Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro

Trimite prin Yahoo Messenger pagina: GHID din 20 septembrie 2004 privind investigarea biodisponibilitatii si bioechivalentei

Cautare document

Termen: Tipul actului: Anul publicarii actului:

Cautare document

Termen: Tipul actului: Anul publicarii actului:

Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!

GHID din 20 septembrie 2004 privind investigarea biodisponibilitatii si bioechivalentei

EMITENT: MINISTERUL SANATATII
PUBLICAT: MONITORUL OFICIAL nr. 1.042 din 11 noiembrie 2004

Comenteaza legea

CAP. I
Introducere

ART. 1
Prezentul Ghid privind investigarea biodisponibilitãţii şi bioechivalenţei transpune Ghidul privind investigarea biodisponibilitãţii şi bioechivalenţei pentru Produse Medicamentoase Brevetate (Comitte for Proprietary Products = CPMP) nr. 1401/1998 intrat în vigoare în Uniune Europeanã în ianuarie 2002.
ART. 2
(1) Pentru a exercita o acţiune terapeuticã optimã, substanţa activã trebuie sã fie eliberatã şi sã ajungã la locul sãu de acţiune, în concentraţie eficace, pentru perioada de timp doritã.
(2) Pentru a putea anticipa corect un efect terapeutic, trebuie caracterizatã foarte bine performanţa formei farmaceutice care conţine substanţa activã.
ART. 3
(1) Necesitatea testãrii performanţei formelor farmaceutice în eliberarea substanţei active în circulaţia sistemicã şi prezenţa acesteia la locul sãu de acţiune a fost doveditã de o serie de accidente terapeutice legate de diferenţele de biodisponibilitate (de exemplu digoxina, fenitoina, primidona).
(2) Biodisponibilitatea unei substanţe active dintr-un medicament trebuie sã fie cunoscutã şi reproductibilã.
(3) Acest lucru este valabil, în special, în cazul în care un produs ce conţine o anumitã substanţã activã va fi utilizat în locul produsului inovator; în acest caz produsul nou trebuie sã prezinte acelaşi efect terapeutic în situaţia clinicã datã, fapt care este dificil de evaluat prin studii clinice.
ART. 4
(1) Compararea performanţelor terapeutice a douã medicamente care conţin aceeaşi substanţã activã, constituie un mijloc esenţial de evaluare a posibilitãţii folosirii alternative între produsul inovator şi orice alt produs esenţial similar.
(2) Presupunând cã la acelaşi subiect se vor obţine concentraţii plasmatice esenţial similare, ce vor realiza la locul de acţiune concentraţii comparabile şi astfel efecte esenţial similare, se pot folosi datele farmacocinetice în locul rezultatelor terapeutice pentru a stabili bioechivalenţa.
ART. 5
(1) Obiectivul prezentului Ghid este de a defini, situaţiile în care sunt necesare studiile de biodisponibilitate sau bioechivalenţa pentru produsele cu acţiune sistemicã şi de a formula cerinţele privind modelul de studiu, de conducere şi de evaluare a acestora.
(2) Se are de asemenea în vedere şi posibilitatea folosirii studiilor in vitro în locul studiilor in vivo cu criterii farmacocinetice.
ART. 6
(1) În cazul medicamentelor fãrã acţiune sistemicã, evaluarea biodisponibilitãţii sistemice nu poate fi aplicatã; în aceste condiţii, poate fi evaluatã disponibilitatea localã, când este necesar, prin mãsurãri cantitative care reflectã prezenţa substanţei active la locul de acţiune, folosind metode special alese, în conformitate cu prevederile art. 90.
(2) În acest caz, precum şi în alte cazuri, pot fi necesare metode alternative, cum ar fi studiile care folosesc criterii farmacodinamice; în plus, când sunt necesare cerinţe specifice pentru diferite tipuri de produse, acestea se menţioneazã.
ART. 7
Prezentul Ghid nu se aplicã explicit produselor biologice.

CAP. II
Definiţii

II.1. Echivalenţa farmaceuticã

ART. 8
(1) Medicamentele sunt echivalente farmaceutic dacã conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţã activã, se prezintã în aceeaşi formã farmaceuticã şi satisfac standarde identice sau comparabile.
(2) Echivalenţa farmaceuticã nu implicã în mod necesar şi bioechivalenţa, deoarece diferentele între excipienţi şi/sau procesul de fabricaţie pot duce la o dizolvare şi/sau o absorbţie mai lentã sau mai rapidã.

II.2. Produse alternative farmaceutic
ART. 9
Medicamentele sunt produse alternative farmaceutic dacã conţin aceeaşi entitate activã, dar care diferã în privinţa formei chimice (sare, ester, etc.), a formei farmaceutice sau în privinţa cantitãţii de substanţã activã.

II.3. Biodisponibilitatea
ART. 10
(1) Biodisponibilitatea este definitã prin cantitatea de substanţã activã sau entitate activã care se absoarbe din forma farmaceuticã şi devine disponibilã la locul de acţiune şi prin viteza cu care se realizeazã aceasta.
(2) În majoritatea cazurilor, pentru substanţele cu efect terapeutic sistemic, poate fi formulatã o definiţie mai practicã, ţinând seama de faptul cã substanţa din circulaţia generalã se aflã în permanent schimb cu substanţa de la locul de acţiune, şi anume: biodisponibilitatea este definitã prin cantitatea de substanţa activã sau din forma ei activã care este eliberatã din forma farmaceuticã şi care devine disponibilã în circulaţia generalã şi prin viteza cu care se realizeazã acestea.
(3) Este important sã se facã diferenţierea între "biodisponibilitatea absolutã" a unei forme farmaceutice date, când biodisponibilitatea este comparatã cu aceea obţinutã în urma administrãrii intravenoase, care este în procent de 100% (de exemplu soluţie oralã versus soluţie i.v.) şi "biodisponibilitatea relativã" care se referã la compararea unei forme farmaceutice cu altã formã farmaceuticã administratã pe cale oralã sau pe altã cale non-intravenoasã (de exemplu comprimate versus soluţie oralã).

II.4. Bioechivalenţa
ART. 11
(1) Douã medicamente sunt bioechivalente dacã sunt echivalente farmaceutic sau alternative farmaceutic şi dacã biodisponibilitãţile lor dupã administrarea în aceeaşi dozã molarã sunt similare, încât efectele lor, cu respectarea eficacitãţii şi siguranţei, vor fi esenţial aceleaşi.
(2) La studiile clasice de biodisponibilitate care folosesc criterii farmacocinetice pentru evaluarea bioechivalenţei pot fi avute în vedere, în mod alternativ şi alte tipuri de studii, de exemplu studiile la om cu criterii clinice şi farmacodinamice, studiile experimentale pe animale sau studiile in vitro, atâta timp cât sunt justificate şi/sau validate în mod corespunzãtor.

II.5. Produse esenţial similare
ART. 12
(1) Un medicament este esenţial similar cu un medicament original atunci când are aceeaşi compoziţie calitativã şi cantitativã în termenii substanţei active, aceeaşi formã farmaceuticã şi este bioechivalent, cu excepţia cazului în care medicamentul este recunoscut ştiinţific cã diferã de medicamentul inovator din punct de vedere al siguranţei şi eficacitãţii.
(2) Prin extrapolare, în general se considerã cã în cazul medicamentelor cu eliberare imediatã, conceptul de similaritate esenţialã se aplicã şi pentru forme orale diferite (comprimate sau capsule) conţinând aceeaşi substanţã activã.
ART. 13
Necesitatea unui studiu comparativ de biodisponibilitate pentru a demonstra bioechivalenta este definitã în art. 75.
ART. 14
(1) Preocupãrile privind diferenţele dintre medicamente esenţial similare, se referã la utilizarea de excipienţi şi metode de fabricaţie diferite, care pot afecta siguranţa şi eficacitatea.
(2) Studiul de bioechivalenta este un mijloc unanim acceptat de a demonstra faptul cã aceste diferenţe nu au impact asupra performanţei formulãrii în ceea ce priveşte viteza şi mãrimea absorbţiei, în cazul formelor farmaceutice cu eliberare imediatã.
ART. 15
(1) Este de dorit ca excipienţii sã fie lipsiţi de orice efect sau ca siguranţa folosirii lor sã fie asiguratã printr-o avertizare corespunzãtoare pe eticheta ambalajului.
(2) De asemenea, excipienţii nu trebuie sã interfereze cu procesele de eliberare sau de absorbţie a substanţei active.
ART. 16
(1) Un medicament esenţial similar poate fi utilizat în locul unui medicament inovator.
(2) Un medicament "inovator" este un medicament autorizat şi comercializat pe baza unei documentaţii complete, ce include date chimice, biologice, farmaceutice, faraiaco-toxicologice şi clinice; un "produs de referinţã" trebuie sã fie un medicament "inovator", potrivit prevederilor art. 51.

II.6. Echivalenţa terapeuticã
ART. 17
(1) Un medicament este echivalent terapeutic cu un alt medicament dacã acesta conţine aceeaşi substanţã activã sau aceeaşi entitate activã terapeutic şi dacã, din punct de vedere clinic prezintã aceeaşi eficacitate şi siguranţã cu cel de-al doilea medicament, a cãrui siguranţã şi eficacitate au fost stabilite anterior.
(2) În practicã, demonstrarea bioechivalenţei este în general metoda cea mai potrivitã pentru evidenţierea echivalenţei terapeutice a douã medicamente, care sunt echivalente farmaceutic sau alternative farmaceutic, dacã ele conţin excipienţi recunoscuţi a nu avea influenţã asupra siguranţei şi eficacitãţii, în conformitate cu cerinţele etichetãrii referitoare la excipienţi, prevãzute în art. 14.
(3) În unele cazuri, când se absoarbe aceeaşi cantitate de substanţã activã dar viteza de absorbţie este diferitã, produsele pot fi considerate echivalente terapeutic dacã aceste diferenţe nu au relevanţã terapeuticã; va fi necesar un studiu clinic pentru a demonstra cã aceste diferenţe referitoare la viteza absorbţiei nu sunt relevante terapeutic.

CAP. III
Conceperea şi realizarea studiilor

ART. 18
Modelul de studiu trebuie sã se bazeze pe cunoaşterea corespunzãtoare a farmacodinamiei şi/sau a farmacocineticii substanţei active în cauzã.
ART. 19
Conceperea şi realizarea studiilor de biodisponibilitate sau bioechivalenţã trebuie sã fie conformã cu Regulile de bunã practicã în Studiul Clinic, incluzând legislaţia naţionalã cu privire la activitatea comisiilor de Eticã.
ART. 20
(1) Un studiu de bioechivalenţã este de fapt un studiu comparativ de biodisponibilitate conceput pentru a stabili echivalenţa între produsul testat şi produsul de referinţã; urmãtoarele capitole se aplicã în special studiilor de bioechivalenţã.
(2) Deoarece studiile de biodisponibilitate sunt comparative prin natura lor, conţinutul urmãtoarelor capitolele se aplicã acestor studii cu adaptãrile necesare în concordanţã cu scopul fiecãrui studiu specific.
ART. 21
(1) Metodologia studiilor de bioechivalenţã poate fi folositã şi pentru a evalua diferenţele între parametrii farmacocinetici în studiile de farmacocineticã, de tipul interacţiunilor medicament - medicament sau medicament - aliment sau pentru a evalua diferenţele între subgrupurile de populaţie.
(2) În acest caz, trebuie urmate alte Ghiduri relevante, iar selecţia subiecţilor, modelul studiului şi analizele statistice trebuie sã fie realizate în conformitate cu acestea.

III.1. Modelul de studiu
ART. 22
(1) Studiul trebuie conceput în aşa fel încât efectul datorat formulãrii farmaceutice sã poatã fi diferenţiat de celelalte efecte.
(2) Dacã sunt comparate douã formulãri farmaceutice, modelul de studiu ales frecvent este de tip încrucişat cu douã perioade şi douã secvenţe.
ART. 23
În anumite situaţii, pentru substanţele cu timpul de înjumãtãţire foarte lung şi pentru substanţele cu mare variabilitate individualã, poate fi consideratã, ca o alternativã, un model de studiu paralel.
ART. 24
În general studiile uni-dozã sunt suficiente, dar existã situaţii în care sunt necesare studii multi-dozã.
ART. 25
Pot fi cerute studii multi-dozã, în cazul:
a) în care farmacocinetica este dependentã de dozã sau timp;
b) unor produse cu eliberare modificatã (în plus faţã de studiile uni-dozã)
ART. 26
Pot fi luate în considerare studii multi-dozã dacã:
a) problemele legate de sensibilitatea metodei împiedicã mãsurarea suficient de precisã a concentraţiilor plasmatice dupã administrarea unei doze unice;
b) variabilitatea intra-individualã în ceea ce priveşte concentraţia plasmaticã împiedicã demonstrarea bioechivalenţei într-un studiu uni-dozã de dimensiuni rezonabile, iar aceastã variabilitate este redusã prin studii multi-dozã.
ART. 27
În studiile multi-dozã, schema de administrare trebuie sã urmeze recomandãrile privind dozele uzuale.
ART. 28
Numãrul de subiecţi necesari este determinat de:
a) variabilitatea erorii asociatã cu caracteristica primarã ce va fi studiatã şi va fi estimatã printr-un experiment pilot, din studiile anterioare sau din date publicate;
b) nivelul de semnificaţie dorit;
c) deviaţia aşteptatã fatã de produsul de referinţã compatibilã cu bioechivalenţa (delta);
d) puterea cerutã.
ART. 29
Standardele clinice şi analitice impuse, pot de asemenea influenţa numãrul de subiecţi determinat statistic; oricum, numãrul minim de subiecţi nu trebuie sã fie mai mic decât 12.
ART. 30
(1) Tratamentele secvenţiale trebuie separate prin intervale libere.
(2) În studiile multi-dozã, intervalul liber de la ultima dozã a tratamentului anterior se poate suprapune cu perioada de acumulare a celui de al doilea tratament, cu condiţia ca perioada de acumulare sã fie suficient de lungã (cel puţin de trei ori mai mare decât timpul de înjumãtãţire).
ART. 31
(1) Schema de recoltare trebuie astfel planificatã încât sã furnizeze o estimare adecvatã a C(max) şi sã acopere curbele timp-concentraţie plasmaticã pe o perioadã suficient de lungã încât sã asigure o estimare corectã a mãrimii absorbţiei; aceasta se obţine atunci când ASC(0-t) derivatã din mãsurãtori este de cel puţin 80% din ASC(0-∞).
(2) Dacã este necesarã o estimare corectã a timpului de înjumãtãţire final, acesta trebuie obţinut prin colectarea a cel puţin trei-patru probe în timpul fazei terminale exprimatã logaritm linear.
ART. 32
Pentru a studia biodisponibilitatea în condiţii multi-dozã în cazul în care sunt cunoscute diferenţele între dozele de dimineaţã, searã sau noapte (de exemplu dacã se cunoaşte faptul cã ritmul circadian influenţeazã biodisponibilitatea), probele trebuie finalizate dupã un ciclu complet de 24 de ore.
ART. 33
Pentru medicamentele cu un timp de înjumãtãţire lung, biodisponibilitatea relativã poate fi estimatã adecvat folosind valori ASC parţiale, atâta timp cât perioada de recoltare este justificatã; în acest caz, timpul de recoltare al probelor trebuie sã fie adecvat pentru a asigura compararea proceselor de absorbţie.

III.2. Subiecţii

III.2.1. Selectarea subiecţilor

ART. 34
Subiecţii pentra studiile de bioechivalenţã sau biodisponibilitate trebuie selectaţi cu scopul de a minimaliza variabilitatea şi de a permite detectarea diferenţelor între medicamente, motiv pentra care, studiile trebuie efectuate în mod normal pe voluntari sãnãtoşi; criteriile de includere/excludere trebuie clar specificate in protocol.
ART. 35
(1) Subiecţii pot fi de ambele sexe.
(2) Riscul la femeile în perioadã fertilã trebuie luat în considerare pe baze individuale.
ART. 36
(1) În general, subiecţii trebuie sã aibã vârsta cuprinsã între 18-55 de ani şi greutatea in limitele normale, conform cu valorile normale acceptate pentru Indicele de Masã Corporalã.
(2) Subiectii trebuie supuşi unui screening de oportunitate prin teste de laborator, o anamnezã amãnunţitã a antecedentelor medicale şi o atentã examinare medicalã.
(3) In funcţie de clasa terapeuticã a medicamentului şi de profilul siguranţei, pot fi efectuate investigaţii medicale speciale, înaintea, în timpul şi dupã terminarea studiului.
(4) Subiecţii trebuie sã fie de preferinţã nefumãtori şi fãrã istoric de abuz de alcool sau droguri.
(5) Dacã sunt incluşi fumãtori moderaţi (mai puţin de 10 ţigãri pe zi), ei trebuie identificaţi şi trebuie discutate consecinţele asupra rezultatelor studiului.

III.2.2. Standardizarea studiului
ART. 37
(1) Condiţiile de testare trebuie standardizate pentru a minimaliza variabilitatea tuturor factorilor implicaţi, cu excepţia acelora dependente de produsele testate; este recomandatã standardizarea dietei, consumului de lichide şi a efortului.
(2) Subiecţii trebuie sã menţinã un repaus alimentar cel puţin pe parcursul nopţii anterioare administrãrii produselor.
(3) Dacã Rezumatul Caracteristicilor Produsului în cazul medicamentului de referinţã conţine recomandãri specifice în privinţa consumului de alimente determinate de efectele interacţiunilor alimentare, studiul trebuie conceput in mod corespunzãtor.
(4) Ora ingestiei trebuie specificatã, deoarece administrarea lichidelor poate influenta profund pasajul gastric al formelor cu administrare oralã, iar volumul de lichide trebuie sã fie constant (cel puţin 150 ml).
(5) Toate mesele si lichidele consumate dupã tratament se recomandã a fi standardizate, în ceea ce priveşte compoziţia şi ora administrãrii acestora pe parcursul perioadei de recoltare a probelor.
(6) Subiectii nu trebuie sã ia alte medicamente de-a lungul unei perioade specificate înaintea studiului şi pe parcursul desfãşurãrii acestuia şi trebuie sã se abţinã de la alimente sau bãuturi ce pot interfera funcţia circulatorie, gastrointestinalã, renala sau hepaticã (de ex. bãuturi ce conţin alcool, produşi xantinici sau anumite sucuri de fructe).
(7) Deoarece biodisponibilitatea unei entitãţi active dintr-o formã farmaceuticã, poate depinde de durata tranzitului gastrointestinal şi de fluxul sanguin regional, postura şi activitatea fizicã pot necesita standardizare.

III.2.3. Includerea pacienţilor
ART. 38
Dacã substanţa activã investigatã este cunoscutã a avea efecte adverse şi efectele farmacologice sau riscurile sunt considerate inacceptabile pentru sãnãtatea voluntarilor sãnãtoşi, se pot utiliza pacienţi în locul acestora, în condiţii de precauţie şi supraveghere medicalã corespunzãtoare; în acest caz, solicitantul trebuie sã justifice aceastã alternativã.

III.2.4. Fenotipul genetic
ART. 39
(1) Fenotipul şi/sau genotipul subiecţilor trebuie luat în considerare pentru studiile de biodisponibilitate exploratorie şi pentru toate studiile ce folosesc modelul grupurilor paralele; acestea pot fi luate în considerare în studiile încrucişate (de exemplu studii de bioechivalenţã, proporţionalitatea dozelor, interacţiunea alimentelor, etc.) din motive farmacocinetice sau de siguranţã.
(2) Dacã un medicament este subiect de polimorfism genetic major, studiile trebuie realizate pe grupuri de subiecţi având fenotipul sau genotipul cunoscut pentru polimorfismul respectiv.

III.3. Caracteristicile investigate
ART. 40
(1) În majoritatea cazurilor evaluarea biodisponibilitãţii şi a bioechivalenţei se va baza pe concentraţiile mãsurate ale compusului de bazã.
(2) În unele situaţii pot fi necesare mãsurãrile unui metabolit activ sau inactiv în locul compusului de bazã; aceste situaţii includ cazurile când utilizarea metabolitului poate fi avantajoasã pentru determinarea mãrimii absorbţiei medicamentului, de exemplu dacã concentraţia substanţei active este prea micã pentru a fi determinatã cu acurateţe în matricea biologicã (cum ar fi: dificultãţi majore în metoda analiticã, produs instabil în matricea biologicã sau un timp de înjumãtãţire prea scurt al compusului de bazã), aceasta ducând la creşterea variabilitãţii.
(3) Determinãrile bioechivalenţei bazate pe metaboliţi trebuie justificate în fiecare caz, ţinând cont cã scopul unui studiu de bioechivalenţã constã în compararea performanţelor in vivo al produselor test şi de referinţã.
(4) În particular, dacã metaboliţii contribuie semnificativ la activitatea netã a substanţei active şi sistemul farmacocinetic este non-linear, este necesar sã se mãsoare ambele concentraţii plasmatice ale compusului de bazã şi ale metabolitului activ şi sã fie evaluate separat.
ART. 41
(1) În studiile de biodisponibilitate sunt utilizate forma şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice versus timp pentru a determina mãrimea şi viteza absorbţiei.
(2) Folosirea datelor despre excreţia urinarã poate fi avantajoasã în determinarea mãrimii absorbţiei medicamentului pentru produsele cu excreţie predominant renalã, dar trebuie sã fie justificatã când se foloseşte pentru estimarea vitezei absorbţiei.
(3) Trebuie alese perioadele sau intervalele de recoltare, în aşa fel încât sã defineascã, în mod adecvat, profilul timp-concentraţie, pentru a permite estimarea parametrilor relevanţi.
ART. 42
(1) Din rezultatele primare sunt estimate caracteristicile dorite ale biodisponibilitãţii, şi anume: ASC(0-t), ASC(0-∞), C(max), t(max), Ae(t), Ae(∞), dupã caz sau orice alte caracteristici justificate, definite în Anexa 1.
(2) Metoda de estimare a valorilor ASC trebuie sã fie specificatã; pentru informaţii suplimentare pot fi estimaţi t(1/2) şi MRT.
(3) Pentru studiile multi-dozã, trebuie calculate ASC(T), C(max) şi C(min).
(4) În studiile de bioechivalenţã ASC(0-t) reflectã cel mai corect mãrimea absorbţiei.
(5) Nu este recomandatã folosirea exclusivã a estimãrilor bazate pe compartimente.
ART. 43
Dacã sunt luate drept caracteristice efectele farmacodinamice, mãsurãtorile trebuie sã furnizeze o urmãrire suficient de detaliatã a timpului, trebuie comparate valorile iniţiale ale fiecãrei perioade, iar efectul complet al curbei trebuie sã rãmânã sub rãspunsul fiziologic maxim.
ART. 44
Trebuie luat în considerare caracterul non-linear al relaţiei dozã-efect şi trebuie fãcute corecţii în timpul analizãrii datelor.

III.4. Analizele chimice
ART. 45
(1) Partea bioanaliticã a studiilor de bioechivalenţã trebuie sã fie realizatã în acord cu principiile aplicabile ale Regulilor de bunã practicã de laborator (RBPL).
(2) Metodele bioanalitice folosite pentru determinarea entitãţii active şi/sau a produsului/produşilor ei de biotransformare în plasmã, ser, sânge sau urinã sau în orice altã matrice potrivitã, trebuie bine caracterizate, validate şi documentate complet pentru a obţine rezultate corecte care pot fi interpretate satisfãcãtor.
(3) Obiectivul principal al validãrii metodei este de a demonstra corectitudinea unei metode particulare în determinarea cantitativã a concentraţiilor entitãţilor active în mediul biologic respectiv.
ART. 46
Caracteristicile unei metode bioanalitice, esenţiale pentru a asigura acceptabilitatea performanţei şi corectitudinea rezultatelor analitice, sunt:
(a) stabilitatea soluţiilor stoc şi a substanţelor active în matricea biologicã, în condiţiile procesãrii şi pe toatã perioada de depozitare;
(b) specificitatea;
(c) acurateţea;
(d) precizia;
(e) limita de cuantificare;
(f) promptitudinea rãspunsului.
ART. 47
Validarea unei metode bioanalitice trebuie sã cuprindã 2 faze distincte:
(a) faza anterioarã studiului în care este verificatã complianţa evaluãrii celor 6 caracteristici menţionate în art. 46;
(b) faza studiului propriu-zis în care metoda bioanaliticã validatã este aplicatã analizelor cunoscute ale probelor din studiul de bioechivalenţã/biodisponibilitate, pentru a confirma stabilitatea, acurateţea si precizia.
ART. 48
(1) Trebuie sã fie generatã o curbã de calibrare pentru fiecare substanţã analizatã, în fiecare etapã analiticã, care trebuie sã fie folositã pentru a calcula concentraţia substanţei în probele necunoscute ale etapei.
(2) Un numãr de probe preparate separat pentru controlul calitãţii trebuie analizat cu probe test procesate la intervale bazate pe numãrul total de probe; este de asemenea necesarã validarea metodei de procesare şi de manevrare a probelor biologice.
ART. 49
(1) Toate procedurile trebuie realizate conform cu Procedurile standard de operare (PSO) pre-stabilite.
(2) Toate procedurile şi formulele relevante folosite în validarea metodei bioanalitice trebuie prezentate şi discutate.
(3) Orice modificare a metodei bioanalitice înaintea şi pe parcursul analizãrii probelor studiate, poate necesita o revalidare adecvatã.
(4) Toate modificãrile trebuie raportate, iar scopul revalidãrii trebuie specificat.
ART. 50
Studiile de bioechivalenţã care susţin cererea de autorizare pentru medicamentele esenţial similare care conţin substanţe active chirale, trebuie sã fie bazate pe metode bioanalitice enantioselective cu excepţia cazurilor în care:
(a) ambele produse conţin acelaşi enantiomer unic stabil;
(b) ambele produse conţin un amestec racemic şi ambii enantiomeri prezintã farmacocineticã linearã.

III.5. Produsele test şi de referinţã
ART. 51
(1) Într-o cerere de autorizare pentru un medicament generic, produsele test sunt comparate în mod normal cu forma farmaceuticã corespunzãtoare a unui medicament inovator, potrivit prevederilor art. 11 (produs de referinţã).
(2) Alegerea produsului de referinţã trebuie sã fie justificatã de cãtre solicitant.
ART. 52
(1) Produsele test folosite în studiile de bioechivalentã/biodisponibilitate trebuie sã fie fabricate în concordanţã cu Regulile de bunã practicã de fabricaţie (RBPF).
(2) Pentru produsele test folosite în studiile de bioechivalenţã/biodisponibilitate, trebuie raportate la Agenţia Naţionalã a Medicamentului (ANM) rezultatele controlului seriei acestor produse.
ART. 53
(1) În cazul formelor solide orale cu acţiune sistemicã, produsul test folosit în studiile de bioechivalenţã/biodisponibilitate trebuie sã facã parte dintr-o serie de cel puţin 1/10 din seria de producţie sau dintr-o serie de 100.000 unitãţi, oricare altã situaţie trebuie justificatã.
(2) Producţia seriilor folosite în studiile de bioechivalentã/biodisponibilitate trebuie sã furnizeze un nivel înalt de asigurare cã produsul şi procesul vor fi fezabile pe scarã industrialã; în cazul seriilor de producţie mai mici de 100.000 unitãţi, va fi cerutã o întreagã serie de producţie.
(3) Dacã produsul utilizat în studiu va constitui ulterior subiectul trecerii la scalã industrialã se va efectua o validare ulterioarã.
ART. 54
Probele de produs din seriile industriale, trebuie comparate cu acelea ale seriei test şi trebuie sã prezinte profiluri similare de dizolvare in vitro, în condiţii corespunzãtoare de testare a dizolvãrii, în conformitate cu Anexa 2.
ART. 55
Sponsorul studiului va trebui sã reţinã un numãr suficient de probe din produsul investigat pentru încã 1 an dupã expirarea perioadei de valabilitate a produsului sau încã 2 ani de la terminarea studiului sau pânã este obţinutã aprobarea pentru a permite retestarea, dacã aceasta este cerutã de ANM.
ART. 56
(1) În conformitate cu anexa 11 a Regulilor de bunã practicã de fabricaţie pentru produse medicamentoase aprobate prin Ordinul ministrului sãnãtãţii nr. 1508/2003 , produsul test şi de referinţã trebuie ambalate individual pentru fiecare subiect inclus în studiul de bioechivalenţã.
(2) Administrarea produselor test şi de referinţã la subiecţi, trebuie urmãritã foarte atent, de exemplu prin folosirea de etichete detaşabile.

III.6. Analiza datelor
ART. 57
Preocuparea principalã a evaluãrii bioechivalentei este de a cuantifica diferenţa de biodisponibilitate între produsul test şi de referinţã şi de a demonstra cã orice diferenţã semnificativã clinic este improbabilã.

III.6.1. Analiza statisticã
ART. 58
(1) Metoda statisticã de testare a biodisponibilitãţii relative (bioechivalentei), se bazeazã pe intervalele de încredere 90%, pentru ratele mediilor populaţionale (test/referinţã), ale parametrilor luaţi în considerare.
(2) Aceastã metodã este echivalentã cu testul t-dublu unilateral, cu ipoteza nulã a bioechivalentei la un nivel de semnificaţie de 5%.
(3) Analizele statistice (de ex. ANOVA), trebuie sã ţinã cont de sursele de variaţie ce pot afecta un rãspuns variabil.
(4) Un efect secvenţial semnificativ statistic trebuie gestionat corespunzãtor.
ART. 59
(1) Parametrii farmacocinetici ce derivã din mãsurãtorile concentraţiei, cum ar fi ASC, C(max), trebuie analizaţi statistic folosind ANOVA; datele trebuie transformate logaritmic înaintea analizãrii lor.
(2) Dacã este adecvat, din punct de vedere tehnic, analiza statisticã a lui t(max) se va efectua prin teste non-parametrice şi se va aplica datelor netransformate logaritmic.
(3) Pentru toţi parametrii farmacocinetici de interes trebuie efectuatã o statisticã sumarã de tipul minimei, maximei, mediei aritmetice, mediei geometrice, deviaţiei standard şi coeficientului de variaţie; în plus, trebuie calculate intervalele de încredere 90% corespunzãtoare pentru compararea celor douã forme, precum şi a raportului dintre produsul test şi de referinţã (T/R).

III.6.2. Limitele acceptate pentru parametrii farmacocinetici
ART. 60
Parametrii farmacocinetici testaţi, procedeul de testare şi limitele acceptate, trebuie prezentate la începutul protocolului.
ART. 61
In studiile de determinare a bioechivalenţei medii, intervalele acceptate pentru principalele caracteristici sunt detaliate dupã cum urmeazã:
a) Raportul privind ASC
- intervalul de încredere 90% pentru aceastã mãsurã a biodisponibilitãţii relative, trebuie sã se situeze între limitele acceptate de 80 - 125%; în cazuri specifice, pentru medicamente cu un domeniu terapeutic îngust, intervalul de încredere acceptat poate fi mai restrâns.
b) Raportul privind C(max)
- intervalul de încredere 90% pentru aceastã mãsurã a biodisponibilitãţii relative trebuie sã se situeze între limitele acceptate de 80 - 125%; în cazuri specifice, pentru medicamente cu un domeniu terapeutic îngust, intervalul acceptat poate fi mai restrâns.
- în unele cazuri poate fi acceptat un interval mai larg; intervalul mai larg, trebuie definit prospectiv, cum ar fi 75 - 133% şi justificat ţinându-se cont de considerente de siguranţã şi eficacitate pentru pacienţii care schimbã formulãrile farmaceutice.
c) Alţi parametri:
- evaluarea statisticã a lui t(max) este necesarã doar dacã existã un context clinic relevant pentru o eliberare sau acţiune rapidã sau pentru semne legate de efectele adverse; intervalul de încredere 90% non-parametric pentru aceastã mãsurã a biodisponibilitãţii relative trebuie sã fie între limitele determinate clinic.
- pentru alţi parametri farmacocinetici incluşi pentru compararea biodisponibilitãţii relative, precizaţi în art. 41 (de exemplu t(1/2) C(min), fluctuaţia, etc.), se aplicã consideraţii analoage ca pentru ASC, C(max) sau t(max), ţinându-se cont de folosirea datelor transformate logaritmic sau netransformate.

III.6.3. Deviaţii de la planul studiului
ART. 62
(1) Metoda de analizã trebuie sã fie prezentatã în protocol.
(2) Protocolul trebuie sã specifice metodele de gestionare a retragerilor şi de identificare a parametrilor biologici neconcludenţi.
(3) Excluderea dupã efectuarea analizei datelor care nu se încadreazã în prevederi nu este acceptatã; dacã presupunerile fãcute în cadrul protocolului (de exemplu pentru extrapolarea ASC la infinit), se dovedesc invalide, trebuie prezentatã şi discutatã o analizã revizuitã în completare la analiza planificatã (dacã aceasta este fezabilã).

III.6.4. Bioechivalenţa individualã şi populaţionalã
ART. 63
Majoritatea studiilor de bioechivalenţã sunt concepute pentru a evalua bioechivalenţa medie; experienţa din studiile de bioechivalenţã individuale şi populaţionale este limitatã; de aceea, nu se pot oferi recomandãri specifice pe aceastã temã.

III.7. Testul de dizolvare in vitro complementar unui studiu de bioechivalenţã
ART. 64
(1) Rezultatele testelor de dizolvare in vitro, obţinute pe serii de produse test şi de referinţã, care au fost utilizate în studiul de bioechivalenţã, trebuie raportate.
(2) Rezultatele trebuie raportate sub formã de procent de substanţã dizolvatã din cantitatea de substanţã declaratã versus perioada de timp.
ART. 65
Specificaţiile pentru dizolvarea in vitro a produsului trebuie sã derive din profilul de dizolvare al seriei de produs test care a fost gãsit bioechivalent cu produsul de referinţã şi care se aşteaptã a fi similar cu produsul de referinţã, potrivit Anexei II.
ART. 66
(1) Pentru produsele cu eliberare imediatã, dacã profilul de dizolvare al produsului test nu este similar cu cel al produsului de referinţã şi datele in vivo sunt acceptabile, metoda testului de dizolvare trebuie reevaluatã şi optimizatã.
(2) În cazul în care nu poate fi dezvoltatã o metodã de testare discriminatorie, care sã reflecte bioechivalenţa in vivo, trebuie elaboratã o specificaţie diferitã de dizolvare pentru produsul test.

III.8. Raportarea rezultatelor
ART. 67
(1) Raportul unui studiu de biodisponibilitate sau bioechivalenţã, trebuie sã prezinte documentaţia completã din protocol, realizarea şi evaluarea conform Regulilor de bunã practicã în studiul clinic (RBPSC) şi a Ghidurilor de implementare.
(2) Autenticitatea întregului raport trebuie sã fie atestatã prin semnãtura investigatorului principal; dacã existã alţi investigatori responsabili, trebuie sã semneze pentru capitolele respective din raport.
ART. 68
(1) Trebuie prezentate numele investigatorilor responsabili şi informaţii privind calificarea şi experienţa acestora (curriculum vitae), locul şi perioada de desfãşurare a studiului.
(2) Trebuie furnizate numele, seria şi data expirãrii produselor folosite în studiu, ca şi compoziţia, specificaţiile produsului finit şi profilurile de dizolvare comparative.
(3) Solicitantul trebuie sã prezinte o declaraţie semnatã care sã confirme cã produsul test utilizat în studiu este acelaşi cu cel prezentat pentru obţinerea autorizaţiei de punere pe piaţã.
ART. 69
(1) Toate rezultatele trebuie prezentate clar şi trebuie sã conţinã date despre subiecţii care s-au retras; toate abandonurile şi retragerile subiecţilor trebuie complet documentate şi justificate.
(2) Metoda folositã pentru obţinerea parametrilor farmacocinetici, din datele primare, trebuie specificatã.
(3) Trebuie raportate datele folosite pentru estimarea ASC
(4) Dacã se folosesc modele farmacocinetice pentru evaluarea parametrilor, trebuie justificate procedeele de calcul şi modelele respective.
(5) Ştergerea datelor trebuie de asemenea justificatã.
ART. 70
Trebuie oferite toate datele farmacocinetice individuale ale subiecţilor şi trebuie prezentate curbele individuale concentraţie-timp în scala linear-linear şi log-linear.
ART. 71
(1) Trebuie prezentat raportul analitic care sã conţinã descrierea şi caracteristicile metodei utilizate pentru determinarea entitãţii active în plasmã.
(2) Trebuie prezentat raportul de validare al metodei analitice.
(3) Raportul analitic trebuie sã includã rezultatele tuturor probelor standard şi al probelor de control al calitãţii.
(4) Trebuie incluse un numãr reprezentativ de cromatograme sau datele primare ce acoperã întregul interval de concentraţii pentru toate probele standard şi de control al calitãţii şi toate eşantioanele analizate.
ART. 72
(1) Raportul statistic trebuie sã fie suficient de detaliat pentru a permite repetarea analizei statistice, cum ar fi schema de randomizare, datele demografice, valorile parametrilor farmacocinetici pentru fiecare subiect, statisticile descriptive pentru fiecare formulare şi perioadã.
(2) Trebuie incluse şi o analizã non-parametricã şi/sau ANOVA detaliatã, estimare punctualã şi intervalele de încredere corespunzãtoare, inclusiv metoda de estimare a lor.

CAP. IV
Aplicaţii pentru produse ce conţin substanţe active noi

IV.1. Biodisponibilitatea
ART. 73
(1) În cazul unor substanţe active noi (entitãţi chimice noi), prevãzute a avea acţiune sistemicã, caracterizarea farmacocineticã va trebui sã includã determinarea disponibilitãţii sistemice a substanţei din forma farmaceuticã preconizatã comparativ cu administrarea intravenoasã.
(2) Dacã acesta nu este posibil (fezabil tehnic sau din motive de siguranţã), trebuie determinatã biodisponibilitatea relativã a unei soluţii sau suspensii orale corespunzãtoare.
(3) În cazul unui pro-medicament, este preferabil ca soluţia de referinţã intravenoasã sã fie constituitã din entitatea sa activã.

IV.2. Bioechivalenţa
ART. 74
(1) În cursul dezvoltãrii studiilor de bioechivalenţã sunt necesare studii de legãturã între:
a) formulãrile folosite în studiul clinic pilot şi studiul clinic timpuriu;
b) formulãrile folosite în studiul clinic pilot, în special acelea folosite în studiile de stabilire a dozei şi cele ce vor fi comercializate ca medicamente;
c) alte comparaţii în funcţie de situaţie.
(2) Aceste studii nu vor fi obligatorii dacã absenţa diferenţelor în performanţele in vivo poate fi justificatã prin date in vitro corespunzãtoare, conform prevederilor art. 82 şi art. 94.

CAP. V
Aplicaţii pentru produse ce conţin substanţe active aprobate

V.1. Studii de bioechivalenţã
ART. 75
Studiile de bioechivalenţã in vivo sunt necesare atunci când existã un risc ca posibile diferenţe ale biodisponibilitãţii sã conducã la inechivalenţa terapeuticã.
ART. 76
Tipurile de studii care trebuie efectuate variazã în funcţie de tipul de produs.

V.1.1. Forme farmaceutice orale cu eliberare imediatã şi cu acţiune sistemicã
ART. 77
(1) Prezenta secţiune se referã la forme farmaceutice cum ar fi comprimate, capsule şi suspensii orale şi ţine cont de criteriile derivate din conceptele care stau la baza Sistemului de clasificare biofarmaceuticã, cum ar fi solubilitate crescutã, permeabilitate crescutã pentru substanţa activã şi ratã de dizolvare mare pentru medicament.
(2) Aceste criterii, împreunã cu intervalul terapeutic non-critic, trebuie sã fie în primul rând luate în considerare pentru a decide asupra obligativitãţii efectuãrii studiilor de bioechivalenţã sau posibilitãţii de exceptare de la efectuarea acestora.

V.1.1.1. Caracteristici legate de substanţa activã:

a) Risc de eşec terapeutic sau de efecte adverse medicamentoase:
ART. 78
Acest risc depinde de cerinţele unor precauţii speciale cu privire la precizia şi acurateţea dozãrii substanţei active, cum ar fi nevoia unor concentraţii plasmatice critice.
b) Riscul de bioinechivalenţã:
ART. 79
Pentru unele substanţe active existã dovezi ale problemelor de biodisponibilitate sau existenţei bioinechivalenţei.
c) Solubilitatea:
ART. 80
(1) Când o substanţã activã prezintã o solubilitate crescutã în apã, produsul poate fi în general exceptat de la efectuarea studiilor de bioechivalenţã, doar dacã, luând în considerare alte caracteristici, aceastã scutire nu poate atrage dupã sine un potenţial risc.
(2) Dimensiunea particulelor şi polimorfismul sunt determinantele majore ale ratei de dizolvare şi trebuie acordatã o atenţie deosebitã acestor caracteristici.
(3) O substanţã activã este consideratã a avea o solubilitate crescutã în apã, dacã cantitatea conţinutã în doza cu cea mai mare concentraţie a unui produs cu eliberare imediatã, se dizolvã în câte 250 ml din trei tipuri de soluţii tampon, cu pH-ul cuprins între 1 - 8, la 37°C (preferabil la pH de 1,0; 4,6; 6,8);
d) Proprietãţile farmacocinetice:
ART. 81
Absorbţia linearã şi completã ce indicã o permeabilitate crescutã, reduce posibilitatea ca o forma farmaceuticã cu eliberare imediatã sã poatã influenţa biodisponibilitatea.

V.1.1.2. Caracteristici legate de medicament:

a) Dizolvarea rapidã:
ART. 82
(1) În cazul exceptãrii de la efectuarea studiilor de bioechivalenţã, datele in vitro trebuie sã demonstreze similaritatea profilurilor de dizolvare al produselor test şi de referinţã în fiecare din cele trei soluţii tampon, cu pH-ul cuprins între 1 - 8, la 37°C (preferabil la pH de 1,0; 4,6; 6,8).
(2) În cazurile în care, mai mult de 85% din substanţa activã se dizolvã pânã la 15 minute, similaritatea profilurilor de dizolvare poate fi acceptatã ca fiind demonstratã, potrivit prevederilor din Anexa 2.
b) Excipienţii:
ART. 83
(1) Excipienţii incluşi în compoziţia medicamentului sunt bine stabiliţi şi nu presupun interacţiuni cu farmacocinetica substanţei active.
(2) În cazul unor cantitãţi mari, atipice al excipienţilor cunoscuţi sau când se folosesc excipienţi noi, trebuie prezentatã o documentaţie suplimentarã.
c) Fabricaţia:
ART. 84
Metoda de fabricaţie a produsului finit legatã de proprietãţile fizico-chimice critice ale substanţei active (cum ar fi dimensiunea particulei, polimorfismul) trebuie prezentatã şi documentatã adecvat în capitolul de dezvoltare farmaceuticã al dosarului.

V.1.2. Soluţii orale

ART. 85
(1) Dacã produsul este sub formã de soluţie oralã apoasã în momentul administrãrii şi conţine o substanţã activã în aceeaşi concentraţie cu o altã soluţie oralã, deja aprobatã ca medicament, nu este cerut studiu de bioechivalenţã, dacã se demonstreazã cã excipienţii conţinuţi în aceasta nu afecteazã tranzitul gastrointestinal, absorbţia sau stabilitatea in vivo a substanţei active.
(2) În acele cazuri, în care o soluţie oralã trebuie testatã comparativ cu o formulare cu eliberare imediatã, este obligatorie efectuarea unui studiu de biodisponibilitate comparatã; excepţiile trebuie justificate, în conformitate cu prevederile art 88.

V.1.3. Forme farmaceutice non-orale cu eliberare imediatã şi cu acţiune sistemicã
ART. 86
În general sunt cerute studii de bioechivalenţã.

V.1.4. Formele farmaceutice cu eliberare modificatã şi transdermice
ART. 87
Studiile de bioechivalenţã sunt cerute în concordanţã cu Ghidurile specifice.

V.1.5. Combinaţii fixe
ART. 88
(1) Combinaţiile fixe trebuie evaluate, în general, în ceea ce priveşte biodisponibilitatea şi bioechivalenţã substanţelor active individuale, fie separat (în cazul unei combinaţii noi), fie ca şi combinaţie existentã.
(2) Criteriile din capitolul V.1.1. se vor aplica componentelor individuale.
(3) În cazul unei combinaţii noi, studiul trebuie conceput în aşa fel încât sã se poatã detecta posibilitatea unei interacţiuni medicamentoase de ordin farmacocinetic.

V.1.6. Soluţii parenterale
ART. 89
(1) Solicitantul nu trebuie sã prezinte un studiu de bioechivalenţã dacã produsul care va fi administrat intravenos ca soluţie apoasã, conţine aceeaşi substanţa activã în aceeaşi concentraţie ca şi produsul deja autorizat.
(2) În cazul altor cãi parenterale, cum ar fi intramuscular sau subcutanat, dacã produsul este sub acelaşi tip de soluţie (apoasã sau uleioasã), şi conţine aceeaşi concentraţie din aceeaşi substanţa activã şi aceiaşi excipienţi sau excipienţi comparabili cu aceia din medicamentul deja autorizat, atunci nu este necesarã testarea bioechivalenţei.

V.1.7. Gaze medicinale

Daca produsul este un gaz pentru inhalaţie, nu este necesar un studiu de bioechivalenţã.

V.1.8. Produse cu aplicare localã

a) Acţiune localã
ART. 90
Pentru produsele cu utilizare localã (cu administrare bucofaringianã, nazalã, inhalatorie, oftalmicã, cutanatã, rectalã, vaginalã), concepute pentru a acţiona fãrã absorbţie sistemicã, abordarea în determinarea bioechivalenţei bazatã pe mãsurãtori sistemice, nu este aplicabilã şi sunt cerute, în principiu, studii farmacodinamice sau clinice comparative; absenţa lor trebuie justificatã.
ART. 91
Când existã absorbţie sistemicã în urma aplicãrii locale, trebuie mãsuratã absorbţia sistemicã dacã medicamentele cu acţiune localã genereazã reacţii adverse sistemice.
b) Acţiune sistemicã
ART. 92
Pentru produsele aplicate local cu acţiune sistemicã, este întotdeauna necesar un studiu de bioechivalenţã.

V.2. Dizolvarea in vitro

ART. 93
(1) Studiile de dizolvare in vitro sunt întotdeauna necesare şi solicitate în mod consecvent.
(2) Testele de dizolvare in vitro constituie o parte a evaluãrii cererii de scutire de la efectuarea studiilor de bioechivalenţã, bazatã pe criteriile descrise în secţiunea V.1. Studiile de dizolvare trebuie sã se efectueze în conformitate cu prevederile din Anexa 2.

V.3. Variaţii

ART. 94
(1) Dacã un produs a fost reformulat faţã de formularea iniţialã aprobatã sau metoda de fabricaţie a fost modificatã de cãtre producãtor în aşa fel încât se poate considera cã modificã biodisponibilitatea, este necesar un studiu de bioechivalenţã; lipsa lui trebuie justificatã.
(2) Orice justificare prezentatã trebuie sã se bazeze pe consideraţii generale, cum sunt cele prevãzute în capitolul V.1.1. sau pe faptul cã a fost stabilitã o corelaţie acceptabilã in vivo/in vitro.
ART. 95
În cazurile în care a fost investigatã biodisponibilitatea produsului supus modificãrii şi a fost stabilitã o corelaţie acceptabilã între performanţa in vivo şi dizolvarea in vitro, se poate renunţa la cerinţele pentru demonstrarea bioechivalenţei in vivo dacã rata de dizolvare in vitro a noului produs este similarã, cu cea a medicamentului deja autorizat, în aceleaşi condiţii de testare, în conformitate cu prevederile din Anexa 2.
ART. 96
În toate celelalte cazuri trebuie realizate studii de bioechivalenţã.
ART. 97
(1) Pentru variaţii ale produsului inovator, produsul de referinţã folosit în studiile de bioechivalenţã şi de dizolvare, este de obicei cel autorizat în formula iniţialã (metodã de fabricaţie, ambalare, etc.), iar produsul fabricat în conformitate cu modificãrile propuse, va fi testat comparativ cu acesta.
(2) Când sunt fãcute variaţii la produsul esenţial similar, produsul de referinţã pentru studiul de bioechivalenţã trebuie sã fie produsul inovator.

V.4. Proporţionalitatea dozelor în formele cu eliberare oralã imediatã

ART. 98
(1) Dacã o cerere de autorizare de punere pe piaţã nouã conţine mai multe concentraţii ale substanţei active, este acceptabil un studiu de bioechivalenţã doar pentru o concentraţie.
(2) Alegerea concentraţiei folosite trebuie justificatã prin argumente analitice, farmacocinetice şi de siguranţã; de asemenea trebuie îndeplinite toate condiţiile urmãtoare:
a) medicamentele sunt fabricate de acelaşi producãtor utilizând acelaşi proces de fabricaţie;
b) absorbţia medicamentului s-a dovedit linearã în intervalul dozelor terapeutice (dar nu trebuie folosite concentraţiile unde sensibilitatea este prea micã pentru a identifica diferenţele între cele douã produse);
c) compoziţia calitativã a diferitelor concentraţii este aceeaşi;
d) proporţia dintre cantitãţile de substanţã activã şi excipienţi este aceeaşi, sau în cazul preparatelor ce conţin o concentraţie scãzutã de substanţã activã (mai puţin de 5%), proporţia dintre cantitãţile de excipienţi este similarã;
e) profilul de dizolvare trebuie sã fie similar în aceleaşi condiţii pentru concentraţii suplimentare şi pentru concentraţia seriei folosite în studiul de bioechivalenţã.
(3) Dacã este solicitatã autorizarea unei noi concentraţii (din cadrul intervalului de doze aprobat) pentru un medicament deja autorizat, şi sunt îndeplinite toate condiţiile de mai sus, nu mai este necesar un studiu de bioechivalenţã.

V.5. Suprabiodisponibilitatea

ART. 99
(1) Dacã din studiul de bioechivalenţã rezultã o disponibilitate superioarã, de exemplu dacã noul produs prezintã o mãrime a absorbţiei apreciabil mai mare decât produsul autorizat, se sugereazã o reformulare la o dozã cu o concentraţie mai micã.
(2) În acest caz trebuie prezentatã dezvoltarea biofarmaceuticã şi trebuie înaintat un studiu final de biodisponibilitate comparatã între noul produs reformulat şi cel vechi deja autorizat.
(3) Dacã reformularea nu este efectuatã, recomandãrile de dozare pentru Suprabiodisponibilitatea produsului vor trebui sã fie susţinute prin studii clinice; un asemenea medicament nu trebuie acceptat ca un echivalent terapeutic al unui produs de referinţã existent.
(4) Dacã este obţinutã autorizaţia de punere pe piaţã, noul produs poate fi considerat ca un nou medicament.
ART. 100
Pentru a evita producerea de confuzii în rândul medicilor şi pacienţilor, se recomandã ca noul produs sã aibã alt nume pentru a fi diferenţiat de produsul deja autorizat.
ART. 101
Produsele cu biodisponibilitate superioarã nu pot pretinde "similaritate esenţialã" cu produsul inovator potrivit criteriilor din secţiunea II.5.

ANEXA 1
-------
la ghid
-------
Explicaţia simbolurilor din secţiunile III.1 şi III.3

C(max): concentraţia plasmaticã maximã;
C(min): concentraţia plasmaticã minimã;
C(m): concentraţia plasmaticã medie;
t(max): timpul de la administrare şi pânã la obţinerea concentraţiei plasmatice maxime;
ASC(0-t): aria de sub curba concentraţiei plasmatice de la administrare pânã la ultima concentraţie determinatã la momentul t;
ASC(0-∞): aria de sub curba concentraţiei plasmatice extrapolatã la infinit;
ASC(T): ASC calculatã pentru un interval între douã dozãri în condiţii de platou (steady-state);
MRT: timpul mediu de existenţã a moleculei în organism;
Ae(t): excreţia urinarã cumulativã de la administrare pânã în momentul t;
Ae(∞): excreţia urinarã cumulativã extrapolatã la infinit;
t(1/2): timpul de înjumãtãţire plasmaticã;

Fluctuaţia: [C(max) - C(min)]/C(m);

Deviaţia: [C(max)- C(min)]/C(min).

ANEXA 2

Testul de dizolvare

Un medicament este compus din substanţa activã şi excipienţi; proporţia dintre substanţa activã şi excipienţi, tipurile de excipienţi şi metoda de fabricaţie a produsului finit sunt alese pe baza conţinutului, proprietãţilor fizico-chimice, structurale şi de absorbţie ale substanţei active. Toate acestea dau fiecãrui produs anumite caracteristici de dizolvare.
Pe parcursul dezvoltãrii unui medicament, testul de dizolvare este folosit ca mijloc de a identifica factorii legaţi de forma farmaceuticã care influenţeazã şi pot avea un efect crucial asupra biodisponibilitãţii medicamentului. Imediat ce sunt definite compoziţia şi procesul de fabricaţie, testul de dizolvare este folosit în controlul calitãţii seriilor pilot şi de producţie, pentru a asigura identitatea şi uniformitatea seriilor şi astfel profilurile de dizolvare sã rãmânã similare cu cele ale seriilor din studiul clinic pivot, în plus, testul de dizolvare poate fi folosit pentru a susţine biodisponibilitatea unui nou medicament, bioechivalenţa sau variaţiile unui produs esenţial similar.
De aceea, studiile de dizolvare pot servi mai multor scopuri:
- Asigurarea calitãţii
1. Obţinerea de informaţii asupra seriilor test folosite în studiile de bioechivalentã/biodisponibilitate, în studiile clinice pivot şi pentru a susţine specificaţiile controlului de calitate.
2. Folosirea ca un mijloc în controlul de calitate pentru a demonstra consecventa în fabricaţie.
3. Obţinerea de informaţii asupra produsului de referinţã folosit în studiile de bioechivalenţã/biodisponibilitate şi în studiile clinice pivot.
- Deducţia de bioechivalenţa
1. Demonstrarea similaritãţii între produsele de referinţã din diferite ţãri.
2. Demonstrarea similaritãţii între diferite formulãri ale unei substanţe active (inclusiv variaţii şi produse esenţial similare noi) şi medicamentul de referinţã.
3. Colectarea informaţiilor asupra identitãţii si uniformitãţii seriilor produselor (test şi de referinţã) pentru a fi folosite ca bazã la selectarea seriilor corespunzãtoare pentru studiile in vivo.
Metodologia testului trebuie sã fie conformã cu cerinţele Farmacopeei. Metodele alternative pot fi luate în considerare când se justificã faptul cã acestea sunt discriminatorii şi capabile de a diferenţia performanta acceptabilã şi non-acceptabilã între seriile de produs in vivo.
Dacã o substanţã activã este consideratã a avea o solubilitate crescutã, este de aşteptat sã nu ridice probleme de biodisponibilitate, mai ales dacã, forma farmaceuticã permite rapid dizolvarea substanţei active în intervalul de pH fiziologic preconizat dupã administrarea produsului. Se poate renunţa în aceste condiţii la un studiu de bioechivalenţa, pe baza unui precedent şi a similaritãţii profilurilor de dizolvare, ce se bazeazã pe teste discriminatorii, dovedind cã sunt întrunite celelalte criterii de excludere de la secţiunea V.1.1. Similaritatea trebuie justificatã, prin profiluri de dizolvare care sã acopere cel puţin trei timpi de prelevare, obţinute cu trei tipuri de soluţii tampon diferite (intervalul normal de pH 1- 6,8; când este necesar pH 1 - 8).
În cazul în care substanţa activã sau excipientii au solubilitate independentã de pH, sunt cerute profiluri doar de la douã sisteme tampon.
Dacã o substanţã activã este consideratã a avea o solubilitate scãzutã şi o permeabilitate crescutã, viteza de absorbţie poate fi limitatã de dizolvarea formei farmaceutice. Acesta este şi cazul când unul sau mai mulţi excipienţi determinã eliberarea şi etapa urmãtoare de dizolvare a substanţei active, în aceste cazuri, se recomandã diferite condiţii de testare şi trebuie fãcutã o recoltare adecvatã a probelor pânã când 90% din substanţa activã este dizolvatã sau se obţine o asimptotã. Este importantã cunoaşterea proprietãţilor de dizolvare în diferite condiţii, cum ar fi pH, agitare, concentraţie ionicã, adaosuri tensioactive, vâscozitate, presiune osmoticã, deoarece comportamentul substanţei solide in vivo, poate fi critic pentru dizolvarea medicamentului, independent de proprietãţile fizico-chimice ale substanţei active. Poate fi folosit un concept statistic experimental corespunzãtor pentru a investiga parametrii critici şi pentru optimizarea acestor condiţii.
Sunt acceptate orice metode de demonstrare a similaritãţii profilurilor de dizolvare, cât timp acestea sunt justificate.
Similaritatea poate fi comparatã prin metode model-independente sau model-dependente, cum ar fi regresia linearã a procentului dizolvat la un moment specific, prin compararea statisticã a parametrilor funcţiei Weinbull, sau prin calcularea factorului de similaritate, cum ar fi cel definit mai jos:


                    ┌                                   ┐
                    │                100                │
    f(2) = 50 * log │───────────────────────────────────│
                    │                t=n┌ _    _    ┐^2 │
                    │                 Σ │ R(t)-T(t) │   │
                    │                t=1└           ┘   │
                    │ radical din 1+ ───────────────────│
                    │                         n         │
                    └                                   ┘

În aceastã ecuaţie, f(2) este factorul de similaritate, n este numãrul timpilor de determinare, R(t) este procentul mediu de substanţã activã dizolvatã din produsul de referinţã şi T(t) este procentul mediu de substanţã activã dizolvatã din produsul test.
Evaluarea similaritãţii se bazeazã pe urmãtoarele condiţii:
● Minim trei timpi de determinare (fãrã momentului zero);
● 12 valori individuale pentru fiecare timp de determinare şi pentru fiecare produs;
● Nu mai mult de o valoare medie >85% dizolvatã din fiecare produs;
● Deviaţia standard relativã a mediei fiecãrui produs trebuie sã fie mai micã de 10% de la al doilea pânã la ultimul timp de determinare.
O valoare f(2) cuprinsã între 50 şi 100 sugereazã cã cele douã profiluri de dizolvare sunt similare, în cazul în care mai mult de 85% din medicament este dizolvat în 15 minute, profilurile de dizolvare pot fi acceptate ca fiind similare, fãrã o evaluare matematicã ulterioarã.
--------------

Newsletter GRATUIT

Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email

Tags: Monitorul Oficial, Acte Monitorul Oficial, Ghid Operational, Ministerul Sanatatii, GHID din 20 septembrie 2004

Comentarii

Fii primul care comenteaza.

MonitorulJuridic.ro este un proiect:

Atentie, Juristi!

5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR

Legea GDPR a modificat Contractele, Cererile sau Notificarile obligatorii

Va oferim Modele de Documente conform GDPR + Clauze speciale

Descarcati GRATUIT Raportul Special "5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR"