Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Email RSS Trimite prin Yahoo Messenger pagina:   ANEXĂ din 4 mai 2021  privind Protocoale terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente unor afecţiuni/grup de afecţiuni    Twitter Facebook
Cautare document
Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!
X

 ANEXĂ din 4 mai 2021 privind Protocoale terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente unor afecţiuni/grup de afecţiuni

EMITENT: Ministerul Sănătăţii
PUBLICAT: Monitorul Oficial nr. 474 bis din 6 mai 2021
──────────
    Conţinută de ORDINUL nr. 564/499/2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 474 din 6 mai 2021.
──────────

    Protocoale terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente unor afecţiuni/grup de afecţiuni

┌───┬─────────┬────────────────────────┐
│NR.│Cod │DENUMIRE │
│ │Protocol │ │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│1 │AE01E │DIABET ZAHARAT │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│ │ │PROFILAXIA ŞI │
│2 │B008D │TRATAMENTUL │
│ │ │TROMBOEMBOLISMULUI VENOS│
│ │ │IN AMBULATOR │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│ │ │MEDICAŢIA ADJUVANTĂ │
│3 │B013K │TERAPIEI ANTIVIRALE ÎN │
│ │ │HEPATITE CRONICE │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│4 │BD01D │HEMOFILIA A şi B şi │
│ │ │BOALA VON WILLEBRAND │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│5 │C005I │SARTANI ÎN INSUFICIENŢA │
│ │ │CARDIACĂ │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│ │ │HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ│
│ │ │PULMONARĂ: SILDENAFILUM,│
│6 │CI01I-HTP│BOSENTANUM, │
│ │ │AMBRISENTANUM, │
│ │ │MACITENTANUM, RIOCIGUAT │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│7 │H005E │ACROMEGALIE ŞI GIGANTISM│
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│ │ │TUMORI NEUROENDOCRINE - │
│8 │H006C │TRATAMENT CU ANALOGI DE │
│ │ │SOMATOSTATINĂ │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│ │ │HEPATITĂ CRONICĂ ŞI │
│ │ │CIROZĂ HEPATICĂ │
│9 │J05AP │COMPENSATĂ CU VHC- │
│ │ │MEDICAMENTE CU ACŢIUNE │
│ │ │ANTIVIRALĂ DIRECTĂ │
│ │ │(INTERFERONFREE) │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│10 │L002G │SCLEROZA MULTIPLĂ - │
│ │ │TRATAMENT IMUNOMODULATOR│
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│ │ │LUPUS ERITEMATOS │
│11 │L04AA26 │SISTEMIC - AGENŢI │
│ │ │BIOLOGICI: │
│ │ │BELIMUMABUM**1 │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│12 │L014AE │FIBROZA PULMONARĂ │
│ │ │IDIOPATICĂ │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│13 │L022B │EPOETINUM ÎN ANEMIA │
│ │ │ONCOLOGICĂ │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│14 │L034K │BOALA CRONICĂ │
│ │ │INFLAMATORIE INTESTINALĂ│
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│ │ │ARTRITA IDIOPATICĂ │
│ │ │JUVENILĂ - AGENŢI │
│ │ │BIOLOGICI: │
│15 │L039M │ADALIMUMABUM**1, │
│ │ │ETANERCEPTUM**1, │
│ │ │ABATACEPTUM**1, │
│ │ │TOCILIZUMABUM**1, │
│ │ │GOLIMUMABUM**1 │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│ │ │ARTROPATIA PSORIAZICĂ - │
│ │ │AGENŢI BIOLOGICI │
│ │ │ADALIMUMABUM**1 │
│ │ │(ORIGINAL SI │
│ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │CERTOLIZUMABUM**1, │
│ │ │ETANERCEPTUM**1 │
│16 │L040M │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │GOLIMUMABUM**1), │
│ │ │INFLIXIMABUM**1 │
│ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │SECUKINUMABUM**1, │
│ │ │IXEKIZUMABUM**1 │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│ │ │SPONDILOARTRITA AXIALĂ, │
│ │ │INCLUSIV SPONDILITA │
│ │ │ANCHILOZANTĂ - AGENŢI │
│ │ │BIOLOGICI: │
│ │ │ADALIMUMABUM**1 │
│ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │BIOSIMILAR), │
│17 │L041M │CERTOLIZUMABUM**1, │
│ │ │ETANERCEPTUM**1 │
│ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │BIOSIMILAr), │
│ │ │GOLIMUMABUM**1, │
│ │ │INFLIXIMABUM**1 │
│ │ │(ORIGINAL şI │
│ │ │BIOSIMILAr), │
│ │ │SECUKINUMABUM**1 │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│ │ │POLIARTRITA REUMATOIDĂ -│
│ │ │AGENŢI BIOLOGICI: │
│ │ │INFLIXIMABUM**1 │
│ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │ETANERCEPTUM**1 │
│ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │ADALIMUMABUM**1 │
│ │ │(ORIGINAL ŞI │
│18 │L043M │BIOSIMILAR), │
│ │ │GOLIMUMABUM**1, │
│ │ │CERTOLIZUMABUM**1, │
│ │ │RITUXIMABUM* *1 │
│ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │TOCILIZUMABUM**1, │
│ │ │ABATACEPTUM**1 ŞI A │
│ │ │REMISIVE ’ SINTETICE │
│ │ │ŢINTITE: BARICITINIB**1,│
│ │ │TOFACITINIB**1 │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│ │ │PSORIAZIS CRONIC SEVER │
│19 │L044L │(ÎN PLĂCI) - AGENŢI │
│ │ │BIOLOGICI │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│ │ │HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ │
│20 │LB01B │ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU │
│ │ │VHB │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│ │ │OSTEOPOROZA-ACIDUM │
│ │ │ALENDRONICUM; ACIDUM │
│ │ │RISEDRONICUM; ACIDUM │
│21 │M003M │ZOLENDRONICUM; │
│ │ │COMBINAŢII (ACIDUM │
│ │ │ALENDRONICUM + │
│ │ │COLECALCIFEROLUM) │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│22 │N025G │DUREREA NEUROPATĂ │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│23 │N030C │DUREREA CRONICĂ DIN │
│ │ │CANCER │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│24 │NG01G │TERAPIA MEDICAMENTOASĂ │
│ │ │CRONICĂ A EPILEPSIEI │
└───┴─────────┴────────────────────────┘


    Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 1, cod (AE01E): DIABET ZAHARAT
        Introducere:
        Diabetul zaharat (DZ) se defineşteca un grup de tulburări metabolice care pot avea etiopatogenie multiplă, caracterizată prin modificări ale metabolismului glucidic, lipidic şi proteic, rezultate din deficienţa în insulinosecreţie, insulinorezistenţă sau ambele şi care are ca element de definire până în prezent valoarea glicemiei. (după definiţia OMS-1999).
        Diabetul este o condiţie definită prin nivelul de hiperglicemie care generează risc de afectare microvasculară (retinopatie, nefropatie şi neuropatie). Acesta este asociat cu speranţa de viaţă redusă, morbiditate semnificativă din cauza complicaţiilor specifice asociate diabetului zaharat, risc crescut de complicaţii macrovasculare (boală cardiacă ischemică, accident vascular cerebral şi boli vasculare periferice), şi diminuarea calităţii vieţii (după definiţia WHO/IDF 2012).

        Screening-ul diabetului şi prediabetului la adulţii asimptomatici
        ● Testarea trebuie luată în considerare la adulţi supraponderali sau obezi (IMC >25 kg/mp) care au unul sau mai mulţi dintre următorii factori de risc:
        ● Rudă de gradul I cu diabet
        ● Rasă/etnie cu risc ridicat (de exemplu, afro-american, latin, american nativ, asiatic american)
        ● Istoric de boală cardiovasculară
        ● Hipertensiune arterială (≥140/90 mmHg sau pe terapie pentru hipertensiune)
        ● Nivelul de colesterol HDL <35 mg/dL şi/sau un nivel de trigliceride> 250 mg/dL
        ● Femeile cu sindrom de ovar polichistic
        ● Sedentarismul
        ● Alte afecţiuni clinice asociate cu rezistenţa la insulină (ex. Obezitate severă, acantosis nigricans)
        ● Pacienţii cu prediabet (A1C =5.7-6.4%, alterarea glicemiei a jeun sau alterarea toleranţei la glucoză) trebuie testaţi anual.
        ● Femeile care au fost diagnosticate cu diabet gestaţional sau care au născut feţi cu greutatea la naştere>4000g.
        ● Pentru toţi pacienţii, în special cei cu suprapondere/obezitate, testarea trebuie să înceapă la vârsta de 45 de ani.
        ● Dacă rezultatele sunt normale, testarea trebuie repetată la intervale de minimum 3 ani, luând în considerare testarea mai frecventă în funcţie de rezultatele iniţiale şi de starea riscului.

        Criteriile de diagnostic ale diabetului zaharat (DZ) (a se vedea imaginea asociată)
        Figura 1.
        În absenţa simptomelor clare de hiperglicemie (poliurie, polidipsie, polifagie, scădere ponderală), rezultatele trebuie confirmate prin testarea repetată într-o zi separată.(figura 1). Adaptat şi modificat după [1],[2].

        Criterii de diagnostic pentru prediabet (a se vedea imaginea asociată)
        Figura 2. Criterii de diagnostic pentru prediabet. Adaptat şi modificat după [1],[2].

        Depistarea şi diagnosticul diabetului zaharat gestaţional (DZG)
        ● Screeningul DZG se recomandă în săptămânile 24-28 de sarcină la femeile însărcinate necunoscute anterior cu diabet
        ● Se recomandă evaluarea femeilor diagnosticate cu DZG, pentru diabet persistent la 6-12 săptămâni postpartum, utilizând TTGO şi criterii de diagnosticare pentru populaţia generală
        ● Femeile cu antecedente de DZG ar trebui să facă o examinare pe tot parcursul vieţii pentru dezvoltarea diabetului sau prediabetului cel puţin o dată la 3 ani
        ● Se recomandă screeningul DZ tip 2 nediagnosticat, la prima vizită prenatală la femeile cu factori de risc, utilizând criterii de diagnosticare pentru populaţia generală
        ● Pentru diagnosticul DZG se efectuază TTGO cu 75 g glucoză anhidră, cu măsurarea glucozei plasmatice a jeun şi la 1 şi 2 h, în perioada 24-28 săptămâni de sarcină, la femeile care nu au fost diagnosticate anterior cu diabet
        ● TTGO trebuie efectuat dimineaţa, după un repaus alimentar de cel puţin 8 ore.
        ● Diagnosticul de diabet gestaţional se face atunci când oricare dintre următoarele valori plasmatice ale glicemiei sunt mai mari sau egale cu:
        ● Glicemie a jeun: 92 mg/dL
        ● Glicemie la 1 h în cursul TTGO: 180 mg/dL
        ● Glicemie la 2 h în cursul TTGO: 153 mg/dL

        Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (DZ)
    1. Diabet zaharat tip 1 (distrugerea celulelor β, care induce deficit absolut de insulină)
        ● Autoimun (90% din cazuri)
        ● Idiopatic (10% din cazuri)

    2. Diabet zaharat tip 2 (defect secretor de insulină progresiv şi rezistenţă la insulină)
    3. Diabet zaharat gestaţional (diabet diagnosticat în intervalul 24-28 săptămâni de sarcină).
    4. Tipuri specifice de diabet - diabet secundar.
        ● Defecte genetice ale funcţiei celulelor β (MODY - Diabetul zaharat al tinerilor cu debut la maturitate.)
        ● Defecte genetice ale acţiunii insulinei (rezistenţă la insulină de tip A, etc)
        ● Afecţiuni ale pancreasului exocrin (pancreatită acută/cronică, traumă, pancreatectomie, neoplasie, fibroză chistică, hemocromatoză, etc.)
        ● Endocrinopatii (sindrom Cushing, acromegalie, feocromocitom, glucagonom etc.)
        ● Indus de medicamente/substanţe chimice (glucocorticoizi, tiazide etc.)
        ● Infecţii (rubeolă congenitală, citomegalovirus etc.)
        ● Forme neobişnuite de boli autoimune (anticorpi anti-receptor insulinic, sindromul "Omuli rigid"), etc.
        ● Alte sindroame genetice (sindromul Down, coreea Huntington, sindromul Klineffelter, sindromul Prader Willy, sindromul Turner, etc.)


        CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ ŞI STADIALĂ A DIABETULUI
        DZ tip 1 este caracterizat prin insuficienţă beta-celulară severă, ca urmare a distrucţiei autoimune a celulelor beta-insulare (cel mai frecvent) sau din cauze necunoscute (idiopatic).
        DZ tip 2 este caracterizat prin insuficienţa beta-celulară progresivă, rezistenţă la insulină şi creşterea producţiei hepatice de glucoză. Diferitele modalităţi terapeutice reflectă atât acest caracter progresiv cât şi heterogenitatea bolii rezultată, între altele, din asocierea în cote-părţi diferite ale acestor defecte patogenetice principale. (figura 3)
 (a se vedea imaginea asociată)
        Figura 3. Stadiile evolutive ale diabetului zaharat. Adaptat şi modificat după [1],[2].

        La nivel mondial, populaţia se confruntă cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorată occidentalizării modului de viaţă, îmbătrânirii populaţiei, urbanizării, care au drept consecinţe modificări ale alimentaţiei, adoptarea unui stil de viaţă sedentar şi dezvoltarea obezităţii. Prevalenţa DZ diferă semnificativ în funcţie de populaţia studiată, vârstă, sex, statutul socio-economic şi stilul de viaţă. Predicţiile pentru anul 2025 sunt îngrijorătoare şi conform aprecierilor ADA, prevalenţa DZ va atinge 9% la nivel global. În România, conform datelor din studiul PREDATORR, în anul 2016 prevalenţa DZ era de 11,6%, iar a prediabetului de 16,5%.
        Obiectivul protocolului este de a recomanda diabetologilor algoritmul şi criteriile de tratament conform ghidurilor internaţionale, validate de date clinice recente, precum şi de practică medicală curentă, asigurând abordarea integrată a diabetului zaharat şi a complicaţiilor asociate, cu un management adecvat al costurilor. Protocolul se bazează în principal pe recomandările din Consensul ADA/EASD 2018 cu actualizările din 2019 şi pe recomandările ADA2020, acestea fiind cele mai larg recunoscute seturi de recomandări la nivel mondial în ceea ce priveşte managementul diabetului zaharat.[2]
        Protocolul stabileşte modalităţi generale de abordare terapeutică (farmacologice şi nefarmacologice) în DZ nou descoperit, precum şi pe parcursul istoriei naturale a bolii.
        Ţintele terapeutice sunt cele menţionate în ghidurile actualizate IDF[1], ADA[2] şi EASD[3].
        Ţintele terapeutice vor fi adaptate în funcţie de speranţa de viaţă, de comorbidităţi, de dorinţa şi posibilităţile pacientului de automonitorizare şi control şi vor viza controlul glicemic, controlul tensiunii arteriale, controlul lipidic şi controlul ponderal.
        Stabilirea obiectivelor glicemice individualizate
        Managementul hiperglicemiei la pacienţii cu DZ este evaluat prin:
        ● Dozarea hemoglobinei glicate (HbA1c) se recomandă la interval de 6 luni pentru pacienţii care au un control glicemic optim şi stabil şi la interval de 3 luni la pacienţii la care nu se ating obiectivele glicemice individualizate sau la pacienţii la care s-a modificat terapia antidiabetică [ADA2020].
        ● Automonitorizare glicemică este eficientă pentru ajustarea medicaţiei de către pacienţi, în special în cazul insulinoterapiei, dar se pot omite hipoglicemii asimptomatice, apărute în special în cursul nopţii.
        ● Monitorizare glicemică continuă (evaluarea nivelului glucozei din ţesutul interstiţial prin intermediul sistemelor de monitorizare glicemică continuă) permite evaluarea eficacităţii şi siguranţei (frecvenţa şi severitatea hipoglicemiilor) tratamentului insulinic.

 (a se vedea imaginea asociată)
        Obiectivele glicemice individuale. Adaptat şi modificat după [2],[3].

        Obiectivele glicemice trebuie individualizate în funcţie de riscul de hipoglicemie, de antecedentele de hipoglicemie severă, de prezenţa şi severitatea complicaţiilor cardiovasculare cronice sau a comorbidităţilor, de speranţa de viaţă şi de aderenţa şi complianţa pacienţilor la tratament şi automonitorizare glicemică.
        Tratamentul nefarmacologic
        Scop: modificarea stilului de viaţă.
        Se bazează pe educaţie medicală terapeutică, vizând în principal dietoterapia (terapia medicală nutriţională) şi activitatea fizică.
        Tratamentul nefarmacologic este menţinut obligatoriu pe tot parcursul bolii.
        Poate fi încercat, în mod excepţional, ca unică modalitate terapeutică, şi doar în condiţiile unei monitorizări atente a evoluţiei bolii, la unii pacienţi cu DZ tip 2 (de exemplu la pacienţii la care după 3 luni de terapie cu metformin, în doze minime, se ating ţintele terapeutice şi acestea sunt ulterior menţinute).
        Tratamentul farmacologic include terapia non-insulinică şi insulinoterapia. (figura 4,tabel 1)
        Terapia non-insulinică (antidiabetice orale şi terapii injectabile cu agonişti de receptori de glucagon-like peptide-1- AR GLP-1): indicată în DZ tip 2 şi unele tipuri specifice de diabet
    - În monoterapie
    – În terapie combinată (dublă şi triplă), inclusiv cu AR GLP-1

        Insulinoterapia: indicaţie absolută în DZ tip 1, poate fi necesară în DZ tip 2, tipuri specifice de DZ şi DZ gestaţional
 (a se vedea imaginea asociată)
        Figura 4. Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 : abordare generală. Adaptat şi modificat după [2],[3].

┌─────────────┬─────────────┬───────────────┬─────────────┬─────────┬─────────────────┬─────────────┐
│Clasă │Eficacitate │Efecte │Risc de │Efect pe │Reacţii adverse/ │Cale de │
│terapeutică │glicemică │cardiovasculare│hipoglicemie │greutate │Contraindicaţii │administrare │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │Efecte adverse │ │
│ │ │ │ │ │gastrointestinale│ │
│ │ │ │ │ │(greaţă, diaree) │ │
│ │ │ │ │ │Deficit de │ │
│ │Mare │Potenţial │ │Neutru/ │Vitamina B12 │ │
│Biguanide │Glicemie │beneficiu în │Neutru │Uşoară ├─────────────────┤Oral │
│Metformin │bazală │BCV │ │scădere │Acidoză lactică │ │
│ │ │aterosclerotică│ │ponderală│(rară) │ │
│ │ │ │ │ ├─────────────────┤ │
│ │ │ │ │ │Contraindicat în │ │
│ │ │ │ │ │insuficienţa │ │
│ │ │ │ │ │hepatică │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │Risc de │ │
│ │ │ │ │ │cetoacidoză │ │
│ │ │ │ │ │diabetică │ │
│ │ │ │ │ │Infecţii │ │
│Inhbitori de │ │Beneficiu în │ │ │genitourinare │ │
│SGLT-2 │Intermediară │insuficienţa │ │ │Risc de │ │
│Dapagliflozin│Glicemie │cardiacă si BCV│Neutru │Scădere │hipovolemie │Oral │
│Canagliflozin│postprandială│aterosclerotică│ │ponderală│Hipotensiune │ │
│Empagliflozin│ │Reduce │ │ │Risc de gangrenă │ │
│ │ │progresia BCR │ │ │Fournie │ │
│ │ │ │ │ │Risc de fracturi │ │
│ │ │ │ │ │si amputaţii │ │
│ │ │ │ │ │(canagliflozin) │ │
│ │ │ │ │ │↑LDL-Colesterol │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │Risc de neoplasm │ │
│ │ │ │ │ │medular tiroidian│ │
│Agonişti de │ │ │ │ │(liraglutid, │ │
│receptor/ana │ │ │ │ │dulaglutid, │ │
│logi de GLP-1│ │ │ │ │exenatid) │ │
│Exenatid cu │Mare │ │ │ │Efecte adverse │Injectabil │
│eliberare │Glicemie │Neutru: │Neutru │Scădere │gastrointestinale│s.c/Oral │
│prelungită │postprandială│Lixisenatid │ │ponderală│(greaţă, │(Semaglutide)│
│Dulaglutid │ │ │ │ │vărsături, │ │
│Liraglutid │ │ │ │ │diaree) │ │
│Lixisenatid │ │ │ │ │Posibile reacţii │ │
│Semaglutid │ │ │ │ │la locul de │ │
│ │ │ │ │ │injectare ? │ │
│ │ │ │ │ │Pancreatită acută│ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│Inhibitori de│ │Risc potenţial │ │ │ │ │
│DPP-4 │Intermediară │pentru │ │ │Potenţial risc de│ │
│Sitagliptin │Glicemie │insuficienţă │Neutru │Neutru │pancreatită acută│Oral │
│Saxagliptin │postprandială│cardiacă: │ │ │Dureri articulare│ │
│Linagliptin │ │Saxagliptin │ │ │ │ │
│Vildagliptin │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│Inhibitori de│ │ │ │ │ │ │
│alfa │Intermediară │ │ │ │Efecte adverse │ │
│glucozidază │Glicemie │ │Neutru │Neutru │gastrointestinale│Oral │
│Acarboză │postprandială│ │ │ │(flatulenţă, │ │
│Miglitol │ │ │ │ │diaree) │ │
│Voglibose │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │Risc crescut │Creştere │↓Precondiţionarea│ │
│ │Mare │ │de │ponderală│ischemică │ │
│ │ │ │hipoglicemie │ │cardiovasculară │ │
│Sulfonilureic├─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┤ │
│e │ │ │Glucagonul │ │ │ │
│Glibenclamid │ │ │este │ │ │ │
│Gliclazid │ │ │ineficient în│ │ │ │
│Glimepirid │Glicemie │ │corecţia │ │ │ │
│Gliquidona │bazală şi │ │acestor │ │(Sulfonilurece │Oral │
│Glipizid │postprandială│ │hipoglicemii.│ │din generaţia I) │ │
│ │ │ │Risc ↑: │ │Contraindicate în│ │
│ │ │ │glibenclamid,│ │insuficienţa │ │
│ │ │ │glipizid GITS│ │hepatică │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┤ │ │
│ │ │ │Risc ↓: │ │ │ │
│ │ │ │gliclazid, │ │ │ │
│ │ │ │glimepirid │ │ │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │Creştere │Contraindicat în │ │
│ │ │ │Moderat │ponderală│insuficienţa │Oral │
│Glinide │Intermediară │ │ │ │hepatică │ │
│Repaglinide │Glicemie ├───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│Nateglinide │postprandială│ │ │ │ │ │
│ │ ├───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │Crescut │Creştere │Hipoglicemie │Injectabil │
│ │ │ │ │ponderală│ │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │Mare │ │ │ │ │ │
│ │Glicemie │ │ │ │ │ │
│ │bazală - │ │ │ │ │ │
│ │insulină │ │ │ │Lipodistrofia │ │
│Insulina │bazală │ │ │ │atrofică sau │s.c/Inhalator│
│ │Glicemie │ │ │ │hipertrofică │ │
│ │postprandială│ │ │ │ │ │
│ │- insulină │ │ │ │ │ │
│ │prandilă │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │Efecte adverse │ │
│ │ │ │Neutru │Scădere │gastrointestinale│Injectabil │
│ │ │ │ │ponderală│(greaţă, │ │
│ │ │ │ │ │vărsături) │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│Analogi de │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┤Mare ├───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│Amylină │Glicemie │ │ │ │ │ │
├─────────────┤postprandială├───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│Pramlintide │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │ │Beneficiu │ │Creştere │Edeme │ │
│Tiazolidindio│Mare │potenţial în │ │ponderală│Insuficienţă │ │
│ne │Glicemie │BCV │Neutru │(retenţie│cardiacă │Oral │
│Pioglitazona │postprandială│aterosclerotică│ │de │Fracturi │ │
│ │ │ │ │fluide) │Cancer vezical │ │
└─────────────┴─────────────┴───────────────┴─────────────┴─────────┴─────────────────┴─────────────┘

        Tabel 1. Antidiabeticele orale, non-insulinice şi insulina*.
        *Observaţie: Unele clase terapeutice (analogii de amilină) sau molecule din unele clase terapeutice nu sunt disponibile în prezent în Europa şi/sau România.
    1. Monoterapia
        Terapia de linia întâi este reprezentată de metformin şi măsuri extinse de stil de viaţă (inclusiv gestionarea greutăţii şi exerciţii fizice). Acestea vor fi aplicate de la momentul diagnosticului DZ tip 2.
        Monoterapia presupune, pe lângă modificarea stilului de viaţă (reducerea greutăţii corporale, creşterea activităţii fizice la 30-45 de minute/zi), şi reducerea conţinutului caloric al meselor în combinaţie cu tratamentul cu metformin.
        Pentru a minimiza riscul reacţiilor adverse la metformin, tratamentul trebuie început cu doze mici şi crescute treptat până la doza maximă tolerată.
        Eficienţa tratamentului se evaluează într-un interval de 1 până la-maxim 3 luni de la iniţierea tratamentului.
        Dacă metformin nu este tolerat sau este contraindicat, în principiu, opţiunile terapeutice în monoterapie includ fie un inhibitor SGLT2 sau inhibitor DPP-4, SU (sulfonilureice) sau tiazolidindione (agonişti PPAR-γ) (pioglitazonă) sau AR GLP-1; în aceste cazuri, se preferă un inhibitor SGLT2 sau un inhibitor DPP-4 sau un AR GLP-1 la pacienţii cu obezitate şi la cei ≥ cu risc crescut de hipoglicemie; agoniştii PPAR-γ nu trebuie utilizaţi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă; Decizia privind medicaţia anti-hiperglicemianta utilizată ca monoterapie trebuie să ţină cont de existenţa recomandării de monoterapie pentru medicamentul în cauză conform protocolului pentru moleculă respectivă.
        Dacă nu se obţinţintele terapeutice, în condiţiile unei aderenţe şi complianţe bune la tratament şi regimul alimentar, se trece la terapie combinată.

    2. Terapia combinată
        Tratament combinat cu administrare orală sau terapie cu AR GLP-1 Dubla terapie:
        În această etapă, alegerea tratamentului de asociere se va face luând în considerare dacă tratamentul anterior nu a produs efectele scontate şi anume nu s-a atins controlul glicemic, cumulul de factori de risc şi comorbidităţile, în primul rând afecţiunile cardiovasculare şi boala renală cronică:
    A. La pacienţii CU semne sugestive de risc înalt (vârsta ≥ 55 ani şi hipertrofie ventriculară stânsă sau stenoze coronariene, carotidiene sau ale arterelor membrelor inferioare > 50%) sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotica) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) au prioritate clasele/medicamentele cu efect benefic dovedit asupra riscului cardio-vascular şi cu beneficii renale dovedite.
        Aceste efecte au fost demonstrate pentru inhibitorii SGLT2 şi unii agonişti ai receptorilor GLP-1.
        De asemenea, inhibitorii SGLT2 sunt de preferat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
        La pacienţii cu boală renală cronică, inclusiv cu rata de filtrare glomerulară şi/sau proteinurie, oricare dintre aceste clase este de preferat - în primul rând inhibitorii SGLT2, dacă nu există contraindicaţii pentru utilizarea acestora, apoi agoniştii receptorilor GLP-1, datorită efectelor dovedite de protecţie la nivel renal.(table 2,3)
 (a se vedea imaginea asociată)
        Fig. 4a Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei CU semne sugestive de risc înalt sau BCVAS manifestă clinic, BCR sai IC: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2].
        Legendă:
    1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV.
    2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi continuarea tratamentului
    3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul DAPA-HF
    4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV
    5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV
    - Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond

    6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrate siguranţă CV similară cu iDPP-4
    7. Insulina degludec/glargin U300 <glargin U100/detemir< insulină NPH
    8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid
    9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi evitarea creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală)
    10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii.

        Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.
        BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului
        Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă
        Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare;
        SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă

    B. La pacienţii FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boală cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă), alte 3 sub-obiective care trebuie evaluate şi prioritizate sunt riscul de hipoglicemie, reducerea greutăţii corporale şi costul sau accesul la medicaţie şi în funcţie de care trebuie să se facă alegerea medicaţiei anti-hiperglicemiante asociată la metformin:
        La pacienţii cu risc crescut de hipoglicemie, trebuie luată în considerare asocierea cu un inhibitor SGLT2, inhibitor DPP- 4, agonist al receptorilor GLP-1 sau agonist PPAR-γ (Figura 4b). (a se vedea imaginea asociată)
        Fig. 4b Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FARĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care este absolut necesar să se minimizeze incidenţa hipoglicemiei: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2].
        Legendă:
    1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV.
    2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi continuarea tratamentului
    3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul DAPA-HF
    4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV
    5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV
    - Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond

    6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranţă CV similară cu iDPP-4
    7. Insulina degludec/glargin U300 <glargin U^100/detemir< insulină NPH
    8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid
    9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi evitarea creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală)
    10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii.
        Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.
        BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului
        Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă
        Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare;
        SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă


        În mod similar, agoniştii receptorilor GLP-1 şi inhibitorii SGLT2 sunt de elecţie la pacienţii cu diabet zaharat şi obezitate la care reducerea în greutate este un sub-obiectiv important (Figura 4c). (a se vedea imaginea asociată)
        Fig. 4c Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care este absolut necesar să se minimizeze creşterea în greutate sau să se promoveze scăderea în greutate: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2].
        Legendă:
    1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV.
    2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi continuarea tratamentului
    3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul DAPA-HF
    4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV
    5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV
    - Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond

    6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranţă CV similară cu iDPP-4
    7. Insulina degludec/glargin U300 <glargin U100/detemir< insulină NPH
    8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid
    9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi evitarea creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală)
    10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii.
        Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.
        BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului
        Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă
        Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare;
        SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă


        Utilizarea sulfonilureei ca şi etapă de intensificare a tratamentului imediat după metformin, cu singurul argument al unui cost imediat redus, ar trebui riguros reevaluată din perspectiva riscului de hipoglicemie mai ales la vârstnici, al absenţei beneficiilor şi siguranţei cardiovasculare dovedite şi al epuizării mai devreme şi mai accentuate a rezervei endogene de insulină (Figura 4c) (a se vedea imaginea asociată)
        Fig. 4d Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FARA semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care costul este un factor major: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2].
        Legendă:
    1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV.
    2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi continuarea tratamentului
    3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul DAPA-HF
    4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV
    5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV
    - Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond

    6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrate Siguranţă CV similară cu iDPP-4
    7. Insulina degludec/glargin U300 <glargin U100/detemir< insulină NPH
    8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid
    9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi evitarea Creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală)
    10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii.
        Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.
        BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului
        Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă
        Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare;
        SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă



        Triplă terapie:
        Este recomandată la pacienţii care nu ating ţintele glicemice individualizate pri dubla terapie. Triplă terapie presupune terapia cu metformin (în toate cazurile, cu excepţia contraindicaţiilor) şi alte două medicamente cu mecanisme de acţiune diferite din următoarele clase terapeutice: inhibitori SGLT2, inhibitori DPP-4, agonişti ai receptorilor GLP-1, inhibitori de alfa-glucozidază (acarboză), agonişti PPAR-γ şi sulfoniluree (vezi schemele din figurile 4-4a-4b-4c-4d).
        În această etapă, alegerea medicaţiei de asociere trebuie să se bazeze pe aceleaşi premise ca şi în cazul dublei terapii şi să respecte principiile generale de asociere a medicamentelor anti-hiperglicemiante. (tabel 2,3)
        De asemenea este important să se aibă în vedere asocierea, atunci când este posibilă a medicamentelor (claselor de medicamente anti-hiperglicemiante) cu acţiune sinergică (de ex. MET + inhibitor SGLT2 + inhibitor DPP-4; MET + inhibitor SGLT2 + agonist GLP-1; MET + agonist PPAR-γ + agonist GLP-1) în combinaţiile permise de protocoalele în vigoare.
        În cazul dublei şi triplei terapii orale, utilizarea de medicamente anti-hiperglicemiante de tip combinaţii în doza fixă trebuie avută în vedere cu prioritate datorită impactului pozitiv pe creşterea complianţei şi aderenţei pacienţilor la tratament.
 (a se vedea imaginea asociată)
        Tabel 2. Asocieri terapeutice ale protocoalelor de terapie aflate în vigoare.
 (a se vedea imaginea asociată)
        Tabel 3. Terapia antidiabetică în funcţie de RFGe, adaptat şi modificat după [4]





        INSULINOTERAPIA
        La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, tratamentul cu insulină este singura abordare terapeutică. Se recomandă terapia intensivă cu insulină cu injecţii multiple sau administrare subcutanată continuă (CSII), utilizând pen-uri (stilouri injectoare) sau pompe de insulină cuplate sau nu cu sisteme de monitorizare continuă a glucozei.
        La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 se preferă analogii de insulină datorită riscului mai scăzut de hipoglicemie.
        Diabetul zaharat de tip 2 este o afecţiune progresivă. Agravarea tulburărilor fiziopatologice subiacente, mai ales epuizarea celulelor beta-pancreatice, este urmată de nevoia de intensificare treptată a tratamentului, inclusiv iniţierea tratamentului cu insulină. Conform UKPDS, în momentul diagnosticului, pacienţii cu DZ tip 2 prezintă o reducere cu 50% a funcţiei beta-celulare. Ulterior, funcţia beta-celulară continuă să scadă progresiv cu o rată de aproximativ 4% pe an. În consecinţă, mai devreme sau mai târziu, un procent semnificativ al bolnavilor cu DZ tip 2 devin insulino-necesitanţi, mai ales dacă sunt utilizate medicamente insulino-secretagoge de tip sulfoniluree, în doze mari şi pe durata lungă de timp.
    I. Indicaţii pentru iniţierea terapiei cu insulină în tratamentul diabetului zaharat de tip 2:
    - Diabet nou diagnosticat (cu opţiunea de a reveni la algoritmul de tratament fără insulină şi întreruperea terapiei cu insulină):
        () Glicemie ≥300 mg/dl (16,7 mmol/l) cu prezenţa simptomelor de hiperglicemie;
    - Ineficienţa regimului terapeutic fără insulină (valoarea HbAlc depăşeşte valoarea ţintă, cu toate măsurile de intensificare a terapiei non-farmacologice)
    – Stres metabolic acut: infecţii, abdomen acut, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral, etc - necesar tranzitoriu de insulină
    – Complicaţii acute: cetoacidoză diabetică, starea hiperglicemică hiperosmolară
    – Pre-, intra-, postoperator
    – Sarcină şi lactaţie.



    II. Indicaţii pentru schimbarea terapiei antihiperglicemiante (de la tratament cu medicamente antidiabetice orale cu sau fără asociere cu un agonist al receptorilor GLP-1) la o strategie combinată care include insulină dacă glicemia rămâne necontrolată:
    - Hiperglicemie continuă confirmată la mai multe determinări (glicemii şi/sau HbA1c repetat peste ţintele stabilite individualizat); şi
    – Încercări lipsite de succes de a elimina cauze potenţiale de hiperglicemie ce pot fi corectate, precum:
        () Erori în dietă;
        () Nivel redus de activitate fizică;
        () Utilizare neregulată a medicamentelor antidiabetice orale (aderenţă slabă);
        () Infecţii;
        () Doze necorespunzătoare de antidiabetice orale/AR GLP-1.

        În general, înainte de iniţierea terapiei cu insulină, se recomandă utilizarea terapiei injectabile cu un AR- GLP-1 (dacă acesta nu a fost utilizat într-o treaptă anterioară).

    III. Indicaţii pentru iniţierea terapiei cu insulină indiferent de nivelul glicemiei:
    - Sarcină;
    – Diabet autoimun latent al adultului (tip 1/LADA);
    – Diabet asociat cu fibroză chistică;
    – Cererea pacientului, din motive rezonabile.
        La pacienţii supraponderali sau obezi cu LADA, este benefică utilizarea metformin în asociere cu insulină.

    IV. Indicaţii pentru terapia temporară cu insulină:
    - Decompensarea controlului glicemic de cauze tranzitorii (infecţii, traumă, terapie cu glucocorticoizi etc.);
    – Proceduri chirurgicale;
    – AVC;
    – Intervenţie coronariană percutanată (PCI);
    – Sindrom coronarian acut;
    – Altă afecţiune acută care necesită internare în secţia de terapie intensivă.

    V. Algoritmul tratamentului cu insulină în diabetul zaharat de tip 2 (figura 5) Figura 5: Intensificarea tratametului injectabil. Adaptat şi modificat după [2].
 (a se vedea imaginea asociată)
    1. Luaţi în considerare alegerea unui AR GLP-1 în funcţie de: preferinţa pacientului, reducerea HbA1c, efectul de scădere a greutăţii sau frecvenţa administrării injecţiilor. Dacă este prezentă BCV, luaţi în considerare un AR GLP-1 cu beneficiu CV dovedit.
        FDC, combinaţie în doză fixă; AR GLP-1, agonist al receptorilor peptidului 1 asemănător glucagonului; FBG, nivel al glucozei în sânge, recoltat a jeun; FPG, nivel al glucozei în plasmă, recoltat a jeun; PPG, glicemie post-prandială
        Tratamentul cu insulină bazală
        Este recomandat ca primă modalitate de iniţiere a terapiei cu insulină la pacienţii cu DZ tip 2 sau unele tipuri specifice de DZ, la care terapiile anterioare nu permit atingerea şi menţinerea ţintelor glicemice individualizate.
        Se recomandă insulină cu durată lungă de acţiune (NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acţiune) administrată injectabil o dată pe zi:
    - hiperglicemie matinală - administrare seara; utilizarea analogilor cu durată lungă de acţiune reduce riscul de hipoglicemie nocturnă severă;
    – hiperglicemie bazala şi pe timpul zilei - administrare dimineaţa (luaţi în considerare injecţii multiple cu insulină cu durată scurtă/rapidă de acţiune dacă se observă hiperglicemie post-prandială).

        În cazuri selectate, când iniţierea terapiei cu insulină a fost mult întârziată, la pacienţi cu hiperglicemie severă şi HbA1c cu mult peste ţinta terapeutică, iniţierea terapiei cu insulină premixată sau terapia intensivă cu insulină trebuie considerată drept prima opţiune terapeutică, mai ales la pacienţii relativ tineri cu speranţă mare de viaţă. În prezent, nu există dovezi convingătoare pentru stabilirea superiorităţii eficacităţii şi siguranţei tratamentului cu insulină premixată umană sau analogi de insulină. Alegerea unui anumit produs cu insulină trebuie făcută în mod individual, luând în considerare preferinţele pacientului asupra numărului zilnic de mese.
    1. Doza iniţială este 0,1-0,2 unităţi/kg sau 10 unităţi.
    2. La pacienţii trataţi cu insulină, medicamentele antidiabetice orale şi terapiile injectabile pe bază de incretine se pot utiliza conform indicaţiilor aprobate şi în conformitate cu protocolul flecarei molecule:
    - Tratamentul cu metformin trebuie continuat la toţi pacienţii, dacă este tolerat şi nu este contraindicat;
    – În cazul pacienţilor supraponderali sau obezi se preferă terapia combinată cu metformin şi inhibitor SGLT2 sau terapia pe bază de incretine (inhibitor DPP-4 sau agonist al receptorilor GLP-1);
    – În cazul pacienţilor cu greutate corporală normală, poate fi luată în considerare asocierea cu o sulfoniluree.

    3. Controlul glicemiei trebuie evaluat pe o perioadă de 4-5 zile, cu creşterea treptată a dozei cu 2-4 unităţi în funcţie de rezultatele obţinute la auto-monitorizarea glicemiei, până la stabilirea controlului.
    4. Dacă necesarul zilnic de insulină bazală este >0,3-0,5 unităţi/kg, fără obţinerea controlului glicemic şi al greutăţii corporale, se poate lua în considerare intensificarea tratamentului cu mixtură de insulină sau analog de insulină cu acţiune bifazică; de asemenea, se poate lua în considerare asocierea insulinei cu durată lungă de acţiune (administrată o dată sau de două ori pe zi) cu insulină cu durată scurtă de acţiune/analog de insulină cu acţiune rapidă administrat la 1-3 mese (regim bazal-plus, terapie intensivă cu insulină). Trebuie luată în considerare întreruperea medicamentelor care stimulează secreţia de insulină.
    5. Dacă se utilizează doze zilnice crescute de insulină (>100 unităţi), indicând rezistenţa la insulină, trebuie luate în considerare cauzele rezistenţei la insulină şi riscul de reacţii adverse.Se recomandă încercarea de a reduce nivelul de rezistenţă la insulină prin administrarea de insulină în perfuzie continuă subcutanată sau intravenoasă de pe o perioadă de 72 până la 96 de ore.


        Tratamentul intensiv cu insulină
        Tratamentul intensiv cu insulină are la bază principii similare în toate formele de diabet, cu injecţii zilnice multiple cu insulină sau prin CSII (pompa de insulină).
    I. Principiile terapiei intensive cu insulină:
    - Auto-monitorizare glicemică zilnică;
    – Auto-ajustarea dozelor de insulină sau administrarea dozelor suplimentare de insulină în funcţie de valorile glicemiei, necesarul energetic şi activitatea fizică;
    – Definirea exactă a valorilor ţintă ale glicemiei;
    – Educaţia terapeutică şi nutriţională adecvată şi motivarea pacientului;
    – Posibilitatea contactării rapide a echipei terapeutice;
    – În diabetul zaharat de tip 2, CSII cu pompa de insulină nu este o abordare terapeutică de rutină.

    II. Algoritmul tratamentului cu injecţii multiple cu insulină:
    - Analogi de insulină cu durată scurtă de acţiune sau cu acţiune rapidă înainte de mese;
        Şi
    – Insulină NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acţiune pentru a asigura un nivel constant de insulină bazală, înainte de culcare şi/sau dimineaţa. În unele cazuri de diabet zaharat de tip 2, cu niveluri normale ale glicemiei bazale, poate fi considerată administrarea injecţiilor cu insulină/analog de insulină cu durată scurtă de acţiune la momentul mesei.

    III. Algoritmul terapeutic dacă se utilizează pompa de insulină:
        Tratamentul cu pompa de insulină trebuie monitorizat în centre cu experienţă în acest fel de terapie. Această abordare este utilizată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 şi alte forme specifice de diabet (de ex., diabet asociat fibrozei chistice).
    1. Indicaţii:
    a. Necesar de insulină în doze mici (de ex., la copii);
    b. Episoade recurente, imprevizibile de hipoglicemie;
    c. Lipsa identificării hipoglicemiei;
    d. Stil de viaţă dezordonat şi mese neregulate;
    e. Hiperglicemie matinală;
    f. Diabet zaharat pre-gestaţional dificil de controlat cu multiple injecţii cu insulină;
    g. Preferinţa pacientului, dacă sunt acceptate costurile acestui tratament.

    2. Contraindicaţii:
    a. Nivel intelectual/educaţional scăzut al pacientului;
    b. Complianţă redusă la tratament;
    c. Fără posibilitatea de consult într-o clinică specializată





        Analogii de insulină
        Tratamentul diabetului zaharat cu insuline umane este mai puţin fiziologic atât datorită profilului farmacocinetic al acestor insuline cât şi datorită căii de administrare a insulinei (subcutanat). Astfel, toate preparatele de insulină umană presupun administrare preprandială de la minim cu 15 minute - 45 minute în funcţie de preparat, interval adesea nerespectat de către pacient, fapt ce diminuează convenienţa şi complianţa la tratament, cu consecinţe negative asupra controlului metabolic. De asemenea, variabilitatea, riscul crescut de hipoglicemie (în special nocturnă) şi câştigul ponderal sunt neajunsuri ale tratamentului cu insulină umană, care împiedică tratamentul "agresiv" în vederea obţinerii ţintelor glicemice.
        Cu scopul depăşirii acestor limitări ale insulinelor umane, au fost dezvoltaţi şi lansaţi analogii de insulină, care după profilul lor de acţiune sunt: rapizi (prandiali), bazali şi premixaţi (cu acţiune duală).
        Analogii de insulină cu acţiune rapidă (lispro, aspart, glulizină), indiferent de locul injectării subcutanate au o absorbţie mai rapidă, o concentraţie maximă crescută instalată rapid şi o durată de acţiune mai scurtă în comparaţie cu insulina rapidă umană.
        Ca atare, oricare analog rapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă, iar atunci când este necesar, administrarea poate fi imediat după masă.
        De asemenea controlul glicemiei post-prandiale este îmbunătăţit cu risc scăzut de hipoglicemie (în special severă şi nocturnă).
        Analogii de insulină bazală (glargină, detemir, degludec) oferă controlul glicemiei bazale pe o durată de 24 de ore, fără vârf pronunţat de acţiune. Variabilitatea şi riscul de hipoglicemie sunt scăzute în comparaţie cu insulinele umane bazale. Analogii bazali pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cât şi în tipul 2 (atât în combinaţie cu ADO cât şi ca parte a unei scheme bazal-bolus). Pentru insulina detemir avantajul asupra câştigului ponderal a fost demonstrat constant în studiile din diabetul zaharat tip 1 cât şi 2.
        Analogii premixaţi de insulină, cu acţiune duală conţin atât analogul rapid (lispro şi respectiv aspart) în amestecuri fixe de 25, 50 şi respectiv 30% alături de insulina cu acţiune prelungită. Prezenţa analogului rapid (lispro şi respectiv aspart) determină debutul rapid, cu concentraţia maximă atinsă rapid, permiţând administrarea mai aproape de masă (între 0 şi 10 minute înainte/după masă) iar componenta prelungită asigură o durată de acţiune de 24 de ore, mimând cele 2 faze insulinosecretorii fiziologice. Şi aceşti analogi premixaţi pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cât şi în tipul 2 (cu sau fără ADO în combinaţie).

        Iniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulina
        Iniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulină atât în diabetul zaharat tip 1 cât şi cel tip 2 de face de către medicul diabetolog în urma deciziei acestuia, bazată pe evaluarea complexă a persoanei cu diabet zaharat.
        Schimbarea tratamentului insulinic de la insulină umană la analog de insulină se face de către medicul diabetolog şi este recomandat a se realiza în următoarele situaţii:
    1. La persoanele cu diabet zaharat la care echilibrul metabolic nu este obţinut, în ciuda unui stil de viaţă adecvat (dietă, exerciţiu fizic) şi a unei complianţe crescute la tratament.
    2. În condiţii de variabilitate glicemică crescută, documentata, în pofida unui stil de viaţă adecvat şi constant.
    3. În caz de hipoglicemii recurente documentate sau asimptomatice în ciuda unui stil de viaţă adecvat (dietă, exerciţiu fizic).
    4. Stil de viaţă activ, neregulat: copii, adolescenţi, adulţi care prin natura activităţii lor au acest stil de viaţă activ, neregulat.


        Indicaţii specifice (conform RCP) ale analogilor de insulină la grupuri populaţionale speciale sau la anumite grupe de vârstă
    1. Copii, adolescenţi: Aspart de la >/= 2 ani, Lispro, Glulizină, Glargină, Detemir de la >/= 6 ani, Lispro NPL >/= 12 ani, Degludec>/= 1 an. În cazul în care este preferată mixtura de analog, Aspart 30 >/= 10 ani, Lispro 25, Lispro 50 >/= 12 ani
    2. Sarcina: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL
    3. Alăptare: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL, Aspart 30

        RECOMANDĂRI
    1. Măsurarea glicemiei pentru a permite diagnosticul precoce de pre-diabet/diabet zaharat de tip 2 (DZ2) trebuie efectuată la toate persoanele cu vârsta >45 de ani şi la persoanele mai tinere cu obezitate şi cel puţin un factor suplimentar de risc pentru diabet.
    2. În săptămânile 24 - 28 de sarcină, femeile fără diagnostic anterior de diabet trebuie evaluate cu ajutorul testului de toleranţă orală la glucoză (prin administrarea orală a 75 g glucoză) pentru diagnosticul de diabet gestaţional.
    3. Pacienţii cu pre-diabet trebuie să primească recomandări referitoare la un stil de viaţă sănătos (reducerea şi menţinerea greutăţii corporale, activitate fizică cel puţin 150 de minute pe săptămână) şi informaţii asupra eficacităţii metodelor de prevenire a diabetului zaharat.
    4. La pacienţii cu pre-diabet, mai ales la cei cu indicele de masă corporală (IMC) ≥ 35 kg/mp şi cu vârsta <60 de ani şi la femeile cu istoric de diabet zaharat gestaţional (DZG), trebuie luată în considerare prevenirea farmacologică a apariţiei diabetului prin administrarea tratamentului cu metformin împreună cu măsurile de modificare a stilului de viaţă.
    5. La pacienţii cu pre-diabet monitorizarea trebuie făcută prin măsurarea glicemiei ă jeun sau prin testul de toleranţă orală la glucoză (TTGO).
    6. La pacienţii cu diabet zaharat, obiectivul general pentru controlul diabetului este protecţia cardio-renală şi menţinerea HbA1c ≤ 7,0% (53 mmol/mol), aceasta poate fi individualizată în funcţie de vârsta pacientului, speranţa sa de viaţă şi existenta sau nu a complicaţiilor cronice şi a comorbidităţilor.
    7. La toţi pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 şi albuminurie crescută şi/sau disfuncţie renală se recomandă tratament cu statină pentru a reduce nivelul LDL-C cu cel puţin 50% indiferent de nivelul LDL-C la momentul iniţial.
    8. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi boală cardiovasculară sau insuficienţă renală cronică şi la pacienţii cu vârsta >40 de ani fără diagnostic de boală cardiovasculară, dar cu cel puţin 1 factor de risc sau afectare de organ ţintă, se recomandă tratament hipolipemiant pentru a atinge nivelul LDL-C ţintă <70 mg/dl (1,8 mmol/l).
    9. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 fără afectare de organ ţintă şi fără factori de risc, LDL-C ţintă este <100 mg/dl (2,6 mmol/l).
    10. Tensiunea arterială recomandată ca ţintă este < 130/80 mm Hg.
    11. Toţi pacienţii cu diabet zaharat trebuie să primească educaţie privind principiile generale ale dietei adecvate în diabet zaharat din partea personalului pregătit corespunzător (medic, nutriţionist, asistentă medicală în diabet zaharat, asistenta medicală de educaţie în diabet), utilizând metode şi tehnici variate, inclusiv telemedicina. Recomandările detaliate de nutriţie trebuie adaptate la nevoile şi posibilităţile fiecărui pacient.
    12. Macronutrientul principal care determină necesarul de insulină peri-prandială este reprezentat de carbohidraţi. Instruirea asupra modului în care se poate estima conţinutul de carbohidraţi al unei mese pentru optimizarea tratamentului cu insulină trebuie să fie o componentă importantă în educaţia nutriţională la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1.
    13. Nu există o dietă universală care să fie potrivită pentru toţi pacienţii cu diabet zaharat. Proporţiile optime ale macronutrienţilor trebuie determinate individual, luând în considerare vârsta, nivelul de efort fizic, prezenţa complicaţiilor diabetului zaharat şi prezenţa comorbidităţilor.
    14. Datorită beneficiilor pleiotrope, exerciţiile fizice reprezintă o parte integrantă a controlului glicemic adecvat. Pentru efecte optime, exerciţiile fizice trebuie să se desfăşoare periodic, cel puţin o dată la 2-3 zile, dar de preferat în fiecare zi.
    15. Starea psihică a pacientului trebuie evaluată la iniţierea tratamentului pentru diabet zaharat şi în timpului fiecărei vizite ulterioare.
    16. Depresia se asociază frecvent cu diabetul zaharat şi creşte semnificativ riscul de apariţie a complicaţiilor diabetului.
    17. Pacienţii cu diabet trebuie evaluaţi pentru identificarea simptomelor de anxietate, dependenţă, tulburări de alimentaţie şi disfuncţie cognitivă. Aceste afecţiuni pot deteriora semnificativ abilitatea de adaptare la boală.
    18. Educaţia reprezintă un element principal în tratamentul şi prevenirea diabetului zaharat. Toţii pacienţii cu diabet zaharat şi familiile/aparţinătorii trebuie să participe la orele de educaţie în diabet pentru a acumula cunoştinţe şi abilităţi pentru managementul bolii şi ca suport iniţierea şi menţinerea autocontrolului.
    19. Principalele obiective ale educaţiei în diabetul zaharat sunt auto-îngrijirea eficientă, controlul metabolic, îmbunătăţirea calităţii vieţii şi suportul pacienţilor şi familiilor lor. Eficacitatea educaţiei şi programele educaţionale trebuie monitorizate şi evaluate în mod regulat pentru îmbunătăţirea metodelor de aplicare.
    20. Educaţia în diabet trebuie să fie centrată pe pacient şi pe nevoile sale individuale.
    21. Atitudinea unită şi organizată a echipei multidisciplinare terapeutice în diabet are un efect benefic asupra controlului metabolic şi aspectului psihologic al tratamentului.
    22. Metformin este prima opţiune terapeutică pentru iniţierea tratamentului medicamentos în diabetul zaharat de tip 2, cu excepţia situaţiilor în care este contraindicat sau nu este tolerat.
    23. Dacă monoterapia cu dozele maxime recomandate sau tolerate devine insuficientă pentru a asigura protecţia cardio-renală şi pentru a obţine sau menţine nivelul ţintă HbA1c, se va proceda în conformitate cu schemele de la figurile 1-5. Această decizie nu trebuie amânată cu mai mult de 3-6 luni.
    24. Alegerea medicamentelor trebuie să fie individualizată, luând în considerare eficacitatea, complicaţiile, cumulul de factori de risc, morbiditatile pacientului, reacţiile adverse, efectul asupra greutăţii corporale, riscul de hipoglicemie şi preferinţele pacienţilor.
    25. La pacienţii cu cumul de factori de risc, afecţiuni cardiovasculare, la cei cu infarct miocardic în antecedente şi/sau cu insuficienta cardiacă, trebuie mai întâi luate în considerare medicamentele cu efect benefic stabilit asupra riscului cardiovascular. În asociere cu metformin, un asemenea efect a fost obţinut cu inhibitorii SGLT-2 şi unii agonişti GLP-1.
    26. La pacienţii cu cumul de factori de risc şi/sau boală renală cronică, se preferă utilizarea medicamentelor din cele cele doua clase terapeutice - iSGLT2 şi AR-GLP-1 - datorită efectelor dovedite de protecţie asupra aparatului renal, în primul rând inhibitorii SGLT-2, dacă nu există contraindicaţii pentru utilizarea acestora.
    27. Din cauza evoluţiei progresive a diabetului zaharat de tip 2, terapia cu insulină va fi indicată la majoritatea pacienţilor, pe parcursul evoluţiei bolii şi pe măsura intensificării terapiei.
    28. La fiecare consult, pacienţii cu diabet trebuie întrebaţi despre simptomele şi frecvenţa episoadelor de hipoglicemie.
    29. Pacienţii cu risc crescut de hipoglicemie clinic semnificativă (< 54 mg/dl; de ex., <3,0 mmol/l) trebuie să primească recomandare de tratament cu glucagon. Membrii familiei, aparţinătorii şi cadrele didactice implicate în îngrijirea copiilor şi adolescenţilor cu diabet trebuie să cunoască modalitatea de administrare a glucagonului.
    30. În cazul apariţiei episoadelor de hipoglicemie severă şi hipoglicemie asimptomatică trebuie luată în considerare modificarea tratamentului.
    31. Tratamentul hipoglicemiei la un pacient cu stare de conştienţă păstrată (glicemie ≤70 mg/dl) constă în administrarea orală a 15 g de glucoză sau un alt carbohidrat simplu. Dacă determinarea glicemiei repetată la un interval de 15 minute încă indică prezenţa hipoglicemiei, administrarea de glucoză trebuie repetată. Atunci când hipoglicemia se remite, pacientul trebuie să consume alimente (o gustare/masă) pentru a preveni hipoglicemia recurentă.
    32. La pacienţii trataţi cu insulină care prezintă hipoglicemie asimptomatică sau manifestă un episod de hipoglicemie severă, obiectivul terapeutic trebuie să fie menţinerea unui nivel glicemic uşor mai ridicat timp de cel puţin câteva săptămâni, pentru a creşte, măcar parţial, nivelul de conştientizare a simptomelor asociate hipoglicemiei şi a preveni episoadele viitoare de hipoglicemie.
    33. Planificarea sarcinii la femeile cu diabet zaharat reduce efectele adverse materne şi fetale/neonatale.
    34. Se recomandă screening-ul general pentru hiperglicemie în timpul sarcinii. Criteriile de clasificare şi diagnostic pentru hiperglicemia în timpul sarcinii sunt în concordanţă cu ghidurile OMS. Screening-ul este recomandat în trimestrele 1 şi 3 de sarcină.
    35. La iniţierea tratamentului pentru diabet zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani, ţintele terapeutice ar trebui stabilite individual, în funcţie de starea de sănătate a pacientului, funcţia sa cognitivă şi statusul socio-economic.
    36. Unul dintre obiectivele principale ale tratamentului diabetului zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani este acela de a preveni apariţia hipoglicemiei prin individualizarea obiectivelor terapeutice şi evitarea medicamentelor asociate cu un risc crescut de hipoglicemie.
    37. La pacienţii cu vârsta peste 65 de ani fără complicaţii semnificative, ţintele terapeutice pot fi similare cu cele ale adulţilor mai tineri.
    38. Când se intensifică tratamentul, valorile ţintă ale glicemiei, tensiunii arteriale şi nivelurilor de lipide trebuie ajustate în funcţie de vârsta pacientului, speranţa sa de viaţa şi existenta sau nu a complicaţiilor cronice şi a comorbidităţilor.
    39. Eficienta intensificării terapiei va fi evaluată periodic la 3 luni sau ori de câte ori este nevoie. Dacă după 3 luni nu există ameliorări semnificative, se evaluează stilul de viaţă şi, dacă este necesar, se trece la o etapă superioară de tratament. Dacă la 3 luni există o tendinţă de ameliorare a controlului metabolic, se continua educaţia şi etapa terapeutică.
    40. Pacienţii, inclusiv cei incluşi în Programul Naţional de tratament al Diabetului Zaharat, vor fi monitorizaţi periodic din perspectiva echilibrului metabolic, al riscului cardiovascular şi/sau al instalării şi/sau evoluţiei complicaţiilor cronice. Eficienta terapiei trebuie urmărită la intervale regulate, cel puţin la fiecare 6 luni de către medicul diabetolog, prin determinarea glicemiei bazale, glicemiei postprandiale, HbA1c şi cu ajutorul procedurilor specifice şi al echipei multidisciplinare se va face screening-ul complicaţiilor cronice ale DZ.
    41. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie justificată prin nivel de protecţie cardio-renala asigurat şi eventual probată prin determinarea cel puţin a glicemiei bazale şi postprandială, dar ideal şi acolo unde este posibil şi a HbA1c.
    42. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse şi pentru evitarea complicaţiilor cronice cardio -renale (infarct miocardic, accident vascular cerebral, insuficienta cardiacă, insuficienta renala cronica).
    43. La rezultate similare (în termenii protecţiei cardio-renale, a atingerii ţintelor terapeutice şi a calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu beneficii cardio-renale pe termen lung şi cu un raport eficienţă-cost cât mai bun.
    44. După asigurarea protecţiei cardio-renale şi atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor - se va testa doza minimă eficientă - şi în condiţiile unui număr rezonabil de asocieri medicamentoase, fiind preferate moleculele cu beneficii suplimentare cardio-renale demonstrate în studii clinice randomizate.

        Bibliografie:
        ^1 Internaţional DiabetesFederation. Recommendations For Managing Type 2 Diabetes In Primary Care, 2017. www.idf.org/managing-type2-diabetes;
        ^2 American Diabetes Association - Standard of Medical Care in Diabetes - 2020 - Diabetes Care January 01 2020; volume 43 issue Supplement 1; https://care.diabetesjournals.org/content/43/Supplement 1;
        ^3 Melanie J. Davies et al - Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for theStudy of Diabetes (EASD) Diabetologia (2018) - 61:24612498; https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5).
        ^4 www.gpnotebookeducation.com"





    Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 2, cod (B008D): PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR
        Tromboembolismul venos (TEV), cu cele 2 forme clinice, tromboză venoasă profundă (TVP) şi embolie pulmonară (EP), reprezintă o complicaţie frecventă atât la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore (orice intervenţie chirurgicală cu durata de peste 30 minute) cât şi la cei cu afecţiuni medicale cu un grad redus de imobilizare.
    I. Pacienţii eligibili pentru profilaxia şi tratamentul TEV sunt:
    1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majoră
        Chirurgia ortopedică majoră (artroplastiile de şold şi de genunchi, chirurgia fracturilor şoldului, chirurgia tumorală, politraumatismele, intervenţiile prelungite cu bandă hemostatică, imobilizările ghipsate ale membrelor inferioare etc.) este grevată de un risc important de complicaţii tromboembolice.
        Profilaxia complicaţiilor tromboembolice este obligatorie:
    a. după artroplastia de şold;
    b. după artroplastia de genunchi;
    c. după fracturi de şold (de col femural, pertrohanteriene, subtrohanteriene etc.) operate;
    d. după chirurgia spinală în cazul utilizării abordului anterior sau a coexistenţei altor factori de risc (vârstă, neoplazie, deficite neurologice, tromboembolism în antecedente etc.) stabiliţi de medicul specialist;
    e. în leziunile traumatice izolate ale membrelor, mai ales a celor inferioare, imobilizate, dacă coexistă alţi factori de risc (evaluare individuală);
    f. în chirurgia artroscopică, la pacienţi cu factori de risc suplimentari sau după intervenţii prelungite sau complicate;
    g. în chirurgia tumorală.


    2. Pacienţii oncologici supuşi intervenţiilor chirurgicale, cu risc foarte mare după chirurgie abdominală/pelvină majoră, în perioada de după externare (volum tumoral rezidual mare, istoric de tromboembolism în antecedente, obezitate), precum şi pacienţii neoplazici care au recurenţă de tromboembolie venoasă.
    3. Pacienţii cu boli neurologice care asociază paralizii la membrele inferioare sau imobilizare cu durată prelungită reprezintă (accidentul vascular ischemic acut este principala afecţiune neurologică care produce deficite motorii prelungite), faza de recuperare după traumatisme medulare acute.
    4. Alte situaţii: gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurent-patologie ginecologică, contraindicaţii la anticoagulante orale, tratament TEV ambulator etc.

    II. Tratament (doze, perioada de tratament):

┌────────────┬──────────────────┬───────────┬──────────────┐
│ │Indicaţii │Doze │ │
│Tip HGMM │autorizate în │recomandate│Durata │
│ │trombo-profilaxie │ │ │
├────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │2500 UI/zi │Durata medie e│
│ │tromboembolice │- risc │de 5 - 7 zile;│
│ │venoase în │moderat; │până când │
│ │chirurgia generală│5000 UI/zi │pacientul se │
│ │ │- risc mare│poate mobiliza│
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │ │ │
│ │tromboembolice │ │Durata medie e│
│ │venoase în │5000 UI/zi │de 5 - 7 zile;│
│ │chirurgia │ │ │
│Dalteparinum│ortopedică │ │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia │ │ │
│ │trombozelor la │ │Durata medie e│
│ │pacienţii │ │de 12 până la │
│ │constrânşi la │ │14 zile în │
│ │limitarea │5000 UI/zi │cazul │
│ │mobilizării │ │pacienţilor cu│
│ │datorită unor │ │mobilitate │
│ │afecţiuni medicale│ │restricţionată│
│ │acute │ │ │
├────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │20 mg/zi - │ │
│ │tromboembolice │risc │Durata medie e│
│ │venoase în │moderat; 40│de 7 - 10 │
│ │chirurgia generală│mg/zi - │zile; │
│ │ │risc mare │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │ │ │
│ │tromboembolice │ │Durata medie e│
│ │venoase în │40 mg/zi │de 7 - 10 │
│ │chirurgia │ │zile; │
│ │ortopedică │ │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│Enoxaparinum│Profilaxia │ │ │
│ │tromboembolismului│ │ │
│ │venos la pacienţii│ │ │
│ │imobilizaţi la pat│ │ │
│ │datorită unor │ │Minimum 6 zile│
│ │afecţiuni medicale│ │şi va fi │
│ │acute, inclusiv │40 mg/zi │continuat până│
│ │insuficienţă │ │la mobilizarea│
│ │cardiacă, │ │completă a │
│ │insuficienţă │ │pacientului │
│ │respiratorie, │ │ │
│ │infecţiile severe │ │ │
│ │şi bolile │ │ │
│ │reumatismale │ │ │
├────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │ │Durata medie e│
│ │tromboembolice │0,3 ml/zi │de 7 - 10 │
│ │venoase în │ │zile; │
│ │chirurgia generală│ │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │0,3 ml şi/ │ │
│ │ │sau 0,4 ml │ │
│Nadroparinum│Profilaxia bolii │şi/sau 0,6 │ │
│ │tromboembolice │ml/zi în │Durata medie e│
│ │venoase în │funcţie de │de 7 - 10 │
│ │chirurgia │greutatea │zile; │
│ │ortopedică │pacientului│ │
│ │ │şi de │ │
│ │ │momentul │ │
│ │ │operator │ │
├────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │0,25 ml/zi │Durata medie e│
│ │tromboembolice │- risc │de 7 - 14 │
│ │venoase în │moderat; │zile; │
│ │chirurgia generală│ │ │
│Reviparinum ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │ │ │
│ │tromboembolice │ │Durata medie e│
│ │venoase în │0,6 ml/zi │de 7 - 14 │
│ │chirurgia │ │zile; │
│ │ortopedică │ │ │
├────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │ │Durata medie 7│
│Tinzaparinum│trombo- (Notă G&G:│3500 UI/zi │- 10 zile │
│ │lipsă text) │ │ │
└────────────┴──────────────────┴───────────┴──────────────┘

        Durata tromboprofilaxiei prelungite este următoarea:
    1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majoră
        Pentru pacienţii la care s-a efectuat o artroplastie de şold, de genunchi sau o intervenţie pentru o fractură de şold se recomandă continuarea profilaxiei ambulator (profilaxie prelungită), până la 28 - 35 zile. Tratamentul profilactic început postoperator în spital, trebuie continuat şi ambulatoriu, după externarea pacientului, până la 35 de zile de la operaţie. De asemenea, în toate cazurile cu indicaţie de profilaxie a complicaţiilor tromboembolice, chiar dacă se internează o zi sau nu se internează, se va face tratamentul profilactic ambulator.

    2. Pacienţii oncologici:
    a. La pacienţii cu risc foarte înalt, tromboprofilaxia cu HGMM se poate prelungi până la 40 de zile după operaţie;
    b. În tratamentul pacienţilor cu TEV confirmat pentru a preveni recurenţa, se preferă HGMM anticoagulantelor orale, pentru minim 6 luni.

    3. Pacienţii cu boli neurologice imobilizaţi
    a. La pacienţii cu factori de risc pentru TEV şi mobilitate restricţionată se recomandă doze profilactice de HGMM atâta timp cât riscul persistă;
    b. În timpul fazei de recuperare după traumatismele medulare acute se recomandă profilaxie prelungită cu HGMM (2 - 4 săptămâni minim).

    4. Alte situaţii:
    a. gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurent- patologie ginecologică - vezi Boala tromboembolică în sarcină şi lehuzie (www.ghiduriclinice.ro)
    b. Pentru pacienţii cu tromboză venoasă profundă ghidurile recomandă tratament cu HGMM în ambulator (5 zile), urmat de tratament anticoagulant oral.



    III. Monitorizarea tratamentului
        Heparinele cu greutate moleculară mică nu au nevoie de monitorizarea factorilor de coagulare în cursul tratamentului. În caz de complicaţie hemoragică medicul de familie va întrerupe tratamentul şi va trimite de urgenţă pacientul la medicul specialist.

    IV. Criterii de excludere din tratament:
    a. stări hemoragice;
    b. insuficienţă renală severă, definită printr-un clearance al creatininei < 20 ml/min.

    V. Reluarea tratamentului
        Dacă în cursul tratamentului sau după oprirea lui apar semne clinice de tromboflebită profundă sau de embolie pulmonară tratamentul va fi reluat de urgenţă, în spital, cu doze terapeutice (nu profilactice).

    VI. Prescriptori
        Medicamentele vor fi prescrise iniţial de către medicul specialist, urmând ca acolo unde este cazul prescrierea să fie continuată de către medicul de familie.


    Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 3, cod (B013K): MEDICAŢIA ADJUVANTĂ TERAPIEI ANTIVIRALE ÎN HEPATITE CRONICE
        DCI: FILGRASTIM
        Indicaţii
        Utilizarea filgrastim pentru susţinerea terapiei antivirale la doze optime

        Tratament
        Doze
    - Se începe administrarea de filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile consecutiv dacă granulocitele scad la 1.000 mmc.
    – Gr: 750 - 1.000 mmc:
    – filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile;
    – doză întreagă de interferon.
    – Gr: 500 - 750 mmc:
    – filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile;
    – reducerea dozei de interferon conform protocolului.
    – Gr: < 500 mmc:
    – filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile;
    – întreruperea interferonului conform protocolului.


        Monitorizare
        Monitorizarea se realizează prin identificarea săptămânală a numărului de granulocite.


    Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 4, cod (BD01D): HEMOFILIA A şi B şi BOALA VON WILLEBRAND
    I. HEMOFILIA A şi B
    I. DATE GENERALE
        Hemofilia este o afecţiune hemoragică:
    - congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B)
    – dobândită, caracterizată prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori împotriva factorilor de coagulare VIII sau IX proprii

        HEMOFILIA CONGENITALĂ A şi B
        În funcţie de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei:
    - forma uşoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml)
    – forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 - 5% (0,01 - 0,05 UI/ml)
    – forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml)


        Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale frecvenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Incidenţa bolii este de 20 - 25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A şi 20% de hemofilia B. Proporţia formelor severe (nivelul F VIII/IX < 1%) este pentru hemofilia A de 50 - 70%, iar pentru hemofilia B, de 30 - 50%.
        Manifestările hemoragice
        Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendinţa la hemoragii spontane sau provocate în funcţie de severitatea deficitului de factor de coagulare. (Tabel 1, 2) Tabel nr. 1: Corelaţia dintre severitatea episoadelor hemoragice şi nivelul factorului de coagulare

┌───────────┬──────────────────────────┐
│Severitatea│ │
│Hemofiliei │ │
│(nivelul │Caracteristicile │
│factorului │sângerării │
│VIII/IX în │ │
│procente) │ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Hemoragii frecvente, │
│Severă │spontane mai ales la │
│(F VIII/IX │nivelul articulaţiilor şi │
│< 1%) │muşchilor, în general fără│
│ │o cauză precizată │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Rar hemoragiile pot apare │
│Moderată │spontan; hemoragii grave │
│(F VIII/IX │prelungite în urma │
│1 - 5%) │traumatismelor sau │
│ │intervenţiilor │
│ │chirurgicale │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Hemoragii severe şi │
│Uşoară │prelungite în cazul │
│(F VIII/IX │traumatismelor majore sau │
│5 - 40%) │intervenţiilor │
│ │chirurgicale │
└───────────┴──────────────────────────┘

        Tabel nr. 2 - Frecvenţa episoadelor hemoragice în funcţie de localizare

┌────────────────────────┬─────────────┐
│Localizarea hemoragiilor│Frecvenţa (%)│
├────────────────────────┼─────────────┤
│Hemartroze │70-80 │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Hemoragii musculare │10 - 20 │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Alte hemoragii majore │5 - 10 │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Hemoragii SNC │< 5 │
└────────────────────────┴─────────────┘


        În funcţie de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viaţa în pericol (tabel 3). Tabel nr. 3

┌─────────────────┬────────────────────┐
│Hemoragii severe │Hemoragii care pun │
│ │viaţa în pericol │
├─────────────────┼────────────────────┤
│- Articulaţii │- Cerebrale (SNC) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│- Musculatura şi │- Gastrointestinale │
│ţesuturile moi │(GI) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│- Bucale/nazale/ │- Gât/faringe │
│intestinale │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│- Hematurie │- Traumatisme severe│
└─────────────────┴────────────────────┘




    II. PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIŢIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALE
        Diagnosticul
        Suspiciunea de diagnostic
        ● anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic)
        ● diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic)
        ● circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice)

        Confirmarea diagnosticului şi precizarea tipului de hemofilie
        ● timp parţial de tromboplastină activat (TPTA)
        ● timp de consum de protrombină
        ● timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe şi nefiind indicate ca teste screening (tab. nr. 4)
        ● corecţia timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi şi plasmă absorbită pe sulfat de bariu
        ● determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică


        Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening

┌──────────┬──────┬─────────┬─────────┬──────────┐
│Diagnostic│TP │TPTA │Timp de │Nr. │
│posibil │ │ │sângerare│Trombocite│
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Normal │Normal│Normal │Normal │Normal │
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Hemofilie │Normal│Prelungit│Normal │Normal │
│A sau B │ │ │ │ │
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Boala von │ │Normal │Normal │Normal sau│
│Willebrand│Normal│sau │sau │redus │
│ │ │prelungit│prelungit│ │
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Defect de │ │ │Normal │Normal sau│
│trombocite│Normal│Normal │sau │redus │
│ │ │ │prelungit│ │
└──────────┴──────┴─────────┴─────────┴──────────┘

        Precizarea formei de severitate a hemofiliei
    - determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică.

        Identificarea inhibitorilor
    - determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de recovery şi stabilirea timpului de înjumătăţire a FVIII şi FIX


    III. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE
    A. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ CONTINUĂ
    1) Definiţii:
        Profilaxie primară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an) regulat iniţiat înainte de apariţia afectării articulare documentată clinic şi/sau imagistic, înainte de apariţia celei de-a două hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*) şi înaintea vârstei de 2 - 3 ani.
        *) Articulaţii mari: gleznă, genunchi, şold, cot şi umăr.

        Profilaxie secundară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după apariţia a două sau mai multe hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*) dar înainte de apariţia afectării articulare documentată clinic şi/sau imagistic.
        Profilaxie terţiară: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după debutul afectării articulare documentată clinic şi imagistic.
        Tratamentul continuu: definit ca intenţia de tratament pentru 52 de săptămâni pe an şi un minim de administrări definit a priori pentru cel puţin 45 săptămâni (85%) pe an.

    2) Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie.
    3) Criterii de includere
    - Pacienţii cu vârsta 1 - 18 ani şi pacienţii cu vârsta peste 18 ani la care s-a început deja tratamentul profilactic din perioadă copilăriei, cu formă congenitală severă de boală (deficit congenital de FVIII sau FIX < 1% sau 1 - 2% cu fenotip sever*), fără inhibitori)
        *) fenotip sever = cel puţin 4 sângerări într-o perioadă de 6 luni documentat clinic


    4) Tratament Produse:
    - Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant
    – Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant
        Doze:
    - Hemofilia A: concentrate de FVIII de coagulare cu 25 - 50 UI factor VIII/kg/doza, de 3 - 4 ori pe săptămână în zile alternative sau chiar zilnic, în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient.
    – Hemofilia B: concentrate de FIX de coagulare cu 25 - 50 UI factor IX/kg/doza de 2 ori pe săptămână la 3 - 4 zile interval sau în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient.

        Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. La iniţiere şi la vârste foarte mici intervalul de administrare trebuie stabilit de medicul pediatru sau hematolog, făcându-se cu doze mai mici şi la interval mai mare, cu escaladare progresivă, în funcţie de fenotipul fiecărui pacient.

    5) Monitorizarea tratamentului
        ● Monitorizarea clinică şi paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
        ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori, după cum urmează:
    - la copii, la iniţierea tratamentului substitutiv, dozarea inhibitorilor trebuie făcută o dată la fiecare 5 zile de expunere până se ajunge la 20 de zile de expunere, ulterior testarea se face la fiecare 10 zile de expunere până la atingerea a 21 - 50 de zile de expunere şi apoi de cel puţin 2 ori pe an până la 150 de zile de expunere; ulterior determinarea inhibitorilor trebuie efectuată cel puţin o dată pe an, înainte de intervenţii chirurgicale sau în caz de răspuns suboptimal; este necesar controlul inhibitorilor şi după substituţii masive (peste 5 zile), la cei cu mutaţii favorizante pentru inhibitori sau post-chirurgical.


    6) Criterii de schimbare a tratamentului
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament
        ● Modificarea protocolului individual la pacienţii care necesită doze şi ritm crescute de administrare (regim alternativ 1 zi da 1 zi nu sau zilnic)
        ● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare.


    B. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ INTERMITENTĂ/DE SCURTĂ DURATĂ ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ
    1) Definiţie:
        Profilaxia intermitentă (periodică) sau de scurtă durată: tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp care nu depăşeşte 20 de săptămâni consecutive într-un an sau între 20 - 45 de săptămâni în cazurile selectate şi bine documentate.

    2) Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu altă localizare cu potenţial risc vital, şi îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie.
    3) Criterii de includere
        Pacienţii cu hemofilie indiferent de vârstă:
    - pe perioadă curelor de recuperare locomotorie fizio-kinetoterapeutică, perioadă stabilită fiind bine documentată.
    – în caz de articulaţii ţintă (> 4 sângerări într-o articulaţie într-o perioadă de 6 luni) bine documentat.
    – în caz de efort fizic intensiv (călătorie, ortostatism prelungit, vacanţă/concediu) pe o perioadă care să nu depăşească anual 20 de săptămâni.
    – prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potenţial risc vital bine documentat (vezi tabel nr. 3)
    – pacienţii la care s-a efectuat protezare articulară


    4) Tratament
        Substituţia se face adaptat la factorul deficitar:
    - FVIII în hemofilia A
    – FIX în hemofilia B
    – agenţi de tip by-pass în formele de boală cu inhibitori (rFVIIa, APCC)
        ● doza şi ritmul de administrare se adaptează fiecărui pacient în funcţie de situaţia mai sus menţionată în care se încadrează
        ● durata medie este de 8 săptămâni, cu prelungire în cazuri speciale (după intervenţii de artroplastie, kinetoterapie intensivă, la efort fizic excesiv, accidente hemoragice cu potenţial risc vital), dar nu peste 45 săptămâni/an.



    5) Monitorizarea tratamentului
    - Monitorizarea lunară clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice cu orice localizare sau a statusului articular
    – Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori.

    6) Criterii de schimbare a tratamentului
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament
        ● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare


    C. TRATAMENTUL "ON DEMAND" (CURATIV) AL ACCIDENTELOR HEMORAGICE ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI
    1) Obiective: oprirea evenimentului hemoragic instalat
    2) Criterii de includere
    - Pacienţi cu hemofilie congenitală fără inhibitori, cu episod hemoragic
    – Vârsta: orice grupă de vârstă
    – Orice grad de severitate

    3) Tratament Produse:
    - Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant
    – Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant
        Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII/IX, de sediul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului. (Tabel 5, 6)
    – Hemofilia A:
        Doze:
    - Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie:
        ● 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.

    – Astfel, doza necesară per 1 administrare este determinată utilizând următoarea formulă:
        ● Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.


        Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic

┌─────────────────┬───────────┬─────────────┐
│ │Nivelul │ │
│ │plasmatic │Frecvenţa de │
│ │de factor │administrare │
│Gravitatea │VIII │(ore)/durata │
│hemoragiei │necesar │tratamentului│
│ │(% din │(zile) │
│ │normal sau │ │
│ │UI/dl) │ │
├─────────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │ │fiecare 12 - │
│ │ │24 ore (de la│
│ │ │8 la 24 de │
│ │ │ore, în cazul│
│ │ │pacienţilor │
│ │ │cu vârsta sub│
│ │ │6 ani), până │
│ │ │la remiterea │
│ │ │colecţiei │
│ │ │hemoragice │
│ │ │confirmată │
│ │ │clinic şi │
│ │ │imagistic. │
│ │ │Se │
│Hemartroze, │ │administrează│
│hemoragii │ │injecţii │
│musculare sau │ │repetate la │
│orale │ │fiecare 12 - │
│Hemoragii │20 - 40 │24 ore (de la│
│musculare sau │30 - 60 │8 la 24 de │
│hematoame extinse│60 - 100 - │ore în cazul │
│Hemoragii care │iniţial │pacienţilor │
│pun viaţa în │50 - │cu vârsta sub│
│pericol │întreţinere│6 ani), până │
│(cerebral, │ │la remiterea │
│faringian, zona │ │colecţiei │
│gâtului, │ │hemoragice │
│gastrointestinal)│ │confirmată │
│ │ │clinic şi │
│ │ │imagistic. │
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │ │fiecare 8 - │
│ │ │24 de ore (de│
│ │ │la 6 la 12 │
│ │ │ore în cazul │
│ │ │pacienţilor │
│ │ │cu vârsta sub│
│ │ │6 ani), până │
│ │ │la remiterea │
│ │ │colecţiei │
│ │ │hemoragice │
│ │ │confirmată │
│ │ │clinic şi │
│ │ │imagistic. │
└─────────────────┴───────────┴─────────────┘


    – Hemofilia B:
        Doze:
        Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală.
    - Astfel, doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:
        ● Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1



        Tabel nr. 6 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic

┌─────────────┬───────┬────────────────┐
│ │Nivel │ │
│ │necesar│ │
│ │de │Frecvenţa │
│Gravitatea │factor │administrării │
│hemoragiei │IX │(ore)/ │
│ │(% din │Durata terapiei │
│ │normal │(zile) │
│ │sau în │ │
│ │UI/dl) │ │
├─────────────┼───────┼────────────────┤
│ │ │Se administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │ │intervale de 24 │
│ │ │ore, până la │
│ │ │remiterea │
│ │ │colecţiei │
│ │ │hemoragice │
│ │ │confirmată │
│ │ │clinic şi │
│Hemartroză, │ │imagistic │
│sângerare │ │Se administrează│
│musculară sau│ │injecţii │
│sângerare │ │repetate la │
│orală │20 - 40│intervale de 24 │
│Sângerare │30 - 60│ore, până la │
│musculară mai│60 - │remiterea │
│extinsă sau │100 │colecţiei │
│hematom │ │hemoragice │
│compresiv │ │confirmată │
│Hemoragii │ │clinic şi │
│ameninţătoare│ │imagistic │
│de viaţă │ │Se administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │ │intervale de 8 -│
│ │ │24 ore, până la │
│ │ │remiterea │
│ │ │colecţiei │
│ │ │hemoragice │
│ │ │confirmată │
│ │ │clinic şi │
│ │ │imagistic │
└─────────────┴───────┴────────────────┘


        Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia medicului pediatru/hematolog.

    4) Monitorizarea tratamentului
        ● Evaluarea răspunsului la tratament
        ● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
        ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori.
        Tratamentul "on demand" se administrează până la dispariţia hemartrozei/hematomului/sângerării confirmate clinic şi/sau imagistic (ecografie, CT, RMN etc. în funcţie de situaţie)

    5) Criterii de schimbare a tratamentului
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament
        ● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII/IX


    D. TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ÎN CAZUL INTERVENŢIILOR CHIRURGICALE ŞI ORTOPEDICE PENTRU HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI
    1) Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice
    2) Criterii de includere
        Pacienţi, indiferent de vârstă, cu hemofilie congenitală fără inhibitori care necesită intervenţii chirurgicale sau ortopedice.
        Tabel nr. 7 - Definiţia invazivităţii intervenţiei

┌──────┬───────────────────────────────┐
│ │Orice procedură operativă │
│ │invazivă unde sunt manipulate │
│ │numai pielea, mucoasele sau │
│Minore│ţesutul conjunctiv superficial,│
│ │de exemplu: implantarea │
│ │pompelor în ţesutul subcutanat,│
│ │biopsii cutanate sau proceduri │
│ │dentare simple. │
├──────┼───────────────────────────────┤
│ │Orice procedură invazivă care │
│ │necesită anestezie generală şi/│
│ │sau în cazul unuia/asocierii │
│ │următoarelor proceduri: │
│ │-abordarea chirurgicală a unei │
│ │cavităţi │
│ │-traversarea chirurgicală a │
│Majore│unei bariere mezenchimale (de │
│ │exemplu, pleura, peritoneu sau │
│ │dura mater) │
│ │-deschiderea unui strat de │
│ │fascie │
│ │-excizarea unui organ │
│ │-modificarea anatomiei normale │
│ │viscerale │
└──────┴───────────────────────────────┘


    3) Tratament Produse:
    - Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant
    – Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant
        Hemofilia A:
        Doza: este dependentă de gradul de invazivitate a intervenţiei, crescând în cantitate şi durată de la intervenţii minore la cele majore (Tabel 8, 9)
    - Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie:
        ● 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.

    – Doza necesară per 1 administrare este determinată utilizând următoarea formulă:
        ● Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.


        Tabel nr. 8 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de tipul de intervenţie chirurgicală

┌────────────┬─────────────┬─────────────┐
│ │Nivelul │Frecvenţa de │
│Tipul de │plasmatic de │administrare │
│intervenţie │factor │(ore)/durata │
│Chirurgicală│VIII necesar │tratamentului│
│ │(% din normal│(zile) │
│ │sau UI/dl) │ │
├────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │ │fiecare 12 │
│ │ │ore (de la 12│
│ │ │la 24 de ore │
│ │ │în cazul │
│ │ │pacienţilor │
│ │ │cu vârsta sub│
│ │ │6 ani), până │
│ │ │când se │
│ │ │obţine │
│ │ │cicatrizarea.│
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │30 - 60 │fiecare 8 - │
│ │(pre, intra │12 ore (de la│
│Minore │şi │6 până la 24 │
│Incluzând │postoperator)│de ore, în │
│extracţiile │80 – 100 │cazul │
│dentare │(pre, intra │pacienţilor │
│Majore │şi post │cu vârsta sub│
│ │operator) │6 ani) cu │
│ │ │menţinerea │
│ │ │nivelului │
│ │ │plasmatic de │
│ │ │80 - 100% │
│ │ │până când se │
│ │ │obţine │
│ │ │cicatrizarea,│
│ │ │apoi se │
│ │ │continuă │
│ │ │tratamentul │
│ │ │timp de cel │
│ │ │puţin 10 - 14│
│ │ │zile, pentru │
│ │ │a menţine un │
│ │ │nivel al │
│ │ │activităţii │
│ │ │Factorului │
│ │ │VIII de 30 - │
│ │ │60% (UI/dl). │
└────────────┴─────────────┴─────────────┘


        Hemofilia B:
        Doze:
        Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia factor 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală.
    - Doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:
        ● Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1


        Tabel nr. 9 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale

┌────────────┬─────────────┬─────────────┐
│ │Nivelul │Frecvenţa de │
│Tipul de │plasmatic de │administrare │
│intervenţie │factor IX │(ore)/durata │
│Chirurgicală│necesar │tratamentului│
│ │(% din normal│(zile) │
│ │sau UI/dl) │ │
├────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │ │intervale de │
│ │ │24 ore până │
│ │ │se obţine │
│ │ │cicatrizarea │
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │ │fiecare 8 - │
│ │ │24 ore (de la│
│ │30 - 60 │6 până la 24 │
│ │(pre, intra │de ore, în │
│Minore, │şi │cazul │
│inclusiv │postoperator)│pacienţilor │
│extracţia │80 - 100 │cu vârsta sub│
│dentară │(pre, intra │6 ani) cu │
│Majore │şi post │menţinerea │
│ │operator) │nivelului │
│ │ │plasmatic de │
│ │ │80 - 100% │
│ │ │până când se │
│ │ │obţine │
│ │ │cicatrizarea,│
│ │ │apoi terapie │
│ │ │pentru cel │
│ │ │puţin încă 10│
│ │ │- 14 zile, │
│ │ │pentru │
│ │ │menţinerea │
│ │ │unei │
│ │ │activităţi a │
│ │ │F IX de 30% -│
│ │ │60%. │
└────────────┴─────────────┴─────────────┘


        Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia medicului pediatru/hematolog.

    4) Monitorizarea tratamentului
        ● evaluarea eficienţei hemostatice a tratamentului (Tabel 10)
        ● monitorizarea exactă a pierderilor de sânge intra - şi postoperatorii
        ● monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin evaluarea zilnică a activităţii plasmatice a factorului VIII/IX.
        ● monitorizare cu atenţie, prin teste de laborator, a ratei de recovery şi a anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIX
        Tabelul nr. 10 Definirea evaluării eficienţei hemostatice în cazul procedurilor chirurgicale

┌────────────┬─────────────────────────┐
│Tipul de │Definiţia răspunsului │
│răspuns │ │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │Intra- şi postoperator │
│ │pierderile de sânge sunt │
│ │similare (10%) cu cele │
│ │ale pacientului fără │
│ │hemofilie │
│Excelent │- fără doze suplimentare │
│ │de FVIII sau FIX faţă de │
│ │cele estimate │
│ │- nevoia de transfuzii de│
│ │sânge similară cu cea a │
│ │pacientului fără │
│ │hemofilie │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │Intra- şi postoperator │
│ │pierderea de sânge este │
│ │uşor crescută faţă de │
│ │pacientul fără hemofilie │
│ │(între 10 - 25%) dar │
│ │diferenţa este evaluată │
│ │de chirurg/anestezist ca │
│Bun │fiind nesemnificativă │
│ │clinic │
│ │• fără doze suplimentare │
│ │de FVIII sau FIX faţă de │
│ │cele estimate │
│ │• nevoia de transfuzii de│
│ │sânge similară cu cea a │
│ │pacientului fără │
│ │hemofilie │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │Intra- şi postoperator │
│ │pierderile de sânge sunt │
│ │crescute cu 25 - 50% faţă│
│ │de pacientul fără │
│ │hemofilie şi este nevoie │
│ │de tratament adiţional: │
│Satisfăcător│• doze suplimentare de │
│ │FVIII sau FIX faţă de │
│ │cele estimate │
│ │• necesar de transfuzii │
│ │de sânge de 2 ori mai │
│ │mare faţă de pacientul │
│ │fără hemofilie │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │Intra- şi postoperator │
│ │pierderea de sânge este │
│ │substanţial semnificativ │
│ │crescută (> 50%) faţă de │
│ │pacientul fără hemofilie │
│ │şi care nu este explicată│
│ │de existenţa unei │
│ │afecţiuni medicale/ │
│Prost/Fără │chirurgicale alta decât │
│răspuns │hemofilia │
│ │• hipotensiune sau │
│ │transfer neaşteptat la │
│ │ATI datorită sângerărilor│
│ │sau │
│ │• creştere substanţială a│
│ │necesarului de transfuzii│
│ │de > 2 ori faţă de │
│ │necesarul anticipat │
└────────────┴─────────────────────────┘


    5) Criterii de schimbare a tratamentului
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament
        ● Dezvoltarea inhibitorilor anti FVIII sau anti FIX


    E. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE CU INHIBITORI
    1) Definiţia afecţiunii
        ● Apariţia alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori > 0,6 UB/ml este cea mai severă complicaţie asociată tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectată ori de câte ori pacientul nu mai răspunde la tratamentul cu factori de coagulare
        ● Incidenţa dezvoltării inhibitorilor este de 20 - 30% la pacienţii cu hemofilie A formă severă, 5 - 10% la cei cu forme moderate, uşoare şi de < 5% la pacienţii cu hemofilie B
        ● Inhibitorii se diferenţiază în funcţie de nivelul de răspuns
    - Titru înalt (high responder) > 5 BU; de obicei cu răspuns anamnestic(* la FVIII
        (* În absenţa expunerii la FVIII/IX, titrul inhibitorilor poate scădea până la o valoare chiar nedetectabilă. La reexpunerea de FVIII/IX, titrul creşte în 4 - 7 zile = răspuns anamnestic)

    – Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fără răspuns anamnestic la FVIII (Există inhibitori tranzitori cu titru < 5 UB care pot dispare spontan)


    2) Protocol de diagnostic în hemofilia congenitală cu inhibitori
        ● Testul de recovery şi determinarea inhibitorilor prin tehnica Bethesda
        ● ritmul lor de testare trebuie să fie la iniţierea profilaxiei:
    - o dată la 5 administrări - până la 20 de expuneri (exposure day -ED)
    – o dată la 10 administrări - în intervalul 20 - 50 de EDs
    – cel puţin de 2 ori - în intervalul 50 - 150 EDs
    – apoi, cel puţin anual


    3) Protocol de tratament în hemofilia congenitală cu inhibitori
        Scopul
    3.1. Oprirea hemoragiilor provocate de inhibitori, prevenirea unor noi sângerări
    3.2. Eliminarea inhibitorului/inhibitorilor, prevenirea formării acestuia/acestora
    3.3. Oprirea sângerării (obiectiv imediat)

        Alegerea atitudinii terapeutice depinde de:
        ● gradul de severitate al sângerării
        ● titrul inhibitorului
        ● responsivitatea anamnestică precedentă

        Produse:
        ● Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)
        ● Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)

        Hemofilia de tip "A"
        Pacienţii cu titru mic (< 5 UB):
        ● prima intenţie: FVIII/FIX 75 - 100 U/kg greutate corporală/zi
        ● dacă sângerarea nu se opreşte după tratamentul de prima intenţie, se administrează agenţi de tip "bypass":
        ● rFVIIa: 90 ^g/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 p.g/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine).
        ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

        Pacienţii cu titru mare (> 5 UB sau < 5 UB dar cu răspuns anamnestic):
        ● rFVIIa: 90 ^g/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 p.g/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine).
        ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.


        Hemofilia de tip "B"
        ● rFVIIa: 90 ^g/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 p.g/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine)
        ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doză la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.
        În cazul existenţei nefrozei asociată concentratelor cu conţinut de FIX utilizate anterior, precum şi în cazul anafilaxiei, se va folosi rFVIIa.

        ATENŢIE!!!
        În cazul ineficienţei unuia dintre preparate, se recomandă înlocuirea acestuia cu celălalt!
        Deci este foarte important ca ambele medicamente să fie disponibile în spital!
        Pacienţii cu sângerări frecvente pot reacţiona slab la ambele preparate! De aceea, în cazul unor hemoragii severe care pun viaţa în pericol, în cazul în care nu a putut fi obţinută o hemostază eficientă în ciuda administrării ambelor preparate de tip bypass în doze maxime şi cu frecvenţă maximă, poate fi salvatoare de viaţă utilizarea unei terapii combinate, care presupune administrarea concomitentă a APCC şi a rFVIIa, prin alternarea lor din 6 în 6 ore (modul de administrare cel mai frecvent utilizat), nedepăşind dozele maxime recomandate.
        Eficienţa medicaţiei de tip bypass nu poate fi prevăzută cu siguranţă, neputând fi monitorizată, în unele cazuri provocând tromboembolism (mai ales în cazul tratamentului combinat care poate fi efectuat numai în condiţii intraspitaliceşti, sub supravegherea unui specialist în tratamentul tulburărilor de coagulare, pediatru sau hematolog). În acelaşi timp, este important ca pe lângă examenul fizic - efectuat cel puţin o dată pe zi - în spitalul unde este internat pacientul să existe şi un laborator pentru investigaţiile CID sau pentru testele de tromboză.


    4) Monitorizarea tratamentului
        ● Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare
        ● Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice
        ● Monitorizarea prin: teste de coagulare globală, CAT, TEG
        ● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
        ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica anticorpilor inhibitori.

    5) Criterii de excludere din tratament
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
        ● Coagulare intravasculară diseminată
        ● Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie




    Protocolul ITI (inducerea imunotoleranţei)
    1. Se iniţiază cât mai precoce după apariţia inhibitorilor, indiferent de titrul anticorpilor!
        Inducerea toleranţei imune (obiectiv pe termen lung)
        Indicaţii: la copiii cu hemofilie cu inhibitori indiferent de titrul inhibitorului, cu vârstă 1 - 18 ani şi > 18 ani la care s-a iniţiat ITI înainte de împlinirea vârstei de 18 ani, din familie cooperantă cu medicul curant şi cu accesibilitatea patului venos al pacientului asigurată
        După administrarea de FIX, apar adesea reacţii anafilactice severe şi/sau se dezvoltă sindromul nefrotic. Din această cauză, tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) se efectuează cu prudenţă în cazul hemofiliei de tip B.
        Produse:
        ● Se recomandă efectuarea ITI cu produsul care a determinat apariţia anticorpilor inhibitori sau
        ● Produse cu FVIII care conţin şi Factor von Willebrand

        Doze:
        ● pentru pacienţii cu titru mic de inhibitori (< 5 BU): FVIII/FIX 50 - 100 U/kgc/zi
        ● pentru pacienţii cu titru mare (≥ 5 BU): FVIII/FIX 100 - 150 U/kgc/doza x 2 doze pe zi, zilnic.

        Durata: cel puţin 6 luni, fără a putea fi precizată exact, deoarece depinde de farmacocinetica factorului FVIII/FIX administrat şi de valoarea indicelui de recuperare. Produsul va fi administrat până la normalizarea timpului de înjumătăţire, respectiv până la dispariţia inhibitorului: în unele cazuri luni de zile, chiar până la 1 - 1,5 ani. Dezvoltarea toleranţei imune poate fi susţinută prin începerea - imediat după apariţia alloanticorpilor a - tratamentului pentru inducerea toleranţei imune. După obţinerea toleranţei imune, factorul FVIII/FIX poate fi administrat în scop profilactic de cel puţin trei ori pe săptămână pentru FVIII, respectiv de două ori pe săptămână pentru FIX, în vederea prevenirii reapariţiei inhibitorilor (conform protocolului de substituţie profilactică continuă).
        În cazul inducerii toleranţei imune pentru pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori, există un risc crescut de apariţie a unor reacţii anafilactice sau a sindromului nefrotic în timpul ITI, în special datorită deleţiilor mari din gene. De aceea, tratamentul acestor pacienţi se va face în continuare doar cu rFVIIa, evitându-se expunerea la antigenul FIX regăsit în anumite produse.
        Atenţie!!!
        Tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) nu trebuie întrerupt nici măcar pentru o administrare.


        Monitorizarea cuprinde pe lângă urmărirea clinică şi:
        ● dinamica inhibitorilor
        ● testul de recovery
        ● timpul de înjumătăţire al factorului VIII/IX

        Evaluarea rezultatului inducerii toleranţei imune (în funcţie de parametrii farmacocinetici mai sus menţionaţi):
        ● Succesul total al ITI dacă:
    - titrul inhibitorului scade sub 0,6 BU,
    – indicele de recuperare normal al FVIII depăşeşte 66%,
    – timpul de înjumătăţire normal al FVIII depăşeşte 6 ore după o perioadă de eliminare de 72 ore.

        ● Succesul parţial al ITI dacă:
    - titrul inhibitorului scade sub 5 BU,
    – indicele de recuperare a FVIII nu depăşeşte 66%,
    – timpul de înjumătăţire al FVIII nu depăşeşte 6 ore,
    – există răspuns clinic la administrarea FVIII,
    – titrul inhibitorului nu creşte peste 5 BU după un tratament la nevoie (on demand) de 6 luni sau un tratament profilactic de 12 luni.


        Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile în situaţia în care criteriile succesului (total sau parţial) nu sunt îndeplinite în termen de 33 luni.
        În cazul în care inducerea toleranţei imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel puţin 6 luni) până la atingerea dozei profilactice.
        Răspuns parţial sau non-răspuns al ITI dacă:
    - Perioada necesară succesului tratamentului de inducere a toleranţei imune (ITI) variază mult, de la câteva luni până la cel puţin doi ani.
    – În cazul în care anterior a fost utilizat un protocol cu doze mici, se poate încerca creşterea dozei.
    – Preparatul recombinant poate fi înlocuit cu un produs care conţine şi factorul von Willebrand (FVIII/FVW).
    – Se poate încerca administrarea de imunomodulatoare.


        Profilaxia accidentelor hemoragice în hemofilia congenitală cu inhibitori
        Numeroase studii europene cu privire la statusul articular au confirmat faptul că, faţă de pacienţii care suferă de hemofilie fără inhibitori, cei cu inhibitori prezintă mai frecvent episoade de sângerare ale sistemului osteo-articular şi muscular, necesitând mai des tratament intraspitalicesc, cu apariţia precoce a complicaţiilor care conduc la reducerea mobilităţii articulare şi ankiloza acestora.
    1. Obiective: prevenţia accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie şi anticorpi inhibitori
    2. Criterii de includere:

        Profilaxia secundară pe termen scurt/intermitentă se adresează pacienţilor în anumite situaţii (vezi capitolul B. Tratamentul sau substituţia profilactică intermitenta/de scurtă durată). Se pot administra ambele tipuri de agenţi de bypass, atât rFVIIa (factor VII activat recombinant), cât şi APCC (concentrat de complex protrombinic activat).
    - APCC: 50 - 100 U/kgc/doză de 3 ori pe săptămână
    – rFVIIa: 90 - 180 p-g/kgc de 3 ori pe săptămână Durata de administrare este cea prevăzută la cap. II lit. B.

        Profilaxia secundară pe termen lung se efectuează cu APCC şi se recomandă în următoarele cazuri:
    - prezenţa unor inhibitori persistenţi, asociaţi cu un tratament nereuşit de inducere a toleranţei imune (ITI), sau
    – pacienţii care urmează protocolul ITI până se obţine toleranţă satisfăcătoare (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII/IX > 66%, T 1/2 FVIII/FIX ≥ 6 ore) sau
    – la pacienţii pediatrici la care, din motive obiective, nu se poate efectua tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI).

        Doze APCC:
    - Iniţial: 50 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână, timp de 8 - 12 săptămâni
    – Dacă răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil după 8 - 12 săptămâni (definit ca o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei hemoragiilor cu îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), tratamentul profilactic va fi continuat cu aceeaşi doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care va fi reevaluată eficacităţii tratamentului.
    – Dacă răspunsul terapeutic este parţial (definit ca reducerea numărului episoadelor de sângerare cu cel puţin 50%, fără îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), se va creşte doza de APCC la 85 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână sau la fiecare a două zi (dacă este necesar) timp de 8 - 12 săptămâni.

        Dacă după această perioadă:
    - răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil, schema terapeutică va fi continuată neschimbat cu această doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care pacientul va fi reevaluat.
    – răspunsul terapeutic este parţial şi sângerările apar frecvent în zilele în care pacientului nu i s-a administrat APCC, se creşte frecvenţa administrării APCC cu păstrarea aceleiaşi doze de 85 U/kgc/zi timp de încă 8 - 12 săptămâni. Dacă după această perioadă răspunsul terapeutic este:
        ● satisfăcător/favorabil: tratamentul va fi continuat neschimbat în această formă
        ● parţial: doza profilactică de APCC poate fi crescută la maximum 100 U/kgc/zi. Dacă nici cu această doză nu se obţine un răspuns terapeutic adecvat, tratamentul profilactic cu APCC se va întrerupe şi se va căuta o altă posibilitate terapeutică.
        În timpul tratamentului profilactic de lungă durată cu APCC, se recomandă efectuarea la un interval de 8 - 12 săptămâni a dozării titrului inhibitorilor.

    – Profilaxia în timpul toleranţei imune
        Criterii de includere: Pacienţi în protocol ITI cu sângerări frecvente sau cu risc vital
        Doza APCC: 50 - 200 U/kgc/zi de 2 ori pe săptămână
        Se va evalua:
    - Indicele de recuperare al FVIII care trebuie monitorizat atunci când inhibitorul scade la 10 BU.
    – În cazul unui indice de recuperare corespunzător al FVIII (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery FVIII/IX > 66%, T 1/2 FVIII/FIX ≥ 6 ore) terapia bypass poate fi întreruptă.





    3) Monitorizarea tratamentului
        ● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular
        ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi teste adecvate de laborator (teste de coagulare globale, TEG, CAT)
        ● Monitorizarea dinamicii anticorpilor inhibitori.

    4) Criterii de excludere din tratament
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
        ● Coagulare intravasculară diseminată
        ● Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie
        ● Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenţi de by-pass pentru pacienţii cu inhibitori
        ● Tratamentul de substituţie în cazul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice în hemofilia congenitală cu inhibitori
        ● Tratamentul de substituţie în cazul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice în hemofilia congenitală cu inhibitori
    1) Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice
    2) Criterii de includere: pacienţii cu hemofilie şi anticorpi inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX care necesită intervenţii chirurgicale sau ortopedice
    3) Tratament
        Produse:
        ● Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)
        ● Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)

        Doze:
        ● Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)
        Doza de încărcare pre-operator este de 100 UIkg corp. Având grijă să nu se depăşească doza maximă zilnică de 200 UI/kg corp/24 de ore, se pot administra 50 U/kg corp, 75 U/kg corp sau 100 U/kg corp, la intervale de 6 ore, 8 ore sau respectiv 12 ore timp de minim 2 - 3 zile post-operator. Ulterior se poate continua cu o doză totală de 100 - 150 UI/kg corp/24 de ore. Durata tratamentului post-operator pentru intervenţiile chirurgicale majore este de minim 14 zile.
        Mod de administrare: perfuzaţi încet, intravenos. Nu trebuie să se depăşească o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp şi minut.

        ● Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)
        Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doză iniţială de 90 pg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore şi apoi la intervale de 2 - 3 ore în primele 24 - 48 de ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea clinică a pacientului.
        În intervenţiile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuată la intervale de 2 - 4 ore timp de 6 - 7 zile. Ulterior, intervalul dintre doze poate fi crescut la 6 - 8 ore timp de încă 2 săptămâni de tratament.
        Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi timp de minim 14 zile.
        Mod de administrare: administrare intravenoasă în bolus, pe durata a 2 - 5 minute.



    4) Monitorizarea tratamentului
        ● Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare;
        ● Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice;
        ● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular;
        ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator (coagulare globală, TEG, CAT);
        ● Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori.

    5) Criterii de excludere din tratament
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
        ● Coagulare intravasculară diseminată
        ● Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie



        HEMOFILIA DOBÂNDITĂ
        Definiţie
        Hemofilia dobândită este o afecţiune care apare la un moment dat la pacienţii fără antecedente (şi familiale) pentru hemoragii. În această situaţie, organismul uman dezvoltă autoanticorpi inhibitori) împotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), rezultat reducerea semnificativă a activităţii factorului respectiv şi consecutiv alterarea coagulării

        Incidenţa
        ● 0,2 - 1,5:1.000.000 de locuitori
        ● 80 - 90% dintre aceste cazuri prezintă hemoragii grave
        ● 8 - 22% din cazuri au evoluţie fatală
        ● 50% din cazuri asociază coexistenţa altor afecţiuni sistemice (autoimune, oncologice, infecţii, secundar medicamentos, post-partum)
        ● 50% din cazuri sunt idiopatice

        Tabloul clinic
        Manifestările clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputând fi corelată cu rezultatele testelor de laborator. Gravitatea episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proporţională cu acesta! În prezenţa unei anamneze hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate, după intervenţiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul ţesutului conjunctiv moale, al pielii şi al mucoaselor. Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severă, hemartrozele sunt rare. Evoluţia este gravă, cu o rată a mortalităţii între 8 - 22%.

        Conform convenţiilor internaţionale:
        ● un titru mare de anticorpi (high-responder) se defineşte printr-o valoare peste 5 BU
        ● un titru mic de anticorpi (low-responderi) se defineşte printr-o valoare sub 5 BU.


        TRATAMENT
        Obiective:
        Oprirea sângerării:
    - Pacienţii cu titru mare (≥ 5 UB) şi a unor hemoragii moderate sau masive, se recomandă tratamentele asociate (by-passing):
        ● rFVIIa: 90 pg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 pg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar.
        ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

    – Pacienţii cu titru mic (< 5 UB), cu hemoragii uşoare sau dacă preparatul de tip by-pass nu este disponibil:
    () concentrate de FVIII/FIX, alegând una dintre următoarele 2 variante:
        ● Se administrează doza de 100 - 200 U/kgc. Dacă răspunsul terapeutic este favorabil (definit clinic prin stoparea sângerării, iar paraclinic prin reducerea/corectarea valorii APTT iniţial prelungit), tratamentul se va continua zilnic, cel puţin 2 - 3 zile.
        ● Administrarea unei doze "de neutralizare a inhibitorului" calculată după formula: 20 U/kgc/1 UB + 40 U/kgc, care are ca scop obţinerea unei activităţi a FVIII/FIX de 20 - 50 U/ml; apoi se continuă la intervale de 6 - 8 ore în bolusuri cu doza de 20 - 50 U/kgc sau 3 - 4 U/kgc în perfuzie continuă, în funcţie de evoluţia valorii factorilor FVIII/IX.




        Dacă în primele 24 ore tratamentul cu concentrate de FVIII/IX nu este eficient, se va trece la preparatul by-pass:
        ● rFVIIa: 90 pg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 pg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar.
        ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doză la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.

        Pentru situaţiile grave, cu iminenţă de deces, la care tratamentul mai sus menţionat eşuează, se recomandă eliminarea anticorpilor inhibitori prin proceduri de plasmafereză şi imunoadsorbţie, urmate de administrarea de concentrate de factor de coagulare.
        Eradicarea şi prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori
        Tratamentul constă în administrarea unor medicamente imunosupresoare (de exemplu: corticosteroizii, azatioprina, ciclofosfamida), la care se asociază tratamentul specific, acolo unde este cazul, al altor afecţiuni sistemice asociate.
        Cele 2 tipuri de tratament, atât cel pentru oprirea sângerării, cât şi cel pentru eradicarea şi prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori, trebuiesc iniţiate concomitent.



    II. BOALA VON WILLEBRAND
        Definiţie
        Boala von Willebrand (BVW) este cea mai frecventă coagulopatie congenitală, care poate fi transmisă autosomal dominant sau recesiv, şi care este definită prin sinteza cantitativ redusă (tipul 1 şi 3 al bolii) sau calitativ anormală (tipul 2 de boală) a factorului von Willebrand. Datorită faptului că gena care comandă producerea acestui factor în organism se situează pe braţul scurt al cromozomului 12, boala se manifestă atât la bărbaţi, cât şi la femei, cu o frecvenţă mai mare a simptomatologiei la sexul feminin. Factorul von Willebrand este una dintre cele mai mari glicoproteine din organism, fiind sintetizat în celulele endoteliale şi în megakariocite. Are un rol foarte important atât în hemostaza primară prin favorizarea aderării trombocitelor la peretele vascular lezat, cât şi în hemostaza secundară, prin transportul şi stabilizarea factorului VIII în torentul circulator sanguin. De aceea, în boala von Willebrand, deşi Factorul VIII este produs în cantitate normală, deficitul/absenţa factorului von Willebrand determină distrugerea rapidă a factorului VIII în circulaţia sanguină.

        Transmiterea bolii poate fi:
        ● Autozomal dominanta (tipul 1; subtipurile 2A, 2B şi 2M)
        ● Autozomal recesivă (tipul 3, subtipul 2N şi o variantă rară a subtipului 2A (IIC))

        Clasificarea BVW
        Clasificarea BVW (Sadler et al. 2006), conform Grupului de lucru pentru boala von Willebrand din cadrul Societăţii Internaţionale de Tromboză şi Hemofilie (ISTH), distinge trei tipuri principale ale BVW: tipurile 1 şi 3 includ defectele cantitative ale FVW, iar tipul 2 defectele calitative ale acestuia.


┌──────────┬───────────────────────────┐
│Tipul │ │
│bolii von │Caracteristică │
│Willebrand│ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│1 │ │
│(60-80 % │ │
│din │Lipsa parţială a FVW, │
│cazuri, │defect calitativ │
│autozomal │ │
│dominant) │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│2 │ │
│(15-30% │Defecte calitative ale FVW │
│din │ │
│cazuri) │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Adeziune trombocitară │
│ │redusă dependentă de VWF, │
│2A │asociată cu absenţa │
│ │selectivă a HMWM │
│ │(multimerii mari ai │
│ │factorului von Willebrand) │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Afinitate crescută a FVW │
│2B │pentru receptorul GPIb al │
│ │trombocitelor │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Adeziune trombocitară │
│ │redusă dependentă de VWF │
│2M │care nu este asociată cu │
│ │absenţa selectivă a HMWM │
│ │(multimerii mari ai │
│ │factorului von Willebrand) │
├──────────┼───────────────────────────┤
│2N │Capacitate semnificativă │
│ │redusă de legare a FVIII │
├──────────┼───────────────────────────┤
│3 │ │
│(1-5% din │ │
│cazuri, │Lipsa totală a FVW │
│autozomal │ │
│recesiv) │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Trombocitopatie “de tip │
│Tipul │plachetar” , receptorul │
│plachetar │GBIb al trombocitelor leagă│
│al BVW │puternic HMWM-urile │
│ │(multimerii mari ai │
│ │factorului von Willebrand).│
└──────────┴───────────────────────────┘

        Tabloul clinic al BVW
        Gravitatea episoadelor hemoragice variază de la forme uşoare până la forme severe cu risc vital, mai ales la pacienţii cu tipul 3 de boală. Localizările cele mai frecvente sunt la nivelul mucoaselor (epistaxis, hemoragii gastro-intestinale, gingivale după extracţii dentare). Meno-metroragiile sunt des întâlnite la femei, care pot necesita asocierea pe termen lung a tratamentului substitutiv hemostatic, cu suplimente de fier şi contraceptive orale. Mai rar, pacienţii pot prezenta hematurie sau hemartroze.

        Diagnosticul BVW
        Pentru diagnosticul bolii von Willebrand se efectuează o serie de teste succesive prin care se confirmă diagnosticul (PT, APTT, antigenul factorului von Willebrand, factor VIII).

        TRATAMENTUL SUBSTITUTIV ÎN BOALA VON WILLEBRAND
    1) Obiective:
    - oprirea sângerării
    – profilaxia sângerărilor în cazurile severe de hemoragie (tipul 3 de boală)
    – profilaxia sângerărilor în cazul intervenţiilor chirurgicale şi al recuperării fiziokinetoterapie sau după episoadele hemoragice cu risc vital, indiferent de localizare.

    2) Criterii de includere:
        Pentru tratamentul "on demand":
    - episoade uşoare de hemoragie care nu au răspuns la tratamentul cu DDAVP, indiferent de tipul bolii von Willebrand şi de vârstă
    – episoade moderate sau severe de hemoragie, indiferent de tipul bolii von Willebrand şi de vârstă.

        Pentru tratamentul profilactic:
    - tratament profilactic de lungă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW: 20 - 30 UI/kgc de două - trei ori pe săptămână, la pacienţii cu formă severă de boală, cu vârsta sub 18 ani şi cei peste 18 ani care au beneficiat anterior de profilaxie
    – tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW înainte, intra- şi post-intervenţii sângerânde (ortopedice, chirurgicale, stomatologice)
    – tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW în perioadă fiziokinetoterapiei recuperatorii


    3) Produse utilizate:
    - Concentrate derivate plasmatic sau recombinante care conţin FVIII şi FvW cu raport FvW/FVIII ≥ 0,91 + 0,2

    4) Doze utilizate
        Tratamentul bolii von Willebrand cu concentrate FVIII/FVW în cantitate crescută

┌────────────┬────┬───────────────┬──────────┐
│ │Doza│Frecvenţa │ │
│Tratament │(UI/│administrărilor│Obiectiv │
│ │kgc)│ │ │
├────────────┼────┼───────────────┼──────────┤
│ │ │ │FVIII: C >│
│Sângerări │20 -│doza unică pe │30% până │
│spontane │30 │zi │la │
│ │ │ │vindecare │
├────────────┼────┼───────────────┼──────────┤
│ │ │ │FVIII: C >│
│Extracţii │20 -│doză unică pe │30% cel │
│dentare │30 │zi │puţin 1 - │
│ │ │ │3 zile │
├────────────┼────┼───────────────┼──────────┤
│ │ │ │FVIII: C >│
│Intervenţii │ │ │30% până │
│chirurgicale│30 -│doză unică pe │la │
│uşoare │50 │zi │vindecarea│
│ │ │ │completă a│
│ │ │ │plăgii │
├────────────┼────┼───────────────┼──────────┤
│ │ │ │FVIII: C >│
│Intervenţii │ │ │50% până │
│chirurgicale│40 -│doză unică pe │la │
│majore │60 │zi │vindecarea│
│ │ │ │completă a│
│ │ │ │plăgii │
└────────────┴────┴───────────────┴──────────┘


        Abordarea terapeutică în cazul femeilor cu boala von Willebrand în timpul sarcinii, naşterii şi perioadei post-partum:
        Nivelul FVIII/FVW variază diferit în timpul sarcinii şi în perioadă post-partum, depinzând inclusiv de tipul bolii von Willebrand, după cum urmează:
        ● Având în vedere faptul că în timpul sarcinii are loc o creştere a nivelului de FVIII/FVW, sângerările în această perioadă sunt extreme de rare pentru tipul 1 şi 2 al bolii. Totuşi, valorile trebuie monitorizate periodic, mai ales în ultimele 10 zile înainte de naştere. Dacă nivelul de FVIII > 50% riscul de sângerare post-partum este minim, iar dacă este < 20% există o probabilitate mare de sângerare.
        ● Pentru pacientele cu forma severă de boala von Willebrand (tipul 3) nu există modificări semnificative ale nivelului de FVIII/FVW în timpul sarcinii.
        ● Pentru subtipul 2B al bolii, trombocitopenia se poate agrava în timpul sarcinii.
        ● În primele 3 - 10 zile ale perioadei postpartum nivelul de FVW scade foarte rapid, cu risc major de sângerare, de aceea lăuzele cu boala von Willebrand necesită monitorizare intraspitalicească timp de 7 - 10 zile post-partum. Ca urmare, este foarte importantă menţinerea unor nivele plasmatice de FVIII/FvW de > 50% atât antepartum, cât şi post-partum cel puţin 7 - 10 zile.



    5) Monitorizarea tratamentului
        ● monitorizarea lunară, clinic şi paraclinic, a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular la pacienţii cu forme severe
        ● monitorizarea periodică, clinic şi paraclinic, a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular la ceilalţi pacienţi, în funcţie de fenotipul bolii
        ● monitorizarea dezvoltării anticorpilor inhibitori.

    6) Criterii de schimbare a tratamentului
        ● reacţii de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
        ● apariţia inhibitorilor anti-FVIII/FVW


        OBSERVAŢII FINALE
    1. Cine prescrie medicaţia
    - Medicii prescriptori sunt: medicii cu specialitatea, hematologie pediatrie sau medicină internă, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog.

    2. Unde se face prescripţia
    - Prescrierea medicamentelor de substituţie specifice acestor afecţiuni se face în unităţile sanitare nominalizate pentru derularea PN de hemofilie, cu îndeplinirea criteriilor minimale şi anume, în condiţii de:
    - spitalizare continuă
    – spitalizare de zi sau ambulator de specialitate.


    3. Pe ce durată de timp se poate face prescripţia
        În cazul pacienţilor care nu beneficiază de profilaxie continuă/intermitentă, care pot prezenta eventuale episoade hemoragice uşoare sau moderate, se poate elibera medicaţia substitutivă corespunzătoare pentru 2 - 3 zile la domiciliu, cu obligativitatea revenirii la medicul curant pentru reevaluare, cu posibilitatea prelungirii tratamentului la nevoie.
        Tratamentul profilactic (de lungă sau scurtă durată) se poate elibera la domiciliu pentru o perioadă de maxim 3 luni, numai în cazurile în care există o colaborare între medicul de familie al pacientului şi medicul specialist curant (pediatru/hematolog/medic de medicină internă atestat). În această situaţie, medicul curant are obligativitatea monitorizării clinice la domiciliu a pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie şi comunicarea către medicul specialist a situaţiei pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie. Condiţia este dovedirea tratamentului (prin returnarea flacoanelor folosite, respectiv prin aplicarea în Caietul de Monitorizare al Bolnavului hemofilic al etichetei de identificare a preparatului utilizat, sau altele).

    4. Unde se face administrarea tratamentului
        Tratamentul poate fi administrat în orice unitate sanitară sau la domiciliu de către tutorele legal sau personalul medical instruiţi în cazul copiilor mici, sau chiar de către pacient în cazul copiilor mari, adolescenţilor/adulţilor instruiţi.




    Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 5, cod (C005I): SARTANI ÎN INSUFICIENŢA CARDIACĂ
        Definiţia afecţiunii:
        Diagnosticul de Insuficienţă Cardiacă Cronică (ICC) se bazează pe evaluarea clinică, ce pleacă de la antecedentele pacientului, examenul fizic şi investigaţiile paraclinice adecvate. Conform Ghidului European de Diagnostic şi Tratament al Insuficienţei Cardiace Cronice (2005), componentele esenţiale ale ICC sunt reprezentate de un sindrom în care pacienţii trebuie să prezinte: simptome de IC, în special dispnee şi astenie, în repaus sau în timpul activităţii fizice şi edeme gambiere, precum şi semne obiective de disfuncţie cardiacă în repaus (preferabil ecocardiografice); dacă există dubii, diagnosticul este sprijinit de apariţia unui răspuns la tratamentul adecvat.
        Insuficienţa cardiacă poate fi descrisă prin referire la ventriculul interesat (stânga sau dreapta) sau la faza afectată a ciclului cardiac (sistolică sau diastolică).
        Clasificarea în IC stânga sau dreapta ţine cont de ventriculul afectat iniţial. În IC stânga, produsă de obicei de hipertensiune arterială sau de un infarct miocardic în ventriculul stâng (VS), simptomatologia legată de congestia pulmonară poate predomină la început. În IC stânga, simptomatologia legată de staza în circulaţia sistemică (edeme periferice, hepatomegalie, ascita, efuziuni pleurale) predomină în faza iniţială. Deoarece sistemul circulator este unul închis, IC ce afectează un ventricul îl va interesa şi pe celălalt în final. De fapt, cea mai frecventă cauză de IC dreapta este IC stânga.
        Cea mai frecvent utilizată este clasificarea în IC sistolică şi diastolică. În IC sistolică, este afectată ejecţia sângelui. În timpul sistolei, ventriculii nu se contractă cu o forţa suficientă pentru a învinge presiunea arterială (presarcină mare). Ca urmare, volumul de sânge pompat este prea mic, iar fracţia de ejecţie este redusă. Deseori, IC sistolică duce la cardiomiopatie dilatativă. În IC diastolică, nu se realizează o umplere normală a ventriculilor în diastolă, fie din cauza relaxării prea lente, ca în cardiomiopatia restrictivă, fie din cauza îngroşării anormale a pereţilor ventriculari, ca în hipertrofia ventriculară. În cele mai multe cazuri, IC sistolică şi diastolică coexistă la acelaşi pacient.

        Stadializarea afecţiunii:
        New York Heart Association (NYHA) a realizat un sistem de clasificare funcţională, pe baza simptomatologiei şi a nivelului activităţii fizice, în relaţie cu calitatea vieţii pacientului:
        ● Clasa I: pacienţii au boala cardiacă, dar nu prezintă niciun disconfort în timpul activităţilor fizice obişnuite;
        ● Clasa a II-a: pacienţii prezintă o uşoară limitare a activităţilor fizice;
        ● Clasa a III-a: pacienţii prezintă o limitare marcată a activităţilor fizice, din cauza bolii;
        ● Clasa a IV-a: pacienţii nu pot efectua nicio activitate fizică fără un anume grad de disconfort. Aceştia prezintă simptomatologie de disfuncţie cardiacă, inclusiv în repaus.


    I. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
        Ghidul European de Diagnostic şi Tratament al Insuficienţei Cardiace Cronice (2005) recomandă administrarea Blocanţilor Receptorilor Angiotensinei II (BRA) la următoarele categorii de pacienţi:
        ● disfuncţie asimptomatică a VS: BRA indicaţi în caz de intoleranţă la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA);
        ● ICC simptomatică (NYHA II): BRA indicaţi cu sau fără IECA;
        ● ICC agravată (NYHA III - IV): BRA indicaţi cu sau fără IECA;
        ● ICC în stadiu terminal (NYHA IV): BRA indicaţi cu sau fără IECA.

        În România, informaţiile de prescriere ale BRA autorizaţi pentru tratamentul pacienţilor cu ICC prevăd administrarea la următoarele categorii:
        Candesartan cilexetil: Pacienţi cu IC şi insuficienţă funcţională sistolică a VS (fracţie de ejecţie a VS </= 40%), ca tratament adjuvant la tratamentul cu IECA sau atunci când tratamentul cu IECA nu este tolerat.
        Valsartan: Tratament simptomatic la pacienţi cu IC, când nu pot fi utilizaţi IECA, sau ca tratament adjuvant al IECA, când nu pot fi utilizate beta-blocante.

    II. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioadă de tratament):
        Candesartan cilexetil: Doza iniţială recomandată de candesartan cilexetil este de 4 mg, o dată pe zi. Creşterea treptată a acestei doze până la atingerea dozei ţintă de 32 mg, o dată pe zi, sau a celei mai mari doze tolerate se efectuează prin dublarea dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni.
        Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie, insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
        Tratament asociat
        Se poate administra candesartan cilexetil în asociere cu alte tratamente ale insuficienţei cardiace, inclusiv cu IECA, beta-blocante, diuretice sau glicozide digitalice sau cu asocieri ale acestor medicamente.
        Valsartan: Doza iniţială recomandată de valsartan este de 40 mg, administrată de 2 ori pe zi. Creşteri ale dozei la 80 mg şi 160 mg de 2 ori pe zi trebuie făcute la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor diureticelor administrate în asociere. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice este de 320 mg, administrată fracţionat.
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei > 10 ml/min).
        La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.
        Tratament asociat
        Valsartan poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţă cardiacă. Cu toate acestea, administrarea concomitentă cu un IECA şi un beta-blocant nu este recomandată.

    III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
        Ghidul European de Diagnostic şi Tratament al Insuficienţei Cardiace Cronice (2005) recomandă următoarele măsuri pentru monitorizarea pacienţilor cu ICC:
        ● folosirea unei echipe pluri-disciplinare;
        ● urmărire atentă, prima evaluare la 10 zile după externare;
        ● stabilirea planului de tratament la externare;
        ● creşterea accesului la îngrijirile de sănătate;
        ● optimizarea tratamentului cu ajutorul ghidurilor;
        ● evaluare precoce a semnelor şi simptomelor (de ex. prin monitorizare la distanţă);
        ● regim diuretic flexibil;
        ● educaţie şi consiliere intensive;
        ● urmărire în spital sau în ambulator;
        ● atenţie la strategiile comportamentale;
        ● creşterea complianţei.


    IV. Criterii de excludere din tratament:
        Candesartan cilexetil:
        ● hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienţii Atacand;
        ● sarcină şi alăptare;
        ● insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază;
        ● copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani.

        Valsartan:
        ● hipersensibilitate la valsartan sau la oricare dintre excipienţii Diovan;
        ● insuficienţă hepatică severă, ciroza biliară şi colestază;
        ● insuficienţă renală severă (clearance creatinina < 10 ml/min) şi pacienţi care efectuează dializă;
        ● sarcină şi alăptare;
        ● eficacitatea şi siguranţa nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi (< 18 ani).


    V. Reluare tratament (condiţii) - neaplicabil.
    VI. Prescriptori: Iniţierea tratamentului se efectuează de către medicii în specialitatea cardiologie, medicina interna, tratamentul putând fi continuat şi de medicii de familie în baza scrisorii medicale."

    Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 6, cod (CI01I-HTP): HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ PULMONARĂ: SILDENAFILUM, BOSENTANUM, AMBRISENTANUM, MACITENTANUM, RIOCIGUAT
        Hipertensiunea pulmonară la copil este o problemă importantă de sănătate publică în prezent, în România, iar subgrupul hipertensiunii pulmonare secundare bolilor cardiace congenitale este potenţial curabil în majoritatea cazurilor. Datorită diagnosticării tardive a bolilor cardiace congenitale (care adesea se însoţesc în evoluţie de hipertensiune pulmonară), incidenţa hipertensiunii pulmonare în populaţia pediatrică este extrem de mare, însă există încă, până la un anume moment în decursul evoluţiei, posibilitatea operării malformaţiei cardiace şi, în consecinţă, de dispariţie/ameliorare a hipertensiunii pulmonare. Având în vedere durata evoluţiei acestei hipertensiuni pulmonare, este necesară terapia ei medicamentoasă, înainte şi o perioadă după operaţie, pentru a face posibile aceste corecţii chirurgicale tardive.
        Etiologia sa este multiplă:
    A. secundară (malformaţii cardiace congenitale sau dobândite, colagenoze etc.);
    B. idiopatică (hipertensiunea pulmonară idiopatică)

    A. Din categoria pacienţilor cu malformaţii cardiace congenitale şi care dezvoltă hipertensiune pulmonară secundară deosebim trei categorii aparte:
    1. Malformaţiile cardiace congenitale simple cu şunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune pulmonară (defect septal atrial, defect septal ventricular, canal arterial persistent etc.)
        Deoarece nu există o reţea de cardiologie pediatrică, numeroşi copii rămân nediagnosticaţi şi nu sunt operaţi la timp, dezvoltând hipertensiune pulmonară.
        Hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă, face imposibilă corecţia chirurgicală a acestor copii.
        Pentru a aprecia posibilitatea efectuării corecţiei chirurgicale la un copil cu malformaţie cardiacă congenitală şi hipertensiune pulmonară, aceşti copii trebuie testaţi invaziv, prin cateterism cardiac, pentru a aprecia rezistenţele lor pulmonare (test care se realizează în laboratoarele de angiografie specializate din ţară), utilizând vasodilatatoare de tipul oxidului nitric sau ilomedin. Ulterior, dacă testele arată că sunt încă operabili (rezistenţe vasculare pulmonare RVP, valori moderat crescute), necesită tratament vasodilatator pulmonar, în vederea scăderii rezistenţelor pulmonare, pentru a asigura postoperator o evoluţie bună. În perioadă postoperatorie, unii dintre ei necesită continuarea terapiei vasodilatatoare pulmonare, în condiţiile în care rezistenţele pulmonare se menţin crescute pe o perioadă de timp. Medicamentele care există pe piaţa farmaceutică românească şi au proprietăţi vasodilatatoare pulmonare sunt: Sildenafilum şi Bosentanum. Terapia pregătitoare preoperatorie se administrează pe o perioadă de 2 - 3 luni, în timp ce în postoperator se menţine tratamentul maximum 6 luni - total 8 - 9 luni de terapie vasodilatatoare pre- şi postoperatorie, pentru a putea beneficia de tratament chirurgical în bune condiţii şi a fi complet vindecaţi la finele acestui tratament.

    2. Malformaţii cardiace congenitale la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă. Pacienţii la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară ireversibilă, cu rezistenţe vasculare pulmonare prohibitive, nereactive la testul vasodilatator, pacienţi cianotici, cu şunt dreapta-stânga, cunoscuţi ca având sindromul Eisenmenger, sunt pacienţi care au două opţiuni terapeutice: transplantul cord-plămân (intervenţie care nu se practică în România încă, este extrem de costisitoare şi leagă practic pacientul de spital asigurând o supravieţuire în medie de 10 ani, conform datelor din literatură) şi terapia vasodilatatoare care ameliorează condiţiile de viaţă şi asigură o supravieţuire de aproximativ 20 - 30 de ani fără intervenţii invazive.
    3. O a treia categorie de pacienţi o constituie copiii cu malformaţii cardiace congenitale complexe: transpoziţia de mari vase, trunchiul arterial comun şi cei cu fiziologie a malformaţiilor cardiace tip ventricul unic, anastomoze cavo-pulmonare. Această categorie abia începe să devină o problemă, în condiţiile în care în România asemenea operaţii de corecţie a acestor leziuni se fac de cel mult 5 - 6 ani. În următorii ani ne vom confrunta cu problemele ridicate de aceşti pacienţi, atât în patologia pediatrică, dar mai ales în cea a adultului (pentru că aceşti copii operaţi pentru malformaţii cardiace congenitale complexe vor deveni adolescenţi sau adulţi cu necesităţi particulare de îngrijire, dar mai ales de urmărire).
    4. Pacienţii cu hipertensiune pulmonară idiopatică sunt mult mai rari în perioadă copilăriei decât la vârsta adultă. Evoluţia şi prognosticul lor este mult mai sever decât al pacienţilor cu sindrom Eisenmenger; necesită terapie continuă, iar speranţa de viaţă este sub 2 ani.

    I. SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUM
    A. PENTRU COPII:
        CRITERII DE INCLUDERE ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
    - Grupa de vârstă 0 - 18 ani;
    – malformaţii cardiace congenitale cu şunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune pulmonară cu rezistenţe pulmonare vasculare crescute, reactive la testul vasodilatator;
    – sindrom Eisenmenger;
    – malformaţiile cardiace congenitale complexe de tip ventricul unic şi anastomozele cavo- pulmonare, cu creşterea presiunii în circulaţia pulmonară;
    – hipertensiunea pulmonară idiopatică;
    – necesitatea dispensarizării acestor pacienţi.

        TRATAMENTUL CU SILDENAFILUM:
    - Iniţierea tratamentului: urmărirea funcţiei renale, a celei hepatice, testul de mers de 6 minute (la pacienţii care se pretează la efectuarea acestui test având în vedere grupa de vârstă, afecţiunea cardiacă), examen fund de ochi pentru depistarea retinitei pigmentare (administrat cu precauţie).
    – Pacienţii sunt reevaluaţi lunar din punct de vedere clinic, biologic, ecocardiografic şi terapeutic în vederea creşterii progresive a dozei de Sildenafilum şi pentru depistarea eventualelor efecte adverse.
    – După 2 - 3 luni de tratament se repetă explorarea hemodinamică invazivă în vederea determinării rezistenţelor vasculare pulmonare şi stabilirii indicaţiei de corecţie chirurgicală.
    – La pacienţii cu indicaţie de corecţie chirurgicală se va continua în perioadă postoperatorie tratamentul cu Sildenafilum timp de 6 luni, după care pacientul se reexplorează hemodinamic. În cazul în care rezistenţele vasculare pulmonare sunt normale, se va sista tratamentul. Persistenţa RVP crescute impune continuarea tratamentului vasodilatator pulmonar pe toată durata vieţii.

        TRATAMENT CU BOSENTANUM:
    - Iniţierea tratamentului cu Bosentanum: doza terapeutică în funcţie de greutatea corporală, se va administra în două prize;
    – Evaluarea periodică clinică, biologică, ecocardiografică: se urmăresc probele hepatice (hepatotoxicitatea - efectul advers cel mai frecvent raportat), hemoglobina, hematocrit.

        DURATA TRATAMENTULUI ŞI DOZELE TERAPEUTICE:
        Tratamentul cu Sildenafilum:
    - Durata tratamentului preoperator în vederea pregătirii patului vascular pulmonar: 2 - 3 luni, urmat de explorare hemodinamică invazivă. Doza iniţială este de 0,25 mg/kg/doză în 4 prize, cu creşterea progresivă a dozei la 0,5 mg/kc/doză şi ulterior la 1 mg/kg/doză în 4 prize.
    – La pacienţii cu indicaţie de corecţie chirurgicală se va continua tratamentul cu Sildenafilum în medie 6 luni postoperator, cu repetarea explorării hemodinamice invazive, doza de administrare fiind de 1 mg/kg/doză în 4 prize. Dacă la 6 luni postoperator RVP determinate invaziv sunt normale se va sista tratamentul. Dacă leziunile vasculare pulmonare progresează în pofida tratamentului chirurgical şi vasodilatator pulmonar (după cele 6 luni de tratament postoperator), pacientul necesită tratament vasodilatator pulmonar (Bosentanum) pe toată durata vieţii.

        Tratamentul cu Bosentanum:
    - La pacienţii cu malformaţii cardiace congenitale şi hipertensiune pulmonară secundară, durata tratamentului este în funcţie de reactivitatea patului vascular pulmonar, în medie între 9 - 12 luni.
    – La pacienţii cu malformaţii cardiace congenitale şi hipertensiune pulmonară secundară, la care, după tratamentul vasodilatator pulmonar în vederea pregătirii patului vascular pulmonar, rezistenţele vasculare pulmonare sunt crescute, contraindicând corecţia chirurgicală - tratament pe toată durata vieţii.
    – La pacienţii la care postoperator rezistenţele vasculare pulmonare se menţin crescute, se va continua tratamentul pe toată durata vieţii - terapie vasodilatatoare pulmonară unică sau asociată.
    – La pacienţii cu sindrom Eisenmenger şi hipertensiune pulmonară idiopatică tratamentul se va administra pe toată durata vieţii.
    – Având în vedere grupa de vârstă pediatrică, administrarea Bosentanumului se face raportat la greutatea corporală. La pacienţii cu greutate sub 20 kg doza este de 31,25 mg în 2 prize; între 20 - 40 kg doza este de 62,5 mg în 2 prize; la copiii cu greutate peste 40 kg doza este de 125 mg în 2 prize.
    – La pacienţii cu rezistenţe vasculare pulmonare prohibitive se va continua tratamentul vasodilatator pulmonar pe toată durata vieţii.


        CONTRAINDICAŢII ALE TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR:
    - hipersensibilitate la unul dintre componentele produsului;
    – sarcină;
    – administrarea concomitentă cu ciclosporină (Bosentanum);
    – insuficienţă hepatică (Bosentanum);
    – boala pulmonară veno-ocluzivă

        ADMINISTRARE CU PRECAUŢIE A TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR:
    - hipertensiune arterială sistemică;
    – retinită pigmentară (Sildenafilum);
    – ischemie miocardică, aritmii;
    – malformaţii ale penisului sau patologii care predispun la priapism (leucemie, mielom multiplu, siclemie) (Sildenafilum);
    – administrare concomitentă de nitraţi, vasodilatatoare sistemice

        MEDICI PRESCRIPTORI:
        Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.


    B. PENTRU ADULŢI:
        CRITERII DE INCLUDERE
        Vor fi eligibile pentru program următoarele categorii de bolnavi cu HTAP:
    - idiopatică/familială;
    – asociată cu colagenoze;
    – asociată cu defecte cardiace cu şunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular (DSV), defect septal atrial (DSA), canal arterial persistent (PCA).

        Condiţii suplimentare obligatorii faţă de bolnavii din lista de mai sus:
    - vârsta între 18 şi 70 de ani;
    – pacienţi cu HTAP aflaţi în clasa funcţională II - IV NYHA;
    – pacienţii la care cateterismul cardiac drept evidenţiază o PAPm > 35 mmHg şi PAPs > 45 mmHg, presiune capilară pulmonară < 15 mmHg;
    – pacienţii a căror distanţă la testul de mers de 6 minute efectuat iniţial este > 100 metri şi < 450 metri;
    – pacienţii trebuie să fie incluşi în Registrul naţional de hipertensiune arterială pulmonară.


        CRITERII DE EXCLUDERE:
    - pacienţii cu HTAP secundară unor entităţi nespecificate în criteriile de includere şi în indicaţiile ghidului de tratament;
    – pacienţii cu boli cardiace congenitale altele decât cele precizate la criteriile de includere;
    – pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de hipertensiune venoasă pulmonară;
    – pacienţi care prezintă patologii asociate severe, cu speranţa de supravieţuire mică (neoplasme, insuficienţă renală cronică severă, insuficienţă hepatică severă);
    – pacienţii care prezintă contraindicaţii legate de medicamentele vasodilatatoare utilizate;
    – pacienţii cu alergie sau intoleranţă cunoscută la medicamentele vasodilatatoare utilizate.

        DURATA TRATAMENTULUI
        Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieţii pacientului sau până la îndeplinirea condiţiilor de întrerupere a tratamentului.

        MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM
        Pacient, 20 mg x 3/zi

        CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM:
        Iniţierea tratamentului cu Sildenafilum
    - Tratamentul cu Sildenafilum se iniţiază în doze terapeutice (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creştere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică.

        Creşterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenţei ameliorării sau agravării clinice
        Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum
        Oprirea tratamentului cu Sildenafilum:
        ● decesul pacientului;
        ● decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicaţiei medicale;
        ● decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranţei la tratament


        MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUM pacient adult, 125 mg x 2/zi
        CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUM Iniţierea tratamentului cu Bosentanum
    - Tratamentul cu Bosentanum se iniţiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de 2 ori pe zi la interval de 12 ore) faţă de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de o lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranţei hepatice bune se creşte doza de Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de 2 ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare 2 săptămâni pentru primele 6 săptămâni şi ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum.
        Bosentanum şi funcţia hepatică
        ● Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 3 şi 5 ori faţă de valoarea maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reveni la doza iniţială de administrare a Bosentanum.
        ● Întreruperea temporară a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 5 şi 8 ori faţă de maxima normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentanum.
        ● Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) la peste 8 ori faţă de maximă normală a testului.

        Terapie asociată cu Sildenafilum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Bosentanum.
        Oprirea tratamentului cu Bosentanum:
        ● decesul pacientului;
        ● decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicaţiei medicale;
        ● decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranţei la tratament;
        ● nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3 - 7 zile.


        MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUM ÎN ASOCIERE
        Pacient adult: Sildenafilum 20 mg x 3/zi şi Bosentanum 125 mg x 2/zi

        CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUM
        Iniţierea tratamentului cu Bosentanum
    - Tratamentul cu Bosentanum se iniţiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de două ori pe zi la interval de 12 ore) faţă de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de o lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranţei hepatice bune se creşte doza de Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de două ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare două săptămâni pentru primele 6 săptămâni şi ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum.

        Bosentanum şi funcţia hepatică
        ● Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 3 şi 5 ori faţă de valoarea maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reveni la doza iniţială de administrare a Bosentanum.
        ● Întreruperea temporară a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 5 şi 8 ori faţă de maxima normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentanum.
        ● Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) la peste 8 ori faţă de maxima normală a testului.

        Oprirea tratamentului Bosentanum
        ● decesul pacientului;
        ● decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicaţiei medicale;
        ● decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranţei la tratament sau rezoluţia criteriilor de indicaţie a tratamentului;
        ● Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3 - 7 zile.

        Iniţierea tratamentului cu Sildenafilum
    - Tratamentul cu Sildenafilum se iniţiază în doze terapeutice (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creştere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică. Creşterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenţei ameliorării sau agravării clinice

        Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum
        Oprirea tratamentului cu Sildenafilum:
        ● decesul pacientului;
        ● decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicaţiei medicale;
        ● decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranţei la tratament.


        MEDICI PRESCRIPTORI
        Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.



    II. AMBRISENTANUM
        Indicaţii terapeutice:
    1. tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară (HTAP), clasele funcţionale II şi III - conform clasificării OMS, pentru a ameliora capacitatea de efort
    2. HTAP idiopatică
    3. HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv

        Criterii de includere: pacienţi cu HTAP idiopatică, HTAP clasa funcţională II şi III (clasificarea OMS), HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv.
        Criterii de excludere: hipersensibilitate la substanţa activă, la soia sau oricare dintre excipienţi, sarcină, femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, femei care alăptează, insuficienţă hepatică severă (cu sau fără ciroză), valorile iniţiale ale transaminazelor hepatice [aspartat- aminotransferaza (AST) şi/sau alaninaminotransferaza (ALT)] > 3 x LSN, fibroză pulmonară idiopatică (FPI), cu sau fără hipertensiune pulmonară secundară.
        Doze:
        HTAP idiopatică - 5 mg o dată pe zi.
        HTAP, clasele funcţionale II şi III - conform clasificării OMS - 5 mg o dată pe zi. La pacienţii cu simptome de clasă funcţională III a fost observată o eficacitate suplimentară în cazul administrării de ambrisentan 10 mg, observându-se totuşi o creştere a edemelor periferice.
        HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv - 5 mg o dată pe zi. Pentru o eficacitate optimă, pacienţii cu HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv pot necesita ambrisentan 10 mg. Înainte să poată fi luată în considerare o creştere a dozei la 10 mg ambrisentan la aceşti pacienţi,

        Tratamentul trebuie evaluat la 3 - 4 luni după iniţiere. Dacă pacientul atinge obiectivele terapeutice stabilite, tratamentul se continuă concomitent cu urmărirea atât a eficacităţii, cât şi pentru surprinderea apariţiei exacerbărilor
        Prescriptori: Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.

    III. MACITENTANUM
        Indicaţii terapeutice
        În monoterapie sau în asociere pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională II sau III OMS

        Diagnostic
        Pacienţii diagnosticaţi cu hipertensiune arterială pulmonară conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Cardiologie în 2015 ceea ce presupune efectuarea unor investigaţii paraclinice obligatorii, necesare indicaţiei terapeutice, reprezentate de:
    1. radiografie toracică standard;
    2. EKG;
    3. ecografie cardiacă transtoracică;
    4. cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator - de preferat cu NO inhalator) cu măsurarea valorilor presionale (pulmonare - în special PAPm, capilară), debit şi rezistenţe vasculare pulmonare;
    5. explorare funcţională respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară - DLCO);
    6. tomografie computerizată torace cu substanţă de contrast cu cupe fine pentru selecţia pacienţilor cu HTP cronică postembolică şi a posibilei indicaţii de trombendarterectomie;
    7. test de mers 6 minute;
    8. SaO2 în repaus şi la efort;
    9. Acolo unde există posibilitatea, se recomandă efectuarea de testare cardiopulmonară de efort şi testare BNP/NTproBNP.

        Investigaţii necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinzând probe imunologice, de evaluare a coagulabilităţii, serologii virale etc.

        Criterii de includere:
    - HTAP idiopatică/familială
    – HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă, boală mixtă de ţesut conjunctiv, sindrom Sjogren)
    – HTAP asociată cu defecte cardiace cu şunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular, defect septal atrial, canal arterial persistent, cât şi formă severă de evoluţie a acestora către sindrom Eisenmenger.

        Criterii de excludere:
    - Pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de hipertensiune venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013)
    – Pacienţii cu boli pulmonare cronice severe, însoţite de insuficienţă respiratorie cronică (Grup III Nice 2013)
    – Contraindicaţii la Macitentanum
    – Alergie sau intoleranţă la Macitentanum

        Tratament:
        Doze: Tratamentul cu Macitentanum se iniţiază în doze de 10 mg p.o. o dată pe zi.
        Durata: Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieţii pacientului sau până la îndeplinirea condiţiilor de oprire a tratamentului.
        Monitorizarea tratamentului:
        Este de dorit dozarea lunară a transaminazelor (TGO, TGP). În cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice sub monoterapie cu Macitentanum, se poate face asociere cu Sildenafilum.
        Oprirea tratamentului cu Macitentanum
    - decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Macitentanum, contrar indicaţiei medicale;
    – decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Macitentanum în cazul intoleranţei la tratament sau complianţei foarte scăzute

        Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Macitentanum datorită unui posibil efect de rebound.
        Contraindicaţii
    - hipersensibilitate la Macitentanum;
    – sarcină - datorită efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă folosirea unei metode de contracepţie cu index Pearl < 1;
    – alăptare;
    – pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (cu sau fără ciroză);
    – valori iniţiale ale aminotransferazelor hepatice AST şi/sau ALT > 3 x limita superioară a valorilor normale

        Prescriptori
        Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.



    IV. RIOCIGUAT
        Indicaţii terapeutice
        În monoterapie sau în combinaţie cu antagonişti ai receptorilor pentru endotelină pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională II sau III OMS şi la pacienţii adulţi cu hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică

        Diagnostic
        Pacienţii diagnosticaţi cu hipertensiune arterială pulmonară conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Cardiologie în 2015, ceea ce presupune efectuarea unor investigaţii paraclinice obligatorii, necesare indicaţiei terapeutice, reprezentate de:
    1. radiografie toracică standard;
    2. EKG;
    3. ecografie cardiacă transtoracică;
    4. cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator - de preferat cu NO inhalator), cu măsurarea valorilor presionale (pulmonare - în special PAPm, capilară), debit şi rezistenţe vasculare pulmonare;
    5. explorare funcţională respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară - DLCO);
    6. tomografie computerizată torace cu substanţă de contrast cu cupe fine pentru selecţia pacienţilor cu HTP Cronică Postembolică şi a posibilei indicaţii de trombendarterectomie;
    7. test de mers 6 minute;
    8. SaO2 în repaus şi la efort;
    9. Acolo unde există posibilitatea, se recomandă efectuarea de testare cardiopulmonară de efort şi testare BNP/NTproBNP;
    10. Investigaţii necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinzând probe imunologice, de evaluare a coagulabilităţii, serologii virale etc.


        Criterii de includere:
    - HTAP idiopatică/familială
    – HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă, boală mixtă de ţesut conjunctiv, sindrom Sjogren)
    – Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică inoperabilă
    – Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică persistentă sau recurentă după tratament chirurgical

        Criterii de excludere:
    - Pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de hipertensiune venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013)
    – Pacienţii cu boli pulmonare cronice severe, însoţite de insuficienţă respiratorie cronică (Grup III Nice 2013)
    – Contraindicaţii la Riociguat
    – Alergie sau intoleranţă la Riociguat
    – Pacienţi cu tensiunea arterială sistolică < 96 mmHg la începerea tratamentului

        Tratament:
        Doze şi monitorizarea tratamentului
    1. Iniţierea tratamentului cu Riociguat
    - Tratamentul cu Riociguat se iniţiază în doze de 1 mg x 3 pe zi, ulterior cu creştere progresivă lentă, cu 0,5 mg x 3/zi la fiecare două săptămâni, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale sistemice, TAS ≥ 95 mmHg şi absenţa semnelor sau simptomele compatibile cu hipotensiunea arterială.
    – Doza terapeutică ţintă este 2,5 mg x 3/zi (doza maximă), efecte benefice fiind observate de la 1,5 mg x 3/zi.
    – În orice moment al fazei de iniţiere dacă se constată TAS < 95 mmHg ori semne sau simptome de hipotensiune arterială sistemică, doza trebuie scăzută cu 0,5 mg x 3/zi.

    2. Doza de întreţinere cu Riociguat
    - Doza de întreţinere reprezintă doza maximă tolerată de pacient, nu mai mare de 2,5 mg x 3/zi.
    – Pe toată durata tratamentului cu Riociguat, dacă se constată TAS < 95 mmHg ori semne sau simptome de hipotensiune arterială sistemică, doza trebuie scăzută cu 0,5 mg x 3/zi.
    – Dacă tratamentul cu Riociguat este întrerupt pe o durată de timp mai mare de 3 zile, reluarea se va face progresiv, conform schemei de iniţiere, până la doza maxim tolerată.


        Oprirea tratamentului cu Riociguat
    - decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Riociguat, contrar indicaţiei medicale;
    – decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Riociguat în cazul intoleranţei la tratament sau complianţei foarte scăzute

        Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Riociguat datorită unui posibil efect de rebound.
        Contraindicaţii
    - ciroza hepatică Child Pugh C;
    – insuficienţă renală cu clearance la creatinină < 30 ml/h;
    – tratament cu inhibitori de fosfodiesterază 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil);
    – boala veno-ocluzivă;
    – hemoptizii masive în antecedente;
    – sarcină - datorită efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vârstă fertilă se recomandă folosirea unei metode de contracepţie cu index Pearl < 1.
    – hipersensibilitate la Rociguat;
    – administrarea concomitentă cu nitraţi sau cu donori de oxid nitric (cum este nitratul de amil) în orice formă, inclusiv droguri recreaţionale

        Prescriptori
        Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.




    Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 7, cod (H005E): ACROMEGALIE ŞI GIGANTISM
    I. Criterii de diagnostic:
    1. examen clinic endocrinologie: manifestări clinice tipice de acromegalie şi/sau afecţiuni asociate: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremităţi în curs de lărgire; hipertensiune arterială, diabet zaharat, sindrom de apnee în somn, sindrom de tunel carpian; semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficienţă hipofizară etc.
    2. determinarea hormonului de creştere (GH) în cursul probei de toleranţă orală la glucoză (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinări la interval de 4 ore (la pacienţii diabetici)
    3. determinarea insulin-like growth factor (IGF1) cu referinţă faţă de grupele de vârstă şi sex din România.
    4. imagistica - ideal rezonanţă magnetică nucleară (RMN), sau tomografie computerizată (CT) hipofizară, sau de regiunea suspectată de tumoră secretantă de GH/GHRH, preferabil cu substanţă de contrast.
    5. Examen histopatogic ± imunohistochimie.
        Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice şi se certifică prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul OGTT şi IGF1 crescut pentru vârstă şi sex (vezi punctul 3 anterior). În cazul pacienţilor cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculează media/24 h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml confirmă acromegalia activă cu risc crescut pentru complicaţii.
        Aceste cut-off-uri nu se aplică la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, la care rezultatele se vor interpreta în funcţie de stadiul pubertar, vârstă şi sex.
        Există şi cazuri de acromegalie cu discordanţă între GH şi IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul bolii.
        Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru > 1 cm), rareori un microadenom.
        Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidenţiază celulele somatotrope.

    II. Tratament
        Obiective:
    1. înlăturarea tumorii,
    2. inhibarea hipersecreţiei de GH şi normalizarea nivelurilor IGF-1,
    3. prevenirea sau corectarea complicaţiilor pentru a asigura o durată de viaţă egală cu a populaţiei generale.

        Metode terapeutice:
    1. chirurgia tumorii hipofizare
    2. tratamentul medicamentos (de scădere a secreţiei de GH, de scădere a IGF1)
    3. radioterapia hipofizară

    1. Chirurgia hipofizară transsfenoidală este tratamentul de elecţie pentru:
    - microadenoamele şi macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive (fără extensie în sinusul cavernos sau osoasă), cu diametrul maxim sub 2 cm;
    – atunci când tumora determină simptome compresive, în absenţa contraindicaţiilor.
        În cazul tumorilor de peste 2 cm, inclusiv celor cu extensie paraselară, a căror evoluţie locală sau a căror secreţie nu poate fi controlată medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizară reprezintă o măsura necesară pentru controlul adecvat al bolii.
        Chirurgia transsfenoidală poate fi repetată la pacientul cu rest tumoral intraselar.
        Complicaţiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare şi cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea câmpului vizual, afectarea arterei carotide şi epistaxisul (apar la mai puţin de 1% dintre pacienţi).
        Contraindicaţiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severă cu insuficienţă cardiacă, boală respiratorie severă sau alte afecţiuni cu risc anestezic/chirurgical crescut.
        Chirurgia transfrontală este foarte rar indicată.

    2. Tratamentul medicamentos reprezintă prima sau a două linie de intervenţie terapeutică:
    a) Agoniştii dopaminergici (Bromocriptina, Cabergolina). Monoterapia cu Cabergolina s-a dovedit a fi eficace la mai puţin de 10% dintre pacienţi. Indicaţii:
    - când pacientul preferă medicaţia orală
    – la pacienţi cu niveluri mult crescute ale prolactinei şi/sau niveluri GH şi IGF-1 modest crescute
    – ca terapie adiţională la pacienţii parţial responsivi la o doză maximală de analogi de somatostatin sau combinaţie analog de somatostatin şi Pegvisomant sau Pegvisomant în doză maximală
    – doza de Cabergolină recomandată: 2 - 4 mg/săptămână.
        Există dovezi că tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariţia disfuncţiilor valvulare cardiace. Deşi la pacienţii care primesc dozele convenţionale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomandă ca pacienţii care primesc Cabergolină pe o perioadă mai mare de 5 ani să fie monitorizaţi ecocardiografic anual prin efectuarea de ecocardiografie.

    b) Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, pasireotid) - se leagă de receptorii de somatostatin, având efect antisecretor pentru GH şi de reducere a volumului tumoral.
        Octreotidul şi Lanreotidul par a fi echivalenţi din punctul de vedere al controlului simptomatologiei şi al scăderii hipersecreţiei de GH.
        Efecte adverse: abdominale în primele luni de tratament. Frecvent apar multipli calculi biliari mici şi nămol biliar, dar rar se produce colecistită. Scăderea secreţiei de insulină cu agravarea diabetului poate surveni la unii dintre pacienţi. Au existat câteva cazuri de pancreatită. La analogii de somatostatin de generaţia a Ii-a (Pasireotid), modificările metabolismului glucidic sunt mai frecvente şi mai severe.

    c) Antagonistul receptorului de GH (Pegvisomant) - este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu acromegalie, care au răspuns insuficient la metodele chirurgicale şi/sau radioterapeutice şi la care tratamentul adecvat cu analogi de somatostatină nu a dus la normalizarea concentraţiei de IGF-I sau nu a fost tolerat.
        Poate fi administrat în monoterapie sau în combinaţie cu un agonist de somatostatin şi/sau Cabergolină.
        Efecte adverse: anomalii ale funcţiei hepatice şi creşterea tumorii (< 2% din pacienţi).


    3. Radioterapia hipofizară este o metodă de a treia linie terapeutică; este indicată la pacienţii la care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie şi tratament medicamentos, sau în cazul în care acestea nu sunt disponibile sau tolerate. Radioterapia poate fi luată în considerare în orice moment al terapiei după insuccesul chirurgiei transsfenoidale sau dacă intervenţia chirurgicală este contraindicată.
        Radioterapia stereotactică este preferată radioterapiei convenţionale.
        Eficacitatea şi efectele adverse ale radioterapiei se monitorizează anual.
        Complicaţiile radioterapiei: insuficienţă hipofizară, nevrită optică, complicaţii cerebrovasculare, creşterea riscului de apariţie a unor tumori secundare.

        PROTOCOL DE TRATAMENT
        Indicaţii:
        ● În microadenoamele hipofizare (< 10 mm) şi tumorile hipofizare cu diametrul de 10 - 20 mm, chirurgia de preferat transsfenoidală este tratamentul primar.
    - În cazul în care rezecţia nu este completă şi boala nu este controlată, se poate opta pentru administrarea de tratament medicamentos conform protocolului (agonişti dopaminergici, analogi de somatostatin, inclusiv pasireotid, Pegvisomant sau terapie combinată); radioterapie sau reintervenţia chirurgicală.
    – În tumorile hipofizare mari (20 mm sau mai mare), fără sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezecţiei complete a tumorii este de sub 40%, se începe cu terapie medicamentoasă (analogi de somatostatin).
    – Dacă răspunsul este parţial după 3 luni de doză maximă de analog de somatostatină şi Cabergolină, se recomandă tratamentul chirurgical, pentru reducerea masei tumorale, inclusiv în cazul tumorilor cu extensie în sinusul cavernos.
    – Dacă medicaţia şi chirurgia nu normalizează producţia de GH şi/sau IGF1, se adaugă radioterapia.

        ● În cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizară (care necesită decompresie) sau hipertensiune intracraniană, chirurgia se practică cu prioritate.
        ● Indiferent de mărimea tumorii în caz de sindrom sever de apnee de somn (documentat prin polisomnografie, cu indice apnee-hipopnee peste 30) sau insuficienţă cardiacă cu debit cardiac crescut, se poate opta pentru tratament cu analogi de somatostatin pentru maxim 6 luni, cu scopul de a reduce riscul operator.



    III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ
    1. Categorii de pacienţi eligibili
        Pacientul prezintă acromegalie în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situaţii:
    A. Pacienţi cu macroadenoame hipozare cu diametrul de peste 2 cm, macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasma optică, sau cei cu contraindicaţie chirurgicală.
    B. Postoperator, în condiţiile menţinerii criteriilor de acromegalie activă, indiferent de mărimea tumorii restante.
    C. Pacienţi operaţi şi iradiaţi, nevindecaţi după dubla terapie.
    D. Postiradiere, în primii 10 ani după radioterapie în condiţii de contraindicaţie chirurgicală motivată medical şi specificată în dosarul medical al pacientului/foaia de observaţie. Pacienţii din această categorie pot beneficia de tratament cu analogi de somatostatină în situaţia menţinerii contraindicaţiei pentru intervenţia chirurgicală, contraindicaţie motivată medical în dosarul medical al pacientului/foaia de observaţie.
        Pacienţii care au depăşit 10 ani de la ultima iradiere hipofizară vor fi reevaluaţi în vederea terapiei chirurgicale, iar în cazul menţinerii contraindicaţiei chirurgicale vor rămâne eligibili pentru tratamentul cu analogi de somatostatină.

    E. Pacienţii cu contraindicaţie chirurgicală motivată medical şi specificată în dosarul medical al pacientului/foaia de observaţie.
    F. *) La pacienţii sub 18 ani indicaţia, schema de tratament şi posologia vor fi individualizate.
        *) Cazurile vor fi supuse discuţiei în consiliile medicale din centrele universitare în care se face evaluarea, diagnosticarea şi recomandarea terapiei (opinia comisiei de experţi).



    2. Evaluări pentru iniţierea tratamentului
        Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară.
    2.1. Evaluarea minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului (evaluări nu mai vechi de 6 luni):
    A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de:
    a. Supresia GH în test oral de toleranţă la glucoză _ TOTG (75 g glucoză p.o. la adulţi, respectiv 1,75 g/KgC, maxim 75 g la copii)

┌─────────┬─────┬──────┬──────┬────────┐
│Data │0 min│30 min│60 min│120 min │
├─────────┼─────┼──────┼──────┼────────┤
│Glicemia │ │ │ │ │
├─────────┼─────┼──────┼──────┼────────┤
│GH │ │ │ │ │
└─────────┴─────┴──────┴──────┴────────┘

        Interpretare: în acromegalia activă GH seric este peste 1 ng/ml în cursul TOTG, în toate probele. Acest test nu se va efectua la pacienţii cu diabet zaharat.

    b. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va înlocui TOTG la pacienţii cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore ≥ 2.5 ng/ml confirmă acromegalia activă.
    c. IGF1. Cel puţin două valori crescute, în prezenţa tabloului clinic sugestiv, susţin diagnosticul de acromegalie activă, indiferent de valoarea GH.
        Postoperator, evaluarea hormonală (GH, IGF-1 conform protocolului) se va face după cel puţin 12 săptămâni de la intervenţia chirurgicală.

    a) Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau, preferabil RMN cu substanţă de contrast, pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime - cranial, transversal.
        N.B. Absenţa restului tumoral la examenul imagistic postoperator în condiţiile criteriilor a. b. sau c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.


    B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate).

    2.2. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare în dosarul pacientului pentru a preveni şi evidenţia complicaţiile şi a indica medicaţia adjuvantă.
    - Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină
    – Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8-9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la femei de vârstă fertilă) sau gonadotropi + Testosteron 8 - 9 a.m. (la bărbaţi).
    – Ex oftalmologic: FO, câmp vizual
    – Electrocardiograma (EKG)
    – Ecografie colecist

    2.3. Evaluări suplimentare pentru depistarea eventualelor complicaţii:
    - Consult cardiologic clinic, echocardiografie - criterii pentru complicaţiile cardiovasculare
    – Colonoscopie - criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor colonici cu potenţial malign
    – Polisomnografie - criterii pentru depistarea şi tratarea sindromului de apnee de somn.
    – ecografie tiroidiană



    IV. DOZE
        LANREOTID (Lanreotidum PR/Lanreotidum AUTOGEL)
        Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Pentru Lanreotidum PR: se recomandă începerea tratamentului cu doză de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. Dacă evaluarea efectuată după 3 luni indică un control terapeutic optim se poate înlocui Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile cu Lanreotidum Autogel 120 mg subcutanat la 56 zile. În condiţii de eficienţă scăzută la Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile timp de 3 luni, se va creşte doza de Lanreotidum PR la 30 mg la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg la 28 zile.

        OCTREOTID (Octreotidum LAR)
        Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
        Se recomandă începerea tratamentului cu doză de 20 mg Octreotidum LAR administrat intramuscular la intervale de 4 săptămâni (28 zile), timp de 3 luni. În condiţii de eficienţă scăzută la această doză, se va administra Octreotidum LAR 30 mg la 28 zile. Pentru pacienţii insuficient controlaţi cu doza de Octreotidum LAR 30 mg/28 zile timp de 3 luni, doza se poate creşte la 40 mg/28 zile.
        Pentru pacienţii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentraţii de GH sub 1 ng/l şi cu niveluri scăzute de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin (în cazul octreotidum LAR) sau se poate creşte intervalul de administrare (în cazul Lanreotidum PR sau Autogel) la recomandarea medicului endocrinolog.

        PASIREOTID (Pasireotid LAR)
        Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
        Se recomandă începerea tratamentului cu pasireotid LAR 40 mg la fiecare 4 săptămâni. Doza poate fi crescută până la maximum 60 mg la 4 săptămâni pentru pacienţii la care nivelurile hormonului de creştere (GH) şi/sau factorului de creştere de tip insulinic (IGF-1) nu sunt complet controlate după 3 luni de tratament la o doză de 40 mg.
        Rezolvarea reacţiilor adverse (în mod deosebit controlul diabetului zaharat) sau a răspunsului exagerat la tratament (IGF-1 < limita normală inferioară) poate necesita o reducere temporară a dozei de pasireotid. Doza poate fi redusă fie temporar, fie permanent, cu câte 20 mg.


    V. MONITORIZAREA ACROMEGALIILOR ÎN TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ
        Monitorizarea va fi efectuată de un medic specialist endocrinolog, dintr-o clinică universitară.
    1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
        În primul an de tratament: din 3 în 3 luni până la stabilirea dozei terapeutice cu eficacitate optimă, apoi evaluări anuale.
        Evaluările vor cuprinde:
    - GH bazal (minim 4 probe la 4 ore interval sau minim 5 probe la 30 minute interval) sau GH în cadrul TOTG, IGF1 seric, glicemie a jeun şi hemoglobina glicozilată (la pacienţii diabetici)
    – examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual) - în funcţie de volumul tumoral şi extensie, dacă tumora hipofizară determină compresie pe structurile optice
    – ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual sau la apariţia manifestărilor sugestive de litiază biliară)
    – examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual)
    – EKG şi analize curente;
    – ecocardiografie la cei trataţi cu Cabergolină cel puţin 5 ani (anual)

        După 3 ani de tratament fără întrerupere, la pacienţii cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficienţă terapeutică optimă), medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea iniţială. Pacienţii cu valori hormonale parţial controlate sub tratament vor putea să continue tratamentul fără a face pauză terapeutică.

    2. Criterii de eficacitate terapeutică:
    A. Criterii de control terapeutic optim:
        ● Simptomatologie controlată
        ● GH bazal sub 2,5 ng/ml sau GH în TOTG sub 1 ng/ml
        ● IGF1 normal pentru vârstă şi sex

    B. Criterii pentru răspuns parţial (incomplet)
        ● Simptomatologie controlată
        ● GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar redus cu peste 50% faţă de cel înregistrat înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore
        ● IGF1 crescut, dar redus cu > 50% din valoarea iniţială


    3. Criterii de ineficienţă terapeutică:
        ● Simptomatologie specifică de acromegalie evolutivă sau
        ● Media GH seric bazal peste 2,5 ng/ml, a cărei valoare nu s-au redus cu peste 50% faţă de cele înregistrate înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore.
        ● IGF1 crescut, care nu s-a redus cu > 50% din valoarea iniţială (apreciată cu aceeaşi metodă de dozare după acelaşi standard).
        ● Masa tumorală hipofizară evolutivă.


    VI. ALGORITM TERAPEUTIC
    A. Se recomandă tratament medicamentos la pacientul cu acromegalie persistentă după tratamentul chirurgical sau preoperator la pacienţii cu dimensiuni ale adenomului >= 20 mm sau pacienţii cu contraindicaţii operatorii.
        La pacienţii cu creşteri moderate ale IGF1 şi semne şi simptome moderate determinate de excesul de GH se poate încerca monoterapia cu agonişti dopaminergici, preferabil Cabergolina ca tratament iniţial adjuvant.
        La pacienţii cu boală moderat severă şi niveluri crescute de IGF1 se recomandă iniţierea tratamentului medicamentos cu analogi de somatostatin. Se recomandă iniţierea tratamentului cu doza minimă de 30 mg Lanreotidum PR la 14 zile sau 20 mg Octreotidum LAR la 4 săptămâni.

    B. Dacă după primele 3 luni de tratament cu analogi de somatostatin răspunsul este parţial, se vor administra doze mai mari: Lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 săptămâni, respectiv Octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile, la care se poate asocia Cabergolina în doză de 2 - 4 mg/săptămână. Pentru Octreotidum LAR, după 3 luni de tratament cu 30 mg im la 28 zile, dacă răspunsul este parţial, se poate creşte doza la 40 mg la 28 zile.
    C. Dacă sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeaşi doză până la 3 ani. El va fi evaluat anual, pentru aprecierea eficienţei şi siguranţei tratamentului.
    D. Dacă după cel puţin 3 luni de doză maximă de tratament cu analog de somatostatină de generaţia I nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, medicul curant are posibilitatea de a schimba analogul de somatostatin de generaţia I în doză maximă sau de a iniţia terapie cu analogul de somatostatin de generaţia a II-a - Pasireotide LAR în doză de 40 mg la fiecare 4 săptămâni, în funcţie de profilul clinic şi paraclinic al pacientului. Dacă răspunsul obţinut după 3 luni de terapie cu Pasireotide LAR 40 mg/4 săptămâni este sub-optimal (clinic şi paraclinic), se va recomanda creşterea dozei de Pasireotide LAR la 60 mg la fiecare 4 săptămâni.
    E. În cazul pacienţilor cu răspuns parţial la terapia adecvată cu analogi de somatostatină în doză maximă, se poate opta pentru tratament combinat: analogi de somatostatină (Octreotidum LAR doză de 40 mg/28 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant în doză de 40 mg/săptămână cu posibilitate de creştere până la 80 mg/săptămână, cu sau fără asociere de Cabergolină în doză de 2 - 4 mg/săptămână.
    F. În cazul pacienţilor necontrolaţi prin terapia adecvată cu analogi de somatostatină în doză maximă se poate opta pentru monoterapie alternativă: tratament cu blocant de receptor pentru GH ca monoterapie (vezi Criterii de includere pentru tratamentul cu blocanţi de receptor al GH: Pegvisomant).
        Pentru pacienţii cu niveluri normalizate sau spre limita inferioară ale IGF-1, după 3 luni de tratament, se poate încerca reducerea dozei de Pegvisomant/analog de somatostatin, la recomandarea endocrinologului curant.
        Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatină sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare, va decide întreruperea terapiei.
        După 3 ani de tratament fără întrerupere, în cazul pacienţilor cu control terapeutic optim, medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va cuprinde toate evaluările iniţiale (GH va fi măsurat în cursul probei de toleranţă orală la glucoză sau media GH bazal)
        În cazul pacienţilor cu răspuns parţial şi al pacienţilor cu răspuns optim dar cu istoric şi investigaţii imagistice hipofizare care susţin improbabilitatea vindecării bolii (absenţa tratamentului chirurgical/radiochirurgical/radioterapie), medicaţia cu analog de somatostatin nu va fi întreruptă.
        Pacienţii la care tratamentul cu analogi de somatostatin a fost iniţiat conform criteriului A (macroadenom hipofizar cu diametru > 2 cm) pierd indicaţia de tratament medicamentos atunci când tumora a scăzut sub 2 cm, căpătând indicaţie chirurgicală.
        CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN
        ● Pacienţii care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optimă nici după 3 luni de tratament cu doză maximă (în condiţiile în care creşterea dozelor de analogi de somatostatin s-a făcut conform protocolului). Aceştia trebuie să beneficieze de o metodă terapeutică anti-tumorală complementară (chirurgie sau radioterapie) sau de monoterapie cu Pegvisomant sau tratament combinat.
        ● Pacienţi cu acromegalie neoperată care au beneficiat 12 luni de tratament cu analog de somatostatină în asociere cu Cabergolină 2 - 4 mg/săptămână, (minim 3 luni doză maximă) cu eficienţă parţială (răspuns incomplet); li se va recomanda chirurgie hipofizară (postoperator pacienţii pot redeveni eligibili pentru tratament cu analog de somatostatin, conform criteriilor de includere) sau, în caz de contraindicaţii operatorii, tratament asociat analog de somatostatin din generaţia I în doză maximă în asociere cu Pegvisomant +/- Cabergolină sau radioterapie hipofizară.
        ● Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu analog de somatostatin
        ● Complianţă scăzută la tratament şi monitorizare


    VII. CRITERII DE INCLUDERE PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANŢI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT
    1. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, operaţi/neoperaţi dar cu contraindicaţie pentru intervenţia chirurgicală, iradiaţi sau neiradiaţi, care au primit tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus) +/- Cabergolină şi nu au îndeplinit criteriile de eficienţă a tratamentului cu analogi de somatostatină (conform aceluiaşi protocol).
    2. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină.

    VIII. DOZE PEGVISOMANT
        Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg Pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, 20 mg Pegvisomant reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi.
        Ajustarea dozei trebuie făcută în funcţie de concentraţia serică de IGF-I. Concentraţia serică a IGF-I trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creşterea cu câte 5 - 10 mg/zi, (sau scăderea dozei) pentru a aduce şi menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim.
        Doza maximă trebuie să nu depăşească 30 mg/zi/ administrare.
        În cazul în care doza maximă de Pegvisomant (30 mg/zi) nu reuşeşte să normalizeze nivelul IGF1 se indică asocierea cu Cabergolină în doză de 2 - 4 mg/săpt.

    IX. Criteriile de eficacitate terapeutică a Pegvisomantului
        Pacienţii vor fi îndrumaţi către o clinică universitară, unde se vor efectua:
    A. La interval de 4 - 8 săptămâni, în primele 6 luni:
    a) Determinări de IGF-I pentru ajustarea dozei optime de Pegvisomant, iar ajustările necesare vor fi făcute prin creşterea dozei de Pegvisomant cu 5 - 10 mg/zi în paliere lunare, pentru a reduce şi menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului, corespunzător unui răspuns terapeutic optim.
    b) Determinări ale transaminazelor (AST, ALT), creşterea lor fiind criteriu de excludere din tratament.

    B. La fiecare 6 luni:
    a) Imagistica - rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizară, pentru supravegherea volumului tumoral în primul an de tratament, apoi anual;
    b) IGF1 (insulin-like growth factor 1) - criteriu de eficienţă
    c) Examen oftalmologic: câmp vizual (câmpimetrie computerizată) şi acuitate vizuală pentru supravegherea complicaţiilor neurooftalmice, fund de ochi
    d) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinină, fosfatemie, pentru complicaţiile metabolice.

    C. Anual, în plus faţă de investigaţiile de la punctul B:
    a) Analize hormonale pentru depistarea insuficienţei hipofizare: LH şi FSH seric, cortizol, TSH şi T4 liber, testosteron/estradiol la pacienţii iradiaţi.
    b) Consult cardiologic clinic, EKG, opţional echocardiografie pentru complicaţiile de cardiomiopatie

    D. După 5 ani de tratament fără întrerupere, în cazul pacienţilor cu control terapeutic optim, medicaţia cu Pegvisomant va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active.
    E. Dacă nu se obţine controlul optim al acromegaliei sub tratament cu Pegvisomant (administrat în monoterapie sau terapie asociată cu analogi de somatostatină şi Cabergolină), se poate opta pentru:
    - terapie cu Pasireotide LAR în doză de 40 mg la fiecare 4 săptămâni, cu posibilitatea de escaladare a dozei până la 60 mg/4 săptămâni în cazul controlului sub-optimal (în cazul în care analogul de somatostatină de generaţia a II-a nu a fost utilizat anterior).
        ŞI/SAU

    – reintervenţie chirurgicală
        ŞI/SAU

    – iradiere hipofizară



    X. Criteriile de excludere din programul terapeutic cu Pegvisomant
    - Creşterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel iniţial +/- apariţia complicaţiilor oftalmologice/neurologice
    – Creşterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maximă a normalului
    – Lipsa de complianţă a pacientului/personalului medical la monitorizarea tratamentului.

    XI. PRESCRIPTORI: Tratamentul este iniţiat de către medicii endocrinologi şi poate fi continuat de medicii de familie, pe bază de "scrisoare medicală."

    Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 8, cod (H006C): TUMORILE NEUROENDOCRINE - TRATAMENT CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ
        Clasificarea OMS a tumorilor neuroendocrine gastroentero-pancreatice (2017) (WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2017) recunoaşte următoarele categorii de TNE:
    1. Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferenţiate, NET G1 (Ki 67 < 3% sau număr de mitoze < 2/10 HPF)
    2. Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferenţiate, NET G2 (Ki 67 între 3 - 20% sau număr de mitoze 2 - 20/10 HPF)
    3. Tumori(Neoplasme) neuroendocrine bine diferenţiate, NET G3 (Ki 67>20% sau număr de mitoze >20/10 HPF)
    4. Neoplasme neuroendocrine slab diferenţiate (Carcinoame neuroendocrine), NEC G3 (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 > 20% sau număr de mitoze > 20/10 HPF)
    5. Neoplasme mixte neuroendocrine - nonneuroendocrine, MINEN (tumori neuroendocrine + adenocarcinoame / carcinoame scuamoase) G1-G3

        Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de ENETS (Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449: 395 - 401):
        Grading propus pentru TNE

┌────┬───────────────────┬─────────────┐
│Grad│Indexul mitotic (10│Indicele │
│ │HPF*)) │Ki-67 (%) │
├────┼───────────────────┼─────────────┤
│G1 │< 2 │< 3 │
├────┼───────────────────┼─────────────┤
│G2 │2 - 20 │3 - 20 │
├────┼───────────────────┼─────────────┤
│G3 │> 20 │> 20 │
└────┴───────────────────┴─────────────┘

        *) Ki-67 se bazează pe evaluarea a cel puţin 500 celule în ariile cu cel mai mare număr de mitoze ("hot spots"); pentru determinarea indexului Ki-67 evaluarea vizuală ocazională nu se recomandă, ci se recomandă numărarea manuală pe imagini printate.

        Indexul mitotic se exprimă ca număr de mitoze pe 10 HPF (high power field = 0,2 mmp), cel puţin 40 câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare densitate de mitoze şi se exprimă pe 10 HPF (2,0 mmp).
        Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecţia chirurgicală a tumorii primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (interferon), chimioterapia, radioterapia ţintită pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarterială, distrucţia prin radiofrecvenţă, rezecţia chirurgicală), precum şi terapiile biologice: inhibitorii de mTOR şi inhibitorii de receptori tirozin-kinazici.
        Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid şi în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID şi Lanreotid autogel, studiul Clarinet şi Clarinet-OLE), în cazul TNE G1 şi G2, de ansă mijlocie, care au progresat, şi în tumorile neuroendocrine pancreatice şi intestinale cu Ki-67 < 10%. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate, dar sunt şi cazuri rezistente la tratament.

    I. CRITERII DE DIAGNOSTIC
    1. Examenul histopatologic cu imunohistochimie este obligatoriu
        Imunohistochimie pozitivă pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală (NSE), CD56, ATRX/DAXX, receptori somatostatinici.
        Obligatoriu pentru încadrarea diagnostică este pozitivitatea a minim 2 markeri (cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală, CD56, receptori somatostatinici).
        Pentru stabilirea agresivităţii tumorii este obligatorie determinarea indexului de proliferare Ki-67 sau a indexului mitotic.
        În cazuri selecţionate sunt necesare coloraţii specifice pentru următorii hormoni: serotonină, gastrină, insulină, glucagon, VIP, etc sau imunohistochimia pentru receptorii de somatostatin.

    2. Imagistica
        Metodele imagistice tradiţionale (radiografia toracică, ecografia abdominală, endoscopia digestivă superioară sau inferioară, TC torace, abdomen şi pelvis, RMN abdomen şi pelvis, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrafia osoasă cu techneţiu (dacă există simptomatologie specifică) pot evidenţia o tumoră primară sau metastatică, fără a putea preciza însă natura neuroendocrină.
        Metodele imagistice moleculare cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatină Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi 11C-5HTP sau 68Galium sau F-DOPA (fluoro dihidroxi-fenilalanina). PET-CT-ul cu 18-FDG este utilă doar în identificarea TNE slab diferenţiate, anaplazice şi a extinderii lor.

    3. Criterii biochimice umorale
        În ciuda anumitor limitări, cromogranina A este în prezent cel mai util marker circulant pentru tumorile carcinoide şi pancreatice şi este crescut la 60% până la 100% din NET-uri. La pacienţii cu TNE G3 cromogranina A plasmatică este adesea normală, dar enolaza specific neuronală (NSE) în plasmă poate fi modificată.
        Pentru tumorile carcinoide de intestin subţire se recomandă măsurarea 5-HIAA, a serotoninei şi a cromograninei A. Nivelurile crescute de serotonină, măsurată în urină ca 5 acid hidroxiindolacetic (5HIAA) sunt corelate cu sindromul carcinoid şi cu crizele carcinoide.
        Markerii umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine sunt: gastrină, insulină, glucagon, ACTH - like, VIP, calcitonină, normetanefrine/metanefrine, VIP, etc.

    4. Clinica
    1. Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucţie bronşică, cianoză cutanată, boala cardiacă carcinoidă)/ manifestări legate de sindromul funcţional specific (gastrinom,vipom, somatostatinom, insulinom, etc)
    2. Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucţie intestinală, sindrom Cushing, acromegalie, etc)
    3. Asimptomatic


        Diagnosticul pozitiv de TNE se stabileşte pe baza următoarelor criterii:
    1. Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE sau CD 56, etc şi indexul de proliferare Ki-67/mitotic certifică diagnosticul de TNE şi permit o clasificare corelată cu răspunsul la terapie şi cu prognosticul bolii. De asemenea, pot fi pozitivi receptorii de somatostatină SSTR 2 şi SSTR 5 pe examenul imunohistochimic la subtipuri selecţionate de NET (Tumori neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice şi NET G3).
    2. Confirmare imagistică a tumorii primare şi/sau a metastazelor (CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori specifici.
    3. Niveluri crescute de cromogranina A şi/sau serotonină şi/sau acid 5 hidroxiindolacetic (5-HIAA) cu semnificaţie clinică susţin diagnosticul de TNE funcţională.
        De asemenea, nivelul crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici susţin diagnosticul în cazurile respective.
        Există cauze de rezultate fals pozitive ale dozării de cromogranină A (medicamente: inhibitori de pompă protonică, antagonişti de receptori H2; insuficienţă renală; HTA; insuficienţă cardiacă; ciroză hepatică; hepatită cronică; pancreatită; gastrită atrofică cronică; sindrom de colon iritabil; artrită reumatoidă; BPOC; hipertiroidism; diferite adenocarcinoame, etc.).

    4. Tumorile neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice de tipul: insulinoamelor, gastrinoamelor, feocromocitoamelor, carcinoamelor medulare tiroidiene, etc. se diagnostichează prin teste specifice care evidenţiază hormonul produs în exces în sânge (prin imunodozări) sau în ţesutul tumoral (imunohistochimic).

        Metode terapeutice:
    1. Chirurgia radicală în boala locală/loco-regională sau citoreducţională în boala avansată/metastatică;
    2. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, ablaţie prin radiofrecvenţă (RFA), radioterapie internă selectivă (SIRT);
    3. Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) ca terapie de primă linie în TNE G1 şi G2, nemetastazate care au progresat sau cu metastaze care au progresat sau nu, funcţionale sau nefuncţionale.
        TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ) la care la un bilanţ imagistic de urmărire, se constată creşterea tumorii, apariţia recidivei locoregionale sau a metastazelor.
        Nu există încă nici o indicaţie de folosire a analogilor de somatostatină cu scop adjuvant în TNE G1 sau G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012).

    4. Chimioterapia sistemică (temozolomid plus capecitabina, 5FU plus leucovorin+/- oxaliplatin/irinotecan, etc)
    5. Radioterapia externă pentru metastazele osoase şi cerebrale;
    6. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-Octreotid, Ytriu90-DOTATOC şi Luteţiu177-DOTA-Octreotat;
    7. Tratament medical imunologic cu Interferon.

        PROTOCOL DE TRATAMENT
    I. Principii
    1. Rezecţia chirurgicală radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi metastazelor este indicaţia primară, utilă în orice moment al evoluţiei bolii dacă se poate face.
    2. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferenţiate, anaplazice, dar şi pentru TNE pancreatice G1, G2 local avansate/metastazate.
        Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatină devin terapie adjuvantă.

    3. Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică, nivelul seric de hormoni şi progresia tumorală.
        Studiul PROMID a arătat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg/28 zile în TNE G1 şi G2, de ansă intestinală mijlocie care au progresat. Studiul Clarinet a arătat o creştere a supravieţuirii fără progresie la pacienţii cu NET pancreatice şi intestinale cu Ki-67 < 10%, care au prezentat stabilitatea bolii la includerea în studiu, indiferent de volumul tumoral hepatic. De asemenea, studiul Clarinet OLE a dovedit o creştere a folosirii Lanreotidului autogel 120 mg/28 zile la pacienţii incluşi în studiul Clarinet care au continuat tratamentul în studiul Clarinet OLE ceea ce a dovedit că analogul de somatostatină are şi efect antitumoral.

    4. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre europene de referinţă.
    5. Tratamentul medical imunologic cu Interferon.

    II. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină:
    1. Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină G1/G2, cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A+/- sinaptofizină, +/- NSE +/- marker specific pentru TNE pancreatice funcţionale şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic, cu tumoră prezentă sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator;
    2. Tumori neuroendocrine avansate, nefuncţionale G1/G2, de ansă intestinală mijlocie sau cu localizare primară necunoscută la care s-au exclus localizările de altă origine decât ansa intestinală mijlocie, cu diagnostic histopatologic şi imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul PROMID, RCP Octreotid LAR)
    3. Tumori neuroendocrine G1 şi un subset G2 (indice Ki-67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică sau necunoscută (acolo unde a fost exclusă originea în hemicolonul stâng şi rect), la pacienţii adulţi cu boală local avansată nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică, cu diagnostic histopatologic şi imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul Clarinet).
    4. Prezenţa elementelor clinice de sindrom carcinoid şi unul dintre markerii serici crescuţi (cromogranina A +/- serotonina serică +/- 5-HIAA urinar).
    5. Tumoră neuroendocrină slab diferenţiată, TNE G3 (inclusiv NET bronhopulmonar, nerezecabil sau metastazat - NCCN 2017 -), cu condiţia să fie însoţită de elemente clinice de sindrom carcinoid şi confirmate de un marker seric cu nivel crescut +/- prezenţa receptorilor de somatostatină SSTR 2 şi SSTR 5 în masa tumorală
    6. Tumorile neuroendocrine diferenţiate, funcţionale, cu secreţii hormonale specifice (gastrină, insulină, catecolamine, ACTH like, calcitonină, etc) care pe lângă tratamentul specific al acestor tumori (în funcţie de hormonul secretat şi imunohistochimia specifică) vor necesita şi o corecţie a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonina serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatină demonstraţi în masa tumorală.
        Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină: unul din următoarele criterii combinate sau unice
    a. 1+2 sau 1+3 sau 1+6
    b. 4
    c. 5


    III. Criterii de urmărire terapeutică
    a. simptomatologie clinică de sindrom carcinoid/sindrom funcţional
    b. markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA sau specific
    c. evaluarea răspunsului tumoral (imagistic)
        Prima evaluare se efectuează după 3-6 luni de tratament (a + b), apoi la 6 luni de tratament (a + b + c). Orice mărire a dozei de tratament (în limitele permise de protocol) necesită reevaluare la 3-6 luni (a + b).
        Rezultatele evaluării:
        ● ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice
        ● scăderea concentraţiilor plasmatice ale markerilor hormonali
        ● stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic justifică menţinerea aceleiaşi doze. În caz contrar se recomandă creşterea dozei, în limitele prevăzute de protocol.


    IV. Posologie
    1. Octreotid (forme cu eliberare prelungită - LAR) 30 mg i. m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), cu posibilitatea creşterii progresive a dozei până la maxim 60 mg/28 zile (40 mg/28 zile; 50 mg/28 zile; 60 mg/28 zile).
        ● Pentru tratamentul pacienţilor cu simptome asociate tumorilor neuroendocrine funcţionale gastro- entero-pancreactice (RCP Octreotid LAR) doza iniţială este 30 mg, i. m. la fiecare 28 zile.

    2. Lanreotid Autogel 120 mg - soluţie injectabilă s.c. profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conţine acetat de lanreotidă, asigurând injectarea s.c. profund a 120 mg Lanreotid. Doza iniţială recomandată este de 120 mg s.c. profund la interval 28 de zile.
        Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecţii test de analogi de somatostatină cu acţiune scurtă (Octreotid 100 pg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreţii tumorale) şi toleranţă.
        Doza iniţială este de o injecţie de Lanreotid autogel s.c. profund la fiecare 28 zile sau Octreotid LAR 30 mg, i. m. odată la 28 de zile. Doza maximă de Octreotid LAR este de 60 mg/28 zile, iar de Lanreotid autogel 120 mg/28 zile.
        În lipsa răspunsului la doza maximă cu unul dintre analogii de somatostatin se recomandă reevaluarea pacientului într-o clinică medicală, gastroenterologică, endocrinologică sau oncologică şi schimbarea recomandării terapeutice cu celălalt analog de somatostatină (dacă a fost pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile va trece pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile sau invers dacă a fost pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile va trece pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile)
        Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.


    V. Monitorizarea tratamentului
        Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Naţional de Tumori Endocrine de la Institutul Naţional de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătăţii, din momentul în care acesta va deveni funcţional.
        Perioadele de timp la care se face monitorizarea de către medicul curant: endocrinolog/oncolog/gastroenterolog:
        ● după trei-şase luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată
        ● dacă se menţine controlul terapeutic, cel puţin stabil sau beneficiu clinic, cu preparatul şi doza recomandată anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament
        ● dacă preparatul şi doza recomandată de medicul curant nu sunt eficiente la 3 luni, se poate recomanda creşterea dozei, dar nu peste doza maximă recomandată în protocol, cu reevaluare după alte 3-6 luni.


    VI. Criterii de întrerupere a terapiei
        ● progresia bolii, evidenţiată imagistic, pe doza maximă admisă (Octreotid LAR 60 mg/28 zile sau Somatuline autogel 120 mg/28 zile), dar în absenţa simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid
        ● apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor
        ● lipsa de complianţă la tratament şi monitorizare
        ● decesul pacientului

    VII. PRESCRIPTORI: medicii endocrinologi şi/sau oncologi şi/sau gastroenterologi."


    Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 9, cod (J05AP): HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC, CU MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERON-FREE)
        DCI: Sofosbuvirum + Ledipasvirum (Harvoni)
        DCI: Ombitasvirum + Paritaprevirum + Ritonavirum (Viekirax) + Dasabuvirum (Exviera);
    I. PACIENŢII ADULŢI CU HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU FIBROZĂ ABSENTĂ PÂNĂ LA MODERATĂ (F0 - F2)
    1. Criterii de includere
    a) Pacienţi naivi (fără tratamente antivirale anterioare cu peg-interferon în asociere cu Ribavirina) cu hepatită cronică cu fibroză F0, F1 şi F2
    b) Pacienţi care au fost în tratament antiviral anterior (experimentaţi) cu pegInterferon + Ribavirină - cu fibroza F0, F1 şi F2
    c) Pacienţi cu coinfecţie VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele regionale HIV/SIDA de către medici specialişti boli infecţioase)
    d) Pacienţi cu coinfecţie sau infecţie ocultă VHB-VHC - Pacienţii cu coinfecţie VHB confirmată la iniţierea tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă, - dacă pacientul îndeplineşte criteriile de terapie VHB (conform protocol CNAS/MS), se începe concomitent şi tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleaşi criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întruneşte criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC
    e) Pacienţi cu HCC tratat curativ (ablaţie, rezecţie, TACE/TARE) vor primi tratament antiviral la minimum 6 luni post-tratament, şi va fi precedat de o examinare CT sau IRM dinamica cu contrast de înaltă calitate pentru excluderea recidivei tumorale
    f) Pacienţi cu afecţiuni maligne extrahepatice trataţi curativ în stadii precoce, după evaluare imagistică şi acordul specialistului oncolog/hematolog.
    g) Pacienţii cu neoplazii hematologice: tratamentul antiviral poate fi indicat la pacienţii cu neoplazii hematologice, cu excepţia celor pentru care prognosticul de supravieţuire este limitat (sub 3 ani). Monitorizarea se va face în comun de medicul prescriptor cu medicul hematolog curant.
    h) Pacienţi cu transplant de organe solide altul decât cel hepatic, cu fibroză F0, F1 sau F2, la care durata estimată de viaţă este peste 1 an de la transplant. Monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu medicul curant din centrul care se ocupă de monitorizarea posttransplant.

    2. Evaluarea pre-terapeutică
    a) Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin
    - Testul de evaluare a fibrozei APRI (AST to Platelet Ratio Index)*) sau
        *) În cazul în care APRI este peste 0,50 se recomandă evaluarea gradului de fibroză şi prin una din celelalte metode.

    – Elastografie hepatică (Fibroscan sau alte determinări) sau
    – Fibromax sau
    – PBH
        Vor fi luate în considerare şi determinările anterioare sau curente care arată absenţa fibrozei F0 sau existenţa fibrozei F1 sau F2 (PBH sau Fibroscan sau alte metode de elastografie hepatică sau Fibromax) dar nu mai vechi de 2 ani.

    b) Determinarea cantitativă a ARN-VHC (ARN VHC peste limita de detecţie > 15 UI/ml). Tratamentul este indicat indiferent de valoarea ARN VHC.
    c) anticorpi anti HCV pozitivi. Poate fi luată în considerare şi o determinare anterioară.
    d) Transaminazele serice (ALT, AST)
    e) Hemograma
    f) Creatinina serică;
    g) Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor)
    h) genotiparea - va fi efectuată la recomandarea medicului prescriptor, în funcţie de încadrarea pacientului într-o grupă de risc de a prezenta alt genotip decât 1B.
    i) ecografie abdominală.

    3. Criterii de excludere/contraindicaţii
    a) Afecţiuni maligne extrahepatice care nu beneficiază de tratament cu potenţial curativ
    b) Contraindicaţiile medicamentoase: cu impact asupra citocromului P-450: carbamazepină, fenitoină etc
    c) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Harvoni, Viekirax + Exviera

    4. Tratament cu una dintre următoarele opţiuni-posologie:
    1. Harvoni: 1 cpr pe zi cu sau fără alimente
        sau

    2. Viekirax: 2 cpr dimineaţa + Exviera -1 cpr. dimineaţa şi 1 cpr seara, cu alimente

    5. Durata tratamentului:
    a) Pacienţii naivi.
        ● 8 săptămâni pentru Harvoni genotip 1b, 1a, 4.
        ● 8 săptămâni pentru combinaţia Viekirax + Exviera, genotip 1b.

    b) Pacienţii experimentaţi:
        ● 12 săptămâni pentru Harvoni genotip 1b, 1a, 4
        ● 12 săptămâni pentru Viekirax + Exviera genotip 1b
        ● 12 săptămâni pentru Viekirax + Exviera + Ribavirina genotip 1a
        ● 12 săptămâni pentru Viekirax + Ribavirina genotip 4


    6. Monitorizarea tratamentului În timpul tratamentului
        Pacienţii cu infecţie ocultă VHB (Ag HBs negativ, Ac anti HBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi monitorizaţi lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT, AST lunar. Dacă pe parcursul monitorizării se constată creşterea transaminazelor, se va repeta Ag HBs şi DNA VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare.
        La terminarea tratamentului: Transaminazele serice, Hemograma La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului
        Viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHC

    7. Criterii de evaluare a rezultatului terapiei
    a) Răspuns virusologic susţinut (RVS-12):
    - ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.

    b) Eşec terapeutic:

    8. Prescriptori
        Medicii în specialitatea gastroenterologie şi medicii în specialitatea boli infecţioase, aflaţi în relaţii contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeş, Bucureşti, Bacău, Bihor, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş, Suceava, Vâlcea şi CASA OPSNAJ.

    II. PACIENŢII ADULŢI CU HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU FIBROZĂ F3 SAU F4 (CIROZĂ COMPENSATĂ - scor Child-Pugh A)
    1. Criterii de includere
    a) Pacienţi naivi (fără tratamente antivirale anterioare pe bază de peg-interferon) cu fibroza F3 sau F4 (ciroză compensată Child-Pugh A).
    b) Pacienţi experimentaţi (tratamente antivirale anterioare cu peg interferon + Ribavirină) cu fibroza F3 sau F4 (ciroză compensată Child-Pugh A).
    c) Pacienţii cu coinfecţie VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele regionale HIV/SIDA de către medici specialişti boli infecţioase).
    d) Pacienţii cu coinfecţie sau infecţie ocultă VHC-VHB, - Pacienţii cu coinfecţie VHB confirmată la iniţierea tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă, - dacă pacientul îndeplineşte criteriile de terapie VHB (conform protocol CNAS/MS), se începe concomitent şi tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleaşi criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întruneşte criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC.
    e) Pacienţii cu hepatocarcinom (HCC) pot fi trataţi dacă au indicaţie de transplant hepatic sau dacă HCC a fost tratat prin rezecţie sau ablaţie sau TACE şi nu sunt semne de recurenţă (CT/IRM cu substanţă de contrast) la 6 luni de la procedură.
    f) Pacienţi cu transplant de organe solide altul decât cel hepatic, cu fibroză F3, sau F4 (ciroză compensată Child-Pugh A), la care durata estimată de viaţă este peste 1 an de la transplant. Monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu medicul curant din centrul care se ocupă de monitorizarea post-transplant.
    g) Pacienţi cu afecţiuni maligne extrahepatice trataţi curativ în stadii precoce, după evaluare imagistică şi acordul specialistului oncolog/hematolog.
    h) Pacienţii cu neoplazii hematologice: tratamentul antiviral poate fi indicat la pacienţii cu neoplazii hematologice, cu excepţia celor pentru care prognosticul de supravieţuire este limitat (sub 3 ani). Monitorizarea se va face în comun de medicul prescriptor cu medicul hematolog curant.

    2. Evaluarea pre-terapeutică
    a) Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin
    - Testul de evaluare a fibrozei APRI (AST to Platelet Ratio Index)*) sau
        *) În cazul în care APRI este peste 0,50 se recomandă evaluarea gradului de fibroză şi prin una din celelalte metode.

    – Elastografie hepatică (Fibroscan sau alte determinări) sau
    – Fibromax sau
    – PBH

        Vor fi luate în considerare şi determinările anterioare sau curente care arată existenţa fibrozei F3 sau F4 (PBH sau Fibroscan sau alte metode de elastografie hepatică sau Fibromax) dar nu mai vechi de 2 ani. Atunci când ciroza este evidentă (clinic, imagistic) sau sunt prezente semnele hipertensiunii portale (varice esofagiene) - evaluarea gradului fibrozei nu mai este necesară.
    b) ARN-VHC (peste limita de detecţie > 15 UI/ml) - indiferent de valoare.
    c) anticorpi anti HCV pozitivi. Poate fi luată în considerare şi o determinare anterioară.
    d) Transaminazele serice (ALT, AST) - indiferent de valoare
    e) Hemograma
    f) Albumina serică
    g) Bilirubina
    h) TP (INR) pentru fibroza F4 se calculează scorul Child-Pugh care trebuie să fie < 6
    i) Alfa-fetoproteina; în cazul în care nivelul seric al AFP depăşeşte 50 ng/ml, se recomandă examen CT sau IRM abdomen cu substanţă de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului
    j) Creatinina serică - (la pacienţii cu insuficienţă renală cronică este necesară şi rata de filtrare glomerulară);
    k) Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT şi/sau RMN cu substanţă de contrast)
    l) Endoscopia digestivă superioară (varice esofagiene, risc de sângerare, gastropatie portal- hipertensivă)
    m) Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc) impun consultarea şi evaluarea contraindicaţiilor din punct de vedere al specialităţii respective pentru introducerea tratamentului antiviral.
    n) Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor sau http//www.hepdruginteractions.org).
    o) genotiparea va fi efectuată la recomandarea medicului prescriptor, în funcţie de încadrarea pacientului într-o grupă de risc de a prezenta alt genotip decât 1 B
        Notă: investigaţiile de la pct. f) - j) şi l) sunt necesare doar la pacienţii cu fibroză (F4) pentru calcularea scorului Child-Pugh, evaluarea funcţiei renale, a riscului de sângerare variceală sau excluderea HCC.

    3. Criterii de excludere/contraindicaţii
    a) Cirozele decompensate (ascita, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică peritonita bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, scorul Child-Pugh > 6 puncte
    b) Cancerele hepatice tratate prin rezecţie, ablaţie, TACE la mai puţin de 6 luni de la procedură sau dacă sunt semne (CT/IRM) de activitate/recidivă post procedură.
    c) Afecţiuni maligne extrahepatice (excepţie situaţiile particulare prezentate la indicaţii)
    d) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Harvoni, Viekirax + Exviera

    4. Tratament cu una dintre următoarele opţiuni-posologie:
    1. Harvoni: 1 cpr pe zi cu sau fără alimente Sau
    2. Viekirax 2 cpr dimineaţa + Exviera - 1 cpr. dimineaţa şi 1 cpr seara, cu alimente

    5. Durata tratamentului:
    a) pacienţii naivi, fără ciroză hepatică,
        ● 8 săptămâni pentru Harvoni, genotip 1b, 1a, 4
        ● 12 săptămâni pentru Viekirax + Exviera genotip 1b
        ● 12 săptămâni pentru Viekirax + Exviera + Ribavirina, genotip 1a
        ● 12 săptămâni pentru Viekirax + Ribavirina, genotip 4

    b) Pacienţii naivi, cu ciroză hepatică compensată Child A
        ● 12 săptămâni pentru Harvoni ± Ribavirina*), genotip 1a, 1b, 4
        ● 12 săptămâni pentru Viekirax + Exviera, genotip 1b
        ● 24 săptămâni pentru Viekirax + Exviera + Ribavirina, genotip 1a
        ● 12 săptămâni pentru Viekirax + Ribavirina, genotip 4

    c) pacienţii experimentaţi, fără ciroză hepatică
        ● 12 săptămâni pentru Harvoni, genotip 1b, 1a, 4
        ● 12 săptămâni pentru Viekirax + Exviera, genotip 1b
        ● 12 săptămâni pentru Viekirax + Exviera + Ribavirina, genotip 1a
        ● 12 săptămâni pentru Viekirax + Ribavirina, genotip 4

    d) pacienţi experimentaţi cu ciroză hepatică compensată Child A
        ● 12 săptămâni pentru Harvoni ± Ribavirina*), genotip 1b, 1a, 4
        Notă: *) Medicul curant va decide asocierea sau nu a Ribavirinei în schema terapeutică pentru fiecare pacient în parte.

        ● 12 săptămâni pentru Viekirax + Exviera, genotip 1b
        ● 24 săptămâni pentru Viekirax + Exviera + Ribavirina, genotip 1a
        ● 12 săptămâni pentru Viekirax + Ribavirina, genotip 4


    6. Monitorizarea tratamentului În timpul tratamentului
        Pacienţii cu infecţie ocultă VHB (Ag HBs negativ, Ac anti HBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi monitorizaţi lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT, AST lunar. Dacă pe parcursul monitorizării se constată creşterea transaminazelor, se va repeta Ag HBs şi DNA VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare.
        La sfârşitul tratamentului (săptămâna 12) evaluare biochimică: ALT, AST, analizele pe baza căruia se calculează scorul Child (F4).
        La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului:
        Viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHC

        Pacienţii cu ciroză compensată (F4) vor fi evaluaţi ulterior la fiecare 6 luni biochimic şi ecografic, conform recomandărilor ghidurilor de specialitate (riscul de decompensare, de HDS şi HCC deşi mai redus, se menţine)

    7. Criterii de evaluare a rezultatului tratamentului
    a) Răspuns viral susţinut (RVS-12):
    - ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.

    b) Eşec terapeutic:
    - ARN-VHC detectabil, indiferent de nivelul de detecţie, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.


    8. Prescriptori
        Medicii în specialitatea gastroenterologie şi medicii în specialitatea boli infecţioase, aflaţi în relaţii contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeş, Bucureşti, Bacău, Bihor, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş, Suceava, Vâlcea şi CASA OPSNAJ

    III. CATEGORII SPECIALE DE PACIENŢI ADULŢI INFECTAŢI CU VIRUSUL HEPATITIC C
    A. Pacienţii cu insuficienţă renală cronică (rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min la 1,73 mp, creatinina mai mare de 2 mg/dL), aflaţi în dializă cu fibroză F0-F3 sau ciroză compensată Child A
    1. Evaluare preterapeutică - conform pct. 2 de la cap. I sau pct. 2 de la cap. II
    2. Tratament posologie: Viekirax 2 cpr dimineaţa + Exviera - 1 cpr. dimineaţa şi 1 cpr seara, cu alimente
    3. Durata tratamentului: 12 săptămâni
    4. Monitorizarea tratamentului
        Se va face în colaborare cu medicii specialişti nefrologi, având în vedere contraindicaţiile şi interacţiunile medicamentoase potenţiale.
        La sfârşitul tratamentului (săptămâna 12) evaluare biochimică: ALT, AST, scorul Child (F4).
        La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.
        Viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHC
        Pacienţii cu ciroză compensată (F4) vor fi evaluaţi la fiecare 6 luni biochimic, ecografic, endoscopic (riscul de decompensare, de HDS şi HCC deşi mai redus, se menţine.

    5. Criterii de evaluare a rezultatului terapiei
    a) Răspuns viral susţinut (RVS-12):
    - ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului

    b) Eşec terapeutic:
    - ARN-VHC detectabil, indiferent de nivelul de detecţie la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.


    6. Prescriptori
        Medicii în specialitatea gastroenterologie şi medicii în specialitatea boli infecţioase, aflaţi în relaţii contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeş, Bucureşti, Bacău, Bihor, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş, Suceava, Vâlcea şi CASA OPSNAJ în colaborare cu medicul specialist nefrolog care are în evidenţă pacientul.

    B. Pacienţii post transplant hepatic HCV-pozitivi cu fibroză F0-F3 sau ciroză compensată Child A, la care durata estimată de viaţă se apreciază că este mai mare de 1 an
    1. Evaluare preterapeutică - conform pct. 2 de la cap. I sau pct. 2 de la cap. II
    2. Criterii de excludere/Contraindicaţii
    a) Pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min la 1,73 mp, Creatinină serică > 2 mg/dL) pentru Harvoni
    b) Pacienţii a căror durată estimată de viaţă se apreciază că va fi mai mică de 1 an.
    c) Afecţiuni maligne extrahepatice în evoluţie
    d) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Harvoni, Viekirax + Exviera
    e) Cirozele decompensate (ascita, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică peritonită bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, scorul Child-Pugh > 6 puncte

    3. Posologie-durata tratamentului:
        ● Harvoni (sofosbuvir 400 mg + Ledipasvir 90 mg) 1 cpr/zi + Ribavirina 1000 mg sau 1200 mg în funcţie de greutatea corporală. Durata tratamentului este de 12 săptămâni - pentru pacienţii cu Hepatită cronică (F0-F3) sau ciroză compensată Child A
    - La pacienţii la care valorile hemoglobinei scad sub tratament sub 10 g/dl se reduce doza de ribavirină în trepte cu 200 mg la 2 săptămâni. Dacă Hg scade sub 8,5 g/dl în ciuda reducerii treptate a dozelor se întrerupe administrarea Ribavirinei. Durata tratamentului este de 12 săptămâni
    – La pacienţii cu intoleranţă la Ribavirină, la cei cu hemoglobina < 10 g/dl la începutul terapiei - tratamentul se face fără Ribavirină. Durata tratamentului este de 12 săptămâni.

        ● Viekirax 2 cpr dimineaţa + Exviera - 1 cpr. dimineaţa şi 1 cpr. seara, cu alimente + Ribavirina 1000 mg sau 1200 mg în funcţie de greutatea corporală (se începe cu Ribavirina 600 mg/zi şi dozele se cresc treptat în funcţie de toleranţa pacientului până la doza maximă tolerată, conform recomandărilor din rezumatul caracteristicilor produsului). Durata tratamentului este de 24 săptămâni - pentru pacienţii cu Hepatită cronică (F0-F3) sau ciroză compensată Child A

    4. Monitorizarea pacienţilor:
        După obţinerea răspunsului terapeutic virusologic - pacienţii vor fi monitorizaţi în centrele de transplant conform protocoalelor specifice pacienţilor transplantaţi.

    5. Criterii de evaluarea a răspunsului la tratament
    a) Răspuns viral susţinut (RVS-12): -
    - ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului

    b) Eşec terapeutic:
    - ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detecţie la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului


    6. Medicii prescriptori:
        Medicii din specialitatea gastroenterologie din centrele în care se face monitorizarea post-transplant.


    IV. PACIENŢI ADOLESCENŢI CU VÂRSTA CUPRINSĂ ÎNTRE 12 ŞI < 18 ANI, CU FIBROZĂ F0-F3 + PACIENŢI CU CIROZĂ COMPENSATĂ F4 (SCOR CHILD-PUGH A), NAIVI SAU EXPERIMENTAŢI LA TRATAMENTUL CU INTERFERON
    1. Criterii de includere
    a) Pacienţii naivi (fără tratamente antivirale anterioare cu peg-interferon în asociere cu Ribavirină), cu hepatită cronică cu fibroză F0-F3 sau cu ciroză compensată (Child A), cu greutate peste 35 kg
    b) Pacienţii experimentaţi (care au fost în tratament antiviral anterior cu peg-interferon asociat cu ribavirină), cu hepatită cronică cu fibroză F0-F3 sau cu ciroză compensată (Child A), cu greutate peste 35 kg
    c) Pacienţi cu coinfecţie sau infecţie ocultă VHB-VHC - Pacienţii cu coinfecţie VHB confirmată la iniţierea tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă, şi cu criteriile îndeplinite pentru terapia VHB (conform protocol CNAS/MS), se începe concomitent şi tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleaşi criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întruneşte criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC

    2. Evaluarea pre-terapeutică
    a) Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin Fibroscan sau Fibromax sau puncţie biopsie hepatică. Vor fi luate în considerare şi determinările anterioare sau curente de evaluare a fibrozei nu mai vechi de 2 ani. Gradul de fibroză trebuie cunoscut pentru a determina perioadă de urmărire a pacientului şi durata tratamentului antiviral. Puncţia biopsie hepatică nu este indicată de rutina la copil, ci trebuie efectuată în funcţie de particularitatea cazului
    b) Determinarea cantitativă a ARN-VHC - indiferent de valoare (ARN VHC peste limita de detecţie > 15 UI/ml)
    c) Anticorpi anti HCV pozitivi. Poate fi luată în considerare şi o determinare anterioară.
    d) Transaminazele serice
    e) Hemograma
    f) Creatinina serică (la pacienţii cu insuficienţă renală cronică este necesară şi rata de filtrare glomerulară);
    g) Analize în baza cărora se evaluează scorul Child-Pugh la pacienţii cu fibroză F4 (bilirubina, albumina, timp protrombina, INR)
    h) Genotiparea - va fi efectuată la recomandarea medicului prescriptor, în funcţie de încadrarea pacientului într-o grupă de risc de a prezenta alt genotip decât 1B
    i) Ecografia abdominală
    j) Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului sau http//www.hepdruginteractions.org). k) Alfa-fetoproteina; (la nivel seric al AFP >50 ng/ml, se recomandă examen CT sau IRM de abdomen cu substanţă de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului) l) Endoscopia digestivă superioară (varice esofagiene, risc de sângerare, gastropatie portal- hipertensivă)
    m) Evaluarea afecţiunilor asociate (pulmonare, cardiace, renale etc) pentru stabilirea contraindicaţiilor din punct de vedere al specialităţii respective pentru introducerea tratamentului antiviral.

    3. Criterii de excludere
    a) Ciroza decompensată (ascita, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică peritonita bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, scorul Child-Pugh > 6 puncte
    b) Afecţiuni maligne extrahepatice care nu beneficiază de tratament cu potenţial curativ
    c) Contraindicaţiile medicamentoase: cu impact asupra citocromului P-450 (carbamazepină, fenitoină etc)
    d) Contraindicaţiile medicamentoase specifice: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului
    e) Pacienţii cu cancere hepatice şi extrahepatice incurabile, cu durata de supravieţuire < 1 an
    f) Pacienţii cu transplant hepatic cu durata de supravieţuire < 1 an
    g) Pacienţii cu vârste < 12 ani
    h) Pacienţii cu insuficienţă renală cronică (rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min la 1,73 mp, creatinina mai mare de 2 mg/dL), aflaţi în dializă.

    4. Tratament COMBINAŢII (LEDIPASVIR + SOFOSBUVIR) - Harvoni 1 cp/zi
    5. Durata tratamentului:
    a) 8 săptămâni pentru pacienţii cu fibroză F0-F3 naivi la interferon, fără complicaţii şi comorbidităţi, genotip 1B
    b) 12 săptămâni pentru:
    - pacienţii cu fibroză F0-F3 experimentaţi la interferon, pacienţii cu ciroză hepatică compensată scor Child-Pugh A naivi sau experimentaţi la interferon, genotip 1B
    – pacienţii cu genotip 1A, 4, 5 sau 6, F0-F3 sau ciroză hepatică compensată F4 grad de fibroză, naivi sau experimentaţi la tratamentul cu interferon
    – pacienţii infectaţi VHC genotip 1A, 1B, 4, 5 sau 6, posttransplant hepatic


    6. Monitorizarea tratamentului
    a) În timpul tratamentului: Pacienţii cu infecţie ocultă cu VHB (Ag HBs negativ, AcHBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi monitorizaţi lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT, AST. Dacă pe parcursul monitorizării se constată creşterea transaminazelor, se va repeta AgHBs şi ADN-VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB.
    b) La terminarea tratamentului: transaminazele serice, hemograma. La pacienţii cu ciroză hepatică (Fibroza F4): bilirubina, albumina, timp protrombina, INR pentru evaluarea scorului Child-Pugh
    c) La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului: viremia cantitativă (RVS-12): ARN-VHC
    d) În cazul pacienţilor cu ciroză compensată Child A se recomandă determinarea ALT, AST, albumina, INR, alfa-fetoproteina serică şi evaluarea ecografică hepatică la interval de 6 luni, pentru aprecierea riscului de decompensare şi supravegherea hepatocarcinomului. Se recomandă efectuarea endoscopiei digestive superioare la momentul iniţial şi apoi la fiecare 3 ani în cazul eşecului terapeutic pentru aprecierea riscului de hemoragie digestivă.

    7. Criterii de evaluare a rezultatului terapiei
    a) Răspuns virusologic susţinut (RVS-12): ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.
    b) Eşec terapeutic: ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detecţie la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.

    8. Prescriptori
        Medicii pediatri cu supraspecializare/competenţă/atestat în gastroenterologie pediatrică, medicii gastroenterologi pediatri şi medicii din specialitatea boli infecţioase aflaţi în relaţii contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Bucureşti, Bihor, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş şi CASA OPSNAJ.


    Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10, cod (L002G): SCLEROZA MULTIPLĂ - TRATAMENT IMUNOMODULATOR
        Terapia imunomodulatoare a pacienţilor cu scleroză multiplă trebuie să se desfăşoare - aşa cum prevăd şi recomandările Ghidului European EAN/ECTRIMS 2018, numai în secţii de neurologie în care medicii specialişti şi primari neurologi au competenţa şi experienţa necesară pentru diagnosticul, tratamentul, monitorizarea bolii şi controlul reacţiilor secundare în această patologie, aflate în unităţi medicale în care există dotările cu aparatura de investigaţii necesară realizării acestor activităţi specifice. Criteriile de acreditare ale acestor secţii de neurologie au fost elaborate, şi vor fi periodic revizuite şi adaptate cerinţelor ghidurilor internaţionale, de către Comisia de Neurologie a Ministerului Sănătăţii. Se va avea în vedere ca aceste centre medicale să fie repartizate cât mai omogen pe întreg teritoriul ţării, şi să fie într-un număr suficient de mare pentru a-şi desfăşura activitatea în condiţii optime, iar pacienţii cu această afecţiune din orice parte a ţării să aibă acces cât mai facil la acestea.
        Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr, afectând un număr important de pacienţi la vârsta de maximă activitate socio-profesională, având deci implicaţii socio-economice semnificative dar şi determinând o alterare severă a calităţii vieţii acestor pacienţi. Singurul tratament modificator al evoluţiei bolii eficient aprobat în acest moment la pacienţii diagnosticaţi cu scleroză multiplă, pe plan intern şi internaţional, este cel imunomodulator pentru următoarele categorii de pacienţi:
        ● Sindromul clinic izolat (CIS);
        ● Forma cu recurenţe şi remisiuni;
        ● În stadiile iniţiale ale formei secundar progresive;
        ● Pentru recurenţele care pot să apară în formele progresive de boală;
        ● Forma primar progresivă (recent aprobată pe plan internaţional).

        Acest tip de tratament este unul de prevenţie secundară a invalidităţii severe (fizice şi mintale) la pacienţii cu scleroză multiplă, deoarece pentru această afecţiune nu există în prezent un tratament curativ.
        Studiile cost-eficienţă au evidenţiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cât mai aproape de momentul debutului clinic al sclerozei multiple clinic definite sau de preferat în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu ("sindrom clinic izolat" - CIS), cel puţin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a - atât pentru forma cu administrare i.m., cât şi s.c., pentru glatiramer acetat şi pentru teriflunomide, cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluţiei bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă tratamentul se iniţiază în formele mai avansate de boală.
        Criteriile de includere a pacienţilor cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator
        ● Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor McDonald revizuite în 2018), forma recurent-remisivă, forma recurent remisivă cu boala activă formă secundar progresivă sau forma primar progresivă (cu imunomodulatoare autorizate la înregistrare pentru fiecare formă de boală);
        ● Eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu (sindromul clinic izolat - CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecţiuni care se pot manifesta asemănător clinic şi imagistic);
        ● Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament la sfârşitul studiului, pentru continuarea tratamentului bolii.
        ● Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, la sfârşitul studiului, sau pacienţii incluşi în alte programe de acces la terapie aprobate oficial sau terapii iniţiate în străinătate, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament pentru continuarea tratamentului bolii.

        Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul imunomodulator sau contraindicaţii ale acestuia:
        ● Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM;
        ● Contraindicaţii determinate de comorbidităţi asociate:
    - tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă*1);
        (*1) În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat, teriflunomida, natalizumab sau alţi agenţi cu mecanism de acţiune similar.

    – afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplazii, insuficienţă renală severă, alte afecţiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecţie HIV.

        ● Intoleranţa la unul dintre medicamentele imunomodulatoare;
        ● Contraindicaţii determinate de condiţii fiziologice(*2):
        (*2) În situaţii speciale în care se consideră că beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg sau alte imunomodulatoare menţionate în Ghidul din 2018 al EAN/ECTRIMS ar putea fi administrate pe parcursul sarcinii şi alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală (ref. mai jos).
    – sarcina în evoluţie (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform Ghidului EAN/ECTRIMS 2018 şi actualizărilor RCP pentru fiecare produs medicamentos - ref. mai jos);
    – alăptarea (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform RCP produse).

        ● Imobilizare definitivă la pat (EDSS >= 8);
        ● Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenţi patogeni infecţioşi (anticorpi anti-HBs, anti-virus varicelo-zosterian, anti-virus rujeolos, anti-virus urlian, anti-virus rubeolic) în cazul doar al unora dintre imunomodulatoare în mod specific; în această din urmă situaţie medicamentele respective pot fi folosite după realizarea vaccinărilor specifice. În cazul vaccinării cu un vaccin cu virus viu sau virus viu atenuat, nu se va folosi o terapie cu un imunomodulator care produce limfopenie specifică sau non-specifică, pe durata vaccinării; aceste medicamente pot fi folosite după terminarea vaccinării şi stabilizarea efectelor acesteia.
        ● Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumo- ftiziologie; în cazul absenţei semnelor clinice şi radiologice de tuberculoză se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de către medicul specialist pneumo- ftiziolog), după care se poate iniţia tratamentul specific imunomodulator pentru scleroza multiplă.
        ● Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul;
        ● Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală.

        Acest protocol terapeutic pentru România îşi însuşeşte în integralitatea lor RECOMANDĂRILE GHIDULUI EAN/ECTRIMS 2018 pentru cazurile de sarcină asociată sclerozei multiple:
        ● Trebuie adus la cunoştinţa femeilor cu potenţial gestaţional că tratamentele imunomodulatoare pentru scleroza multiplă nu sunt recomandate pentru a fi utilizate în sarcină, cu excepţia cazurilor în care beneficiul clinic pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt, evaluat de către medicul curant, în conformitate cu recomandările EAN/ECTRIMS şi RCP produs.
        ● Pentru femeile care îşi planifică o sarcină, dacă există un risc crescut de recidivare a bolii, se recomandă folosirea interferonului-beta sau a glatiramerului acetat până la confirmarea sarcinii. În cazuri foarte specifice de boală activă, se poate lua în considerare continuarea acestor tratamente şi în cursul sarcinii. Interferon beta 1a poate fi utilizat în timpul sarcinii şi alăptării. Nu se anticipează efecte dăunătoare asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi.
        ● Pentru femeile cu activitate crescută persistentă a bolii, recomandarea generală este de a amâna sarcina. Pentru acele femei, care în pofida acestei recomandări, decid totuşi să aibă o sarcină sau au o sarcină neplanificată:
    - se poate lua în considerare tratamentul cu natalizumab pe toată durata sarcinii, după o discuţie completă privind potenţialele implicaţii ale acestei decizii;
    – tratamentul cu alemtuzumab poate fi o opţiune de alternativă terapeutică pentru sarcinile planificate în cazurile foarte active, dar cu obligativitatea de a avea un interval de minimum 4 luni de la ultima perfuzie cu alemtuzumab până la data concepţiei.


        Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator
        Medicul curant poate alege de regulă (fiind şi excepţii detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de SM şi complianţa pacientului, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Peginterferon beta 1a, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alţi glatiramoizi, aceste medicamente nefiind însă interşanjabile deşi au acelaşi DCI, fiind medicamente complexe non-biologice care nu corespund criteriilor EMA şi FDA pentru definiţia genericelor), Teriflunomide, sau în situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos), Natalizumab, Alemtuzumab, Fingolimod, Ocrelizumab, Dimethyl Fumarate.
        Tratamentul iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie şi nu dezvoltă reacţii adverse sau eşec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei.

        Evaluarea răspunsului la tratament se face prin:
        ● examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)
        ● evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)
        ● evidenţa anuală a numărului de recăderi clinice
        ● examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale care să justifice medicaţia)

        Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat.
        La pacienţii trataţi, cu evoluţie favorabilă stabilă şi fără reacţii adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii.
        Întreruperea temporară a tratamentului
        În condiţiile unei sarcini programate, poate necesita ca regulă generală (de la care există şi excepţii - ref. mai jos), întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii fiecărei molecule.
        Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienţii cu Teriflunomide este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramină sau cărbune activ, cel puţin cu două luni înainte de concepţie.
        În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie iniţiată imediat.

        Eşecul tratamentului imunomodulator are următoarele semne:
        ● Pacientul are aceeaşi frecvenţă a recăderilor ca şi înainte de iniţierea terapiei actuale;
        ● Persistenţa activităţii bolii evidenţiată prin criterii de imagistică IRM;
        ● Agravarea dizabilităţii produse de boală sau a activităţii bolii (din punct de vedere clinic şi/sau imagistic - IRM), sub tratament;
        ● Agravarea treptată a dizabilităţii fără apariţia unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate a bolii;
        ● Progresia continuă a dizabilităţii timp de un an, în absenţa puseelor şi semnelor IRM care nu răspund la medicaţia imunomodulatoare;
        ● Reacţii adverse severe.

        În caz de eşec al tratamentului imunomodulator, se iau în considerare:
        ● Întreruperea tratamentului imunomodulator;
        ● Schimbarea medicamentului imunomodulator;
        ● Schimbarea tratamentului cu un medicament mai activ precum natalizumab în următoarele situaţii:
    - sub tratament pacientul face cel puţin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral şi spinal evidenţiază cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puţin 1 leziune hipercaptantă pe parcursul unui an;
    – boala are o progresie continuă sub tratamentul iniţial.

        ● Schimbarea cu un medicament mai activ precum alemtuzumab în următoarele condiţii:
    - Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală (TMB), prezentând cel puţin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului (cel puţin un puseu sub medicaţie la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) şi cel puţin nouă (9) leziuni T2-hiperintense sau cel puţin o leziune hipercaptantă de contrast pozitivă la examenul IRM comparativ cu cea anterioară recentă.

        ● asocierea altor medicamente simptomatice
        ● asocierea corticoterapiei de scurtă durată
        ● administrarea unui medicament imunosupresor

        Prescriptori:
        Medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al bolilor neurologice - scleroza multiplă.

        Clase de medicamente
        ● Interferon beta 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în România pentru acest DCI sunt identice ca indicaţii, doze şi mod de administrare).
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5;
    – Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018);
    – Formele de scleroză multiplă secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5.

        Doze şi mod de administrare: 8 milioane UI/doză, 1 dată la 2 zile, subcutanat.

    ● Interferon beta 1a cu administrare intramusculară
    Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5;
    – Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018);

        Doze şi mod de administrare: 30 micrograme/doză, 1 dată pe săptămână, intramuscular
        Observaţie: prezintă uneori avantajul unei mai bune complianţe datorită frecvenţei mai rare de administrare, ceea ce recomandă această intervenţie în special pentru formele de debut ale bolii, la pacienţii foarte tineri.

    ● Interferon beta 1a cu administrare subcutanată
    Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5;
    – Sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală;
    – Recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluţie progresivă.

        Doze şi mod de administrare:
    - 44 micrograme/doză, de 3 ori pe săptămână, subcutanat.
    – La pacienţii între 12 şi 18 ani, se va administra doar în doză de 22 micrograme s.c. de 3 ori pe săptămână.


    ● Glatiramer acetat
    Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5;
    – Sindromul clinic izolat.

        Doze şi mod de administrare (cu aceleaşi indicaţii indiferent de medicamentul utilizat, în funcţie de preferinţă şi toleranţa pacientului):
    - 20 mg/doză, o dată pe zi, subcutanat;
    – 40 mg/doză, cu administrare s.c. 3 doze/săptămână.

        Ambele doze sunt utile, deoarece doza de 20 mg datorită prezintă efecte adverse mai reduse, în timp de doza de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare.
        Observaţii:
    - Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat şi pentru pacienţii care sunt sub tratament cu interferon-beta la care eficacitatea acestuia începe să scadă din motive biologice şi medicale.
    – Se poate recomanda acest medicament preferenţial pentru pacienţii la care există semne clinice şi imagistice de pierdere axonală şi atrofie cerebrală secundară, deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare.
    – Un medicament cu DCI glatiramer acetat, nu poate fi înlocuit automat (interschimbabil) cu un alt medicament cu acelaşi DCI (respectiv tot glatiramer acetat), deoarece aceste medicamente nu sunt generice între ele, fiind structural medicamente complexe non-biologice, care conform criteriilor EMA şi FDA de definire a genericelor nu se pot încadra în această categorie, iar echivalarea lor terapeutică se face după o metodologie diferită de cea legală pentru generice.


        ● Peginterferon Beta 1-a
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Peginterferon - beta - 1a este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă formă recurent-remisivă.

        Doze şi mod de administrare
        Peginterferon beta 1a se administrează subcutanat. Doza recomandată este de 125 micrograme o dată la 14 zile.

        Pentru a limita reacţiile adverse se recomandă titrarea dozei administrate, astfel:
    - În Ziua 1 (Ziua în care se administrează pentru prima dată medicamentul) se va administra o doză de 63 de micrograme.
    – La distanţă de 14 zile (Ziua 15) se va administra o doză de 94 de micrograme.
    – La distanţă de alte 14 zile (Ziua 29) se va administra o doză de 125 de micrograme.
    – Ulterior se va administra Peginterferon - beta - 1a 125 micrograme/sc o dată la 14 zile. Pentru a facilita titrarea dozei poate fi utilizat Pachetul de iniţiere a tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a ce conţine 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - 1a 63 micrograme şi 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - 1a 94 micrograme.

        Contraindicaţii şi precauţii
        Peginterferon - beta - 1a este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate cunoscută la Interferon beta sau la oricare dintre excipienţii asociaţi.
        Siguranţa şi eficienţa Peginterferon - beta - 1a la populaţia cu vârste < 18 ani şi > 65 de ani nu este cunoscută.
        Nu este necesară ajustarea dozei de Peginterferon - beta - 1a la pacienţii cu insuficienţă renală. Siguranţa administrării acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este cunoscută. Peginterferon - beta - 1a este inclus în categoria C de risc pentru administrarea pe parcursul sarcinii.

        Măsuri necesare pentru limitarea efectelor adverse
        (* adaptat după: Kolb-Maurer et al. "An update on Peginterferon beta-1a Management în Multiple Sclerosis: results from an interdisciplinary Board of German and Austrian Neurologists and Dermatologists"- BMC Neurology - 2019, 19:130 şi RCP Peginterferon - beta - 1a)
        Cele mai frecvente reacţii adverse ale Peginterferon - beta - 1a sunt reacţiile cutanate la locul injectării şi sindromul pseudo-gripal tranzitoriu manifestat prin febră, frison, mialgii, artralgii şi cefalee ce survin la câteva ore după administrare.

        Pentru a diminua riscul de apariţie a reacţiilor cutanate la locul injectării, se recomandă:
    - Instruirea atentă a pacienţilor cu privire la tehnica de administrare a Peginterferon - beta - 1a
    – Încălzirea soluţiei de Peginterferon - beta - 1a la temperatura ambientală înainte de administrare
    – Injectarea subcutanată în regiuni tegumentare diferite la fiecare administrare

        În cazul apariţiei eritemului la locul de injectare, se recomandă:
    - Aplicarea de comprese reci cu ceai negru (efect antiinflamator local)
    – Aplicarea de creme ce conţin Polidocanol 5% (efect de reducere a pruritului şi eritemului)
    – În cazul apariţiei eczemelor severe sau a leziunilor îndurate pot fi administrare preparate topice cu corticosteroizi

        În ceea ce priveşte sindromul pseudo-gripal, se recomandă:
    - Informarea pacienţilor cu privire la posibilitatea apariţiei acestor manifestări clinice şi la medicamentele ce pot fi administrate pentru a reduce impactul şi severitatea acestor simptome.
    – Titrarea dozei la iniţierea tratamentului de Peginterferon - beta - 1a conform recomandărilor de mai sus are de cele mai multe ori ca rezultat reducerea riscului de apariţie a acestor simptome.
    – Administrarea profilactică sau concomitentă a medicamentelor cu efecte antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice (Ex: Acetaminofen, Ibuprofen, Naproxen) poate preveni apariţia sau ameliora simptomele sindromului pseudo-gripal.

        Explorări paraclinice necesare înainte de iniţierea tratamentului
    - Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină, markeri de inflamaţie, TSH, test de sarcină (pentru pacienţii de sex feminin)
    – Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru diagnosticul sclerozei multiple

        Explorări paraclinice necesare pentru monitorizarea pacienţilor
    - Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină - la o lună de la iniţierea tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a, ulterior o dată/3 luni pe parcursul primului an de tratament, ulterior o dată/6 - 12 luni în funcţie de particularităţile individuale ale pacientului.
    – TSH - periodic
    – Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru managementul pacienţilor cu scleroză multiplă


        ● Teriflunomidum
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5 şi la pacienţii cu un singur eveniment clinic (CIS) la un pacient cu leziuni demielinizate diseminate în spaţiu şi timp evidenţiate prin IRM cerebral şi spinal;

        Doză şi mod de administrare: 14 mg/doză, o dată pe zi, oral.
        Observaţii:
    - Nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum;
    – Se recomandă precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum datorită timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al natalizumabului.

        Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele:
    - Tensiunea arterială, alanin-aminotransferaza (ALT), glutamic-piruvat-transferaza (GPT) serice, hemoleucograma completă, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi a numărului de trombocite.

        În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate următoarele:
    - Tensiunea arterială, ALT, GPT; hemoleucograma completă trebuie efectuată pe baza semnelor şi simptomelor (ex. de infecţii) din timpul tratamentului.

        Pentru procedura de eliminare accelerată:
    - Se administrează colestiramină - 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza colestiramină 4 g de 3 ori pe zi, în cazul în care colestiramina în doza de 8 g nu este bine tolerată;
    – Alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat - 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile;
    – Se vor verifica concentraţiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile, şi se va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentraţie plasmatică mai mică de 0,02 mg/l şi momentul unei concepţii planificate.


        ● Natalizumab
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Medicament pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi şi remisiuni la care unul dintre medicamentele de prima alegere (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puţin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an şi cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de contrast la IRM craniană sau cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) şi nu la scorul EDSS.
    – Poate fi folosit ca tratament imunomodulator de prima alegere în formele recurent remisive cu evoluţie rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni captante de contrast evidenţiate la IRM craniană, sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent).

        Doze şi mod de administrare: 300 mg/doză, o administrare la 4 săptămâni în perfuzie i.v. cu durată de 1 oră.
        Observaţii:
    - Nevoia excluderii leucoencefalopatiei multifocale progresive la iniţierea tratamentului;
    – Evaluarea indexului pentru anticorpii anti-virus JC înainte de iniţierea tratamentului, la 2 ani după iniţierea tratamentului, sau ori de câte ori situaţia clinică şi/sau imagistică o impune; la cei cu index iniţial mai mic de 1,5 care nu au utilizat anterior imunosupresoare, după ce ating o vechime de 2 ani a tratamentului, se va reevalua periodic la 6 luni acest parametru;
    – Monitorizarea clinică, biologică şi imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea precoce a reacţiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a tratamentului:
        () leucoencefalopatie multifocală progresivă;
        () infecţii, în special cu germeni condiţionat patogeni;
        () insuficienţă hepatică;
        () reacţii de hipersensibilitate.


        ● Alemtuzumabum
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
        Pacienţii adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici clinice şi/sau imagistice, respectiv:
    1. Pacienţi, netrataţi anterior (naivi), cu cel puţin două recăderi invalidate în ultimul an (cel puţin 2 pusee în ultimii doi ani din care cel puţin un puseu în ultimele 12 luni) şi cu cel puţin o leziune IRM - captantă de contrast pozitivă sau creşterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu un examen IRM anterior recent.
    2. Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală, prezentând cel puţin un puseu în anul precedent, la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală şi cel puţin 9 leziuni T2 - hiperintense sau cel puţin o leziune captantă de contrast pozitivă la examenul IRM.


        Doze şi mod de administrare:
        Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranţei la pacienţi, de la iniţierea tratamentului şi până la 48 de luni după ultima perfuzie.
        Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 cicluri iniţiale de tratament şi a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar.

        Terapia iniţială cu 2 cicluri de tratament:
    - Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doza totală de 60 mg)
    – Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după primul ciclu de tratament.

        Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar:
    - Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg), administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienţii cu activitatea SM definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice.

        Observaţii
    - Pacienţii eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesită premedicaţie înaintea administrării şi tratament profilactic (vezi Anexa nr. 1)
    – La pacienţii cu SM trataţi recent cu beta-interferon şi/sau acetat de glatiramer, este necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de iniţierea tratamentului cu alemtuzumab; la pacienţii aflaţi anterior pe tratament cu teriflunomide se va recurge mai întâi la procedura de evacuare accelerată (v. mai sus) urmată de un interval liber de 28 zile, iar în cazul că procedura de evacuare accelerată a teriflunomidei nu este posibilă, se va lăsa un interval liber de minimum 1 lună între cele două terapii dacă nu există leucopenie, iar dacă exista leucopenie se va aştepta până la normalizarea numărului de leucocite.
    – Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariţia semnelor precoce ale unei afecţiuni autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară) (vezi Anexa nr. 1).

        Siguranţă:
        Pacienţilor trataţi cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze cardul de avertizare a pacientului şi ghidul pentru pacient, iar aceştia trebuie informaţi despre riscurile tratamentului cu acest medicament.
        În data de 11 aprilie 2019, EMA a iniţiat o analiză a raportului beneficiu/risc pentru DCI
        Alemtuzumabum în indicaţia aprobată. În perioadă în care se desfăşoară această analiză:
    - Tratamentul pacienţilor noi trebuie iniţiat numai la adulţi cu scleroză multiplă recurent remisivă foarte activă (SMRR) în ciuda tratamentului complet şi adecvat cu minimum două alte tratamente modificatoare ale evoluţiei bolii (DMT) sau la pacienţi adulţi cu SMRR foarte activă, la care toate celelalte DMT sunt contraindicate sau inadecvate din alte considerente.

        Pacienţii aflaţi în tratament cu alemtuzumab trebuie monitorizaţi din perspectiva semnelor vitale, incluzând măsurarea tensiunii arteriale, înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe parcursul administrării perfuziei cu alemtuzumab. Dacă sunt observate modificări semnificative clinic ale funcţiilor vitale, trebuie avută în vedere întreruperea administrării perfuziei şi instituirea unor măsuri suplimentare de monitorizare, inclusiv ECG.
    - Funcţia hepatică trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi pe parcursul acestuia.
    – În cazul manifestărilor asociate cu leziuni hepatice sau în cazul altor reacţii mediate imun grave, tratamentul trebuie reluat numai după o analiză atentă.
    – Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală, dacă apar simptome la câteva zile după administrarea perfuziei sau manifestări clinice asociate cu leziuni hepatice.



        ● Ocrelizumabum
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Indicaţii terapeutice la iniţierea terapiei
    1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu forme recurente de scleroză multiplă (SMR) cu boala activă definită prin caracteristici clinice sau imagistice care vizează* pacienţi adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (RMS) cu boală activă care nu au primit anterior nicio terapie de modificare a bolii sau pacienţi adulţi trataţi anterior cu terapie de modificare a bolii** a căror boală nu este foarte activă.
    2. Tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă primar progresivă (SMPP), incipientă în ceea ce priveşte durata bolii şi nivelul de dizabilitate şi cu caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii.

        Doza recomandată
        Tratamentul cu Ocrelizumabum trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor neurologice, care are acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor adverse severe, cum sunt reacţiile legate de administrarea perfuziei (RAP).

        Premedicaţia pentru reacţiile asociate perfuziei
        Următoarele două medicamente trebuie administrate înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum, pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP:
    - metilprednisolon (sau un echivalent) în doză de 100 mg, administrat intravenos cu aproximativ 30 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum;
    – antihistaminic, cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum;


        În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicaţie şi a unui antitermic (de exemplu paracetamol), cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum.
        Doza iniţială
        Doza iniţială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima perfuzie cu doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a două perfuzie cu doza de 300 mg.

        Dozele ulterioare
        Ulterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure perfuzii intravenoase cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni. Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie administrată la şase luni după prima perfuzie cu doza iniţială. Trebuie menţinut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum.

        Observaţii
        Înainte de administrarea perfuziei:
    - Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse: trebuie să fie disponibile resurse adecvate pentru abordarea terapeutică a reacţiilor severe cum sunt reacţii asociate perfuziei (RAP) grave, reacţii de hipersensibilitate şi/sau reacţii anafilactice.
    – Hipotensiunea arterială: ca simptom al RAP, poate apărea pe durata administrării perfuziei cu Ocrelizumab. Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului antihipertensiv trebuie luată în considerare cu 12 ore înainte şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Ocrelizumab. Nu au fost incluşi în studii pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă (clasele III şi IV New York Heart Association).
    – Premedicaţie: pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP.

        Pe durata administrării perfuziei:
        La pacienţii care prezintă simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizare a astmului bronşic, trebuie luate următoarele măsuri:
    - întreruperea imediată şi permanentă a perfuziei
    – administrarea de tratament simptomatic
    – monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea iniţială a simptomelor poate fi urmată de deteriorare.

        Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferenţiat de o RAP în ceea ce priveşte simptomele. Dacă se suspectează o reacţie de hipersensibilitate pe durata administrării perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat şi permanent.
        După administrarea perfuziei:
    - Pacienţii trataţi cu Ocrelizumab trebuie supravegheaţi pentru orice simptom de RAP timp de cel puţin o oră după terminarea perfuziei.
    – Medicii trebuie să avertizeze pacienţii cu privire la faptul că o RAP poate apărea în interval de 24 ore de la perfuzie.




        ● Fingolimodum
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Indicaţie terapeutică
        DCI Fingolimodum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă recidivantă - remitentă extrem de activă la pacienţi adulţi:
    - cu activitate intensă a bolii în ciuda administrării unei scheme complete şi adecvate de tratament, cu cel puţin un tratament de modificare a bolii.


        Doza recomandată
        Doza recomandată de Fingolimodum este de o capsulă 0,5 mg administrată oral o dată pe zi.

        Cerinţe privind monitorizarea pacienţilor la iniţierea tratamentului:
        Înaintea administrării primei doze
    - efectuarea unui EKG iniţial înainte de administrarea primei doze de Fingolimod.
    – efectuarea unei măsurători a tensiunii arteriale înainte de administrarea primei doze de Fingolimod
    – efectuarea unor analize de laborator a funcţiei hepatice (în decurs de 6 luni) înainte de începerea tratamentului;
    – efectuarea unei examinări oftalmologice înaintea de începerea tratamentului cu Fingolimod la pacienţii cu diabet zaharat sau cu antecedente de uveită.
    – Înainte de începerea tratamentului trebuie confirmat un rezultat negativ la testul de sarcină.

        Într-un interval de maximum 6 ore după administrarea primei doze
    - monitorizarea pacientului timp de 6 ore de la administrarea primei doze de Fingolimod pentru semne şi simptome ale bradicardiei, inclusiv verificări ale pulsului şi tensiunii arteriale la fiecare oră. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a EKG-ului;
    – efectuarea unui EKG la sfârşitul perioadei de monitorizare de 6 ore.
        ● 6 până la 8 ore de la administrarea primei doze

    – dacă, după intervalul de 6 ore, frecvenţa cardiacă atinge valoarea minimă de la administrarea primei doze, prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim 2 ore şi până când frecvenţa cardiacă creşte din nou.


        Recomandare pentru reiniţierea tratamentului cu Fingolimod după întreruperea acestuia:
        Se recomandă aceeaşi urmărire după administrarea primei doze când tratamentul este întrerupt timp de:
    - o zi sau mai mult în timpul primelor 2 săptămâni de tratament;
    – peste 7 zile în săptămânile 3 şi 4 de tratament;
    – peste 2 săptămâni după minimum 1 lună de tratament.

        Recomandare privind monitorizarea peste noapte după administrarea primei doze (sau dacă urmărirea după administrarea primei doze se aplică în timpul reiniţierii tratamentului):
    - Prelungirea monitorizării frecvenţei cardiace cel puţin peste noapte într-o unitate medicală şi până la rezolvarea simptomelor la pacienţii care necesită tratament medicamentos în timpul monitorizării, la începutul/reiniţierea tratamentului. După a două doză de Fingolimod, repetaţi urmărirea ca după administrarea primei doze;
    – Prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim o noapte într-o unitate medicală şi până la soluţionarea problemelor la pacienţii:
        ● cu bloc AV de gradul III care apare în orice moment;
        ● când, după intervalul de 6 ore, au loc:
    - frecvenţa cardiacă < 45 bpm, < 55 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste această vârstă sau < 60 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani şi sub 12 ani;
    – nou debut de bloc AV de gradul doi sau mai mare;
    – interval QTc > 500 msec.




        Monitorizarea funcţiei hepatice şi criteriile pentru întreruperea tratamentului pentru a reduce la minimum riscul afectării hepatice indusă medicamentos:
    - Monitorizarea hepatică : Trebuie efectuate analize ale funcţiei hepatice, inclusiv bilirubinemie, înainte de începerea tratamentului şi în lunile 1, 3, 6, 9 şi 12 în timpul administrării terapiei şi, ulterior, periodic, timp de până la 2 luni de la întreruperea administrării fingolimod.
        ● În absenţa simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt:
        () mai mari de 3 ori limita superioară a normalului (LSN), dar sub de 5 ori LSN, fără creşterea bilirubinemiei, trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, incluzând bilirubinemie şi fosfatază alcalină.
        () de minimum 5 ori LSN sau de minimum 3 ori LSN, în asociere cu orice creştere a bilirubinemiei, trebuie întreruptă administrarea fingolimod. Dacă valorile plasmatice revin la normal, poate fi reluată administrarea fingolimod pe baza unei atente evaluări a raportului beneficiu/risc privind pacientul.

        ● În prezenţa simptomelor clinice care sugerează o disfuncţie hepatică:
        () Valorile enzimelor hepatice şi ale bilirubinei trebuie verificate prompt şi administrarea fingolimod trebuie oprită, dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă.
        Contraindicaţii
    - Sindrom cunoscut de imunodeficienţă.
    – Pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste, inclusiv pacienţi imunocompromişi (inclusiv pacienţi care, în prezent, administrează terapii imunosupresoare sau cei imunocompromişi de terapii anterioare).
    – Infecţii active severe, infecţii cronice active (hepatită, tuberculoză).
    – Neoplazii active cunoscute.
    – Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).
    – În 6 luni anterioare, infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (AIT), insuficienţă cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficienţă cardiacă clasa III/IV conform New York Heart Association (NYHA).
    – Aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa Ia sau III.
    – Bloc atrioventricular (AV) de gradul II Mobitz tip II sau bloc AV de gradul III sau sindromul sinusului bolnav, dacă pacienţii nu au stimulator cardiac.
    – Pacienţi cu interval iniţial QTc > 500 msec.
    – Femei gravide şi femei cu potenţial fertil care nu utilizează contracepţie eficace;
    – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.




        ● Dimethyl Fumarate
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Indicaţie terapeutică
        Dimethyl Fumarate este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă forma recurent- remisivă.

        Doza recomandată
        Doza iniţială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de întreţinere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi.
        Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aştepte până la următoarea doză programată.
        Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenţei hiperemiei faciale şi a reacţiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de întreţinere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi.
        Dimethyl Fumarate trebuie administrat împreună cu alimente. În cazul acelor pacienţi care ar putea prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacţii adverse gastrointestinale, administrarea Dimethyl Fumarate împreună cu alimente ar putea îmbunătăţi tolerabilitatea.

        Grupe speciale de pacienţi
        Vârstnici
        Studiile clinice efectuate cu Dimethyl Fumarate au avut o expunere limitată la pacienţii cu vârsta de 55 de ani şi peste şi nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, pentru a stabili dacă răspunsul acestora este diferit faţă de cel al pacienţilor mai tineri. Având în vedere modul de acţiune al substanţei active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei la vârstnici.


        Insuficienţă renală şi hepatică
        Utilizarea Dimethyl Fumarate la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu a fost studiată. Conform studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Trebuie procedat cu precauţie atunci când sunt trataţi pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă.

        Contraindicaţii
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului.
    – La pacienţii trataţi cu Dimethyl Fumarate au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în contextul limfopeniei uşoare (număr de limfocite > 0,8 x 109 /l şi sub limita inferioară a valorilor normale); anterior, apariţia LMP a fost confirmată numai în contextul limfopeniei moderate până la severe.
    – Dimethyl Fumarate este contraindicat la pacienţii cu LMP suspectată sau confirmată.

        Tratamentul cu Dimethyl Fumarate nu trebuie iniţiat la pacienţi cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 x 109/l).
    - În situaţia în care numărul de limfocite este sub intervalul normal, înainte de iniţierea tratamentului cu Dimethyl Fumarate, trebuie efectuată o evaluare amănunţită a cauzelor posibile.
    – Tratamentul cu Dimethyl Fumarate trebuie întrerupt la pacienţii cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 x 109 /l) care persistă mai mult de 6 luni.
    – În situaţia în care un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Dimethyl Fumarate, trebuie oprit definitiv.



    ANEXA 1

        Alemtuzumab - criterii de selecţie, pregătire, administrare şi monitorizare a tratamentului

┌───────────────────────────────┬───────────────────────────┐
│ │Calendar │
│Înainte de iniţierea ├───────┬─────────┬─────────┤
│tratamentului cu alemtuzumab │ │Cu 6 │Cu 2 │
│ │Iniţial│săptămâni│săptămâni│
│ │ │înainte │înainte │
├────────────┬──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │•Pacienţii trebuie│ │ │ │
│ │evaluaţi atât │ │ │ │
│ │pentru infecţia │ │ │ │
│ │tuberculoasă │ │ │ │
│ │activă, cât şi │ │ │ │
│ │pentru infecţia │ │ │ │
│ │inactivă │ │ │ │
│ │(latentă), conform│ │ │ │
│ │ghidurilor locale.│ │ │ │
│ │•Trebuie avută în │ │ │ │
│ │vedere efectuarea │ │ │ │
│ │unor teste de │ │ │ │
│ │screening pentru │ │ │ │
│ │pacienţii cu risc │ │ │ │
│ │ridicat de │ │ │ │
│ │infecţie cu │ │ │ │
│ │virusul hepatitei │ │ │ │
│ │B (VHB) şi/sau cu │ │ │ │
│ │virusul hepatitei │ │ │ │
│Teste de │C (VHC). Este │ │ │ │
│screening │necesar să se │X │ │ │
│recomandate:│procedeze cu │ │ │ │
│ │precauţie în cazul│ │ │ │
│ │în care se │ │ │ │
│ │prescrie │ │ │ │
│ │alemtuzumab la │ │ │ │
│ │pacienţi │ │ │ │
│ │identificaţi ca │ │ │ │
│ │fiind purtători de│ │ │ │
│ │VHB şi/sau VHC. │ │ │ │
│ │•Testul de │ │ │ │
│ │screening pentru │ │ │ │
│ │Virusul Papiloma │ │ │ │
│ │uman (Human │ │ │ │
│ │Papiloma Virus - │ │ │ │
│ │HPV) este │ │ │ │
│ │recomandat atât │ │ │ │
│ │înainte de │ │ │ │
│ │tratament, cât şi │ │ │ │
│ │anual după │ │ │ │
│ │încheierea │ │ │ │
│ │tratamentului. │ │ │ │
├────────────┴──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Hemoleucograma completă cu │X │ │ │
│formula leucocitară │ │ │ │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Valorile creatininei serice │X │ │ │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Teste ale funcţiei tiroidiene, │ │ │ │
│precum concentraţia hormonului │X │ │ │
│de stimulare tiroidiană (TSH) │ │ │ │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Examenul sumar de urină, │ │ │ │
│inclusiv examenul microscopic │X │ │ │
│al sedimentului urinar │ │ │ │
├────────────┬──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │•Se recomandă ca │ │ │ │
│ │pacienţii să fi │ │ │ │
│ │încheiat │ │ │ │
│ │imunizarea conform│ │ │ │
│ │cerinţelor locale.│ │ │ │
│ │•Trebuie avută în │ │ │ │
│ │vedere vaccinarea │ │ │ │
│ │împotriva │ │ │ │
│Vaccinări: │virusului │ │X │ │
│ │varicelo-zosterian│ │ │ │
│ │a pacienţilor cu │ │ │ │
│ │rezultate negative│ │ │ │
│ │la testarea │ │ │ │
│ │anticorpilor │ │ │ │
│ │antivirali înainte│ │ │ │
│ │de iniţierea unui │ │ │ │
│ │ciclu de tratament│ │ │ │
│ │cu alemtuzumab │ │ │ │
├────────────┼──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │Se recomandă ca │ │ │ │
│ │pacienţii să evite│ │ │ │
│ │consumul de carne │ │ │ │
│ │crudă sau │ │ │ │
│Regimul │insuficient │ │ │ │
│alimentar: │preparată termic, │ │ │X │
│ │de brânzeturi moi │ │ │ │
│ │şi produse lactate│ │ │ │
│ │nepasteurizate │ │ │ │
│ │timp de două │ │ │ │
│ │săptămâni înainte │ │ │ │
└────────────┴──────────────────┴───────┴─────────┴─────────┘


┌──────────────────────────────┬─────────────────────────────────────────────────┐
│ │Calendar │
│Înainte de administrarea ├─────────┬─────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│tratamentului cu Alemtuzumab │Ziua l │Ziua 2 │Ziua 3 │La 30 │La1l20 │
│ │tratament│tratament│tratament│zile post│zile post│
│ │ │ │ │tratament│tratament│
├─────────────┬────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Cu puţin timp │ │ │ │ │ │
│ │înainte de │ │ │ │ │ │
│ │administrarea │ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab, │ │ │ │ │ │
│ │pacienţilor │ │ │ │ │ │
│ │trebuie să li se│ │ │ │ │ │
│ │administreze │ │ │ │ │ │
│ │premedicaţie cu │ │ │ │ │ │
│ │corticosteroizi │X │X │X │ │ │
│ │în fiecare │ │ │ │ │ │
│Tratamentul │dintre primele 3│ │ │ │ │ │
│prealabil │zile ale │ │ │ │ │ │
│pentru │oricărui ciclu │ │ │ │ │ │
│reacţii │de tratament │ │ │ │ │ │
│asociate cu │(1000 mg de │ │ │ │ │ │
│administrarea│metilprednisolon│ │ │ │ │ │
│perfuziei │sau tratament │ │ │ │ │ │
│ │echivalent). │ │ │ │ │ │
│ ├────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │De asemenea, │ │ │ │ │ │
│ │poate fi avut în│ │ │ │ │ │
│ │vedere │ │ │ │ │ │
│ │tratamentul │X │X │X │ │ │
│ │prealabil cu │ │ │ │ │ │
│ │antihistaminice │ │ │ │ │ │
│ │şi/sau │ │ │ │ │ │
│ │antipiretice. │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Se va administra│ │ │ │ │ │
│ │aciclovir 200 mg│ │ │ │ │ │
│ │(sau echivalent)│ │ │ │ │ │
│ │de două ori pe │ │ │ │ │ │
│Profilaxia cu│zi, începând din│ │ │ │ │ │
│un medicament│prima zi de │ │ │ │ │ │
│antiherpetic │tratament şi │X │X │X │X │ │
│administrat │ulterior, timp │ │ │ │ │ │
│oral │de cel puţin 1 │ │ │ │ │ │
│ │lună după │ │ │ │ │ │
│ │încheierea │ │ │ │ │ │
│ │tratamentului cu│ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab. │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┴─────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│ │Femeile cu │ │
│ │potenţial fertil│ │
│ │trebuie să │ │
│ │utilizeze măsuri│ │
│ │eficiente de │ │
│ │contracepţie în │ │
│ │cursul unui │ │
│ │ciclu de │X │
│ │tratament cu │ │
│ │Alemtuzumab şi │ │
│ │ulterior, timp │ │
│ │de până la 4 │ │
│ │luni după │ │
│ │încheierea │ │
│Sarcină şi │ciclului de │ │
│contracepţie │tratament. │ │
│ ├────────────────┼─────────────────────────────────────────────────┤
│ │Trebuie efectuat│ │
│ │un test de │ │
│ │sarcină. Dacă │ │
│ │pacienta este │ │
│ │gravidă, se va │ │
│ │administra │ │
│ │Alemtuzumab │X │
│ │numai dacă │ │
│ │beneficiul │ │
│ │potenţial │ │
│ │justifică riscul│ │
│ │posibil pentru │ │
│ │făt. │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┬───────────────────────────────────────┤
│ │Se recomandă ca │ │ │
│ │pacienţii să │ │ │
│ │evite consumul │ │ │
│ │de carne crudă │ │ │
│ │sau insuficient │ │ │
│ │preparată │ │ │
│ │termic, de │ │ │
│Regimul │brânzeturi moi │ │ │
│alimentar │şi produse │X │ │
│ │lactate │ │ │
│ │nepasteurizate │ │ │
│ │în cursul │ │ │
│ │tratamentului şi│ │ │
│ │timp de cel │ │ │
│ │puţin o lună │ │ │
│ │după încheierea │ │ │
│ │tratamentului. │ │ │
└─────────────┴────────────────┴─────────┴───────────────────────────────────────┘


┌──────────────────────────────────────┐
│Activităţi de monitorizare între cele │
│2 cicluri de monitorizare şi post │
│tratament timp de 48 de luni după │
│administrarea ultimei doze de │
│Alemtuzumab │
├────────────────────┬─────┬───────────┤
│ │Lunar│Trimestrial│
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Hemoleucograma │ │ │
│completă cu formula │x │ │
│leucocitară şi │ │ │
│creatinina serică: │ │ │
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Examenul sumar de │ │ │
│urină, inclusiv │ │ │
│examenul microscopic│x │ │
│al sedimentului │ │ │
│urinar: │ │ │
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Teste ale funcţiei │ │x │
│tiroidiene: │ │ │
└────────────────────┴─────┴───────────┘


    Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 11, cod (L04AA26): LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC - AGENŢI BIOLOGICI: BELIMUMABUM**1
    I. INTRODUCERE
    1.1. Definiţia afecţiunii. Lupusul eritematos sistemic (LES), boală cronică reumatică caracterizată prin manifestări clinice polimorfe, care afectează aproape toate organele şi ţesuturile, secundar pierderii pasagere a toleranţei la "self " şi producerii de autoanticorpi, este etichetată ca prototip al bolilor auto imune. Dintre autoanticorpii care caracterizează boala, anticorpii antinucleari şi anticorpii anti- fosfolipidici sunt cei mai reprezentativi, leziunile celulare şi tisulare fiind produse prin variate mecanisme mediate imunologic. Etiologia bolii nu este cunoscută în totalitate. Interacţiunea dintre factorii de mediu (radiaţiile ultraviolete, virusurile, superantigenele bacteriene, medicamentele) cu factorii hormonali (nivele crescute ale estrogenilor, nivele scăzute ale testosteronului şi metaboliţilor intermediari) şi factorii imunologici (creşterea apoptozei ca sursă de antigene nucleare, scăderea eliminării celulelor apoptotice, deficienţa înnăscută sau dobândită a unor fracţiuni de complement cum este C1q), pe un teren genetic predispozant, reprezentat de anumite gene ale complexului major de histocompatibilitate (CMH) de clasa a II-a (HLA DR, HLA DQ, HLA DP) şi clasa a III-a (C2, C4), induce prin activarea şi supravieţuirea limfocitelor B autoanticorpi specifici responsabili de leziunile celulare şi tisulare caracteristice bolii.
    1.2. Prognostic terapeutic. Tratamentul în LES a contribuit la o creştere importantă a ratei de supravieţuire a pacienţilor cu această suferinţă şi, în plus, cauzele de deces s-au modificat major. Astfel, dacă în absenţa tratamentului, majoritatea pacienţilor decedau din cauza activităţii bolii, actualmente, sub tratament, decesele sunt cauzate de evenimente cardiovasculare, infecţii sau neoplazii. Totuşi, în ciuda tratamentului standard, rata de mortalitate a pacienţilor cu LES rămâne crescută, fiind de aproximativ 4,6 ori mai mare faţă de populaţia generală. În plus, remisiunea durabilă în LES este atinsă la un număr limitat de pacienţi, pe când o proporţie crescută de pacienţi (55-70%) continuă să prezinte o activitate a bolii cu o rată anuală a puseelor de activitate de aproximativ 1,2/pacient/an. Persistenţa activităţii bolii, prezentarea ca boală cronică cu pusee de activitate sau boală recurentă şi corticoterapia prelungită sunt factori predictivi majori ai leziunilor tisulare sau de organ care ulterior determină acumulare suplimentară a altor leziuni tisulare, implicate nu numai în creşterea morbidităţii şi mortalităţii, dar şi în productivitate scăzută, alterarea calităţii vieţii şi costuri medicale directe crescute. Astfel, noi tratamente sunt necesare pentru pacienţii cu LES pentru a induce o remisiune prelungită, scăderea dozelor necesare de glucocorticoizi, reducerea frecvenţei puseelor de activitate a bolii şi pentru a reduce acumularea leziunilor structurale care determină leziuni definitive de organ şi insuficienţe pluri-viscerale.
    1.3. Diagnosticul LES. Medicul de specialitate stabileşte diagnosticul cert de LES. Pentru eligibilitatea terapiei biologice, diagnosticul va trebui să îndeplinească şi criteriile de clasificare SLICC ("Systemic Lupus Internaţional Collaborating Clinics") din 2012, prezentate în Tabelul 1. De menţionat faptul că aceste criterii sunt cumulative şi nu necesită să fie prezente simultan. Îndeplinirea criteriilor de clasificare SLICC necesită:
    a) fie îndeplinirea a cel puţin 4 criterii SLICC (cu cel puţin 1 criteriu clinic şi cel puţin 1 criteriu imunologic),
    b) fie documentarea nefritei lupice prin biopsie renală la un pacient cu anticorpi antinucleari (ANA) sau anticorpi anti-ANDdc pozitivi.
        Tabel 1. Criteriile de clasificare SLICC pentru LES

┌───────────────────┬──────────────────┐
│criterii clinice │criterii │
│ │imunologice │
├───────────────────┼──────────────────┤
│1. lupus cutanat │ │
│acut, incluzând │ │
│rash malar (nu │ │
│luaţi în │ │
│considerare dacă │ │
│este │ │
│malar discoid), │ │
│lupus bulos, │ │
│varianta de │ │
│necroliză │ │
│epidermică toxică, │ │
│rash │ │
│maculo-papular, │ │
│rash de │ │
│fotosensibilitate │ │
│(în absenţa │ │
│dermatomiozitei) │ │
│SAU │ │
│lupus cutanat │ │
│subacut (leziuni │ │
│psoriaziforme │ │
│ne-indurate şi/sau │ │
│leziuni │ │
│policiclice anulare│ │
│care se vindecă │ │
│fără cicatrice, │ │
│deşi ocazional cu │ │
│depigmentare sau │ │
│teleangiectazii │ │
│post-inflamatoare).│ │
│2. lupus cutanat │ │
│cronic, incluzând: │ │
│rash discoid clasic│ │
│(fie localizat - │ │
│deasupra gâtului │ │
│sau generalizat - │ │
│deasupra şi │ │
│dedesubtul │ │
│gâtului), lupus │ │
│hipertrofic │ │
│(verucos), │ │
│paniculita lupică │ │
│(profundus), lupus │ │
│mucosal, lupus │ │
│eritematos tumidus,│ │
│lupus chillblains, │ │
│overlap lupus │ │
│discoid cu lichen │ │
│plan. │ │
│3.ulcere orale │ │
│(palat bucal, │ │
│limbă) SAU ulcere │ │
│nazale (în absenţa │ │
│altor cauze cum │ │
│sunt vasculita, │ │
│boala Behşet, boală│ │
│intestinală │ │
│inflamatoare, │ │
│artrita reactivă, │ │
│alimente acide şi │ │
│infecţii - de │ │
│exemplu cu │ │
│herpesvirusuri). │ │
│4.alopecia │ │
│necicatrizantă: │ │
│subţierea difuză │ │
│sau fragilitatea │1. ANA pozitivi │
│părului cu fire de │peste valoarea de │
│păr vizibil rupte, │referinţă a │
│(în absenţa altor │laboratorului │
│cauze cum sunt │2.ac. anti-ADNdc │
│alopecia areata, │pozitivi peste │
│medicamentele, │valoarea de │
│deficienţa de fier │referinţă a │
│şi alopecia │laboratorului sau │
│androgenică). │dublul │
│5.sinovita a cel │intervalului de │
│puţin 2 articulaţii│referinţă dacă │
│(caracterizată │sunt testaţi prin │
│clinic prin │ELISA. │
│tumefacţie sau │3.ac. anti-Sm │
│lichid │pozitivi. │
│intra-articular) │4.ac. │
│SAU artralgii în │anti-fosfolipidici│
│cel puţin 2 │pozitivi - oricare│
│articulaţii cu │dintre următorii: │
│redoare matinală de│anticoagulant │
│cel puţin 30 │lupic pozitiv; │
│minute. │test „rapid plasma│
│6.serozita: │reagin” (RPR) fals│
│pleurezie tipică │pozitiv; titru │
│pentru mai mult de │mediu sau crescut │
│o zi SAU lichid │de ac. │
│pleural SAU │anti-cardiolipină │
│frecătură pleurală │(IgA, IgG, IgM); │
│SAU durere │ac. anti-02 │
│pericardică tipică │glicoproteină I │
│(durere la │pozitivi (IgA, │
│clinostatism │IgG, IgM). │
│ameliorată în │5.complement │
│ortostatism) pentru│scăzut: C3 scăzut │
│mai mult de o zi │sau C4 scăzut sau │
│SAU lichid │CH50 scăzut. │
│pericardic SAU │6.test Coombs │
│frecătură │direct pozitiv, în│
│pericardică SAU │absenţa anemiei │
│pericardită pe │hemolitice │
│electrocardiogramă │ │
│(în absenţa altor │ │
│cauze cum sunt │ │
│infecţiile, uremia,│ │
│sindromul │ │
│Dressler). │ │
│7.afectare renală: │ │
│raport │ │
│proteine-creatinină│ │
│în urină (SAU │ │
│proteinurie pe 24 │ │
│de ore) │ │
│reprezentând 500 mg│ │
│/24 ore SAU │ │
│cilindri hematici. │ │
│8.afectare │ │
│neurologică: crize │ │
│epileptice, │ │
│psihoză, │ │
│mononevrita │ │
│multiplex (în │ │
│absenţa altor cauze│ │
│cum sunt vasculita │ │
│primară), mielita, │ │
│neuropatii │ │
│periferice sau │ │
│craniene (în │ │
│absenţa altor cauze│ │
│cunoscute cum sunt │ │
│vasculitele │ │
│primare, │ │
│infecţiile, │ │
│diabetul zaharat), │ │
│stări confuzionale │ │
│acute (în absenţa │ │
│altor cauze │ │
│cunoscute incluzând│ │
│toxice/metabolice, │ │
│uremia, │ │
│medicamentele). │ │
│9.anemia hemolitică│ │
│10.leucopenia (< │ │
│4000/mmc cel puţin │ │
│o dată, în absenţa │ │
│altor cauze cum │ │
│sunt sindromul │ │
│Felty, medicamente,│ │
│hipertensiunea │ │
│portală) SAU │ │
│limfopenia (< 1000/│ │
│mmc cel puţin o │ │
│dată, în absenţa │ │
│altor cauze cum │ │
│sunt │ │
│glucocorticoizii, │ │
│medicamentele, │ │
│infecţiile). │ │
│11.trombocitopenia │ │
│(< 100000/mmc cel │ │
│puţin o dată, în │ │
│absenţa altor cauze│ │
│cum sunt │ │
│medicamentele, │ │
│hipertensiunea │ │
│portală, purpura │ │
│trombotică │ │
└───────────────────┴──────────────────┘

        ANA - anticorpi antinucleari; ADNdc - acid dezoxiribonucleic dublu catenar; ELISA - enzyme-linked immunosorbent assay: LES - lupus eritematos sistemic; SLICC - Systemic Lupus Internaţional Collaborating Clinics.



    II. MANAGEMENTUL LES
        Tratamentul LES, evaluarea activităţii bolii, criterii de includere/excludere şi schema terapeutică pentru tratamentul cu belimumab.
    II.1. Tratamentul LES. Tratamentul pacienţilor cu LES implică terapia puseelor de boală, cu realizarea pe cât posibil a celui mai scăzut nivel de activitate a bolii şi astfel prevenirea leziunilor de organ; în plus, reducerea toxicităţii medicamentelor utilizate în tratamentul bolii este foarte importantă. Tratamentul LES este individualizat în funcţie de forma clinică de boală, de nivelul de activitate a suferinţei, de prezenţa leziunilor de organ, de asocierea comorbidităţilor şi complicaţiilor legate de boală şi de tratament. Tratamentul LES implică măsuri generale şi terapii medicamentoase. Pentru pacienţii pediatrici cu LES diagnosticul şi evaluarea bolii, recomandările de tratament, dozele şi schemele terapeutice vor fi adaptate acestei categorii de pacienţi; interpretarea testelor de laborator va tine cont de valorile normale ajustate funcţie de vârstă.
    II.1.1. Măsuri generale:
    - evitarea expunerii la radiaţii ultraviolete, folosirea cremelor cu factor de protecţie solară de peste 30;
    – evitarea creşterii fotosensibilităţii prin alimente sau medicamente (sulfamide, tetracicline, chinolone);
    – dietă echilibrată cu restricţii adaptate terapiei sau perturbărilor metabolice (hiposodată, hipolipemiantă, hipoglucidică etc.);
    – prevenirea aterosclerozei precoce: controlul tensiunii arteriale (ţinta < 130/80 mmHg), a hiperlipidemiei (ţinta LDL-colesterol < 100 mg/dL), renunţarea la fumat;
    – prevenirea osteoporozei: supliment calciu 1 g/zi oral, vitamina D 1000 UI/zi oral, utilizarea dozei minime eficiente de glucocorticoizi (de preferat < 5 mg echivalent prednison/zi) sau renunţarea la corticoterapie oricând este posibil, administrarea de bifosfonaţi când doza de glucocorticoizi depăşeşte 20 mg/zi echivalent prednison pentru mai mult de 3 luni;
    – prevenirea infecţiilor: profilaxia endocarditei bacteriene la pacienţii cu vegetaţii, profilaxia infecţiei cu Pneumocystis jirovecii la pacienţii în tratament cu ciclofosfamidă sau glucocorticoizi > 20 mg/zi echivalent prednison;
    – imunizarea: se indica vaccinarea anti-HPV (paciente < 26 ani), vaccinare antigripală şi anti-hepatită B (mai ales dacă se află în grupa de risc) şi vaccinare antipneumococică (pacienţii cu LES sunt în grupa de risc din cauza hiposplenismului funcţional şi deficitului de complement); este contraindicată la aceşti pacienţi imunizarea cu vaccinuri vii;
    – sarcina este contraindicată în perioadă de activitate a bolii, recomandându-se un minim de 6 luni de remisiune sau boală minim reziduală până la concepţie;
    – prevenirea progresiei către insuficienţă renală a pacienţilor cu sindrom nefritic prin controlul tensiunii arteriale, prin utilizarea inhibitorilor de enzimă de conversie sau a blocanţilor de angiotensină;
    – screening pentru neoplazii: col uterin, pulmonar, hematologic, sân, colon etc.

    II.1.2. Terapie farmacologică
    a) Terapii medicamentoase standard utilizate în tratamentul LES:
    - glucocorticoizii reprezintă piatra de temelie în tratamentul LES. Efectul rapid este util în controlul simptomelor, dar şi în reducerea inflamaţiei. Se administrează de obicei oral în doze mici (0,25 mg/kg corp echivalent prednison), medii (0,5 mg/kg corp echivalent prednison) sau mari (1-2 mg/kg corp echivalent prednison, maxim 60 mg/zi la pacienţii pediatrici) în funcţie de afectarea de organ. În formele severe se poate utiliza şi pulsterapia intravenoasă cu metilprednisolon, de obicei 1 g/zi timp de 3 zile consecutive. După controlul activităţii bolii, dozele orale se scad progresiv, cu aproximativ 10% din doza săptămânală, astfel dozele medii- mari se recomandă să fie scăzute după cel puţin 4-6 săptămâni. Deşi dezideratul ar trebui să fie reprezentat de renunţarea completă la glucocorticoizi, acest lucru nu este întotdeauna posibil, pacienţii rămânând pe doze de 5-10 mg/zi prednison sau echivalent, cu riscul de a asocia noi comorbidităţi: osteoporoză, hipertensiune arterială, dislipidemie, ateroscleroză, cataractă, glaucom. O atenţie particulară trebuie acordata riscului de reacţii adverse după corticoterapie la pacienţii cu LES pediatric, inclusiv în perspectiva afectării ireversibile a procesului de creştere, astfel încât vor fi în mod sistematic recomandate dozele şi duratele de tratament cele mai mici posibil.
    – imunomodulatoarele:
    – antimalaricele de sinteză sunt utilizate în LES de peste 50 ani, fiind indicate pentru afectarea de tip cutanat, articular, serozitic sau pentru controlul fatigabilităţii şi al manifestărilor constituţionale, iar în momentul de faţă reprezintă terapia standard utilizată pentru scăderea riscului de reactivare a bolii. De asemenea, antimalaricele de sinteză reduc riscul de apariţie a diabetului zaharat, au efecte antiagregante plachetare, hipolipemiante, ameliorează simptomatologia de tip sicca, permit reducerea dozelor de glucocorticoizi, limitează acumularea de leziuni ireversibile şi cresc supravieţuirea. Cel mai utilizat preparat este hidroxiclorochina în doză de 200-400 mg/zi (5-7 mg/kg corp) oral. Pentru pacienţii pediatrici cu LES doza nu va depăşi 5mg/kg corp/zi, de obicei până la maximum 200 mg/zi. Efectul se instalează după aproximativ 6-12 săptămâni, devenind maxim la 6 luni. Se impune monitorizare oftalmologică la fiecare 6 luni din cauza riscului de leziuni retiniene ireversibile. Alte efecte adverse sunt reprezentate de: pigmentări cutanate, neuropatii periferice, intoleranţa digestivă ş.a. (conform rezumatului caracteristicilor produsului).
    – dapsona (utilizata doar la adulţi) în doză de 100-200 mg/zi oral este utilă în afectarea cutanată, mai ales de tip lupus bulos.
    – imunosupresoarele sunt indicate în formele severe de boală, cu risc vital din punct de vedere al afectării de organ, permiţând reducerea activităţii puseului de boală cu reducerea indexului de leziuni tisulare şi scăderea dozelor de glucocorticoizi în formele cortico-dependente sau cortico- rezistente.
    – ciclofosfamida, agent alchilant, este cel mai folosit imunosupresor în LES reprezentând standardul de tratament pentru afectarea severă de organ. Ciclofosfamida poate fi administrată intravenos (puls-terapie cu 500-1000 mg) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi, la copil nu se vor depăşi dozele recomandate la adulţi). Primul protocol cu ciclofosfamidă intravenos, aşa numitul protocol NIH ("Naţional Institute of Health"), cuprinde 6 pulsuri lunare de ciclofosfamidă (750 mg/mp suprafaţă corporală, în cazurile de LES pediatric se începe cu 500 mg/mp suprafaţă corporală, cu posibila creştere funcţie de toleranta), urmate de pulsuri la 3 luni a unei doze similare pentru încă 2 ani. Acest protocol, dezvoltat pentru tratamentul anumitor forme de nefrită lupică, reprezintă actualmente standardul pentru tratamentul unor forme de leziuni de organ cu severitate crescută (vasculită, miocardită, nefrită etc.). Incidenţa crescută de efecte adverse produse de ciclofosfamida administrată pe termen lung, în special toxicitatea ovariană şi riscul de neoplazie, a contribuit la dezvoltarea protocolului "Euro-Lupus Nephritis Trial" cu ciclofosfamidă pe termen scurt cuprinzând administrarea la 2 săptămâni a 6 pulsuri (500 mg), urmate de menţinerea remisiunii cu azatioprină (2 mg/kg corp/zi) oral. Toxicitatea pe termen scurt a ciclofosfamidei este dominată de riscul de infecţii, greaţă şi vărsături, cistită hemoragică, leucopenie şi toxicitate hepatică. Administrarea de medicamente antiemetice înaintea pulsurilor de ciclofosfamidă pot reduce greaţa şi vomă. Administrarea de MESNA (2- mercaptoethan sodium sulfonate) în asociere cu hidratarea reduce incidenţa cistitei hemoragice. Pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă oral trebuie să fie sfătuiţi să se hidrateze corespunzător (1500-2000 mL/24 de ore). Riscul crescut de infecţii asociat ciclofosfamidei nu este influenţat de calea de administrare. Pacienţii trebuie testaţi de tuberculoză, hepatite virale B şi C, citomegalovirus. Toxicitatea pe termen lung este reprezentată de toxicitatea gonadală şi riscul de cancer. Sunt disponibile puţine date referitor la păstrarea funcţiei ovariene, dar administrarea unei doze cumulative de 8 g de ciclofosfamidă implică administrarea de preparate de tip agonişti de GnRH ("gonadotropin-releasing hormone"). O relaţie pozitivă între doza cumulativă de ciclofosfamidă şi neoplazia de col uterin intra- epitelială a fost raportată la pacienţii cu LES. Alte efectele secundare de care trebuie să se ţină seama sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): constituţionale (slăbiciune, iritabilitate, pierdere ponderală); gastrointestinale (anorexie, greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale); dermatologice (alopecie, modificări unghiale); hematologice (leucopenie, anemie aplastică); genito-urinare (cistita hemoragică, fibroză a vezicii urinare, insuficienţă gonadală); neoplazii (carcinom de vezică, de cervix, carcinom vulvar); cardio- pulmonare (fibroză pulmonară, necroză miocardică); metabolice (secreţie inadecvată de hormon antidiurectic).
    – azatioprina este folosită ca primă intenţie sau după puls-terapia cu ciclofosfamidă. Dozele uzuale sunt de 1-2,5 mg/kg corp/zi.. Se începe cu doze de 50 mg/zi care se vor creşte progresiv (cu 25-50 mg/săptămână), doza maximă nedepăşind 200 mg/zi. Efectul imunosupresor se instalează în câteva săptămâni. Efectele secundare de luat în considerare sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): intoleranţa digestivă; toxicitate hepatică (creşteri de transaminaze hepatice, uneori sindrom colestatic sever); reacţii pancreatice; supresie medulară cu creşterea riscului de infecţii; creşterea riscului de neoplazii, mai ales limfoame; în funcţie de terenul genetic uneori poate induce un sindrom de hipersensibilizare acută cu rash, febră, insuficienţă renală acută, pancreatită, hepatită şi anemie severă.
    – micofenolatul mofetil este un inhibitor de sinteză purinică, folosit ca primă intenţie sau după terapie cu ciclofosfamidă, mai ales în tratamentul nefritei lupice. Dozele variază între 1-3 g/zi oral iar la copii, 10mg/kg sau 600 mg/mp de două ori pe zi oral (maxim 1.5g/zi). Dintre efectele secundare sunt de menţionat (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea gastrointestinală (diaree, greaţă, vărsături, stomatite); leucopenie cu creşterea riscului de infecţii.
    – ciclosporina A acţionează prin inhibarea activităţii limfocitelor T, fiind folosită de elecţie pentru tratamentul nefritei membranoase. Dozele uzuale variază între 2,5-5 mg/kg corp/zi, la copil fără a se depăşi dozele recomandate la adulţi. Efectul imunosupresor se instalează după 2-3 luni de tratament. Efectele secundare uzuale sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea renală; hipertensiune arterială; toxicitatea hepatică; manifestări cutaneo-mucoase (rash, hirsutism, hiperplazie gingivală, ginecomastie); manifestări neurologice (crize epileptiforme, tremor).
    – metotrexatul poate fi folosit în cazul formelor uşoare de boală, mai ales cu afectare articulară, doza fiind de 10-20 mg/săptămână sau în cazurile de LES pediatric 10- 15mg/mp/săptămână, (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru efectele adverse).
    – leflunomida (utilizata doar la adulţi) în doza uzuală de 10-20 mg/zi are aceleaşi indicaţii cu metotrexatul, deşi există foarte puţine studii efectuate (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru efectele adverse).
    – tratamentul simptomatic:
    – antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt indicate în formele uşoare, ce nu pun în pericol viaţa pacientului, aşa cum se întâmplă în afectarea de tip musculoscheletal, a sindromului febril sau a formelor uşoare de serozită. Din punct de vedere al riscului cardiovascular, naproxenul pare cel mai indicat. În ceea ce priveşte alte clase de AINS, merită menţionat faptul ca ibuprofenul poate induce meningită aseptică, piroxicamul creşte fotosensibilitatea, iar preparatele AINS de tip COX2-selective sunt de evitat în cazul sindromului antifosfolipidic. De asemenea, AINS pot determina efecte adverse hepatice (hepatocitoliză) sau renale (nefrită interstiţială, sindrom nefrotic, necroză tubulară acută) ce fac dificilă diferenţierea de patologia legată de activitatea bolii (a se vedea rezumatul caracteristicilor fiecărui produs).
    – în funcţie de manifestările bolii (de exemplu tratament topic).

    b) Terapii medicamentoase biologice în LES
        Belimumab (DCI: Belimumabum) este un anticorp monoclonal complet uman din clasa IgG1 direcţionat împotriva formei solubile a sBLyS ("soluble B lymphocyte stimulator"), inhibând legarea acestuia de receptorii de pe suprafaţa limfocitului B, cu alterarea funcţiei şi supravieţuirii limfocitului B, cu rol major în patogeneza LES. Belimumab este indicat ca tratament asociat terapiilor standard existente pentru pacienţii adulţi sau copii în vârstă de peste 5 ani cu LES activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de activitate a bolii (de exemplu anticorpi anti-ADNdc pozitivi şi complement seric scăzut) în ciuda terapiei standard a bolii.



    II.2. Evaluarea activităţii bolii
        Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru introducerea unui pacient în tratamentul cu belimumab şi se face de către medicul de specialitate care utilizează în acest sens indicele SELENA-SLEDAI ("Safety of Estrogens în Lupus Naţional Assessement - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index" - Tabel 2). Se punctează dacă modificarea fiecărui domeniu de mai jos este prezentă în momentul vizitei sau în cele 30 zile anterioare acesteia. Scorul SELENA-SLEDAI total este suma scorurilor fiecărui domeniu şi variază între 0-105, cu următoarea semnificaţie:
    - 0: remisiune completă;
    – 1-5: activitate uşoară;
    – 6-10: activitate moderată;
    – 11-19: activitate intensă;
    – > 20: activitate foarte intensă.

        Pentru evaluarea puseelor de activitate a LES ("flare"), medicul de specialitate utilizează indicele SELENA-SLEDAI FI ("Safety of Estrogens în Lupus Naţional Assessement Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index Flare Index") prezentat în Tabelul 3. Acest indice necesită şi evaluarea subiectivă a medicului. În acest sens, pentru evaluarea activităţii bolii, medicul de specialitate utilizează PGA ("Physician Global Assessement"), care este o scală analogă vizuală cu 4 puncte (Figura 1): 0 reprezintă absenţa bolii; 1 reprezintă boală cu activitate medie; 2 reprezintă boală cu activitate moderată; 3 reprezintă boală cu activitate severă.
        Figura 1. Evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA)
 (a se vedea imaginea asociată)
        Tabel 2. Indexul de activitate SELENA-SLEDAI pentru LES

┌───────────────┬──────────────────────┬────┬┐
│ │definiţie │scor││
├───────────────┼──────────────────────┼────┼┤
│ │debut recent (în │ ││
│ │ultimele 10 zile). Se │ ││
│ │exclud boli │ ││
│crize │metabolice, infecţii, │ ││
│epileptice │medicamente, crize │8 ││
│ │epileptice cauzate de │ ││
│ │leziuni nervoase │ ││
│ │ireversibile │ ││
│ │anterioare. │ ││
├───────────────┼──────────────────────┼────┼┤
│ │afectarea capacităţii │ ││
│ │de a funcţiona în │ ││
│ │activitatea normală │ ││
│ │din cauza tulburării │ ││
│ │severe în percepţia │ ││
│ │realităţii. Include: │ ││
│ │halucinaţii, │ ││
│ │incoerenţă, asociaţii │ ││
│psihoză │marcat imprecise, │8 ││
│ │conţinut sărăcit al │ ││
│ │gândirii, gândire │ ││
│ │marcat ilogică, │ ││
│ │comportament bizar, │ ││
│ │catatonic sau │ ││
│ │dezorganizat. Se │ ││
│ │exclud uremia şi │ ││
│ │medicamentele. │ ││
├───────────────┼──────────────────────┼────┼┤
│ │funcţie mentală │ ││
│ │alterată cu afectarea │ ││
│ │orientării, memoriei │ ││
│ │şi a altor funcţii │ ││
│ │intelectuale, cu debut│ ││
│ │rapid şi │ ││
│ │caracteristici clinice│ ││
│ │fluctuante. Include: │ ││
│ │tulburarea stării de │ ││
│ │conştienţă cu │ ││
│ │reducerea capacităţii │ ││
│ │de concentrare şi │ ││
│sindrom organic│incapacitatea de │ ││
│cerebral │susţinere a atenţiei │8 ││
│ │la mediu, plus cel │ ││
│ │puţin 2 din │ ││
│ │următoarele: tulburare│ ││
│ │a percepţiei, vorbire │ ││
│ │incoerentă, insomnia │ ││
│ │sau somnolenţă diurnă,│ ││
│ │creşterea sau │ ││
│ │descreşterea │ ││
│ │activităţii │ ││
│ │psihomotorii. Se │ ││
│ │exclud boli │ ││
│ │metabolice, infecţii │ ││
│ │şi medicamentele. │ ││
├───────────────┼──────────────────────┼────┼┤
│ │modificări oculare şi │ ││
│ │retiniene de lupus. │ ││
│ │Include: corpi │ ││
│ │citoizi, hemoragii │ ││
│ │retiniene, exudat │ ││
│afectare │seros sau hemoragii în│8 ││
│vizuală │coroidă, nevrită │ ││
│ │optică. Se exclud │ ││
│ │hipertensiunea │ ││
│ │arterială, │ ││
│ │medicamentele şi │ ││
│ │infecţiile. │ ││
├───────────────┼──────────────────────┼────┼┤
│ │neuropatie senzitivă │ ││
│afectarea │sau motorie a unui │ ││
│nervilor │nerv cranian, cu debut│8 ││
│cranieni │recent. Include │ ││
│ │vertijul din cadrul │ ││
│ │bolii. │ ││
├───────────────┼──────────────────────┼────┼┤
│ │cefalee severă │ ││
│ │persistentă: poate fi │ ││
│cefalee lupică │migrenoasă, dar │8 ││
│ │trebuie să fie │ ││
│ │neresponsivă la │ ││
│ │analgezice opiacee. │ ││
├───────────────┼──────────────────────┼────┼┤
│ │accident │ ││
│ │cerebrovascular cu │ ││
│ │debut recent. Se │ ││
│cerebrovascular│exclude │8 ││
│ │arterioscleroza şi │ ││
│ │hipertensiunea │ ││
│ │arterială. │ ││
├───────────────┼──────────────────────┼────┼┤
│ │ulceraţie, gangrenă, │ ││
│ │noduli dureroşi ai │ ││
│ │degetelor, infarct │ ││
│ │periunghial, hemoragie│ ││
│vasculită │subunghială „în │8 ││
│ │aşchie” SAU vasculită │ ││
│ │confirmată prin │ ││
│ │biopsie sau prin │ ││
│ │angiogramă. │ ││
├───────────────┼──────────────────────┼────┼┤
│ │cel puţin 2 │ ││
│ │articulaţii cu durere │ ││
│artrită │şi semne de inflamaţie│4 ││
│ │(durere la examinare, │ ││
│ │tumefacţie sau lichid │ ││
│ │articular). │ ││
├───────────────┼──────────────────────┼────┼┤
│ │durere sau slăbiciune │ ││
│ │a musculaturii │ ││
│ │proximale asociate cu │ ││
│ │nivele crescute de CK/│ ││
│ │aldolaza SAU │ ││
│miozită │modificări │4 ││
│ │electromiografice de │ ││
│ │afectare musculară SAU│ ││
│ │miozită confirmată │ ││
│ │prin biopsie │ ││
│ │musculară. │ ││
├───────────────┼──────────────────────┼────┼┤
│cilindri │cilindri hematici, │ ││
│urinari │granulari sau │4 ││
│ │eritrocitari. │ ││
├───────────────┼──────────────────────┼────┼┤
│ │> 5 eritrocite/câmp │ ││
│hematurie │microscopic. Se exclud│4 ││
│ │litiază, infecţiile, │ ││
│ │alte cauze. │ ││
├───────────────┼──────────────────────┼────┼┤
│ │> 0,5 g/24 de ore, │ ││
│proteinurie │debut nou sau creştere│4 ││
│ │recentă cu 0,5/24 de │ ││
│ │ore. │ ││
├───────────────┼─────────────────────┬┴────┴┤
│ │> 5 leucocite/câmp │ │
│piurie │microscopic. Se │4 │
│ │exclude infecţia. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼──────┤
│ │rash lupic │ │
│rash │inflamator, nou │2 │
│ │apărut sau recurent. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼──────┤
│ │cădere curentă a │ │
│alopecie │părului, anormală, │2 │
│ │localizată sau │ │
│ │difuză. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼──────┤
│ │ulcere nazale sau │ │
│ulcere mucoase │orale, nou apărute │2 │
│ │sau recurente │ │
├───────────────┼─────────────────────┼──────┤
│ │durere toracică │ │
│ │pleuritică clasică şi│ │
│ │severă SAU frecătură │ │
│pleurezie │pleurală SAU │2 │
│ │pleurezie SAU │ │
│ │pahipleurită recentă │ │
│ │cauzată de boală. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼──────┤
│ │durere pericardică │ │
│ │clasică şi severă SAU│ │
│pericardită │frecătură pericardică│2 │
│ │SAU lichid pericardic│ │
│ │SAU confirmare │ │
│ │electrocardiografică.│ │
├───────────────┼─────────────────────┼──────┤
│ │scăderea nivelului de│ │
│complement │CH50, C3 sau C4 sub │2 │
│scăzut │nivelul de referinţă │ │
│ │al laboratorului │ │
├───────────────┼─────────────────────┼──────┤
│ │>25% legare a │ │
│ │ADN-ului la testul │ │
│creşterea │Farr SAU peste │2 │
│legării ADN │nivelul de referinţă │ │
│ │al laboratorului prin│ │
│ │ELISA ’ │ │
├───────────────┼─────────────────────┼──────┤
│febră │> 38° C în absenta │1 │
│ │infecţiei. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼──────┤
│trombocitopenie│< 100000/mmc │1 │
├───────────────┼─────────────────────┼──────┤
│ │< 3000/mmc în absenţa│ │
│leucopenie │unor cauze │1 │
│ │medicamentoase. │ │
└───────────────┴─────────────────────┴──────┘

        Tabel 3. Indexul de puseu de boală SELENA-SLEDAI FI pentru LES

┌───────────────────┬──────────────────┐
│Puseu de boală uşor│Puseu de boală │
│sau moderat [] │sever [] │
├───────────────────┼──────────────────┤
│ │[] creşterea │
│ │SLEDAI cu > 12 │
│ │puncte │
│ │[] apariţie nouă │
│ │sau agravare: │
│= creşterea SLEDAI │neuro-lupus; │
│cu > 3 puncte │vasculită; │
│[] apariţie nouă │nefrită; │
│sau agravare: │miozită; │
│lupus cutanat │trombocite < 60000│
│(discoid, rash, │/mmc; │
│profundus, │anemia │
│vasculită cutanată,│(hemoglobină < 7 g│
│bulos); │/dL) sau scăderea │
│ulcere │hemoglobinei cu > │
│nazo-faringiene; │3 g/dL; │
│pleurită; │manifestări care │
│pericardită; │necesită dublarea │
│artrită; │dozelor de │
│febră în cadrul │glucocorticoizi │
│bolii. │sau doze de > 0,5 │
│[] creşterea dozei │mg/kg corp/zi de │
│dar nu peste > 0,5 │spitalizare │
│mg/kg corp/zi │echivalent │
│echivalent │prednison. │
│prednison │[] tratament cu │
│[] adăugarea │glucocorticoizi în│
│antiinflamatoarelor│doză de > 0,5 mg/ │
│nesteroidiene sau a│kg │
│antimalaricelor de │corp/zi echivalent│
│sinteză │prednison │
│[] creşterea PGA cu│[] adăugarea │
│> 1, dar nu cu > │imunosupresoarelor│
│2,5 │(ciclofosfamidă, │
│ │azatioprină, │
│ │metotrexat) sau │
│ │spitalizare pentru│
│ │LES │
│ │[] creşterea PGA │
│ │cu > 2,5 │
└───────────────────┴──────────────────┘


    II.3. Tratamentul cu belimumab
    II.3.1. Criterii de includere a pacienţilor cu LES în tratamentul cu belimumab
        Pentru includerea unui pacient cu LES în terapia biologică cu belimumab este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:
    1. vârsta peste 18 ani pentru pacienţi adulţi; vârsta intre 5 şi 18 ani pentru pacienţi pediatrici
    2. diagnostic cert de LES care îndeplineşte criteriile de clasificare SLICC;
    3. LES cu activitate intensă (SELENA-SLEDAI > 10, calculat pe baza evaluărilor efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab) în ciuda tratamentului medicamentos standard efectuat timp de minim 12 săptămâni înaintea deciziei privind indicaţia de belimumab, cu cel puţin unul dintre următoarele medicamente (cu excepţia cazurilor de intoleranţă sau reacţii adverse majore), în monoterapie sau în terapie combinată, indicate diferenţiat, în funcţie de forma de manifestare şi de severitatea bolii (pentru cazurile de LES pediatric doar preparatele indicate, la care dozele se ajustează corespunzător):
    - hidroxiclorochină 200-400 mg/zi (nu este acceptată utilizarea doar a hidroxiclorochinei înainte de indicaţia de belimumab);
    – azatioprină 1-2,5 mg/kg corp/zi;
    – micofenolat mofetil 1-3 g/zi;
    – ciclosporina A 2,5-5 mg/kg corp/zi;
    – metotrexat 15-20 mg/săptămână;
    – leflunomida 10-20 mg/ zi;
    – ciclofosfamidă puls-terapie (0,5-1 g/puls) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi).

    4. LES în tratament cortizonic (cel puţin 10 mg/zi echivalent prednison, pentru cazurile de LES pediatric doar în cazurile indicate, la care dozele se ajustează corespunzător).
    5. Autoimunitate de tip lupic (oricare dintre cei de mai jos), evaluare efectuată cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab):
    - anticorpi anti-nucleari (ANA) în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului);
    – anticorpi anti-ADNdc în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului sau dublul limitei superioare a normalului pentru metoda ELISA);
    – anticorpi anti-Sm în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului);

    6. Complement scăzut (oricare dintre: C3, C4, CH50) sub valoarea de referinţă a laboratorului (evaluări efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab).
    7. Evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA) de cel puţin 2 (evaluare efectuată cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab).


    II.3.2. Contraindicaţii şi criterii de excludere din tratamentul cu belimumab
    1. LES cu afectare renală severă curentă: proteinurie > 1,5 g/24 de ore şi/sau clearance al creatininei < 30 mL/minut (pacientul poate avea afectare renală severă în antecedente).
    2. LES cu afectare neurologică severă curentă.
    3. LES sever cu afectare de organ, în cursul tratamentului cu alte terapii biologice (de ex. rituximab), este permisă utilizarea de belimumab după perioadă de wash-out.
    4. LES în cursul tratamentului cu terapii experimentale; este permisă utilizarea de belimumab după perioadă de wash-out.
    5. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste, hepatite virale B sau C, infecţia cu HIV sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant.
    6. pacienţi cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < 400 mg/dL) sau deficienţă de IgA (IgA seric < 10 mg/dL).
    7. pacienţi cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice.
    8. hipersensibilitate sau alergie la belimumab sau la orice component din preparat.
    9. sarcina şi alăptarea.
    10. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă.
    11. administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu belimumab sau în ultimele 30 de zile.
    12. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog.
    13. orice contraindicaţii menţionate de rezumatul caracteristicilor produsului;
    14. atenţionări: pacienţii care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor şi simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu belimumab trebuie evaluaţi pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală; se recomandă precauţie dacă belimumab se administrează concomitent cu ciclofosfamidă.
    15. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament.
    16. pierderea calităţii de asigurat.
    17. pentru cazurile de LES pediatric se utilizează doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienţi.

    II.3.3. Criterii de continuare a terapiei cu belimumab
        Tratamentul se continuă ulterior după primele 24 săptămâni, atâta timp cât există beneficiul terapeutic obţinut la prima evaluare şi nu există reacţii adverse care să impună oprirea acestuia.
        Pentru continuarea terapiei biologice cu belimumab este necesară îndeplinirea simultană la fiecare 24 săptămâni a următoarelor criterii:
    1. scăderea SELENA-SLEDAI cu cel puţin 4 puncte faţă de iniţiere.
    2. reducerea necesarului de glucocorticoizi cu cel puţin 50% faţă de doza iniţială dinaintea începerii tratamentului cu belimumab.
    3. reducerea evaluării activităţii bolii de către medic (PGA) cu cel puţin o unitate faţă de iniţiere.
    4. absenţa puseelor de boală severe de la evaluarea precedentă.

        Tratamentul cu belimumab se întrerupe dacă nu sunt îndeplinite criteriile de continuare sau dacă apar reacţii adverse severe la belimumab care să îndeplinească criteriile de excludere sau contraindicaţiile faţă de tratamentul cu belimumab.
        Pentru cazurile de LES pediatric se utilizează doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienţi.

    II.3.4. Screeningul anterior iniţierii terapiei cu belimumab
        Deşi nu sunt relatate cazuri de activare a tuberculozei sau de reactivare a hepatitei cu virusurile hepatitice B şi C, radiografia pulmonară, determinarea serologiei virusurilor B (antigen HBs, anticorpi anti-HBc, anticorpi anti-HBs) şi C (anticorpi anti-HCV) sunt recomandate înaintea începerii tratamentului cu belimumab.

    II.3.5. Administrarea tratamentului cu belimumab
    - Tratamentul cu belimumab trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic calificat cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea LES, care lucrează într-o secţie/compartiment de reumatologie, medicină internă sau reumatologie pediatrică/pediatrie, ce posedă dotările şi personalul calificat necesare pentru supravegherea terapiei cu belimumab.
    – Belimumab se administrează intravenos prin perfuzie pe parcursul unei perioade de 1 oră şi trebuie reconstituit şi diluat înainte de administrare. Schema de doze recomandată este de 10 mg/kg corp belimumab în zilele 0, 14 şi 28, şi apoi la intervale de 4 săptămâni. Premedicaţia, incluzând un antihistaminic în asociere sau nu cu un antipiretic, poate fi administrată înainte de perfuzia cu belimumab.
    – Administrarea belimumab poate conduce la reacţii de hipersensibilitate severe care pot pune viaţa în pericol şi la reacţii cauzate de perfuzie. Riscul cel mai mare al reacţiilor de hipersensibilitate se manifestă mai frecvent la primele 2 doze, dar el trebuie luat în consideraţie la fiecare administrare. Pacienţii cu antecedente de alergii sau reacţii de hipersensibilitate la medicamente pot avea un risc mai mare de reacţii de hipersensibilitate la belimumab. Perfuziile cu belimumab trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru administrarea tratamentului prin perfuzie, în centre în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reacţii. Pacienţii trebuie să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp (câteva ore), luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacţiei.

    II.3.6. Prescrierea tratamentului cu belimumab
        Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, boli infecţioase, pediatrie sau medicină internă) care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie clinică generală/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR).
        Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament:
    - informaţii demografice şi generale despre pacient;
    – diagnosticul cert de LES, care îndeplineşte criteriile SLICC (2012);
    – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare: preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament);
    – antecedente semnificative şi comorbidităţi;
    – evaluarea activităţii bolii conform cu SELENA-SLEDAI;
    – evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA);
    – evaluarea puseelor de activitate a bolii conform cu SELENA-SLEDAI FI;
    – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv;
    – alte teste de laborator relevante;
    – justificarea recomandării tratamentului cu belimumab (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);
    – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică;
    – apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către medic (PGA) este completată direct pe fişă, acesta semnând şi datând personal.

        Pentru iniţierea terapiei biologice cu belimumab se recomandă obţinerea unei a două opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic cu belimumab. Pentru medicul care oferă a două opinie se aplică aceleaşi reguli ca pentru medicul care iniţiază şi supraveghează tratamentul cu belimumab (vezi cap. II.3.5).
        Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul (pentru cazurile de LES pediatric cu părintele sau reprezentantul legal) starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul (pentru cazurile de LES pediatric părintele sau reprezentantul legal) să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului (pentru cazurile de LES pediatric părintelui sau reprezentantului legal) să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient (pentru cazurile de LES pediatric de către părinte sau reprezentantul legal). Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic precum şi pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat."




    Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 12, cod (L014AE): FIBROZA PULMONARĂ IDIOPATICĂ
        Indicaţii terapeutice:
        Fibroza pulmonară idiopatică la adulţi.

        Diagnostic:
        Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică stabilit conform criteriilor ATS/ERS prin prezenţa unuia din:
    1. Biopsie pulmonară (pe cale chirurgicală sau transbronşică) care arată un aspect tipic sau probabil de "Pneumonie interstiţială uzuală" (anexa 2) şi un aspect pe computerul tomograf de înaltă rezoluţie de Pneumonie interstiţială uzuală tipică sau posibilă (anexa 1)
    2. Aspect pe computerul tomograf de înaltă rezoluţie de Pneumopatie interstiţială uzuală tipică (anexa 1) în absenţa biopsiei pulmonară sau cu aspect de Pneumopatie interstiţială uzuală probabilă dacă în urma discuţiei în Comisia multidisciplinară se consideră a fi un caz de fibroză pulmonară idiopatică (evoluţie spre agravare a parametrilor funcţionali respiratori sau starea clinică a pacientului face riscantă biopsia pulmonară).


        Criterii de includere, în tratamentul cu medicaţie antifibrotică:
    a) criterii de includere tratament cu nintedanibum:
    1. Adult (> 40 ani şi < 60 ani), cu fibroză pulmonară idiopatică în toate stadiile
    2. Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică (conform paragrafului diagnostic), realizat cu maxim 5 ani în urmă
    3. Absenţa altei cauze de boală pulmonară interstiţială pe baza criteriilor anamnestice, clinice şi a unei baterii minimale de teste imunologice (factor reumatoid, anticorp antinuclear, anticorpi antipeptid ciclic citrulinat). În prezenţa unor teste imunologice pozitive este necesar un consult reumatologic pentru excluderea unei colagenoze.
    4. Evaluare funcţională respiratorie având următoarele caracteristici (toate prezente)
        Capacitate vitală forţată > 50% din valoarea prezisă
        Factor de transfer prin membrana alveolocapilară (DLco) corectat pentru valoarea hemoglobinei cuprins între 30 şi 79% din valoarea prezisă
        Indice de permeabilitate bronşică (VEMS/CVF) mai mare decât limita inferioară a normalului


    b) criterii de includere tratament cu pirfenidonum:
    1. Adult (> 40 ani şi < 60 ani), cu fibroză pulmonară idiopatică uşoară sau moderată
    2. Nefumător sau sevrat de fumat de cel puţin 3 luni
    3. Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică (conform paragrafului diagnostic), realizat cu maxim 5 ani în urmă
    4. Absenţa altei cauze de boală pulmonară interstiţială pe baza criteriilor anamnestice, clinice şi a unei baterii minimale de teste imunologice (factor reumatoid, anticorp antinuclear, anticorpi antipeptid ciclic citrulinat). În prezenţa unor teste imunologice pozitive este necesar un consult reumatologic pentru excluderea unei colagenoze.
    5. Evaluare funcţională respiratorie având următoarele caracteristici (toate prezente)
        Capacitate vitală forţată > 50% din valoarea prezisă
        Factor de transfer prin membrana alveolocapilară (DLco) corectat pentru valoarea hemoglobinei cuprins între 30 şi 90% din valoarea prezisă


        Indice de permeabilitate bronşică (VEMS/CVF) mai mare decât limita inferioară a normalului Criterii de excludere, tratament cu medicaţie antifibrotică:
    a) criterii de excludere tratament cu nintedanibum
    1. Intoleranţă la nintedanibum sau excipienţi, arahide sau soia
    2. Sarcină în evoluţie sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepţie eficient.
    3. Insuficienţa hepatică moderată sau severă (Clasa Child-Pugh B, C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N)
    4. Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau boală renală terminală care necesită dializă
    5. Utilizare concomitentă cu ketoconazol, eritromicină, ciclosporină

    b) criterii de excludere tratament cu pirfenidonum
    1. Intoleranţă la pirfenidonum sau excipienţi
    2. Sarcina în evoluţie sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepţie eficient.
    3. Insuficienţa hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) sau anomalii biologice hepatice (bilirubina totală > x 1 N, ALAT sau ASAT > 3 X N, fosfataza alcalină > x 2,5 N)
    4. Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau boală renală terminală care necesită dializă
    5. Utilizare concomitentă cu fluvoxamină


        Tratament:
        Alegerea medicaţiei antifibrotice se va face ţinând seama de forma de boală, criteriile de excludere şi contraindicaţiile fiecărui produs.
    a) tratament cu nintedanibum:
        Doze: Doza uzuală este de 1 cp a 150 mg de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore, fără necesitatea titrării dozei la iniţierea tratamentului. Capsulele trebuie administrate cu alimente, înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie mestecate sau zdrobite. Doza zilnică de 100 mg de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată numai la pacienţii care nu tolerează doza zilnică de 150 mg de două ori pe zi. Dacă este omisă o doză, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform programului de administrare, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară. Doza zilnică maximă recomandată de 300 mg nu trebuie depăşită.
        Durata: Nintedanibum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum şi în cazul în care medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient.

    b) tratament cu pirfenidonum:
        Doze: Medicamentul se administrează pe cale orală, fiind necesară titrarea dozei la iniţierea tratamentului. Zilele 1 - 7: o capsulă/compr. film. de 267 mg de trei ori pe zi (801 mg/zi). Zilele 8 - 14: două capsule/compr film de 267 mg de trei ori pe zi (1602 mg/zi). Doza uzuală se ia începând cu ziua 15: 1 comprimat a 801 mg de trei ori pe zi (2403 mg/zi), la intervale de 8 ore. Reconstituirea dozei zilnice de 2403 mg se poate obţine şi prin utilizarea a 3 capsule/compr film de 267 mg administrate de 3 ori pe zi, la interval de 8 ore. Medicamentul se ia asociat cu alimente pentru a evita intoleranţa digestivă (greaţă). Doza uzuală poate fi scăzută în caz de efecte adverse, până la cantitatea tolerată de pacient, dacă reacţiile adverse sunt severe se poate întrerupe tratamentul 1 - 2 săptămâni. Nu se recomandă doze mai mari de 2403 mg/zi pentru niciun pacient. Întreruperea tratamentului mai mult de 14 zile necesită reluarea tratamentului cu schema iniţială
        Durata: Pirfenidonum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum şi în cazul în care medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient.


        NOTĂ. Cele două medicamente antifibrotice nu se asociază.
        Efecte secundare. Medicul pneumolog curant este obligat să informeze pacientul asupra potenţialelor efecte secundare şi de a obţine confirmarea în scris a acestei informări
        Monitorizarea tratamentului
        Este obligaţia medicului pneumolog curant. Ea constă în:
    - Clinic şi biologic (transaminaze, bilirubina, fosfataza alcalină) cel puţin o dată pe lună în primele 6 luni apoi minim o dată la trei luni
    – Funcţional respirator cel puţin de trei ori pe an (minim spirometrie şi DLco)
    – Imagistic cel puţin o dată pe an prin examen CT (de înaltă rezoluţie cu secţiuni subţiri sub 3 mm)

        Oprirea tratamentului cu medicaţie antifibrotică:
    - Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul contrar indicaţiei medicale.
    – Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei la tratament care nu răspunde la scăderea dozei, sau în cazul unui efect considerat insuficient.
    – Refuzul pacientului de a efectua investigaţiile necesare monitorizării fibrozei pulmonare idiopatice (vezi paragraful monitorizare).

        Contraindicaţii:
    a) contraindicaţii utilizare nintedanibum:
    - Hipersensibilitate la nintedanibum sau excipienţi
    – Hipersensibilitate la arahide sau soia
    – Insuficienţa hepatică moderată şi severă (Clasa Child-Pugh B sau C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N)
    – Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min)
    – Afecţiuni congenitale cu risc hemoragic - Sindroame de hipocoagulabilitate congenitale
    – Tratament cu anticoagulante, indiferent de forma de administrare
    – Accident vascular cerebral recent
    – Ischemie miocardică acută, dacă pacientul se află în perioadă de tratament cu nintedanibum se întrerupe administrarea
    – Perforaţia gastrică intestinală, nu se permite reluarea tratamentului Precauţii:
        Monitorizarea cardiologică atentă a pacienţilor cu interval QT lung
        Se opreşte înaintea oricărei intervenţii chirurgicale şi se poate relua la după minim 4 săptămâni postoperator, dacă pacientul este considerat vindecat.

        Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare - Au fost raportate cazuri de hemoragie în perioadă ulterioară punerii pe piaţă (inclusiv la pacienţi cu sau fără tratament cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie). Prin urmare, acestor pacienţi trebuie să li se administreze tratament cu nintedanibum numai dacă beneficiul prevăzut depăşeşte riscul potenţial.

    b) contraindicaţii utilizare pirfenidonum:
    - Hipersensibilitate la pirfenidonă sau excipienţi
    – Insuficienţa hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) sau anomalii biologice hepatice (bilirubina totală > x 1 - 2 N, ALAT sau ASAT > 3 X N şi fosfataza alcalină > x 2,5 N)
    – Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min)


        Prescriptori
        Tratamentul va fi iniţiat de medicul pneumolog curant şi poate fi continuat şi de medicul pneumolog din teritoriu în baza scrisorii medicale emisă de medicul pneumolog curant.

        Modalităţi de prescriere:
        Medicul pneumolog curant va întocmi un dosar ce va consta în:
    1. Istoricul clinic al pacientului (ce va prezenta detalii asupra criteriilor de includere/excludere)
    2. Raportul CT însoţit de imagini pe CD sau stick de memorie
    3. Raportul anatomopatologic dacă este cazul
    4. Explorare funcţională respiratorie (minim spirometrie şi DLco)
    5. Alte investigaţii care să certifice îndeplinirea criteriilor de includere/excludere
    6. Declaraţie de consimţământ informat a pacientului privind tratamentul recomandat
    7. Fişa pacientului tratat cu medicaţie antifibrotică.

        Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică sau pacientul trece în grija altui medic pneumolog curant. Medicul pneumolog curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat, care face parte integrantă din dosarul pacientului.


    ANEXA 1

        Criterii de clasificare a imaginilor CT de fibroză pulmonară (ATS/ERS):
    1. Pneumopatie Interstiţială Uzuală (UIP) tipică

        ● Prezenţa aspectului de "fagure de miere" cu sau fără bronşiectazii/bronşiolectazii de tracţiune
        ● Leziunile predomină subpleural şi bazal (deşi pot exista leziuni şi la nivelul lobilor superiori)
        ● Prezenţa unor opacităţi de tip reticular subpleural
        ● Pot exista opacităţi de tip "geam mat" suprapuse peste opacităţile de tip reticular (dar să nu constituie leziunea dominantă)
    2. Pneumopatie Interstiţială Uzuală (UIP) probabilă

        ● Prezenţa unor opacităţi de tip reticular subpleural şi bazal
        ● Prezenţa unor bronşiectazii/bronşiolectazii de tracţiune
        ● Pot exista opacităţi de tip "geam mat" suprapuse peste opacităţile de tip reticular (dar să nu constituie leziunea dominantă)
    3. Aspect nedeterminat pentru Pneumopatie Interstiţială Uzuală (UIP)

        ● Predominanţa subpleurală şi bazală
        ● Opacităţi de tip reticular de mică amploare
        ● Opacităţi de tip "geam mat" de mică amploare sau distorsiuni
        ● Caracteristicile CT şi/sau distribuţia leziunilor fibrotice nu sugerează o etiologie specifică
    4. Diagnostic alternativ - Leziuni care sugerează un alt diagnostic

        ● Chiste aeriene multiple, bilaterale, la distanţă de zonele de fibroză în fagure de miere
        ● Aspect în mozaic de opacifiere/air-trapping (bilateral, în cel puţin trei lobi)
        ● Predominanţa leziunilor de tip "geam mat"
        ● Micronoduli centorolobulari sau profunzi
        ● Opacităţi de tip condensare alveolară
        ● Leziuni predominante la nivelul zonelor peribronho-vasculare, perilimfatice sau în zonele superioare şi medii pulmonare

    ANEXA 2

        Criterii histopatologice pentru diagnosticul de Pneumopatie interstiţială uzuală (ATS/ERS):
    1. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) tipică :
        ● aspect de fibroză densă/distorsiune arhitectonică marcată, ± zone în fagure de miere, cu distribuţie predominant subpleurală/paraseptală
        ● distribuţie parcelară a fibrozei la nivelul parenchimului pulmonar
        ● prezenţa de focare fibroblastice
        ● absenţa aspectelor care sugerează un diagnostic alternativ

    2. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) probabilă:
        ● aspect de fibroză/distorsiune arhitectonică marcată, ± zone în fagure de miere, cu distribuţie predominant subpleurală/paraseptală de mai mică amploare comparativ cu aspectul tipic
        ŞI
        ● absenţa aspectelor care sugerează un diagnostic alternativ SAU
        ● aspect exclusiv de fagure de miere

    3. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) nedeterminată
        ● fibroză /distorsiune arhitecturală cu caracteristici ce favorizează fie un alt pattern decât UIP sau caracteristice UIP secundar unei alte cauze
        ● unele caracteristici ale UIP, dar cu alte elemente care sugerează un diagnostic alternativ

    4. Diagnostic alternativ :
        ● Caracteristici sau alte pattern-uri histologice ale altor pneumopatii interstiţiale idiopatice (absenţa focarelor fibroblastice, sau fibroză fină)
        ● Caracteristici histopatologice ce susţin alte boli (pneumonită de hipersensibilitate, histiocitoză cu celule Langerhans, sarcoidoză, limfangioleiomiomatoză etc.)



    Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 13, cod (L022B): EPOETINUM ÎN ANEMIA ONCOLOGICĂ
    I. Indicaţia terapeutică
    1. Tratamentul anemiei şi simptomelor asociate la pacienţii adulţi cu cancer (tumori solide, sindroame limfoproliferative (ex: limfoame maligne, mielom multiplu, etc.)), la care se administrează chimioterapie.
    2. Tratamentul anemiei şi simptomelor asociate la pacienţii cu sindroame mielodisplazice

    II. Criterii de includere în tratament
    - Tratamentul trebuie iniţiat numai la pacienţii adulţi cu cancer la care se administrează chimioterapie ce prezintă anemie medie (limitele hemoglobinei de 8 până la 10 g/dl), fără deficit de fier. Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient.
    – Tratament de prima linie a anemiei simptomatice din sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar - 1 la care eritropoetina serică ≤ 500 mUI/ml.

    III. Criterii de excludere
    - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
    – valori ale Hg < 8 g/dL în momentul iniţierii tratamentului cu epoetine
    – anemie de altă cauză (deficite de fier, folaţi, vitamina B12)
    – pacienţi cu aplazie eritroidă pură
    – hipertensiune arterială grad înalt inadecvat controlată prin medicaţie antihipertensivă
    – pacienţi cu risc de a dezvolta tromboza venoasă profundă
    – pacienţi cu angina pectorală instabilă

    IV. Tratament
        Eritropoietinele trebuie administrate subcutanat la pacienţii cu anemie medie (concentraţia hemoglobinei < 10 g/dl [6,2 mmol/l] pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl [7,5 mmol/l]).
        Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25 - 50% pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză pentru a menţine hemoglobina la un nivel care controlează simptomele anemiei.
        Pacienţii trebuie atent monitorizaţi: dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l) doza trebuie redusă cu aproximativ 25 - 50%. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l). Tratamentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25% mai mici decât doza anterioară după ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos.
        Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25 - 50%.
        Terapia cu Epoetine trebuie întreruptă după maxim 3 luni după terminarea chimioterapiei, iar în cazul sindroamelor mielodisplazice - dacă nu se reuşeşte atingerea obiectivului de scădere a necesarului transfuzional într-un interval de 6 luni.
        Doze
    1. Epoetina alpha
        Doza iniţială este de 150 UI/kg administrată subcutanat, de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg subcutanat, o dată pe săptămână.
        Trebuie ajustată doza în mod corespunzător pentru menţinerea valorilor hemoglobinei în intervalul de concentraţii dorite, între 10 şi 12 g/dl (6,2 şi 7,5 mmol/l).
        Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional concentraţii individuale ale hemoglobinei care depăşesc sau sunt inferioare intervalului de concentraţii dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval de concentraţii dorite ale hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitate concentraţiile hemoglobinei care depăşesc constant 12 g/dl (7,5 mmol/l).
        În cazul în care concentraţia hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/pl faţă de valorile iniţiale după 4 săptămâni de tratament, doza trebuie să rămână la 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână.
        În cazul în care concentraţia hemoglobinei creşte cu mai puţin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) şi numărul reticulocitelor a crescut cu < 40000 celule/pl faţă de valorile iniţiale la un interval de 8 - 9 săptămâni de la iniţiere se poate creşte doza la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă după încă 4 săptămâni de tratament cu 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, hemoglobina a crescut > 1 g/dl (> 0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/pl, doza trebuie să rămână 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână.
        Se ajustează doza pentru menţinerea concentraţiilor de hemoglobină între 10 g/dl 12 g/dl (6,2 şi 7,5 mmol/l).
        Dacă concentraţia hemoglobinei creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, sau dacă concentraţia hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), se reduce doza de epoetină alpha cu aproximativ 25 până la 50%.

    2. Epoetina beta
        Doza săptămânală iniţială este de 30000 UI. Aceasta poate fi administrată sub forma unei singure injecţii pe săptămână sau în doze divizate de 3 până la 7 ori pe săptămână. Doza poate fi ajustată în funcţie de valoarea hemoglobinei în dinamică.
        Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depăşească 12 g/dL pe perioadă tratamentului.
        Doză maximă nu trebuie să depăşească 60000 UI pe săptămână.

    3. Epoetina zeta
        Doza iniţială recomandată este de 150 UI/kg. Aceasta este administrată de 3 ori pe săptămână, prin injectare subcutanată. Alternativ, se poate administra o singură doză iniţială de 450 UI/kg o dată pe săptămână. În funcţie de modul în care anemia răspunde la tratament, doza iniţială poate fi ajustată de către medicul curant.
        Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depăşească 12 g/dL pe perioadă tratamentului.

    4. Darbepoietina
        Doza iniţială recomandată este de 500 pg (6,75 pg/kg), administrat o dată la 3 săptămâni. Săptămânal se poate administra doza care corespunde la 2,25 pg/kgc. Dacă răspunsul clinic al pacientului este inadecvat după 9 săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace.



    V. Monitorizarea tratamentului:
        Înainte de iniţierea tratamentului:
    - hemoleucograma completă cu frotiu de sânge periferic şi reticulocite
    – feritina serică sau sideremie şi CTLF
    – Vitamina B12, folaţi
    – uree, creatinina
    – medulograma (cazuri selecţionate)
    – Test Coombs (când se suspicionează existenţa hemolizei)
    – Dozare eritropoetina serică (în cazul diagnosticului de sindrom mielodisplazic)

        Toate cauzele anemiei trebuie luate în considerare şi corectate anterior iniţierii terapiei cu Epoetine.
        Periodic:
    - hemoleucograma completă

        Utilizare cu prudenţă:
    - pacienţii cu afecţiuni hepatice
    – pacienţii cu siclemie
    – pacienţii cu epilepsie


    VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Epoetine
    1. În cazul în care concentraţia hemoglobinei creşte cu mai puţin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) în 8 - 9 săptămâni de la iniţiere faţă de valorile iniţiale, răspunsul la tratament este puţin probabil şi tratamentul trebuie întrerupt.
    2. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 12 g/dl.
    3. În cazul sindroamelor mielodisplazice - dacă nu se reuşeşte atingerea obiectivului de scădere a necesarului transfuzional într-un interval de 6 luni.

    VII. Prescriptori:
        Tratamentul cu epoetine se iniţiază şi se continuă de către medicii din specialităţile hematologie şi oncologie medicală.


    Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14, cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ
        Boala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B. Crohn (BC), colita ulcerativă (CU) şi colita în curs de clasificare (Colita nedeterminată).
        Diagnosticul complet şi stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicaţia tratamentului biologic se face prin internare în serviciile de Gastroenterologie care au dotările minime necesare: laborator performant, (şi calprotectina, eventual şi cu evaluarea nivelului seric şi al anticorpilor împotriva produşilor biologici), posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare şi inferioare, Ecografie, ecoendoscopie, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau schimbare a agentului terapeutic se face de asemenea prin internare în servicii de gastroenterologie. Urmărirea periodică a pacienţilor cu BII se poate face şi prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare de zi.
        Pentru administrarea agenţilor biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimţământ Informat al pacientului.
        Pacienţii vor fi înscrişi în Registrul naţional de BII: IBD-Prospect (la data la care acesta va deveni operaţional)
    I. CRITERII DE DIAGNOSTIC
    1. Pentru diagnosticul de boală Crohn este necesară existenţa criteriilor clinice (numărul scaunelor/24 h, sensibilitate abdominală, scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina, lactoferina, anemie, hipoalbuminemie) endoscopice (VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatră de pavaj, afectarea lumenului) histologice (când este posibilă biopsia) (inflamaţie trasmurală, granulom inflamator). Evaluarea gravităţii se poate face complementar şi prin calcularea scorului CDAI.
    2. Pentru diagnosticul de colită ulcerativă - scaune diareice cel mai adesea cu sânge, tahicardie, sensibilitate abdominală, febră, probe inflamatorii (VSH, leucocitoza, PCR; calprotectina, anemie) endoscopic sunt prezente parţial sau în totalitate: dispariţia desenului vascular, friabilitate, eroziuni, ulcere, sângerări spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, cript-abcese. Colita ulceroasă fulminantă şi colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stângă extinsă, pancolită) şi cu toate criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc).
    3. Pentru ambele afecţiuni este necesar să existe la iniţierea terapiei biologice:
    - Consimţământul informat al pacientului
    – Excluderea altor cauze de colită (infecţioasă, cu atenţie la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemică, diverticulară, medicamentoasă)
    – Screening infecţios - pentru infecţiile sistemice semnificative (HIV; VHB; VHC,TBC), tratamentul anti TNF a se va iniţia numai după obţinerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (în cazul TB). Infecţia cu VHC nu este o contraindicaţie, dar pacientul trebuie monitorizat; infecţia cu VHB este o contraindicaţie relativă; dacă tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de iniţierea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat.
    – Screening pentru neoplazii, afecţiuni autoimune sau demielinizante, în funcţie de riscul individualizat al pacientului
    – Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la pacienţii cu boala Crohn forma fistulizantă
    – Verificarea inexistenţei contraindicaţiilor pentru tratamentul biologic.
    – Verificarea tuturor caracteristicilor prezentate în RCP-ul şi aprobarea ANMDM a medicamentului prescris (indicaţii, contraindicaţii, mod de preparare şi administrare, reacţii adverse, etc.)


    II. PRINCIPII TERAPEUTICE ÎN BII
    1. Tratamentul BII urmăreşte amendarea fazei acute sau a reaprinderilor, instalarea remisiunii şi menţinerea stării de remisiune.
    2. Cu excepţia unor forme grave tratamentul BII se desfăşoară în trepte pe principiul step-up, adică se începe cu terapia standard monoterapie, standard-terapie asociată, terapie biologică.
    3. În formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, prednisonul şi terapia biologică (nu imunomodulatoarele, cu excepţia metotrexatului)
    4. Pentru tratamentul de menţinere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele, şi tratamentul biologic (nu corticoizii)
        Prescriptori - tratamentul se prescrie şi se monitorizează de către medicii specialişti gastroenterologi, pediatri, chirurgi (pentru tratamentul standard) medici de familie (pentru tratamentul standard la indicaţia medicului specialist) aflaţi în contract cu o casă de asigurări de sănătate.

    III. TRATAMENTUL STANDARD
    1. Colita ulcerativă:
    a. Preparatele 5-ASA (sulfasalazină-tb, mesalazină:-tb, supozitoare, clismă, olsalazină-tb) reprezintă prima treaptă de tratament în CU în toate formele evolutive atât în inducţia remisiunii şi pentru menţinerea acesteia. Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk, Pentasa) cu următoarele indicaţii:
    - Supozitoare: 1 g/24 în proctite (rectite)
    – Clisme: 1 g/24 h în proctite şi colite stângi (până la 60 cm)
    – Comprimate: 2 - 4 g/zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancolite
        În remisiune - menţinerea remisiunii dozele se reduc, prin tatonare, la jumătate.

    b. Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison) se administrează în formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de CU. Prednisonul se administrează în doze de 40 - 60 mg/24 h.
        Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortisonul (200 - 300 mg/zi) se administrează iv în formele severe.
        Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii.

    c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi.
        Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi administrat şi în faza acută.


    2. Boala Crohn (BC)
    a. Preparatele 5-ASA - sunt indicate doar în formele uşoare şi moderate cu localizare ileocolică sau colonică (Pentasa 2 - 4 g/24 h, Salofalk 3 - 4,5 g/zi) atât la iniţiere cât şi pentru menţinerea remisiunii dacă aceasta s-a obţinut.
    b. Corticosteroizii: (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison, Budesonid) se administrează la formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de BC. Prednisonul se administrează în doze de 40 - 60 mg/24 h. Budesonidul (3 - 9 mg/24 h) poate fi o alternativă cu efecte adverse mai reduse.
        Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortisonul (200 - 300 mg/zi) se administrează iv în formele severe.
        Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii.

    c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi.
    d. Metotrexatul (25 mg im/săptămână poate fi administrat şi în faza acută
    e. Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rifaximina) sunt utilizate în tratamentul complicaţiilor supurative ale BC (abcese supuraţii perianale, exacerbări bacteriene suprastricturale)


    IV. TRATAMENTUL BIOLOGIC
        Indicaţiile tratamentului biologic (infliximab - original şi biosimilar şi adalimumab - original şi biosimilar, vedolizumab, ustekinumab):
    1. Boala Crohn:
    a. Pacienţi adulţi, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eşec la tratamentul standard corect condus: corticosteroizi (40 - 60 mg + Imunomodulatori (Azatioprină - 2,5 mg/kg, sau -6 MP - 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg intramuscular/săpt) sau la pacienţii cu cortico-dependenţă, intoleranţă sau contraindicaţii la corticoizi.
    b. Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absenţa abceselor (ecoendoscopie endorectală, RMN)
    c. Postoperator la pacienţii cu risc de reactivare a b. Crohn (clinic, biologic, endoscopic)
    d. Pacienţi cu boala Crohn severă - (fulminantă) care nu răspund în 3 - 5 zile la tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon/zi), sau la pacienţii cu boală severă şi minim 2 dintre următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii inflamaţiei peste valorile normale, prezenţa afectării perianale de la debut, pacienţi cu fenotip fistulizant sau stenozant). În aceste cazuri terapia biologică singură sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament.
    e. Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, în eşec la tratament standard, pot fi trataţi cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe).

    2. Colita ulcerativă
    a. Colită ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stângă sau stângă extinsă - pancolită, la pacienţii adulţi, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard (5-ASA: 2 - 4 g + Prednison (40 - 60 mg) + Imunomodulator (AZA 2 - 2,5 mg/kg, sau 6-MP 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg im/săpt)
    b. Colită ulcerativă activă severă la copii între 6 şi 17 ani, cu extensie cel puţin E2, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard - indicaţie doar pentru infliximab.
    c. Colită ulcerativă/colită în curs de clasificare, acută gravă (colită fulminantă), în cazul eşecului terapiei după 3 - 5 zile cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5 cm (eco, CT) - indicaţie numai pentru infliximab.


        NOTĂ
    - Vedolizumab se poate administra la pacienţii adulţi cu Boala Crohn sau colită ulcerativă, forme clinice moderat până la sever active, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranţă la tratamentul convenţional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFa).
    – Ustekinumab se poate administra la pacienţii adulţi cu boala Crohn activă, moderat-severă cu răspuns necorespunzător sau care au pierdut răspunsul sau care au dezvoltat intoleranţă la tratamentul convenţional sau la antagoniştii TNF-a

    A. Tratamentul de inducţie:
        ● Adalimumab - original şi biosimilar cu administrare subcutanată:
    - la adulţi - 160 mg iniţial, urmat de 80 mg la 2 săptămâni şi, ulterior, 40 mg la fiecare 2 săptămâni în colita ulcerativă
    – la adulţi - 160 mg iniţial (sau 80 mg) urmat de 80 mg (sau 40 mg) la două săptămâni, în b. Crohn
    – copii cu greutatea < 40 kg - 40 mg iniţial, urmat de 20 mg la 2 săptămâni; în cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. Ulterior, doza recomandată, în ambele scheme, este de 20 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn
    – copii cu greutatea > 40 kg - 80 mg iniţial, urmat de 40 mg în săptămâna 2, iar ulterior - 40 mg la fiecare săptămâni. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 160 mg în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2 şi câte 40 mg la fiecare 2 săptămâni ulterior - în b. Crohn

        ● Infliximab - original şi biosimilar
    - la adulţi şi copii > 6 ani inducţia se face cu 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 3 aplicaţii (la 0, 2 şi 6 săptămâni) - în b. Crohn şi colita ulcerativă.

        ● Vedolizumab
    - La adulţi - 300 mg în perfuzie intravenoasă la 0, 2 şi 6 săptămâni.- în b. Crohn şi colită ulcerativă.
    – pacienţii cu boală Crohn care nu au răspuns la tratament în săptămânile 0, 2, 6 pot beneficia de administrarea unei perfuzii adiţionale de Vedolizumab 300 mg în săptămâna 10
    – În b. Crohn, Vedolizumab nu se administrează că prima linie tratament biologic la pacienţii naivi la anti TNF (în acord cu raportul de evaluare HTA), cu excepţia celor cu contraindicaţii documentate la anti -TNF alfa)

        ● Ustekinumab
    - Tratamentul de inducţie va fi suportat integral de către compania deţinătoare a autorizaţiei de punere pe piaţă pentru pacienţii eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament
    – Tratamentul se va iniţia cu o singură doză cu administrare intravenoasă pe o perioadă de cel puţin 1 oră în funcţie de greutatea corporală, care se va calcula conform tabelului. (Tabel 1)

        Tabel 1. Doza tratamentului de inducţie cu ustekinumab (se utilizează exclusiv flacoanele de 130 mg)

┌────────────────────┬─────────────────┐
│Greutatea │Doza recomandată │
│pacientului │ │
├────────────────────┼─────────────────┤
│< 55 kg │260 mg - 2 │
│ │flacoane │
├────────────────────┼─────────────────┤
│> 55 kg până la < 85│390 mg - 3 │
│kg │flacoane │
├────────────────────┼─────────────────┤
│> 85 kg │520 mg - 4 │
│ │flacoane │
└────────────────────┴─────────────────┘

    – Ustekinumab nu se administrează ca primă linie tratament biologic la pacienţii cu b. Crohn, naivi la anti TNF (în acord cu raportul de evaluare HTA), cu excepţia celor cu contraindicaţii documentate la anti -TNF alfa)

    B. Tratamentul de menţinere a remisiunii:
        ● Infliximab 5 mg/kg în perfuzie lentă, la interval de 8 săptămâni
        ● Adalimumab, subcutanat, 40 mg la fiecare 2 săptămâni.
        ● Vedolizumab - 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 8 săptămâni.
    - La adulţii care au prezentat o diminuare a răspunsului la Vedolizumab se poate optimiza tratamentul prin administrarea Vedolizumab 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 4 săptămâni.
    – Este necesară respectarea procedurii de preparare şi administrare conform RCP

        ● Ustekinumab - subcutan, 90 mg. Prima administrare va fi efectuată la 8 săptămâni de la doza de inducţie, ulterior la fiecare 12 săptămâni.
    - Pacienţii cu răspuns inadecvat la 8 săptămâni după prima administrare subcutanată, pot primi o a două doză subcutanată la acest moment.
    – Pacienţii care pierd răspunsul la administrarea la 12 săptămâni pot optimiza tratamentul prin creşterea frecvenţei de administrare la fiecare 8 săptămâni.
    – Ulterior pacienţii beneficiază de administrarea de ustekinumab subcutanat la 8 sau la 12 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică.


    C. Evaluarea răspunsului terapeutic
        Răspunsul terapeutic la medicamentele anti TNF va fi evaluat la 12 săptămâni de la iniţierea terapiei şi, ulterior, la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Lipsa răspunsului primar la 12 săptămâni impune renunţarea la terapia iniţiată.
        Răspunsul terapeutic la Vedolizumab va fi evaluat la 10 săptămâni de la iniţierea terapiei, la pacienţii cu colită ulcerativă şi boala Crohn şi la săptămâna 14 pentru pacienţii cu boală Crohn care au beneficiat de perfuzia adiţională la săptămâna 10, ulterior la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului.
        Evaluarea răspunsului la ustekinumab se va face la 8 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos şi la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrată la 8 săptămâni, ulterior la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos sau la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrate la 8 săptămâni.
        Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin încadrarea într-una dintre următoarele categorii:
    1. Pentru boala Crohn:
    - Remisiune clinică (dispariţia simptomelor clinice) clinico-biologică (dispariţia simptomelor şi a alterărilor biologice existente) endoscopică (vindecarea mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii) - Fistulele se închid iar scorul CDAI < 150 puncte.
    – Răspuns parţial - ameliorare clinico-biologică (ameliorarea simptomelor, reducerea cu 50% a valorilor probelor biologice faţă de start) scăderea scorului CDAI cu > 100 puncte scăderea drenajului fistulelor cu > 50%
    – Recădere - pierderea răspunsului: reapariţia simptomelor, a modificărilor biologice, endoscopice. Valoare predictivă ridicată: creşterea calprotectinei fecale.

    2. Pentru colita ulcerativă:
    - Remisiune clinică - dispariţia simptomelor, clinico-biologică (fără simptome şi probe biologice normale), endoscopică (vindecare mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii de tip acut):
    – Răspuns terapeutic: ameliorare clinico-biologică, eventual endoscopică cu persistenţa eritemului, granulaţiei şi ştergerea desenului vascular
    – Recădere - pierderea răspunsului terapeutic: reapariţia simptomelor, modificărilor biologice (valoare predictivă calprotectina fecală), endoscopice şi histologice.
    – Monitorizare după obţinerea remisiunii


        Din 6 luni în 6 luni prin examinare clinică, biochimică, calprotectina fecală, eventual endoscopică/RMN dacă valoarea calprotectinei este crescută.
    - Recăderea sau pierderea secundară a răspunsului la tratament.

        Recomandări:
    - Verificarea complianţei la tratament
    – Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezenţa unui abces, infecţia cu CMV sau C. difficile, etc.) şi reevaluarea răspunsului terapeutic după corectarea cauzei respective.
    – Optimizare a terapiei prin una dintre variantele:
        ● Creşterea empirică a dozelor şi/sau scăderea intervalului de administrare pentru biologicul/biosimilarului antiTNF folosit anterior, urmată de reevaluarea răspunsului terapeutic la 12 săptămâni.
        ● Schimbarea agentului antiTNF/Vedolizumab cu Vedolizumab/anti TNF, sau antiTNF/Ustekinumab cu Ustekinumab/anti TNF pentru situaţiile în care pacientul nu a obţinut remisiunea clinică după perioadă de inducţie sau după creşterea dozelor şi sau scăderea intervalului de administrare, precum şi pentru situaţiile de recădere sau intoleranţa inacceptabilă la tratament.


        Adăugarea unui imunomodulator (AZA) - poate ameliora răspunsul şi prelungi remisiunea.
        ● Verificarea nivelului seric al agentului antiTNF şi anticorpilor antidrog specifici şi ghidarea terapiei în funcţie de rezultatul acestor determinări (opţiune ideală dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent): oprirea tratamentului (nivel normal - fără anticorpi), creşterea dozelor (sau scurtarea intervalului) la nivel scăzut fără anticorpi, schimbarea agentului biologic la nivel scăzut şi prezenţa anticorpilor - (ultimele două variante doar pentru infliximab).
        ● La pacienţii cu boala Crohn care au întrerupt tratamentul cu ustekinumb, reluarea tratamentului cu administrarea subcutanată la 8 săptămâni este sigură şi eficientă.




    Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 15, cod (L039M): ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ - AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1, ABATACEPTUM**1, TOCILIZUMABUM**1, GOLIMUMABUM**1
        Artrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă juvenilă) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin durere, tumefiere şi limitarea mobilităţii articulaţiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creşterii, deformări articulare, complicaţii oculare şi dizabilitate permanentă. O proporţie însemnată a copiilor dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce. Prevalenţa AIJ este de 0,1 la 1000 copii.
        Obiectivele terapiei: controlul inflamaţiei, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului funcţional şi ameliorarea calităţii vieţii.
    I. Criterii de includere a pacienţilor cu artrită idiopatică juvenilă în tratamentul cu blocanţi de TNFa (etanercept, adalimumab, golimumab), abatacept, tocilizumab:
    - este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii (1 - 5):
    1. Vârsta şi greutate:
    1.1. pacienţi cu vârsta între 1-18 ani pentru tocilizumab subcutanat;
    1.2. pacienţi cu vârstă între 2-18 ani pentru etanercept, adalimumab şi tocilizumab intravenos;
    1.2. pacienţi cu vârstă între 6-18 ani pentru abatacept;
    1.3. pacienţi cu greutate de cel puţin 40 kg pentru golimumab.

    2. Prezenţa uneia dintre formele active de boală
        Se defineşte ca artrită activă:
    - tumefierea sau, dacă tumefierea nu este prezentă, limitarea mişcării însoţită de durere pasivă (sensibilitate la palpare) şi/sau activă (durere la mobilizare).

        Următoarele forme de AIJ pot beneficia de terapie biologică:
    2.1. AIJ cu cel puţin 3 articulaţii cu mobilitate diminuată şi durere la mişcare, sensibilitate la presiune sau ambele, iar în cazul asocierii cu uveită indiferent de numărul de articulaţii, dacă boala nu a fost controlată cu remisive sintetice convenţionale.
    2.2. AIJ poliarticulară sau cu formă oligoarticulară extinsă care afectează în evoluţie 5 sau mai multe articulaţii.
    2.3. Artrita asociată cu entezita: prezenţa artritei şi a entezitei respectiv artrita sau entezita însoţite de cel puţin două dintre următoarele:
    - artrita la un băiat cu vârsta peste 6 ani;
    – sensibilitate a articulaţiilor sacroiliace şi/sau dureri lombo-sacrale de tip inflamator şi imagistică sugestivă (IRM)
    – antigenul HLA-B27 prezent
    – uveita anterioară acută
    – antecedente heredo-colaterale (spondilită anchilozantă, artrită cu entezită, sacroiliită, boala inflamatoare intestinală, sindrom Reiter, uveita anterioară acută) la o rudă de gradul întâi.
        La pacienţii din categoria 2.3. se vor exclude AIJ sistemică sau artrita psoriazică.

    2.4. Artrita psoriazică: artrită şi psoriazis, sau artrita şi cel puţin două dintre următoarele: dactilită, unghii "înţepate", onicoliză, psoriazis la o rudă de gradul întâi.
    2.5. AIJ sistemică definită prin: artrită la una sau mai multe articulaţii însoţită sau precedată de febră timp de minimum 2 săptămâni şi însoţită de una sau mai multe dintre următoarele manifestări sistemice:
    - erupţie eritematoasă fugace;
    – adenomegalii multiple;
    – hepatomegalie şi/sau splenomegalie;
    – serozită (pericardită, pleurită şi/sau peritonită).
        În categoria 2.5. se vor include şi cazurile cu febră şi cel puţin 2 manifestări sistemice persistente şi care (deşi au prezentat artrită în istoricul bolii) nu prezintă artrită activă la momentul ultimei evaluări.



    3. Pacientul se află într-una dintre următoarele situaţii:
    3.1. Persistenţa manifestărilor de mai sus (punctul 2) în ciuda tratamentului cu:
    - metotrexat în doză de 0,6 mg/kg/săptămână sau 10 - 15 mg/mp/săptămână fără a depăşi doza de 20 mg/săptămână (doza adultului) timp de minim 3 luni - sau
    – sulfasalazină în doză de 50 mg/kg/zi (maxim 2 grame/zi) timp de minim 3 luni - sau

    3.2. Indiferent de forma de încadrare iniţiala o artrita activa (articulaţie tumefiată şi/sau cu mobilitate diminuată, dureroasă la mişcare şi presiune) restantă în ciuda tratamentului cu metotrexat/sulfasalazină şi a 3 administrări de CST intraarticular (evaluare la minim o luna de la ultima administrare).
    3.3. Pacientul a prezentat reacţii adverse inacceptabile la metotrexat sau sulfasalazină.
    3.4. Boala nu a putut fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze de felul celor care expun copilul la reacţii adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednison).

    4. Pentru formele sistemice şi poliarticulare, reactanţi de fază acută: VSH > 20 mm/h sau PCR > 3 x valoarea normală (determinate cantitativ; nu se admit determinări calitative sau semicantitative)
    5. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute ale terapiilor biologice:
    - infecţii active concomitente (inclusiv infecţia TB şi cu virusurile hepatitice B şi C);;
    – malignitate prezentă sau în antecedente, cu excepţia cazurilor în care tratamentul biologic este avizat de medicul oncolog;
    – primele 4 săptămâni după vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate (contraindicaţie temporară);
        Confirmarea absenţei infecţiei TB şi cu virusurile hepatitice B şi C.
        Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice cuprinde:
    a. Tuberculoza
        Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AIJ de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară (după caz) şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) > 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).
        Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie.

    b. Hepatitele virale
        Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
        Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AIJ poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice.
        Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate.




    II. Schema terapeutică cu agenţi biologici
        De regulă, orice terapie biologică se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (metotrexat sau sulfasalazină). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, următoarele terapii biologice pot fi folosite, în situaţii speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: abatacept, adalimumab, etanercept, tocilizumab.
        Alegerea terapiei biologice se va face ţinând seama de formă de boală, particularităţile pacientului şi criteriile de excludere şi contraindicaţiile fiecărui produs în parte.
    a) Tratamentul cu adalimumab (biosimilar şi original) în asociere cu metotrexat este indicat:
    - în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma poliarticulară, la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) a fost inadecvat. Doza de adalimumab recomandată este:
    – pentru pacienţii cu greutate între 10 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni.
    – în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional (DMARDs) timp de minim 3 luni sau care au contraindicaţie majoră la acest tratament. Doza de adalimumab recomandată este:
    – pentru pacienţii cu greutate între 15 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni.
        În formele de artrită asociată entezitei şi cu prezenţa sacroiliitei active evidenţiată IRM, la pacienţii nonresponderi la DMARD convenţional sintetic timp de 3 luni (MTX sau SSZ), adalimumab se poate administra în monoterapie.

    b) Tratamentul cu etanercept (biosimilar şi original) în asociere cu metotrexat se administrează la:
    - pacienţii diagnosticaţi cu AIJ poliarticulară cu factor reumatoid pozitiv sau negativ şi oligoartrite extinse la copii şi adolescenţi cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni;
    – tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni
    – tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni.
        Utilizarea etanercept la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată.
        Doza de etanercept recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maximum de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3 - 4 zile între doze, sau 0,8 mg/kg (până la un maximum de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni.
        Etanercept se poate administra în regim de monoterapie în formele de artrită asociată cu entezită cu prezenţa sacroiliitei evidenţiată IRM.

    c) Tratamentul cu abatacept în asociere cu metotrexat este indicat la pacienţii cu AIJ poliarticulară cu FR pozitiv sau FR negativ care nu au răspuns la cel puţin un blocant TNF. Doza, la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 75 kg, este de 10 mg/kg, calculată pe baza greutăţii corporale a pacientului la fiecare administrare. La copiii şi adolescenţii cu greutate corporală de 75 kg sau mai mare, abatacept se va administra respectând schema terapeutică cu dozele recomandate pentru adulţi, fără a se depăşi o doză maximă de 1000 mg. Abatacept se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. După administrarea iniţială, abatacept trebuie administrat la 2 şi la 4 săptămâni după prima perfuzie şi la interval de 4 săptămâni după aceea.
    d) Tratamentul cu tocilizumab în asociere cu metotrexat este indicat:
    - în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma sistemică la pacienţii care au avut un răspuns inadecvat la tratamentele anterioare cu AINS şi corticosteroizi sistemici. În forma sistemică tocilizumab cu administrare subcutanată poate fi administrat pacienţilor cu vârstă mai mare de 1 an şi greutate de cel puţin 10 kg, iar tocilizumab cu administrare intravenoasă poate fi folosit la pacienţii cu vârste mai mari de 2 ani.
    – în tratamentul artritei idiopatice juvenile, forma poliarticulară (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi forma oligo-articulară extinsă, la pacienţi cu vârste mai mari de 2 ani şi care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu metotrexat.
        Doze şi mod de administrare:
        Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică
    a. Intravenos:
    - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este 12 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 2 săptămâni.
    – pacienţi cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 2 săptămâni.

    b. Subcutanat
    - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 2 săptămâni.
    – pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată pe săptămână.


        Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma poliarticulară
    a. Intravenos:
    - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este 10 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni.
    – pacienţi cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni.

    b. Subcutanat
    - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 3 săptămâni.
    – pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 2 săptămâni.


        Dozele de tocilizumab intravenos se calculează la fiecare administrare şi se ajustează în funcţie de greutatea corporală.
        Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la metotrexat. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea pentru tocilizumab administrat intravenos la copii cu vârsta sub 2 ani şi pentru tocilizumab administrat subcutanat la copii cu vârsta sub 1 an şi/sau greutatea mai mică de 10 kg.

    e) Tratamentul cu golimumab se indică în asociere cu metotrexat la pacienţii cu formă poli-articulară de AIJ care au prezentat răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX. Golimumab 50 mg se administrează sub formă de injecţie subcutanată o dată pe lună, la aceeaşi dată în fiecare lună, pentru copii cu o greutate corporală de cel puţin 40 kg.

    III. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu agenţi biologici
        Pe baza evoluţiei scorurilor din sistemul ACR: număr total de articulaţii afectate, scara vizuală analogă/pacient (SVAp), scara vizuală analogă/medic (SVAm), VSH şi CRP cantitativ.
    1. Definirea ameliorării:
    a) ≥ 30% reducere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual);
    b) ≥ 30% creştere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii.

    2. Definirea agravării (puseului):
    a) ≥ 30% creştere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual);
    b) ≥ 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii sau
    c) cel puţin 2 articulaţii rămase active.


        La pacienţii nonresponderi la unul dintre agenţii biologici sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea tratamentului, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune schimbarea tratamentului cu un alt agent biologic în conformitate cu recomandările capitolului II al prezentului protocol.
        Ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu părinţii sau tutorele legal, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic, în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul/părintele/tutorele legal şi semnarea unui consimţământ informat.

    IV. Criterii de excludere din tratamentul cu agenţi biologici a pacienţilor: Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea:
    1. Criterii valabile pentru toate medicamentele biologice:
    1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant;
    1.2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;
    1.3. antecedente de hipersensibilitate la substanţele active, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;
    1.4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie;
    1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;
    1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
    1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic;
    1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP al fiecărui produs;
    1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;
    1.10. pierderea calităţii de asigurat;
    1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.

    2. Criterii particulare:
    2.1. pentru agenţii anti-TNFa: pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);
    2.2. pentru agenţii anti-TNFa: pacienţi cu lupus sau sindroame lupus - like.


    V. Precauţii
    1. Vaccinări.
    1.1. Nu se vor administra vaccinuri vii atenuate în timpul tratamentului biologic sau în primele 3 luni de la întreruperea sa.
    1.2. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, bolnavii vor fi complet vaccinaţi în prealabil, în acord cu schemele de vaccinare din programele naţionale. În plus se vor efectua vaccinările antipneumococică, anti-hepatită A şi anti-varicelă. Vaccinurile vii atenuate (antivaricelic, respectiv antirujeolic) se vor administra cu minim 4 săptămâni anterior iniţierii terapiei biologice.
    1.3. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric va face dovada (cu un document eliberat de medicul de familie) a vaccinării complete conform schemei de vaccinări obligatorii, precum şi dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A sau dovada că pacientul pediatric a prezentat aceste boli. La cazurile cu boală activă la care medicul curant consideră că terapia biologică nu poate fi temporizată timp de 6 luni, pentru vaccinul anti-hepatită A se poate accepta 1 doză unică de vaccin anterior iniţierii acestei terapii. Pentru varicelă şi hepatită A dovada vaccinării poate fi înlocuită de dovada serologică a imunizării (AC anti varicelă de tip IgG, respectiv anticorpi anti-HAV de tip IgG).
    1.4. În concordanţă cu recomandările EULAR se consideră având doze mari următoarele medicamente imunosupresoare şi cortizonice:
    - pulse-terapie cu metil-prednisolon;
    – corticoterapia în doze > 2 mg/kg/zi sau > 20 mg/zi mai mult de 14 zile;
    – MTX > 15 mg/mp/săpt (0,6 mg/kg/săpt);
    – sulfasalazina > 40 mg/kg/zi (peste 2 g/zi);
    – ciclosporina > 2,5 mg/kg/zi;
    – azatioprina > 1 - 3 mg/kg/zi;
    – ciclofosfamida > 0,5 - 2 mg/kg/zi;
        În cazul în care - la momentul solicitării terapiei biologice - pacienţii se află deja în tratament cu doze mari de medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) şi/sau doze mari de glucocorticoizi şi nu au efectuat vaccinarea completă pentru rujeolă şi/sau varicelă, medicul curant are la dispoziţie varianta scăderii timp de minim 2 - 3 săptămâni a dozelor imunosupresoare sub cele menţionate anterior şi efectuarea vaccinărilor restante după acest interval.

    1.5. În situaţia în care schema de vaccinare obligatorie este incompletă şi/sau nu se poate face dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A, medicul curant are obligaţia de a aduce la cunoştinţa părintelui sau tutorelui legal al pacientului pediatric riscurile legate de terapia biologică la un pacient cu schemă incompletă de vaccinare. Părintele sau tutorele legal îşi va asuma în scris aceste riscuri.

    2. Nu se vor administra concomitent două medicamente biologice.

    VI. Medici curanţi şi medici prescriptori
        Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, completează dosarul pacientului care conţine date despre:
    - diagnosticul cert de artrită idiopatică juvenilă după criteriile ACR confirmat într-un centru universitar;
    – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului);
    – starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcţionale);
    – scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient sau aparţinător, care este completată direct pe fişă, aceasta fiind semnată şi datată de către părinte sau tutorele legal;
    – nivelul reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (VSH, CRP cantitativ);
    – rezultatele testării QuantiFERON TB Gold Test (teste imunologice de tip IGRA > interferon gamma release assay) sau a testării cutanate la tuberculină (TCT);
    – rezultatele markerilor serologici pentru infecţiile cu virusuri hepatitice B şi C;
    – recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare pentru iniţiere, continuare sau switch);
    – avizul medicului pneumolog în cazul în care determinarea QuantiFERON TB sau a TCT este pozitivă;
    – avizul medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie în cazul în care este pozitiv cel puţin un marker al infecţiei cu virusuri hepatitice.

        Medicul curant are obligaţia să discute cu părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii şi necesitatea administrării corecte a tratamentului biologic, inclusiv asocierea tratamentului biologic cu DMARDs. Medicul curant care întocmeşte dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale incluse şi documentele sursă ale pacientului, punându-le la dispoziţia Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate.
        Medicul curant va asigura permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita părintelui sau tutorelui legal să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale. Declaraţia de consimţământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică, agentul biologic sau medicul curant. În restul situaţiilor declaraţia de consimţământ se întocmeşte o singură dată.
        Pentru iniţierea terapiei biologice sau pentru switch se impune certificarea diagnosticului, a gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii/modificării tratamentului biologic de către un medic specialist pediatru cu atestat de studii complementare în reumatologie pediatrică dintr-un centru universitar (Bucureşti, Oradea, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa) sau de către un medic pediatru, cadru didactic universitar, nominalizat prin decizie a managerului din următoarele spitale universitare: Institutul Naţional pentru Sănătatea Mamei şi Copilului "Alessandrescu-Rusescu" Bucureşti; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii Cluj Napoca; Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Sfânta Maria" Iaşi; Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Târgu Mureş; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Louis Ţurcanu" Timişoara.
        Prescripţia poate fi efectuată de către medicul de specialitate pediatrie sau reumatologie care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare.


    Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 16, cod (L040M): ARTROPATIA PSORIAZICĂ - AGENŢI BIOLOGICI ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, TANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1, IXEKIZUMABUM**1
    I. Definiţia afecţiunii/Factori de prognostic nefavorabil
        Artropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatoare cu prevalenţa cuprinsă între 0,1 şi 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectaţi de psoriazis, având o distribuţie egală între sexe. AP este recunoscută a avea potenţial eroziv şi distructiv la aproximativ 40 - 60% din pacienţi, cu o evoluţie progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcţional şi un exces de mortalitate, cu costuri medicale şi sociale semnificative.
        Diagnosticul cert de AP este realizat cu ajutorul criteriilor CASPAR (Classification criteria for Psoriatic Arthritis), conform căruia pacientul trebuie să aibă boală inflamatoare articulară (articulaţii, coloană vertebrală sau enteze) şi cel puţin 3 puncte din următoarele 5 categorii:
    1. psoriazis (manifest, istoric personal, istoric familial);
    2. dactilită;
    3. reacţii osoase juxta-articulare - periostită (evidenţiate radiografic la nivelul mâinilor şi picioarelor);
    4. absenţa factorului reumatoid;
    5. distrofie unghială.

        Artrita definită periferică poate avea următoarele forme clinice:
    - oligo-artrita asimetrică;
    – poliartrita simetrică;
    – artrita IFD;
    – artrita mutilantă.

        Afectarea axială în AP cuprinde una din următoarele manifestări:
    - sacroiliita;
    – spondilita;
    – entezita ahiliană.

        În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt evaluaţi următorii factori de prognostic nefavorabil:
    - numărul mare de articulaţii activ afectate (tumefiate; > 5 articulaţii tumefiate);
    – valori mari ale reactanţilor de fază acută: PCR/VSH (PCR de peste 5 ori limita superioară a normalului determinată cantitativ în mg/dL; VSH > 50 mm/h);
    – modificări distructive/erozive osteo-articulare evidenţiate radiologic;
    – prezenţa manifestărilor extra-articulare (în special dactilită).


    II. Tratamentul artropatiei psoriazice
        Tratamentul remisiv (de fond) al AP este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs), care se clasifică în: remisive sintetice convenţionale (csDMARDs) şi remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs).
        Conform recomandărilor EULAR, revizia 2015, tratamentul cu csDMARDs reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea:
    - remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului);
    – activităţii joase a bolii, la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală).

        Cele mai utilizate terapii sunt reprezentate de:
    - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), care se folosesc pentru controlul durerii şi a simptomelor, şi/sau glucocorticoizii în administrare locală;
    – metotrexat: conform EULAR reprezintă csDMARDs de primă alegere, cu excepţia cazurilor când exista contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală (20 mg/săptămână). Pentru creşterea toleranţei asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanată sau intramusculară) trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondasetron sau granisetron). Metotrexatul este preferat în forma cu psoriazis manifest deoarece el prezintă eficacitate demonstrată şi în afectarea cutanată.
    – leflunomid: utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doză uzuală de 20 mg/zi oral;
    – sulfasalazină: utilizată ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte csDMARD, în doza de întreţinere uzuală de minim 2 g/zi, crescută până la 3 g/zi (în funcţie de toleranţă);
    – ciclosporina: 3 - 5 mg/kgc/zi oral;

        În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere. Asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat.
        Evaluarea activităţii bolii
        Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament, făcându-se prin calcularea unui indice cumulativ numit indicele de activitate a bolii în artropatia psoriazică (Disease Activity Index for PSoriatic Arthritis - DAPSA), care include:
    - numărul articulaţiilor dureroase (NAD): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 de articulaţii;
    – numărul articulaţiilor tumefiate (NAT): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 66 de articulaţii;
    – evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient (PtGA) pe o scală analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10);
    – evaluarea durerii de către pacient (PtPain) pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10);
    – PCR cantitativ (în mg/dL).

        Formula de calcul DAPSA este următoarea: NAD68+ NAT66 + PtGA (VAS în cm) + PtPain (VAS în cm) + CRP (mg/dL).
        În evaluarea semnificaţiei DAPSA se ţine cont de următoarele definiţii:
    - remisiune: DAPSA < 4;
    – activitate scăzută a bolii (LDA): 4 < DAPSA < 14;
    – activitate moderată a bolii (MDA): 14 < DAPSA < 28;
    – activitate ridicată a bolii (HDA): DAPSA > 28.

        Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns DAPSA. Astfel:
    - scăderea (reducerea) cu 85% a DAPSA (DAPSA85) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns bun la tratament;
    – scăderea (reducerea) cu 75% a DAPSA (DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns moderat la tratament;
    – scăderea (reducerea) cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns minor la tratament.

        Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar medicul curant va adapta şi va modifica schema de tratament, utilizând DAPSA ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie reconsiderată, ca preparate, doze sau scheme terapeutice.
        Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul cu csDMARDs, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNFa. Pacienţii cu AP activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului csDMARDs, necesită utilizarea de tratament biologic. Prescrierea acestuia va fi făcută numai la indicaţia medicului reumatolog, care va ţine cont de particularităţile cazului şi de caracteristicile fiecărui preparat biologic, aşa cum sunt descrise în rezumatul caracteristicilor fiecărui produs, de recomandările ghidurilor terapeutice (EULAR) şi a protocoalelor de prescriere aprobate.
        Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologice. În vederea iniţierii unei terapii biologice, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii:
    - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii dureroase;
    – numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii tumefiate;
    – evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10);
    – evaluarea durerii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10);
    – PCR cantitativ (în mg/dL).

        Datele medicale ale pacientului vor fi introduse într-o aplicaţie informatică numită Registrul Român de boli Reumatice (RRBR).
        Criterii de includere a pacienţilor cu AP în tratamentul biologic cu blocanţi de TNFa (adalimumabum original şi biosimilar, certolizumab, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar) şi blocanţi de IL-17 (secukinumabum, ixekizumabum)
        Pentru includerea unui pacient cu AP în terapia biologică este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii:
    1. diagnostic cert de AP conform criteriilor CASPAR;
    2. pacienţi cu AP severă, cu activitate ridicată a bolii (DAPSA > 28), în ciuda tratamentului administrat. Pacienţii trebuie să prezinte cel puţin:
    - 5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 articulaţii dureroase şi 66 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei sau a entezitei se cuantifică drept o articulaţie);
    – PCR de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, determinată cantitativ în mg/dL.

    3. Eşecul la terapia convenţională:
    - pacienţi cu AP fără factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la csDMARDs, corect administrate (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală);
    – pacienţi cu AP cu factori de prognostic nefavorabil nonresponsivi după utilizarea a cel puţin o terapie remisivă sintetică administrată în doză maximă cu durată de minim 12 săptămâni reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală);
    – pacienţi cu AP predominant axială, activă (BASDAI > 6) nonresponsivi după utilizarea a cel puţin la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare, chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială;
    – pacienţi cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă nonresponsivi la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare şi/sau injectări locale de glucocorticoizi chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDs nu şi-au dovedit eficacitatea în tratamentul acestor determinări ale bolii.

    4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice.

        În cazul în care medicul curant decide să nu indice metotrexat, motivul acestei decizii va fi explicit menţionat, iar prezenţa unor eventuale contraindicaţii sau reacţii adverse va fi adecvat documentată. Definirea unui caz ca fiind non-responder la csDMARDs se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă recomandată uzual şi tolerată din preparatul remisiv respectiv, excepţie făcând pacienţii cu AP predominant axială şi pacienţii cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă la care utilizarea de AINS este suficientă în dozele maximale în ultimele 12 săptămâni, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială şi în AP cu entezită şi/sau dactilită. Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni).
        Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice
    1. Tuberculoza
        Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artropatie psoriazică de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).
        Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie.

    2. Hepatitele virale
        Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
        Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AP poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.
        Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate.
        Scheme terapeutice
        Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică biologică oricare dintre următorii inhibitori TNFa (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab original sau biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar) sau blocanţi de IL-17 (secukinumab, ixekizumab) fără a se acorda preferinţă sau prioritate unui produs în funcţie de particularităţile cazului. Schemele terapeutice sunt următoarele:
    - adalimumabum (original, biosimilar): 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat;
    – certolizumab: 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni.
    – etanerceptum (original, biosimilar): 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat.
    – golimumabum: 50 mg injectabil subcutanat administrat o dată pe lună în aceeaşi dată a fiecărei luni. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg se creşte doza la 100 mg o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii.
    – infliximabum (original, biosimilar): în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni.
    – secukinumabum: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună). Doza de 300 mg/săptămână subcutanat la săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 300 mg/lună subcutanat, se utilizează la pacienţii cu artropatie psoriazică, care nu au răspuns corespunzător la terapia cu medicamente anti-TNFa utilizate anterior. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma a două injecţii subcutanate de 150 mg. La pacienţii care au început tratament cu secukinumabum 150 mg şi nu au atins ţinta terapeutică (conform definiţiei de mai jos la capitolul "Continuarea tratamentului"), se poate creşte doza de secukinumabum la 300 mg/lună.
    – ixekizumabum: doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată (două injecţii de 80 mg) în săptămâna 0, urmată apoi de 80 mg (o injecţie) la intervale de 4 săptămâni.

        Conform noilor recomandări şi evidenţe nu este obligatorie asocierea biologicului cu un remisiv sintetic convenţional. Acesta poate fi continuat la latitudinea medicului curant pentru prevenirea apariţiei de anticorpi anti-medicament biologic.
        Tratamentul biologic iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament.

        Evaluarea răspunsului la tratament
        Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator:
    - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii;
    – numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii;
    – scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0 - 10) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient;
    – scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0 - 10) pentru evaluarea durerii de către pacient;
    – PCR (cantitativ) în mg/dL;
    – indicele cumulativ DAPSA.

        Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target", obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii.

        Continuarea tratamentului
        În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat (responder) şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii (DAPSA ≤ 4) sau cel puţin a activităţii scăzute a bolii (4 < DAPSA ≤ 14). Până la obţinerea acestui obiectiv se acceptă un răspuns bun sau moderat la tratament (DAPSA85, DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea tratamentului biologic).
        Se definesc ca nonresponderi la tratamentul administrat acei pacienţi care au un răspuns minor la tratament respectiv o scădere cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament biologic) menţinându-se în boală cu activitate moderată (14 < DAPSA ≤ 28) sau înaltă (DAPSA > 28).
        În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, definite prin prezenţa unui răspuns minor la tratament, respectiv ameliorare doar cu 50% a valorii DAPSA (DAPSA50) între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la activitatea joasă sau de la activitate joasă la activitate moderată), se impune schimbarea terapiei administrate.
        Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat.

        Schimbarea terapiei biologice
        La pacienţii non-responderi la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege un alt inhibitor TNFa (pe care pacientul nu l-a mai încercat, listaţi în ordine alfabetică: adalimumabum original sau biosimilar, certolizumab, etanerceptum original sau biosimilar, golimumabum, infliximabum original sau biosimilar) sau un blocant IL-17 (secukinumabum, ixekizumabum) în dozele adecvate, cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect). În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Conform EULAR, lipsa răspunsului la 3 luni de la iniţierea unei terapii impune schimbarea acesteia. Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei.

        Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă)
        În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (definită prin DAPSA < 4 sau absenţa activităţii bolii la nivel articular periferic şi axial, cutanat, unghial, absenţa entezitei şi a dactilitei, prezenţa valorilor normale a VSH şi PCR) la două evaluări consecutive la interval de 6 luni se recomandă ca tratamentul biologic administrat să fie redus progresiv prin creşterea intervalului dintre administrări. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la dozele/frecvenţa iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. Reducerea expunerii la terapie biologică va fi aplicată cu acordul scris al pacientului, numai după ce acesta a fost informat de medicul curant asupra avantajelor şi riscurilor spaţierii intervalului de administrare.

        O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:
    - adalimumabum (original sau biosimilar) 40 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
    – certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 8 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni.
    – etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
    – golimumabum 50 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
    – infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări;
    – secukinumabum 150/300 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
    – ixekizumabum 80 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic

        Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea
    1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant
    2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;
    3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab (original sau biosimilar), certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;
    4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol;
    5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;
    6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
    7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente fără aviz oncologic.
    8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs;
    9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;
    10. pierderea calităţii de asigurat;
    11. în cazul non-aderenţei la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.
    12. pentru infliximab original sau biosimilar, readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;
    13. insuficienţa cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului.
    14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului.




    III. Prescriptori
        Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice.
        Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament:
    - informaţii demografice şi generale despre pacient;
    – diagnosticul cert de AP conform criteriilor CASPAR;
    – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare;
    – antecedente semnificative şi comorbidităţi;
    – starea clinică actuală (NAD, NAT, VAS pacient, deficite funcţionale);
    – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ);
    – rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test QuantiFERON), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;
    – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv;
    – alte teste de laborator relevante;
    – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic);
    – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);
    – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică;
    – nivelul indicilor compoziţi: DAPSA şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/boală cu activitate scăzută;
    – apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi.

        Scala analogă vizuală (VAS) este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a două opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic.
        Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat.

                      Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 17, cod (L041M): SPONDILOARTRITA AXIALĂ, INCLUSIV SPONDILITA ANCHILOZANTĂ - AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1
    I. Definiţia afecţiunii
        Spondiloartritele (SpA) sunt un grup de boli inflamatoare cronice care afectează scheletul axial (articulaţiile sacro-iliace şi coloana vertebrală), uneori şi articulaţiile periferice (oligoartrita asimetrică interesând predominant articulaţiile membrelor inferioare), asociate frecvent cu entesita, dactilita, manifestări extraarticulare (uveita acută anterioară, psoriazis, boala inflamatoare intestinală), precum şi un factor genetic predispozant: antigenul HLA-B27.
        Clasificarea actuală a SpA în forma axială (SpAax) şi forma periferică (SpAp) se bazează pe manifestările clinice predominante: axiale sau periferice
        SpAax este o boala inflamatoare cronică afectând predominant scheletul axial (articulaţii sacro-iliace şi coloană), având 2 subtipuri principale:
    - spondiloartrita axială nonradiografică (SpAax nr), fără sacroiliită radiografică, şi
    – spondilita anchilozantă (SA) cu sacroiliită evidenţiată radiologic.


    II. Tratamentul spondiloartritei axiale (SA şi SpA ax nr)
        Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de:
    a) manifestări clinice actuale ale bolii
    b) simptomatologia pacientului şi factori de prognostic:
    - activitatea bolii/inflamaţie;
    – durere;
    – nivel de funcţionalitate/dizabilitate;
    – afectarea articulaţiilor coxofemurale, anchiloze la nivelul coloanei.

    c) factori individuali (sex, vârstă, comorbidităţi, medicaţie concomitentă, particularităţile individuale ale pacientului).

        Cele mai utilizate terapii sunt:
    - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) - au fost primele şi pentru mult timp singurele medicamente folosite; evaluarea eficacităţii AINS necesită administrarea unor doze maxime, pe o perioadă de minimum 6 săptămâni, cu condiţia unei toleranţe satisfăcătoare.
    – sulfasalazina - este indicată doar în tratamentul afectărilor periferice din SpA. Doza eficientă de sulfasalazină este de 2 - 3 g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500 mg/zi şi crescut progresiv până la doza eficientă, cu condiţia unei toleranţe bune. Se consideră nonresponder la sulfasalazină lipsa de ameliorare semnificativa după 4 luni de tratament.
    – terapia biologică a modificat prognosticul pacienţilor cu SpAax, determinând nu doar ameliorări semnificative ale activităţii bolii, ci şi oprirea evoluţiei bolii, permiţând reintegrarea socială a pacienţilor tineri condamnaţi la invaliditate, cu scăderea costurilor totale şi în special a celor indirecte datorate handicapului fizic şi echilibrarea balanţei cost/beneficiu.

        Criterii de includere a pacienţilor cu SpAax (SA, SpAax nr) în tratamentul biologic cu blocanţi de TNFa (adalimumabum original şi biosimilar, certolizumabum, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar) şi blocanţi de IL17 (secukinumab):
    1. Diagnosticul cert de SpAax se stabileşte de către medicul reumatolog, şi se bazează demonstrarea sacroiliitei pe imagistica (IRM: cu semne de inflamaţie activa sau radiografie) la care se asociază, conform criteriilor de clasificare ale SpAax, cel puţin unul dintre elementele caracteristice ale SpAax:
    - artrita
    – entesita (călcâi)
    – uveita
    – dactilita
    – psoriasis
    – boala Crohn/colita ulcerativă
    – răspuns bun la AINS
    – antecedente de SpAax
    – HLA-B27
    – nivele crescute de proteina C reactivă (PCR)
        În cazul în care pacientul prezintă pe radiografie modificări de sacroiliita, care să îndeplinească criteriile de clasificare New York modificate (1984), cazul se încadrează ca SA, conform celor de mai jos:
    - durere lombară joasă şi redoare, cu durata de peste 3 luni, care se ameliorează la mobilizare şi nu dispare în repaus;
    – limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal;
    – limitarea expansiunii cutiei toracice;
    – criteriul imagistic: sacroiliita unilaterală grad 3-4 sau sacroiliita bilaterală grad 2-4 radiografic. Diagnosticul cert de SA presupune prezenţa criteriului imagistic asociat cel puţin unui criteriu clinic.


    2. Boala activă şi severă:
    - BASDAI > 6 la 2 evaluări succesive separate de cel puţin 4 săptămâni şi ASDAS > 2,5 (boală cu activitate înaltă sau foarte înaltă)
    – VSH > 28 mm/h şi/sau proteina C reactivă (PCR) de peste 3 ori limita superioară a normalului (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).
        BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 întrebări privind principalele 5 simptome din spondilită anchilozantă: oboseală, durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare, durerea/tumefacţia articulaţiilor periferice, durerea la atingere ori presiune la nivelul entezelor, redoare matinală (severitate, durată). Aprecierea se face folosind scala analogă vizuală (VAS) - o scală de 0-10, în care se notează cu 0 = absenţa durerii, oboselii şi 10 - durere sau oboseală foarte severă. Se face scorul total adunând întrebările 1-4 cu media întrebărilor 5 şi 6, iar rezultatul se împarte la 5. (vezi anexa BASDAI).
        ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) este format din 5 variabile: durerea lombară cuantificată în întrebarea nr. 2 din BASDAI, durata redorii matinale cuantificată prin întrebarea nr. 6 din BASDAI, VAS (0-10) care cuantifică activitatea bolii de către pacient în ultima săptămână, durerile şi tumefacţiile articulare resimţite de pacient cuantificate prin a treia întrebare din BASDAI, VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ (mg/L).
        În funcţie de valorile scorului ASDAS activitatea bolii se împarte pe următoarele paliere:
    - ASDAS ≥ 3,5 (boală cu activitate foarte înaltă);
    – ASDAS ≥ 2,1 şi < 3,5 (boală cu activitate înaltă);
    – ASDAS > 1,3 şi < 2,1 (boală cu activitate medie);
    – ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă).


    3. Eşecul terapiilor tradiţionale
    a) cel puţin 2 AINS administrate continuu, cel puţin 6 săptămâni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate. Pacienţii cu SpAax şi SA numai cu afectare axială, nu au nevoie de DMARD (sulfasalazinum) înainte de terapia biologică;
    b) sulfasalazina în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (2 - 3 g/zi);
    c) răspuns ineficient la cel puţin o administrare de glucocorticoid injectabil local în artritele periferice şi/sau entesitele active, dacă este indicată.

    4. Prezenţa afectărilor articulaţiilor coxofemurale şi a manifestărilor extra-articulare reprezintă factori adiţionali ce permit administrarea terapiei anti-TNFa la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI > 4 sau la un scor al ASDAS între 2,1 şi 2,5.

        Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice
    1. Tuberculoza
        Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu SpAax de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologie mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).
        Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie.

    2. Hepatitele virale
        Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
        Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a SpAax poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică, a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.
        Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate.
        Scheme terapeutice
        La pacienţii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei biologice medicul curant va alege, în funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul biologic pe care îl consideră adecvat. De regulă, nu se recomandă combinarea preparatului biologic cu un remisiv sintetic (sulfasalazină).

        Blocanţii TNFa utilizaţi în SpAax:
    1. adalimumabum original şi biosimilar: 40 mg o dată la două săptămâni, subcutanat; se indică în tratamentul în SpAax (SA şi SpA ax nr).
    2. certolizumab pegol: doza de încărcare este de 400 mg (administrată a câte 2 injecţii subcutanate a câte 200 mg fiecare) în săptămânile 0, 2 şi 4; doza de întreţinere recomandată este de 200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată la 4 săptămâni, subcutanat; se indică în tratamentul în SpAax (SA şi SpA ax nr).
    3. etanerceptum (original şi biosimilar): 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat; se indică în tratamentul în SpAax (SA şi SpA ax nr)
    4. golimumab: 50 mg lunar în aceeaşi dată a lunii subcutanat. La pacienţii cu greutatea > 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze de golimumab 50 mg lunar poate fi folosită doza de 100 mg injectabil subcutanat o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii; se indică în tratamentul în SpAax (SA şi SpA ax nr).
    5. infliximabum (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni; se indică numai în tratamentul SA.

        Blocanţi de IL17 utilizaţi în SA - secukinumab: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat timp de 4 săptămâni (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2 şi 3), ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună începând cu săptămâna 4). La pacienţii care au început tratamentul cu secukinumabum 150 mg şi au avut un răspuns clinic inadecvat (conform definiţiei de mai jos la capitolul "Continuarea tratamentului"), se poate creşte doza de secukinumabum la 300 mg/lună. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma a două injecţii subcutanate de 150 mg; se indică în tratamentul în SpAax (SA şi SpA ax nr).
        Evaluarea răspunsului la tratamentului biologic
        Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 de săptămâni de tratament în vederea încadrării cazului ca responder sau nonresponder, ţinând cont de următoarele elemente:
    1. Dinamica ASDAS definită ca diferenţă între ASDAS-ul anterior şi cel actual (delta ASDAS):
    - delta ASDAS ≥ 1,1 - ameliorare clinică importantă,
    – delta ASDAS ≥ 2 - ameliorare clinică majoră;
    – delta ASDAS ≥ 1,1 - ameliorare clinică absentă

    2. Dinamica BASDAI care se defineşte ca modificare procentuală (%) sau scăderea acestuia în valoare absolută, faţă de evaluarea anterioară.


        Continuarea tratamentului
        În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), tratamentul se continuă dacă pacientul este responder, după cum urmează:
    a) se înregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI;
    b) se înregistrează o scădere a valorilor VSH şi/sau CRP cu peste 50%;
    c) delta ASDAS ≥ 1,1.


        Acest profil se raportează faţă de iniţiere şi/sau faţă de evaluarea anterioară.
        În caz de discordanţe între valorile ASDAS şi delta ASDAS cu cele ale BASDAI, vor prima la evaluarea răspunsului ASDAS şi delta ASDAS.
        Boala cu activitate medie (1,3 < ASDAS < 2,1) este acceptată doar în primul an de tratament, ţintă fiind ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă).
        Situaţii speciale la pacienţii responderi:
    a) pacienţii cu boală veche (cel puţin 5 ani de la diagnostic) pot continua tratamentul dacă ASDAS este între 1,3 şi 2,1.
    b) pacienţii care sub tratament înregistrează o creştere a activităţii bolii, cu depăşirea pragului ASDAS de 2,1, dar nu mai mult de 2,5, pot continua tratamentul încă 24 de săptămâni cu reevaluare ulterioară şi reîncadrare în responder sau nonresponder.

        Pacientul nonresponder se defineşte ca: ASDAS ≥ 3,5 (boala cu activitate foarte înaltă) şi/sau delta ASDAS < 1,1; BASDAI < 50% ameliorare (sau BASDAI > 4); VSH şi/sau CRP > 50% faţă de momentul iniţierii tratamentului.
        Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul administrat. Apariţia unei reacţii adverse poate impune schimbarea terapiei biologice.
        Lipsa de ameliorare a criteriilor enunţate după schimbări succesive ale agenţilor biologici duce la oprirea tratamentului biologic.
        Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând ASDAS şi BASDAI ca indicatori de evoluţie a afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii.
        Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă)
        În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) ASDAS ≤ 1,3 şi valori normale VSH şi PCR la 2 evaluări succesive (la interval de minimum 6 luni între evaluări) tratamentul biologic administrat să fie redus treptat. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală.

        O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:
    - adalimumabum original şi biosimilar 40 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic;
    – certolizumab pegol: se creşte intervalul dintre administrări la 6 săptămâni pentru 6 luni cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg sc la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg subcutanat la 2 săptămâni se creşte intervalul la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 4 săptămâni;
    – etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile timp de 6 luni, apoi 25 mg/săptămână, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic;
    – golimumabum 50 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic;
    – infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări.

        Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea
    1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant;
    2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;
    3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab original şi biosimilar, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), secukinumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;
    4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol;
    5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;
    6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
    7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiune maligne în antecedente fără avizul oncologic;
    8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice;
    9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;
    10. pierderea calităţii de asigurat;
    11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.
    12. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;
    13. insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului;
    14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului.




    III. Prescriptori
        Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice.
        Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament:
    - informaţii demografice şi generale despre pacient;
    – diagnosticul cert de SA;
    – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare;
    – antecedente semnificative şi comorbidităţi;
    – starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, deficite funcţionale);
    – BASDAI, ASDAS;
    – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, PCR cantitativ);
    – rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;
    – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv;
    – alte teste de laborator relevante;
    – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/IRM);
    – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);
    – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică;
    – apariţia şi evoluţia în caz reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi.

        Chestionarul BASDAI pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completat direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal.
        Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a două opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic.
        Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat.
        Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul reco