Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
ORDIN nr. 409 din 19 aprilie 2005 pentru aprobarea Ghidului privind investigatia clinica a medicamentelor la populatia pediatrica
EMITENT: MINISTERUL SANATATII PUBLICAT: MONITORUL OFICIAL nr. 461 din 31 mai 2005
Având în vedere:
- prevederile <>Ordonanţei Guvernului nr. 125//1998 privind înfiinţarea, organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului, aprobatã cu modificãri şi completãri prin <>Legea nr. 594/2002 , cu modificãrile şi completãrile ulterioare;
- prevederile <>Ordonanţei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobatã cu modificãri şi completãri prin <>Legea nr. 336/2002 , cu modificãrile şi completãrile ulterioare,
vazand Referatul de aprobare al Direcţiei generale farmaceutice şi aparatura medicalã nr. MC 4.658 din 12 aprilie 2005,
în temeiul <>Hotãrârii Guvernului nr. 168/2005 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sãnãtãţii,
ministrul sãnãtãţii emite urmãtorul ordin:
ART. 1
Se aproba Ghidul privind investigatia clinica a medicamentelor la populaţia pediatrica, prevãzut în anexa care face parte integrantã din prezentul ordin.
ART. 2
Agenţia Nationala a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.
ART. 3
Prezentul ordin se va publica în Monitorul Oficial al României, Partea I.
Ministrul sãnãtãţii,
Mircea Cinteza
Bucureşti, 19 aprilie 2005.
Nr. 409.
ANEXA
GHID
privind investigatia clinica a medicamentelor la populaţia pediatrica
CAP. I
Introducere
ART. 1
Prezentul Ghid transpune Ghidul CPMP/ICH/2711/99 privind investigatia clinica a medicamentelor la populaţia pediatrica.
I.1. Obiective
ART. 2
Numãrul medicamentelor utilizate la copii este limitat; scopul acestui ghid este de a incuraja şi de a facilita dezvoltarea oportuna a medicamentelor de uz pediatric.
ART. 3
Prezentul Ghid oferã o descriere a aspectelor critice ale dezvoltãrii medicamentelor de uz pediatric şi o abordare din punct de vedere al siguranţei, eficacitatii şi eticii a studiilor cu medicamente la populaţia pediatrica.
CAP. II
Baza legalã
ART. 4
<>Ordinul nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementãrilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfãşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman prevede la art. 26, litera f) elaborarea de ghiduri privind studiile clinice la copii.
CAP. III
Domeniu de aplicare
ART. 5
Aspectele specifice la care se referã prezentul Ghid sunt:
a) consideratii referitoare la iniţierea unui program pediatric pentru un medicament;
b) momentul initierii studiilor la copii în cadrul dezvoltãrii medicamentului;
c) tipuri de studii (de farmacocinetica, farmacocinetica/farmacodinamie, eficacitate, siguranta);
d) categorii de varsta;
e) aspecte etice ale investigatiei clinice la copii.
ART. 6
Prezentul Ghid conţine doar prevederi cu caracter general şi poate fi completat cu ghiduri suplimentare.
CAP. IV
Principii generale
ART. 7
Pacientii pediatrici trebuie sa primeascã medicamente care au fost evaluate în mod adecvat pentru aceasta utilizare.
ART. 8
Pentru ca farmacoterapia pacientilor pediatrici sa fie sigura şi eficace, este necesarã o dezvoltare adecvatã a informaţiilor despre utilizarea corecta a medicamentelor la copii de diferite varste şi, deseori, dezvoltarea unor forme farmaceutice pediatrice pentru aceste produse; progresele în domeniul chimiei formelor farmaceutice şi al proiectelor studiilor clinice vor fi utile pentru dezvoltarea medicamentelor de uz pediatric.
ART. 9
Programele de dezvoltare a medicamentului vor include în mod uzual pacienti pediatrici atunci când un medicament este studiat pentru o afectiune sau o condiţie patologica la adult şi se anticipeaza ca medicamentul va fi utilizat şi la populaţia pediatrica.
ART. 10
Obţinerea de informaţii despre efectele medicamentelor la populaţia pediatrica este un scop important, dar aceasta trebuie sa se desfãşoare fãrã a afecta confortul pacientilor pediatrici care participa la studiul clinic; aceasta responsabilitate este împãrţitã între companiile farmaceutice, autoritãţile competente, personalul medical şi societate.
CAP. V
Principii orientative
V.1. Aspecte privind iniţierea unui program de dezvoltare a unui medicament de uz pediatric
ART. 11
Este necesarã obţinerea de informaţii despre utilizarea adecvatã a medicamentelor la populaţia pediatrica cu excepţia cazurilor în care utilizarea la copii a unui anume medicament este în mod clar contraindicata.
ART. 12
(1) Momentul initierii studiilor clinice la copii în relatie cu studiile desfãşurate la adulti, care poate fi influentat de aspecte regionale ale sãnãtãţii publice şi nevoilor medicale, este discutat la pct. V.3.
(2) Este necesar ca justificarea pentru alegerea momentului şi abordarii programului clinic sa fie discutate cu autoritatea competenta într-un stadiu precoce şi apoi periodic, pe parcursul procesului de dezvoltare a medicamentului.
ART. 13
Dezvoltarea programului pediatric nu trebuie sa întârzie încheierea studiilor la adult şi disponibilitatea unui medicament pentru adulti.
ART. 14
(1) În decizia de a iniţia un program de dezvoltare a unui medicament pentru copii, cat şi în alegerea naturii programului, trebuie luati în considerare mai mulţi factori, care includ:
a) prevalenta condiţiei patologice care trebuie tratata în populaţia pediatrica;
b) gravitatea condiţiei patologice care trebuie tratata;
c) disponibilitatea sau gradul de utilitate al tratamentelor alternative pentru condiţia patologica a populaţiei pediatrice, inclusiv profilul privind siguranta şi eficacitatea (inclusiv orice aspecte specifice privind siguranta la copii) acestora;
d) dacã medicamentul este nou sau face parte dintr-o clasa de compuşi cu proprietãţi cunoscute;
e) existenta indicaţiilor medicamentului specifice la copii;
f) necesitatea dezvoltãrii de obiective finale specifice pediatrice;
g) stabilirea intervalelor de varsta a pacientilor pediatrici cãrora li s-ar putea adresa tratamentul cu acel medicament;
h) evaluarea aspectelor specifice pediatrice (care ţin de creştere şi dezvoltare) privind siguranta medicamentului, inclusiv orice aspecte non-clinice privind siguranta;
i) necesitatea potenţiala de dezvoltare a formelor farmaceutice pediatrice.
(2) Dintre aceşti factori, cel mai important este existenta unei boli grave sau care ameninta viata, pentru care medicamentul reprezintã un potenţial progres ca tratament; aceasta situaţie sugereaza iniţierea relativ precoce şi relativ de urgenta a studiilor la copii.
ART. 15
(1) Informaţii privind studiile non-clinice care susţin un program clinic pediatric sunt prezentate în Ordinul ministrului sãnãtãţii nr. 1.224 privind studiile de siguranta nonclinica necesare în vederea efectuãrii studiilor clinice pentru evaluarea medicamentelor, capitolul XI.
(2) Trebuie remarcat ca cele mai relevante informaţii privind siguranta pentru studiile la copii, sunt obţinute de obicei de la expunerea la adulti.
(3) În general ar trebui sa fie disponibile studiile de toxicitate în doza repetatã, studii de toxicitate asupra reproducerii şi studii de genotoxicitate; necesitatea studiilor la animale ţinere trebuie analizata în fiecare caz şi trebuie sa se bazeze pe aspecte privind toxicitatea asupra dezvoltãrii.
V.2. Forme farmaceutice pediatrice
ART. 16
Sunt necesare forme farmaceutice pediatrice care sa permitã dozare corecta şi care sa creascã complianta pacientului.
ART. 17
(1) În cazul administrãrii orale, diferite tipuri de forme farmaceutice, arome şi culori vor fi mai acceptabile într-o regiune decât în alta.
(2) Anumite forme farmaceutice, cum sunt soluţiile, suspensiile şi comprimatele masticabile pot fi necesare sau de dorit la pacientii pediatrici de diferite varste; de asemenea, pot fi necesare diferite concentratii ale medicamentului în aceste forme farmaceutice diverse.
(3) Trebuie luatã în considerare, de asemenea, dezvoltarea sistemelor de cedare alternative.
ART. 18
În cazul formelor farmaceutice injectabile, trebuie dezvoltate concentratii adecvate de medicament care sa permitã administrarea corecta şi în siguranta a dozei; în cazul medicamentelor disponibile sub forma de flacoane de unica folosinta, trebuie luat în considerare ambalajul pentru doza unica adecvatã.
ART. 19
(1) Toxicitatea anumitor excipienti poate varia în cadrul diferitelor grupe de varsta şi între populaţia pediatrica şi cea adulta, de exemplu, alcoolul benzilic este toxic la nou-nascutul prematur.
(2) În funcţie de substanta activa şi de excipienti, utilizarea adecvatã a medicamentului la nou-nãscuţi poate face necesarã o noua forma farmaceutica sau informaţii adecvate privind dilutia unei forme farmaceutice deja existente.
(3) Armonizarea internationala cu privire la acceptabilitatea excipientilor din formele farmaceutice şi la procedurile de validare va fi utila la asigurarea existenţei formelor farmaceutice adecvate disponibile pentru populaţia pediatrica în general.
V.3. Programarea studiilor
ART. 20
În timpul dezvoltãrii clinice, programarea studiilor pediatrice va depinde de tipul medicamentului, de tipul afectiunii tratate, de consideratiile privind siguranta şi de eficacitatea şi siguranta tratamentelor alternative; deoarece dezvoltarea formelor farmaceutice pediatrice poate fi dificila şi îndelungatã, este important sa se ia în considerare dezvoltarea acestor forme farmaceutice precoce în dezvoltarea medicamentului.
V.3.1. Medicamente destinate afectiunilor ce se manifesta cu precãdere sau exclusiv la pacientii pediatrici
ART. 21
În acest caz, întregul program de dezvoltare va fi desfãşurat în cadrul populaţiei pediatrice cu excepţia colectãrii de date de siguranta şi tolerabilitate iniţiale, lucru care va fi realizat de obicei la adulti.
ART. 22
Unele produse pot fi studiate de o maniera rezonabila numai în cadrul populaţiei pediatrice chiar în fazele iniţiale, de exemplu, atunci când studiile la adulti furnizeazã putine informaţii utile şi/sau expun pe aceştia la riscuri nepermise; exemplele pot include surfactantul pentru sindromul de detresa respiratorie la nou-nãscuţi prematuri şi terapiile destinate afectiunilor metabolice sau genetice specifice populaţiei pediatrice.
V.3.2. Medicamente destinate tratarii afectiunilor grave sau care ameninta viata, ce apar atât la pacientii adulti cat şi la pacientii pediatrici, pentru care opţiunile terapeutice sunt limitate sau nu exista
ART. 23
Prezenta unei afecţiuni grave sau care ameninta viata, pentru care medicamentul respectiv reprezintã un potenţial progres important ca tratament, sugereaza necesitatea initierii relativ precoce şi de urgenta a studiilor la copii; în acest caz, dezvoltarea medicamentului trebuie sa înceapã precoce la populaţia pediatrica, precedatã de evaluarea informaţiilor iniţiale privind siguranta şi beneficiul potenţial.
ART. 24
Rezultatele studiilor pediatrice trebuie sa facã parte din baza de date necesarã cererii de autorizare de punere pe piata; în cazurile în care acest lucru nu a fost posibil, lipsa de date trebuie sa fie justificatã detaliat.
V.3.3. Medicamente destinate tratarii altor afecţiuni şi condiţii patologice
ART. 25
În acest caz, deşi medicamentul va fi utilizat la pacienti pediatrici nu este necesar acelaşi grad de urgenta ca în cazurile anterioare, studiile vor începe în stadiile urmãtoare ale dezvoltãrii clinice sau, dacã exista aspecte privind siguranta, chiar dupã obţinerea unei experienţe substanţiale la adulti dupã punerea pe piata.
ART. 26
Companiile farmaceutice trebuie sa aibã un plan bine definit în ceea ce priveşte realizarea studiilor pediatrice şi motive pentru alegerea momentului acestora.
ART. 27
Testarea acestor medicamente în cadrul populaţiei pediatrice nu va începe de obicei pana la fazele II sau III.
ART. 28
În majoritatea cazurilor, o cantitate limitatã de informaţii de interes pediatric va fi disponibilã în momentul depunerii cererii de autorizare de punere pe piata, dar, dupã punerea pe piata, cantitatea de informaţii ar trebui sa sporeasca.
ART. 29
Dezvoltarea multor entitãţi chimice noi este întreruptã în timpul fazelor I şi II la adulti datoritã lipsei eficacitatii sau unui profil inacceptabil privind reactiile adverse; de aceea, iniţierea precoce a studiilor la populaţia pediatrica poate expune fãrã motiv aceşti pacienti la un compus care nu le va aduce nici un beneficiu.
ART. 30
(1) Chiar în cazul unei afecţiuni de importanta minora, dacã medicamentul reprezintã un progres terapeutic major pentru populaţia pediatrica, studiile trebuie sa înceapã cat mai devreme în cadrul dezvoltãrii şi datele de interes pediatric obţinute vor trebui sa facã parte din cererea de autorizare de punere pe piata; lipsa informaţiilor va trebui justificatã detaliat.
(2) Prin urmare, înainte de a decide momentul începerii studiilor la copii este importanta analizarea raportului dintre risc/beneficiu şi necesitãţile terapeutice.
V.4. Tipuri de studii
ART. 31
Principiile enunţate în <>Ordinul ministrului sãnãtãţii nr. 1.236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic, se aplica pacientilor pediatrici.
ART. 32
Câteva aspecte cu specific pediatric trebuie sa fie menţionate; când un medicament este studiat la pacientii pediatrici dintr-o regiune, trebuie luati în considerare factorii intrinseci (de exemplu, factorii farmacogenetici) şi extrinseci (de exemplu, dieta) ce pot influenta extrapolarea datelor la alte regiuni.
ART. 33
(1) Când un medicament este utilizat la populaţia pediatrica pentru aceeaşi indicaţie/aceleaşi indicaţii pentru care a fost studiat şi aprobat la adulti, procesul patologic este asemãnãtor la adulti şi la pacientii pediatrici şi evoluţia sub tratament este posibil sa fie comparabila, extrapolarea informaţiilor privind eficacitatea de la adulti poate fi adecvatã.
(2) În asemenea cazuri, studiile de farmacocinetica realizate la toate categoriile de varsta a pacientilor pediatrici ce pot primi medicamentul, împreunã cu studiile de siguranta, pot furniza informaţii adecvate în ceea ce priveşte utilizarea prin permiterea selectãrii dozelor de uz pediatric ce vor produce concentratii plasmatice similare celor observate la adulti; dacã este utilizata aceasta abordare, informaţiile privind farmacocinetica obţinute la adulti pot fi disponibile la planificarea studiilor pediatrice.
ART. 34
Când un medicament este utilizat în tratamentul pacientilor pediatrici de varsta mica pentru aceleaşi indicaţii pentru care a fost studiat la pacientii pediatrici de varsta mai mare, procesul patologic este similar şi evoluţia sub tratament este posibil sa fie comparabila, extrapolarea datelor de eficacitate de la pacientii mai în varsta la cei mai tineri poate fi posibila; în astfel de cazuri, studiile de farmacocinetica la grupele de varsta relevante ale pacientilor pediatrici care pot primi medicamentul, împreunã cu studiile de siguranta pot fi suficiente pentru a furniza informaţia adecvatã pentru utilizarea în pediatrie.
ART. 35
O abordare bazatã pe farmacocinetica este probabil sa fie insuficienta pentru medicamente despre ale cãror concentratii plasmatice se cunoaşte sau se anticipeaza ca nu se coreleazã cu eficacitatea sau când exista suspiciunea ca relaţia concentraţie-rãspuns poate fi diferita la populaţia adulta fata de populaţia pediatrica; în astfel de cazuri, sunt de obicei de asteptat studii cu privire la efectul clinic sau farmacologic al medicamentului.
ART. 36
(1) Dacã evoluţia bolii şi/sau evoluţia sub tratament la pacientii pediatrici sunt de asteptat sa fie similare cu cele ale adultului, dar concentratiile plasmatice necesare nu sunt bine determinate, este posibil sa se utilizeze cuantificari ale unui efect farmacodinamic în relatie cu eficacitatea clinica pentru a confirma asteptarile legate de eficacitate şi pentru a defini dozele şi concentratia necesare obţinerii acelui efect farmacodinamic.
(2) Astfel de studii ar putea furniza o încredere crescutã în faptul ca obţinerea unui anumit nivel de expunere la medicament la pacientii pediatrici va avea ca rezultat obţinerea evoluţiei terapeutice dorite; astfel, o abordare farmacocinetica/farmacodinamica, asociata cu studii privind siguranta şi alte studii relevante, poate face ca studiile de eficacitate clinica sa nu mai fie necesare.
ART. 37
(1) În alte situaţii, când abordarea farmacocinetica nu este posibila, de exemplu în cazurile produselor topice, extrapolarea eficacitatii de la o populaţie de pacienti la alta se poate baza pe studii cu obiective finale farmacodinamice şi/sau evaluãri alternative adecvate.
(2) Pot fi necesare studii de tolerabilitate localã.
(3) Poate fi important sa se determine concentratiile plasmatice şi efectele sistemice în scopul evaluãrii siguranţei.
ART. 38
Când sunt studiate noi indicaţii ale medicamentului pentru pacientii pediatrici sau când exista probabilitatea ca evoluţia bolii şi evoluţia sub tratament sa fie diferite la adulti fata de pacientii pediatrici, studiile de eficacitate clinica la pacientii pediatrici pot fi necesare.
V.4.1. Farmacocinetica
ART. 39
Studiile de farmacocinetica trebuie desfãşurate pentru a susţine dezvoltarea formelor farmaceutice şi determinarea parametrilor farmacocinetici la diferite grupe de varsta pentru a susţine recomandãrile privind dozele.
ART. 40
Comparatiile biodisponibilitatii relative a formelor farmaceutice pediatrice cu formele farmaceutice orale pentru adulti, trebuie efectuate în mod uzual la adulti.
ART. 41
Studii concludente de farmacocinetica pentru selectarea dozelor în cadrul intervalelor de varsta a pacientilor pediatrici care pot primi medicamentul trebuie desfãşurate la pacienti pediatrici.
ART. 42
Studiile de farmacocinetica la populaţia pediatrica sunt realizate în general la pacienti care au afectiunea respectiva; aceasta poate avea ca rezultat o variabilitate interindividuala mai mare decât studiile la voluntari sanatosi, dar informaţiile reflecta mai bine utilizarea clinica.
ART. 43
(1) Pentru medicamentele cu farmacocinetica lineara la adulti, studiile farmacocinetice cu doza unica realizate la pacientii pediatrici furnizeazã informaţii suficiente pentru selectarea dozelor; aceasta poate fi coroborata, dacã este indicat, cu recoltarea dispersata a probelor din studiile clinice multidoza.
(2) Un profil de absorbţie, distribuţie şi eliminare non-linear la adulti şi orice modificãri legate de durata efectului între administrarea dozei unice şi administrarea dozelor multiple pot sugera necesitatea studiilor la starea de echilibru la pacientii pediatrici.
(3) Toate aceste abordari sunt facilitate de cunoaşterea parametrilor farmacocinetici la adult.
(4) Cunoaşterea cãilor de eliminare (renala şi metabolica) ale medicamentului şi înţelegerea modificãrilor legate de varsta ale acestor procese pot fi deseori utile la planificarea studiilor pediatrice.
ART. 44
(1) Recomandãrile privind dozele pentru majoritatea medicamentelor utilizate la populaţia pediatrica sunt de obicei bazate pe sistemul mg/kg pana la doza maxima a adultului.
(2) Când se prefera exprimarea dozei în mg/m^2 suprafata corporalã, experienta clinica indica faptul ca erorile de mãsurare a inaltimii sau lungimii (mai ales la copii mai mici şi sugari) şi cele de calculare a suprafeţei corporale utilizând greutatea şi înãlţimea sunt frecvente.
(3) Pentru unele medicamente (de exemplu, cele cu un indice terapeutic mic precum cele utilizate în oncologie), dozajul în funcţie de suprafata corporalã poate fi necesar, dar trebuie luate precautii suplimentare pentru asigurarea calculului corect al dozelor.
V.4.1.1. Consideratii practice în facilitarea studiilor de farmacocinetica
ART. 45
Volumul de sânge recoltat trebuie sa fie minim în cadrul studiilor pediatrice; volumele de sânge trebuie justificate în protocol.
ART. 46
Evaluarile realizate de Comisiile de etica pot stabili în general cantitatea maxima de sânge (exprimatã de obicei în ml/kg sau procent din cantitatea totalã de sânge estimatã) care poate fi recoltata în scop experimental.
ART. 47
Câteva modalitãţi de abordare pot fi utilizate pentru minimalizarea cantitãţii de sânge extrase şi/sau a numãrului de punctii venoase;
a) utilizarea modalitãţilor de determinare sensibile pentru medicamentul administrat şi metabolitii sãi pentru scãderea volumului de sânge necesar pentru esantion;
b) utilizarea de laboratoare experimentate în utilizarea cantitãţilor mici de sânge, atât pentru determinãri farmacocinetice cat şi pentru studiile de siguranta realizate în laborator (hemograma, determinãri biochimice);
c) colectarea în mod obişnuit în acelaşi timp, atunci când este posibil, atât de mostre pentru analize clinice cat şi pentru analiza farmacocinetica;
d) utilizarea cateterelor de tip branula pentru a reduce disconfortul, asa cum este discutat la pct. V.6.4.
e) utilizarea abordarilor farmacocinetice populationale şi a recoltarii dispersate a probelor, bazate pe o teorie optima de alegere a probelor pentru a minimaliza numãrul de probe obţinute de la acelaşi pacient; tehnicile includ:
- recoltarea dispersata a probelor în cadrul cãrora fiecare pacient contribuie cu 2-4 determinãri la momente prestabilite care se vor încadra în profilul ariei de sub curba caracteristica populaţiei respective.
- analiza farmacocinetica populationala utilizând cele mai utile momente de recoltare derivate din modelul furnizat de datele obţinute de la adulti.
V.4.2. Eficacitatea
ART. 48
(1) Principiile utilizate în proiectarea studiului, consideratiile statistice şi alegerea loturilor martor detaliate în <>Ordinul ministrului sãnãtãţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic se aplica în general şi studiilor de eficacitate pediatrica.
(2) Exista, totuşi, unele caracteristici specifice studiilor pediatrice.
ART. 49
Potenţialul de extrapolare la pacientii pediatrici a informaţiilor obţinute în studii de eficacitate la adulti sau de la pacienti pediatrici de varsta mai mare la cei de varsta mai mica este prezentat în pct. IV.4.
ART. 50
Atunci când studiile de eficacitate sunt necesare, poate fi necesar sa fie proiectate, validate şi urmãrite diferite obiective finale pentru subgrupe specifice de varsta şi dezvoltare.
ART. 51
Cuantificarea simptomelor subiective, cum ar fi durerea, necesita modalitãţi de evaluare diferite la pacienti de varste diferite.
ART. 52
La pacientii cu boli cronice, rãspunsul la un medicament poate varia la pacienti nu numai din cauza duratei bolii şi a efectelor sale cronice, dar şi din cauza stadiului de dezvoltare a pacientului.
ART. 53
Multe boli ale prematurilor şi ale noilor nãscuţi la termen sunt specifice sau au manifestãri specifice ce nu permit extrapolarea datelor de eficacitate de la pacientii pediatrici de varsta mai mare şi fac necesare utilizarea de noi metode de evaluare a rezultatului.
V.4.3. Siguranta
ART. 54
Reglementãrile de raportare ale reactiilor adverse, asa cum sunt descrise în <>Ordinul ministrului sãnãtãţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic, se aplica studiilor pediatrice.
ART. 55
În raportarea evenimentelor adverse trebuie sa fie utilizate valorile normale de laborator şi cuantificarile clinice adecvate vârstei.
ART. 56
Expunerea accidentala la medicamente (ingestie accidentala, etc.) pot duce la necesitatea obţinerii de informaţii privind siguranta şi farmacocinetica şi maximizarii înţelegerii reactiilor adverse în funcţie de relaţia doza-efect.
ART. 57
(1) Medicamentele pot avea efecte asupra dezvoltãrii fizice şi psihice, iar profilul de manifestare a reactiilor adverse poate fi diferit la pacientii pediatrici.
(2) Deoarece sistemele aflate în curs de dezvoltare pot rãspunde în mod diferit fata de organele adultului matur, unele evenimente adverse şi interactiuni medicamentoase care pot sa apara la pacientii pediatrici, pot sa nu fie identificate la studiile la adulti.
(3) În plus, datoritã procesului dinamic al creşterii şi dezvoltãrii, o reactie adversa poate sa nu se manifeste acut, ci într-o faza mai tarzie de creştere şi maturare.
ART. 58
Studiile efectuate pe termen lung sau informaţiile privind supravegherea, fie atunci când pacientii se afla în tratament cronic, fie în timpul perioadei post-tratament, pot fi necesare pentru a determina efectele posibile asupra maturarii şi dezvoltãrii scheletale, comportamentale, psihice, sexuale şi imunitare.
V.4.4. Experienta dupã punerea pe piata
ART. 59
În mod normal, baza de date pediatrica este limitatã în momentul autorizãrii; de aceea, supravegherea dupã punerea pe piata este deosebit de importanta.
ART. 60
În anumite condiţii, studiile de urmãrire pe termen lung pot fi importante pentru a determina efectele anumitor medicamente asupra creşterii şi dezvoltãrii pacientilor pediatrici.
ART. 61
Supravegherea dupã punerea pe piata şi/sau studiile de urmãrire pe termen lung pot furniza informaţii cu privire la siguranta şi/sau eficacitate în subgrupele populaţiei pediatrice sau în ansamblul acesteia.
V.5. Clasificarea în funcţie de varsta a pacientilor pediatrici
ART. 62
Orice clasificare a populaţiei pediatrice în grupe de varsta are oarecum un caracter arbitrar, dar o clasificare ca aceea prevãzutã la art. 67 (2) furnizeazã o baza iniţialã de pornire în proiectarea studiilor pediatrice.
ART. 63
(1) Deciziile referitoare la stratificarea studiilor şi informaţiilor în funcţie de varsta necesita luarea în considerare a biologiei şi farmacologiei dezvoltãrii; de aceea, este necesarã o abordare flexibila pentru a asigura ca studiile reflecta cunoştinţele actuale de farmacologie pediatrica.
(2) Identificarea varstelor care trebuie studiate trebuie sa se facã în funcţie de fiecare medicament şi trebuie justificatã.
ART. 64
(1) Dacã sunt bine stabilite cãile de eliminare ale unui medicament şi este inteleasa ontogenia cãilor, categoriile de varsta necesare evaluãrii farmacocinetice pot fi alese în funcţie de orice modificare majorã de la care eliminarea este cel mai probabil sa se schimbe substanţial.
(2) Cateodata, este mai indicat sa se colecteze date din cadrul unor categorii largi de varsta şi sa se examineze efectul vârstei ca o co-variabila continua.
(3) Pentru studiul eficacitatii trebuie stabilite diferite obiective finale pentru pacienti pediatrici de varste diferite, aceste grupe de varsta putând sa difere fata de cele prezentate la art. 67 (2).
ART. 65
Împãrţirea populaţiei pediatrice în prea multe grupe de varsta poate avea ca rezultat creşterea fãrã sa fie nevoie a numãrului de pacienti necesari.
ART. 66
În studiile pe termen lung, pacientii pediatrici pot migra din cadrul unei grupe de varsta în alta; proiectarea studiului şi planificarea statistica trebuie sa ia prospectiv în calcul modificarea numãrului de pacienti din cadrul unei anume categorii de varsta.
ART. 67
(1) Fata de clasificarea propusã la aliniatul (2) trebuie sa se ia în considerare ca exista, totuşi, o suprapunere considerabila a aspectelor privind dezvoltarea (de exemplu fizica, psihicã, psihosociala) în cadrul categoriilor de varsta.
(2) Varstele sunt definite în zile, luni sau ani împliniţi:
a) nou-nãscuţi prematuri
b) nou-nãscuţi la termen (0-27 zile)
c) sugari (28 zile-23 luni)
d) copii (2-11 ani)
e) adolescenti (12 pana la 16-18 ani)
V.5.1. Nou-nãscuţi prematuri
ART. 68
(1) Studiul medicamentelor la nou-nãscuţi prematuri prezintã dificultãţi specifice datoritã fiziopatologiei şi raspunsurilor specifice la tratament la aceasta populaţie.
(2) Complexitatea şi consideratiile etice implicate în studiile la nou-nãscuţi prematuri sugereaza necesitatea elaborãrii atente a unui protocol la care sa ia parte neonatologi şi farmacologi neonatologi.
(3) Doar rareori va fi posibil sa se extrapoleze datele de eficacitate obţinute în studiile la adulti sau chiar cele la pacienti pediatrici de varste mai mari la cazurile cu pacienti nou-nãscuţi prematuri.
ART. 69
(1) Categoria nou-nascutilor prematuri nu reprezintã un grup omogen de pacienti.
(2) Un prematur de 25 sãptãmâni şi 500 g este foarte diferit de unul de 30 sãptãmâni şi 1.500 g; diferenţe trebuie fãcute şi între copiii cu greutate mica la naştere, dacã sunt imaturi sau au retard de creştere.
ART. 70
Caracteristicile esenţiale ce trebuie luate în considerare la aceasta categorie de varsta includ:
a) varsta gestationala la naştere şi varsta dupã naştere (varsta ajustata);
b) imaturitatea mecanismelor de eliminare renale şi hepatice;
c) aspecte cu privire la legarea şi deplasarea de pe proteine (cu precãdere cele legate de bilirubina);
d) pãtrunderea medicamentelor în sistemul nervos central;
e) starile patologice specifice perioadei neonatale (de exemplu, sindromul de detresa respiratorie a nou-nascutului, persistenta canalului arterial, hipertensiunea pulmonara primara);
f) predispozitii specifice prematurului (entero-colita necrozanta, hemoragia intraventriculara, retinopatia prematurului);
g) maturarea rapida şi variabila a tuturor proceselor fiziologice şi farmacologice, ceea ce duce la diferite regimuri de doze cu expunere cronica;
h) absorbtia transdermica a medicamentelor şi a altor produse chimice.
ART. 71
Aspectele privind proiectarea studiilor includ:
a) stratificarea în funcţie de greutate şi varsta (gestationala sau postnatala);
b) volumul sangvin mic (un prematur de 500 g are 40 ml sânge);
c) numãrului mic de pacienti dintr-un centru şi diferenţelor de asistenta dintre centre;
d) dificultãţi de evaluare ale evoluţiei.
V.5.2. Nou-nãscuţi la termen (0-27 zile)
ART. 72
Deşi sunt mai bine dezvoltati decât prematurii, multe dintre principiile de fiziologie şi farmacologie discutate mai sus se aplica şi la nou-nascutul la termen.
ART. 73
Volumele aparente de distribuţie ale medicamentelor pot fi diferite fata de cele ale pacientilor pediatrici de varsta mai mare datoritã conţinutului de apa şi grãsimi diferit şi al unui raport crescut între suprafata corporalã şi greutate.
ART. 74
Bariera hematoencefalica este încã incomplet maturata şi medicamente precum şi substanţe endogene (de exemplu, bilirubina) pot sa pãtrundã în sistemul nervos central producand efecte toxice.
ART. 75
Absorbtia medicamentelor administrate pe cale orala este mai puţin predictibila fata de cea de la categoriile de varsta mai mare.
ART. 76
Mecanismele de eliminare hepatica şi renala sunt imature şi se modifica rapid; dozele trebuie schimbate de-a lungul primelor sãptãmâni de viata.
ART. 77
Multe exemple de susceptibilitate crescutã la efectele toxice ale medicamentelor provin din cauza capacitãţii limitate de eliminare a acestor pacienti (sindromul cenusiu la nou-nãscut determinat de cloramfenicol); pe de alta parte, nou-nascutii la termen pot fi mai puţin susceptibili la o serie de reactii adverse (de exemplu, nefrotoxicitatea aminoglicozidelor) fata de pacientii din grupe de varsta mai mare.
V.5.3. Sugari (28 zile-23 luni)
ART. 78
(1) Aceasta este o perioada în care se desfãşoarã rapid maturarea sistemului nervos central, dezvoltarea sistemului imun şi creşterea în întregime a corpului; absorbtia digestiva devine mai sigura.
(2) Maturarea eliminãrii hepatice şi renale continua sa se facã rapid; la varsta de 1-2 ani eliminarea multor medicamente exprimatã în mg/kg poate depãşi valorile adultului.
(3) Modelul de dezvoltare al maturarii depinde de cãile specifice de eliminare.
(4) Trebuie de multe ori luatã în considerare variabilitatea interindividuala de maturare.
V.5.4. Copii (2-11 ani)
ART. 79
(1) Majoritatea cãilor de eliminare a medicamentelor (hepatice şi renale) sunt maturizate, valorile clearance-ului putând sa depãşeascã frecvent valorile adultului.
(2) Modificãrile apãrute în procesul de eliminare al unui medicament pot sa fie dependente de maturizarea cãilor metabolice specifice.
ART. 80
Strategii specifice trebuie sa facã parte din protocol cu scopul de a determina efectele medicamentului asupra creşterii şi dezvoltãrii.
ART. 81
La copii se desavarsesc câteva etape importante ale dezvoltãrii psihomotorii care pot fi afectate în mod negativ de medicamentele active la nivelul sistemul nervos central; în mod similar, mersul la şcoala şi sporirea aptitudinilor psihice şi motorii pot sa afecteze capacitatea unor copii de a participa în cadrul unor studii de eficacitate.
ART. 82
Printre factorii ce pot fi utili la determinarea efectelor unui medicament asupra copiilor se enumera creşterea scheletica, creşterea în greutate, frecventarea orelor de şcoala şi performanta intelectualã.
ART. 83
Recrutarea pacientilor trebuie sa asigure reprezentarea adecvatã a tipurilor de varste din aceasta categorie; acest lucru este important pentru a asigura un numãr suficient de pacienti mai tineri pentru evaluare.
ART. 84
Împãrţirea pe varste în cadrul acestei categorii nu este, de multe ori, necesarã, dar poate fi utila separarea pacientilor pe baza obiectivelor finale farmacocinetice şi/sau de eficacitate luate în considerare.
ART. 85
Momentul instalãrii pubertatii este foarte variabil şi se petrece mai devreme la fete, la care poate apare începând cu varsta de 9 ani; pubertatea poate afecta activitatea aparenta a enzimelor ce metabolizeaza medicamentele, necesarul de medicament exprimat în mg/kg putând sa fie scãzut în mod drastic (de exemplu, teofilina).
ART. 86
(1) În unele cazuri, poate fi mai indicat sa se evalueze în mod specific efectele pubertatii asupra unui medicament prin studierea pacientilor înainte şi dupã instalarea pubertatii.
(2) În alte cazuri, ar fi mai indicat înregistrarea stadiilor Tanner ale dezvoltãrii pubertare pentru a obţine markeri biologici de pubertate şi examinarea datelor pentru evidentierea potentialelor influente asupra modificãrilor pubertare.
V.5.5. Adolescenti (12 pana la 16-18 ani, în funcţie de regiune)
ART. 87
(1) Aceasta este perioada maturarii sexuale; medicamentele pot interfera acţiunile hormonilor sexuali şi sa afecteze dezvoltarea.
(2) În anumite studii, testele de sarcina şi istoricul activitãţii sexuale precum şi al utilizãrii contraceptivelor devin necesare.
ART. 88
(1) Aceasta este de asemenea o perioada de creştere rapida şi dezvoltare neuropsihica continua; medicamentele şi bolile ce întârzie sau accelereaza instalarea pubertatii pot avea un impact profund asupra ratei de creştere la pubertate şi, prin modificarea modelului de creştere, pot influenta înãlţimea finala.
(2) Evoluţia modificãrilor psihice şi emotionale pot influenta rezultatul studiilor clinice.
ART. 89
Multe boli sunt, de asemenea, influentate de modificãrile hormonale apãrute în preajma pubertatii (de exemplu, cresteri ale rezistentei la insulina din diabetul zaharat, recurenta convulsiilor ce apar în perioada menarhai, modificarea frecvenţei de aparitie şi a severitatii migrenei şi exacerbarea astmului bronsic); modificãrile hormonale pot astfel influenta rezultatele studiilor clinice.
ART. 90
În cadrul acestei categorii de varsta, adolescentii sunt responsabili pentru propria stare de sãnãtate şi administrarea medicatiei; lipsa compliantei reprezintã o problema specialã, în special când medicamentele (de exemplu, hormonii steroidieni) le pot afecta aspectul fizic.
ART. 91
Verificarea compliantei în studiile clinice este importanta; utilizarea în scop recreational de medicamente fãrã prescripţie medicalã, de alcool şi tutun trebuie sa fie în mod special luatã în considerare.
ART. 92
Limita de varsta superioarã variaza în funcţie de regiune; se pot include adolescenti de varsta mare în cadrul studiilor la adulti, deşi aspectele privind complianta pot ridica impedimente.
ART. 93
Datoritã particularitatilor specifice adolescentei, ar putea fi indicat ca studiile la pacientii adolescenti (chiar dacã sunt incluşi în protocoale pentru adulti sau în protocoale separate) sa se desfãşoare în cadrul unor centre specializate în îngrijirea acestei categorii de populaţie.
V.6. Aspecte etice în cadrul studiilor la pacientii pediatrici
ART. 94
(1) Populaţia pediatrica reprezintã un subgrup vulnerabil; de aceea sunt necesare mãsuri speciale pentru protecţia drepturilor lor şi pentru a se evita expunerea la riscuri ce nu sunt necesare.
(2) Scopul acestui alineat este acela de a furniza un cadru prin care sa se asigure desfãşurarea studiilor pediatrice în conformitate cu normele de etica.
ART. 95
(1) Pentru a fi în folosul celor ce participa la un studiu clinic, cat şi al restului populaţiei pediatrice, un studiu clinic trebuie sa fie proiectat cu grija pentru a asigura calitatea şi interpretabilitatea informaţiilor obţinute.
(2) În plus, participanţii la studiile clinice se asteapta sa obţinã un beneficiu direct sau indirect din acest lucru, cu excepţia anumitor circumstanţe speciale discutate în <>Ordinul ministrului sãnãtãţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic.
V.6.1. Comisiile de etica
ART. 96
Rolul şi responsabilitãţile Comisiilor de etica, asa cum sunt detaliate în <>Ordinul ministrului sãnãtãţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic sunt vitale pentru protecţia participanţilor la studiu; când sunt evaluate protocoalele ce implica populaţia pediatrica, este necesarã prezenta unor membri sau experţi ai Comisiilor de etica, cunoscãtori ai aspectelor etice, clinice şi psihosociale specifice pediatric.
V.6.2. Recrutarea
ART. 97
Recrutarea participanţilor la studiu trebuie sa se facã într-o maniera necoercitiva atât pentru pãrinte/reprezentant legal, cat şi pentru participantul la studiu.
ART. 98
Rambursarea şi costurile de întreţinere pot fi acoperite numai în contextul studiului clinic pediatric.
ART. 99
Orice compensare trebuie supusã aprobãrii Comisiei de etica.
ART. 100
Când studiile sunt conduse în cadrul populaţiei pediatrice, trebuie sa se incerce includerea de indivizi ce reflecta situaţia demograficã a regiunii şi a bolii luate în studiu, cu excepţia cazurilor în care exista motive serioase pentru restrictionarea inrolarii.
V.6.3. Consimţãmântul
ART. 101
Ca regula, subiectul pediatric este incapabil sa îşi exprime consimţãmântul în cunostinta de cauza.
ART. 102
Participanţii din cadrul studiilor pediatrice depind legal de pãrinţi/reprezentant legal, care îşi asuma responsabilitatea legalã pentru participarea lor la studiu.
ART. 103
Trebuie obţinut consimţãmântul exprimat în cunostinta de cauza al reprezentanţilor legali pe baza unei informãri complete, în concordanta cu legislaţia în vigoare.
ART. 104
Toţi participanţii trebuie sa fie pe deplin informati despre studiu într-un limbaj pe care ei sunt capabili sa îl înţeleagã.
ART. 105
Când este cazul, participanţii trebuie sa consimtã sa participe la studiu (varsta de exprimare a acordului va fi determinata de Comisiile de etica sau în acord cu legislaţia în vigoare).
ART. 106
(1) Participanţii cu maturitate intelectualã adecvatã trebuie sa semneze şi sa dateze separat fie un formular special proiectat fie formularul de consimţãmânt exprimat în cunostinta de cauza; în toate cazurile, participanţii trebuie sa fie constienti de faptul ca au dreptul sa refuze participarea sau sa se retragã din cadrul studiului în orice moment.
(2) Trebuie acordatã atentie semnelor de disconfort nepermis la pacienti incapabili sa-şi exprime clar disconfortul.
ART. 107
Deşi dorinta participantului de a se retrage trebuie sa fie respectata, pot exista situaţii în cadrul studiilor terapeutice cu boli grave sau care ameninta viata, când, în opinia investigatorilor, pãrintelui/pãrinţilor sau a reprezentantului legal, binele pacientului pediatric poate fi pus în pericol de întreruperea participãrii la studiu; în aceasta situaţie acordul în continuare al pãrintelui/reprezentantului legal va fi suficient pentru a permite participarea la studiu.
ART. 108
Informaţia ce poate fi obţinutã de la o populaţie mai puţin vulnerabila, care îşi poate exprima consimţãmântul în cunostinta de cauza, nu trebuie sa fie obţinutã de la o populaţie mai vulnerabila sau incapabila de a-şi exprima consimţãmântul în cunostinta de cauza.
ART. 109
Studiile efectuate în cadrul populaţiei pediatrice cu handicap sau instituţionalizate trebuie sa se limiteze la boli sau afecţiuni ce se gãsesc în principal sau exclusiv în cadrul acestei populaţii sau când afectiunile prezente la aceşti pacienti sunt suspectate ca modifica efectele farmacodinamice ale medicamentului.
V.6.4. Reducerea riscului
ART. 110
(1) Oricât de important ar fi ca un studiu sa aprobe sau sa infirme valoarea unui tratament, participanţii pot suferi repercusiuni negative ca urmare a includerii lor în studiu, chiar dacã acesta s-a dovedit a fi benefic pentru comunitate.
(2) Trebuie sa fie fãcute toate eforturile pentru a anticipa şi exclude riscurile cunoscute.
(3) Investigatorii trebuie sa fie pe deplin constienti înainte de începerea studiului clinic de potenţialul toxic al medicamentului, dovedit non-clinic şi clinic.
ART. 111
Pentru reducerea riscurilor din cadrul studiilor clinice pediatrice este necesar ca investigatorii sa fie corect instruiti şi experimentati în ceea ce priveşte studiul populaţiei pediatrice, incluzând evaluarea şi abordarea potentialelor evenimente adverse pediatrice.
ART. 112
(1) La proiectarea studiilor, trebuie sa se ia în calcul orice metoda de reducere a numãrului de participanţi şi a numãrului de proceduri necesare bunei desfasurari a studiului.
(2) Mãsurile trebuie sa fie bine puse la punct pentru a asigura posibilitatea întreruperii rapide a studiului la apariţia unui risc neprevãzut.
V.6.5. Reducerea disconfortului
ART. 113
Procedurile invazive repetate pot sa fie dureroase sau sa producã frica; disconfortul poate fi redus dacã studiile sunt proiectate şi conduse de investigatori experimentati în ceea ce priveşte tratamentul pacientilor pediatrici.
ART. 114
Protocoalele şi investigaţiile trebuie sa fie proiectate în mod specific pentru populaţia pediatrica (nu doar prin modificarea protocoalelor pentru adulti) şi aprobate de o Comisie de etica competenta şi experimentata, asa cum este descris la pct. V.6.1.
ART. 115
Consideratiile practice pentru a se asigura ca experientele participanţilor la studiile clinice sunt pozitive şi pentru a reduce disconfortul şi aspectele neplacute, includ:
a) personal competent şi experimentat pentru a lucra cu populaţie pediatrica, în conformitate cu necesitãţile specifice vârstei, incluzând experienta în realizarea procedurilor pediatrice;
b) realizarea unui mediu potrivit vârstei subiectilor în ceea ce priveşte mobilierul, jucariile, activitãţile şi alimentaţia;
c) realizarea studiilor într-un mediu familiar precum un spital sau clinica unde subiectii sa fie ingrijiti;
d) utilizarea de metode pentru a reduce disconfortul unor proceduri, de exemplu:
- anestezie topica la plasarea cateterelor intravenoase;
- aplicarea de branule pentru a evita punctionarea repetatã a venelor pentru recoltarea probelor de sânge;
- recoltarea probelor de sânge concomitent cu recoltarea probelor pentru testele clinice de rutina.
ART. 116
Comisiile de etica trebuie sa ia în considerare câte punctionari venoase pot fi acceptate în încercarea de obţinere a probelor de sânge pentru un protocol şi sa asigure înţelegerea clara a procedurilor dacã o branula devine nefunctionala în timp.
ART. 117
Dreptul participantului de a refuza proceduri investigative ulterioare trebuie respectat, cu excepţia pct. V.6.3.
------------
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
MonitorulJuridic.ro este un proiect:
