Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Email RSS Trimite prin Yahoo Messenger pagina:   ORDIN nr. 1.206 din 19 aprilie 2022  privind modificarea şi completarea anexelor nr. 1 şi 2 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, şi a normelor metodologice privind implementarea acestora    Twitter Facebook
Cautare document
Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!
X

 ORDIN nr. 1.206 din 19 aprilie 2022 privind modificarea şi completarea anexelor nr. 1 şi 2 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, şi a normelor metodologice privind implementarea acestora

EMITENT: Ministerul Sănătăţii
PUBLICAT: Monitorul Oficial nr. 397 din 26 aprilie 2022
    Văzând Referatul de aprobare nr. AR 6.757 din 19.04.2022 al Direcţiei generale asistenţă medicală, medicină de urgenţă şi programe de sănătate publică din cadrul Ministerul Sănătăţii şi nr. DG 1.206 din 20.04.2022 al Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate,
    având în vedere dispoziţiile art. 291 alin. (2) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, republicată, cu modificările şi completările ulterioare,
    ţinând cont de prevederile art. 4 din Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare,
    luând în considerare art. 4 alin. (5) pct. 11 din Legea nr. 134/2019 privind reorganizarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, precum şi pentru modificarea unor acte normative, cu modificările şi completările ulterioare,
    în temeiul art. 7 alin. (4) din Hotărârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, şi al art. 17 alin. (5) din Statutul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, aprobat prin Hotărârea Guvernului nr. 972/2006, cu modificările şi completările ulterioare,
    ministrul sănătăţii şi preşedintele Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate emit următorul ordin:
    ART. I
    Anexele nr. 1 şi 2 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, şi a normelor metodologice privind implementarea acestora, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 474 şi 474 bis din 6 mai 2021, cu modificările şi completările ulterioare, se modifică şi se completează conform anexei*) care face parte integrantă din prezentul ordin.
    *) Anexa se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 397 bis, care se poate achiziţiona de la Biroul pentru relaţii cu publicul din Str. Parcului nr. 65, intrarea A, sectorul 1, Bucureşti.


    ART. II
    Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.



                    p. Ministrul sănătăţii,
                    Tiberius-Marius Brădăţan,
                    secretar de stat
                    p. Preşedintele Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate,
                    Adela Cojan

    ANEXA 1

    ANEXĂ
    1. La anexa nr. 1, în tabel, după poziţia 298 se introduc 18 noi poziţii, poziţiile 299 - 316, cu următorul cuprins:

┌───┬───────────┬──────────────────────┐
│NR.│Cod │DENUMIRE │
│ │Protocol │ │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│299│A05AA04 │ACID OBETICHOLICUM │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│ │ │COMBINAŢII INSULINUM │
│300│A10AE56 │DEGLUDEC + │
│ │ │LIRAGLUTIDUM │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│ │ │COMBINAŢII INSULINUM │
│301│A10AD06 │DEGLUDEC + INSULINUM │
│ │ │ASPART │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│ │ │COMBINAŢII │
│302│A10BD20 │EMPAGLIFLOZINUM + │
│ │ │METFORMINUM │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│ │ │COMBINAŢII │
│303│A10BD24 │ERTUGLIFLOZINUM + │
│ │ │SITAGLIPTINUM │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│304│A16AX09 │GLYCEROLI │
│ │ │PHENYLBUTYRAS │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│305│A16AX16 │GIVOSIRAN │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│306│B02BX05-AAS│ELTROMBOPAG │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│307│B03XA06 │LUSPATERCEPT │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│308│B03XA06-SMD│LUSPATERCEPT │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│309│L01XE44 │LORLATINIBUM │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│310│L01XX63 │GLASDEGIB │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│ │ │COMBINAŢII │
│311│L01XY02 │(PERTUZUMABUM + │
│ │ │TRASTUZUMABUM) │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│312│L03AB15 │ROPEGINTERFERON │
│ │ │ALFA-2B │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│313│M05BX04 │DENOSUMAB (XGEVA) │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│314│N07XX11 │PITOLISANTUM │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│ │ │IVACAFTORUM + │
│315│R07AX32 │TEZACAFTORUM + │
│ │ │ELEXACAFTORUM │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│316│S01LA06 │BROLUCIZUMABUM │
└───┴───────────┴──────────────────────┘


    2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 149 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 149 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM
    I. INDICAŢII
        Leucemie acută limfoblastică (LAL)
    II. CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
    - Copii şi adolescenţi cu vârsta de minim 1 an cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B şi cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, refractară sau recidivată după administrarea a cel puţin două tratamente anterioare sau recidivată după transplantul alogen de celule stem hematopoietice.
    – Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta de minim 1 an cu LLA cu precursor de celulă B şi cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, la prima recidivă, cu risc crescut, ca parte a terapiei de consolidare
    – Pacienţii adulţi cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, refractară sau recidivantă, cu cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă
    – Pacienţi adulţi cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, cu cromozom Philadelphia negative, CD19 pozitivă în prima sau a doua remisie completă cu boala minimă reziduală (MRD) mai mare sau egală cu 0,1%
    III. CONTRAINDICAŢII:
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
    – Alăptare (în timpul şi cel puţin 48 ore după încheierea tratamentului)
    IV. TRATAMENT
    - Tratamentul se iniţiază sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolilor hematologice
    – La iniţierea tratamentului se recomandă spitalizarea pentru cel puţin primele 9 zile în cazul ciclului 1 şi pentru cel puţin primele 2 zile din ciclul al 2-lea
    – La iniţierea tratamentului pentru boala minimă reziduală se recomandă spitalizarea pentru cel puţin primele 3 zile în cazul ciclului 1 şi primele 2 zile ale ciclurilor următoare
    – Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut, se recomandă spitalizarea cel puţin în primele 3 zile ale ciclului.
    – La pacienţii cu antecedente/prezenţa unei patologii relevante de sistem nervos central (SNC), se recomandă spitalizarea pentru minimum primele 14 zile în cazul ciclului 1; durata spitalizării din ciclul 2 se stabileşte pe baza toleranţei din primul ciclu, fiind de minimum 2 zile; se recomandă prudenţă deoarece s-au înregistrat cazuri de apariţie tardivă a evenimentelor neurologice în al 2-lea ciclu
    – Pentru toate ciclurile subsecvente la iniţiere şi reiniţiere (ex: întreruperea tratamentului timp de 4 ore sau mai mult) se recomandă supravegherea de către un medic cu experienţă/spitalizare
        Doze şi mod de administrare:
        ● LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată, cu cromozom Philadelphia negativ
    - Pacienţii pot primi 2 cicluri de tratament
    – Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă
    – Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni)
    – Pacienţii care au obţinut o remisiune completă (RC/RCh*) după 2 cicluri de tratament pot primi pe baza unei evaluări individuale a raportului risc/beneficiu, până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare
        ● RC (remisiune completă): ≤ 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală şi recuperare completă a numărătorilor sanguine (Trombocite > 100.000/mmc şi neutrofile > 1.000/mmc)
        ● RCh* (remisiune completă cu recuperare hematologică parţială): ≤ 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală şi recuperare parţială a numărătorilor sanguine (Trombocite > 50.000/mmc şi neutrofile > 500/mmc)
    – Sacii de perfuzie se pregătesc pentru administrare timp de 24, 48, 72 sau 96 ore conform instrucţiunilor din RCP-ul produsului
        Doza recomandată este în funcţie de greutatea pacientului:

┌─────────┬───────────────────────────┬──────────────────┐
│ │Ciclul 1 │Ciclurile │
│Greutate │ │ulterioare │
│corporală├────────┬────────┬─────────┼────────┬─────────┤
│pacient │Zilele 1│Zilele 8│Zilele 29│Zilele 1│Zilele 29│
│ │- 7 │- 28 │- 42 │- 28 │- 42 │
├─────────┼────────┼────────┼─────────┼────────┼─────────┤
│Mai mare │ │ │ │ │ │
│de sau │9 mcg/zi│28 mcg/ │ │28 mcg/ │ │
│egală cu │în │zi în │ │zi în │ │
│45 kg │perfuzie│perfuzie│ │perfuzie│ │
│(doză │continuă│continuă│ │continuă│ │
│fixă) │ │ │Interval │ │Interval │
├─────────┼────────┼────────┤de 14 ├────────┤de 14 │
│ │5 mcg/mp│15 mcg/ │zile fără│15 mcg/ │zile fără│
│Mai mică │/zi în │mp/zi în│tratament│mp/zi în│tratament│
│de 45 kg │perfuzie│perfuzie│ │perfuzie│ │
│(doză │continuă│continuă│ │continuă│ │
│bazată pe│(a nu se│(a nu se│ │(a nu se│ │
│SC) │depăşi 9│depăşi │ │depăşi │ │
│ │mcg/zi) │28 mcg/ │ │28 mcg/ │ │
│ │ │zi) │ │zi) │ │
└─────────┴────────┴────────┴─────────┴────────┴─────────┘


        ● LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă
    - MRD cuantificabilă trebuie confirmată printr-un test validat cu sensibilitatea minimă de 10^-4. Testarea clinică a MRD, indiferent de tehnica aleasă, trebuie realizată de un laborator calificat, care este familiarizat cu tehnica, urmând ghiduri tehnice bine stabilite
    – Pacienţii trebuie să primească 1 ciclu de tratament de inducţie urmat de până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare
    – Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă
    – Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni)
    – Majoritatea pacienţilor răspund după 1 ciclu de tratament. Continuarea tratamentului la pacienţii care nu prezintă o îmbunătăţire hematologică şi/sau clinică se face prin evaluarea beneficiului şi a riscurilor potenţiale asociate.
        Doza recomandată (la pacienţii cu o greutate corporală de minim 45 kg) este în funcţie de greutatea pacientului:

┌──────────────────────────────────────┐
│Ciclul(ri) de tratament │
├──────────────────────────────────────┤
│Inducţie Ciclul 1 │
├──────────┬───────────────────────────┤
│Zilele 1 –│Zilele 29 - 42 │
│28 │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│28 mcg/zi │Interval de 14 zile fără │
│ │tratament │
├──────────┴───────────────────────────┤
│Consolidare ciclurile 2 - 4 │
├──────────┬───────────────────────────┤
│Zilele 1 -│Zilele 29 - 42 │
│28 │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│28 mcg/zi │Interval de 14 zile fără │
│ │tratament │
└──────────┴───────────────────────────┘


        ● LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut
        Pacienţilor copii şi adolescenţi cu LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut, li se poate administra 1 ciclu de tratament cu blinatumomab după inducţie şi 2 cure de chimioterapie de consolidare. Un singur ciclu de tratament constă din 28 zile (4 săptămâni) de administrare sub formă de perfuzie continuă.

┌───────────┬──────────────┬───────────┐
│ │Greutatea │Greutatea │
│ │pacienţilor │pacienţilor│
│Un ciclu de│mai mare de │mai mică de│
│consolidare│sau egală cu │45 kg │
│ │45 kg │(doză │
│ │(doză fixă) │bazată pe │
│ │ │SC) │
├───────────┼──────────────┼───────────┤
│ │ │15 mcg/mp/ │
│Zilele 1 - │28 mcg/zi │zi (a nu se│
│28 │ │depăşi 28 │
│ │ │mcg/zi) │
└───────────┴──────────────┴───────────┘


        ● Premedicaţie şi medicaţie adjuvantă:
    - La adulţi LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată, cu cromozom Philadelphia negativ: 20 mg dexametazonă i.v. cu 1 oră înaintea iniţierii fiecărui ciclu terapeutic
    – La copii şi adolescenţi: 10 mg/mp dexametazonă (a nu se depăşi 20 mg) pe cale orală sau intravenoasă cu 6 până la 12 ore înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1). Se recomandă ca aceasta să fie urmată de 5 mg/mp dexametazonă administrată pe cale orală sau intravenoasă în decurs de 30 de minute înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1).
    – La adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă: 100 mg prednison i.v. sau un echivalent (de exemplu dexametazonă 16 mg) cu 1 oră înainte de iniţierea fiecărui ciclu de tratament blinatumomab
    – Tratament antipiretic (ex. paracetamol) pentru reducerea febrei în primele 48 de ore ale fiecărui ciclu terapeutic
    – Profilaxia cu chimioterapie intratecală, înaintea şi în timpul tratamentului cu blinatumomab, pentru prevenirea recăderii LAL la nivelul sistemului nervos central
        ● Tratamentul pre-faza pentru pacienţii cu masă tumorală mare (blasti leucemici ≥ 50 în măduva osoasă sau > 15.000/mmc în sângele periferic):
    - Dexametazonă (a nu se depăşi 24 mg/zi)
        ● Ajustarea dozelor
    - Întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului în cazul apariţiei unor toxicităţi severe (grad 3) sau ameninţătoare de viaţă (grad 4): sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală, toxicitate neurologică, creşterea valorilor enzimelor hepatice şi oricare alte toxicităţi relevante clinic.
    – Dacă durata întreruperii tratamentului după un efect advers nu depăşeşte 7 zile, se continuă acelaşi ciclu până la un total de 28 zile de perfuzie, incluzând zilele dinainte şi după întreruperea tratamentului
    – Dacă întreruperea datorită unui efect advers este mai lungă de 7 zile se începe un ciclu nou
    – Dacă toxicitatea durează mai mult de 14 zile pentru a rezolva se întrerupe definitiv tratamentul cu blinatomomab (excepţie cazurile descrise în tabel)

┌───────────┬─────────┬─────────────┬────────────┐
│ │ │Recomandare │Recomandare │
│ │ │pentru │pentru │
│Toxicitate │Grad*) │pacienţi cu │pacienţi cu │
│ │ │greutatea ≥ │greutatea < │
│ │ │45 kg │45 kg │
├───────────┼─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │ │Blinatumomab │Blinatumomab│
│ │ │până la │până la │
│ │ │rezolvare şi │rezolvare şi│
│ │ │se reîncepe │se reîncepe │
│Sindromul │ │cu 9 mcg/zi; │cu 5 mcg/mp/│
│de │Grad 3 │se │zi; se │
│eliberare │ │escaladează │escaladează │
│de citokine│ │la 28 mcg/zi │la 15 mcg/mp│
│Sindromul │ │după 7 zile │/zi după 7 │
│de liză │ │dacă │zile dacă │
│tumorală │ │toxicitatea │toxicitatea │
│ │ │nu reapare │nu reapare │
│ ├─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
├───────────┼─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │ │permanent │permanent │
│ │Convulsii│tratamentul │tratamentul │
│ │ │dacă apare │dacă apare │
│ │ │mai mult de o│mai mult de │
│ │ │convulsie. │o convulsie.│
│ ├─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │ │până la nu │ │
│ │ │mai mult de │ │
│ │ │grad 1 (uşor)│ │
│ │ │şi pentru cel│ │
│ │ │puţin 3 zile │Se întrerupe│
│ │ │apoi se │până la nu │
│ │ │reîncepe cu 9│mai mult de │
│ │ │mcg/zi; se │grad 1 │
│ │ │escaladează │(uşor) şi │
│ │ │la 28 mcg/zi │pentru cel │
│ │ │după 7 zile │puţin 3 zile│
│ │ │dacă │apoi se │
│ │ │toxicitatea │reîncepe cu │
│ │ │nu reapare. │5 mcg/mp/zi;│
│ │ │Pentru │se │
│ │ │reiniţiere, │escaladează │
│Toxicitate │ │se │la 15 mcg/mp│
│neurologică│ │administrează│/zi după 7 │
│ │Grad 3 │premedicaţie │zile dacă │
│ │ │cu 24 mg │toxicitatea │
│ │ │dexametazonă;│nu reapare. │
│ │ │apoi se │Dacă │
│ │ │reduce │toxicitatea │
│ │ │treptat │apare la 5 │
│ │ │dexametazona │mcg/mp/zi, │
│ │ │în 4 zile. │sau dacă │
│ │ │Dacă │rezolvarea │
│ │ │toxicitatea │toxicităţii │
│ │ │apare la 9 │durează mai │
│ │ │mcg/zi, sau │mult de 7 │
│ │ │dacă │zile, se │
│ │ │rezolvarea │întrerupe │
│ │ │toxicităţii │permanent │
│ │ │durează mai │tratamentul │
│ │ │mult de 7 │ │
│ │ │zile, se │ │
│ │ │întrerupe │ │
│ │ │permanent │ │
│ │ │tratamentul │ │
│ ├─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
├───────────┼─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Dacă sunt │Dacă sunt │
│ │ │relevante │relevante │
│ │ │clinic, se │clinic, se │
│ │ │întrerupe │întrerupe │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
│ │ │cu până la nu│cu până la │
│ │ │mai mult de │nu mai mult │
│ │ │grad 1 (uşor)│de grad 1 │
│ │Grad 3 │apoi se │(uşor) apoi │
│Creşterea │ │reîncepe cu 9│se reîncepe │
│valorilor │ │mcg/zi. Se │cu 5 mcg/mp/│
│enzimelor │ │escaladează │zi. Se │
│hepatice │ │la 28 mcg/zi │escaladează │
│ │ │după 7 zile │la 15 mcg/mp│
│ │ │dacă │/zi după 7 │
│ │ │toxicitatea │zile dacă │
│ │ │nu reapare. │toxicitatea │
│ │ │ │nu reapare. │
│ ├─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul. │tratamentul.│
├───────────┼─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │ │tratamentul │până la nu │
│ │ │până la nu │mai mult de │
│ │ │mai mult de │grad 1 │
│ │ │grad 1 (uşor)│(uşor, apoi │
│Alte │ │apoi se │se reîncepe │
│reacţii │Grad 3 │reîncepe cu 9│cu 5 mcg/mp/│
│adverse │ │mcg/zi. Se │zi; se │
│relevante │ │escaladează │escaladează │
│clinic (la │ │la 28 mcg/zi │la 15 mcg/mp│
│aprecierea │ │după 7 zile │/zi după 7 │
│medicului │ │dacă │zile dacă │
│curant) │ │toxicitatea │toxicitatea │
│ │ │nu reapare. │nu reapare. │
│ ├─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
└───────────┴─────────┴─────────────┴────────────┘

        *) Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0.
        Gradul 3 este sever, iar gradul 4 pune în pericol viaţa pacientului.
        ● Mod de administrare:
    - Pentru evitarea administrării unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat printr-un lumen dedicat.
    – Manipularea şi prepararea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucţiunilor din RCP
    – Blinatumomab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză de curgere constantă, utilizând o pompă de perfuzie pe o perioadă de până la 96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru administrare trebuie să conţină un filtru in-line de 0,2 microni, steril, non-pirogenic, cu legare scăzută de proteine.
    – Doza terapeutică la adulţi de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi, respectiv la copii 5 mcg/mp/zi sau 15 mcg/mp/zi trebuie administrată prin infuzarea unei cantităţi totale de 250 ml de soluţie de blinatumomab la una din cele 4 viteze constante de administrare asociate duratei de infuzare:
        ● 10 ml/oră pentru durata de 24 ore
        ● 5 ml/oră pentru o durată de 48 ore
        ● 3,3 ml/oră pentru o durată de 72 ore
        ● 2,5 ml/oră pentru o durată de 96 ore
    V. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII
        ● Siguranţa şi eficacitatea la copii < 1 an nu au fost stabilite. Nu există date pentru copii < 7 luni.
        ● Evenimente neurologice
    - au fost observate după iniţierea administrării: pot fi de grade diferite: encefalopatie, convulsii, tulburări de vedere, tulburări de conştienţă, confuzie şi dezorientare, tulburări de coordonare şi echilibru, etc.
    – timpul median de apariţie a fost de 9 zile de la iniţierea tratamentului; la vârstnici - 12 zile
    – majoritatea evenimentelor s-au rezolvat după întreruperea tratamentului
    – rata mai mare de apariţie la vârstnici
    – se recomandă efectuarea unui examen neurologic înainte de începerea tratamentului şi monitorizarea clinică ulterioară pentru detectarea apariţiei unor semne sau simptome neurologice
        ● Infecţii.
    - La pacienţii cărora li s-a administrat blinatomomab, s-au observat infecţii grave (sepsis, pneumonie, bacteremie, infecţii oportuniste şi infecţii la nivelul locului de cateter) unele letale; incidenţa mai mare la pacienţii cu status de performanţă ECOG ≥ 2.
    – Monitorizarea atentă şi tratament prompt
        ● Sindromul de eliberare de citokine
    - Evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromului de eliberare de cytokine: febră, astenie, cefalee, hipotensiune arterială, creşterea bilirubinei totale, greaţă
    – Timpul mediu de debut a fost de 2 zile
    – Monitorizare atentă
        ● Reacţiile de perfuzie
    - În general rapide, apărând în 48 ore după iniţierea perfuziei
    – Unii - apariţie întârziată sau în ciclurile ulterioare
    – Monitorizare atentă, în special în timpul iniţierii primului şi al doilea ciclu de tratament
        ● Sindromul de liză tumorală
    - Poate fi ameninţător de viaţă
    – Măsuri profilactice adecvate (hidratare agresivă şi terapie uricozurică) şi monitorizare atentă a funcţiei renale şi a balanţei hidrice în primele 48 ore după prima perfuzie
        ● Imunizări
    - Nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel puţin 2 săptămâni de la începerea tratamentului, în timpul tratamentului şi până la recuperarea limfocitelor B la valori normale după primul ciclu de tratament
    – Datorită potenţialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuţi ca urmare a expunerii la blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuţii trebuie monitorizaţi pentru scăderea numărului de celule B şi vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale copilului a revenit la valori normale
    VI. PRESCRIPTORI:
        Iniţierea tratamentului la adulţi se face de către medicii din specialitatea hematologie.
        Continuarea tratamentului la adulţi se face de către medicul hematolog.
    - Iniţierea tratamentului la copii şi adolescenţi < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică, Competenţă în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie şi hematologie pediatrică.
    – Continuarea tratamentului la copii şi adolescenţi < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică, Competenţă în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie şi hematologie pediatrică."

    3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 150 cod (L01XC21): DCI RAMUCIRUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 150 cod (L01XC21): DCI RAMUCIRUMABUM
        Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 250 cod (L01XC21): DCI RAMUCIRUMABUM
    I. Indicaţii:
    A. Cancer gastric
    1. În asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină şi fluoropirimidină.
    2. Monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină sau fluoropirimidină, pentru care tratamentul în asociaţie cu paclitaxel nu este adecvat
    B. Cancer hepatocelular
        În monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom hepatocelular în stadiul avansat sau nerezecabil, cu o valoare a alfafetoproteinei serice (AFP) ≥ 400 ng/ml, care au fost trataţi anterior cu Sorafenib.
    C. Cancer pulmonar fără celule mici
        Ramucirumab în combinaţie cu erlotinib este indicat ca primă linie de tratament al pacienţilor adulţi cu cancer pulmonar fără celule mici, metastazat, care prezintă mutaţii activatoare ale receptorului factorului de creştere epidermal (EGFR)
    II. Stadializarea afecţiunii: neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică avansat sau metastatic/carcinom hepatocelular stadiu avansat sau nerezecabil/cancer pulmonar fără celule mici metastatic care prezintă mutaţii activatoare EGFR
    III. Criterii de includere:
        ● Pacienţi cu neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică, avansat sau metastatic, care prezintă progresia bolii în timpul sau după chimioterapia pe bază de platină şi/sau fluoropirimidină
        ● Pacienţi cu carcinom hepatocelular în stadiul avansat sau nerezecabil, cu o valoare a alfafetoproteinei serice (AFP) ≥ 400 ng/ml, care au fost trataţi anterior cu Sorafenib
        ● Pacienţi cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul metastatic care prezintă mutaţii EGFR,
        ● Vârsta > 18 ani
    IV. Tratament şi mod de administrare
    A. Cancer gastric
        Tratament de linia a II-a în combinaţie cu paclitaxel
        Doza recomandată de ramucirumab este de 8 mg/kg în zilele 1 şi 15 ale unui ciclu de 28 de zile, înainte de administrarea perfuziei cu paclitaxel. Doza recomandată de paclitaxel este de 80 mg/mp administrată în perfuzie intravenoasă pe durata a aproximativ 60 de minute în zilele 1, 8 şi 15 ale unui ciclu de 28 de zile. Înainte de fiecare perfuzie cu paclitaxel, pacienţilor trebuie să li se efectueze hemograma completă şi biochimia sangvină în vederea evaluării funcţiei hepatice.
        Tratament de linia a II-a în monoterapie
        Doza recomandată de RAMUCIRUMAB în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Se recomandă premedicaţie cu un antagonist al histaminei H1 (de exemplu difenhidramină) înainte de fiecare perfuzie de ramucirumab. Dacă un pacient prezintă o reacţie asociată administrării ramucirumab în perfuzie, de grad 1 sau 2, premedicaţia trebuie administrată cu ocazia tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă un pacient prezintă o a doua reacţie asociată administrării ramucirumab în perfuzie (RAP) de grad 1 sau 2, se administrează dexametazonă (sau un echivalent); apoi, pentru perfuziile ulterioare, se administrează premedicaţie cu următoarele medicamente sau cu un echivalent al acestora: un antagonist al histaminei H1 cu administrare intravenoasă (de exemplu, difenhidramină clorhidrat), paracetamol şi dexametazonă.
    B. Carcinom hepatocelular metastatic
        Tratament de linia a II în monoterapie
        Doza recomandată de ramucirumab în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Pacienţii cu CHC ar trebui selectaţi pe baza concentraţiei de AFP serică ≥ 400 ng/ml, având un test validat al AFP, înainte de începerea tratamentului cu ramucirumab
    C. Cancer pulmonar fără celule mici cu mutaţii activatoare EGFR
        Tratament de linia I în combinaţie cu erlotinib
        Doza recomandată de ramucirumab în combinaţie cu erlotinib este de 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Statusul mutaţiei EGFR ar trebui determinat înainte de iniţierea tratamentului cu ramucirumab şi erlotinib, folosindu-se o metodă de testare validată. Doza şi modalitatea de administrare pentru erlotinib sunt cele standard - prevăzute în protocolul acestui produs.
    V. Criterii de excludere din tratament
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
        ● La pacienţii cu cancer pulmonar fără celule mici, ramucirumab este contraindicat dacă apar cavităţi la nivelul tumorii sau tumora a atins vase majore de sânge
    VI. Monitorizarea tratamentului:
        Pentru administrarea în combinaţie cu paclitaxel trebuie îndeplinite următoarele criterii înainte de administrarea paclitaxel

┌────────────────────────┬─────────────┐
│ │Criterii │
├────────────────────────┼─────────────┤
│ │Ziua 1: ≥ 1,5│
│ │x 10^9/L │
│Neutrofile │Zilele 8 şi │
│ │15: ≥ 1,0 x │
│ │10^9/L │
├────────────────────────┼─────────────┤
│ │Ziua 1: ≥ 100│
│ │x 10^9/L │
│Trombocite │Zilele 8 şi │
│ │15: ≥ 75 x 10│
│ │^9/L │
├────────────────────────┼─────────────┤
│ │≤ 1,5 x │
│ │limita │
│Bilirubină │superioară a │
│ │valorilor │
│ │normale │
│ │(LSVN) │
├────────────────────────┼─────────────┤
│ │Fără │
│ │metastaze │
│Aspartataminotransferaza│hepatice: ALT│
│(AST)/ │/AST ≤ 3 x │
│Alaninaminotransferaza │LSVN │
│(ALT) │Cu metastaze │
│ │hepatice: ALT│
│ │/AST ≤ 5 x │
│ │LSVN │
└────────────────────────┴─────────────┘


        În cazul în care criteriile de mai sus nu sunt îndeplinite, se poate administra ramucirumab în monoterapie.
        Modificarea dozelor:
        ● Reacţii asociate administrării în perfuzie: În cazul reacţiilor de grad 1 sau 2 se va reduce viteza de administrare a perfuziei cu 50%
        ● Hipertensiune arterială: Tensiunea arterială a pacienţilor trebuie monitorizată înainte de fiecare administrare a RAMUCIRUMAB şi tratată în funcţie de starea clinică. În caz de hipertensiune severă se va întrerupe administrarea RAMUCIRUMAB până la obţinerea controlului medicamentos al TA
        ● Proteinurie: Pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea depistării apariţiei sau agravării proteinuriei în timpul tratamentului cu RAMUCIRUMAB. Dacă nivelul proteinelor în urină este ≥ 2+ la testul cu bandeletă, se va colecta urina pe 24 de ore. Dacă proteinuria este ≥ 2 g/24 ore se va întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB. După ce proteinuria revine la < 2 g/24 de ore, tratamentul se va relua în doză redusă (6 mg/kg). Se recomandă o a doua reducere a dozei în cazul în care survine din nou proteinuria ≥ 2 g/24 de ore (vezi tabelul)

┌─────────────┬───────────┬────────────┐
│Doza iniţială│Prima │A doua │
│RAMUCIRUMAB │reducere a │reducere a │
│ │dozei │dozei │
├─────────────┼───────────┼────────────┤
│8 mg/kg │6 mg/kg │5 mg/kg │
├─────────────┼───────────┼────────────┤
│10 mg/kg │8 mg/kg │6 mg/kg │
└─────────────┴───────────┴────────────┘


        Se întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB definitiv în următoarele situaţii:
        ● proteinurie > 3 g/24 de ore sau în caz de sindrom nefrotic
        ● În cazul în care există hipertensiune arterială semnificativă din punct de vedere medical care nu poate fi controlată în condiţii de siguranţă cu terapie antihipertensivă
        ● la pacienţii la care survine un eveniment tromboembolic arterial sever
        ● la pacienţii la care survin perforaţii gastro-intestinale
        ● în cazul apariţiei sângerărilor de grad 3 sau 4
        ● dacă apar fistule spontane
        ● dacă apar reacţii asociate administrării în perfuzie de grad 3 sau 4
        ● progresia bolii
        Tratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt temporar cu cel puţin 4 săptămâni înainte de o intervenţie chirurgicală electivă. Tratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt temporar în cazul în care există complicaţii ale vindecării plăgilor, până la vindecarea completă a plăgii
        Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se întrerupe tratamentul.
    VII. Prescriptori: medici în specialitatea Oncologie Medicală."

    4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 154 cod (L01XC31): DCI AVELUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 154 cod (L01XC31): DCI AVELUMABUM
    A. Carcinom cu celule Merkel
    I. Indicaţii
        Avelumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom cu celule Merkel metastatic, recurent sau inoperabil.
        Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 118 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
    II. Criterii de includere:
        ● Vârsta peste 18 ani
        ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0, 1 sau 2
        ● Diagnostic histologic de carcinom cu celula Merkel, aflat în stadiu evolutiv local avansat, metastatic, recurent sau inoperabil.
        ● Avelumab poate fi utilizat în indicaţia menţionată mai sus, în oricare linie terapeutică (prima sau oricare linie ulterioară).
    III. Criterii de excludere
        ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi
        ● Insuficienţă renală severă
        ● Insuficienţă hepatică severă
        *) Pacienţii cu următoarele afecţiuni au fost excluşi din studiile clinice:
    - metastază activă la nivelul sistemului nervos central (SNC);
    – boală autoimună activă sau în antecedente;
    – antecedente de alte patologii maligne în ultimii 5 ani;
    – transplant de organ;
    – afecţiuni care au necesitat supresie imunitară terapeutică
    – infecţie activă cu HIV
    – hepatită activă cu virus B sau C.
        *) După o evaluare atentă a riscului potenţial asociat cu aceste condiţii, tratamentul cu Avelumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale (observaţie similară cu cea prevăzută în cazul protocoalelor altor 2 DCI-uri: nivolumab şi pembrolizumab).
    IV. Tratament
        Doze
        Doza recomandată de Avelumab în monoterapie este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni.
        Administrarea Avelumab trebuie să continue conform schemei de tratament recomandate, până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la pacienţii cu progresie radiologică a bolii, care nu este asociată şi cu deteriorare clinică semnificativă, definită prin:
        ● apariţia unor simptome noi sau agravarea celor preexistente,
        ● alterarea statusului de performanţă timp de mai mult de două săptămâni
        ● necesităţii terapiei de urgenţă, de susţinere a funcţiilor vitale.
        Premedicaţie
        Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic şi cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu Avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nici o reacţie asociată perfuziei, premedicaţia pentru dozele următoare trebuie administrată la latitudinea medicului curant.
        Modificări ale tratamentului
        Nu este recomandată creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea administrării dozelor, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea la nivel individual.
    V. Monitorizarea tratamentului
        ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni în primul an de tratament) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
        ● În cazul apariţiei efectelor secundare, mai ales a celor autoimune, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare.
        ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant
    VI. Efecte secundare. Management
        Pacienţii care urmează tratament cu Avelumab pot prezenta efecte secundare autoimune, asemănătoare cu cele care apar şi la celelalte produse din categoria inhibitorilor PD1 sau PDL1:
        ● Reacţii asociate perfuziei
        ● Pneumonită mediată imun
        ● Hepatită mediată imun
        ● Colită mediată imun
        ● Patologii endocrine mediate imun:
    - Tulburări tiroidiene (hipotiroidie/hipertiroidie)
    – Insuficienţă suprarenaliană
    – Diabet zaharat de tip 1
        ● Nefrită şi disfuncţie renală mediate imun
        ● Alte reacţii severe adverse mediate imun:
    - miocardită care a inclus cazuri letale,
    – miozită,
    – hipopituitarism,
    – uveită,
    – sindrom Guillain-Barre
        Managementul acestor efecte secundare presupune:
    - amânarea sau întreruperea administrării dozelor de Avelumab (dacă este necesar)
    – consulturi interdisciplinare (endocrinologie, gastroenterologie, pneumologie, neurologie, nefrologie, etc.)
    – corticoterapia - metilprednisolon 1 - 4 mg/kgc este tratamentul de elecţie pentru aceste efectele secundare imune cu intensitate medie/mare (CTCAE grd 3 sau 4)
    – alte măsuri terapeutice specifice fiecărui efect secundar în parte (antibiotice, substituţie hormonală, etc.)
    VII. Situaţii speciale - populaţii speciale de pacienţi
        Vârstnici
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).
        Copii şi adolescenţi
        Siguranţa şi eficacitatea Avelumab la pacienţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
        Insuficienţă renală
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt insuficiente.
        Insuficienţă hepatică
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.
    VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
        ● Progresia radiologică asociată cu deteriorare clinică. Medicul curant poate aprecia ca fiind oportun să continue tratamentul cu Avelumab în prezenţa progresiei radiologice la pacienţi care nu prezintă deteriorare clinică definită astfel:
    - apariţia unor simptome noi sau agravarea celor preexistente,
    – alterarea statusului de performanţă timp de mai mult de două săptămâni
    – necesităţii terapiei de urgenţă, de susţinere a funcţiilor vitale.
        ● Toxicitate intolerabilă
        ● Decizia medicului sau a pacientului
    IX. Prescriptori
        Medici din specialitatea oncologie medicală.
    B. CANCER RENAL
    I. Indicaţie (face obiectul unui contract cost-volum)
        Bavencio în asociere cu axitinib este indicat ca tratament de primă linie la pacienţi adulţi cu carcinom renal (CR) avansat.
        Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
    II. Criterii de includere
        ● carcinoam renal non-urotelial, confirmat histopatologic,
        ● boala netratată anterior
        ● stadii avansate loco-regional (inoperabile), recidivate sau stadiul metastazat de boală
        ● vârsta > 18 ani
    III. Criterii de excludere
        ● hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi
        ● ECOG mai mare de 2 (cu excepţia cazurilor la care beneficiul terapeutic poate exista la pacienţi cu ECOG mai mare de 2 - în opinia medicului curant)
        *) Pacienţii cu următoarele afecţiuni au fost excluşi din studiile clinice:
    - metastază activă la nivelul sistemului nervos central (SNC)
    – boală autoimună activă sau în antecedente
    – antecedente de alte patologii maligne în ultimii 5 ani
    – transplant de organ
    – afecţiuni care au necesitat supresie imunitară terapeutică
    – infecţie activă cu HIV
    – hepatită activă cu virus B sau C
        *) După o evaluare atentă a riscului potenţial asociat cu aceste condiţii, tratamentul cu avelumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale (observaţie similară cu cea prevăzută în cazul protocoalelor altor DCI-uri din aceeaşi clasă terapeutică).
    IV. Tratament
        Doze
        Doza recomandată de avelumab în asociere cu axitinib este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni şi doza recomandată de axitinib este de 5 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi (la interval de 12 ore), cu sau fără alimente, până la progresia bolii sau atingerea unui nivel inacceptabil al toxicităţii.
        Pentru informaţii privind dozele de axitinib, consultaţi informaţiile referitoare la medicament pentru axitinib.
        Administrarea avelumab trebuie să continue conform schemei de tratament recomandate, până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la pacienţii cu progresie radiologică a bolii, care nu este asociată şi cu deteriorare clinică semnificativă, definită prin:
        ● apariţia unor simptome noi sau agravarea celor preexistente
        ● alterarea statusului de performanţă timp de mai mult de două săptămâni
        ● necesitatea terapiei de urgenţă, de susţinere a funcţiilor vitale.
        Premedicaţie
        Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic şi cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nici o reacţie asociată perfuziei, premedicaţia pentru dozele următoare trebuie administrată la latitudinea medicului curant.
        Modificări ale tratamentului
        Nu este recomandată creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea administrării dozelor, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea la nivel individual.
    V. Monitorizarea tratamentului
        ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni în primul an de tratament) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT)
        ● În cazul apariţiei efectelor secundare, mai ales a celor autoimune, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare
        ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant
        Managementul efectelor secundare presupune:
        ● amânarea sau întreruperea administrării dozelor de avelumab (dacă este necesar)
        ● consulturi interdisciplinare (endocrinologie, gastroenterologie, pneumologie, neurologie, nefrologie, etc)
        ● corticoterapia - metilprednisolon 1 - 4 mg/kgc (sau alt corticoid în doza echivalentă terapeutic) este tratamentul de elecţie pentru efectele secundare imune cu intensitate medie/mare (CTCAE grd 3 sau 4)
        ● alte măsuri terapeutice specifice fiecărui efect secundar în parte (antibiotice, imunosupresoare, substituţie hormonală, etc)
    VII. Situaţii speciale - populaţii speciale de pacienţi
        Vârstnici
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).
        Copii şi adolescenţi
        Siguranţa şi eficacitatea avelumab la pacienţi cu vârstă sub 18 ani nu au fost stabilite.
        Insuficienţă renală
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.
        Insuficienţă hepatică
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.
        Fertilitatea, sarcina
        Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul administrării avelumabului şi trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu avelumab şi timp de cel puţin 1 lună de la administrarea ultimei doze de avelumab.
        Nu se cunoaşte efectul avelumabului asupra fertilităţii la bărbaţi şi la femei.
        Alăptarea
        Nu se cunoaşte dacă avelumabul se secretă în laptele uman. Având în vedere că se cunoaşte faptul că anticorpii pot fi secretaţi în laptele uman, nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Femeile care alăptează trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 1 lună de la administrarea ultimei doze, din cauza potenţialului de apariţie a unor reacţii adverse grave la copiii alăptaţi.
    VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului
        ● Progresia radiologică asociată cu deteriorare clinică. Medicul curant poate aprecia ca fiind oportun să continue tratamentul cu avelumab în prezenţa progresiei radiologice la pacienţi care nu prezintă deteriorare clinică definită astfel:
    - apariţia unor simptome noi sau agravarea celor preexistente
    – alterarea statusului de performanţă timp de mai mult de două săptămâni
    – necesitatea terapiei de urgenţă, de susţinere a funcţiilor vitale
        ● Toxicitate intolerabilă
        ● Decizia medicului sau a pacientului
    IX. Prescriptori
    Medici din specialitatea oncologie medicală."

    5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 178 cod (L01XE35): DCI OSIMERTINIB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 189 cod (L01XE35): DCI OSIMERTINIB
        Definiţia afecţiunii - Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular
    I. INDICAŢII: Osimertinib este indicat pentru:
        ● Tratamentul adjuvant după rezecţia tumorală completă la pacienţii adulţi cu cancer bronhopulmonar altul decât cu celule mici (NSCLC) în stadiul IB-IIIA, ale căror tumori prezintă deleţii în exonul 19 sau mutaţie de substituţie în exonul 21 (L858R) ale receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR)
        ● Tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare ale receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR)
        ● Tratamentul pacienţilor adulţi cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutaţie pozitivă T790M a EGFR.
    II. CRITERII DE INCLUDERE:
        ● vârstă peste 18 ani
        ● status de performanţă ECOG 0-2
        ● pacienţi cu cancer bronho-pulmonar, altul decât cu celule mici (NSCLC)
    - Ca terapie adjuvantă în stadiul IB-IIIA,la pacienţii cu mutaţii activatoare ale receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR) după rezecţie tumorală completă
    – Ca terapie de primă linie, în stadiul local avansat sau metastazat, la pacienţii cu mutaţii activatoare ale receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR)
    – Ca terapie de linia a 2a (după terapia anterioară cu alţi inhibitori EGFR) în stadiul local avansat sau metastazat la pacienţii cu mutaţie pozitivă T790M a EGFR; prezenţa mutaţiei pozitive T790M a receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR) se determină din ADN tumoral extras dintr-o probă de ţesut sau ADN tumoral circulant (ADNtc) obţinut din plasmă. Dacă se utilizează testarea ADNtc, cu o probă din plasmă şi rezultatul este negativ, se recomandă ori de câte ori este posibil repetarea cu un test tisular, deoarece există posibilitatea apariţiei rezultatelor fals negative la testele cu probă din plasmă (acest criteriu de eligibilitate este valabil numai pentru indicaţia de linie a 2-a, după terapia anterioară cu alţi inhibitori EGFR - pentru indicaţia de adjuvanta şi de linia 1 nu este necesară prezenţa mutaţiei T790M)
    III. CRITERII DE EXCLUDERE/ÎNTRERUPERE:
        ● Insuficienţa hepatică severă: siguranţa şi eficacitatea acestui medicament nu au fost stabilite la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Până când vor fi disponibile date suplimentare, utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu este recomandată.
        ● Boală interstiţială pulmonară/pneumonită
        ● Interval QTc mai mare de 500 msec pe cel puţin 2 trasee ECG diferite: întreruperea tratamentului cu Osimertinib până când intervalul QTc este mai mic de 481 msec sau până la revenirea la valoarea iniţială, dacă aceasta este mai mare sau egală cu 481 msec, apoi reluare cu o doză mai mică (40 mg)
        ● Prelungirea intervalului QTc cu semne/simptome de aritmie gravă
        ● Pacienţii care prezintă interval QTc prelungit în asociere cu oricare dintre următoarele: torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară polimorfă, semne/simptome de aritmie gravă
        ● Pacienţi cu sindrom congenital de QT prelungit
        ● Sarcina/alăptarea
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi
    IV. DURATA TRATAMENTULUI: până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Tratamentul cu Osimertinib se continuă conform indicaţiei, atât timp cât există beneficii clinice şi nu apar toxicităţi care să ducă la discontinuare.
    V. TRATAMENT
        Doza recomandată este de 80 mg osimertinib o dată pe zi.
        Dacă este omisă o doză de Osimertinib, doza trebuie administrată cât mai curând, numai dacă următoarea doză nu va fi administrată în următoarele 12 ore. Osimertinib poate fi administrat cu sau fără alimente la aceeaşi oră în fiecare zi.
        Acest medicament este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă şi nu trebuie sfărâmate, divizate sau mestecate.
        Ajustarea dozelor
        Întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor ar putea fi necesare în funcţie de parametrii individuali de siguranţă şi tolerabilitate. Dacă este necesară reducerea dozei, atunci doza trebuie redusă la 40 mg o dată pe zi.
        Grupe speciale de pacienţi
        Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă, greutate corporală, sex, rasă şi statutul de fumător.
    VI. MONITORIZARE:
        Răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii clinice, prin metode clinice sau imagistice (CT sau RMN sau PET). La pacienţii care prezintă semne de progresie imagistică, prin evaluarea balanţei beneficii - riscuri, medicul poate continua tratamentul, atât timp cât consideră că pacientul continuă să aibă un beneficiu clinic.
    VII. PRESCRIPTORI: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi."

    6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM
    A. Indicaţia terapeutică - Carcinom ovarian
    1. în monoterapie ca tratament de întreţinere la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, recidivat cu neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară recidivată, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parţial) la chimioterapie pe bază de platină.
    2.a. tratament de întreţinere (monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III şi IV) cu mutaţie BRCA1/2 (germinală şi/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parţial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie.
    2.b. în asociere cu bevacizumab ca tratament de întreţinere la pacientele adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt în stadiu avansat (stadiile III şi IV FIGO), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, care prezintă răspuns (complet sau parţial) după finalizarea primei linii de tratament cu chimioterapie pe bază de platină în combinaţie cu bevacizumab şi tumori cu status pozitiv pentru deficitul de recombinare omologă (DRO), definit fie ca mutaţie BRCA1/2 şi/sau instabilitate genomică
    I. Criterii de includere:
        ● Vârstă peste 18 ani;
        ● ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situaţiile particulare în care beneficiul depăşeşte riscul.
        ● diagnostic de carcinom ovarian epitelial de grad înalt inclusiv neoplazie de trompă uterină şi neoplazie peritoneală primară
        ● stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGO
        ● mutaţia BRCA (germinală şi/sau somatică) prezentă în cazul răspunsului (complet sau parţial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie. (indicaţia 2a)
        ● confirmarea statusului DRO pozitiv, definit fie prin mutaţie patogenă sau potenţial patogenă BRCA1/2 şi/sau instabilitate genomică pentru tratamentul de întreţinere în asociere cu bevacizumab (indicaţia 2b)
        ● boală sensibilă la sărurile de platină - în caz de recidivă (indicaţia 1)
        ● obţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platină (indicaţiile 1 şi 2a) - criterii RECIST sau GCIG (CA125)
        ● obţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platină în combinaţie cu bevacizumab (indicaţia 2b) - criterii RECIST sau GCIG (CA125)
        ● Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă
    II. Criterii de excludere/întrerupere:
        ● persistenţa toxicităţilor de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei antineoplazice (cu excepţia alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influenţa calitatea de viaţă, prognosticul afecţiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib)
        ● sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută
        ● tratament anterior cu inhibitori PARP - dacă s-a instalat lipsa de răspuns la aceştia
        ● efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni
        ● metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice)
        ● intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni
        ● infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni
        sau
        ● alte afecţiuni cardiace necontrolate
        ● hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi
        ● sarcină sau alăptare
    III. Durata tratamentului:
        Pentru indicaţia 1 - până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă
        Pentru indicaţiile 2a şi 2b până la progresia radiologică a bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 2 ani dacă nu există dovada radiologică a bolii. Pacientele cu dovezi ale bolii la 2 ani, care în opinia medicului curant pot beneficia de continuarea tratamentului, pot fi tratate mai mult de 2 ani.
    IV. Forma de administrare:
        Comprimate filmate de 100 şi 150 mg. Doza recomandată de olaparib
    - în monoterapie
    – sau în asociere cu bevacizumab
    este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg şi un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) şi ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).
        Atunci când Olaparibum este utilizat în asociere cu bevacizumab, doza de bevacizumab este 15 mg/kg la intervale de 3 săptămâni (pentru durata globală de tratament de maxim 15 luni, inclusiv perioadele în combinaţie cu chimioterapie sau ca tratament de întreţinere).
    V. Monitorizare:
        ● imagistic prin examen CT/RMN
        ● hemoleucograma - lunar
    VI. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depăşeşte riscul:
        ● utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A
        ● insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min)
        ● status de performanţă ECOG 2-4
        ● persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE)
    VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.
    B. Indicaţia terapeutică - Neoplasm mamar (face obiectul unui contract cost-volum)
        Olaparibum în monoterapie este indicat la pacienţi adulţi cu neoplasm mamar în stadiul local avansat sau metastatic, cu mutaţii germinale ale genei BRCA1/2 şi status triplu negativ (HR-/HER2-) la pacienţii trataţi anterior cu antraciclină şi taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepţia situaţiei în care pacienţii nu aveau indicaţie pentru aceste tratamente.
        Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
    I. Criterii de includere:
        ● Vârstă peste 18 ani;
        ● ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situaţiile particulare în care beneficiul depăşeşte riscul.
        ● Neoplasm mamar la pacienţii trataţi anterior cu antraciclina şi taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepţia situaţiei în care pacienţii nu aveau indicaţie pentru aceste tratamente.
        ● Stadiu local avansat sau metastatic.
        ● Status triplu negativ (HR-/HER2-).
        ● Mutaţie germinală a genei BRCA1/2, prezentă.
        ● Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă.
        Nota: pot beneficia de olaparib pacienţii cu această indicaţie terapeutică care au primit anterior olaparib, din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de Oncologie şi nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv.
    II. Criterii de excludere/întrerupere:
        ● Persistenţa toxicităţilor de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei oncologice (cu excepţia alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influenţa calitatea de viaţă, prognosticul afecţiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib).
        ● Sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută.
        ● Efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni
        ● Metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice).
        ● Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni.
        ● Infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecţiuni cardiace necontrolate.
        ● Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi.
        ● Sarcină sau alăptare.
    III. Durata tratamentului:
        Se recomandă ca tratamentul să continue până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă.
    IV. Forma de administrare:
        Comprimate filmate de 100 şi 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg şi un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) şi ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).
    V. Monitorizare:
        ● imagistic prin examen CT/RMN.
        ● hemoleucograma - lunar.
    VI. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depăşeşte riscul:
        ● Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A.
        ● Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
        ● Status de performanţă ECOG 2-4.
        ● Persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE).
    VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.
    C. Indicaţia terapeutică - cancer de prostată
        Olaparibum este indicat în monoterapie la pacienţi adulţi cu cancer de prostată rezistent la castrare în stadiu metastatic şi mutaţie BRCA1/2 (germinală şi/sau somatică), care prezintă progresie după tratamentul anterior care a inclus un agent hormonal nou.
        Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală)
    I. Criterii de includere:
        ● Vârstă peste 18 ani;
        ● ECOG 0-2; ECOG peste 2 în situaţii particulare în care beneficiul depăşeşte riscul.
        ● cancer de prostată rezistent la castrare care prezintă progresie după tratamentul anterior, care a inclus un agent hormonal nou
        ● Stadiu metastatic.
        ● Mutaţie BRCA1/2 germinală şi/sau somatica prezentă.
        ● Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă, în opinia medicului curant.
        Nota: pot beneficia de olaparib pacienţii cu această indicaţie terapeutică care au primit anterior olaparib, din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de Oncologie şi nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv.
    II. Criterii de excludere/întrerupere:
        ● Persistenţa toxicităţilor de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei oncologice (cu excepţia alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influenţa calitatea de viaţă, prognosticul afecţiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib).
    ● Efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni*)
        ● Metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice).
    ● Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni*).
    ● Infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecţiuni cardiace necontrolate.*)
        ● Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi.
    *) Medicamentul poate fi iniţiat în condiţii de siguranţă după aceste intervale.
    III. Durata tratamentului:
        Se recomandă ca tratamentul să continue până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă.
    IV. Forma de administrare:
        Comprimate filmate de 100 şi 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg şi un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) şi ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).
    V. Monitorizare:
        ● imagistic prin examen CT/RMN, la intervale stabilite de către medicul curant.
        ● hemoleucograma şi alte analize considerate a fi oportune de către medicul curant-lunar.
    VI. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depăşeşte riscul:
        ● Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A.
        ● Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
        ● Status de performanţă mai mare decât ECOG 2.
        ● Persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE).
    VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi."

    7. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 191 cod (L01XX52): DCI VENETOCLAX se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 191 cod (L01XX52): DCI VENETOCLAX
    I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
        ● Leucemia limfocitară cronică (LLC)/Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL, small lymphocytic lymphoma)
        ● Leucemia acută mieloidă (LAM)
    II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
    A. Pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu leucemie limfocitară cronică (LLC)/Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL)
        ● Primă linie de tratament:
    - în asociere cu obinutuzumab
    – în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
        ● A doua linie de tratament:
    - în asociere cu rituximab
    – în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor
    – în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care au avut eşec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
        ● Linia de tratament 3+:
    - în asociere cu rituximab
    – în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor
    – în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care au avut eşec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
    – în monoterapie - în absenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 - pacienţi care au avut eşec atât la chimioterapie şi imunoterapie cât şi la tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
        În situaţii excepţionale în care pacienţii sunt recăzuţi sau refractari la chimioterapie şi immunoterapie şi nu sunt eligibili pentru tratament cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B şi nu există alternative terapeutice (pacienţii nu sunt eligibili pentru tratamentul cu antiCD20):
        ● Linia de tratament 2 +:
    - în monoterapie - în absenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 - la pacienţi care au avut eşec la chimioterapie şi care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
    B. Pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu leucemie acută mieloidă (LAM)
        ● Primă linie de tratament:
    - în asociere cu un agent hipometilant - la pacienţi care nu sunt eligibili pentru chimioterapie intensivă
    III. CRITERII DE EXCLUDERE
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
        ● Sarcină
    IV. TRATAMENT
        ● Comprimate filmate, concentraţie 10 mg, 50 mg, 100 mg
    A. Leucemia limfocitară cronică (LLC)/Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL, small lymphocytic lymphoma)
        Doza recomandată:
        Calendarul de titrare a dozei
        Doza iniţială de venetoclax este de 20 mg o dată pe zi timp de 7 zile.
        Doza trebuie crescută treptat pe durata a 5 săptămâni până la atingerea dozei zilnice recomandate de 400 mg conform indicaţiilor din Tabelul 1.
        Tabelul 1: Calendarul creşterii dozei

┌────────────┬─────────────────────────┐
│Săptămâna │Doza zilnică de │
│ │venetoclax │
├────────────┼─────────────────────────┤
│1 │20 mg │
├────────────┼─────────────────────────┤
│2 │50 mg │
├────────────┼─────────────────────────┤
│3 │100 mg │
├────────────┼─────────────────────────┤
│4 │200 mg │
├────────────┼─────────────────────────┤
│5 şi │400 mg │
│ulterior │ │
└────────────┴─────────────────────────┘


        Venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab
        Venetoclax este administrat pentru un total de 12 Cicluri, fiecare Ciclu constând în 28 de zile: 6 Cicluri în combinaţie cu obinutuzumab, urmate de 6 Cicluri de venetoclax administrat în monoterapie.
    a) Obinutuzumab:
    - 100 mg în Ciclul 1 Ziua 1, urmate de 900 mg care pot fi administrate în Ziua 1 sau Ziua 2.
    – 1000 mg în Zilele 8 şi 15 ale Ciclului 1 şi Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile care urmează, pentru un total de 6 Cicluri
    b) Venetoclax:
    - Schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul 1) se începe în Ciclul 1 Ziua 22 şi se continuă până la Ciclul 2 Ziua 28
    – După terminarea schemei de ajustare a dozei, doza recomandată de venetoclax este de 400 mg o dată pe zi, de la Ciclul 3 Ziua 1 pentru obinutuzumab până în ultima zi a Ciclului 12

┌────────────┬────────────────────┬───────────────────────┬─────────┬─────────┐
│ │Ciclul 1 │Ciclul 2 │Ciclurile│Ciclurile│
│ │ │ │3 - 6 │7 - 12 │
├────────────┼──────────────┬─────┼─────┬─────┬─────┬─────┼─────────┼─────────┤
│ │ │Săpt.│ │ │ │ │ │ │
│ │ │1 │Săpt.│Săpt.│Săpt.│Săpt.│ │ │
│ │ │ziua │2 │3 │4 │5 │ │ │
│VENETOCLAX │ │22 │ │ │ │ │ │ │
│ │ ├─────┼─────┼─────┼─────┼─────┼─────────┼─────────┤
│ │ │20 mg│50 mg│100 │200 │400 │400 mg/zi│400 mg/zi│
│ │ │/zi │/zi │mg/zi│mg/zi│mg/zi│ │ │
├────────────┼────┬────┬────┼─────┼─────┼─────┴─────┴─────┼─────────┼─────────┤
│ │Ziua│Ziua│Ziua│ │Ziua │ │Ziua 1* │ │
│ │1 │8 │15 │ │1 │ │ │ │
│OBINUTUZUMAB├────┼────┼────┤ ├─────┤ ├─────────┤ │
│ │1000│1000│1000│ │1000 │ │1000 mg │ │
│ │mg │mg │mg │ │mg iv│ │iv │ │
│ │iv │iv │iv │ │ │ │ │ │
└────────────┴────┴────┴────┴─────┴─────┴─────────────────┴─────────┴─────────┘

        * A fiecărui ciclu de 28 de zile.
        Venetoclax administrat în asociere cu rituximab
        După schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul "Calendarul creşterii dozei"), venetoclax trebuie administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru rituximab. Doza recomandată pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab este de 400 mg o dată pe zi.
        Rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei şi a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile astfel:
    - 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat de 500 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)
        Sau
    – 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată (s.c.) în doză fixă de 1600 mg în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)

┌──────────┬──────────────────────────────┬──────┬─────────┬─────────┐
│ │Înaintea ciclului 1 │Ciclul│Ciclurile│Ciclurile│
│ │ │1 │2-6 │7-24 │
├──────────┼─────┬─────┬─────┬─────┬─────┬┴──────┼─────────┴─┬───────┤
│ │Săpt.│Săpt.│Săpt.│Săpt.│Săpt.│ │ │ │
│ │1 │2 │3 │4 │5 │ │ │ │
│VENETOCLAX├─────┼─────┼─────┼─────┼─────┼───────┼───────────┼───────┤
│ │20 mg│50 mg│100 │200 │400 │400 mg/│400 mg/zi │400 mg/│
│ │/zi │/zi │mg/zi│mg/zi│mg/zi│zi │ │zi │
├──────────┼─────┴─────┴─────┴─────┴─────┼───────┼───────────┼───────┤
│ │ │Ziua 1 │Ziua 1 * │ │
│ │ ├───────┼───────────┤ │
│RITUXIMAB │ │ │500 mg/mp │ │
│ │ │375 mg/│iv │ │
│ │ │mp iv │sau 1600 mg│ │
│ │ │ │s.c. │ │
└──────────┴─────────────────────────────┴───────┴───────────┴───────┘

        * Ziua 1 a următoarelor 5 cicluri.
        Doza după titrare pentru Venetoclax în monoterapie
        Doza recomandată pentru venetoclax este de 400 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.
    B. Leucemia acută mieloidă (LAM)
        Titrarea dozei zilnice de venetoclax este de 3 zile cu azacitidină sau decitabină

┌────────────┬─────────────────────────┐
│Ziua │Doza zilnică de │
│ │venetoclax │
├────────────┼─────────────────────────┤
│1 │100 mg │
├────────────┼─────────────────────────┤
│2 │200 mg │
├────────────┼─────────────────────────┤
│3 şi │400 mg │
│ulterior │ │
└────────────┴─────────────────────────┘

    – Azacitidina trebuie administrată la o doză de 75 mg/mp fie intravenos, fie subcutanat, în zilele 1 - 7 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în ziua 1 a ciclului 1.
    – Decitabina trebuie administrată la o doză de 20 mg/mp intravenos în zilele 1 - 5 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în ziua 1 a ciclului 1.
        Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă, dacă este necesar, pentru abordarea terapeutică a toxicităţilor hematologice şi pentru recuperarea hematologică.
        Tratamentul cu venetoclax, în asociere cu un agent hipometilant, trebuie continuat până când se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
        Mod de administrare
    - Comprimatele filmate de venetoclax se înghit întregi, cu apă, aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi
    – Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariţiei ineficacităţii
    – Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghiţite
    – În timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineaţa pentru a permite monitorizarea analizelor de laborator
    – În timpul tratamentului cu venetoclax trebuie să se evite consumul de grapefruit, de portocale de Sevilla şi de fruct stea (carambola)
        Ajustarea dozelor
        Ajustări ale dozei de venetoclax recomandate în caz de toxicităţi*a) în LLC

┌────────────┬───────────┬─────────────┐
│Eveniment │Episod │Acţiune │
├────────────┴───────────┴─────────────┤
│Sindrom de liză tumorală │
├────────────┬───────────┬─────────────┤
│ │ │Amânaţi │
│ │ │administrarea│
│ │ │dozei din │
│ │ │ziua │
│ │ │următoare. │
│ │ │Dacă acestea │
│ │ │se │
│ │ │normalizează │
│ │ │în interval │
│ │ │de 24 până la│
│ │ │48 de ore de │
│ │ │la ultima │
│ │ │doză, reluaţi│
│ │ │tratamentul │
│ │ │cu aceeaşi │
│ │ │doză. │
│ │ ├─────────────┤
│ │ │În cazul │
│ │ │oricăror │
│Modificări │ │modificări │
│ale testelor│ │ale testelor │
│biochimice │ │biochimice │
│sanguine sau│Orice │sanguine care│
│simptome │episod │necesită un │
│sugestive │ │interval de │
│pentru SLT │ │peste 48 de │
│ │ │ore pentru │
│ │ │normalizare, │
│ │ │reluaţi │
│ │ │tratamentul │
│ │ │cu o doză mai│
│ │ │mică (vezi │
│ │ │Tabelul 2). │
│ │ ├─────────────┤
│ │ │În cazul │
│ │ │evenimentelor│
│ │ │de SLT │
│ │ │manifestat │
│ │ │clinic*b, │
│ │ │reluaţi │
│ │ │tratamentul │
│ │ │cu o doză mai│
│ │ │mică după │
│ │ │remitere │
│ │ │(vezi Tabelul│
│ │ │2). │
├────────────┴───────────┴─────────────┤
│Toxicităţi non-hematologice │
├────────────┬───────────┬─────────────┤
│ │ │Întrerupeţi │
│ │ │administrarea│
│ │ │de │
│ │ │venetoclax. │
│ │ │După │
│ │ │remiterea │
│ │ │evenimentului│
│ │ │de toxicitate│
│ │ │la Gradul 1 │
│ │Primul │sau până la │
│ │episod │nivelul │
│ │ │iniţial, │
│ │ │tratamentul │
│ │ │cu venetoclax│
│ │ │poate fi │
│ │ │reluat cu │
│ │ │aceeaşi doză.│
│ │ │Nu este │
│ │ │necesară │
│Toxicităţi │ │ajustarea │
│non- │ │dozei. │
│hematologice├───────────┼─────────────┤
│de grad 3 │ │Întrerupeţi │
│sau 4 │ │administrarea│
│ │ │de │
│ │ │venetoclax. │
│ │ │Atunci când │
│ │ │se reia │
│ │ │tratamentul │
│ │ │cu venetoclax│
│ │ │ca urmare a │
│ │Al doilea │remiterii, │
│ │şi │trebuie │
│ │următoarele│respectate │
│ │ │recomandările│
│ │ │privind │
│ │ │reducerea │
│ │ │dozei din │
│ │ │Tabelul 2. │
│ │ │Medicul poate│
│ │ │să decidă o │
│ │ │scădere mai │
│ │ │mare a dozei.│
├────────────┴───────────┴─────────────┤
│Toxicităţi hematologice │
├────────────┬───────────┬─────────────┤
│ │ │Întrerupeţi │
│ │ │administrarea│
│ │ │de │
│ │ │venetoclax. │
│ │ │Pentru a │
│ │ │reduce │
│ │ │riscurile de │
│ │ │infecţie │
│ │ │asociate cu │
│ │ │neutropenia, │
│ │ │se poate │
│ │ │administra │
│ │ │factor de │
│ │ │stimulare a │
│ │ │coloniilor │
│ │ │formatoare de│
│ │ │granulocite │
│ │Primul │(G-CSF) │
│ │episod │împreună cu │
│ │ │venetoclax, │
│ │ │dacă este │
│ │ │indicat din │
│ │ │punct de │
│ │ │vedere │
│ │ │clinic. După │
│ │ │remiterea │
│ │ │evenimentului│
│ │ │de toxicitate│
│ │ │la Gradul 1 │
│Neutropenie │ │sau până la │
│de grad 3 │ │nivelul │
│însoţită de │ │iniţial, │
│infecţie sau│ │tratamentul │
│febră sau │ │cu venetoclax│
│toxicităţi │ │poate fi │
│hematologice│ │reluat cu │
│de grad 4 │ │aceeaşi doză.│
│(cu excepţia├───────────┼─────────────┤
│limfopeniei)│ │Întrerupeţi │
│ │ │administrarea│
│ │ │de │
│ │ │venetoclax. │
│ │ │Se ia în │
│ │ │considerare │
│ │ │administrarea│
│ │ │de G-CSF, │
│ │ │dacă este │
│ │ │indicat din │
│ │ │punct de │
│ │ │vedere │
│ │ │clinic. │
│ │Al doilea │Atunci când │
│ │şi │se reia │
│ │următoarele│tratamentul │
│ │ │cu venetoclax│
│ │ │ca urmare a │
│ │ │remiterii, │
│ │ │trebuie │
│ │ │respectate │
│ │ │recomandările│
│ │ │privind │
│ │ │reducerea │
│ │ │dozei din │
│ │ │Tabelul 2. │
│ │ │Medicul poate│
│ │ │să decidă o │
│ │ │scădere mai │
│ │ │mare a dozei.│
└────────────┴───────────┴─────────────┘

        *a) Reacţiile adverse au fost clasificate pe baza CTCAE NCI versiunea 4.0.
        *b) SLT manifestat clinic a fost definit ca SLT confirmat prin analize de laborator, cu consecinţe clinice cum sunt: insuficienţă renală acută, aritmii cardiace sau crize convulsive şi/sau moarte subită
    – Pentru pacienţii care necesită o scădere a dozei la mai puţin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu venetoclax
        Modificări recomandate ale dozei din cauza reacţiilor adverse în LAM

┌────────────────┬─────────────┬───────────────┐
│Reacţie adversă │Episoade │Modificarea │
│ │ │dozei │
├────────────────┴─────────────┴───────────────┤
│Reacţii adverse hematologice │
├────────────────┬─────────────┬───────────────┤
│ │ │În majoritatea │
│ │ │cazurilor, nu │
│ │ │întrerupeţi │
│ │ │tratamentul cu │
│ │Episoade │venetoclax în │
│ │înainte de │asociere cu │
│ │obţinerea │azacitidină sau│
│ │remisiunii*a)│decitabină din │
│ │ │cauza │
│ │ │citopeniilor │
│ │ │înainte de a │
│ │ │obţine │
│ │ │remisiunea. │
│ ├─────────────┼───────────────┤
│ │ │Amânaţi ciclul │
│ │ │ulterior de │
│ │ │venetoclax în │
│ │ │asociere cu │
│ │ │azacitidină sau│
│ │ │decitabină şi │
│ │ │monitorizaţi │
│Neutropenie de │ │hemoleucograma.│
│gradul 4 (NAN < │ │Administraţi │
│500/microlitru) │ │factorul de │
│cu sau fără │Primul episod│stimulare a │
│febră sau │după │coloniilor │
│infecţie │obţinerea │formatoare de │
│sau │remisiunii şi│granulocite │
│Trombocitopenie │care durează │(G-CSF) dacă │
│de gradul 4 │cel puţin 7 │este indicat │
│(număr de │zile │clinic pentru │
│trombocite < 25 │ │neutropenie. │
│x 10^3/ │ │După remitere │
│microlitru) │ │până la gradul │
│ │ │1 sau 2, │
│ │ │reluaţi │
│ │ │tratamentul cu │
│ │ │venetoclax în │
│ │ │aceeaşi doză în│
│ │ │asociere cu │
│ │ │azacitidină sau│
│ │ │decitabină. │
│ ├─────────────┼───────────────┤
│ │ │Amânaţi ciclul │
│ │ │ulterior de │
│ │ │venetoclax în │
│ │Episoade │asociere cu │
│ │ulterioare în│azacitidină sau│
│ │cicluri după │decitabină şi │
│ │obţinerea │monitorizaţi │
│ │remisiunii şi│hemoleucograma.│
│ │care │Administraţi │
│ │ │G-CSF dacă este│
│ │ │indicat clinic │
│ │ │pentru │
│ │ │neutropenie. │
├────────────────┼─────────────┼───────────────┤
│Reacţie adversă │Episoade │Modificarea │
│ │ │dozei │
├────────────────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │După remitere │
│ │ │până la gradul │
│ │ │1 sau 2, │
│ │ │reluaţi │
│ │ │tratamentul cu │
│ │ │venetoclax în │
│ │ │aceeaşi doză în│
│ │ │asociere cu │
│ │ │azacitidină sau│
│ │ │decitabină şi │
│ │ │reduceţi durata│
│ │durează 7 │tratamentului │
│ │zile sau mai │cu venetoclax │
│ │mult │cu 7 zile în │
│ │ │timpul fiecărui│
│ │ │ciclu ulterior,│
│ │ │cum ar fi 21de │
│ │ │zile în loc de │
│ │ │28 de zile. │
│ │ │Consultaţi │
│ │ │informaţiile de│
│ │ │prescriere a │
│ │ │azacitidinei │
│ │ │pentru │
│ │ │informaţii │
│ │ │suplimentare. │
├────────────────┴─────────────┴───────────────┤
│Reacţii adverse non-hematologice │
├────────────────┬─────────────┬───────────────┤
│ │ │Întrerupeţi │
│ │ │administrarea │
│ │ │de venetoclax │
│ │ │dacă nu se │
│ │ │obţine │
│ │ │remiterea cu │
│ │ │tratament de │
│Toxicităţi │ │susţinere. După│
│non-hematologice│Orice episod │remitere până │
│de grad 3 sau 4 │ │la gradul 1 sau│
│ │ │la nivelul │
│ │ │iniţial, │
│ │ │reluaţi │
│ │ │administrarea │
│ │ │de venetoclax │
│ │ │cu aceeaşi │
│ │ │doză. │
└────────────────┴─────────────┴───────────────┘

        *a) Luaţi în considerare evaluarea măduvei osoase.
        Tabelul 2: Ajustarea dozei în cazul SLT şi al altor tipuri de toxicitate

┌──────────────────┬───────────────────┐
│Doza la momentul │Doza la reluarea │
│întreruperii │tratamentului │
│(mg) │(mg*a)) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│400 │300 │
├──────────────────┼───────────────────┤
│300 │200 │
├──────────────────┼───────────────────┤
│200 │100 │
├──────────────────┼───────────────────┤
│100 │50 │
├──────────────────┼───────────────────┤
│50 │20 │
├──────────────────┼───────────────────┤
│20 │10 │
└──────────────────┴───────────────────┘

        *a) Doza modificată trebuie continuată timp de săptămână înainte de creşterea acesteia.
        La pacienţii al căror tratament a fost întrerupt mai mult de 1 săptămână în primele 5 săptămâni de ajustare a dozei sau mai mult de 2 săptămâni după ce au terminat perioada de titrare a dozei, trebuie reevaluat riscul de apariţie a SLT pentru a se stabili dacă este necesară reluarea tratamentului cu o doză mai mică (de exemplu, toate sau unele valori de ajustare a dozei).
        Ajustarea dozelor în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor CYP3A
        Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A creşte expunerea la venetoclax (adică Cmax şi ASC) şi poate creşte riscul de apariţie a SLT, în perioada de iniţiere a tratamentului şi în perioada de ajustare a dozei, şi de apariţie a altor fenomene toxice.
        La toţi pacienţii, dacă trebuie utilizat un inhibitor al CYP3A, urmaţi recomandările pentru gestionarea interacţiunilor medicamentoase. Pacienţii trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate şi poate fi necesar ca doza să fie în continuare ajustată. Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului.
        Tabelul 3: Managementul potenţialelor interacţiuni ale Venetoclax cu inhibitori CYP3A

┌─────────┬─────────┬─────────────┬─────┐
│Inhibitor│Fază │LLC │LAM │
├─────────┼─────────┼─────────────┼─────┤
│ │ │ │Ziua │
│ │ │ │1 - │
│ │ │ │10 mg│
│ │ │ │Ziua │
│ │ │ │2 - │
│ │Perioada │ │20 mg│
│ │de │ │Ziua │
│ │iniţiere │Contraindicat│3 - │
│ │şi de │ │50 mg│
│ │titrare a│ │Ziua │
│ │dozei │ │4 - │
│Inhibitor│ │ │100 │
│puternic │ │ │mg │
│al CYP3A │ │ │sau │
│ │ │ │mai │
│ │ │ │puţin│
│ ├─────────┼─────────────┴─────┤
│ │Doza │Reduceţi doza de │
│ │zilnică │venetoclax la 100 │
│ │constantă│mg sau mai puţin │
│ │(după │(sau cu cel puţin │
│ │perioada │75% dacă este deja │
│ │de │modificată din alte│
│ │titrare a│motive) │
│ │dozei) │ │
├─────────┼─────────┼───────────────────┤
│Inhibitor│ │Reduceţi doza de │
│moderat │Toate │venetoclax cu cel │
│al │ │puţin 50% │
│CYP3A*a) │ │ │
└─────────┴─────────┴───────────────────┘

        *a) La pacienţii cu LLC, evitaţi utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori moderaţi ai CYP3A în perioada de iniţiere a tratamentului şi în timpul perioadei de titrare a dozei. Luaţi în considerare medicamente alternative sau reduceţi doza de venetoclax aşa cum este descris în acest tabel.
        Omiterea unei doze
    - În cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax şi au trecut mai puţin de 8 ore de la momentul în care aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil, în aceeaşi zi
    – În cazul în care pacientul a omis o doză şi au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă şi trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare
    – Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă
    – Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoare
    V. CONTRAINDICAŢII
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
    – Utilizarea concomitentă a venetoclax cu produsele care conţin sunătoare
    – La pacienţii cu LLC, utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A la iniţierea tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei
    VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE)
        Prevenirea apariţiei sindromului de liză tumorală (SLT):
        LLC
        ● Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii şi astfel se asociază cu riscul de SLT în faza iniţială de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni la toţi pacienţii cu LLC
        ● Modificări ale valorilor electroliţilor sugestive pentru SLT, ce necesită tratament prompt, pot să apară încă de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax şi la fiecare creştere a dozei
        ● Trebuie evaluaţi factorii specifici pacientului pentru nivelul riscului de apariţie al SLT şi trebuie asigurată o hidratare profilactică şi trebuie administrate medicamente care scad acidul uric pacienţilor înainte de prima doză de venetoclax, pentru a reduce riscul de SLT
        ● Riscul de apariţie a SLT este un proces continuu la care contribuie mai mulţi factori, inclusiv comorbidităţile, în special funcţia renală redusă [clearance-ul creatininei (CrCl) < 80 ml/minut] şi încărcătura tumorală. Este posibil ca riscul să scadă o dată cu scăderea încărcăturii tumorale ca urmare a tratamentului cu venetoclax
        Măsurile profilactice ale SLT recomandate în funcţie de încărcătura tumorală la pacienţii cu LLC

┌───────────────────┬─────────────────────────┬─────────────┐
│ │ │Monitorizarea│
│Încărcătura │ │testelor │
│tumorală │Profilaxie │biochimice │
│ │ │sanguine*c), │
│ │ │*d) │
├───────────────────┼────────────┬────────────┼─────────────┤
│ │ │Medicamente │Stabilirea şi│
│ │Hidratare*a)│care scad │frecvenţa │
│ │ │acidul │evaluărilor │
│ │ │uric*b) │ │
├────────┬──────────┼────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │Regim │
│ │ │ │ │ambulator │
│ │ │ │ │• Pentru │
│ │ │ │ │prima doză de│
│ │ │ │ │20 mg şi 50 │
│ │ │ │ │mg: Înainte │
│ │Toţi │ │ │de │
│ │ganglionii│ │ │administrarea│
│ │< 5 cm │Orală │ │dozei, la 6 │
│Redusă │ŞI │(1,5 - 2 l) │Alopurinol │până la 8 │
│ │NAL < 25 x│ │ │ore, la 24 de│
│ │10^9/l │ │ │ore │
│ │ │ │ │• Pentru │
│ │ │ │ │creşteri │
│ │ │ │ │ulterioare │
│ │ │ │ │ale dozei: │
│ │ │ │ │Înainte de │
│ │ │ │ │administrarea│
│ │ │ │ │dozei │
├────────┼──────────┼────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │Regim │
│ │ │ │ │ambulator │
│ │ │ │ │• Pentru │
│ │ │ │ │prima doză de│
│ │ │ │ │20 mg şi 50 │
│ │ │ │ │mg: Înainte │
│ │ │ │ │de │
│ │ │ │ │administrarea│
│ │ │ │ │dozei, la 6 │
│ │ │ │ │până la 8 │
│ │ │ │ │ore, la 24 de│
│ │ │ │ │ore │
│ │ │ │ │• Pentru │
│ │Orice │Orală (1,5 -│ │creşteri │
│ │ganglion │2 l) │ │ulterioare │
│ │între 5 cm│şi se ia în │ │ale dozei: │
│Medie │şi < 10 cm│considerare │Alopurinol │Înainte de │
│ │SAU │administrare│ │administrarea│
│ │NAL ≥ 25 x│suplimentară│ │dozei │
│ │10^9/l │pe cale │ │• Pentru │
│ │ │intravenoasă│ │prima doză de│
│ │ │ │ │20 mg şi 50 │
│ │ │ │ │mg: Se ia în │
│ │ │ │ │considerare │
│ │ │ │ │spitalizarea │
│ │ │ │ │în cazul │
│ │ │ │ │pacienţilor │
│ │ │ │ │cu CrCl < 80 │
│ │ │ │ │ml/min; vezi │
│ │ │ │ │mai jos │
│ │ │ │ │pentru │
│ │ │ │ │monitorizarea│
│ │ │ │ │în timpul │
│ │ │ │ │spitalizării │
├────────┼──────────┼────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │În spital │
│ │ │ │ │• Pentru │
│ │ │ │ │prima doză de│
│ │ │ │ │20 mg şi 50 │
│ │ │ │ │mg: Înainte │
│ │ │ │ │de │
│ │Orice │ │ │administrarea│
│ │ganglion ≥│Orală (1,5 -│Alopurinol; │dozei, la 4, │
│ │10 cm │2 l) şi pe │se ia în │8, 12 şi 24 │
│ │SAU │cale │considerare │de ore │
│Ridicată│NAL ≥ 25 x│intravenoasă│rasburicaza,│Regim │
│ │10^9/l │(150 - 200 │dacă nivelul│ambulator │
│ │ŞI │ml/h în │iniţial de │• Pentru │
│ │orice │funcţie de │acid uric │creşteri │
│ │ganglion ≥│toleranţă) │este ridicat│ulterioare │
│ │5 cm │ │ │ale dozei: │
│ │ │ │ │Înainte de │
│ │ │ │ │administrarea│
│ │ │ │ │dozei, la 6 │
│ │ │ │ │până la 8 │
│ │ │ │ │ore, la 24 de│
│ │ │ │ │ore │
└────────┴──────────┴────────────┴────────────┴─────────────┘

        NAL = număr absolut de limfocite;
        CrCl = clearance al creatininei.
        *a) Pacienţii trebuie instruiţi să consume zilnic apă, începând cu 2 zile înainte de faza de ajustare a dozei şi pe toată durata acesteia, în special înainte de şi în zilele iniţierii tratamentului şi la fiecare creştere ulterioară a dozei. Se vor administra lichide intravenos în cazul pacienţilor care nu pot menţine o hidratare corespunzătoare pe cale orală.
        *b) Trebuie iniţiată administrarea de alopurinol sau inhibitori ai xantin-oxidazei cu 2 sau 3 zile înainte de iniţierea administrării de venetoclax.
        *c) Trebuie efectuate teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu şi creatinină); trebuie evaluate în timp real.
        *d) La creşterea ulterioară a dozei, trebuie monitorizate testele biochimice sanguine la 6 până la 8 ore şi la 24 de ore la pacienţii care continuă să prezinte risc de SLT.
        LAM
        Trebuie să se respecte măsurile profilactice descrise în continuare:
        ● Toţi pacienţii trebuie să aibă un număr de leucocite < 25 x 10^9/l înainte de iniţierea tratamentului cu venetoclax şi poate fi necesară citoreducţia înainte de tratament
        ● Toţi pacienţii trebuie să fie hidrataţi în mod adecvat şi să li se administreze medicamente care scad acidul uric înainte de iniţierea primei doze de venetoclax şi în timpul perioadei de titrare a dozei
        ● Trebuie să se efectueze teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu şi creatinină) şi trebuie corectate valorile anormale pre-existente înainte de iniţierea tratamentului cu venetoclax
        ● Testele biochimice sanguine trebuie să fie monitorizate înainte de administrarea dozei pentru riscul de apariţie a SLT, la 6 până la 8 ore după fiecare doză nouă în timpul titrării şi la 24 de ore după administrarea dozei finale
        ● Pentru pacienţii cu risc de apariţie a SLT (de exemplu, blaşti circulanţi, încărcătura leucemică mare în măduva osoasă, valori crescute ale lactat dehidrogenazei [LDH] înaintea tratamentului sau funcţie renală redusă), trebuie luate în considerare măsuri suplimentare, inclusiv monitorizarea crescută a probelor de laborator şi reducerea dozei iniţiale de venetoclax
        ● Hemoleucograma trebuie monitorizată frecvent până la remiterea citopeniilor. Modificarea dozei şi întreruperile din cauza citopeniilor depind de statusul remisiunii
    VII. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE PENTRU UTILIZARE
        ● Sindrom de liză tumorală
        ● Neutropenie şi infecţii
    - În studiile în care pacienţii au fost trataţi cu venetoclax în asociere cu rituximab sau obinutuzumab şi în studiile cu venetoclax în monoterapie, s-au raportat cazuri de neutropenie de grad 3 sau 4 la pacienţii cu LLC
    – La pacienţii cu LAM, neutropenia de gradul 3 sau 4 este frecventă înainte de începerea tratamentului. Numărul de neutrofile poate scădea cu venetoclax în asociere cu un agent hipometilant. Neutropenia poate reapărea odată cu ciclurile de terapie ulterioare.
    – Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului. Se recomandă întreruperea administrării sau reducerea dozelor la pacienţii cu neutropenie severă
    – Este necesară monitorizarea oricăror semne sau simptome de infecţie. Infecţiile suspectate trebuie să primească un tratament adecvat, inclusiv terapii antimicrobiene, întreruperea sau reducerea dozei şi utilizarea factorilor de creştere (de exemplu, G-CSF) după caz
        ● Imunizare
    - Vaccinurile vii nu trebuie administrate în timpul şi după tratamentul cu venetoclax până când nu sunt refăcute celulele B.
        ● Inductori ai CYP3A
    - Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 poate duce la scăderea expunerii la venetoclax şi ca urmare apariţia riscului de scădere a eficacităţii. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici sau moderaţi ai CYP3A4
        ● Femeile aflate la vârsta fertilă
    - Trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu venetoclax şi timp de 30 de zile după întreruperea tratamentului.
        ● Sarcina şi alăptarea
    - Venetoclax nu este recomandat în timpul sarcinii
    – Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
        ● Fertilitate
    - Poate fi compromisă la sexul masculin din cauza tratamentului cu venetoclax; poate fi luată în considerare consilierea privind depozitarea spermei.
    VIII. INTERACŢIUNI
        ● Inhibitori ai CYP3A
    - Pentru pacienţii care necesită utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, ritonavir) sau cu inhibitori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, ciprofloxacin, diltiazem, eritromicină, fluconazol, verapamil), dozele de venetoclax trebuie administrate conform Tabel 3
    – Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului
    – Trebuie evitată utilizarea produselor care conţin grapefruit, portocale de Sevilla şi fruct stea (carambola) în timpul tratamentului cu venetoclax deoarece conţin inhibitori ai CYP3A.
        ● Inhibitori ai gp-P şi ai BCRP
    - Trebuie evitată administrarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori ai gp-P (ex.. rifampicină) şi ai BCRP la iniţierea şi în timpul perioadei de ajustare a dozei; dacă trebuie utilizat un inhibitor al gp-P şi al BCRP, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor de toxicitate
        ● Inductori ai CYP3A
    - Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, rifampicină) sau cu inductori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină). Trebuie să se ia în considerare alternative terapeutice care determină o inducţie a CYP3A mai mică. Produsele care conţin sunătoare sunt contraindicate în timpul tratamentului cu venetoclax, deoarece pot determina reducerea eficacităţii
        ● Azitromicină
    - În timpul utilizării pe termen scurt, nu este necesară ajustarea dozei de azitromicină atunci când se administrează concomitent cu venetoclax
        ● Medicamente care scad aciditatea gastrică
    - Medicamentele care scad aciditatea gastrică (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni, antagonişti ai receptorilor H2, antiacide) nu au niciun efect asupra biodisponibilităţii venetoclax
        ● Chelatori ai acizilor biliari
    - Nu se recomandă administrarea concomitentă a chelatorilor acizilor biliari cu venetoclax deoarece acest lucru poate reduce absorbţia venetoclax. Dacă trebuie să se administreze concomitent un chelator al acizilor biliari cu venetoclax, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru chelatorul acizilor biliari pentru a reduce riscul unei interacţiuni, iar venetoclax trebuie administrat la un interval de cel puţin 4 - 6 ore după chelator.
        ● Warfarină
    - Se recomandă monitorizarea atentă a valorilor raportului internaţional normalizat (INR) la pacienţii care utilizează warfarină
        ● Substraturi ale gp-P, BCRP şi OATP1B1
    - Trebuie evitată administrarea concomitentă a substraturilor gp-P sau BCRP cu indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină, dabigatran, everolimus, sirolimus) cu venetoclax. Dacă trebuie să se utilizeze un substrat al gp-P sau al BCRP cu indice terapeutic îngust, acesta trebuie utilizat cu precauţie. Pentru un substrat al gp-P sau BCRP administrat pe cale orală sensibil la inhibarea în tractul gastro-intestinal (de exemplu, dabigatran exetilat), administrarea acestuia trebuie să se facă separat de administrarea venetoclax cât de mult posibil pentru a minimiza o potenţială interacţiune. În cazul în care o statină (substrat OATP) este utilizată concomitent cu venetoclax, se recomandă monitorizarea atentă a toxicităţii legate de statine.
    IX. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
        Eficacitatea tratamentului cu venetoclax în LLC se apreciază pe baza criteriilor ghidului iwCLL (Internaţional Workshops on CLL) şi în LAM se apreciază pe baza criteriilor menţionate în European Leukemia Net (ELN)
    X. CRITERII DE OPRIREA/ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI
    - Progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient
    – Pentru pacienţii care necesită o scădere a dozei la mai puţin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni, se ia în considerare oprirea tratamentului cu venetoclax
    – Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă în LLC pentru modificări ale testelor biochimice sanguine sau simptome sugestive pentru SLT; toxicităţi non-hematologice de grad 3 sau 4; neutropenie de grad 3 însoţită de infecţie sau febră sau toxicităţi hematologice de grad 4 (cu excepţia limfopeniei)
    – Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă în LAM pentru abordarea terapeutică a toxicităţilor hematologice şi pentru recuperarea hematologică; dacă nu se obţine remiterea cu tratament de susţinere în cazul toxicităţilor non-hematologice de grad 3 sau 4
    – Sarcină
    XI. PRESCRIPTORI:
    - Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală)
    – Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog."

    8. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 213 cod (L04AX06): DCI POMALIDOMIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 213 cod (L04AX06): DCI POMALIDOMIDUM
    I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
        ● MIELOMUL MULTIPLU (MM)
    II. CRITERII DE INCLUDERE
        ● În asociere cu bortezomib şi dexametazonă, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puţin o schemă de tratament anterioară, inclusiv lenalidomidă.
        ● În asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu recidivat şi refractar, cărora li s-au administrat cel puţin două scheme de tratament anterioare, incluzând lenalidomidă şi bortezomib, şi care au prezentat progresia bolii la ultimul tratament.
    III. CRITERII DE EXCLUDERE
        ● hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
        ● sarcina
        ● femei aflate în perioada fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condiţiile Programului de prevenire a sarcinii
        ● pacienţi de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare
    IV. TRATAMENT
        Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unor medici cu experienţă în tratamentul mielomului multiplu; schema de tratament va fi menţinută sau modificată, în funcţie de datele clinice şi de laborator.
        Mod de administrare:
    - se administrează oral, la aceeaşi oră în fiecare zi.
    – capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate; capsulele trebuie înghiţite întregi, de preferinţă cu apă, cu sau fără alimente
    – dacă pacientul uită să administreze o doză de pomalidomidă într-o zi, atunci acesta trebuie să utilizeze doza prescrisă în mod normal în ziua următoare; doza nu trebuie ajustată pentru a compensa doza omisă în zilele anterioare
    – se recomandă apăsarea pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.
        Doza recomandată:
        ● Pomalidomidă în asociere cu bortezomib şi dexametazonă
        Pomalidomida: doza iniţială recomandată este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu repetat de 21 zile.
        Bortezomib: doza iniţială recomandată de este de 1,3 mg/mp, administrată o dată pe zi pe cale intravenoasă sau subcutanată, în zilele prezentate în Tabelul 1. Doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele prezentate în Tabelul 1.
        Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu bortezomib şi dexametazonă trebuie administrat până la apariţia progresiei bolii sau a unei toxicităţi inacceptabile
        Pomalidomida este administrată în asociere cu bortezomib şi dexametazonă, aşa cum este prezentat în tabelul 1.
        Tabelul 1. Schema terapeutică recomandată pentru Imnovid în asociere cu bortezomib şi dexametazonă

┌──────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────┐
│ │Ziua (din ciclul de 21 zile) │
│Ciclul 1 - 8 ├─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┤
│ │1│2│3│4│5│6│7│8│9│10│11│12│13│14│15│16│17│18│19│20│21│
├──────────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┤
│Pomalidomidă (4 │•│•│•│•│•│•│•│•│•│• │• │• │• │• │ │ │ │ │ │ │ │
│mg) │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┤
│Bortezomib (1,3 mg│•│ │ │•│ │ │ │•│ │ │• │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│/mp) │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┤
│Dexametazonă (20 │•│•│ │•│•│ │ │•│•│ │• │• │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│mg)*) │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
└──────────────────┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┘


┌──────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────┐
│Începând cu Ciclul│Ziua (din ciclul de 21 zile) │
│9 ├─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┤
│ │1│2│3│4│5│6│7│8│9│10│11│12│13│14│15│16│17│18│19│20│21│
├──────────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┤
│Pomalidomidă (4 │•│•│•│•│•│•│•│•│•│• │• │• │• │• │ │ │ │ │ │ │ │
│mg) │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┤
│Bortezomib (1,3 mg│•│ │ │ │ │ │ │•│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│/mp) │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┤
│Dexametazonă (20 │•│•│ │ │ │ │ │•│•│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│mg)*) │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
└──────────────────┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┘

        *) Pentru pacienţii cu vârsta > 75 ani, vezi Grupe speciale de pacienţi.
        Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidă
        Pentru a începe un nou ciclu de tratament cu pomalidomidă, numărul de neutrofile trebuie să fie ≥ 1 x 10^9/l şi numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 50 x 10^9/l.
        Instrucţiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacţiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 2, iar nivelurile de doză sunt definite în Tabelul 3 de mai jos:
        Tabelul 2. Instrucţiuni privind modificarea dozei de pomalidomidă

┌───────────────────┬──────────────────┐
│Toxicitate │Modificarea dozei │
├───────────────────┴──────────────────┤
│Neutropenie*) │
├───────────────────┬──────────────────┤
│ │întreruperea │
│NAN**) < 0,5 x 10^9│tratamentului cu │
│/l sau neutropenie │pomalidomidă │
│febrilă (febră ≥ │pentru perioada │
│38,5° C şi NAN < 1 │rămasă a ciclului;│
│x 10^9/l) │monitorizarea │
│ │săptămânală a │
│ │HLG***). │
├───────────────────┼──────────────────┤
│ │reluarea │
│ │tratamentului cu │
│NAN revine la ≥ 1 x│pomalidomidă la un│
│10^9/l │nivel de doză cu o│
│ │treaptă sub doza │
│ │anterioară. │
├───────────────────┼──────────────────┤
│Pentru fiecare │întreruperea │
│scădere ulterioară │tratamentului cu │
│< 0,5 x 10^9/l │pomalidomidă. │
├───────────────────┴──────────────────┤
│Trombocitopenie │
├───────────────────┬──────────────────┤
│ │întreruperea │
│ │tratamentului cu │
│ │pomalidomidă │
│Număr de trombocite│pentru perioada │
│< 25 x 10^9/l │rămasă a ciclului;│
│ │monitorizarea │
│ │săptămânală a │
│ │HLG***). │
├───────────────────┼──────────────────┤
│ │reluarea │
│Numărul de │tratamentului cu │
│trombocite revine │pomalidomidă la un│
│la ≥ 50 x 10^9/l │nivel de doză cu o│
│ │treaptă sub doza │
│ │anterioară. │
├───────────────────┼──────────────────┤
│Pentru fiecare │întreruperea │
│scădere ulterioară │tratamentului cu │
│< 25 x 10^9/l │pomalidomidă. │
├───────────────────┼──────────────────┤
│ │reluarea │
│Numărul de │tratamentului cu │
│trombocite revine │pomalidomidă la un│
│la ≥ 50 x 10^9/l │nivel de doză cu o│
│ │treaptă sub doza │
│ │anterioară. │
├───────────────────┴──────────────────┤
│Erupţie cutanată tranzitorie │
├───────────────────┬──────────────────┤
│ │se va lua în │
│ │considerare │
│Erupţie cutanată │întreruperea sau │
│tranzitorie = │încetarea │
│gradul 2-3 │administrării │
│ │tratamentului cu │
│ │pomalidomidă. │
├───────────────────┼──────────────────┤
│Erupţie cutanată │ │
│tranzitorie = │ │
│gradul 4 sau │ │
│apariţia │ │
│veziculelor │ │
│(inclusiv │ │
│angioedem, erupţie │ │
│cutanată │ │
│exfoliativă sau │se va înceta │
│buloasă sau dacă se│definitiv │
│suspicionează │tratamentul │
│sindromul │ │
│Stevens-Johnson │ │
│(SSJ), necroliza │ │
│epidermică toxică │ │
│(TEN) sau reacţia │ │
│medicamentoasă cu │ │
│eozinofilie şi │ │
│simptome sistemice │ │
│(RMESS)). │ │
├───────────────────┴──────────────────┤
│Altele │
├───────────────────┬──────────────────┤
│ │întreruperea │
│ │tratamentului cu │
│ │pomalidomidă │
│ │pentru perioada │
│ │rămasă a ciclului;│
│ │se va relua la un │
│Alte reacţii │nivel de doză cu o│
│adverse mediate ≥ │treaptă sub doza │
│gradul 3 legate de │anterioară, în │
│pomalidomidă │următorul ciclu │
│ │(reacţia adversă │
│ │trebuie să fie │
│ │remisă sau │
│ │ameliorată la ≤ │
│ │gradul 2 înaintea │
│ │reluării dozelor).│
└───────────────────┴──────────────────┘

        ∞ Instrucţiunile privind modificarea dozei din acest tabel se aplică pomalidomidei în asociere cu bortezomib şi dexametazonă şi pomalidomidei în asociere cu dexametazonă.
        *) În caz de neutropenie, medicul trebuie să ia în considerare utilizarea factorilor de creştere.
        **) NAN - Număr absolut de neutrofile.
        ***) HLG - Hemograma completă.
        Tabelul 3. Reducerea dozei de pomalidomidă

┌────────────┬─────────────────────────┐
│Nivel de │Doză de pomalidomidă pe │
│doză │cale orală │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Doză │4 mg │
│iniţială │ │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Nivel de │3 mg │
│doză - 1 │ │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Nivel de │2 mg │
│doză - 2 │ │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Nivel de │1 mg │
│doză - 3 │ │
└────────────┴─────────────────────────┘

        ∞ Reducerea dozei din acest tabel se aplică pomalidomidei în asociere cu bortezomib şi dexametazonă şi pomalidomidei în asociere cu dexametazonă.
        Dacă reacţiile adverse apar după scăderi ale dozelor de până la 1 mg, administrarea medicamentului trebuie oprită.
        În cazul în care nu este disponibilă în România decât forma farmaceutică Pomalidomida 4 mg, în cazul în care apar reacţii adverse care nu pot fi gestionate de către medical specialist se recomandă întreruperea temporară a tratamentului.
        Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă
        Instrucţiunile privind întreruperea sau scăderea dozei pentru dexametazonă cu doză scăzută în cazul reacţiilor adverse asociate, sunt prezentate în Tabelele 4 şi 5 de mai jos.
        Tabelul 4. Instrucţiuni privind modificarea dozei de dexametazonă

┌─────────────┬────────────────────────┐
│Toxicitate │Modificarea dozei │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │se menţine doza şi se │
│ │tratează cu blocanţi ai │
│ │receptorilor de │
│Dispepsie = │histamină (H2) sau │
│gradul 1 -2 │medicamente echivalente;│
│ │se va scădea cu un nivel│
│ │de doză dacă simptomele │
│ │persistă. │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │se întrerupe doza până │
│ │când simptomele sunt │
│ │controlate; se adaugă un│
│Dispepsie ≥ │blocant H2 sau un │
│gradul 3 │medicament echivalent şi│
│ │se reia la un nivel de │
│ │doză cu o treaptă sub │
│ │doza anterioară. │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │se utilizează diuretice │
│Edem ≥ gradul│după cum este necesar şi│
│3 │se scade doza cu un │
│ │nivel de doză. │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Confuzie sau │se întrerupe doza până │
│modificări │la dispariţia │
│ale │simptomelor; se reia la │
│dispoziţiei ≥│un nivel de doză cu o │
│gradul 2 │treaptă sub doza │
│ │anterioară. │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │se întrerupe doza până │
│Slăbiciune │la slăbiciune musculară │
│musculară ≥ │≤ gradul 1; se reia la │
│gradul 2 │un nivel de doză cu o │
│ │treaptă sub doza │
│ │anterioară. │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │se scade doza cu un │
│ │nivel de dozaj; se │
│Hiperglicemie│tratează cu insulină sau│
│≥ gradul 3 │medicamente │
│ │antidiabetice orale, │
│ │după necesităţi. │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Pancreatită │se opreşte dexametazona │
│acută │din cadrul regimului │
│ │terapeutic. │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │se opreşte administrarea│
│Alte reacţii │dozelor de dexametazonă │
│adverse │până la rezolvarea │
│legate de │reacţiilor adverse la ≤ │
│dexametazonă │gradul 2; se reia la un │
│≥ gradul 3 │nivel de doză cu o │
│ │treaptă sub doza │
│ │anterioară. │
└─────────────┴────────────────────────┘


        Dacă rezolvarea reacţiilor toxice se prelungeşte peste 14 zile, atunci se reia doza de dexametazonă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
        Tabelul 5. Scăderea dozei de dexametazonă

┌────────┬──────────────┬──────────────┐
│ │≤ 75 ani │> 75 ani │
│ │Doză (Ciclul 1│Doză (Ciclul 1│
│ │- 8: Zilele 1,│- 8: Zilele 1,│
│ │2, 4, 5, 8, 9,│2, 4, 5, 8, 9,│
│ │11, 12 ale │11, 12 ale │
│Nivel de│unui ciclu de │unui ciclu de │
│doză │21 de zile │21 de zile │
│ │Ciclul ≥ 9: │Ciclul ≥ 9: │
│ │Zilele 1, 2, │Zilele 1, 2, │
│ │8, 9 ale unui │8, 9 ale unui │
│ │ciclu de 21 de│ciclu de 21 de│
│ │zile) │zile) │
├────────┼──────────────┼──────────────┤
│Doză │20 mg │10 mg │
│iniţială│ │ │
├────────┼──────────────┼──────────────┤
│Nivel de│12 mg │6 mg │
│doză - 1│ │ │
├────────┼──────────────┼──────────────┤
│Nivel de│8 mg │4 mg │
│doză - 2│ │ │
└────────┴──────────────┴──────────────┘


        Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta ≤ 75 ani, sau doza de 4 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani.
        În cazul încetării definitive a oricărui component al schemei de tratament, continuarea terapiei cu medicamente rămase este la latitudinea medicului.
        ● Pomalidomidă în asociere cu dexametazona
        Pomalidomida: doza iniţială recomandată este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile.
        Dexametazona: doza recomandată este de 40 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile.
        Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu dexametazonă trebuie administrat până la apariţia progresiei bolii sau a unei toxicităţi inacceptabile.
        Modificarea sau întreruperea dozei de vomalidomidă
        Instrucţiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacţiilor adverse mediate sunt prezentate în Tabelele 2 şi 3.
        Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă
        Instrucţiunile privind modificarea dozei de dexametazonă în cazul reacţiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 4. Instrucţiunile privind scăderea dozei de dexametazonă în cazul reacţiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 6 de mai jos. Cu toate acestea, deciziile privind întreruperea/reluarea dozei sunt la latitudinea medicului, conform versiunii actuale a Rezumatului caracteristicilor produsului (RCP).
        Tabelul 6. Scăderea dozei de dexametazonă

┌────────┬──────────────┬──────────────┐
│ │≤ 75 ani │> 75 ani │
│Nivel de│Zilele 1, 8, │Zilele 1, 8, │
│doză │15 şi 22 ale │15 şi 22 ale │
│ │fiecărui ciclu│fiecărui ciclu│
│ │de 28 de zile │de 28 de zile │
├────────┼──────────────┼──────────────┤
│Doză │40 mg │20 mg │
│iniţială│ │ │
├────────┼──────────────┼──────────────┤
│Nivel de│20 mg │12 mg │
│doză - 1│ │ │
├────────┼──────────────┼──────────────┤
│Nivel de│10 mg │8 mg │
│doză - 2│ │ │
└────────┴──────────────┴──────────────┘


        Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 10 mg în cazul celor cu vârsta ≤ 75 ani, sau doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani.
    V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII
    A. Teratogenicitate
    a) Pentru pacienţii de sex feminin:
    - Pomalidomida, asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, nu trebuie utilizată în timpul sarcinii deoarece se prevede un efect teratogen.
    – Condiţiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepţia cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă.
    – Criterii pentru femeile care nu se mai află în perioada fertilă (trebuie îndeplinit cel puţin unul dintre criterii):
        ● vârsta > 50 ani şi amenoree instalată în mod natural de > 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie în perioada fertilă)
        ● insuficienţă ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog
        ● salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente
        ● genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină
    – Pomalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite toate condiţiile următoare:
        ● pacienta înţelege riscul teratogen prevăzut pentru făt
        ● pacienta înţelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puţin 4 săptămâni înaintea iniţierii tratamentului, pe toată durata tratamentului şi timp de cel puţin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului
        ● pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree
        ● pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace
        ● pacienta este informată şi înţelege posibilele consecinţele ale unei sarcini, precum şi necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă
        ● pacienta înţelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează pomalidomidă, în urma obţinerii unui rezultat negativ la testul de sarcină
        ● pacienta înţelege necesitatea de a efectua teste de sarcină şi acceptă efectuarea acestora la intervale de cel puţin 4 săptămâni, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată
        ● pacienta confirmă că înţelege riscurile şi precauţiile necesare asociate cu utilizarea pomalidomidei.
    – Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că:
        ● pacienta îndeplineşte condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înţelegere
        ● pacienta a luat cunoştinţă de condiţiile menţionate mai sus.
    b) Pentru pacienţii de sex masculin
    - datele farmacocinetice au demonstrat că pomalidomida este prezentă în sperma umană în timpul tratamentului.
    – toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează pomalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:
        ● pacientul înţelege riscul teratogen prevăzut, în cazul în care are raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă.
        ● pacientul înţelege necesitatea utilizării prezervativelor dacă are raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă, care nu utilizează metode contraceptive eficace pe toată durata tratamentului, pe parcursul întreruperii administrării şi timp de 7 zile după întreruperea administrării dozei şi/sau oprirea tratamentului; sunt incluşi şi pacienţii de sex masculin vasectomizaţi, care trebuie să utilizeze prezervativul dacă au raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă, întrucât lichidul seminal poate conţine pomalidomidă chiar şi în absenţa spermatozoizilor.
        ● pacientul înţelege că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce lui i se administrează pomalidomidă sau în decurs de 7 zile după ce acesta a încetat administrarea pomalidomidei, trebuie să îşi informeze imediat medicul curant, iar partenerei sale i se recomandă să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări.
    c) Contracepţie
    - Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu pomalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepţia cazului în care pacienta se angajează să menţină o abstinenţă totală şi continuă, confirmată lunar.
    – Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind iniţierea contracepţiei.
    – Metode contraceptive adecvate:
        ● implantul
        ● dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel
        ● acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard
        ● sterilizarea tubară
        ● rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative
        ● anticoncepţionale care inhibă ovulaţia care conţin numai progesteron (desogestrel)
    – Atenţionări:
        ● pacientele cu mielom multiplu cărora li se administrează pomalidomidă şi dexametazonă, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, ca urmare nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate; dacă o pacientă utilizează în mod obişnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus; riscul tromboemboliei venoase se menţine timp de 4 - 6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat.
        ● eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi scăzută în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă.
        ● implanturile şi dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a hemoragiilor vaginale neregulate; trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.
        ● introducerea dispozitivelor intrauterine cu eliberare de cupru nu este în general recomandată, din cauza riscului potenţial de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a unor pierderi de sânge semnificative la menstruaţie, care pot determina complicaţii la pacientele cu neutropenie severă sau trombocitopenie severă.
    d) Teste de sarcină
    - femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puţin 25 mUI/ml
    – în mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripţiei medicale şi eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeaşi zi
    – la femeile aflate în perioada fertilă, pomalidomida trebuie eliberată într-un interval de 7 zile de la data emiterii prescripţiei medicale.
        ● Înaintea iniţierii tratamentului
    - testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultaţiei medicale în care se prescrie pomalidomidă sau într-un interval de 3 zile înaintea consultaţiei, în condiţiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4 săptămâni.
    – testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul iniţierii tratamentului cu pomalidomidă.
        ● Monitorizarea pacientelor şi oprirea tratamentului
    - testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, cel puţin la fiecare 4 săptămâni, inclusiv după cel puţin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată.
    – testele de sarcină trebuie efectuate în ziua consultaţiei medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultaţii.
    e) Precauţii suplimentare
    - pacienţii trebuie instruiţi să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârşitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate.
    – pacienţii nu trebuie să doneze sânge sau spermă în timpul tratamentului (inclusiv în cursul întreruperilor administrării dozei) şi timp de 7 zile după întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.
    – prescripţia la femeile aflate la vârsta fertilă poate fi efectuată pe o durată maximă de 4 săptămâni iar prescripţia pentru toţi ceilalţi pacienţi poate fi efectuată pe o durată maximă de 12 săptămâni.
    B. Alăptarea.
    - din cauza reacţiilor adverse posibile ale pomalidomidei la copiii alăptaţi, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe administrarea medicamentului, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul terapiei pentru femeie.
    C. Evenimente hematologice (neutropenie/anemie/trombocitopenie):
    - hemograma completă trebuie efectuată la momentul iniţial, săptămânal în primele 8 săptămâni şi apoi lunar.
    – poate fi necesară modificarea dozei
    – poate fi necesară administrarea substituţiei cu produse de sânge şi/sau factori de creştere.
    D. Evenimente tromboembolice (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară) şi evenimente trombotice arteriale (infarct miocardic şi accident vascular cerebral):
    - evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenţi ai pacientului
    – pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru tromboembolie - incluzând tromboză precedentă - trebuie monitorizaţi strict
    – scăderea la minim a tuturor factorilor de risc care pot fi modificaţi (ex: fumat, hipertensiune arterială şi hiperlipidemie)
    – se recomandă tratamentul anticoagulant (cu excepţia cazului în care acesta este contraindicat): acidul acetilsalicilic, warfarina, heparina sau clopidogrel, în special la pacienţii cu factori de risc trombotic suplimentari.
    – medicamentele eritropietice, ca şi medicamentele care pot creşte riscul de evenimente tromboembolice, trebuie utilizate cu precauţie.
    E. Tumori primare suplimentare (ex: cancerul cutanat nemelanomatos)
    - evaluarea atentă a pacienţilor înaintea şi în timpul tratamentului, utilizând măsurile standard de screening al neoplaziilor în vederea identificării tumorilor maligne primare şi începerea tratamentului conform indicaţiilor.
    F. Reacţii alergice şi reacţii cutanate severe
    - la utilizarea pomalidomidei au fost raportate angioedem şi reacţii cutanate severe, inclusiv Sindrom Stevens Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (TEN) sau reacţie la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (RMESS)
    – administrarea pomalidomidei trebuie întreruptă în caz de erupţie cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspectează SSJ, TEN sau RMESS şi nu trebuie reluată după întreruperea administrării din cauza acestor reacţii.
    – în caz de angioedem, administrarea de pomalidomidă trebuie încetată definitiv.
    – pacienţilor cu antecedente de erupţii cutanate tranzitorii asociate cu administrarea de lenalidomidă sau talidomidă nu trebuie să li se administreze pomalidomidă
    G. Reactivarea hepatitei B
    - trebuie stabilit statutul viral al hepatitei B înainte de iniţierea tratamentului cu pomalidomidă.
    – pentru pacienţii cu rezultat pozitiv la testul pentru infecţia cu VHB, se recomandă adresarea către un medic specialist în tratamentul hepatitei B.
    – trebuie procedat cu prudenţă la utilizarea pomalidomidei în asociere cu dexametazonă la pacienţii cu antecedente de infecţie cu VHB, inclusiv pacienţii care au status pozitiv pentru anticorpi anti-HBc, dar negativ pentru AgHBs; aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor şi simptomelor de infecţie activă cu VHB pe parcursul tratamentului.
    H. Insuficienţa renală
    - la pacienţii aflaţi în regim de hemodializă, în zilele în care se efectuează şedinţe de hemodializă, doza de pomalidomidă trebuie administrată după efectuarea hemodializei.
    I. Disfuncţie cardiacă
    - s-au raportat evenimente cardiace, inclusiv insuficienţă cardiacă congestivă, edem pulmonar şi fibrilaţie atrială, în principal la pacienţi cu boală cardiacă preexistentă sau factori de risc cardiac.
    – precauţie adecvată; monitorizare periodică pentru depistarea semnelor sau simptomelor de evenimente cardiace.
    J. Boală pulmonară interstiţială (BPI)
    - evaluare precaută a pacienţilor cu debut acut sau cu o agravare inexplicabilă a simptomelor pulmonare, în vederea excluderii BPI.
    – tratamentul cu pomalidomidă trebuie întrerupt pe durata investigării acestor simptome şi, în cazul confirmării BPI, trebuie iniţiat tratamentul adecvat.
    – administrarea pomalidomidei trebuie reluată numai după o evaluare completă a beneficiilor şi riscurilor.
    K. Neuropatie periferică
    - la pacienţii cu neuropatie periferică manifestă ≥ gradul 2 se impune precauţie când se ia în considerare tratamentul cu pomalidomidă
    VI. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE
        Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom (IMWG).

┌──────────────┬───────────────────────┐
│Subcategorie │Criterii de răspuns │
│de răspuns │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR plus ASO-PCR │
│CR molecular │negative, sensibilitate│
│ │10^-5 │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR strict plus │
│ │Absenţa PC cu aberatii │
│ │fenotipice (clonale) la│
│ │nivelul MO, după │
│CR │analiza unui număr │
│imunofenotipic│total minim de 1 milion│
│ │de celule medulare prin│
│ │citometrie de flux │
│ │multiparametric (cu > 4│
│ │culori) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR conform definiţiei │
│ │de mai jos plus │
│ │Raport normal al FLC şi│
│CR strict │Absenţa PC clonale, │
│(sCR) │evaluate prin │
│ │imunohistochmie sau │
│ │citometrie de flux cu │
│ │2-4 culori │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Rezultate negative la │
│ │testul de imunofixare │
│ │în ser şi urină şi │
│CR │Dispariţia oricăror │
│ │plasmocitoame de la │
│ │nivelul ţesuturilor moi│
│ │şi │
│ │≤ 5% PC în MO │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Proteina M decelabilă │
│ │prin imunofixare în ser│
│ │şi urină, dar nu prin │
│ │electroforeza sau │
│VGPR │Reducere de cel puţin │
│ │90% a nivelurilor │
│ │serice de protein M │
│ │plus │
│ │Protein M urinară < 100│
│ │mg/24 ore │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Reducere ≥ a proteinei │
│ │M serice şi reducerea │
│ │proteinei M urinare din│
│ │24 ore cu ≥ 90% sau │
│ │până la < 200 mg în 24 │
│ │ore. │
│ │Dacă protein M serică │
│ │şi urinară nu sunt │
│ │decelabile este │
│ │necesară o reducere ≥ │
│ │50% a diferenţei dintre│
│ │nivelurile FLC │
│ │implicate şi cele │
│ │neimplicate, în locul │
│ │criteriilor care │
│ │reflectă statusul │
│ │proteinei M. │
│PR │Dacă protein M serică │
│ │şi urinară nu sunt │
│ │decelabile, iar testul │
│ │lanţurilor uşoare │
│ │libere este │
│ │nedecelabil, o reducere│
│ │≥ 50% a PC este │
│ │necesară în locul │
│ │proteinei M, dacă │
│ │procentul iniţial al PC│
│ │din MO a fost ≥ 30%. │
│ │Pe lângă criteriile │
│ │enumerate mai sus, este│
│ │necesară o reducere ≥ │
│ │50% a dimensiunilor │
│ │plasmocitoamelor de la │
│ │nivelul ţesuturilor │
│ │moi, dacă acestea au │
│ │fost iniţial prezente. │
└──────────────┴───────────────────────┘

        PC = plasmocite; MO = măduva osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial; ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere.
    VII. PRESCRIPTORI:
    Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie."

    9. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 271 cod (B02BX06): DCI EMICIZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 271 cod (B02BX06): DCI EMICIZUMAB
        Date despre hemofilia A congenitală:
        Hemofilia A este o afecţiune hemoragică congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorului de coagulare VIII şi care se caracterizează prin sângerări spontane sau traumatice.
        Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale incidenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic.
        Prevalenţa bolii este de aproximativ 25 de cazuri la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80 - 85% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A iar proporţia formelor severe (nivelul FVIII < 1%) este de 50 - 70%.
        Complicaţii ale hemofiliei:
        Expunerea la concentratele de factor VIII este asociată cu dezvoltarea de aloanticorpi neutralizanţi anti factor-VIII (inhibitori), care reduc efectul hemostatic al concentratelor de FVIII, astfel încât tratamentul devine ineficient. Incidenţa inhibitorilor este de aproximativ 15 - 30% la pacienţii cu hemofilie A.
        Apariţia anticorpilor anti factor-VIII este una dintre cele mai serioase complicaţii ale terapiei de substituţie la pacienţii cu hemofilie congenitală.
        Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienţii cu forme severe de boală comparativ cu cei care au forme uşoare sau moderate de hemofilie A. Controlul sângerărilor este o mare provocare la pacienţii cu hemofilia A şi inhibitori în comparaţie cu cei fără inhibitori. Inhibitorii de factor VIII au un risc crescut de complicaţii musculoscheletale, durere, limitări din punct de vedere fizic care pot impacta major calitatea vieţii.
        DCI EMICIZUMAB este un anticorp monoclonal umanizat modificat de tip imunoglobulină G4 (IgG4), cu structură de anticorp bispecific, indicat ca tratament profilactic de rutină pentru prevenirea sângerărilor sau pentru reducerea frecvenţei episoadelor de sângerare la pacienţii cu hemofilie A, care prezintă inhibitori de factor VIII Emicizumab se leagă simultan de factorul IX activat şi de factorul X, reconstituind astfel funcţia factorului VIII activat deficitar, care este necesar pentru o hemostază eficientă.
        Emicizumab nu prezintă nicio conexiune structurală sau omologie secvenţială cu factorul VIII şi, prin urmare, nu induce sau stimulează dezvoltarea de inhibitori ai factorului VIII.
I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum):
    1. Emicizumab este indicat ca tratament profilactic de rutină pentru prevenirea sângerărilor sau pentru reducerea frecvenţei episoadelor de sângerare la pacienţii cu hemofilie A, care prezintă inhibitori de factor VIII.
    2. Emicizumab este indicat ca tratament profilactic de rutină pentru prevenirea sângerărilor sau reducerea frecvenţei episoadelor de sângerare la pacienţii cu hemofilie A severă (deficienţă congenitală de factor VIII, FVIII < 1%) care nu prezintă inhibitori de factor VIII.
II. Criterii de includere:
    1. Hemofilia A cu inhibitori de FVIII: pacienţi din toate grupele de vârstă (copii, adolescenţi şi adulţi), cu hemofilie A congenitală:
        ● care prezintă inhibitori de FVIII, nou diagnosticaţi sau
        ● care prezintă inhibitori de FVIII, cărora li s-a administrat anterior tratament episodic ("la nevoie") sau profilactic cu agenţi de bypass (CCPa şi rFVIIa).
    2. Hemofilia A fără inhibitori de FVIII: pacienţi din toate grupele de vârstă (copii, adolescenţi şi adulţi), cu hemofilie A congenitală severa (FVIII < 1%):
        ● care nu prezintă inhibitori de FVIII, nou diagnosticaţi sau
        ● care nu prezintă inhibitori de FVIII, cărora li s-a administrat anterior tratament episodic ("la nevoie") sau profilactic cu concentrate de factor VIII.
III. Criterii de excludere:
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi: L-arginină, Lhistidină, L-acid aspartic, poloxamer 188, apă pentru preparate injectabile.
IV. Tratament:
        Recomandări pentru iniţierea tratamentului cu emicizumab:
        Tratamentul (inclusiv profilaxia de rutină) cu substanţe hemostatice de bypassing (de exemplu CCPa şi rFVIIa) trebuie întrerupt în ziua precedentă iniţierii terapiei cu emicizumab.
        Profilaxia cu factor VIII poate fi continuată în primele 7 zile ale tratamentului cu emicizumab. Emicizumab este destinat exclusiv utilizării subcutanate şi trebuie administrat cu respectarea tehnicilor adecvate de asepsie.
        Doze:
        Doză de încărcare:
        3 mg/kg o dată pe săptămână în primele 4 săptămâni.
        Schema terapeutică a dozei de încărcare este aceeaşi, indiferent de schema terapeutică a dozei de întreţinere.
        Doza de întreţinere:
        1,5 mg/kg o dată pe săptămână, sau
        3 mg/kg la fiecare două săptămâni, sau
        6 mg/kg la fiecare patru săptămâni.
        Schema terapeutică a dozei de întreţinere trebuie aleasă pe baza preferinţelor medicului şi a pacientului/aparţinătorului acestuia pentru a îmbunătăţi aderenţa la tratament.
        Calcularea dozelor:
        Doza (exprimată în mg) şi volumul (exprimat în ml) necesare pentru fiecare pacient trebuie calculate după cum urmează:
        ● Doza de încărcare (3 mg/kg) o dată pe săptămână pentru primele 4 săptămâni:
        Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (3 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată
        ● Urmată de o doză de întreţinere fie de 1,5 mg/kg o dată pe săptămână, fie de 3 mg/kg la fiecare două săptămâni sau de 6 mg/kg la fiecare patru săptămâni, începând cu săptămâna 5:
        Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (1,5 mg/kg, 3 mg/kg sau 6 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată
        ● Volumul total de emicizumab care trebuie administrat subcutanat trebuie calculat după cum urmează:
    - Cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată ÷ concentraţia flaconului (mg/ml) = volumul total de emicizumab (ml) care trebuie administrat.
        Nu trebuie combinate în aceeaşi seringă diferite concentraţii de emicizumab (30 mg/ml şi 150 mg/ml) atunci când se constituie volumul total care trebuie administrat.
        Nu trebuie administrat un volum mai mare de 2 ml per injecţie.
        Durata tratamentului:
        Emicizumab este destinat tratamentului profilactic pe termen lung.
        Ajustări ale dozei pe durata tratamentului:
        Nu există recomandări privind ajustările dozei de emicizumab.
        Omiterea sau întârzierea administrării dozelor:
        Dacă pacientul omite să administreze una dintre injecţiile subcutanate de emicizumab programate, acesta trebuie instruit să administreze doza omisă cât mai curând posibil, până la o zi înainte de ziua programată pentru administrarea dozei următoare. Pacientul va administra doza următoare conform programului obişnuit de administrare. Pacientul nu trebuie să administreze două doze în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.
V. Monitorizarea (clinică şi de laborator) tratamentului cu emicizumab:
        Pe baza studiilor preclinice, există posibilitatea apariţiei fenomenului de hipercoagulare în cazul administrării de rFVIIa sau FVIII în asociere cu emicizumab. Emicizumab creşte potenţialul de coagulare, prin urmare doza de FVIIa sau FVIII necesară pentru a atinge hemostaza poate fi mai mică în cazul în care se administrează tratament profilactic cu emicizumab.
        Experienţa în cazul administrării concomitente de medicamente antifibrinolitice şi CCPa sau rFVIIa la pacienţii cărora li se administrează tratament profilactic cu emicizumab este limitată.
        Cu toate acestea, trebuie să se ia în considerare posibilitatea apariţiei de evenimente trombotice în cazul în care medicamentele antifibrinolitice sunt utilizate în asociere cu CCPa sau rFVIIa la pacienţii trataţi cu emicizumab.
        Testele de laborator care sunt sau nu sunt influenţate de prezenţa emicizumab, sunt menţionate în tabelul de mai jos. Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit, aceste efecte asupra testelor de coagulare pot persista timp de până la 6 luni după administrarea ultimei doze.
        Rezultate ale testelor de coagulare influenţate şi neinfluenţate de emicizumab

┌─────────────────┬────────────────────┐
│Rezultate │Rezultate │
│influenţate de │neinfluenţate de │
│emicizumab │emicizumab │
├─────────────────┼────────────────────┤
│ │Teste Bethesda │
│- Timp de │(susbstrat │
│tromboplastină │cromogenic de │
│parţial activat │origine bovină) de │
│(aPTT) │determinare a │
│- Teste Bethesda │titrurilor de │
│(pe bază de │inhibitor pentru │
│coagulare) de │FVIII │
│determinare a │- Timpul de trombină│
│titrurilor de │(TT) │
│inhibitor pentru │- Teste de │
│FVIII │determinare într-o │
│- Teste de │etapă a unui singur │
│determinare │factor, pe baza PT │
│într-o etapă a │- Teste cromogenice │
│unui singur │de determinare a │
│factor, pe baza │unui singur factor, │
│aPTT │altul decât FVIII*1)│
│- Test pe baza │- Determinări │
│aPTT de │imunologice (de │
│determinare a │exemplu, ELISA, │
│rezistenţei la │metode │
│proteina C │turbidimetrice) │
│activată (APC-R) │- Teste genetice │
│- Timp de │pentru factori de │
│coagulare activat│coagulare (de │
│(ACT) │exemplu, Factorul V │
│ │Leiden, Protrombină │
│ │20210) │
└─────────────────┴────────────────────┘


VI. Recomandări pentru gestionarea sângerărilor acute (spontane)
    1. Pacienţi cu hemofilie A şi inhibitori de factor VIII
        În ciuda eficacităţii ridicate în prevenirea evenimentelor de sângerare, mai pot apărea evenimente de sângerare spontană la pacienţii cu profilaxie cu emicizumab, ceea ce pentru această categorie de pacienţi va însemna probabil, necesitatea utilizării concomitente a terapiilor hemostatice alternative.
    a) Abordarea generală a sângerărilor spontane: emicizumab este foarte probabil să transforme fenotipul sângerării într-unul mai puţin sever. Dată fiind ameliorarea hemostazei la pacienţii trataţi cu emicizumab în profilaxie, abordarea curentă de a trata la primele semne şi simptome de sângerare, trebuie să se schimbe pentru unele cazuri. Sângerările semnificative şi severe sau cele ameninţătoare de viaţă, în continuare trebuie tratate prompt. Cu toate acestea, este necesară o evaluare suplimentară a acuzelor articulare şi musculare înaintea tratamentului cu un agent hemostatic suplimentar.
    b) Precauţii privind doza şi durata terapiei cu agenţi de bypass:
        ● Episoadele de sângerare acută se pot trata cu Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) cu o doză de 90 - 120 μg/kg, ca doză iniţială. Marea majoritate a sângerărilor ar putea fi tratate cu 1 - 3 doze, administrate la intervale de 2 ore.
        ● Administrarea de CCPa pentru sângerările spontane la pacienţii aflaţi în tratament cu emicizumab ar trebui evitată, iar rFVIIa ar trebui să fie prima opţiune pentru tratament.
        ● Dacă se administrează CCPa, doza nu va trebui să fie mai mare de 50 U/kg ca doză iniţială şi nu va depăşi 100 U/kg/zi. Durata terapiei cu CCPa trebuie minimizată, existând riscul de apariţie a trombozei şi a microangiopatiei trombotice la administrarea pe perioade mai mari de 24 ore, în special cu doze de peste 100 U/kg/zi.
        ● Dozele repetate de agenţi de bypass, oricare dintre ei ar fi utilizat, dincolo de recomandările de mai sus, se fac sub supravegherea medicului, luând în considerare evaluarea severităţii sângerărilor înainte de a se repeta dozele.
        ● Pentru sângerările semnificative care nu răspund la agenţii de bypass, se va lua în considerare utilizarea de factor VIII de origine porcină sau factor VIII uman dacă este parţial tolerat. Utilizarea acestor agenţi permite de asemenea monitorizarea terapeutică cu ajutorul testelor cromogenice cu substrat de origine bovină.
    2. Pacienţi cu hemofilie A severa fără inhibitori de factor VIII
        În ciuda eficacităţii ridicate în prevenirea evenimentelor hemoragice, mai pot apărea episoade de sângerare acută la pacienţii trataţi cu profilaxie cu emicizumab, ceea ce, în cazul pacienţilor cu hemofilie A fără inhibitori, va însemna probabil necesitatea utilizării concomitente a terapiei de substituţie cu factor FVIII. Nu au fost observate evenimente adverse grave legate de utilizarea concomitentă a concentratelor de FVIII la pacienţii aflaţi în profilaxie cu emicizumab. Mai exact, nu au fost observate evenimente trombotice sau de microangiopatie trombotică. Mai jos sunt câteva recomandări specifice care trebuie luate în considerare în acest grup de pacienţi.
    a) Abordare generală a sângerării spontane: Emicizumab este probabil să transforme fenotipul sângerării într-unul mai puţin sever, cu o reducere semnificativă a episoadelor hemoragice care necesită tratament. Sângerările semnificative şi severe sau cele ameninţătoare de viaţă, în continuare trebuie tratate prompt.
    b) Toate concentratele de FVIII (cu timp de înjumătăţire standard sau timp de înjumătăţire prelungit) pot fi utilizate pentru evenimentele de sângerare acută. Dozarea ar trebui să urmeze aceleaşi recomandări ca atunci când pacientul se afla în terapie de substituţie cu factor FVIII (teste cromogenice de evaluare a FVIII).
VII. Recomandări privind managementul intervenţiilor chirurgicale cu emicizumab
        Siguranţa şi eficacitatea emicizumab nu au fost evaluate în mod formal în cazul intervenţiilor chirurgicale. În studiile clinice, pacienţii au avut intervenţii chirurgicale fără întreruperea tratamentului profilactic cu emicizumab.
        Deşi emicizumab ameliorează hemostaza, el nu o normalizează. Acest aspect important este de reţinut când se planifică un control hemostatic în cadrul unei intervenţii chirurgicale. În cadrul studiilor clinice, unii pacienţi au prezentat un control al hemostazei adecvat doar cu emicizumab pentru intervenţii chirurgicale minore, în timp ce alţii nu. Această situaţie este similară cu ceea ce sa observat în timp la pacienţii cu hemofilie formă moderată.
        ● Intervenţiile chirurgicale ar trebui să fie efectuate în centre cu experienţă şi cu acces la testele necesare de laborator atunci când se utilizează în acelaşi timp şi agenţi hemostatici.
        ● Intervenţiile chirurgicale la cerere ar trebui efectuate după ce pacienţii au finalizat faza de iniţiere a tratamentului cu emicizumab şi sunt în faza de menţinere cu o doză fixă, stabilită.
        ● Emicizumab în monoterapie - această abordare nu ar trebui să se presupună ca fiind adecvată pentru cazul intervenţiilor chirurgicale majore unde standardele actuale de tratament sunt de a menţine nivelurile de factor în limitele normale, pentru o perioadă de mai multe zile.
        ● Monitorizarea îndeaproape a controlului sângerărilor, ca şi accesul la teste specifice de laborator pentru monitorizarea terapiei (ex. teste cromogenice de evaluare a FVIII cu înlocuirea FVIII) sunt de o importanţă maximă atunci când se decid planurile terapeutice pentru pacienţii trataţi cu emicizumab ce au nevoie de proceduri chirurgicale.
        ● Pentru proceduri şi intervenţii chirurgicale majore unde sângerarea poate conduce la complicaţii serioase, pacienţilor trebuie să li se administreze factor rFVIIa, pre şi post operator pentru a menţine hemostaza în parametrii normali.
        ● Medicii sunt avertizaţi să ia în considerare faptul că complicaţiile hemoragice cauzate de intervenţiile chirurgicale la pacienţii cu hemofilie depăşesc încă cu mult complicaţiile trombotice în frecvenţă şi morbiditate/mortalitate.
VIII. Întreruperea tratamentului:
        Pacienţii care urmează tratament profilactic cu emicizumab trebuie monitorizaţi pentru apariţia evenimentelor de tromboembolism atunci când li se administrează concomitent CCPa.
        Medicul trebuie să sisteze imediat administrarea CCPa şi să întrerupă terapia cu emicizumab în cazul în care apar simptome clinice şi/sau rezultate ale analizelor de laborator sugestive pentru microangiopatie trombotica (MAT) şi să abordeze terapeutic cazul, după cum este indicat clinic.
IX. Reluare tratament:
        După rezoluţia MAT, medicii şi pacienţii/aparţinătorii trebuie să analizeze, în funcţie de caz, riscurile şi beneficiile reluării tratamentului profilactic cu emicizumab.
X. Prescriptori
    Medici cu specialitatea hematologie, pediatrie sau medicină internă, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog, din unităţile sanitare prin care se derulează programul P6.27 - Boli rare - medicamente incluse condiţionat (unităţile sanitare prin care se derulează şi PNS hemofilie şi talasemie)."

    10. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 296 cod (N04BC07): DCI APOMORFINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 296 cod (N04BC07): DCI APOMORFINUM
        DEFINIŢIA AFECŢIUNII
        Boala Parkinson este a doua boală neurodegenerativă ca frecvenţă după boala Alzheimer. Ca regulă generală, vârsta de debut a bolii este între 40 şi 70 ani, cu un vârf în decada a 6-a de vârstă, având o prevalenţă de circa 1% la vârsta de 65 ani şi de 3,5% la 85 ani. Sindromul parkinsonian, definitoriu din punct de vedere clinic pentru diagnostic, se poate întâlni în boala Parkinson primară, o serie de sindroame Parkinson-plus (sindroame parkinsoniene atipice) cât şi secundar diferitelor etiologii (vasculare, traumatice, infecţios-inflamatorii, toxice, medicamentoase, etc.).
        Din punct de vedere etiopatogenic, boala Parkinson primară este consecinţa unui proces degenerativ neuronal difuz al sistemului nervos central, în care primele leziuni apar în trunchiul cerebral inferior şi care, progresând, determină la un moment dat o degenerescenţă şi a celulelor dopaminergice din substanţa neagră mezencefalică (pars compacta), suficient de mare pentru a dezorganiza sistemul de control al activităţii motorii de la nivelul ganglionilor bazali.
        Boala Parkinson primară este o afecţiune cu evoluţie progresivă, care începe cu mulţi ani înaintea debutului clinic şi care are o evoluţie continuă după aceea în următorii circa 15 ani sau mai mult. Viteza de progresie este variabilă de la pacient la pacient.
        DIAGNOSTICUL AFECŢIUNII
        DIAGNOSTICUL de boală Parkinson se bazează pe evidenţierea clinică a tabloului motor de PARKINSONISM asociat sau nu şi cu alte semne non-motorii, urmat de realizarea unui diagnostic diferenţial cu alte afecţiuni care pot avea un tablou clinic asemănător (v. Ghidul de diagnostic şi tratament al SNR).
        Alături de examenul clinic, investigaţia de prima linie care trebuie efectuată este examenul IRM cerebral, singurul dintre investigaţiile de rutină care poate exclude cele mai multe dintre afecţiunile însoţite clinic de parkinsonism. În cazurile în care examenul IRM cerebral nu este disponibil imediat, trebuie efectuat obligatoriu cel puţin un examen CT cerebral.
        TRATAMENTUL AFECŢIUNII
        În stadiile mai avansate de evoluţie, tratamentul este prin definiţie un tip de terapie bazat pe asocieri multiple de medicamente, care necesită de la o etapă la alta reevaluare şi individualizare şi este în conformitate cu ghidurile de tratament internaţionale, adoptate şi de Societatea de Neurologie din România în ghidul naţional de terapie a bolii Parkinson. Pe măsură ce boala progresează în timp, tulburările motorii în special, dar şi celelalte simptome parkinsoniene se agravează, ajungând să afecteze calitatea vieţii zilnice şi independenţa pacientului pentru efectuarea activităţilor curente.
        O a doua mare problemă care se ridică la majoritatea acestor pacienţi este apariţia complicaţiilor medicamentoase induse de medicaţia dopaminergică, în mod particular de levodopa. De aceea, pe de o parte se impune introducerea la un moment dat a tratamentului cu levodopa (dacă nu a fost introdus chiar de la început), deoarece acest medicament este în prezent cel mai eficient din punct de vedere al controlului simptomatologiei motorii, dar, pe de altă parte, creşte riscul de apariţie a fluctuaţiilor motorii şi non-motorii precum şi a diskineziilor induse de levodopa. Pentru pacienţii cu boala Parkinson în stadiu avansat în care apar fluctuaţii motorii şi/sau non-motorii asociate sau nu cu diskinezii se păstrează asocierea medicamentoasă bazată pe levodopa asociată cu inhibitor de decarboxilază şi entacapone, cu agonist dopaminergic, eventual şi cu rasagilină sau selegilină şi se tentează ajustarea dozelor şi ajustarea orarului de administrare a medicamentelor.
        Chiar în situaţia în care pacientul are o schemă terapeutică complexă şi completă, corect utilizată, la un moment dat în evoluţie este posibil ca intervalele de "off" să fie lungi şi/sau severe iar diskineziile să fie dizabilitante.
        Conform protocolului de tratament, în această situaţie se recomandă fie înlocuirea preparatului de levodopa utilizat cu o formă orală dispersibilă de levodopa, fie, cu cele mai eficiente rezultate clinice, administrarea parenterală a unui agonist dopaminergic (apomorfina) (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006).
    I. Indicaţie terapeutică:
        Tratamentul fluctuaţiilor motorii (fenomenul "on-off") la pacienţii cu boală Parkinson insuficient controlată prin administrarea altor medicamente antiparkinsoniene.
    II. Criterii de includere în tratament:
        În situaţia în care apare o agravare semnificativă a simptomatologiei parkinsoniene, cu perioade semnificative de "off", deşi pacientul are o schemă terapeutică complexă şi completă, corect utilizată, se recomandă administrarea parenterală a unui agonist dopaminergic (apomorfina). Apomorfina este recomandată ca soluţie terapeutică pentru: fenomenul de deteriorare de sfârşit de doză ("wearing-off"), pentru răspunsul de tip "delayed-on/no-on", pentru fenomenele de "off" (motorii şi non-motorii), pentru fenomenele de "on-off". (Ref. Ghidul de diagnostic şi tratament în boala Parkinson al Societăţii de Neurologie din România)
        Pacienţii selectaţi pentru tratamentul cu apomorfina trebuie să fie capabili să recunoască debutul propriilor simptome "off" şi să-şi injecteze singuri sau, ca alternativă, să aibă la dispoziţie o persoană care îi îngrijeşte, capabilă să efectueze injecţia atunci când este necesar.
        Înainte de a începe tratamentul cu apomorfina, trebuie optimizat tratamentul cu levodopa al pacientului, levodopa fiind administrată în asociere sau nu cu agonişti de dopamină.
        De regulă, va trebui ca pacienţii trataţi cu apomorfină să înceapă să ia domperidonă cu cel puţin două zile înainte de iniţierea terapiei. Doza de domperidonă trebuie să fie titrată la doza minimă eficace şi întreruptă cât mai curând posibil.
        Înainte de a se decide iniţierea tratamentului cu domperidonă şi apomorfină, trebuie evaluaţi factorii de risc pentru prelungirea intervalului QT la fiecare pacient, pentru a asigura faptul că beneficiile depăşesc riscurile. Evaluarea trebuie să se facă înainte de iniţierea tratamentului, precum şi în timpul tratamentului.
        Trebuie să se efectueze o electrocardiogramă: înainte de tratamentul cu domperidonă, în faza de iniţiere a tratamentului, ulterior, în funcţie de necesităţile clinice.
    III. Criterii de excludere a pacienţilor din tratament
        ● pacienţii care au contraindicaţie la apomorfină:
    - pacienţii cu depresie respiratorie, demenţă, boli psihotice sau insuficienţă hepatică
    – copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
        ● tratamentul cu apomorfină HCl nu trebuie administrat la pacienţii care prezintă un răspuns "on" la tratamentul cu levodopa, asociat cu diskinezie sau distonie severe.
        ● apomorfina nu trebuie administrat pacienţilor care au o hipersensibilitate cunoscută la apomorfină sau la orice excipienţi ai medicamentului.
        ● apomorfina nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
    IV. Schema de tratament: doze şi mod de administrare
        Mod de administrare
        Apomorfina Pen 10 mg/ml soluţie injectabilă (face obiectul unui contract cost-volum) se administrează pe cale subcutanată prin injecţie intermitentă, în bolus.
        Apomorfina 5 mg/ml soluţie perfuzabilă în seringă preumplută unidoză - se administrează sub formă de perfuzie subcutanată continuă printr-o minipompă
        Doze
    a) pentru administrarea subcutana, intermitenta
        Determinarea dozei prag
        Doza adecvată pentru fiecare pacient este stabilită treptat, utilizând scheme terapeutice în cadrul cărora dozele sunt crescute progresiv. Este sugerată următoarea schemă terapeutică:
        1 mg de apomorfină HCl (0,1 ml), adică aproximativ 15 - 20 micrograme/kg, poate fi injectat subcutanat în timpul perioadei hipokinetice sau "off" iar pacientul trebuie ţinut sub observaţie timp de 30 minute, în vederea apariţiei unui răspuns motor. Dacă nu există răspuns sau se obţine un răspuns inadecvat, se injectează subcutanat o a doua doză de apomorfină HCl 2 mg (0,2 ml) iar pacientul este ţinut sub observaţie timp de alte 30 minute, în vederea apariţiei unui răspuns adecvat.
        Dozele pot fi crescute prin utilizarea de injecţii progresive, cu un interval de cel puţin patruzeci de minute între administrările succesive, până când se obţine un răspuns motor satisfăcător.
        Stabilirea tratamentului
        După ce s-a determinat doza adecvată, se poate administra o singură injecţie subcutanată la nivelul părţii inferioare a abdomenului sau părţii externe a coapsei, la primele semne de apariţie ale unui episod, "off". Modificarea dozei poate fi efectuată în funcţie de răspunsul pacientului.
        Doza optimă de clorhidrat de apomorfină variază de la persoană la persoană dar, odată stabilită, rămâne relativ constantă pentru fiecare pacient.
        Doza zilnică de apomorfina variază în limite largi între pacienţi, în mod obişnuit fiind cuprinsă în intervalul 3 - 30 mg, administrată sub formă de 1 - 10 injecţii şi uneori nu mai puţin de 12 injecţii zilnic. Se recomandă ca doza totală zilnică de apomorfină HCl să nu depăşească 100 mg, iar injecţiile administrate separat în bolus nu trebuie să depăşească 10 mg.
    b) pentru administrarea prin perfuzie subcutanată continuă printr-o minipompă
        Pacienţii care au demonstrat un răspuns bun în perioada "on" (fără simptomatologie) în decursul etapei iniţiale a tratamentului cu apomorfină, dar la care controlul general al simptomatologiei rămâne nesatisfăcător atunci când se administrează injecţii intermitente sau care necesită injecţii numeroase şi frecvente (mai mult de 10 injecţii zilnic) pot să înceapă sau să treacă la tratamentul cu perfuzii subcutanate continue, administrate prin intermediul unei minipompe şi/sau al unei pompe de seringă, după cum urmează:
        Selectarea tipului de minipompă şi/sau injectomat care trebuie utilizate şi stabilirea dozelor necesare se va face de către medic, în conformitate cu necesităţile particulare ale pacientului.
        Determinarea dozei prag
        Doza prag pentru perfuzia continuă trebuie determinată după cum urmează: perfuzia continuă se va iniţia cu o viteză de 1 mg (0,2 ml) apomorfină HCl per oră, viteză care este ulterior crescută în funcţie de răspunsul individual zilnic. Creşterea vitezei de perfuzie nu trebuie să depăşească 0,5 mg, la intervale de cel puţin 4 ore. Perfuziile trebuie efectuate numai în orele de veghe. Cu excepţia cazului în care pacientul prezintă probleme severe pe timpul nopţii, nu se recomandă perfuziile pe durata a 24 ore. Toleranţa la tratament nu pare să apară, atâta timp cât există o perioadă fără tratament de cel puţin 4 ore pe timpul nopţii. În orice caz, locul perfuziei trebuie schimbat la fiecare 12 ore. Este posibil ca pacienţii să necesite suplimentarea perfuziilor continue cu doze intermitente, administrate în bolus, după cum este necesar şi conform indicaţiilor medicului. În timpul perfuziei continue se poate lua în considerare o scădere a dozelor altor agonişti de dopamină.
        Stabilirea tratamentului
        Modificarea dozajelor poate fi efectuată în funcţie de răspunsul pacientului. Doza optimă de clorhidrat de apomorfină variază de la o persoană la alta, dar, odată stabilită, rămâne relativ constantă pentru fiecare pacient.
        Doza zilnică de apomorfina variază în limite largi între pacienţi, de obicei fiind cuprinsă în intervalul 3 - 30 mg. Se recomandă ca doza zilnică totală de apomorfină HCl să nu depăşească 100 mg.
    V. PRECAUŢII. ATENŢIONĂRI
        ● Apomorfina HCl trebuie administrat cu prudenţă la pacienţi cu boli renale, pulmonare sau cardiovasculare precum şi la persoane predispuse la greaţă şi vărsături. Se recomandă prudenţă suplimentară în timpul iniţierii tratamentului la pacienţii vârstnici şi/sau debilitaţi.
        ● Deoarece administrarea de apomorfină poate provoca hipotensiune arterială, chiar şi în cazul în care este administrat tratament prealabil cu domperidonă, se impune atenţie la pacienţii cu cardiopatie preexistentă sau la pacienţii cărora li se administrează medicamente vasoactive, cum sunt antihipertensivele, în special la pacienţii cu hipotensiune posturală preexistentă.
        ● Deoarece administrarea de apomorfină, în special la doze mari, poate provoca prelungirea intervalului QT, se impune prudenţă atunci când se tratează pacienţi cu risc de aritmie de tipul torsadei vârfurilor. Atunci când se utilizează în asociere cu domperidona, trebuie să fie evaluaţi cu atenţie factorii de risc ai fiecărui pacient. Factorii de risc importanţi includ afecţiuni cardiace preexistente grave, de exemplu insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă hepatică gravă sau dezechilibre electrolitice semnificative. Trebuie evaluate, de asemenea, medicaţiile care pot afecta echilibrul electrolitic, metabolismul CYP3A4 sau intervalul QT. Se recomandă monitorizarea pentru decelarea eventualelor efecte asupra intervalului QTc. Pacientului trebuie să i se spună să raporteze posibilele simptome cardiace, inclusiv palpitaţii, sincopă sau cvasi-sincopă.
        ● Pacienţii trebuie să raporteze modificările clinice care ar putea conduce la hipokaliemie, de exemplu gastroenterita sau iniţierea terapiei cu diuretice. La fiecare vizită medicală trebuie să fie reevaluaţi factorii de risc.
        ● Administrarea de apomorfină este asociată cu reacţii subcutanate locale. Acestea pot fi uneori reduse prin schimbarea locurilor de injectare pentru a evita zonele cu nodularităţi sau induraţii.
        ● La pacienţii cărora li s-a administrat apomorfină s-au raportat anemie hemolitică şi trombocitopenie. Analizele hematologice trebuie efectuate la intervale periodice, ca şi în cazul administrării levodopei concomitent cu apomorfina.
        ● Se impune prudenţă când se asociază apomorfina cu alte medicamente, în special cu cele cu un indice terapeutic îngust. Medicamentele neuroleptice pot avea efect antagonist, dacă sunt utilizate concomitent cu apomorfina. Interacţiunea între clozapină şi apomorfină este posibilă; cu toate acestea, clozapina poate fi utilizată, de asemenea, pentru reducerea simptomelor complicaţiilor neuropsihice. Chiar şi în cazul în care este administrată în asociere cu domperidona, apomorfina poate potenţa efectele antihipertensive ale acestor medicamente. Se recomandă evitarea administrării concomitente a apomorfinei cu alte medicamente despre care se cunoaşte faptul că prelungesc intervalul QT.
        ● Problemele neuropsihice coexistă la mulţi pacienţi cu boală Parkinson avansată acestea pot fi exacerbate de către apomorfină. Se impune o atenţie specială atunci când se administrează apomorfină la aceşti pacienţi.
        ● Administrarea de apomorfină a fost asociată cu apariţia somnolenţei şi cu apariţia episoadelor de somn cu debut brusc, în special la pacienţii cu boală Parkinson. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui lucru şi sfătuiţi să aibă grijă în cazul în care conduc vehicule sau folosesc utilaje în timpul tratamentului cu apomorfină. Pacienţii care au prezentat somnolenţă şi/sau un episod de somn cu debut brusc trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. În plus, poate fi luată în considerare o reducere a dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului.
        ● Tulburări ale controlului impulsurilor - Pacienţii trebuie monitorizaţi regulat pentru dezvoltarea de tulburări ale controlului impulsurilor. Pacienţii şi îngrijitorii trebuie să fie conştientizaţi de faptul că simptomele comportamentale ale tulburărilor de control al impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, cumpăratul compulsiv, creştere necontrolată a apetitului şi consumul compulsiv de alimente pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici, inclusiv apomorfina. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei/întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei dacă apar astfel de simptome.
        ● Sindromul de dereglare a dopaminei (SDD) este o tulburare adictivă care conduce la utilizarea excesivă a medicamentului, observată la unii pacienţi trataţi cu apomorfină. Înainte de iniţierea tratamentului, pacienţii şi îngrijitorii trebuie să fie avertizaţi cu privire la riscul potenţial de apariţie a SDD.
    Apomorfina Pen 10 mg/ml soluţie injectabilă în pen multidoză conţine bisulfit de sodiu, care poate provoca rareori reacţii alergice severe şi bronhospasm. Apomorfina Pen 10 mg/ml conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per 10 ml, adică este în esenţă "fără sodiu
    VI. ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI
        Întreruperea definitivă a tratamentului poate fi luată în considerare la pacienţii care au prezentat somnolenţă şi/sau un episod de somn cu debut brusc şi care sunt nevoiţi să conducă vehiculele sau să folosească utilaje. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei până la întreruperea tratamentului la pacienţii cu tulburări ale controlului impulsurilor.
    VII. PRESCRIPTORI:
        Tratamentul cu apomorfină trebuie iniţiat în cadrul unei clinici de specialitate. Pacientul trebuie supravegheat de către un medic neurolog cu experienţă în tratamentul bolii Parkinson.""

    11. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 298 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 299 cod (A05AA04): DCI ACID OBETICHOLICUM cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 299 cod (A05AA04): DCI ACID OBETICHOLICUM
    I. Indicaţie (face obiectul unui contract cost-volum)
        Acidul obeticolic (Ocaliva) este indicat pentru tratamentul colangitei biliare primitive (cunoscută şi sub denumirea de ciroză biliară primitiva (CBP) în combinaţie cu acidul ursodeoxicolic (UDCA) la adulţi cu răspuns inadecvat la UDCA sau ca monoterapie la adulţi care nu pot tolera UDCA.
    II. Criterii de includere
        Pacienţi adulţi cu colangită biliară primitivă (ciroză biliară primitiva) cu răspuns inadecvat la UDCA sau care nu tolerează UDCA (conform definiţiilor de mai jos).
        Diagnosticul CBP stabilit pe existenţa a cel puţin 2 din 3 criterii:
    1. Creşterea cronică şi persistentă (> 6 luni) a fosfatazei alcaline (ALP) la pacienţi cu examinare ecografică normală a căilor biliare
    2. AMA pozitiv la imunofluorescenţă cu un titru > 1/40 sau AMA-M2 pozitiv sau ANA specifici CBP (gp-210, sp-100) pozitivi
    3. Histologie hepatică ce decelează colangita obstructivă nonsupurativă şi distrugerea căilor biliare interlobulare
        Definiţia răspunsului inadecvat la UDCA:
    - Pacientul a primit UDCA în doza 13 - 15 mg/kg/zi timp de 12 luni în doza constantă şi stabilă şi prezintă una din următoarele caracteristici:
        ● ALP > 1,5 * valoarea normală
        ● Bilirubina totală > valoarea normală
        Definiţia intoleranţei la UDCA: existenţa reacţiilor adverse ce nu permit continuarea UDCA - de exemplu diaree incoercibilă sau neexplicată; prurit sever
    III. Criterii de excludere/contraindicaţii
    1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.
    2. Obstrucţie biliară documentată imagistic
    IV. Evaluarea preterapeutică
        Înainte de iniţierea tratamentului cu acid obeticolic, trebuie evaluat şi cunoscut stadiul bolii hepatice.
        În acest sens pacienţii trebuie să efectueze:
    1. teste de evaluare a fibrozei hepatice (una din metodele):
    - Puncţie biopsie hepatică
    – Elastografie hepatică (evaluată prin orice tip de elastografie: tranzitorie, pSWE, 2D-SWE)
    2. Ecografie abdominală (pentru diagnosticul diferenţial colestază intra vs extrahepatică)
    3. Testarea serologică
    - AMA sau ANA specific CBP (margini perinucleare, puncta nucleare, centromere) (prin imunofluorescenţă > 1/40)
    – AMA-M2 pozitiv prin testare ELISA
    – Ac anti gp210 sau anti-sp100 sau anti-centromer pozitivi prin teste ELISA
    4. Determinarea serică a IgM, fosfatazei alcaline, GGT, AST, ALT, bilirubină totală şi directă, albumină, INR, creatinină, hemogramă, calculul scorului Child-Pugh în cazul diagnosticului de ciroză hepatică
    5. Colangio-IRM pentru a exclude colangita sclerozantă primitivă sau alte cauze de colestază
        Medicul prescriptor trebuie să evalueze şi eventuală co-existenţă unor afecţiuni hepatice asociate care ar putea influenţa răspunsul terapeutic - overlap cu hepatita autoimună sau colangita sclerozantă primitivă, infecţii virale B/C, boala Wilson, hemocromatoza, boala alcoolică hepatică, deficit de alpha 1 antitripsina.
    V. Doze şi mod de administrare
        Doze
        Doza iniţială şi stabilirea treptată a dozei în funcţie de categoria de pacienţi cu colangită biliară primitivă (CBP) sunt indicate în tabelul de mai jos.

┌────────────┬───────────┬────────────────┐
│Schema de │ │ │
│administrare│ │ │
│a dozelor în│Pacienţi │Scor Child-Pugh │
│funcţie de │fără ciroză│B sau C sau │
│categoria de│sau cu scor│pacienţi cu │
│pacienţi cu │Child-Pugh │ciroză │
│CBP │A │decompensată │
│Stadializare│ │ │
│/Clasificare│ │ │
├────────────┼───────────┼────────────────┤
│Doza │5 mg o dată│5 mg o dată pe │
│iniţială │pe zi │săptămână │
├────────────┼───────────┼────────────────┤
│ │ │Pentru pacienţii│
│ │Pentru │care nu au │
│ │pacienţii │obţinut o │
│ │care nu au │reducere │
│ │obţinut o │adecvată a ALP │
│ │reducere │şi/sau a │
│ │adecvată a │bilirubinei │
│ │fosfatazei │totale după 3 │
│ │alcaline │luni de │
│ │(ALP) şi/ │tratament şi │
│ │sau a │care tolerează │
│ │bilirubinei│acidul │
│Stabilirea │totale după│obeticolic, doza│
│treptată a │6 luni de │trebuie crescută│
│dozei │tratament │până la 5 mg de │
│ │şi care │două ori pe │
│ │tolerează │săptămână (la │
│ │acidul │interval de cel │
│ │obeticolic,│puţin 3 zile) şi│
│ │doza │ulterior până la│
│ │trebuie │10 mg de două │
│ │crescută │ori pe săptămână│
│ │până la 10 │(la interval de │
│ │mg o dată │cel puţin 3 │
│ │pe zi. │zile), pe baza │
│ │ │răspunsului şi a│
│ │ │tolerabilităţii.│
├────────────┼───────────┼────────────────┤
│ │ │10 mg de două │
│ │10 mg o │ori pe săptămână│
│Doza maximă │dată pe zi │(la interval de │
│ │ │cel puţin 3 │
│ │ │zile) │
└────────────┴───────────┴────────────────┘

        Nu este necesară nici o ajustare a dozei concomitente de UDCA la pacienţii cărora li se administrează acid obeticolic.
        Gestionarea şi ajustarea dozei în caz de prurit sever
        Strategiile de management includ adăugarea de răşini care leagă acidul biliar sau de antihistaminice. Pentru pacienţi care prezintă intoleranţă severă din cauza pruritului, se vor lua în considerare una sau mai multe dintre următoarele:
        Pentru pacienţii fără ciroză sau cu scor Child-Pugh A
        ● Doza de acid obeticolic poate fi redusă la:
    - 5 mg o dată la două zile, pentru pacienţi care nu tolerează 5 mg o dată pe zi
    – 5 mg o dată pe zi, pentru pacienţi care nu tolerează 10 mg o dată pe zi
        ● Doza de acid obeticolic poate fi întreruptă temporar timp de până la 2 săptămâni, urmată de reluarea cu doză redusă.
        ● Doza poate fi crescută la 10 mg o dată pe zi, cum este tolerată, pentru a obţine răspunsul optim.
        Pentru pacienţii cu scor Child-Pugh B sau C sau cu ciroză decompensată
        ● Doza de acid obeticolic poate fi redusă la:
    - 5 mg o dată pe săptămână, pentru pacienţi care nu tolerează 5 mg de două ori pe săptămână
    – 10 mg o dată pe săptămână, pentru pacienţi care nu tolerează 10 mg de două ori pe săptămână
        ● Doza de acid obeticolic poate fi întreruptă temporar timp de până la 2 săptămâni, urmată de reluarea cu doză redusă, dacă este cazul.
        ● Doza poate fi crescută la 10 mg de două ori pe săptămână, cum este tolerată, pentru a obţine răspunsul optim.
        Co-administrarea de răşini care leagă acizii biliari
        Pentru pacienţii care iau răşini care leagă acizii biliari (de exemplu colestiramina), se va administra acid obeticolic cu cel puţin 4 până la 6 ore înainte de sau de la 4 până la 6 ore după luarea unei răşini care leagă acidul biliar sau la un interval cât mai mare posibil
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Reacţii adverse hepatotoxice
        S-au observat creşteri de alanin aminotransferază (ALT) şi aspartat aminotransferază (AST) la pacienţii care iau acid obeticolic. S-au observat, de asemenea, semne clinice şi simptome de decompensare hepatică. Aceste evenimente s-au produs chiar şi în prima lună de tratament. Reacţiile adverse hepatotoxice au fost observate în principal la doze mai mari decât doza maximă recomandată de 10 mg o dată pe zi. După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică gravă şi deces în cazul unei frecvenţe mai mari de administrare a acidului obeticolic decât cea recomandată în cazul pacienţilor cu scădere moderată sau severă a funcţiei hepatice.
        După iniţierea tratamentului, toţi pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a depista progresia CBP, prin teste de laborator şi clinice pe baza cărora se va stabili dacă este necesară ajustarea sau oprirea dozei. Pacienţii cu risc crescut de decompensare hepatică, inclusiv cei cu rezultate ale testelor de laborator care evidenţiază agravarea funcţiei hepatice şi/sau progresia la ciroză, trebuie monitorizaţi mai atent (lunar). Frecvenţa de administrare trebuie redusă la pacienţii care progresează de la un scor Child-Pugh A la un scor Child-Pugh B sau C).
        Pruritul
        Cel mai frecvent şi relevant clinic efect advers asociat cu administrarea OCA este pruritul, a cărui frecvenţă şi severitate depinde de doza de OCA.
        Strategiile de management includ adăugarea de răşini care leagă acizii biliary (colestiramina) sau de antihistaminice, reducerea dozelor, reducerea frecvenţei dozelor şi/sau întreruperea temporară a dozelor cu reluarea dozei de 5 mg şi ulterior creşterea la 10 mg sugerând că apare acomodarea pruritului cu titrarea progresivă a dozei.
    VI. Perioada de administrare şi monitorizarea tratamentului
        Tratament cronic
        Tratamentul necesită monitorizare atentă pentru ajustarea dozelor - la 3 luni pacienţii cu ciroză hepatică clasa Child Pugh A, la 6 luni pacienţii cu F0-F3 şi apoi anual.
        Pacienţii cu risc crescut de decompensare hepatică, inclusiv cei cu rezultate ale testelor de laborator care evidenţiază agravarea funcţiei hepatice şi/sau progresia la ciroză sau cei cu ciroză hepatică clasa Child Pugh B/C trebuie monitorizaţi mai atent la o luna de la iniţierea terapiei cu OCA timp de 3 luni, apoi la fiecare 3 luni.
    VII. Întreruperea tratamentului
        Încetarea tratamentului cu acid obeticolic poate fi luată în considerare la pacienţii care continuă să prezinte prurit intolerabil persistent sau la pacienţii la care insuficienţa hepatică progresează în ciuda administrării OCA şi necesită transplant hepatic.
    VII. Prescriptori
    1. Iniţierea se face de către medicii din specialităţile gastroenterologie.
    2. Continuarea tratamentului se face de către medicii din specialităţile gastroenterologie şi medicină internă."

    12. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 299 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 300 cod (A10AE56): DCI COMBINAŢII INSULINUM DEGLUDEC + LIRAGLUTIDUM cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 300 cod (A10AE56): DCI COMBINAŢII INSULINUM DEGLUDEC + LIRAGLUTIDUM
    I. Indicaţie terapeutică:
        Combinaţia Insuline Degludec + Liraglutidum este indicată la adulţi, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, ca adjuvant dietei şi exerciţiului fizic, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.
    II. Criterii de includere în tratamentul specific
    1. Criterii de includere în tratament
        ● în asociere cu metformină cu sau fără inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), pioglitazone sau sulfonilureice, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulţi, necontrolaţi sub terapia anterioară pentru a îmbunătăţi controlul glicemic.
        ● pacienţi cărora li s-a administrat deja o asociere de insulină bazală şi agonist de receptor de GLP1 sub formă de injecţii separate
    2. Criterii de excludere
        ● Pacienţi cu diabet zaharat de tip 1.
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
        ● Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică);
        ● Insuficienţă renală severă (RFGe < 30 ml/min/1,73 mp);
        ● Afecţiuni acute medico-chirurgicale: deshidratare, infecţie severă, şoc;
        ● Pancreatite acute sau risc de pancreatită;
        ● Antecedente de cancer tiroidian
        ● Valori crescute ale calcitoninei
        ● Gastropareza
        ● Boală inflamatorie intestinală
        ● Sarcină
    III. Tratament
        Combinaţii Insuline Degludec + Liraglutidum se administrează o dată pe zi prin injecţie subcutanată, în trepte de doză. O treaptă de doză conţine insulină degludec 1 unitate şi liraglutid 0,036 mg. Stiloul injector (pen) preumplut poate administra între 1 şi 50 de trepte de doză, în paşi de o treaptă de doză. Doza maximă zilnică este de 50 de trepte de doză (insulină degludec 50 unităţi şi liraglutid 1,8 mg).
        Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. Doza de liraglutida este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină degludec. Se administrează subcutanat, respectând acelaşi moment al zilei.
    a) Doza iniţială
        La pacienţii aflaţi pe terapie antidiabetică orală (Metformin, Pioglitazona, Sulfonilureice, Inhibitori de SGLT2) se iniţiază şi se titraza ţinând cont de valoarea glicemiei bazale. Doza zilnică recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 10 unităţi (10 trepte de doză) urmată de ajustări individuale ale dozei.
        ● Se va titra doza de insulină degludec pentru atingerea obiectivelor glicemice.
        ● Se va avea în vedere riscul de hipoglicemie la cei trataţi cu sulfonilureice. Se va întrerupe tratamentul cu inhibitori de DPP4 şi analog de GLP1 atunci când se iniţiază tratamentul cu Combinaţia Insulina Degludec + Liraglutidum
        Doza maximă zilnică de Xultophy este de 50 de trepte de doză (insulină degludec 50 unităţi şi liraglutid 1,8 mg). Contorul de dozare de pe stiloul injector (pen) indică numărul de trepte de doză.
    b) La pacienţii aflaţi pe terapie cu insulină
        Tratamentul cu insulină bazală sau cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1)) sau cu un medicament antidiabetic oral, altul decât metformina şi inhibitorii SGLT-2, trebuie întrerupt înainte de iniţierea administrării de Combinaţia Insuline Degludec + Liraglutidum.
        ● Tratamentul cu o altă insulină trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu Combinaţii Insuline Degludec + Liraglutidum. La transferul de la orice alt tratament cu insulină care include o insulină bazală, doza iniţială de Combinaţii Insuline Degludec+Liraglutidum recomandată este de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unităţi şi liraglutid 0,6 mg)
        ● Doza iniţială de Combinaţie Insuline Degludec + Liraglutidum se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior şi pe recomandarea de a nu depăşi doza iniţială recomandată pentru liraglutide de 0,6 mg.
        ● Pentru pacienţii cu diabet de tip 2 în tratament cu insulină în regim bazal sau bazal-bolus, schimbarea pe Combinaţii Insuline Degludec + Liraglutidum, se poate face unitate la unitate, pe baza dozelor anterioare de insulină bazală, urmată de ajustări individuale ale dozei.
        ● Pentru pacienţii cu insulină bazală în două prize sau cu insuline premixate se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% faţă de doză de insulină bazală anterioară, urmată de ajustări individuale de doză.
    c) La pacienţii aflaţi pe terapie cu alte antidiabetice non-insulinice
        ● Combinaţia Insuline Degludec + Liraglutidum se poate asocia la tratamentul antidiabetic oral existent. Dacă se asociază Combinaţia Insuline Degludec + Liraglutidum la tratamentul cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare scăderea dozei de sulfoniluree
        ● Tratamentul cu agonişti de receptor GLP-1 trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu Combinaţia Insuline Degludec + Liraglutidum. În cazul schimbării de la agonişti de receptor GLP-1, doza iniţială de Combinaţia Insuline Degludec + Liraglutidum recomandată este de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unităţi şi liraglutid 0,6 mg). În cazul schimbării de la un agonist de receptor GLP-1 cu durată lungă de acţiune (de exemplu o doză pe săptămână), acţiunea prelungită trebuie luată în considerare. Tratamentul cu Combinaţia Insuline Degludec + Liraglutidum trebuie iniţiat atunci când următoarea doză de agonist de receptor GLP-1 ar trebui să fie administrată.
    IV. Contraindicaţii
        ● Pacienţi cu diabet zaharat de tip 1.
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
        ● Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică);
        ● Insuficienţă renală severă (RFGe < 30 ml/min/1,73 mp);
        ● Afecţiuni acute medico-chirurgicale: deshidratare, infecţie severă, şoc;
        ● Pancreatite acute sau risc de pancreatită;
        ● Antecedente de cancer tiroidian
        ● Valori crescute ale calcitoninei
        ● Gastropareza
        ● Boală inflamatorie intestinală
        ● Sarcină
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare:
        Vârstnici (cu vârsta > 65 ani)
        Combinaţia Insuline Degludec + Liraglutidum poate fi utilizată la pacienţii vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Experienţa terapeutică cu Combinaţii Insuline Degludec + Liraglutidum la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani este limitată.
        Insuficienţă renală
        Combinaţia Insuline Degludec + Liraglutidum nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) şi cu afecţiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experienţă terapeutică privind utilizarea liraglutidei. La pacienţii cu insuficienţă renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, care utilizează Combinaţii Insuline Degludec + Liraglutidum pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei.
        Insuficienţă hepatică
        La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacităţii diminuate de gluconeogeneză şi scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei de Combinaţie Insuline Degludec + Liraglutidum. Nu se recomandă folosirea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child Pugh > 9).
        Copii şi adolescenţi
        La copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost efectuate studii cu Combinaţia Insuline Degludec + Liraglutidum.
        Sarcina
        Atunci când pacienta intenţionează să rămână gravidă, precum şi în timpul sarcinii, nu se recomandă administrarea Combinaţiei Insuline Degludec + Liraglutidum.
        Alăptarea
        Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
        Hipoglicemie
        Hipoglicemia a fost reacţia adversă raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu Combinaţia Insuline Degludec + Liraglutidum.
        Hipoglicemia poate apărea dacă doza de Combinaţie Insuline Degludec + Liraglutidum este mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă şi pot necesita ajustarea dozei. Aceşti factori includ: - schimbarea zonei de injectare - îmbunătăţirea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) - activitate fizică neobişnuită, crescută sau prelungită - afecţiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat de alimente - omiterea unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecţiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism şi în insuficienţa glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament concomitent cu anumite alte medicamente ca sulfonilureicele. Doza de Combinaţie Insuline Degludec + Liraglutidum trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului.
        Pancreatită acută
        Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatită, trebuie întrerupt tratamentul cu Combinaţia Insuline Degludec + Liraglutidum; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită.
        Afecţiuni gastro-intestinale severe
        Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro-intestinale. Combinaţia Insuline Degludec + Liraglutidum nu a fost studiat la pacienţii cu afecţiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea la această grupă de pacienţi.
        Medicamente administrate concomitent
        Întârzierea golirii gastrice, determinată de liraglutida, poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor administrate pe cale orală. Combinaţia Insuline Degludec + Liraglutidum trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbţie gastro-intestinală rapidă.
        Deshidratare
        Pacienţii trataţi cu Combinaţia Insuline Degludec + Liraglutidum trebuie sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita depleţia de lichide.
        Reacţii la nivelul locului de injectare
        Anumiţi pacienţi (1,7%) care urmează terapie care conţine insulină, inclusiv Combinaţia Insuline Degludec + Liraglutidum, au prezentat eritem, edem local şi prurit la locul injectării. Este necesară evaluarea pentru decizia de schimbare a terapiei
    VI. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
        Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c, la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic.
    VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu Combinaţiei Insuline Degludec + Liraglutidum va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori
    Iniţierea, continuarea şi monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă în diabet conform prevederilor legale în vigoare."

    13. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 300 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 301 cod (A10AD06): DCI COMBINAŢII INSULINUM DEGLUDEC + INSULINUM ASPART cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 301 cod (A10AD06): DCI COMBINAŢII INSULINUM DEGLUDEC + INSULINUM ASPART
    I. Indicaţie terapeutică:
        Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este indicată pentru tratamentul diabetului zaharat la adulţi, adolescenţi şi copii de la vârsta de 2 ani.
    II. Criterii de includere/excludere în tratamentul specific
    1. Criterii de includere în tratament
        ● Pacienţi cu orice formă de diabet zaharat, cu vârsta peste 2 ani, la care este necesară iniţierea tratamentului cu insulină sau schimbarea schemei anterioare de insulină în vederea obţinerii controlului glicemic.
    2. Criterii de excludere
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    III. Tratament
        Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este un produs pe bază de insulină solubilă, format din insulină degludec bazală şi insulină aspart, prandială, cu acţiune rapidă. 1 ml de soluţie conţine insulină degludec/insulină aspart* 100 unităţi în raport 70/30 (echivalentul a 2,56 mg insulină degludec şi 1,05 mg insulină aspart).
        Potenţa Combinaţiei Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este exprimată în unităţi. O (1) unitate din această insulină corespunde la 1 unitate internaţională de insulină umană, 1 unitate de insulină glargin, 1 unitate de insulină detemir sau 1 unitate de insulină aspart bifazică.
        Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart trebuie administrată în doze conform nevoilor individuale ale pacienţilor. Se recomandă ca ajustările de doze să se bazeze pe măsurătorile glicemiei efectuate în condiţii de repaus alimentar. Poate fi necesară ajustarea dozei în cazul în care pacienţii depun efort fizic crescut, îşi schimbă dieta uzuală sau în timpul bolilor concomitente.
        Pacienţii cu diabet zaharat de tip 2
        Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart poate fi administrată o dată sau de două ori pe zi la mesele principale, în monoterapie, în combinaţie cu medicamente antidiabetice orale, precum şi în combinaţie cu insulină bolus. Atunci când se utilizează Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart o dată pe zi, trebuie luată în considerare schimbarea la de două ori pe zi, atunci când sunt necesare doze mai mari, spre exemplu, pentru a evita hipoglicemia.
        Doza se împarte conform nevoilor individuale ale pacienţilor şi se administrează împreună cu mesele principale.
        Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1
        Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart poate fi administrată o dată pe zi în timpul mesei în asociere cu insuline cu acţiune scurtă/rapidă pentru mesele rămase.
        Flexibilitate în alegerea momentului de administrare a dozei
        Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart permite flexibilitate în ceea ce priveşte ora de administrare a insulinei, atâta timp cât este administrat la masa (mesele) principală(e).
    a) Doza iniţială
        Pacienţi cu diabet zaharat de tip 2
        Doza totală zilnică recomandată pentru începerea tratamentului cu Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este de 10 unităţi la mese, urmate de ajustări individuale ale dozei.
        Pacienţi cu diabet zaharat de tip 1
        Doza zilnică recomandată pentru începerea tratamentului cu Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este de 60 - 70% din necesarul total zilnic de insulină.
        Acest medicament trebuie utilizat o dată pe zi, la masă în combinaţie cu insulină cu acţiune scurtă/rapidă la mesele rămase, urmate de ajustări individuale ale dozei.
    b) La pacienţii aflaţi pe terapie cu insulină
        Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în timpul trecerii şi în săptămânile următoare. Trebuie ajustate dozele şi momentul administrării insulinelor asociate cu acţiune rapidă sau cu durată scurtă de acţiune sau alte tratamente antidiabetice concomitente.
        Pacienţi cu diabet zaharat de tip 2
        ● Pacienţii trataţi cu insulină bazală sau premixată administrată o dată pe zi, pot trece, la administrarea de Combinaţie Insulinum Degludec + Insulinum Aspart o dată sau de două ori pe zi, în raport 1:1 al unităţilor, prin administrarea unei doze totale de insulină identică cu cea a insulinei anterioare.
        ● Pacienţii trataţi cu insulină bazală sau premixată, administrată de mai multe ori pe zi, pot trece, la tratamentul cu Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart, cu administrare o dată sau de două ori pe zi, în raport 1:1 al unităţilor, prin administrarea unei doze totale de insulină identică cu cea a insulinei anterioare.
        ● Pacienţii care trec de la tratamentul cu insulină bazală/bolus la tratamentul cu Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart trebuie să-şi ajusteze doza în funcţie de necesităţile individuale. În general, pacienţii încep tratamentul cu acelaşi număr de unităţi folosit pentru insulina bazală.
        Pacienţi cu diabet zaharat de tip 1
        Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului cu Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este de 60 - 70% din necesarul total zilnic de insulină, în combinaţie cu insuline cu acţiune scurtă/rapidă administrate la celelalte mese, urmată de ajustări individuale ale dozei.
    V. Contraindicaţii
        ● Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare:
        Vârstnici (cu vârsta > 65 ani)
        Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart poate fi utilizat la vârstnici. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile individuale.
        Insuficienţă renală şi hepatică
        Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart poate fi utilizată la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile individuale
        Copii şi adolescenţi
        Nu există experienţă clinică privind utilizarea Combinaţiei Insulinum Degludec + Insulinum Aspart la copii cu vârsta sub 2 ani. Acest medicament poate fi utilizat la adolescenţi şi copii de la vârsta de 2 ani. Când se face trecerea de la o altă schemă de tratament cu insulină la Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart, trebuie avută în vedere scăderea dozei de insulină totale în funcţie de pacient, pentru a scădea la minim riscul de hipoglicemie.
        Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart trebuie utilizată cu precauţie la copii în vârsta între 2 - 5 ani pentru că datele provenite din studiul clinic indică faptul că ar putea exista un risc mai mare de hipoglicemie severă la copiii din această grupă de vârstă.
        Sarcina
        Nu există experienţă clinică adecvată în ceea ce priveşte utilizarea Combinaţiei Insulinum Degludec + Insulinum Aspart la femeile gravide.
        Alăptarea
        Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea Combinaţiei Insulinum Degludec + Insulinum Aspart în perioada de alăptare.
        Hipoglicemie
        Hipoglicemia a fost reacţia adversă raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart.
        Hipoglicemia poate apărea dacă doza de Combinaţie Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este mai mare decât este necesar. Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart poate fi asociată cu o incidenţă mai mare a hipoglicemiei severe comparativ cu schema bazal-bolus la copii şi adolescenţi, în special la copiii cu vârste între 2 şi 5 ani. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă şi pot necesita ajustarea dozei. Aceşti factori includ: - schimbarea zonei de injectare - îmbunătăţirea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) - activitate fizică neobişnuită, crescută sau prelungită - afecţiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat de alimente - omiterea unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecţiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism şi în insuficienţa glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament concomitent cu anumite alte medicamente ca sulfonilureicele. Doza de Combinaţie Insulinum Degludec + Insulinum Aspart trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului.
        Hiperglicemie
        Folosirea unor doze inadecvate şi/sau întreruperea tratamentului cu Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart la pacienţii care necesită administrarea de insulină pot cauza hiperglicemie şi, potenţial, cetoacidoză diabetică. Afecţiunile concomitente, în special infecţiile, pot conduce la hiperglicemie şi, prin urmare, la un necesar crescut de insulină.
        Reacţii la nivelul locului de injectare.
        La pacienţii trataţi cu Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart au apărut reacţii la nivelul locului de administrare (incluzând hematom la locul de injectare, durere, hemoragie, eritem, noduli, umflătură, decolorare, prurit, căldură locală şi tumefiere la nivelul locului de administrare). De obicei, aceste reacţii sunt uşoare şi tranzitorii şi dispar în mod normal în timpul tratamentului care va fi continuat.
    VI. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
        Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbAlc, la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic.
    VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu Combinaţia Insulinum Degludec + Insulinum Aspart va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori
    Iniţierea, continuarea şi monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă în diabet conform prevederilor legale în vigoare."

    14. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 301 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 302 cod (A10BD20): DCI COMBINAŢII EMPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 302 cod (A10BD20): DCI COMBINAŢII EMPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM
    I. Indicaţia terapeutică
        Combinaţia Empagliflozinum + Metforminum (5 mg/1000 mg şi 12,5 mg/1000 mg) este indicată în tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2, ca terapie adăugată la dietă şi exerciţiu fizic la pacienţi controlaţi insuficient cu terapiile anterioare, inclusiv cu insulină.
    II. Criterii de includere/excludere
    1. Criterii de includere în tratament
        ● pacienţi controlaţi insuficient numai cu doza maximă tolerată de metformină;
        ● în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, la pacienţi controlaţi insuficient cu metformină şi aceste medicamente;
        ● pacienţi cărora li s-a administrat deja o asociere de empagliflozin şi metformină sub formă de comprimate separate.
    2. Criterii de excludere
        ● pacienţi cu diabet zaharat de tip 1.
        ● hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
        ● orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică);
        ● insuficienţă renală severă (RFGe < 30 ml/min/1,73 mp);
        ● afecţiuni acute cu risc posibil de alterare a funcţiei renale, cum sunt: deshidratare, infecţie severă, şoc;
        ● afecţiuni care pot provoca hipoxie tisulară (în special afecţiune acută sau agravarea unei afecţiuni cronice), cum sunt: insuficienţă cardiacă decompensată, insuficienţă respiratorie, şoc;
        ● insuficienţă hepatică, intoxicaţie etanolică acută, alcoolism.
    III. Tratament
        Mod de administrare
        Combinaţia Empagliflozinum + Metforminum trebuie administrat de două ori pe zi, împreună cu alimente. Toţi pacienţii trebuie să îşi continue regimul dietetic sau dieta hipocalorică cu o distribuţie adecvată a aportului de carbohidraţi pe parcursul zilei.
        Doze
    a) Adulţi cu funcţie renală normală (RFGe ≥ 90 ml/min/1,73 mp)
        Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de schema terapeutică actuală a pacientului, eficacitate şi tolerabilitate în condiţiile administrării dozei zilnice recomandate de empagliflozin 10 mg sau 25 mg, fără a se depăşi doza zilnică maximă recomandată de metformină.
    b) La pacienţi controlaţi insuficient cu metformină (fie în monoterapie, fie în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat)
        La pacienţii controlaţi insuficient cu metformină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, doza iniţială recomandată de combinaţia Empagliflozinum + Metforminum trebuie să asigure o doză de empagliflozin de 5 mg de două ori pe zi (doză zilnică 10 mg) şi o doză de metformină similară dozei deja administrate. La pacienţii care tolerează o doză zilnică totală de empagliflozin 10 mg şi care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută până la o doză zilnică totală de empagliflozin 25 mg.
        Când combinaţia Empagliflozinum + Metforminum este utilizat în asociere cu o sulfoniluree şi/sau cu insulină, poate fi necesară o doză mai mică de sulfoniluree şi/sau de insulină, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.
    c) Pentru pacienţii care trec de la administrarea de comprimate separate de empagliflozin şi metformină
        Pacienţilor care trec de la tratamentul cu comprimate separate de empagliflozin (doză zilnică totală de 10 mg sau 25 mg) şi metformină la terapia combinată Empagliflozinum + Metforminum trebuie să li se administreze aceeaşi doză zilnică de empagliflozin şi metformină care a fost utilizată anterior sau doza de metformină cea mai apropiată din punct de vedere terapeutic.
        Grupe speciale de pacienţi
        Insuficienţă renală
        Eficacitatea în ceea ce priveşte controlul glicemic a empagliflozinului este dependentă de funcţia renală. Pentru reducerea riscului cardiovascular în cazul utilizării ca tratament adăugat la terapia standard, trebuie utilizată o doză de empagliflozin 10 mg pe zi la pacienţii care prezintă RFGe sub 60 ml/minut şi 1,73 mp. Întrucât eficacitatea în ceea ce priveşte reducerea glicemiei a empagliflozinului este scăzută la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi probabil absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă, în cazul în care este necesar un control glicemic suplimentar, trebuie avută în vedere adăugarea altor medicamente antihiperglicemice.
        Dozele pentru pacienţii cu insuficienţă renală

┌──────┬───────────────┬───────────────┐
│RFGe │ │ │
│[ml/ │ │ │
│min/ │ │ │
│1,73 │ │ │
│mp] │Metformină │Empagliflozin │
│sau │ │ │
│ClCr │ │ │
│[ml/ │ │ │
│minut]│ │ │
├──────┼───────────────┼───────────────┤
│ │ │Se iniţiază │
│ │ │tratamentul cu │
│ │Doza maximă │doza de 10 mg. │
│ │zilnică este de│La pacienţii │
│ │3000 mg. Poate │care tolerează │
│ │fi avută în │doza de 10 mg │
│≥ 60 │vedere │şi care │
│ │reducerea dozei│necesită │
│ │în asociere cu │control │
│ │diminuarea │glicemic │
│ │funcţiei │suplimentar, │
│ │renale. │doza poate fi │
│ │ │crescută la 25 │
│ │ │mg. │
├──────┼───────────────┼───────────────┤
│ │ │Se iniţiază │
│ │Doza maximă │tratamentul cu │
│45 │zilnică este de│doza de 10 │
│până │2000 mg. Doza │mg.*a) Se │
│la < │iniţială este │continuă cu │
│60 │de cel mult │doza de 10 mg │
│ │jumătate din │la pacienţii │
│ │doza maximă. │care iau deja │
│ │ │empagliflozin. │
├──────┼───────────────┼───────────────┤
│ │ │Se iniţiază │
│ │Doza maximă │tratamentul cu │
│30 │zilnică este de│doza de 10 mg. │
│până │1000 mg. Doza │*a) Se continuă│
│la < │iniţială este │cu doza de 10 │
│45 │de cel mult │mg la pacienţii│
│ │jumătate din │care iau deja │
│ │doza maximă. │empagliflozin. │
│ │ │*a) │
├──────┼───────────────┼───────────────┤
│ │Metformina este│Empagliflozin │
│< 30 │contraindicată.│nu este │
│ │ │recomandat. │
└──────┴───────────────┴───────────────┘

        *a) Pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi boală cardiovasculară diagnosticată.
        RFGe trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi cel puţin anual după aceea. La pacienţii cu risc crescut de evoluţie ulterioară a insuficienţei renale şi la vârstnici, funcţia renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni sau înainte de începerea tratamentului concomitent cu orice alt medicament care poate avea impact negativ asupra funcţiei renale.
        Dacă nu este disponibilă o concentraţie adecvată de Empagliflozinum + Metforminum, în locul combinaţiei în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.
    IV. Contraindicaţii
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
        ● Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică);
        ● Insuficienţă renală severă (RFGe < 30 ml/min/1,73 mp);
        ● Afecţiuni acute cu risc posibil de alterare a funcţiei renale, cum sunt: deshidratare, infecţie severă, şoc;
        ● Afecţiuni care pot provoca hipoxie tisulară (în special afecţiune acută sau agravarea unei afecţiuni cronice), cum sunt: insuficienţă cardiacă decompensată, insuficienţă respiratorie, şoc;
        ● Insuficienţă hepatică, intoxicaţie etanolică acută, alcoolism.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Acidoză lactică
        În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea Combinaţiei Empagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă temporar şi se recomandă contactarea medicului.
        Cetoacidoză diabetică (CAD)
        Pacienţii trebuie evaluaţi imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă simptome specifice CAD, indiferent de concentraţia glucozei în sânge. La pacienţii la care se suspectează sau este diagnosticată prezenţa CAD, tratamentul cu empagliflozin trebuie întrerupt imediat.
        Intervenţii chirurgicale majore sau afecţiuni medicale acute grave
        Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care au fost spitalizaţi pentru intervenţii chirurgicale majore sau afecţiuni medicale acute grave. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea cetonelor. Tratamentul cu empagliflozin poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat şi starea pacientului a fost stabilizată.
        Administrarea de substanţe de contrast iodate
        Administrarea metforminei/combinaţiei cu metformină trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică cu substanţe de contrast iodate sau la momentul acesteia şi nu trebuie reluată decât la cel puţin 48 ore după procedură, cu condiţia ca funcţia renală să fi fost reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă.
        Funcţia cardiacă
        La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă, combinaţia Empagliflozinum + Metforminum poate fi utilizat cu condiţia monitorizării regulate a funcţiei cardiace şi funcţiei renale. În cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă acută şi instabilă, Synjardy este contraindicat din cauza componentei metformină.
        Risc de depleţie volemică
        Se impune prudenţă la pacienţii la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de empagliflozin ar putea prezenta un risc, cum sunt pacienţii cu boală cardiovasculară cunoscută, pacienţii cu tratament antihipertensiv (mai ales cu diuretice de ansă) şi antecedente de hipotensiune arterială şi pacienţii cu vârsta de 75 ani şi peste.
        În cazul în care pacienţii cărora li se administrează, combinaţia Empagliflozinum + Metforminum şi prezintă afecţiuni care pot duce la pierderi de lichide (de exemplu tulburări gastro-intestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei şi a electroliţilor. Până la corectarea pierderii de lichide, se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu combinaţia Empagliflozinum + Metforminum.
        Infecţii ale căilor urinare
        Excreţia urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecţii ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.
        Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)
        În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea combinaţiei Empagliflozinum + Metforminum şi se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice şi debridare chirurgicală).
        Vârstnici
        Din cauza mecanismului de acţiune, scăderea funcţiei renale va determina o scădere a eficacităţii empagliflozinului asupra glicemiei; la pacienţii vârstnici combinaţia Empagliflozinum + Metforminum trebuie utilizată cu precauţie.
        Sarcina
        Atunci când pacienta intenţionează să rămână gravidă, precum şi în timpul sarcinii, nu se recomandă administrarea combinaţiei Empagliflozinum + Metforminum.
        Alăptarea
        Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
        Copii şi adolescenţi
        Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei Empagliflozinum + Metforminum la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
    VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
    - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici;
    – clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA_1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.
    VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu Empagliflozinum + Metforminum va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori
    Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    15. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 302 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 303 cod (A10BD24): DCI COMBINAŢII ERTUGLIFLOZINUM + SITAGLIPTINUM cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 303 cod (A10BD24): DCI COMBINAŢII ERTUGLIFLOZINUM + SITAGLIPTINUM
    I. Indicaţia terapeutică
        Combinaţia Ertugliflozin + Sitagliptin (5 mg/100 mg şi 15 mg/100 mg) este indicată la adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, diagnosticaţi cu diabet zaharat de tip 2, ca adjuvant la dietă şi exerciţiu fizic, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, atunci când utilizarea metforminului şi a sitagliptinei nu asigură un control glicemic adecvat.
        Combinaţia Ertugliflozin + Sitagliptin (5 mg/100 mg şi 15 mg/100 mg) este indicată la adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, diagnosticaţi cu diabet zaharat de tip 2, ca adjuvant la dietă şi exerciţiu fizic, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic:
        ● atunci când utilizarea metforminului şi/sau a unei sulfoniluree (SU) şi a uneia dintre substanţele active ale Steglujan nu asigură un control glicemic adecvat.
        ● la pacienţii care sunt deja sub tratament cu asocierea dintre ertugliflozin şi sitagliptin, sub formă de comprimate separate
    II. Criterii de includere/excludere
    1. Criterii de includere în tratament
        ● La adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, diagnosticaţi cu diabet zaharat de tip 2, ca adjuvant la dietă şi exerciţiu fizic, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic: atunci când utilizarea metforminului şi a sitagliptinei nu asigură un control glicemic adecvat
    2. Criterii de excludere
        ● Pacienţi cu diabet zaharat de tip 1
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
        ● Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)
        ● Boală cronică de rinichi (RFGe < 45 ml/min/1,73 mp), dializă
        ● Afecţiuni acute medico-chirurgicale: deshidratare, infecţie severă, şoc
        ● Pancreatită acută
        ● Insuficienţă hepatică severă
        ● Sarcină, alăptare
        ● Copii, adolescenţi
    III. Tratament
        Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului combinaţiei ertugliflozin cu sitagliptin este de 5 mg/100 mg o dată pe zi. La pacienţii care tolerează doza de iniţiere, aceasta poate fi crescută pentru combinaţia ertugliflozin 15 mg/sitagliptin 100 mg, o dată pe zi, dacă este necesar un control glicemic suplimentar. La iniţierea combinaţiei ertugliflozin cu sitagliptin se va întrerupe administrarea separată a ertugliflozinei şi/sau a sitagliptinei.
        La pacienţii cu depleţie volemică se recomandă corectarea acestei afecţiuni înainte de iniţierea tratamentului cu combinaţia ertugliflozin + sitagliptin.
        În cazul în care este omisă o doză, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Pacienţii nu trebuie să utilizeze două doze din combinaţia ertugliflozin + sitagliptin în aceeaşi zi.
        Mod de administrare
        Combinaţia Ertugliflozin + Sitagliptin trebuie administrată oral o dată pe zi dimineaţa, cu sau fără alimente, indiferent de concentraţia recomandată.
    IV. Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii produsului.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Pancreatită acută
        Utilizarea inhibitorilor dipeptidil peptidazei-4 (DPP-4) a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea Combinaţiei Ertrugliflozinum + Sitagliptinum şi alte medicamente posibil implicate trebuie întreruptă; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu Combinaţia Ertrugliflozinum + Sitagliptinum nu trebuie reluat. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită.
        Hipotensiune arterială/Depleţie volemică
        Ertugliflozin determină diureză osmotică, ceea ce este posibil să genereze depleţie volemică intravasculară. Este posibil ca după iniţierea tratamentului cu Combinaţia Ertrugliflozinum + Sitagliptinum să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special la pacienţii cu disfuncţie renală (valori ale RFGe sub 60 ml/min/1,73 mp sau ClCr sub 60 ml/min), la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), la pacienţii care utilizează diuretice sau la pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente antihipertensive cu antecedente de hipotensiune arterială. Înainte de iniţierea tratamentului cu Combinaţia Ertrugliflozinum + Sitagliptinum, trebuie evaluat statusul volemic şi corectat, dacă este cazul. După iniţierea tratamentului este necesară monitorizarea semnelor şi simptomelor. În cazul unor afecţiuni care pot determina pierdere de lichide (de exemplu, boli gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a statusului volemic.
        Cetoacidoză diabetică
        În studiile clinice şi studiile efectuate după punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai co-transportorului 2 pentru sodiu-glucoză, incluzând ertugliflozin, au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), incluzând cazuri potenţial letale şi letale. Nu se cunoaşte dacă cetoacidoza diabetică este mai probabil să apară la administrarea unor doze mai mari de ertugliflozin. Riscul de cetoacidoză diabetică trebuie avut în vedere în caz de simptome nespecifice, cum sunt greaţa, vărsăturile, anorexia, durerile abdominale, setea excesivă, dispneea, confuzia, fatigabilitatea neobişnuită sau somnolenţa. Pacienţii trebuie evaluaţi imediat pentru cetoacidoză dacă apar aceste simptome, indiferent de valoarea glicemiei. La pacienţii cu cetoacidoză diabetică suspectată sau diagnosticată, tratamentul cu Combinaţia Ertrugliflozinum + Sitagliptinum trebuie întrerupt imediat.
        Înainte de iniţierea tratamentului cu Combinaţia Ertrugliflozinum + Sitagliptinum, trebuie avuţi în vedere factorii predispozanţi pentru cetoacidoză din antecedentele pacientului. Pacienţii care pot avea un risc crescut de cetoacidoză diabetică includ pacienţii cu rezervă scăzută de celule beta funcţionale (de exemplu, pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 care prezintă concentraţii scăzute ale peptidului C sau diabet latent de cauză autoimună la adulţi (DLAI) sau pacienţii cu antecedente de pancreatită), pacienţii cu afecţiuni care determină un aport alimentar limitat sau deshidratare severă, pacienţii cărora li se reduc dozele de insulină şi pacienţii cu necesităţi crescute de insulină ca urmare a afecţiunilor medicale acute, a intervenţiilor chirurgicale sau a abuzului de alcool. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizaţi cu prudenţă la aceşti pacienţi. Reluarea tratamentului cu un inhibitor al SGLT2 la pacienţii cu cetoacidoză anterioară apărută pe parcursul tratamentului cu inhibitori ai SGLT2 nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se identifică un alt factor declanşator clar şi se rezolvă.
        Intervenţii chirurgicale majore sau afecţiuni medicale acute grave
        Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii spitalizaţi pentru intervenţii chirurgicale majore sau afecţiuni medicale acute grave. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea cetonelor. Tratamentul poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat şi starea pacientului a fost stabilizată.
        Amputaţii la nivelul membrelor inferioare.
        În studiile clinice de lungă durată efectuate la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, cu inhibitori ai SGLT2, a fost observată o creştere a numărului de cazuri de amputaţie la nivelul membrelor inferioare (în special la nivelul halucelui). Nu se cunoaşte dacă acesta este un efect de clasă. Este important ca pacienţii cu diabet zaharat să fie sfătuiţi cu privire la îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.
        Insuficienţă renală
        Tratamentul nu trebuie iniţiat la pacienţii cu valori ale RFGe sub 45 ml/min/1,73 mp sau ClCr sub 45 ml/min. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul persistenţei unor valori ale RFGe sub 45 ml/min/1,73 mp sau persistenţei ClCr sub 45 ml/min, ca urmare a diminuării eficacităţii.
        Infecţii genitale micotice
        Tratamentul cu ertugliflozin determină creşterea riscului de infecţii genitale micotice. În studiile clinice efectuate cu inhibitori de SGLT2, la pacienţii cu antecedente de infecţii genitale micotice şi pacienţii de sex masculin necircumcişi au apărut, cu o probabilitate mai mare, infecţii genitale micotice. Pacienţii trebuie monitorizaţi şi trataţi corespunzător.
        Infecţii ale tractului urinar
        Excreţia glucozei în urină poate fi asociată cu un risc crescut de infecţii ale tractului urinar. În cazul tratării pielonefritei sau sepsisului de la nivelul tractului urinar trebuie luată în considerare întreruperea temporară a administrării ertugliflozin.
        Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier), un eveniment rar, însă grav, care poate pune viaţa în pericol şi care necesită intervenţie chirurgicală urgentă şi tratament cu antibiotice. Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite asistenţă medicală în cazul în care se confruntă cu o combinaţie de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea şi se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice şi debridare chirurgicală).
        Reacţii de hipersensibilitate: anafilaxie, angioedem şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. În cazul în care este suspectată o reacţie de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt.
        Pemfigoid bulos
        În cazul în care este suspectată apariţia acestuia, administrarea trebuie întreruptă.
        Pacienţi vârstnici cu vârsta de 65 ani şi peste trataţi cu ertugliflozin au prezentat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse asociate cu depleţia volemică, în comparaţie cu pacienţii mai tineri.
        Copii şi adolescenţi
        Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
        Sarcina, Alăptarea
        Nu trebuie utilizat
    VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
        Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c, la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic.
        Monitorizarea funcţiei renale este recomandată după cum urmează:
    - Înainte de iniţierea tratamentului cu Combinaţia Ertrugliflozinum + Sitagliptinum şi periodic pe parcursul tratamentului
    – Mai frecvent la pacienţii cu valori ale RFGe sub 60 ml/min/1,73 mp sau ClCr sub 60 ml/min.
    VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu Combinaţia Ertrugliflozinum + Sitagliptinum va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori
    Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    16. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 303 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 304 cod (A16AX09): DCI GLYCEROLI PHENYLBUTYRAS cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 304 cod (A16AX09): DCI GLYCEROLI PHENYLBUTYRAS
    I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)
        RAVICTI este indicat pentru utilizarea ca terapie adjuvantă pentru abordarea terapeutică cronică a pacienţilor cu tulburări ale ciclului ureei (TCU), inclusiv deficite de carbamil-fosfat-sintetază-I (CPS), ornitin-carbamiltransferază (OTC), argininosuccinat-sintetază (ASS), argininosuccinat-liază (ASL), arginază I (ARG) şi sindrom cu hiperornitinemie-hiperamoniemie-homocitrulinemie (HHH) cu deficit de ornitin-translocază, care nu pot fi controlate doar prin regim alimentar hipoproteic şi/sau suplimentare a aminoacizilor. RAVICTI trebuie utilizat în asociere cu regim alimentar hipoproteic şi, în unele cazuri, administrarea de suplimente alimentare (de exemplu aminoacizi esenţiali, arginină, citrulină, suplimente calorice fără proteine).
    II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
    1. Criterii de includere în tratament
        Pacienţi cu tulburări ale ciclului ureei (TCU) atât primară (boală congenitală de metabolism) cât şi secundară altei afecţiuni hepatice.
        Prezentare clinică
        Nou-născuţi: letargie, vărsături, lipsă de dorinţă de a mânca lapte matern sau alte alimente bogate în proteine
        Simptome de encefalopatie: iritabilitate, stupoare, halucinaţii, iluzii şi comă, patologie psihiatrică, sindrom Reye (înalt sugestiv pentru boala congenitală de metabolism).
        Simptome de criză hiperamoniemică: tremor, convulsii, comă.
        Funcţie neurologică/cognitivă afectată
        Teste diagnostice de laborator
        Amoniac, pH şi CO2, gaura anionica, glucoză, probe hepatice, cromatografie de aminoacizi în plasma, acid orotic: amoniac ridicat alături de o glutamina crescută sugerează puternic un UCD.
        Diagnostic diferenţial
        Diagnosticul diferenţial este esenţial pentru stabilirea unui regim complet de tratament.
    2. Criterii de excludere din tratament
        Lipsa confirmării diagnosticului de tulburare de ciclu ureic
        Pacientul confirmat cu tulburări ale ciclului ureic dar a cărui afecţiune este controlată doar prin regim alimentar hipoproteic şi/sau suplimentare a aminoacizilor
    III. Tratament (se va descrie dar fără a se limita la acestea: doze, mod de administrare, perioada de tratament, ajustare doze, etc.)
        RAVICTI trebuie prescris de un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a tulburărilor ciclului ureei.
        Doze
        RAVICTI trebuie utilizat în asociere cu regim alimentar hipoproteic şi, uneori, cu administrarea de suplimente alimentare (de exemplu aminoacizi esenţiali, arginină, citrulină, suplimente calorice fără proteine), în funcţie de aportul zilnic de proteine necesare creşterii şi dezvoltării.
        Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcţie de toleranţa pacientului la proteine şi de aportul zilnic de proteine alimentare necesar.
        Este posibil ca terapia cu RAVICTI să fie necesară pe tot parcursul vieţii, cu excepţia cazului în care se optează pentru transplant hepatic ortotopic.
        Adulţi, adolescenţi şi copii
        Doza recomandată pentru pacienţii care nu au mai utilizat acid fenilbutiric şi pentru pacienţii care trec de la administrarea de fenilbutirat de sodiu sau de la injecţie cu fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu la terapia cu RAVICTI este diferită.
        Doza zilnică totală recomandată pentru RAVICTI se bazează pe aria suprafeţei corporale şi variază de la 4,5 ml/mp şi zi până la 11,2 ml/mp şi zi (5,3 g/mp şi zi până la 12,4 g/mp şi zi) şi trebuie să ţină cont de următoarele:
        Doza zilnică totală trebuie fracţionată în prize egale şi administrată la fiecare masă (de exemplu de trei până la şase ori pe zi). Fiecare doză trebuie rotunjită până la cea mai apropiată valoare de 0,1 ml pentru pacienţii cu vârsta sub 2 ani şi de 0,5 ml pentru pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste.
        Doza iniţială recomandată pentru pacienţii care nu au mai utilizat fenilbutirat
        ● 8,5 ml/mp şi zi (9,4 g/mp şi zi) la pacienţii cu aria suprafeţei corporale (ASC) < 1,3 mp
        ● 7 ml/mp şi zi (8 g/mp şi zi) la pacienţii cu ASC ≥ 1,3 mp
        Doza iniţială pentru pacienţii care trec de la administrarea de fenilbutirat de sodiu la terapia cu RAVICTI
        Pacienţii care trec de la administrarea de fenilbutirat de sodiu la terapia cu RAVICTI trebuie să utilizeze doza de RAVICTI care conţine aceeaşi cantitate de acid fenilbutiric. Conversia se realizează astfel:
        ● Doza zilnică totală de RAVICTI (ml) = doza zilnică totală de fenilbutirat de sodiu comprimate (g) x 0,86
        ● Doza zilnică totală de RAVICTI (ml) = doza zilnică totală de fenilbutirat de sodiu pulbere (g) x 0,81
        Doza iniţială la pacienţii care trec de la administrarea de injecţie cu fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu la RAVICTI
        După ce au fost stabilizaţi cu administrare controlată de amoniac, pacienţilor care trec de la administrarea de fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu la RAVICTI trebuie să li se administreze o doză de RAVICTI aflată la extremitatea superioară a intervalului de doze de tratament (11,2 ml/mp şi zi), cu determinarea concentraţiilor plasmatice de amoniac pentru ghidarea administrărilor ulterioare.
        Schema de administrare zilnică recomandată de 8,5 ml/mp şi zi - 11,2 ml/mp şi zi în decursul unei perioade de până la 24 ore pentru pacienţii stabilizaţi, fără hiperamoniemie ulterioară, este următoarea:
        ● Pasul 1: 100% din doza de fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu şi 50% din doza de RAVICTI timp de 4 - 8 ore;
        ● Pasul 2: 50% din doza de fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu şi 100% din doza de RAVICTI timp de 4 - 8 ore;
        ● Pasul 3: administrarea de fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu este oprită şi se continuă cu doza integrală de RAVICTI, în conformitate cu schema de administrare, timp de 4 - 8 ore.
        Ajustarea dozei i monitorizarea la adulţi, adolescenţi si copii
        Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcţie de capacitatea estimată a pacientului de a sintetiza ureea, dacă această capacitate există, de toleranţa pacientului la proteine şi de aportul zilnic de proteine necesare creşterii şi dezvoltării. Azotul reprezintă aproximativ 16% din greutatea proteinelor alimentare. Dat fiind că aproximativ 47% din azotul alimentar se excretă ca reziduu, iar un procent de aproximativ 70% dintr-o doză administrată de acid 4-fenilbutiric (PBA) va fi convertit în fenilacetilglutamină urinară (U-PAGN), doza iniţială estimată de fenilbutirat de glicerină pentru o perioadă de 24 de ore este de 0,6 ml fenilbutirat de glicerină per gram de proteine alimentare ingerate în perioada de 24 de ore, presupunând că întreaga cantitate de azot rezidual este acoperită de fenilbutirat de glicerină şi excretată sub formă de fenilacetilglutamină (PAGN).
        Ajustarea în funcţie de concentraţia plasmatică de amoniac
        Doza de fenilbutirat de glicerină trebuie ajustată, astfel încât să determine o valoare a concentraţiei plasmatice de amoniac în condiţii de repaus alimentar mai mică decât jumătate din limita superioară a valorilor normale (LSN) la pacienţii cu vârsta de 6 ani şi peste. La sugari şi copiii mici (în general, cu vârsta sub 6 ani), în cazul cărora valoarea concentraţiei plasmatice a amoniacului în condiţii de repaus alimentar este dificil de stabilit din cauza meselor frecvente, prima valoare a amoniacului măsurată dimineaţa trebuie să se menţină sub LSN.
        Ajustarea în funcţie de fenilacetilglutamina urinară
        Măsurătorile U-PAGN pot fi utilizate cu scop orientativ în ajustarea dozelor de fenilbutirat de glicerină şi pentru a evalua complianţa. Fiecare gram de U-PAGN excretat într-un interval de 24 de ore acoperă azotul rezidual generat de 1,4 grame de proteine alimentare. Dacă excreţia U-PAGN este insuficientă pentru a acoperi aportul zilnic de proteine alimentare, iar valoarea concentraţiei plasmatice a amoniacului în condiţii de repaus alimentar este mai mare decât jumătate din LSN recomandată, doza de fenilbutirat de glicerină trebuie ajustată prin creştere. În ajustarea dozei trebuie să se ţină cont de cantitatea de proteine alimentare care nu a fost acoperită, aşa cum este indicat de valoarea U-PAGN la 24 de ore şi de doza de fenilbutirat de glicerină estimată necesară per gram de proteine alimentare ingerate.
        Valorile punctuale ale concentraţiei U-PAGN mai mici decât valorile următoare pot indica administrarea incorectă a medicamentului şi/sau lipsa de complianţă:
        ● 9000 micrograme (μg)/ml pentru pacienţii cu vârsta sub 2 ani
        ● 7000 micrograme (μg)/ml pentru pacienţii cu vârsta ≥ 2 ani, cu aria suprafeţei corporale ≤ 1,3
        ● 5000 micrograme (μg)/ml pentru pacieniţi cu vârsta ≥ 2 ani, cu aria suprafeţei corporale > 1,3
        Dacă valorile punctuale ale concentraţiei U-PAGN scad sub aceste valori, se recomandă evaluarea complianţei la tratament şi/sau monitorizarea eficacităţii administrării medicamentului (de exemplu prin sonda de alimentaţie) luându-se în considerare creşterea dozei de fenilbutirat de glicerină la pacienţii complianţi, cu scopul de a obţine controlul optim al amoniacului (valori în condiţii de repaus alimentar în limite normale pentru pacienţii cu vârsta sub 2 ani şi sub jumătate din LSN pentru pacieniţi de vârste mai mari).
    Ajustarea în funcţie de valorile concentraţiilor plasmatice ale fenilacetatului si fenilacetilglutaminei
    Simptomele de vărsături, greaţă, cefalee, somnolenţă, confuzie sau letargie, în absenţa valorilor crescute ale amoniacului sau a bolilor intercurente pot fi semne ale toxicităţii acidului fenilacetic (PAA). Prin urmare, măsurarea valorilor plasmatice ale PAA şi PAGN poate avea rol orientativ în stabilirea dozei. S-a observat că raportul dintre concentraţia plasmatică a PAA, respectiv a PAGN (ambele măsurate în p,g/ml) este în general subunitar (mai mic decât 1) la pacienţii fără acumulare de PAA. La pacienţii în cazul cărora raportul dintre PAA şi PAGN depăşeşte 2,5, creşterea suplimentară a dozei de fenilbutirat de glicerină poate să nu augmenteze formarea de PAGN, chiar dacă cresc concentraţiile plasmatice ale PAA, din cauza saturării reacţiei de conjugare. În astfel de cazuri, creşterea frecvenţei administrării dozei poate determina o valoare mai scăzută a concentraţiei plasmatice a PAA şi un raport PAA:PAGN mai mic. Valorile amoniacului trebuie monitorizate cu atenţie atunci când se modifică doza de fenilbutirat de glicerină.
        Deficitul de N-acetilslutamat-sintază (NAGS) şi de CITRINA (citrulinemia de tip 2)
        Siguranţa şi eficacitatea RAVICTI pentru tratamentul pacieniţlor cu deficit de N-acetilglutamat- sintază (NAGS) şi de CITRINĂ (citrulinemia de tip 2) nu au fost stabilite.
        Copii si adolescenţi
        Dozele sunt similare pentru pacienţii adulţi şi pentru pacienţii copii şi adolescenţi.
        Doză omisă
        Orice doză care nu a fost luată trebuie omisă şi trebuie să se continue cu administrarea planificată a dozelor dacă următoarea doză programată este în decurs de 2 ore pentru adulţi şi în decurs de 30 minute pentru copii. Nu trebuie să se ia o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
        Grupe speciale de pacienţi
        Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani sau peste)
        Studiile clinice cu RAVICTI nu au inclus un număr de subiecţi cu vârsta ≥ 65 ani suficient pentru a determina dacă aceştia răspund în mod diferit faţă de subiecţii mai tineri. În general, se impune precauţie în stabilirea dozei pentru un pacient vârstnic, începând de obicei cu doze situate la nivelul inferior ale intervalului de doze recomandate, luându-se în considerare frecvenţa mai mare a insuficienţei hepatice, renale sau cardiace şi a comorbidităţilor sau a altor tratamente medicamentoase concomitente.
        Insuficienţa hepatică
        Deoarece conversia PAA în PAGN are loc în ficat, pacienţii cu insuficienţă hepatică severă pot avea o capacitate de conversie limitată, o valoare crescută a concentraţiei plasmatice a PAA şi un raport PAA plasmatic: PAGN mai mare. Prin urmare, doza pentru pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să se situeze la nivelul inferior al intervalului de doze recomandate (4,5 ml/m2 şi zi) şi trebuie menţinută la nivelul minim necesar pentru a controla valorile amoniacului pacientului. O valoare a raportului PAA plasmatic: PAGN mai mare de 2,5 poate indica saturarea capacităţii de conversie a PAA în PAGN şi necesitatea ca doza să fie redusă şi/sau frecvenţa administrării dozelor să crească. Raportul concentraţiilor plasmatice PAA: PAGN poate fi util în monitorizarea dozelor.
        Insuficienţa renală
        Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu tulburări ale ciclului ureei şi insuficienţă renală; nu se cunoaşte siguranţa fenilbutiratului de glicerină la pacienţii cu insuficienţă renală. RAVICTI trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă. De preferinţă, la aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat şi meniţnut cu doza minimă necesară pentru a controla amoniemia.
        Mod de administrare
        Administrare orală sau gastrointestinală.
        RAVICTI trebuie luat cu alimente şi administrat direct în gură folosind o seringă pentru administrare orală. Medicamentul nu trebuie adăugat şi amestecat într-un volum mai mare de alt lichid, deoarece fenilbutiratul de glicerină este mai greu decât apa, fapt ce poate duce la administrarea incompletă. RAVICTI poate fi adăugat într-o cantitate mică de piure de mere, ketchup sau piure de dovleac şi trebuie utilizat în interval de 2 ore atunci când este păstrat la temperatura camerei (25 °C). Medicamentul poate fi amestecat cu preparate medicale (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree şi Citrulline) şi trebuie utilizat în interval de 2 ore atunci când este păstrat la temperatura camerei (25 °C) sau în decurs de maximum 24 de ore dacă este păstrat în frigider.
        Pacienţii trebuie informaţi că seringile pentru administrare orală cu marcajul CE compatibile cu insertul pentru seringă integrat în flacon, de dimensiunea adecvată pentru volumul de doză prescris, pot fi procurate de la farmacie.
        Pentru pacienţii care nu pot utiliza medicamentul pe cale orală, RAVICTI poate fi administrat prin sondă nazogastrică sau sondă pentru gastrostomă din silicon de uz medical, cu marcajul CE. Nu se recomandă administrarea unei doze de 0,5 ml sau mai mici prin sondă nazogastrică, sondă de gastrostomă sau sondă nazojejunală, dat fiind gradul scăzut de recuperare a substantei active la în cazul utilizării acestei scheme terapeutice.
    IV. Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la substanţa activă.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Chiar şi în timpul tratamentului cu fenilbutirat de glicerină, este posibil ca la un număr de pacienţi să apară hiperamoniemia acută, inclusiv encefalopatia hiperamoniemică.
        Absorbţia scăzută a fenilbutiratului în caz de insuficienţă pancreatică sau malabsorbţie intestinală
        Enzimele pancreasului exocrin hidrolizează fenilbutiratul de glicerină în intestinul subţire, separând fracţiunea activă, fenilbutiratul, de glicerină. Acest proces permite ca fenilbutiratul să fie absorbit în circulaţie. Cantitatea scăzută de enzime pancreatice, absenţa acestora sau bolile intestinale care determină malabsorbţia lipidelor pot duce la un grad redus sau spre zero de digerare a fenilbutiratului de glicerină şi/sau de absorbţie a fenilbutiratului şi la controlul redus al valorilor amoniemiei. Valorile amoniemiei trebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă pancreatică sau malabsorbţie intestinală.
        Neurotoxicitate
        Manifestări clinice reversibile care indicau neurotoxicitate (de exemplu greaţă, vărsături, somnolenţă) au fost raportate în asociere cu valori ale fenilacetatului cuprinse între 499 şi 1285 p,g/ml la pacienţii cu neoplasm cărora li s-a administrat PAA intravenos. Cu toate că acestea nu au fost observate în studiile clinice efectuate la pacienţi cu tulburări ale ciclului ureei, trebuie suspectate valori crescute ale PAA la pacieniţi (în mod special la copiii cu vârsta < 2 luni) cu somnolenţă, confuzie, greaţă şi letargie inexplicabile, dar cu valori ale amoniemiei normale sau scăzute.
        Dacă simptomele de vărsături, greaţă, cefalee, somnolenţă, confuzie sau letargie sunt prezente în absenţa unor valori crescute ale amoniemiei sau a altor boli intercurente, se va măsura valoarea concentraţiei plasmatice a PAA şi a raportului PAA: PAGN şi trebuie să se ia în considerare scăderea dozei de fenilbutirat de glicerină sau creşterea frecvenţei administrării dozelor dacă valoarea PAA depăşeşte 500 p,g/l, iar raportul concentraţiilor plasmatice ale PAA: PAGN depăşeşte 2,5.
    Posibilitatea ca alte medicamente să influenţeze amoniemia
    Corticosteroizi
        Utilizarea corticosteroizilor poate duce la descompunerea proteinelor din corp şi poate creşte concentraţia plasmatică de amoniac. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a valorilor amoniemiei atunci când se utilizează concomitent corticosteroizi şi fenilbutirat de glicerină.
        Acid valproic şi haloperidol
        Hiperamoniemia poate fi indusă de acidul valproic şi de haloperidol. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a valorilor amoniemiei atunci când este necesară utilizarea acidului valproic sau a haloperidolului la pacienţii cu tulburări ale ciclului ureei.
        Probenecid
        Probenecidul poate inhiba excreţia pe cale renală a metaboliţilor fenilbutiratului de glicerină, inclusiv a PAGN.
        Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţia la bărbaţi şi femei
        Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
        Sarcina
        RAVICTI nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu fenilbutirat de glicerină.
    VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice
        Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcţie de capacitatea estimată a pacientului de a sintetiza ureea, dacă această capacitate există, de profilul aminoacidic, de toleranţa pacientului la proteine şi de aportul zilnic de proteine necesare creşterii şi dezvoltării. Pot fi necesare suplimente cu aminoacizi pentru a menţine valorile normale ale aminoacizilor esenţiali şi ale aminoacizilor cu catenă ramificată. Ajustările suplimentare se pot baza pe monitorizarea valorilor amoniemiei, glutaminei, U- PAGN şi/sau PAA şi PAGN plasmatic, precum şi ale raportului PAA plasmatic:PAGN.
    VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
        ● Reacţii adverse severe
        ● Post transplant de ficat ortotopic
        ● Lipsa beneficiului terapeutic
        ● Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul
    VIII. Prescriptori
    Medici din specialitatile: pediatrie, genetica medicala, neurologie pediatrica, neonatologie, gastroenterologie, medicina interna, neurologie, anestezie terapie intensiva, endocrinologie, boli infectioase, hematologie."

    17. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 304 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 305 cod (A16AX16): DCI GIVOSIRAN cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 305 cod (A16AX16): DCI GIVOSIRAN
        Porfirie Hepatică Acută (PHA) este o boală rară, care poate să apară în cadrul aceleiaşi familii. Cauza este deficienţa unor enzime specifice cu funcţie în biosinteză hemului, având ca rezultat o acumulare anormală de precursori porfirinici - acidul aminolevulinic (AAL) şi porfobilinogenul (PBG), acumulare responsabilă de manifestările clinice şi modificările histologice.
        O cantitate prea mare de AAL şi PBG poate leza nervii şi poate provoca crize grave de durere, greaţă, slăbiciune musculară şi modificări ale funcţiei mintale. Unele persoane cu porfirie hepatică acută pot avea, de asemenea, între crize, simptome precum dureri şi greaţă. Complicaţiile pe termen lung care pot fi observate la persoanele cu porfirie hepatică acută includ tensiune arterială mare, boli renale cronice şi boli hepatice.
        Când intervin factori suplimentari, precum creşterea necesarului de hem sau scăderea suplimentară a activităţii enzimatice, apar manifestările clinice, fie sub forma de atacuri acute neuroviscerale, fie ca leziuni tegumentare sau ambele. Hem-ul este o componentă esenţială a proteinelor care conţin fier numite hemoproteine, inclusiv hemoglobina.
        Exista 4 tipuri de Porfirie Hepatică Acută (PHA) care necesită confirmare genetică:
        ● Porfiria Acută Intermitentă (PAI)
        ● Coproporfiria Ereditară (CPE)
        ● Porfiria Variegata (PV)
        ● Deficienţa de AAL-D (Acid 8- AminoLevulinic Dehidrază)
    I. Indicatia terapeutica (face obiectul unui contract cost -volum)
        GIVOSIRAN este indicat pentru tratamentul porfiriei hepatice acute (PHA) la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste.
    II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament cu Givosiran
    II.1. Criterii de includere în tratament
        Pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, cu diagnostic genetic confirmat de Porfirie hepatică acută.
        Porfiria acută intermitentă (PAI), cea mai frecventă porfirie acută, rezultă din mutaţia celei de-a treia enzime din calea de biosinteză a hemului, cunoscută sub numele de porfobilinogen deaminază (PBGD) sau hidroximetilbilan sintază (HMBS).
        Coproporfiria ereditară (CPE) şi Porfiria variegata (PV) rezultă din mutaţia enzimei a şasea şi a şaptea din cale [coproporfirinogen oxidazei (CPOX) şi respectiv protoporfîrinogen oxidazei (PPOX)]. Substraturile acestor enzime se acumulează în ficat în CPE şi PV- se crede că inhibă PBGD, crescând astfel AAL şi PBG şi provocând simptome neurologice. Aceşti porfirinogeni (adică porfirinogeni reduşi) se oxidează şi la porfirinele corespunzătoare, care sunt fotosensibilizante şi pot provoca leziuni cutanate cu vezicule. Creşterile AAL şi PBG pot fi mai puţin proeminente în CPE şi PV decât în PAI. Cu toate acestea, atacurile CPE şi PV pot fi severe şi pot pune viaţa în pericol.
        Porfiria prin deficienţa de AAL dehidrază (acid 8- aminolevulinic dehidrază) se datorează mutaţiei AALD, a doua enzimă din cale şi este foarte rară. Analizele de laborator biochimice arată creşteri marcate ale AAL urinară şi ale coproporfirinei III şi ale protoporfirinei eritrocitare libere.
 (a se vedea imaginea asociată)
        Tablou clinic
        Clinic, porfiriile se divid în două mari categorii: porfiriile acute, cu simptome neuropsihiatrice şi porfiriile cutanate, care au ca trăsătură specifică fotosensibilitatea.
        Porfiria acută intermitentă, porfiria variegata şi coproporfiria ereditară se manifestă clinic prin atacuri acute neuroviscerale. Crizele acute de porfirie se produc pe fondul existenţei unui deficit enzimatic care este amplificat de acţiunea unor factori dobândiţi (de exemplu: estrogeni, cure de slăbire, consum de alcool şi anumite medicamente) şi se datorează afectării sistemului nervos central, periferic sau vegetativ. Se caracterizează prin dureri abdominale asociate cu greaţă, vărsături şi constipaţie, rareori diaree. De asemenea, pot fi prezente hipertensiunea arterială, tahicardia, hiponatremia (consecinţa pierderilor de sodiu sau a afectării hipotalamice - SIADH), mialgii, convulsii (fie prin dezechilibru electrolitic, fie prin afectare nervoasă), neuropatie motorie progresivă care poate mima sindromul Guillan-Bare şi poate necesita suport ventilator. Simptome psihiatrice, precum depresia, insomnia, agitaţia, confuzia ori halucinaţiile, se asociază adesea tabloului clinic, însă sunt reversibile odată cu ameliorarea stării generale.
        Două dintre porfiriile acute prezintă şi fotosensibilitate: coproporfiria ereditară şi porfiria variegata: aceasta este causata de fotoactivarea porfirinelor care duce la producerea unor specii reactive de oxigen ce lezează celulele dermului.
    II.2. Criterii de excludere
        Lipsa confirmarii diagnosticului pentru cele 4 tipuri de Porfirie Hepatică Acută (PHA).
    III. Tratament
        Givosiran este un acid ribonucleic interferent scurt (ARN-is), dublu-catenar;
        Givosiran determină printr-un process natural de interferenta, degradarea acidului ribonucleic mesager (ARNm) responsabil de sinteza în hepatocite a enzimei AALS1 (acid aminolevulinic sintazei 1).
        Rezultă astfel o reducere aproape de normal pentru AALS1 indus hepatic.
        Acest lucru duce la scaderea concentraţiilor plasmatice ale acid aminolevulinic (AAL) şi porfobilinogen (PBG), factorii cauzali-cheie ai crizelor şi ai altor manifestări cronice ale PHA.
        În ceea ce priveste tratamentul, trebuie subliniată importanţa profilaxiei crizei de porfirie la persoanele cunoscute cu această afecţiune.
        Doze
        Doza recomandată de GIVOSIRAN este de 2,5 mg/kg o dată pe lună, administrată prin injecţie subcutanată. Doza se bazează pe greutatea corporală efectivă.
        Doza administrată pacientului (în mg) şi volumul (în ml) trebuie calculate după cum urmează:
        ● Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (2,5 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de medicament care trebuie administrată.
        ● Cantitatea totală (mg) împărţită la concentraţia flaconului (189 mg/ml) = volumul total de medicament (ml) care trebuie injectat.
    - În studiul controlat cu placebo la pacienţi cu PHA trataţi cu givosiran 2,5 mg/kg o dată pe lună (ENVISION), au fost observate reduceri mediane de la valoarea iniţială a AAL şi PBG urinare de 83,7% şi, respectiv, 75,1%, la 14 zile după administrarea primei doze. Reducerile maxime ale valorilor AAL şi PBG au fost obţinute în jurul lunii 3, cu reduceri mediane de la valoarea iniţială de 93,8% pentru AAL şi de 94,5% pentru PBG şi aceste valori au fost menţinute prin administrare repetată o dată pe lună.
        ● Datele observate şi modelarea au demonstrat că schema terapeutică cu administrarea o dată pe lună a dozei de givosiran 2,5 mg/kg a cauzat o reducere mai mare şi o fluctuaţie mai mică a valorilor AAL, comparativ cu utilizarea de doze mai mici de 2,5 mg/kg sau cu schema terapeutică cu administrare o dată la 3 luni.
        ● Concentraţiile plasmatice ale givosiranului nu reflectă extinderea sau durata activităţii farmacodinamice. Întrucât givosiranul are ca ţintă terapeutică ficatul, concentraţiile plasmatice scad rapid datorită absorbţiei la nivel hepatic. În ficat, givosiranul prezintă o perioadă de înjumătăţire prelungită, care duce la o durată mai lungă a efectului farmacodinamic, efect ce se menţine în cazul utilizării schemei terapeutice cu administrare lunară.
        Doză omisă
        Dacă o doză este omisă, tratamentul trebuie administrat cât mai curând posibil. Schema terapeutică trebuie reluată conform utilizării la intervale lunare, după administrarea dozei omise.
        Modificarea dozei în caz de reacţii adverse
        La pacienţii cu creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor relevante clinic, care au întrerupt administrarea dozei şi care prezintă o îmbunătăţire ulterioară a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, poate fi avută în vedere o reluare a terapiei cu doza de 1,25 mg/kg, administrată o dată pe lună.
        Mod de administrare:
        Doar pentru administrare subcutanată.
        Acest medicament este furnizat sub formă de soluţie gata de utilizare, într-un flacon destinat unei singure utilizări.
        ● Volumul necesar de GIVOSIRAN trebuie calculat pe baza dozei recomandate în funcţie de greutate.
        ● Volumul maxim acceptabil pentru o singură injecţie este de 1,5 ml. Dacă doza este mai mare de 1 ml, este necesar mai mult de un flacon.
        ● Dozele care necesită mai mult de 1,5 ml trebuie administrate sub formă de mai multe injecţii (doza lunară totală împărţită în mod egal între seringi, cu fiecare injecţie conţinând aproximativ acelaşi volum) pentru a reduce la minimum disconfortul posibil la nivelul locului de injectare din cauza volumului injecţiei.
        ● Acest medicament trebuie injectat subcutanat la nivelul abdomenului; locurile alternative de injectare includ coapsa sau partea superioară a braţului.
        ● Pentru injecţii sau doze ulterioare, se recomandă schimbarea locului de injectare.
        ● Acest medicament nu trebuie administrat în ţesut cicatricial sau în zone eritematoase, inflamate sau tumefiate.
        Reacţii adverse
        Rezumatul profilului de siguranţă conform cu Rezumatul Caracteristicilor Produsului disponibil pe site-ul EMA.
        Perioada de tratament
        Tratament cronic.
        Tratamentul continuă la pacientii cu indicatia terapeutică până la toxicitate semnificativă sau retragerea consimţământului.
    IV. Contraindicatii
        Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Grupe speciale de pacienţi
        Vârstnici
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta > 65 ani
        Insuficienţă hepatică
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubinemie ≤ 1 x limita superioară a valorilor normale (LSN) şi concentraţie plasmatică a aspartat aminotransferazei (AST) >1 x LSN sau bilirubinemie >1 x LSN până la 1,5 x LSN). GIVOSIRAN nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.
        Insuficienţă renală
    Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (rata estimată de filtrare glomerulară [GFRe] ≥ 15 până la <90 ml/min /1,73 mp). GIVOSIRAN nu a fost studiat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal sau la pacienţii dializaţi
    Copii şi adolescenţi
        Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu vârsta ≥ 12 până la < 18 ani. Siguranţa şi eficacitatea GIVOSIRAN la copii cu vârsta <12 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
        Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
        Sarcina
        Datele provenite din utilizarea givosiranului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, în prezenţa toxicităţii materne. Utilizarea acestui medicament poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, ţinându-se cont de beneficiile pentru sănătate preconizate pentru femeie şi riscurile potenţiale pentru făt.
        Alăptarea
        Nu se cunoaşte dacă givosiranul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou- născuţi/sugari. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidenţiat excreţia givosiranului în lapte. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu givosiran având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
        Fertilitatea
        Nu există date privind efectul givosiranului asupra fertilităţii la om. Studiile la animale nu au evidenţiat niciun impact asupra fertilităţii masculine sau feminine.
        Genotoxicitate/carcinogenitate
        Givosiranul nu a prezentat un potenţial genotoxic in vitro şi in vivo.
    VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice
        În monitorizarea tratamentului cu GIVOSIRAN se urmareste obtinerea controlului biochimic pentru acidul delta-aminolevulinic (AAL) şi porfobilinogen (PBG), in cadrul contextului ameliorarii/reducerii intensitatii tabloului clinic al bolii. Se recomanda evaluarea INITIALA dupa primele 3 luni de tratament urmata de evaluarea PERIODICĂ la 6 luni.
        ● În studiul controlat cu placebo la pacienţi cu PHA trataţi cu givosiran 2,5 mg/kg o dată pe lună (ENVISION), au fost observate reduceri mediane de la valoarea iniţială a AAL şi PBG urinare de 83,7% şi, respectiv, 75,1%, la 14 zile după administrarea primei doze. Reducerile maxime ale valorilor AAL şi PBG au fost obţinute în jurul lunii 3, cu reduceri mediane de la valoarea iniţială de 93,8% pentru AAL şi de 94,5% pentru PBG şi aceste valori au fost menţinute prin administrare repetată a GIVOSIRAN o dată pe lună.
        Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului. Aceste teste trebuie repetate lunar în primele 6 luni de tratament şi după cum se indică clinic ulterior.
        Criterii pentru întreruperea tratamentului
        ● Lipsa de răspuns clinic şi biochimic (AAL şi PBG) la tratament
        ● Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii
        Reacţie anafilactică: În studiile clinice, s-a produs anafilaxie la un pacient care avea antecedente de astm bronşic alergic şi atopie. Semnele şi simptomele anafilaxiei trebuie monitorizate. Dacă se produce anafilaxie, administrarea acestui medicament trebuie întreruptă imediat şi trebuie instituit un tratament medical adecvat.
        ● Toxicitate semnificativă:
        Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor: S-au observat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor la pacienţii trataţi cu givosiran. Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor s-au produs, mai ales, între 3 şi 5 luni după începerea tratamentului. Întreruperea sau oprirea tratamentului trebuie luată în considerare în caz de creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor relevante clinic. După întreruperea terapiei, în cazul îmbunătăţirii ulterioare a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, poate fi luată în considerare reluarea tratamentului, cu o doză de 1,25 mg/kg. Există date limitate privind eficacitatea şi siguranţa dozei mai mici, în special la pacienţii care au prezentat anterior creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor. Nu există date privind creşterea secvenţială a dozei de 1,25 mg/kg la doza de 2,5 mg/kg după creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor.
        Efecte asupra funcţiei renale: În timpul tratamentului cu givosiran au fost raportate creşteri ale creatininemiei şi scăderi ale GFRe. În studiul controlat cu placebo, creşterea mediană a creatininemiei în luna 3 a fost de de 6,5 p,mol/l (0,07 mg/dl) şi a fost rezolvată sau stabilizată până în luna 6 în condiţiile continuării tratamentului lunar cu doza de givosiran 2,5 mg/kg. Progresia insuficienţei renale a fost observată la unii pacienţi cu boală renală preexistentă. În astfel de cazuri, este necesară monitorizarea atentă a funcţiei renale în timpul tratamentului.
        Prescriptori
    Medicii din specialităţile hematologie, gastroenterologie, medicina interna, neurologie, cardiologie, dermatologie, genetica medicală, şi pediatrie."

    18. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 305 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 306 cod (B02BX05-AAS): DCI ELTROMBOPAG cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 306 cod (B02BX05-AAS): DCI ELTROMBOPAG
    I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)
        Revolade este indicat la pacienţii adulţi cu anemie aplastică severă dobândită (AAS), care au fost fie refractari la terapie imunosupresoare anterioară, fie trataţi anterior în mod excesiv şi care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice
    II. Criterii de includere în tratament
        Pacienţii adulţi cu anemie aplastică severă dobândită (AAS) care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice şi care :
        ● au fost refractari la terapie imunosupresoare anterioară, sau
        ● au fost trataţi anterior în mod excesiv
    III. Criterii de excludere
        ● hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament.
        ● pacienti cu AAS care prezinta anomalii citogenetice ale cromozomului 7
    IV. Tratament
        Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul afecţiunilor hematologice.
    1. Mod de administrare:
        Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puţin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conţin calciu) sau suplimentele cu minerale care conţin cationi polivalenţi (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc)
    2. Monitorizare şi Doze:
        ● Înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenţie frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul iniţial al anomaliilor morfologice celulare.
        ● Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale pacientului.
        ● Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite.
        ● Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi
        ● Răspunsul hematologic necesită creşterea dozei, în general, până la 150 mg, şi poate dura până la 16 săptămâni de la începerea administrării eltrombopag
        ● Dacă sunt identificate noi anomalii citogenetice, trebuie să se evalueze dacă continuarea administrării eltrombopag este adecvată
        Ajustarea dozelor:
        ● Doza de eltrombopag trebuie ajustată în trepte de 50 mg, la interval de 2 săptămâni, după cum este necesar, pentru a atinge o valoare-ţintă a trombocitelor de ≥50,000/μl.
        ● La pacienţii care iau 25 mg o dată pe zi, doza trebuie crescută până la 50 mg zilnic înainte de creşterea dozei cu 50 mg.
        ● Nu trebuie depăşită o doză zilnică de 150 mg.
        ● Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi.
        ● Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat, pe întreaga durată a terapiei cu eltrombopag, şi schema de dozare a eltrombopag trebuie modificată în funcţie de numărul de trombocite, conform tabelului.

┌──────────┬───────────────────────────┐
│Număr de │Ajustarea dozei sau răspuns│
│trombocite│ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Se creşte doza zilnică cu │
│< 50000/μl│50 mg până la o doză maximă│
│după │de 150 mg/zi. │
│minimum 2 │La pacienţii care iau 25 mg│
│săptămâni │o dată pe zi, se creşte │
│de │doza până la 50 mg zilnic │
│tratament │înainte de a se creşte doza│
│ │cu 50 mg. │
├──────────┼───────────────────────────┤
│≥ 50000/μl│Se utilizează doza cea mai │
│la ≤ │mică de eltrombopag pentru │
│150000/μl │a se menţine numărul de │
│ │trombocite. │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Se scade doza zilnică cu 50│
│> 150000/ │mg. Se aşteaptă 2 săptămâni│
│μl la ≤ │pentru a se evalua efectele│
│250000/μl │scăderii dozei şi orice │
│ │eventuale ajustări ale │
│ │dozei. │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Se întrerupe administrarea │
│ │eltrombopag pentru cel │
│ │puţin o săptămână. │
│> 250000/ │Odată ce numărul de │
│μl │trombocite ajunge la ≤ │
│ │100000/ μl, se reîncepe │
│ │terapia la o doză zilnică, │
│ │redusă cu 50 mg. │
└──────────┴───────────────────────────┘


        ● La pacienţii care obţin un răspuns pe trei linii (leucocite, hematii şi trombocite), inclusiv independenţa de transfuzii, care durează minimum 8 săptămâni: doza de eltrombopag poate fi redusă cu 50%
        ● Dacă hemoleucograma rămâne stabilă timp de 8 săptămâni de la reducerea dozei, administrarea eltrombopag trebuie întreruptă şi valorile hemoleucogramei monitorizate.
        ● Dacă numărul de trombocite scade la < 30000/μl, hemoglobina scade la <9 g/dl sau numărul absolut al neutrofilelor (NAN) <0,5 x 109/l, se poate reîncepe administrarea eltrombopag la doza eficace anterioară.
    V. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag
        ● Dacă, după 16 săptămâni de terapie cu eltrombopag, nu se obţine niciun răspuns hematologic, terapia trebuie întreruptă.
        ● În cazul răspunsului cu număr excesiv de trombocite (conform datelor din tabelul anterior) sau al unor anomalii importante ale valorilor analizelor hepatice, întreruperea terapiei cu eltrombopag este, de asemenea, necesară
        ● Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc ≥ 3 ori limita superioară a valorii normale x [LSVN] la pacienţi cu funcţie hepatică normală sau ≥ 3 x faţă de valorile iniţiale, sau >5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienţi cu creşteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) şi sunt:
    - progresive sau
    – persistente timp de > 4 săptămâni sau
    – însoţite de creşterea bilirubinei directe sau
    – însoţite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
        ● Necomplianţa pacientului.
    VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        ● Pacienţii trebuie evaluaţi periodic din punct de vedere clinic şi continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant.
        ● În cazul pacienţilor adulţi originari din Asia de Est/Sud-Est, inclusiv la cei cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu eltrombopag trebuie început cu o doză de 25 mg o dată pe zi
        ● Eltrombopag inhibă UGT1A1 şi OATP1B1, ceea ce poate conduce la hiperbilirubinemie indirectă. Dacă bilirubina este crescută, trebuie efectuată o fracţionare. Valorile anormale ale analizelor serice hepatice trebuie evaluate prin repetarea acestora la 3-5 zile. Dacă valorile anormale se confirmă, analizele hepatice serice trebuie monitorizate până la remisia, stabilizarea sau revenirea la nivelul iniţial al acestora.
        ● În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei şi trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauţie şi sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice şi/sau prin analize de urină
    VII. Prescriptori
    Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic hematolog."

    19. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 306 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 307 cod (B03XA06): DCI LUSPATERCEPT cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 307 cod (B03XA06): DCI LUSPATERCEPT
    I. Indicaţia terapeutică
        Anemie dependentă de transfuzii asociată cu beta-talasemie
    II. Criterii de includere în tratament
        Pacienţi adulţi cu anemie asociată p-talasemiei, care necesită transfuzii de eritrocite (RBC)
    III. Criterii de exludere
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
        ● Sarcina
    IV. Tratament
        Doze:
        Doza iniţială recomandată este de 1,0 mg/kg administrată subcutanat o dată la 3 săptămâni.
        La pacienţii la care nu s-a obţinut un răspuns, definit ca o reducere a încărcăturii transfuziilor de eritrocite de cel puţin o treime după ≥ 2 doze consecutive (6 săptămâni) la doza iniţială de 1,0 mg/kg, doza trebuie crescută la 1,25 mg/kg.
        Doza nu trebuie crescută peste doza maximă de 1,25 mg/kg o dată la 3 săptămâni.
        Dacă un pacient pierde răspunsul (dacă încărcătura transfuziei de RBC este crescută din nou după un răspuns iniţial), doza trebuie crescută cu un nivel al dozei.
        Reducerea dozei şi întârzierea administrării dozei
        În cazul creşterii Hb cu > 2 g/dl în decurs de 3 săptămâni de la tratamentul cu luspatercept în absenţa transfuziei, doza de Luspatercept trebuie redusă cu un nivel al dozei.
        Dacă Hb este ≥ 11,5 g/dl în absenţa transfuziei timp de cel puţin 3 săptămâni, doza trebuie amânată până când Hb este ≤ 11,0 g/dl. Dacă există, de asemenea, o creştere rapidă a Hb (> 2 g/dl în decurs de 3 săptămâni în absenţa transfuziei), trebuie luată în considerare o reducere a dozei cu un nivel mai jos după întârzierea administrării dozei.
        Doza nu trebuie redusă sub 0,8 mg/kg.
        Reducerile dozei în timpul tratamentului cu luspatercept sunt furnizate mai jos.

┌────────────────┬─────────────────────┐
│Doza curentă │Reducerea dozei │
├────────────────┼─────────────────────┤
│1.25 mg/kg │1 mg/kg │
├────────────────┼─────────────────────┤
│1 mg/kg │0.8 mg/kg │
└────────────────┴─────────────────────┘


        Dacă pacienţii manifestă reacţii adverse persistente asociate tratamentului, de Gradul 3 sau mai mare, tratamentul trebuie întârziat până la ameliorarea sau revenirea la nivelul iniţial a toxicităţii. După o întârziere a administrării dozei, pacienţii trebuie să reia administrarea la doza anterioară sau la doza redusă, conform ghidului privind reducerea dozei.
        Doze omise
        În cazul unei administrări programate omise sau întârziate a tratamentului, pacientului trebuie să i se administreze luspatercept cât mai curând posibil şi administrarea dozelor trebuie continuată conform prescripţiei, cu cel puţin 3 săptămâni între doze.
        Pacienţi care prezintă pierderea răspunsului
        Dacă pacienţii prezintă o pierdere a răspunsului la Luspatercept, trebuie să se evalueze factorii cauzatori (de exemplu, un eveniment hemoragic). Dacă sunt excluse cauzele tipice pentru pierderea răspunsului hematologic, trebuie luată în considerare creşterea dozei conform descrierii de mai sus.
        Mod de administrare:
        După reconstituire, soluţia de Luspatercept trebuie injectată subcutanat în partea superioară a braţului, coapsei sau abdomenului. Volumul total de dozare al soluţiei reconstituite necesar pentru pacient trebuie calculat şi extras lent într-o seringă din flaconul (flacoanele) unidoză.
        Volumul maxim recomandat de medicament per loc de injectare este de 1,2 ml. Dacă este necesar un volum mai mare de 1,2 ml, volumul total trebuie divizat în injecţii distincte de volum similar şi administrat în locuri separate.
        Dacă sunt necesare mai multe injecţii, trebuie utilizată o nouă seringă şi un nou ac pentru fiecare injecţie subcutanată. Trebuie să nu fie administrată mai mult de o doză dintr-un flacon.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Evenimente tromboembolice
        La pacienţii cu p-talasemie, s-au raportat evenimente tromboembolice (ETE) la 3,6% dintre pacienţii trataţi cu luspatercept într-un studiu clinic controlat. Tuturor pacienţilor cu ETE li se efectuase splenectomie şi avuseseră cel puţin un factor de risc pentru apariţia ETE.
        Beneficiul potenţial al tratamentului cu luspatercept trebuie pus în balanţă cu riscul potenţial de ETE la pacienţii cu p-talasemie cu splenectomie şi alţi factori de risc pentru apariţia ETE.
        Trebuie luată în considerare tromboprofilaxia conform liniilor directoare clinice curente la pacienţii cu p-talasemie cu risc crescut.
        Hipertensiune arterială
        Tensiunea arterială trebuie monitorizată înainte de fiecare administrare de luspatercept. În cazul hipertensiunii arteriale persistente sau al exacerbărilor hipertensiunii arteriale preexistente, pacienţii trebuie trataţi pentru hipertensiune arterială conform indicaţiilor clinice curente.
        Reacţii adverse
        Reacţiile adverse la medicament raportate cel mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat Luspatercept au fost cefaleea, durerea osoasă şi artralgia.
        Durerea osoasă, astenia, oboseala, ameţeala şi cefaleea au apărut mai frecvent în primele 3 luni de tratament.
        Oprirea tratamentului din cauza unei reacţii adverse a apărut la 2,6% dintre pacienţii trataţi cu luspatercept. Reacţiile adverse care au dus la oprirea tratamentului în grupul de tratament cu luspatercept au fost artralgia, durerea de spate, durerea osoasă şi cefaleea.
    VI. Monitorizarea tratamentului
        Înainte de fiecare administrare de Luspatercept, trebuie evaluată valoarea hemoglobinei (Hb) pacienţilor. În cazul unei transfuzii de eritrocite care are loc înainte de administrarea dozei, nivelul Hb anterior transfuziei trebuie luat în considerare în scopul stabilirii dozei.
    VII. Criterii de intrerupere a tratamentului
        Administrarea Luspatercept trebuie intreruptă dacă pacienţii nu prezintă o reducere a încărcăturii transfuziilor după 9 săptămâni de tratament (3 doze) la nivelul maxim al dozei, dacă se constată că nu există explicaţii alternative pentru absenţa răspunsului (de exemplu, sângerare, intervenţie chirurgicală, alte boli concomitente) sau dacă apare toxicitate inacceptabilă în orice moment.
    VIII. Prescriptori
    Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie din unitatile sanitare prin care se deruleaza PNS hemofilie şi talasemie."

    20. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 307 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 308 cod (B03XA06-SMD): DCI LUSPATERCEPT cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 308 cod (B03XA06-SMD): DCI LUSPATERCEPT
    I. Indicaţia terapeutică
        Anemie dependentă de transfuzii ca urmare a sindroamelor mielodisplazice (SMD) cu risc foarte scăzut, scăzut şi intermediar cu sideroblaşti inelari, care au prezentat un răspuns nesatisfăcător la sau sunt ineligibili pentru tratamentul cu eritropoietină.
    II. Criterii de includere în tratament
        Pacienţi adulţi cu anemie care necesită transfuzii de eritrocite din cauza SMD cu risc foarte scăzut, scăzut sau intermediar conform Sistemului internaţional de atribuire a scorului de prognostic, revizuit (IPSS-R), cu sideroblaşti inelari, carora li s-a administrat anterior tratament cu un agent de stimulare a eritropoiezei (ESA) la care au avut un răspuns inadecvat, sau sunt ineligibili pentru ESA sau au avut intoleranţă la tratamentul cu ESA.
    III. Criterii de exludere
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
        Sarcina
    IV. Tratament
        Doze:
        Doza iniţială recomandată de Luspatercept este de 1,0 mg/kg administrată o dată la 3 săptămâni.
        La pacienţii la care după cel puţin 2 doze consecutive cu doza iniţială de 1,0 mg/kg nu s-a ajuns la eliminarea transfuziilor de eritrocite, doza trebuie crescută la 1,33 mg/kg.
        La pacienţii la care după cel puţin 2 doze consecutive cu doza de 1,33 mg/kg nu s-a ajuns la eliminarea transfuziilor de eritrocite, doza trebuie crescută la 1,75 mg/kg.
        Creşterea dozei nu trebuie să aibă loc mai frecvent de o dată la 6 săptămâni (2 administrări) şi nu trebuie să depăşească doza maximă de 1,75 mg/kg o dată la 3 săptămâni.
        Doza nu trebuie crescută imediat după o întârziere a administrării dozei. Pentru pacienţii cu o valoare a Hb înainte de doză de > 9 g/dl şi care nu au ajuns la independenţă de transfuzii, poate fi necesară creşterea dozei iar această decizie este lăsată la aprecierea medicului; riscul de creştere a Hb peste valoarea tintă în cazul unei transfuzii concomitente nu poate fi exclus.
        Dacă un pacient pierde răspunsul (adică, independenţa de transfuzii), doza trebuie crescută cu un nivel al dozei.
        Reducerea dozei şi întârzierea administrării dozei
        În cazul creşterii Hb cu > 2 g/dl în decurs de 3 săptămâni de la tratamentul cu luspatercept în absenţa transfuziei, doza de Luspatercept trebuie redusă cu un nivel al dozei.
        Dacă Hb este ≥ 11,5 g/dl în absenţa transfuziei timp de cel puţin 3 săptămâni, doza trebuie amânată până când Hb este ≤ 11,0 g/dl. Dacă există, de asemenea, o creştere rapidă a Hb (> 2 g/dl în decurs de 3 săptămâni în absenţa transfuziei), trebuie luată în considerare o reducere a dozei cu un nivel mai jos (minimum 0,8 mg/kg) după întârzierea administrării dozei.
        Doza nu trebuie redusă sub 0,8 mg/kg.
        Reducerile dozei în timpul tratamentului cu luspatercept sunt furnizate mai jos.

┌────────────────┬─────────────────────┐
│Doza curentă │Reducerea dozei │
├────────────────┼─────────────────────┤
│1.75 mg/kg │1.33 mg/kg │
├────────────────┼─────────────────────┤
│1.33 mg/kg │1 mg/kg │
├────────────────┼─────────────────────┤
│1 mg/kg │0.8 mg/kg │
└────────────────┴─────────────────────┘


        Dacă pacienţii manifestă reacţii adverse persistente asociate tratamentului, de Gradul 3 sau mai mare, tratamentul trebuie întârziat până la ameliorarea sau revenirea la nivelul iniţial a toxicităţii. După o întârziere a administrării dozei, pacienţii trebuie să reia administrarea la doza anterioară sau la doza redusă, conform ghidului privind reducerea dozei.
        Doze omise
        În cazul unei administrări programate omise sau întârziate a tratamentului, pacientului trebuie să i se administreze Luspatercept cât mai curând posibil şi administrarea dozelor trebuie continuată conform prescripţiei, cu cel puţin 3 săptămâni între doze.
        Pacienţi care prezintă pierderea răspunsului
        Dacă pacienţii prezintă o pierdere a răspunsului la Luspatercept, trebuie să se evalueze factorii cauzatori (de exemplu, un eveniment hemoragic). Dacă sunt excluse cauzele tipice pentru pierderea răspunsului hematologic, trebuie luată în considerare creşterea dozei conform descrierii de mai sus pentru indicaţia respectivă care este tratată.
        Mod de administrare:
        După reconstituire, soluţia de Luspatercept trebuie injectată subcutanat în partea superioară a braţului, coapsei sau abdomenului. Volumul total de dozare al soluţiei reconstituite necesar pentru pacient trebuie calculat şi extras lent într-o seringă din flaconul (flacoanele) unidoză.
        Volumul maxim recomandat de medicament per loc de injectare este de 1,2 ml. Dacă este necesar un volum mai mare de 1,2 ml, volumul total trebuie divizat în injecţii distincte de volum similar şi administrat în locuri separate.
        Dacă sunt necesare mai multe injecţii, trebuie utilizată o nouă seringă şi un nou ac pentru fiecare injecţie subcutanată. Trebuie să nu fie administrată mai mult de o doză dintr-un flacon.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
    Hipertensiune arterială
        Tensiunea arterială trebuie monitorizată înainte de fiecare administrare de luspatercept. În cazul hipertensiunii arteriale persistente sau al exacerbărilor hipertensiunii arteriale preexistente, pacienţii trebuie trataţi pentru hipertensiune arterială conform indicaţiilor clinice curente.
        Reacţii adverse
        Cele mai frecvente reacţii adverse la medicament raportate la pacienţii cărora li s-a administrat luspatercept au fost oboseala, diareea, astenia, greaţa, ameţeala, durerea de spate şi cefaleea.
        Astenia, oboseala, ameţeala şi cefaleea au apărut mai frecvent în primele 3 luni de tratament.
        Oprirea tratamentului din cauza unei reacţii adverse a apărut la 2,0% dintre pacienţii trataţi cu luspatercept. Reacţiile adverse care au dus la oprirea tratamentului în grupul de tratament cu luspatercept au fost oboseala şi cefaleea.
    VI. Monitorizarea tratamentului
        Înainte de fiecare administrare de Luspatercept, trebuie evaluată valoarea hemoglobinei pacienţilor. În cazul unei transfuzii de eritrocite care are loc înainte de administrarea dozei, nivelul Hb anterior transfuziei trebuie luat în considerare în scopul stabilirii dozei.
    VII. Criterii de intrerupere a tratamentului
        Administrarea Luspatercept trebuie intreruptă dacă pacienţii nu prezintă o reducere a încărcăturii transfuziilor după 9 săptămâni de tratament (3 doze) la nivelul maxim al dozei, dacă se constată că nu există explicaţii alternative pentru absenţa răspunsului (de exemplu, sângerare, intervenţie chirurgicală, alte boli concomitente) sau dacă apare toxicitate inacceptabilă în orice moment.
    VIII. Prescriptori
    Tratamentul se iniţiază de care medici din specialitatea hematologie şi se continuă de către medicii din specialitatea hematologie şi oncologie (după caz)."

    21. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 308 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 309 cod (L01XE44): DCI LORLATINIBUM cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 309 cod (L01XE44): DCI LORLATINIBUM
    I. Indicaţie (face obiectul unui contract cost volum):
        Lorlatinib monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer bronho- pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), a căror boala a progresat fie după crizotinib şi cel puţin un alt ALK TKI, fie după alectinib sau ceritinib (administrate ca prima linie de tratament) .
    II. Criterii de includere:
        ● Pacienţi diagnosticaţi cu neoplasm bronho-pulomonar altul decât cel cu celule mici, pozitivi pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK). Evaluarea pentru depistarea NSCLC pozitiv pentru ALK trebuie efectuată de laboratoare cu competenţă demonstrată în tehnologia specifică utilizată.
        ● Pacienţi diagnosticaţi în stadii avansate: boala avansată loco-regional (inoperabila), recidiva loco-regionala (inoperabila), boala metastazată.
        ● Vârsta > 18 ani
        ● ECOG 0-2
    III. Criterii de excludere:
        ● Hipersensibilitate la substanţa activa sau la oricare dintre excipienţi
        ● Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4/5 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, enzalutamidă, mitotan, fenitoină, sunătoare, etc) poate reduce concentraţiile plasmatice de lorlatinib.
        ● Sarcina, alăptare
    IV. Tratament şi mod de administrare
    Doze
        Doza recomandată este de 100 mg lorlatinib, administrată pe cale orală, o dată pe zi.
        Pacienţii trebuie încurajaţi să îşi administreze doza de lorlatinib la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi, cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite întregi (comprimatele nu trebuie mestecate, sfărâmate sau divizate înaintea înghiţirii). Niciun comprimat nu trebuie ingerat dacă este sfărâmat, crăpat sau dacă nu este intact.
        Durata tratamentului
        Tratamentul cu lorlatinib trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
        Doze întârziate sau omise
        Dacă se omite o doză de Lorviqua, aceasta trebuie administrată de îndată ce pacientul îşi aduce aminte, cu excepţia cazului în care acest lucru se întâmplă cu mai puţin de 4 ore înainte de următoarea doză, caz în care pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Pacienţii nu trebuie să ia 2 doze odată pentru a compensa doza omisă.
        Modificări ale dozei
        Poate fi necesară întreruperea administrării sau reducerea dozei, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuale. Nivelurile de reducere a dozei de lorlatinib sunt rezumate mai jos:
        ● Prima reducere a dozei: 75 mg cu administrare pe cale orală, o dată pe zi
        ● A doua reducere a dozei: 50 mg cu administrare pe cale orală, o dată pe zi
        Administrarea lorlatinib trebuie oprită definitiv în cazul în care pacientul nu poate tolera doza de 50 mg administrată pe cale orală, o dată pe zi.
    V. Monitorizarea tratamentului:
        În afară de monitorizarea de rutină necesară în cursul unui tratament specific pentru o afecţiune oncologică în stadiu avansat (hematologie, biochimie de rutina, evaluare imagistica, etc), sunt câteva investigaţii, care trebuie efectuate specific pentru monitorizarea tratamentului cu lorlatinib, datorita riscului de apariţie a unor efecte secundare specifice:
    - Profilul lipidic
    – Amilaza / lipaza
    – Glicemia
    – EKG
    – Ecografia cordului cu evaluarea FEVS
    – Monitorizarea constantă a tensiunii arteriale
        Recomandarea este ca acestea sa fie efectuate la intervale cat mai mici, apreciate ca fiind optime de către medicul curant (de exemplu: monitorizarea TA - la fiecare vizita medicala dar şi acasă, analizele de sânge - lunar, EKG - la 1-3 luni, ecografia cordului la 3-6 luni, etc).
        Pentru aprecierea răspunsului la tratament este necesara evaluarea imagistica performanta (de obicei prin ex CT), efectuata la intervale de 2-4 luni.
    VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:
    - Progresia bolii fără beneficiu clinic evident
    – Deteriorare simptomatica
    – Toxicitate inacceptabila
    – Dorinţa pacientului
    VII. Prescriptori: medici în specialitatea Oncologie Medicală."

    22. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 309 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 310 cod (L01XX63): DCI GLASDEGIB cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 310 cod (L01XX63): DCI GLASDEGIB
    I. Indicaţii:
        Glasdegib este indicat în asociere cu citarabină în doză mică, pentru tratamentul leucemiei acute mieloide nou diagnosticate sau secundară la pacienţi adulţi care nu sunt eligibili pentru chimioterapia de inducţie standard.
    II. Criterii de includere în tratament:
    - Pacienţi adulţi cu leucemie acută mieloidă nou diagnosticată care nu sunt eligibili pentru chimioterapia de inducţie standard.
    – Pacienţi adulţi cu leucemie acută mieloidă secundară care nu sunt eligibili pentru chimioterapia de inducţie standard.
    III. Criterii de excludere din tratament:
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii menţionaţi în Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)
    IV. Tratament:
    - Glasdegib trebuie prescris numai de către sau sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
    – Glasdegib se administrează pe cale orală. Acesta poate fi luat împreună cu sau fără alimente.
    – Pacienţii trebuie să fie încurajaţi să îşi ia doza la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi.
    – Tratamentul cu Glasdegib trebuie continuat atât timp cât pacientul înregistrează beneficiu clinic.
        Doze:
        Doza recomandată este de 100 mg Glasdegib o dată pe zi în asociere cu citarabină în doză mică.
        Modificări ale dozei
        Pot fi necesare modificări ale dozei în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuale. Dacă este necesară reducerea dozei, atunci doza de Glasdegib trebuie redusă la 50 mg, administrată pe cale orală o dată pe zi.
        Modificarea şi controlul dozei de Glasdegib pentru reacţiile adverse specific se fac conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)
        Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale pe baza vârstei pacientului, rasei, sexului sau greutăţii corporale.
    V. Monitorizarea tratamentului:
        Înainte de iniţierea tratamentului cu Glasdegib şi cel puţin o dată pe săptămână în timpul primei luni trebuie evaluate hemoleucograma completă, electroliţii, funcţia renală şi funcţia hepatică.
        Electroliţii şi funcţia renală trebuie monitorizate o dată pe lună, pe toată durata tratamentului. Valorile creatinkinazei serice trebuie măsurate înainte de începerea tratamentului cu Glasdegib şi ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic ulterior.
        Electrocardiogramele trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului cu Glasdegib, la aproximativ o săptămână de la iniţiere, şi apoi o dată pe lună pentru următoarele două luni, pentru a evalua prelungirea intervalului QT corectat cu frecvenţa cardiacă. ECG-ul trebuie repetat dacă prezintă modificări. Anumiţi pacienţi pot necesita o monitorizare a ECG-ului mai frecventă. Modificările trebuie abordate terapeutic prompt.
    VI. Atenţionări:
        Toxicitate embrio-fetală
        Glasdegib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Trebuie verificată starea de graviditate a pacientelor aflate la vârsta fertilă înainte de iniţierea tratamentului cu Glasdegib. Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Glasdegib şi timp de cel puţin 30 de zile după ultima doză.
        Bărbaţi
        Glasdegib poate fi prezent în spermă. Pacienţii cu partenere trebuie sfătuiţi în legătură cu potenţialele riscuri ale expunerii prin spermă şi trebuie să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace, inclusiv un prezervativ (cu spermicid), chiar şi după vasectomie, pentru a evita expunerea unei partenere gravide sau a unei partenere aflate la vârsta fertilă în timpul tratamentului cu GLASDEGIB şi timp de cel puţin 30 de zile după ultima doză.
    VII. Prescriptori:
    Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie."

    23. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 310 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 311 cod (L01XY02): DCI COMBINAŢII (PERTUZUMABUM + TRASTUZUMABUM) cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 311 cod (L01XY02): DCI COMBINAŢII (PERTUZUMABUM + TRASTUZUMABUM)
    I. Indicaţie
    A. Cancer mamar incipient (CMI) - Pertuzumab/Trastuzumab este indicat pentru utilizare în asociere cu chimioterapie pentru:
        ● Tratamentul neoadjuvant - la pacienţii adulţi cu cancer mamar HER2 pozitiv, avansat local, inflamator sau în stadiu incipient cu risc crescut de recurenţă;
        ● Tratamentul adjuvant - la pacienţii adulţi cu cancer mamar HER 2 pozitiv, în stadiu incipient, cu risc crescut de recurenţă.
    B. Cancer mamar metastazat (CMM) - Pertuzumab/Trastuzumab este indicat pentru utilizare în asociere cu docetaxel la pacienţii adulţi cu cancer mamar HER2 pozitiv metastazat sau recurent local inoperabil, care nu au urmat anterior tratament anti-HER2 sau chimioterapie pentru boala lor metastatică.
    II. Criterii de includere
        ● pacienţi cu vârsta adultă (vârsta peste 18 ani);
        ● status de performanţă ECOG 0-2;
        ● pacienţi cu scor 3+ la IHC pentru HER2 sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare în situ (ISH);
        ● FEVS ≥ 50% (pentru pacienţii cu FEVS mai mic de 50%, medicul curant va aprecia daca beneficiile terapeutice depăşesc riscurile asociate cu aceasta condiţie, în special la cei cu boala metastatică).
        ● Una dintre următoarele situaţii (stadii evolutive de boala):
    - stadiu incipient (în situatie neoadjuvanta sau adjuvanta) la pacienţii adulţi cu cancer mamar HER2 pozitiv, cu risc înalt de recurenţă*;
        * În cazul tratamentului adjuvant, pacienţii cu cancer mamar incipient HER2-pozitiv aflaţi la risc înalt de recurenţă sunt definiţi cei cu ganglioni limfatici pozitivi sau cu boală cu statusul receptorilor hormonali negativi. În cazul tratamentului neoadjuvant, în cancerul mamar în stadiu incipient, evaluarea riscului trebuie să ţină cont de dimensiunile tumorale, de grad, de statusul receptorilor hormonali şi /sau de afectarea ganglionară.
    – stadiu avansat local sau inflamator (în situaţie neoadjuvantă**);
        ** În cazul tratamentului neoadjuvant, cancerul mamar avansat local sau inflamator este considerat cu risc înalt, indiferent de statusul receptorilor hormonali.
    – stadiu avansat (metastatic sau recurent local inoperabil) pentru care nu a fost efectuat tratament anterior, chimioterapic sau ţintit anti-HER2.
    III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):
        ● Sarcină/alăptare;
        ● Hipersensibilitate la substanţele active (pertuzumab şi trastuzumab) sau la oricare dintre excipienţi.
        ● Tratamentul cu pertuzumab / trastuzumab trebuie întrerupt, pentru cel puţin 3 săptămâni, în oricare dintre următoarele situaţii:
    - semne şi simptome sugestive de insuficienţă cardiacă congestiva (administrarea de pertuzumab / trastuzumab trebuie întreruptă dacă este confirmată insuficienţă cardiacă simptomatică)
    – scăderea fracţiei de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) sub 40 %
    – FEVS cuprinsă intre 40% şi 45% asociată cu o scădere de ≥ 10% sub valorile anterioare tratamentului.
    – În cazul în care, după evaluări repetate în aproximativ 3 săptămâni, valoarea FEVS nu se îmbunătăţeşte sau continuă să scadă, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a tratamentului cu pertuzumab / trastuzumab, cu excepţia cazului în care beneficiile pentru fiecare pacient în parte sunt considerate mai importante decât riscurile (fiecare caz va fi apreciat de către medicul curant care va explica pacientului riscurile şi beneficiile continuării tratamentului).
        ● Pertuzumab / Trastuzumab trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă o reacţie adversă de grad 4 NCI- CTC la administrare: anafilaxie, bronhospasm sau sindrom de detresă respiratorie acută.
        ● Dacă se întrerupe tratamentul cu taxani, tratamentul cu Pertuzumab / Trastuzumab poate continua până la apariţia progresiei bolii sau până la toxicitate inacceptabilă
    IV. Durata tratamentului
        ● În cazul tratamentului neoadjuvant, pertuzumab/trastuzumab trebuie administrat pentru 3 până la 6 cicluri terapeutice, în asociere cu chimioterapie, în cadrul schemei complete de tratament şi cu posibilitatea de continuare ulterior intervenţiei chirurgicale până la finalizarea celor 18 cicluri de tratament (ca terapie adjuvantă).
        ● În cazul tratamentului adjuvant ***, pertuzumab/trastuzumab trebuie administrat pentru o perioada totala de un an (pâna la 18 cicluri sau pâna la recurenţa bolii sau toxicitate inacceptabilă, indiferent care apare prima), ca parte a unei scheme complete de tratament pentru cancerul mamar incipient şi indiferent de momentul intervenţiei chirurgicale. Tratamentul trebuie să includă chimioterapie standard cu antracicline şi/sau pe bază de taxani. Tratamentul cu pertuzumab/trastuzumab trebuie să înceapă în prima zi din primul ciclu de administrare de taxani şi trebuie să continue chiar dacă se întrerupe chimioterapia.
        *** Iniţierea terapiei adjuvante în cazul cancerului mamar incipient, respectiv 18 cicluri sau continuarea ciclurilor rămase după terapia neoadjuvantă cu pertuzumab/trastuzumab şi chimioterapie şi intervenţia chirurgicala, în cazul cancerului mamar avansat local, inflamator sau incipient cu risc înalt de recurenţă.
        ● În cazul tratamentului pentru stadiul avansat, tratamentul continuă pâna la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc beneficiul terapeutic.
    V. Schema terapeutică (indiferent de indicaţie):
        Doza iniţială, de încărcare, recomandată pentru pertuzumab/trastuzumab este de 1200 mg pertuzumab/ 600 mg trastuzumab, administrată printr-o injectie subcutanată, cu o durată aproximativă de 8 minute, urmată apoi, la fiecare 3 săptămâni, de o doză de întreţinere de 600 mg pertuzumab/ 600 mg trastuzumab administrată pe o durată de aproximativ 5 minute.
        În cazul pacienţilor cărora li se administrează un taxan, Pertuzumab/Trastuzumab trebuie administrat anterior taxanului.
    VI. Prescriptori: medici din specialitatea Oncologie medicală."

    24. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 311 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 312 cod (L03AB15): DCI ROPEGINTERFERON ALFA-2B cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 312 cod (L03AB15): DCI ROPEGINTERFERON ALFA-2B
    I. Indicaţie
        Ropeginterferon alfa-2b este indicat pentru tratamentul în monoterapie al policitemiei vera fără splenomegalie simptomatică, la adulţi.
    II. Criterii de includere
        Pacienţi adulţi cu policitemia vera fără splenomegalie simptomatică nou diagnosticaţi sau trataţi anterior indiferent de tratament.
    III. Criterii de excludere
    1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
    2. Boală tiroidiană pre-existentă, necontrolată prin tratament convenţional
    3. Tulburări severe de ordin psihiatric, în prezent sau în antecedente, în special depresie severă, ideaţie suicidară sau tentativă de suicid
    4. Boală cardiovasculară pre-existentă severă (adică hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, insuficienţă cardiacă congestivă (clasă NYHA ≥2), aritmie cardiacă severă, stenoză arterială coronariană semnificativă, angină pectorală instabilă) sau accident vascular cerebral ori infarct miocardic recent
    5. Boală autoimună, în prezent sau în antecedente
    6. Pacienţi cu imunosupresie cărora li s-a efectuat transplant
    7. Administrare concomitentă cu telbivudină
    8. Ciroză hepatică decompensată (Child-Pugh B sau C)
    9. Boală renală în stadiu terminal (RFG <15 ml/min)
    IV. Tratament
        Iniţierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a bolii.
        Doze
        Faza de stabilire treptată a dozei
        Stabilirea dozei se face pentru fiecare pacient în parte, doză iniţială recomandată fiind de 100 micrograme (sau 50 micrograme la pacienţii care urmează şi un alt tratament citoreductor). Doza trebuie crescută treptat, cu câte 50 micrograme la interval de două săptămâni (în paralel, doza celuilalt tratament citoreductor trebuie să fie redusă treptat, după caz) până când se obţine stabilizarea parametrilor hematologici (hematocrit <45%, trombocite <400 x 10^9/l şi leucocite <10 x 10^9/l). Doza unică maximă recomandată este de 500 micrograme, administrată la interval de două săptămâni. Poate fi necesară flebotomia ca tratament de urgenţă, pentru a normaliza hipervâscozitatea sanguină.
        Faza de întreţinere
        Doza la care s-a obţinut stabilizarea parametrilor hematologici trebuie să fie menţinută, intervalul dintre administrări fiind de două săptămâni, timp de cel puţin 1,5 ani. După aceea, doza poate fi ajustată şi/sau intervalul de administrare poate fi prelungit până la patru săptămâni, după cum este adecvat pentru pacient.
        Dacă apar reacţii adverse în cursul tratamentului, doza administrată trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt temporar până când reacţiile adverse se atenuează; în plus, reluarea tratamentului trebuie să se facă la o doză mai mică decât doza care a cauzat reacţiile adverse.
        Dacă se observă o creştere a parametrilor hematologici (hematocrit, trombocite, leucocite), doza şi/sau intervalul dintre administrarea dozelor trebuie ajustate în mod individual.
    V. Monitorizarea tratamentului
        Faza de stabilire treptată a dozei
        Schema terapeutică recomandată pentru faza de stabilire treptată a dozelor de ropeginterferon alfa- 2b presupune un timp prelungit de atingere a dozei individuale optime, comparativ cu terapia cu hidroxicarbamida. Într-un studiu clinic pentru indicaţia policitemia vera, sfârşitul duratei medii de stabilire treptată individuală pentru doza de ropeginterferon alfa-2b a fost atins după aproximativ 3,7 luni, iar pentru hidroxicarbamidă după aproximativ 2,6 luni de tratament.
        În faza de stabilire treptată a dozelor, s-ar putea ca eficacitatea reducerii riscului cardiovascular şi tromboembolic pe care îl impune afecţiunea subiacentă să nu poată fi pe deplin stabilită. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, în special în cursul fazei de stabilire treptată a dozelor; trebuie determinat cu regularitate numărul de celule sanguine, inclusiv determinarea hematocritului, numărului de leucocite şi trombocite, şi după ce doza optimă individuală a fost stabilită. Poate fi necesară flebotomia ca tratament de urgenţă, pentru a corecta hipervâscozitatea sângelui.
        Raportarea reacţiilor adverse suspectate
        Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
    VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
    - intoleranţa la tratament
    – reacţii adverse care necesită întreruperea tratamentului
    VII. Prescriptori
    1. Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie (sau oncologie medicală, după caz).
    2. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi."

    25. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 312 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 313 cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB (XGEVA) cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 313 cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB (XGEVA)
    1. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):
        Denosumab (Xgeva) este indicat pentru prevenirea evenimentelor asociate sistemului osos (fractură pe os patologic, necesitatea radioterapiei la nivel osos, compresie a nervului periferic la nivelul coloanei vertebrale sau intervenţie chirurgicală la nivel osos) la adulţi cu afecţiuni neoplazice maligne, în stadiu avansat, cu interesare osoasă (prezenta determinărilor secundare osoase).
    2. Criterii de includere:
    - Vârstă peste 18 ani;
    – ECOG 0-2, însă medicamentul poate fi prescris în situaţii particulare, pentru pacienţi cu ECOG 3-4, la care beneficiul tratării uneia dintre indicaţiile mai sus menţionate, depăşeşte eventualele riscuri.
    – diagnostic de metastaze (determinări secundare) osoase secundare tumorilor maligne solide sau hematopatiilor maligne (ex: mielom multiplu).
    3. Criterii de excludere/întrerupere:
    - Hipocalcemie netratată, severă
    – Leziuni de chirurgie dentară / orală nevindecate sau alte leziuni inflamatorii sever la acest nivel (va fi apreciat de către medicul curant raportul beneficii / riscuri - este mai mult o atenţionare decât un criteriu de excludere).
    – Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi - afecţiuni ereditare rare (dar cunoscute la un anumit pacient) de intoleranţă la fructoză.
    – Sarcină sau alăptare
    – Pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu denosumab şi obligatoriu va urma o evaluare multidisciplinara, medic curant oncolog împreună cu, cel puţin, medici specialişti ortopedie şi radioterapie.
    4. Durata tratamentului:
        Indefinit, atâta timp cat raportul beneficiu / risc este favorabil.
        Progresia bolii de baza (a cancerului solid sau hematologic) nu trebuie sa reprezinte un motiv de întrerupere a tratamentului cu denosumab.
        Eficacitatea denosumab a fost demonstrata şi la pacienţii care au prezentat evenimente asociate sistemului osos, pentru prevenirea evenimentelor subsecvente.
    5. Modalitate de administrare:
        Doza recomandată este de 120 mg administrată sub forma unei injecţii subcutanate unice, o dată la fiecare 4 săptămâni la nivelul coapsei, abdomenului sau a porţiunii superioare a braţului. Suplimentarea cu cel puţin 500 mg calciu şi 400 UI vitamină D zilnic este necesară la toţi pacienţii, cu excepţia cazului în care este prezentă hipercalcemia.
    6. Monitorizare:
    - Imagistic: prin examen CT/RMN sau scintigrafie (are dezavantajul de a nu se putea repeta de foarte multe ori)
    – Biologic: cel puţin hemoleucograma, calcemia, fosfataza alcalina, creatinina - se recomanda a fi efectuate lunar, înainte de fiecare noua administrare a denosumab. Orice alta analiza va fi efectuata în funcţie de aprecierea şi la recomandarea medicului curant.
    – Evaluare stomatologica: iniţial, înainte de iniţierea tratamentului cu denosumab, apoi ulterior, periodic - la recomandarea medicului curant (la 3 - 6 sau 12 luni, în funcţie de particularităţile pacientului respectiv şi evoluţia afecţiunii oncologice)
        Iniţierea tratamentului/unei cure noi de tratament trebuie întârziata la pacienţii cu leziuni deschise ale ţesuturilor moi sau ale cavităţii bucale nevindecate.
        În evaluarea riscului pentru dezvoltarea Osteo-necrozei de mandibula (ONM) sau maxilar trebuie luaţi în considerare următorii factori de risc:
        ● prezenta cancerului,
        ● comorbidităţi (de exemplu anemie, coagulopatii, infecţii),
        ● fumatul,
        ● tratamente sistemice concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitorii angiogenezei
        ● radioterapie la nivelul capului şi gâtului,
        ● igienă orală precară,
        ● boală periodontală,
        ● proteză mobilă ajustată incorect,
        ● afecţiuni dentare preexistente,
        ● proceduri dentare invazive (cum ar fi extracţiile dentare).
        Posibilitatea apariţiei osteonecrozei canalului auditiv extern trebuie luată în considerare la pacienţii trataţi cu denosumab care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecţii cronice la nivelul urechii.
    7. Prescriptori: Iniţierea tratamentului şi continuarea acestuia vor fi efectuate de către medicii din specialitatea oncologie medicală sau hematologie."

    26. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 313 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 314 cod (N07XX11): DCI PITOLISANTUM cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 314 cod (N07XX11): DCI PITOLISANTUM
        Protocol terapeutic Pitolisant (Wakix), tablete pentru uz oral
    I. Indicaţie terapeutica (face obiectul unui contract cost-volum)
        La adulţi, pentru tratamentul narcolepsiei cu sau fără cataplexie
    II. Criterii de includere în tratament
        Pitolisant acţionează ca antagonist al receptorilor histaminici H3 şi este indicat în tratamentul somnolenţei diurne excesive la pacienţii adulţi diagnosticaţi cu narcolepsie cu sau fără cataplexie
    III. Tratament. Doze şi mod de administrare
        Medicamentul se administrează o singură dată pe zi, dimineaţă la trezire
        Tratamentul trebuie administrat în cea mai mică doză eficace, în funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitatea pacientului, conform unei scheme de creştere/descrestere a dozei, fără a depăşi doza de 36 mg/zi:
    - Săptămâna 1: se va iniţia tratamentul cu doza de 9 mg o data pe zi
    – Săptămâna 2: se poate creşte doza la 18 mg o dată pe zi sau reduce la 4,5 mg/zi
    – Săptămâna 3: se poate creşte la doza maxima recomandată de 36 mg o dată pe zi
        Doza poate fi redusă (până la 4,5 mg pe zi) sau crescută (până la 36 mg pe zi) în orice moment înfuncţie de evaluarea de către medic şi răspunsul pacientului.
        Particularitati de dozare:
        Insuficienţa hepatică moderată: doza iniţială va fi 9 mg o dată /zi şi se va titra pana la maxim 18 mg o dată pe zi după 14 zile.
        Insufucienţa renală moderată şi severă: doza iniţială de 9 mg o dată /zi se va titra pana la 18 mg o dată pe zi după 7 zile. În stadiul avansat al insuficientei renale nu este indicată administrarea Pitolisant.
        Metabolizare deficitara pe calea CYP2D6: doza maxima recomandată este de 18 mg o dată pe zi.
    IV. Contraindicaţii
        Insuficienţa hepatică şi renală severă
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Precauţii: creşterea intervalului QT, va fi evitată asocierea cu medicamente care la rândul lor cresc intervalul QT, precum şi la pacienţii aflaţi la risc pentru creşterea intervalului QT.
        Intervalul QT va fi monitorizat atunci când medicamentul este administrat la pacientii cu insuficienţa hepatică şi renală.
        Interacţiuni medicamentoase:
        Inhibitori puternici ai CYP2D6: paroxetine, bupropion, fluoxetina. Aceste medicamente cresc expunerea la pitolisant. Se poate decide înjumătăţirea dozei zilnice.
        Inductori puternici CYP2D6: rifampicina, carbamazepina, fenitoin. Aceste medicamente scad expunerea la pitolisant. Se poate lua decizia dublării dozei de pitolisant.
        Antagoniştii receptorilor H1 cu acţiune centrală vor fi evitaţi în combinaţie cu pitolisant. Din aceasta categorie fac parte: feniramina, clomipramina, imipramina, prometazina, mirtazapina Alte interacţiuni au mai fost înregistrate cu : contraceptivele orale, midazolam şi ciclosporina cărora le reduce eficacitatea în tratamentul combinat.
        Sarcina şi alăptarea
        Nu sunt suficiente date în registrele de sarcină privind uzul uman de Pitolisan la femeile gravide sau pe timpul alăptării. Cazurile înregistrate deja în registrele de sarcină nu au arătat un risc major asociat cu acest tratament privind malformaţii fetale, avort spontan sau complicaţii ale sarcinii. În studiile animale la şoarece şi iepure administrarea medicamentului a produs teratogeneza şi întârziere în dezvoltare.
        Utilizarea pitolisant la populaţia vârstnică
        Nu s-au observat diferenţe majore privind tolerabilitate şi eficacitatea medicamentului pitolisant dar se poate menţiona o sensibilitate mai mare la reacţii adverse a pacienţilor cu funcţie hepato-renală liminară.
    VI. Reactii adverse
        Reacţii adverse: cele mai comune care depăşesc de 2 ori incidenta reacţiilor adverse din grupul tratat cu placebo în studiile clinice sunt insomnie, greaţă şi anxietate. Pe langa acestea în studiile clinice au mai fost raportate cefalee, Infecţii de cai aeriene superioare, dureri musculo-scheletice, tahicardie, halucinaţii (vizuale şi hipnagogice), scăderea apetitului, cataplexie, xerostomie, reacţii cutanate (prurit, rash, eczema).
    VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
        Tratamentul va fi intrerupt doar cu acordul medicului care l-a initiat. Printre criteriile de intrerupere se numara lipsa eficacitatii tratamentului sau aparitia unor efecte adverse ce nu pot fi tolerate de pacient.
    VIII. Prescriptori
    Tratamentul va fi iniţiat de catre un medic neurolog cu experienţă în tratamentul tulburărilor de somn. Deoarece datele privind eficacitatea pe termen lung sunt limitate, eficacitatea continua a tratamentului trebuie evaluată în mod regulat de către medic."

    27. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 314 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 315 cod (R07AX32): DCI IVACAFTORUM + TEZACAFTORUM + ELEXACAFTORUM cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 315 cod (R07AX32): DCI IVACAFTORUM + TEZACAFTORUM + ELEXACAFTORUM
    1. INDICAŢII TERAPEUTICE
        IVACAFTORUM+ TEZACAFTORUM+ELEXACAFTORUM (IVA/TEZ/ELX) este indicat, în cadrul unei scheme de administrare în asociere cu ivacaftor 150 mg comprimate, pentru tratamentul fibrozei chistice (FC) la pacienţi cu vârsta de 12 ani şi peste, care sunt homozigoţi pentru mutaţia F508del a genei regulatorului de conductanţă transmembranară al fibrozei chistice (CFTR) sau care sunt heterozigoţi pentru mutaţia F508del a genei CFTR
    2. CRITERII DE INCLUDERE
        ● Pacienţii diagnosticaţi cu fibroză chistică având mutaţiile mai sus menţionate
        ● Vârsta peste 12 ani
        ● Test genetic care să confirme prezenţa mutaţiilor menţionate anterior
        ● Consimţământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienţii sau părinţii respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimţământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere şi de oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.
    3. CRITERII DE EXCLUDERE
        ● Vârsta sub 12 ani
        ● Pacienţii cu fibroză chistică care nu prezintă una din mutaţiile menţionate anterior
        ● Refuzul semnării consimţământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.
        ● Pacienţii cu intoleranţă la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză .
    4. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI
        ● Pacient necompliant la evaluările periodice
        ● Renunţarea la tratament din partea pacientului
        ● Întreruperea din cauza reacţiilor adverse
        ● Absenţa eficienţei
        Se consideră că tratamentul este eficient dacă se constată :
    - Scăderea valorii obţinute la testul sudorii cu 20 mmol/l sau cu cel puţin 20 % din valoarea iniţială sau
    – creşterea FEVi cu cel puţin 5% din valoarea preexistentă la spirometria de la 12 luni
    – Reducerea cu 20% a exacerbărilor pulmonare
    – Îmbunătăţirea BMI
        ● Creşteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN şi sunt asociate cu bilirubină ce creşte de mai mult de 2 ori peste LSN). In aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate şi riscurile posibile ale reluării tratamentului şi se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu.
    5. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
        Forma de prezentare
        Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimate filmate
        IVA/TEZ/ELX se poate iniţia doar de către medicii care îşi desfăşoară activitatea în centre destinate evaluării şi tratamentului fibrozei chistice şi doar la pacienţii cu mutaţiile descrise anterior. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă şi validată, pentru a confirma prezenţa mutaţiilor indicate în criteriile de includere.
        Tabel 1. Administrare IVA/TEZ/ELX în terapie combinată cu Ivacaftor

┌──────┬─────────────────────┬─────────┐
│Vârsta│Doza de dimineaţă │Doza de │
│ │ │seară │
├──────┼─────────────────────┼─────────┤
│ │Două comprimate, │Un │
│≥12 │conţinând fiecare │comprimat│
│ani │ivacaftor 75 mg/ │conţinând│
│ │tezacaftor 50 mg/ │ivacaftor│
│ │elexacaftor 100 mg │150 mg │
└──────┴─────────────────────┴─────────┘


        Administrare:
        IVA/TEZ/ELX trebuie administrat sincron cu alimente având un conţinut lipidic, la o masă sau gustare la care se asociază enzime pancreatice. Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare.
        Doza de dimineaţă şi cea de seară trebuie luate la interval de aproximativ 12 ore, cu alimente care conţin lipide
        Doză omisă
        Dacă au trecut 6 ore sau mai puţin de la doza de dimineaţă sau de seară omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil şi să continue conform schemei iniţiale.
        Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la:
        ● doza de dimineaţă omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil şi nu trebuie să ia doza de seară. Următoarea doză de dimineaţă programată trebuie luată la ora obişnuită.
        ● doza de seară omisă, pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Următoarea doză de dimineaţă programată trebuie luată la ora obişnuită.
        Doza de dimineaţă şi cea de seară nu trebuie administrate în acelaşi timp.
        IVA/TEZ/ELX nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roşii . Contraindicaţii: IVA/TEZ/ELX nu se administrează la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
        Atenţionări şi precauţii speciale:
        La administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, fluconazol, eritromicină, verapamil) sau inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină şi claritromicină), doza trebuie redusă conform Tabelului 2.
    Tabelul 2. Planul de administrare a dozelor pentru administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi şi puternici ai CYP3A

┌────────────────────────────────────────────────────┐
│Inhibitori moderaţi ai CYP3A │
├─────────┬──────────┬─────────┬──────────┬──────────┤
│ │Ziua 1 │Ziua 2 │Ziua 3 │Ziua 4* │
├─────────┼──────────┼─────────┼──────────┼──────────┤
│ │Două │Un │Două │Un │
│Doza de │comprimate│comprimat│comprimate│comprimat │
│dimineaţă│de IVA/TEZ│de IVA │de IVA/TEZ│de IVA │
│ │/ELX │ │/ELX │ │
├─────────┼──────────┴─────────┴──────────┴──────────┤
│Doza de │Nici o doză │
│seară ^ │ │
├─────────┴──────────────────────────────────────────┤
│* Se continuă administrarea dozelor cu două │
│comprimate de IVA/TEZ/ELX şi un comprimat de IVA în │
│zile alternative. │
│^ Doza de seară de un comprimat de IVA nu trebuie │
│administrată. │
├────────────────────────────────────────────────────┤
│Inhibitori puternici ai CYP3A │
├─────────┬──────────┬─────────┬──────────┬──────────┤
│ │Ziua 1 │Ziua2 │Ziua3 │Ziua 4# │
├─────────┼──────────┼─────────┼──────────┼──────────┤
│ │Două │ │ │Două │
│Doza de │comprimate│Nici o │Nici o │comprimate│
│dimineaţă│de IVA/TEZ│doză │doză │de IVA/TEZ│
│ │/ELX │ │ │/ELX │
├─────────┼──────────┴─────────┴──────────┴──────────┤
│Doza de │Nici o doză │
│seară^ │ │
├─────────┴──────────────────────────────────────────┤
│# Se continuă administrarea dozelor cu două │
│comprimate de IVA/TEZ/ELX de două ori pe săptămână, │
│la interval de aproximativ 3 până la 4 zile. │
│^ Doza de seară de un comprimat de IVA nu trebuie │
│administrată. │
└────────────────────────────────────────────────────┘


    Grupe speciale de pacienţi
        Vârstnici
        Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii vârstnici
        Insuficienţă hepatică
        Nu se recomandă tratamentul la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, utilizarea Kaftrio trebuie avută în vedere numai atunci când există o indicaţie medicală clară şi se preconizează că beneficiile depăşesc riscurile. Dacă este utilizat, trebuie să se administreze cu precauţie, într-o doză redusă (vezi Tabelul 3). Nu sau efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C), însă se preconizează ca expunerea să fie mai mare decât la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie trataţi cu Kaftrio. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh clasa A).
        Tabelul 3: Recomandări de utilizare la pacienţii cu insuficienţă hepatic

┌─────────┬───────────┬──────────────┬───────────┐
│ │Uşoară │Moderată │Severă │
│ │(Child-Pugh│(Child-Pugh │(Child-Pugh│
│ │clasa A) │clasa B)* │clasa C) │
├─────────┼───────────┼──────────────┼───────────┤
│ │ │Nu se │ │
│ │ │recomandă │ │
│ │ │administrarea*│ │
│ │ │Dacă este │ │
│ │Nicio │utilizat: │ │
│ │ajustare a │alternaţi în │ │
│Dimineaţa│dozei (două│fiecare zi │Nu trebuie │
│ │comprimate │între │utilizat │
│ │de IVA/TEZ/│administrarea │ │
│ │ELX) │de două │ │
│ │ │comprimate de │ │
│ │ │IVA/TEZ/ELX şi│ │
│ │ │un comprimat │ │
│ │ │de IVA/TEZ/ELX│ │
├─────────┼───────────┼──────────────┼───────────┤
│ │Nicio │ │ │
│ │ajustare a │Niciun │Nu trebuie │
│Seara │dozei (un │comprimat de │utilizat │
│ │comprimat │IVA │ │
│ │de IVA) │ │ │
└─────────┴───────────┴──────────────┴───────────┘

    * La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, utilizarea IVA/TEZ/ELX trebuie avută în vedere numai atunci când există o nevoie medicală evidentă şi se preconizează că beneficiile depăşesc riscurile.
        Insuficienţă renală
        Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată. Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal.
        Pacienţi după un transplant de organ Nu s-a studiat administrarea IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la pacienţii cu FC cărora li s-a efectuat un transplant de organ. Prin urmare, utilizarea la pacienţi cu transplant nu este recomandată.
        Tabel 4. Interacţiuni medicamentoase

┌───────────────────────┬────────────┬────────────┐
│Medicament │Efect asupra│Recomandare │
│ │IVA/TEZ/ELX │ │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│Rifampicina, │Reduc │ │
│Fenobarbital, │semnificativ│Nu se │
│Carbamazepina, │nivelul │asociază │
│Fenitoina, Sunătoarea │plasmatic │ │
│(Hypericum perforatum) │ │ │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│Ketoconazol, │ │Inhibitori │
│Itraconazol, │Cresc │puternici ai│
│Posaconazol, │nivelul │CYP3A - vezi│
│Voriconazol, │plasmatic │recomandări │
│Telitromicină, │ │tabel 2 │
│Claritromicină │ │ │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│ │ │Inhibitori │
│ │Creste │moderaţi ai │
│Fluconazol,eritromicină│nivelul │CYP3A - vezi│
│ │plasmatic │recomandări │
│ │ │tabel 2 │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│ │ │Se recomandă│
│ │ │prudenţă, │
│ │creşte │asocierea │
│Digoxină, Ciclosporină,│nivelul │determină │
│Everolimus, Sirolimus, │plasmatic al│accentuarea │
│Tacrolimus │acestor │efectelor │
│ │medicamente │secundare │
│ │ │ale acestor │
│ │ │medicamente │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│ │ │Monitorizare│
│ │ │INR pentru │
│ │creşte │evaluarea │
│Warfarină şi derivaţi │nivelul │efectului şi│
│ │plasmatic al│urmărirea │
│ │acestora │reacţiilor │
│ │ │adverse ale │
│ │ │warfarinei │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│ │ │Fără │
│Contraceptive orale │Fără efect │modificarea │
│ │ │dozelor │
└───────────────────────┴────────────┴────────────┘


    Notă: studiile despre interacţiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienţii adulţi.
        Cât privesc sarcină şi alăptarea nu există date suficiente. Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea IVA/TEZ/ELX în timpul sarcinii. In ceea ce priveste alăptarea nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu IVA/TEZ/ELX având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. obţinute din sarcini).
        Poate produce ameţeală, deci este necesară prudenţa în timpul condusului.
        Tabelul 5. Reacţii adverse

┌─────────────────────────────────────────────────┐
│ │
├──────────────────┬──────────────────┬───────────┤
│Clasificarea │ │ │
│MedDRA pe aparate,│Reacţii adverse │Frecvenţă │
│sisteme şi organe │ │ │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Infecţie a │ │
│ │tractului │foarte │
│Infecţii şi │respirator │frecvente │
│infestări │superior*, │ │
│ │rinofaringită │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Rinită*, gripă* │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│Tulburări │ │ │
│metabolice şi de │Hipoglicemie* │frecvente │
│nutriţie │ │ │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│Tulburări ale │Cefalee*, │foarte │
│sistemului nervos │ameţeală* │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Durere auriculară,│ │
│ │disconfort │ │
│ │auricular, │ │
│ │tinitus, hiperemia│frecvente │
│Tulburări acustice│membranei │ │
│şi vestibulare │timpanice, │ │
│ │tulburare │ │
│ │vestibulară │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Congestie │mai puţin │
│ │auriculară │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Durere │foarte │
│ │orofariangiană, │frecvente │
│ │congestie nazală* │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│Tulburări │Rinoree*, │ │
│respiratorii, │congestie │ │
│toracice şi │sinusală, eritem │frecvente │
│mediastinale │faringian, │ │
│ │respiraţie │ │
│ │anormală* │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Respiraţie │mai puţin │
│ │şuierătoare* │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Diaree*, durere │foarte │
│ │abdominală* │frecvente │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│Tulburări │Greaţă, durere │ │
│gastro-intestinale│abdominală în │ │
│ │cadranul │frecvente │
│ │superior*, │ │
│ │flatulenţă* │ │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Creşteri ale │foarte │
│ │valorilor │frecvente │
│ │transaminazelor │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Alanin │ │
│ │aminotransferază │ │
│ │crescută*, │frecvente │
│ │aspartat │ │
│Tulburări │aminotransferază │ │
│hepatobiliare │crescută* │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │ │cu │
│ │Leziune hepatică**│frecvenţă │
│ │ │necunoscută│
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Creşteri ale │cu │
│ │bilirubinei │frecvenţă │
│ │totale** │necunoscută│
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│Afecţiuni cutanate│Erupţie cutanată │foarte │
│şi ale ţesutului │tranzitorie* │frecvente │
│subcutanat ├──────────────────┼───────────┤
│ │Acnee*, prurit* │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Formaţiune mamară │frecvente │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│Tulburări ale │Inflamaţia │ │
│aparatului genital│sânului, │ │
│şi sânului │ginecomastie, │mai puţin │
│ │tulburări │frecvente │
│ │mamelonare, durere│ │
│ │mamelonară │ │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Prezenţa de │foarte │
│ │bacterii în spută │frecvente │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│Investigaţii │Creatinfosfokinază│frecvente │
│diagnostice │sanguină crescută*│ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Tensiune arterială│mai puţin │
│ │crescută* │frecvente │
└──────────────────┴──────────────────┴───────────┘

    * Reacţii adverse observate în timpul studiilor clinice cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA.
    ^ Raportare de leziune hepatică (creşteri ale valorilor ALT şi AST şi ale bilirubinei totale) provenită din datele după punerea pe piaţă pentru IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Aceasta a inclus, de asemenea, insuficienţă hepatică ce a dus la transplant la un pacient cu ciroză şi hipertensiune portală preexistente. Frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile.
    6. MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU IVACAFTORUM+ TEZACAFTORUM+ELEXACAFTORUM
        La includerea în Programul de tratament cu IVA/TEZ/ELX se va completa Fişa de evaluare clinică iniţială (anexa 1) la care se vor anexa documentele medicale care confirmă diagnsoticul pacientului ( test genetic, testul sudorii, scrisoare medicală).
        Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu IVA/TEZ/ELX:
        ● Iniţierea tratamentului (anexa 1)
        ● Luna a 1/3/6/9/ a de la iniţierea tratamentului ( anexa 2) , datele fiind completate conform planului de monitorizare
        ● Luna a 12 -1 şi ulterior anual (anexa 3)
        ● Evaluarea complianţei la tratament, verificarea modului de administrare a tratamentului şi al medicaţiei concomitente ce poate interfera cu acţiunea IVA/TEZ/ELX, precum şi prezenţa efectelor adverse, se vor efectua la fiecare vizită de monitorizare.
        Monitorizarea pacientului în tratament cu IVA/TEZ/ELX va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcţie de gradul de afectare hepatică/renală şi de complicaţiile bolii de fond.
        Anexa 1 va fi transmisă de Centrele de Fibroză chistică/mucoviscidoză la CNAS în vederea luării în evidenţă a pacienţilor, iar Anexa 3 la fiecare 12 luni de la iniţierea tratamentului.
        Anexa 2 va fi transmisă de Centrele de Fibroză chistică/mucoviscidoză la CNAS în situaţia deciziei de întrerupere definitivă a tratamentului
    7. PRESCRIPTORI
        Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de iniţiere al tratamentului şi vor emite prima prescriptie medicală pentru o perioada de maxim 30/31 zile de tratament. Este recomandat ca medicii prescriptori să facă parte din unul din Centrele Regionale de fibroză chistică unde se pot asigura condiţiile necesare monitorizării adecvate pentru aceşti pacienţi. După iniţierea tratamentului, continuarea acestuia se poate face de medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale sau a biletului de ieşire de la medicul coordonator.
        Recomandarea pentru iniţierea tratamentului se face după evaluarea pacientului şi a dosarului acestuia şi după confirmarea diagnosticului. Se menţionează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament şi 12 luni ulterior , cu reevaluare în vederea continuării).
        DOSARUL DE INIŢIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente:
    1. Datele de identificare (copii după certificat de naştere, carte de identitate);
    2. Consimţământul informat al părintelui (tutorele legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 4 a prezentului protocol);
    3. A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient pentru acord privind administrarea:
    [ ] DA [ ] NU
    4. Bilet de externare sau scrisoare medicală dintr-un Centru de Fibroză Chistică care să ateste diagnosticul de fibroză chistică / mucoviscidoză şi indicatia de tratament.
    5. Buletin de testare genetică care să ateste mutaţiile specificate în indicaţiile terapeutice ale preparatului
    6. Evaluarea iniţială - clinică şi paraclinică (anexa 1 a prezentului protocol);
    7. Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice
    ANEXA 1

                       Centrul de Fibroză chistică /mucoviscidoză
    ....................................................................
                     Fişa de evaluare iniţială în vederea includerii în tratament cu IVA/TEZ/ELX a
                           pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză

┌────────────────────────┬─────────────┐
│Nume │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Prenume │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data naşterii │ │
│zz/ll/Aaaa │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data evaluării ZZ/LL/ │ │
│AAAA │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Adresa │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Asigurat la CAS │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Telefon, email │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Nume, prenume mama/ tata│ │
│/ tutore legal │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Diagnostic complet │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Diagnostic genetic- │ │
│mutaţii │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Antecedente personale │ │
│patologice semnificative│ │
│(afectare pulmonară, │ │
│digestivă, │ │
│complicaţii),declin │ │
│FEV1, frecvenţa │ │
│exacerbărilor pulmonare │ │
│în ultimii 2 ani │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Date clinice Greutate, │ │
│Lungime, IMC, TA, examen│ │
│clinic general - │ │
│elemente patologice │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│ │obligatorii │
│Date paraclinice │la iniţierea │
│ │tratamentului│
├────────────────────────┼─────────────┤
│Testul sudorii valoare/ │ │
│tip aparat │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│TGO │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│TGP │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Bilirubină │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│hemogramă │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│CK │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Uree serică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Creatinină serică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Examen spută │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Ecografie hepatică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Spirometrie /data │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│FVC │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│FEV1 │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Examen oftalmologic * │ │
└────────────────────────┴─────────────┘

        *la iniţiere şi apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani
    SE RECOMANDĂ:
    IVA/TEZ/ELX ( KAFTRIO)
        Doza: ...............
        Perioada ............
    Medic:
        Semnătura, parafă:
        Data completării Fişei de iniţiere:
    ANEXA 2

                     Fişa de monitorizare a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză în tratament cu IVA/TEZ/ELX
                                 Centrul de Fibroză chistică/mucoviscidoză
                            .................................................
                                           Tip evaluare
                        [ ] 1 luni; [ ]3 luni; [ ] 6 luni; [ ]9 luni;

┌─────────────────────────────────────┬┐
│Nume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Prenume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data naşterii ││
│ZZ/LL/AAAA ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data evaluării ZZ/LL/AAAA ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Adresa ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Asigurat la CAS ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Telefon, email ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Nume, prenume mama/ tata/ tutore ││
│legal ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Diagnostic complet ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Istoric -afectare pulmonară, ││
│digestivă, complicaţii, declin FEV1, ││
│frecvenţa exacerbărilor pulmonare - ││
│număr, interval între 2 evenimente, ││
│număr spitalizări ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date clinice Greutate, Lungime, IMC, ││
│TA, examen clinic general - elemente ││
│patologice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date paraclinice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Testul sudorii * (valoare/tip aparat)││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGO ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGP ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Bilirubină ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Uree serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Creatinină serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Examen spută ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Ecografie hepatică# ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Spirometrie a ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data efectuării ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FVC ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FEV1 ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Elastaza în materii fecale ** ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Examen oftalmologic *** ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Evenimente adverse, efecte secundare ││
│, întrerupere tratament - motiv, ││
│perioadă ││
└─────────────────────────────────────┴┘

        *a Dacă FEV1 < 40 % - test mers 6 minute la 6 luni şi la 12 luni
        * anual
        ** la 12 luni de la iniţiere şi ulterior anual
        *** la iniţiere şi apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani
        # la 3 luni la pacientul care are afectare hepatică , la 6 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual
        SE RECOMANDĂ:
        [ ] Continuarea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX + Ivacaftor
        doza: ..............
        perioada ...........
        [ ] Întreruperea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX
        Medic centru de expertiză:
        Semnătură, parafă:
    ANEXA 3

                      Fişa de monitorizare a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză în tratament cu
                                            TVA/TEZ/ELX
                           Centrul de Fibroză chistică/mucoviscidoză
    .............................................................
                                      Tip evaluare
                       [ ] 12 luni de la iniţiere/ [ ] anual Anul iniţierii tratamentului cu IVA/TEZ/ELX

┌─────────────────────────────────────┬┐
│Nume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Prenume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data naşterii ││
│ZZ/LL/AAAA ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data evaluării ││
│ZZ/LL/AAAA ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Adresa ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Asigurat la CAS ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Telefon, email ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Nume, prenume mama/ tata/ tutore ││
│legal ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Diagnostic complet ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Istoric -afectare pulmonară, ││
│digestivă, complicaţii, declin FEV1, ││
│frecvenţa exacerbărilor pulmonare ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date clinice Greutate, Lungime, TA, ││
│examen clinic general - elemente ││
│patologice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date paraclinice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Testul sudorii (valoare/tip aparat) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGO ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGP ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Bilirubină ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Uree serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Creatinină serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Examen spută ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Ecografie hepatică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Spirometrie ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data efectuării ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FVC ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FEV1 ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Elastaza în materii fecale ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Examen oftalmologic ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Evenimente adverse, efecte secundare ││
│, intrerupere tratament - motiv, ││
│perioadă ││
└─────────────────────────────────────┴┘

        SE RECOMANDĂ:
        [ ] Continuarea tratamentului cu TVA/TEZ/ELX,
        doza: .............
        perioada ..........
        [ ] Întreruperea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX
        Medic centru de expertiză :
        Semnătură, parafă:
        Data completării Fişei de monitorizare:
    ANEXA 4

                     FORMULAR PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI CU
               FIBROZA CHISTICĂ ELIGIBIL PENTRU TRATAMENT CU IVA/TEZ/ELX Subsemnatul(a) .........., cu CI/BI .......... pacient/părinte/tutore legal al copilului cu CNP .......... diagnosticat cu fibroză chistică şi genotip DF508 homozigot sau heterozigot cu o mutaţie cu funcţie minimă am fost informat de către .................. privind tratamentul medical al bolii cu IVA/TEZ/ELX .
        Kaftrio este un medicament care conţine substanţele active ivacaftor (ivacaftorum) 75 mg, tezacaftor (tezacaftorum) 50 mg şi elexacaftor (elexacaftorum) 100 mg sub formă de copmprimate.
        Kaftrio se utilizează în tratamentul pacienţilor cu fibroză chistică cu vârste de peste 12 ani şi adulţi care au una din mutaţiile descrise anterior. Efectul combinat al ELX, TEZ şi IVA este creşterea cantităţii şi funcţiei CFTR-F508del la nivelul suprafeţei celulei, ceea ce are ca rezultat o creştere a activităţii CFTR.Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării de către Agenţia Europeană a Medicamentului a acestui medicament pentru fibroza chistică / mucoviscidoză.
        Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse.
        Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecţie a tractului respirator superior, rinofaringită, cefalee, ameţeală, durere orofariangiană, congestie nazală, diaree, durere abdominală, creşteri ale valorilor transaminazelor, erupţie cutanată tranzitorie, prezenţa de bacterii în spută
        Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinnitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare , congestie sinuzală, hiperemie faringiană, greaţă, formaţiuni la nivelul sânilor,hipoglicemie,durere abdominală în etajul superior,flatulenţă, acnee, prurit, creatinfosfokinază sanguină crescută.
        Reacţii adverse mai rar întâlnite: hiperemia timpanului, inflamaţie de glandă mamară (mastita), durere sau inflamaţie la nivelul mamelonului, wheezing, creştere tensiune arterială.
        Tratamentul cu Kaftrio nu este indicat la copii cu vârsta sub 12 ani , dacă pacientul este alergic la Kaftrio sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primeşte tratament cu rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina.
        Kaftrio poate afecta modul de acţiune al altor medicamente.
        Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteţi părinte de pacient) primiţi sau s-ar putea să primiţi alte medicamente concomitent cu Kaftrio.
        Spuneţi medicului dacă primiţi dvs sau copilul dvs (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente:

┌──────────────┬────────────────────┬──┐
│Medicament │Indicaţie │Da│
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Rifampicina │Tratamentul │ │
│ │tuberculozei │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Fenobarbital, │inducerea somnului, │ │
│Carbamazepina,│prevenirea │ │
│Fenitoina │convulsiilor │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Ketoconazol, │ │ │
│Itraconazol, │Tratamentul │ │
│Posaconazol, │infecţiilor fungice │ │
│Fluconazol │ │ │
│Voriconazol, │ │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Claritromicină│Tratamentul │ │
│Eritromicină │infecţiilor │ │
│ │bacteriene │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Tratamentul sau │ │
│Digoxină │prevenţia │ │
│ │insuficienţei │ │
│ │cardiace │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Ciclosporină, │Tratament │ │
│Everolimus, │imunosupresiv │ │
│Sirolimus, │specific post │ │
│Tacrolimus │transplant de organ,│ │
│ │antitumorale │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Tratamentul │ │
│Corticoizi │afecţiunilor │ │
│doze mari │inflamatorii │ │
│ │asociate, │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Profilaxia │ │
│Warfarină si │embolismului, │ │
│derivaţi │tulburări de ritm │ │
│ │cardiac │ │
└──────────────┴────────────────────┴──┘


        Aceste medicamente influenţează eficienţa Kaftrio şi necesită modificarea dozelor şi respectiv monitorizare specială.
        Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Kaftrio şi periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecţiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcţiile hepatice şi renale, funcţia pulmonară şi afectarea oftalmologică (după un plan de monitorizare).
        Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienţei şi a posibilelor reacţii adverse ale terapiei cu KAFTRIO, am obligaţia de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 1 lună, apoi la 3, 6,9, 12 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual în Centru de Fibroză chistică şi să respect protocolul de tratament şi supraveghere, aşa cum a fost publicat şi explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluţia stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant sau a medicului coordonator din Centrul de fibroză chistică.
        În situaţia în care în mod nejustificat nu voi respecta obligaţiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, care mi-au fost comunicate de către medicul curant sau medicul coordonator din Centrul de Fibroză chistică, aceştia au dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament, aşa cum este stipulat în protocolul terapeutic.
        În cazul în care evoluţia clinică este nefavorabilă sau nu se îndeplinesc criteriile de eficienţă, medicul curant, împreună cu medicul coordonator pot opta pentru întreruperea tratamentului cu Kaftrio.
        Sunt de acord să respect condiţiile de includere în programul de tratament cu Kaftrio.
        Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic şi de către asistenta medicală privind modul de administrare.
        După iniţierea tratamentului în Centrul de Fibroză chistică, în termen de maxim 14 zile mă oblig să mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie) şi la Casa de Asigurări de Sănătate teritorială.
        Pacient
        Semnătura:
        Părinte/Tutore legal:
        Semnătura:
        Medic curant:
        Semnătură:
        Medic coordonator Centru :
        Semnătură:
    Data"

    28. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 315 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 316 cod (S01LA06): DCI BROLUCIZUMABUM cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 316 cod (S01LA06): DCI BROLUCIZUMABUM
    I. Indicaţie terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
        Brolucizumab (BEOVU) este indicat la adulţi pentru tratamentul degenerescenţei maculare legată de vârstă (DMLV), forma neovasculară (umedă).
        Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 414 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
    II. Criterii de includere
        Pacienţi adulţi cu afecţiunile retiniene menţionate în RCP-ul produsului, respectiv Degenerescenţa maculară legată de vârstă- forma neovasculară/umedă.
    III. Criterii de excludere/ Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la substanţa activă brolucizumab sau la oricare dintre excipienţi
        Infecţie oculară sau perioculară activă sau suspectată
        Inflamaţie intraoculară activă, severă
    IV. Tratament. Doze şi Mod de administrare
        Brolucizumab se administrează numai sub formă de injecţii intravitreene.
        Brolucizumab trebuie administrat de către un medic oftalmolog cu experienţă în injectarea intravitreană.
        Doza recomandată este de brolucizumab 6 mg (echivalent cu 0,05 ml soluţie), administrată ca injecţie intravitreană, la interval de 4 săptămâni (lunar) pentru primele 3 doze. Ulterior, medicul poate personaliza intervalele de tratament în funcţie de activitatea bolii, evaluată după acuitatea vizuală şi/sau parametrii anatomici.
        Se recomandă să se efectueze o evaluare a activităţii bolii la 16 săptămâni (4 luni) de la începerea tratamentului. La pacienţii fără semne de boală activă, trebuie avut în vedere tratamentul la intervale de 12 săptămâni (3 luni). La pacienţii cu semne de activitate a bolii, trebuie avut în vedere tratamentul la intervale de 8 săptămâni (2 luni). Intervalul dintre administrarea a două doze de Brolucizumab în timpul tratamentului de întreţinere nu trebuie să fie mai scurt de 8 săptămâni.
        Dacă parametrii vizuali şi anatomici indică faptul că pacientul nu are beneficii în urma tratamentului continuu, administrarea de Brolucizumab trebuie întreruptă.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Injecţiile intravitreene s-au asociat cu endoftalmită, inflamaţie intraoculară, cataractă traumatică, desprindere retiniană, vasculită retiniană şi/sau ocluzie vasculară retiniană. Atunci când se administrează Brolucizumab, trebuie întotdeauna să se folosească tehnici adecvate de injectare aseptică.
        Creşteri ale presiunii intraoculare. S-au observat creşteri tranzitorii ale presiunii intraoculare la 30 minute de la injectarea intravitreană a inhibitorilor factorului endotelial de creştere vasculară (VEGF), inclusiv brolucizumab.
        Siguranţa şi eficacitatea brolucizumab administrat concomitent în ambii ochi nu au fost studiate. Deoarece aceasta este o proteină cu acţiune terapeutică, există potenţial de imunogenitate asociat cu brolucizumab.
        Nu există date disponibile privind administrarea concomitentă a Beovu în asociere cu alte medicamente anti-VEGF administrate în acelaşi ochi.
        Au fost raportate efecte sistemice după utilizarea intravitreană, inclusiv hemoragii non-oculare şi evenimente tromboembolice arteriale după injectarea intravitreeană de inhibitori VEG, inclusiv brolucizumab.
        Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu brolucizumab şi timp de minimum o lună de la ultima doză. Brolucizumab nu este recomandat în timpul alăptării.
    VI. Monitorizarea tratamentului
        Imediat după injecţia intravitreeană, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se depista creşterea tensiunii intraoculare.
        Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne de inflamaţie intraoculară, inclusiv vasculită retiniană şi/sau ocluzie vasculară retiniană, evenimente mediate imun. Pacienţii cărora li s-a administrat Brolucizumab, cu antecedente medicale de inflamaţie intraoculară şi/sau ocluzie vasculară retiniană (în 12 luni de dinaintea primei injecţii cu brolucizumab), trebuie strict monitorizaţi deoarece aceştia prezintă un risc crescut de a dezvolta vasculită retiniană şi/sau ocluzie vasculară retiniană.
        După injecţia intravitreeană, pacienţii trebuie instruiţi să raporteze imediat orice simptome care sugerează endoftalmita (de exemplu, durere oculară, înroşire oftalmică, fotofobie, vedere înceţoşată).
        Nu este necesară monitorizarea între administrările de iniţiere, dar medicul curant este cel care decide frecvenţa monitorizărilor în funcţie de evoluţia pacientului.
        Monitorizarea activităţii bolii, respectiv a eficacităţii tratamentului poate include examen clinic, teste funcţionale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerenţă optică maculară sau angiofluorografie)
    VII. Reacţii adverse
        Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (5-7%) au fost acuitate vizuală redusă, cataractă, hemoragie subconjunctivală, şi flocoane vitreene.
        Reacţiile adverse cele mai grave (<1%) au fost orbire, endoftalmită, ocluzia arterei retiniene, şi dezlipire de retină.
    VIII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
        În administrarea de tratamente intravitreene cu medicamente anti-VEGF, administrarea dozei trebuie amânată şi terapia nu trebuie reluată mai devreme de următorul tratament programat în cazul:
        ● unei scăderi a acuităţii vizuale cu corecţie (AVCC) ≥ 30 litere comparativ cu ultima evaluare a acuităţii vizuale;
        ● unei rupturi retiniene;
        ● unei hemoragii subretiniene care afectează centrul foveei, sau dacă suprafaţa hemoragiei este ≥ 50% din suprafaţa totală a leziunii;
        ● chirurgiei intraoculare efectuate sau planificate în precedentele sau următoarele 28 zile.
        La pacienţii care dezvoltă inflamaţia intraoculară, inclusiv vasculita retiniană şi/sau ocluzia vasculară retiniană, tratamentul cu Brolucizumab trebuie întrerupt definitiv şi evenimentele trebuie tratate în mod prompt.
        Tratamentul trebuie întrerupt temporar la subiecţii cu dezlipire regmatogenă de retină sau cu perforaţii maculare în stadiul 3 sau 4.
        Dacă parametrii vizuali şi anatomici indică faptul că pacientul nu are beneficii în urma tratamentului continuu, administrarea Brolucizumab trebuie întreruptă definitiv.
    IX. Prescriptori
    Tratamentul se iniţiază şi se continuă de către medicul în specialitatea de oftalmologie."

    29. La anexa nr. 2, în tabel, poziţia 16 se modifică şi va avea următorul cuprins:

┌───┬────────┬─────────────────────────┐
│NR.│Cod │DENUMIRE │
│ │Protocol│ │
├───┼────────┼─────────────────────────┤
│ │ │ARTROPATIA PSORIAZICĂ - │
│ │ │AGENŢI BIOLOGICI: │
│ │ │ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL│
│ │ │ŞI BIOSIMILAR), │
│ │ │CERTOLIZUMABUM**1, │
│ │ │ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL│
│ │ │ŞI BIOSIMILAR), │
│16 │L040M │GOLIMUMABUM**1, INFLIXIM │
│ │ │ABUM**1 (ORIGINAL ŞI │
│ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │SECUKINUMABUM**1, │
│ │ │ixekizumabuM**1, │
│ │ │GUSELKUMABUM**1Ω ŞI │
│ │ │remisive SINTETICE │
│ │ │ŢINTITE (ts -DMARDs): │
│ │ │TOFACITINIB**1 │
└───┴────────┴─────────────────────────┘


    30. La anexa nr. 2, în tabel, după poziţia 24 se introduce o nouă poziţie, poziţia 25, cu următorul cuprins:

┌───┬───────────┬──────────────────────┐
│NR.│Cod │DENUMIRE │
│ │Protocol │ │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│ │ │URTICARIE CRONICĂ │
│25 │R03DX05-UCS│SPONTANĂ - TERAPIE │
│ │ │BIOLOGICĂ │
└───┴───────────┴──────────────────────┘


    31. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (L002G): SCLEROZA MULTIPLĂ - TRATAMENT IMUNOMODULATOR se modifică şi se înlocuieste cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (L002G): SCLEROZA MULTIPLĂ - TRATAMENT IMUNOMODULATOR
        Terapia imunomodulatoare a pacienţilor cu scleroză multiplă trebuie să se desfăşoare - aşa cum prevăd şi recomandările Ghidului European EAN/ECTRIMS 2018, numai în secţii de neurologie, respectiv neurologie pediatrica, în care medicii specialişti şi primari neurologi, respectiv neurologi pediatri, au competenţa şi experienţa necesară pentru diagnosticul, tratamentul, monitorizarea bolii şi controlul reacţiilor secundare în această patologie, aflate în unităţi medicale în care există dotările cu aparatura de investigaţii necesară realizării acestor activităţi specifice. Criteriile de acreditare ale acestor secţii de neurologie au fost elaborate, şi vor fi periodic revizuite şi adaptate cerinţelor ghidurilor internaţionale, de către Comisiile de Neurologie şi Neurologie Pediatrica ale Ministerului Sănătăţii. Se va avea în vedere ca aceste centre medicale să fie repartizate cât mai omogen pe întreg teritoriul ţării, şi să fie într-un număr suficient de mare pentru a-şi desfăşura activitatea în condiţii optime, iar pacienţii cu această afecţiune din orice parte a ţării să aibă acces cât mai facil la acestea.
        Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr şi una dintre cele mai invalidante afecţiuni ale copilului, afectând un număr important de pacienţi la vârsta de maximă activitate socio-profesională, dar şi copii în perioada de dezvoltare având deci implicaţii socioeconomice semnificative dar şi determinând o alterare severă a calităţii vieţii acestor pacienţi. Scleroza multiplă este frecvent diagnosticată şi la copii, chiar de la vârsta de 2 ani. Singurul tratament modificator al evoluţiei bolii eficient aprobat în acest moment la pacienţii diagnosticaţi cu scleroză multiplă, pe plan intern şi internaţional, este cel imunomodulator pentru următoarele categorii de pacienţi:
        ● Sindromul clinic izolat (CIS);
        ● Forma cu recurenţe şi remisiuni;
        ● În stadiile iniţiale ale formei secundar progresive;
        ● Pentru recurenţele care pot să apară în formele progresive de boală;
        ● Forma primar progresivă (recent aprobată pe plan internaţional).
        Acest tip de tratament este unul de prevenţie secundară a invalidităţii severe (fizice şi mintale) la pacienţii cu scleroză multiplă, deoarece pentru această afecţiune nu există în prezent un tratament curativ.
        Studiile cost-eficienţă au evidenţiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cât mai aproape de momentul debutului clinic al sclerozei multiple clinic definite sau de preferat în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu ("sindrom clinic izolat" - CIS), cel puţin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a - atât pentru forma cu administrare i.m., cât şi s.c., pentru glatiramer acetat şi pentru teriflunomide, cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluţiei bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă tratamentul se iniţiază în formele mai avansate de boală.
        Studiile şi publicaţiile privind scleroza multiplă la copii au arătat beneficiul tratamentului imunomodulator la copiii cu scleroză multiplă dacă tratamentul este iniţiat precoce, din momentul diagnosticului, indiferent de vârstă, dar şi în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu ("sindrom clinic izolat" - CIS), pentru interferonul beta 1a (de la 2 ani pentru formele cu administrare subcutanată (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rebif- epar-product-information ro.pdf) şi interferonul beta 1b (de la 12 ani).
        Iniţierea cât mai precoce a tratamentului imunomodulator la copii diagnosticaţi cu scleroză multiplă reduce rata recăderilor şi progresia bolii către acumularea disabilităţii, permiţând dezvoltarea psiho-motorie normală/aproape normală a acestor copii diagnosticaţi la vârstă mică cu scleroză multiplă, şi implicit o calitate bună a vieţii.
        Criteriile de includere a pacienţilor cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator
        ● Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor McDonald revizuite în 2018), forma recurent-remisivă, forma recurent remisivă cu boala activă formă secundar progresivă sau forma primar progresivă (cu imunomodulatoare autorizate la înregistrare pentru fiecare formă de boală);
        ● Eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu (sindromul clinic izolat - CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecţiuni care se pot manifesta asemănător clinic şi imagistic);
        ● Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament la sfârşitul studiului, pentru continuarea tratamentului bolii.
        ● Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, la sfârşitul studiului, sau pacienţii incluşi în alte programe de acces la terapie aprobate oficial sau terapii iniţiate în străinătate, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament pentru continuarea tratamentului bolii.
        Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul imunomodulator sau contraindicaţii ale acestuia:
        ● Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM;
        ● Contraindicaţii determinate de comorbidităţi asociate:
    - tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă(*1);
        (*1) În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat, teriflunomida, natalizumab sau alţi agenţi cu mecanism de acţiune similar.
    – afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplazii, insuficienţă renală severă, alte afecţiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecţie HIV.
        ● Intoleranţa la unul dintre medicamentele imunomodulatoare;
        ● Contraindicaţii determinate de condiţii fiziologice(*2):
        (*2) În situaţii speciale în care se consideră că beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg sau alte imunomodulatoare menţionate în Ghidul din 2018 al EAN/ECTRIMS ar putea fi administrate pe parcursul sarcinii şi alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală (ref. mai jos).
    – sarcină în evoluţie (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform Ghidului EAN/ECTRIMS 2018 şi actualizărilor RCP pentru fiecare produs medicamentos - ref. mai jos);
    – alăptarea (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform RCP produse).
        ● Imobilizare definitivă la pat (EDSS ≥ 8);
        ● Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenţi patogeni infecţioşi (anticorpi anti-HBs, antivirus varicelo-zosterian, anti-virus rujeolos, anti-virus urlian, anti-virus rubeolic) în cazul doar al unora dintre imunomodulatoare în mod specific; în această din urmă situaţie medicamentele respective pot fi folosite după realizarea vaccinărilor specifice. În cazul vaccinării cu un vaccin cu virus viu sau virus viu atenuat, nu se va folosi o terapie cu un imunomodulator care produce limfopenie specifică sau non-specifică, pe durata vaccinării; aceste medicamente pot fi folosite după terminarea vaccinării şi stabilizarea efectelor acesteia.
        ● Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumo- ftiziologie; în cazul absenţei semnelor clinice şi radiologice de tuberculoză se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de către medicul specialist pneumo-ftiziolog), după care se poate iniţia tratamentul specific imunomodulator pentru scleroza multiplă.
        ● Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul;
        ● Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală.
        ● Vârsta sub 2 ani
        Acest protocol terapeutic pentru România îşi însuşeşte în integralitatea lor RECOMANDĂRILE GHIDULUI EAN/ECTRIMS 2018 pentru cazurile de sarcină asociată sclerozei multiple:
        ● Trebuie adus la cunoştinţa femeilor cu potenţial gestaţional că tratamentele imunomodulatoare pentru scleroza multiplă nu sunt recomandate pentru a fi utilizate în sarcină, cu excepţia cazurilor în care beneficiul clinic pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt, evaluat de către medicul curant, în conformitate cu recomandările EAN/ECTRIMS şi RCP produs.
        ● Pentru femeile care îşi planifică o sarcină, dacă există un risc crescut de recidivare a bolii, se recomandă folosirea interferonului-beta sau a glatiramerului acetat până la confirmarea sarcinii. În cazuri foarte specifice de boală activă, se poate lua în considerare continuarea acestor tratamente şi în cursul sarcinii. Interferon beta 1a poate fi utilizat în timpul sarcinii şi alăptării. Nu se anticipează efecte dăunătoare asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi.
        ● Pentru femeile cu activitate crescută persistentă a bolii, recomandarea generală este de a amâna sarcină. Pentru acele femei, care în pofida acestei recomandări, decid totusi să aibă o sarcină sau au o sarcină neplanificată:
    - se poate lua în considerare tratamentul cu natalizumab pe toată durata sarcinii, după o discuţie completă privind potenţialele implicaţii ale acestei decizii;
    – tratamentul cu alemtuzumab poate fi o opţiune de alternativă terapeutică pentru sarcinile planificate în cazurile foarte active, dar cu obligativitatea de a avea un interval de minimum 4 luni de la ultima perfuzie cu alemtuzumab până la dată concepţiei.
        Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator
    Medicul curant poate alege de regulă (fiind şi excepţii detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de SM şi complianţa pacientului, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Peginterferon beta 1a, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alţi glatiramoizi, aceste medicamente nefiind însă interşanjabile deşi au acelaşi DCI, fiind medicamente complexe non-biologice care nu corespund criteriilor EMA şi FDA pentru definiţia genericelor), Teriflunomide, Dimethyl Fumarate sau în situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos), Natalizumab, Alemtuzumab, Fingolimod, Ocrelizumab,Siponimod.
        Pentru vârsta pediatrică, medicul curant neurolog pediatru, poate utiliza de regulă (fiind şi excepţii detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de boală şi stadiul evolutiv şi în funcţie de stadiul de activitate al bolii, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon beta 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alţi glatiramoizi).
        În situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos) se poate utiliza şi la copii Natalizumab, Teriflunomidum, Peginterferon beta 1a.
        Tratamentul iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie şi nu dezvoltă reacţii adverse sau eşec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei.
        Evaluarea răspunsului la tratament se face prin:
        ● examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)
        ● evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)
        ● evidenţa anuală a numărului de recăderi clinice
        ● examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale care să justifice medicaţia)
        Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat.
        La pacienţii trataţi, cu evoluţie favorabilă stabilă şi fără reacţii adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii.
    Întreruperea temporară a tratamentului
        În condiţiile unei sarcini programate, poate necesita ca regulă generală (de la care există şi excepţii - ref. mai jos), întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii fiecărei molecule.
        Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienţii cu Teriflunomide este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramină sau cărbune activ, cel puţin cu două luni înainte de concepţie.
        În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie iniţiată imediat.
        Eşecul tratamentului imunomodulator are următoarele semne:
        ● Pacientul are aceeaşi frecvenţă a recăderilor ca şi înainte de iniţierea terapiei actuale;
        ● Persistenţa activităţii bolii evidenţiată prin criterii de imagistică IRM;
        ● Agravarea dizabilităţii produse de boală sau a activităţii bolii (din punct de vedere clinic şi/sau imagistic - IRM), sub tratament;
        ● Agravarea treptată a dizabilităţii fără apariţia unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate a bolii;
        ● Progresia continuă a dizabilităţii timp de un an, în absenţa puseelor şi semnelor IRM care nu răspund la medicaţia imunomodulatoare;
        ● Reacţii adverse severe.
        În caz de esec al tratamentului imunomodulator, se iau în considerare:
        ● Întreruperea tratamentului imunomodulator;
        ● Schimbarea medicamentului imunomodulator;
        ● Schimbarea tratamentului cu un medicament mai activ precum natalizumab în următoarele situaţii:
    - sub tratament pacientul face cel puţin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral şi spinal evidenţiază cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puţin 1 leziune hipercaptantă pe parcursul unui an;
    – boala are o progresie continuă sub tratamentul iniţial.
        ● Schimbarea cu un medicament mai activ precum alemtuzumab în următoarele condiţii:
    - Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală (TMB), prezentând cel puţin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului (cel puţin un puseu sub medicaţie la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) şi cel puţin nouă (9) leziuni T2-hiperintense sau cel puţin o leziune hipercaptantă de contrast pozitivă la examenul IRM comparativ cu cea anterioară recentă.
        ● asocierea altor medicamente simptomatice
        ● asocierea corticoterapiei de scurtă durată
        ● administrarea unui medicament imunosupresor
        Prescriptori:
        Medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al bolilor neurologice - scleroza multiplă.
        Medicii din specialitatea neurologie pediatrică din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al bolilor neurologice - scleroza multiplă
        CLASE DE MEDICAMENTE
        ● Interferon beta 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în România pentru acest DCI sunt identice ca indicaţii, doze şi mod de administrare).
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5;
    – Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018);
    – Formele de scleroză multiplă secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5.
        Doze şi mod de administrare:
        Flacoane de 1 ml a 250 micrograme (8 milioane UI/doză), 1 dată la 2 zile, subcutanat.
    - La copii cu Scleroza Multipla, începând cu vârsta de 12 ani se administreaza flacoane de 250 micrograme, astfel: se va incepe cu % flacon, primele 3 administrari, apoi % flacon, urmatoarele 3 administrari, % flacon urmatoarele 3 administrari, apoi 1 flacon sc la fiecare 2 zile.
    ● Interferon beta 1a cu administrare intramusculară
    Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5;
    – Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018);
    – Această formă se poate administra la_copii cu Scleroză Multiplă de la vârsta de 12 ani
        Doze şi mod de administrare:
        30 micrograme/doză, 1 dată pe săptămână, intramuscular
        La copii, stabilirea treptată a dozelor folosind seringa preumplută poate fi realizată prin iniţierea tratamentului cu creşteri ale dozei cu % pe săptămână, ajungând la doza completă (30 micrograme/săptămână) la a patra săptămână.
        Observaţie: prezintă uneori avantajul unei mai bune complianţe datorită frecvenţei mai rare de administrare, ceea ce recomandă această intervenţie în special pentru formele de debut ale bolii, la pacienţii foarte tineri.
    ● Interferon beta 1a cu administrare subcutanată
    Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5;
    – Sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală;
    – Recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluţie progresivă.
    – Această formă se poate administra la copii cu Scleroza Multipla, peste 2 ani, conform RCP (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rebif-epar-product-information ro.pdf),
        Doze şi mod de administrare:
    - 44 micrograme/doză, de 3 ori pe săptămână, subcutanat.
    – La pacienţii cu vârsta între 12 şi 18 ani, se se va administra: sapt 1-2 - 8.8 micrograme/adm, de 3 ori/saptamana; sapt 3-4 - 22 micrograme/adm, de 3 ori/saptamana; în continuare - 44 micrograme/adm, de 3 ori/saptamana.
    – La pacientii cu vârsta intre 2 şi 11 ani (sub 12 ani), se recomanda folosirea formei de prezentare cartuse, deoarece cu ajutorul dispozitivului special de injectare se poate seta doza administrată, pentru această vârsta ajungându-se până la doza de 22 micrograme/administrare. Se va administra astfel: săpt 1-2 - 8 micrograme/administrare, de 3 ori/saptamana; săpt 3-4 - 11 micrograme/administrare, de 3 ori/săptămână; în continuare - 22 micrograme/administrare, de 3 ori/săptămână.
    ● Glatiramer acetat
    Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5;
    – Sindromul clinic izolat.
    – Acest medicament se poate administra la copii cu Scleroza Multipla, incepand cu vârsta de 12 ani (https://www.anm.ro/_/RCP/RCP_10755_24.05.18.pdf)
        Doze şi mod de administrare (cu aceleaşi indicaţii indiferent de medicamentul utilizat, în funcţie de preferinţă şi toleranţa pacientului):
    - 20 mg/doză, o dată pe zi, subcutanat;
    – 40 mg/doză, cu administrare s.c. 3 doze/săptămână.
        Ambele doze sunt utile, deoarece doza de 20 mg datorită prezintă efecte adverse mai reduse, în timp de doza de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare.
        La copiii cu vârsta peste 12 ani dozele sunt la fel cu cele de la adult
    (https://www.touchneurology.com/wp-content/uploads/sites/3/2017/04/private_articles_12004_pdf_Management-of-Children-with-MultipleSclerosis_0.pdf?_ga=2.94943775.2079852022.1627675850-1862922813.16276758507; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/)
        Observaţii:
    - Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat şi pentru pacienţii care sunt sub tratament cu interferon-beta la care eficacitatea acestuia începe să scadă din motive biologice şi medicale.
    – Se poate recomanda acest medicament preferenţial pentru pacienţii la care există semne clinice şi imagistice de pierdere axonală şi atrofie cerebrală secundară, deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare.
    – Un medicament cu DCI glatiramer acetat, nu poate fi înlocuit automat (interschimbabil) cu un alt medicament cu acelaşi DCI (respectiv tot glatiramer acetat), deoarece aceste medicamente nu sunt generice între ele, fiind structural medicamente complexe non-biologice, care conform criteriilor EMA şi FDA de definire a genericelor nu se pot încadra în această categorie, iar echivalarea lor terapeutică se face după o metodologie diferită de cea legală pentru generice.
        ● Peginterferon Beta 1-a
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Peginterferon - beta - 1a este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă formă recurent-remisivă.
    – Peginterferon beta 1a, - de folosit ca linia a 2-a de tratament, la pacientii pediatrici, începând cu vârsta de 10 ani, dacă nu au răspuns la tratament cu Interferon, GA, Natalizumab, după o analiză atentă beneficiu-risc. Administrarea la copii se va face NUMAI în Centrele de Expertiză de Boli Rare de Neurologie Pediatrică
        Doze şi mod de administrare
        Peginterferon beta 1a se administrează subcutanat. Doza recomandată este de 125 micrograme o dată la 14 zile.
        Pentru a limita reacţiile adverse se recomandă titrarea dozei administrate, astfel:
    - În Ziua 1 (Ziua în care se administrează pentru prima dată medicamentul) se va administra o doză de 63 de micrograme.
    – La distanţă de 14 zile (Ziua 15) se va administra o doză de 94 de micrograme.
    – La distanţă de alte 14 zile (Ziua 29) se va administra o doză de 125 de micrograme.
    – Ulterior se va administra Peginterferon - beta - 1a 125 micrograme/sc o dată la 14 zile.
        Pentru a facilita titrarea dozei poate fi utilizat Pachetul de iniţiere a tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a ce conţine 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - 1a 63 micrograme şi 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - 1a 94 micrograme.
        Contraindicaţii şi precauţii
        Peginterferon - beta - 1a este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate cunoscută la Interferon beta sau la oricare dintre excipienţii asociaţi.
        Siguranţa şi eficienţa Peginterferon - beta - 1a la populaţia cu vârste < 18 ani şi > 65 de ani nu este cunoscută.
        Nu este necesară ajustarea dozei de Peginterferon - beta - 1a la pacienţii cu insuficienţă renală. Siguranţa administrării acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este cunoscută. Peginterferon - beta - 1a este inclus în categoria C de risc pentru administrarea pe parcursul sarcinii.
        Măsuri necesare pentru limitarea efectelor adverse
        (* adaptat după: Kolb-Maurer et al. "An update on Peginterferon beta-1a Management în Multiple Sclerosis: results from an interdisciplinary Board of German and Austrian Neurologists and Dermatologists"- BMC Neurology - 2019, 19:130 şi RCP Peginterferon - beta - 1a)
        Cele mai frecvente reacţii adverse ale Peginterferon - beta - 1a sunt reacţiile cutanate la locul injectării şi sindromul pseudo-gripal tranzitoriu manifestat prin febră, frison, mialgii, artralgii şi cefalee ce survin la câteva ore după administrare.
        Pentru a diminua riscul de apariţie a reacţiilor cutanate la locul injectării, se recomandă:
    - Instruirea atentă a pacienţilor cu privire la tehnica de administrare a Peginterferon - beta - 1a
    – Încălzirea soluţiei de Peginterferon - beta - 1a la temperatura ambientală înainte de administrare
    – Injectarea subcutanată în regiuni tegumentare diferite la fiecare administrare
        În cazul apariţiei eritemului la locul de injectare, se recomandă:
    - Aplicarea de comprese reci cu ceai negru (efect antiinflamator local)
    – Aplicarea de creme ce conţin Polidocanol 5% (efect de reducere a pruritului şi eritemului)
    – În cazul apariţiei eczemelor severe sau a leziunilor indurate pot fi administrare preparate topice cu corticosteroizi
        În ceea ce priveşte sindromul pseudo-gripal, se recomandă:
    - Informarea pacienţilor cu privire la posibilitatea apariţiei acestor manifestări clinice şi la medicamentele ce pot fi administrate pentru a reduce impactul şi severitatea acestor simptome.
    – Titrarea dozei la iniţierea tratamentului de Peginterferon - beta - 1a conform recomandărilor de mai sus are de cele mai multe ori ca rezultat reducerea riscului de apariţie a acestor simptome.
    – Administrarea profilactică sau concomitentă a medicamentelor cu efecte antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice (Ex: Acetaminofen, Ibuprofen, Naproxen) poate preveni apariţia sau ameliora simptomele sindromului pseudo-gripal.
        Explorări paraclinice necesare înainte de iniţierea tratamentului
    - Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină, markeri de inflamaţie, TSH, test de sarcină (pentru pacienţii de sex feminin)
    – Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru diagnosticul sclerozei multiple
        Explorări paraclinice necesare pentru monitorizarea pacienţilor
    - Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină - la o lună de la iniţierea tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a, ulterior o dată/3 luni pe parcursul primului an de tratament, ulterior o dată/6 - 12 luni în funcţie de particularităţile individuale ale pacientului.
    – TSH - periodic
    – Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru managementul pacienţilor cu scleroză multiplă
        ● Teriflunomidum
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5 şi la pacienţii cu un singur eveniment clinic (CIS) la un pacient cu leziuni demielinizate diseminate în spaţiu şi timp evidenţiate prin IRM cerebral şi spinal;
    – se poate folosi ca linia a 2-a de tratament, la pacienţii pediatrici, dacă nu au răspuns la tratament cu Interferon, GA, Natalizumab, după o analiză atentă beneficiu-risc
        Doză şi mod de administrare:
        14 mg/doză, o dată pe zi, oral.
        La copii şi adolescenţi (cu vârsta de 10 ani şi peste), doza recomandată depinde de greutatea corporală (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/aubagio-epar-product-information_ro.pdf):
    - Copii şi adolescenţi cu greutatea >40 kg: 14 mg o dată pe zi.
    – Copii şi adolescenţi cu greutatea ≤40 kg: 7 mg o dată pe zi.
    – Copiii şi adolescenţii care ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie trecuţi la doza de 14 mg o dată pe zi.
    – Comprimatele filmate pot fi administrate împreună cu sau fără alimente.
        Observaţii:
    - Nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum;
    – Se recomandă precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum datorită timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al natalizumabului.
        Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele:
    - Tensiunea arterială, alanin-aminotransferaza (ALT), glutamic-piruvat-transferaza (GPT) serice, hemoleucograma completă, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi a numărului de trombocite.
        În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate următoarele:
    - Tensiunea arterială, ALT, GPT; hemoleucograma completă trebuie efectuată pe baza semnelor şi simptomelor (ex. de infecţii) din timpul tratamentului.
        Pentru procedura de eliminare accelerate (se foloseste în cazul femeilor tratate cu teriflunomidă care intenţionează să rămână gravide):
    - Se administrează colestiramină - 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza colestiramină 4 g de 3 ori pe zi, în cazul în care colestiramina în doza de 8 g nu este bine tolerată;
    – Alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat - 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile;
    – Se vor verifica concentraţiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile, şi se va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentraţie plasmatică mai mică de 0,02 mg/l şi momentul unei concepţii planificate.
        ● Natalizumab
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Medicament pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi şi remisiuni la care unul dintre medicamentele de prima alegere (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puţin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an şi cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de contrast la IRM craniană sau cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) şi nu la scorul EDSS.
    – Poate fi folosit ca tratament imunomodulator de prima alegere în formele recurent remisive cu evoluţie rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni captante de contrast evidenţiate la IRM craniană, sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent).
    – copii cu Scleroza Multipla, ca medicatie de linia Il-a, în cazuri speciale, selectate, care nu au răspuns la formele de interferon, foarte rar ca linia I de medicatie (doar atunci cand forma de boala este foarte activa de la debut, stadiu stabilit din punct de vedere clinic şi imagistic).
        Doze şi mod de administrare:
        300 mg/doză, o administrare la 4 săptămâni în perfuzie i.v. cu durată de 1 oră.
        La copii doza este 3-5 mg/kg (maxim 300 mg/ doza) o dată la 4 luni - în perfuzie iv
    (https://www.touchneurology.com/wp-content/uploads/sites/3/2017/04/private_articles_12004_pdf_Management-of-Children-with-Multiple-Sclerosis_0.pdf?_ga=2.94943775.2079852022.1627675850-1862922813.1627675850; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/)
        Observaţii:
    - Nevoia excluderii leucoencefalopatiei multifocale progresive la iniţierea tratamentului;
    – Evaluarea indexului pentru anticorpii anti-virus JC înainte de iniţierea tratamentului, la 2 ani după iniţierea tratamentului, sau ori de câte ori situaţia clinică şi/sau imagistică o impune; la cei cu index iniţial mai mic de 1,5 care nu au utilizat anterior imunosupresoare, după ce ating o vechime de 2 ani a tratamentului, se va reevalua periodic la 6 luni acest parametru;
    – Monitorizarea clinică, biologică şi imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea precoce a reacţiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a tratamentului:
        ● leucoencefalopatie multifocală progresivă;
        ● infecţii, în special cu germeni condiţionat patogeni;
        ● insuficienţă hepatică;
        ● reacţii de hipersensibilitate.
        ● Alemtuzumabum
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
        Pacienţii adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici clinice şi/sau imagistice, respectiv:
    1. Pacienţi, netrataţi anterior (naivi), cu cel puţin două recăderi invalidate în ultimul an (cel puţin 2 pusee în ultimii doi ani din care cel puţin un puseu în ultimele 12 luni) şi cu cel puţin o leziune IRM - captantă de contrast pozitivă sau creşterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu un examen IRM anterior recent.
    2. Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală, prezentând cel puţin un puseu în anul precedent, la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală şi cel puţin 9 leziuni T2 - hiperintense sau cel puţin o leziune captantă de contrast pozitivă la examenul IRM.
        Doze şi mod de administrare:
        Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranţei la pacienţi, de la iniţierea tratamentului şi până la 48 de luni după ultima perfuzie.
        Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 cicluri iniţiale de tratament şi a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar.
        Terapia iniţială cu 2 cicluri de tratament:
    - Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doza totală de 60 mg)
    – Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după primul ciclu de tratament.
        Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar:
    – Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg), administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienţii cu activitatea SM definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice.
        Observaţii
    - Pacienţii eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesită premedicaţie înaintea administrării şi tratament profilactic (vezi Anexa nr. 1)
    – La pacienţii cu SM trataţi recent cu beta-interferon şi/sau acetat de glatiramer, este necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de iniţierea tratamentului cu alemtuzumab; la pacienţii aflaţi anterior pe tratament cu teriflunomide se va recurge mai întâi la procedura de evacuare accelerată (v. mai sus) urmată de un interval liber de 28 zile, iar în cazul că procedura de evacuare accelerată a teriflunomidei nu este posibilă, se va lăsa un interval liber de minimum 1 lună între cele două terapii dacă nu există leucopenie, iar dacă exista leucopenie se va aştepta până la normalizarea numărului de leucocite.
    – Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariţia semnelor precoce ale unei afecţiuni autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară) (vezi Anexa nr. 1).
        Siguranţă:
        Pacienţilor trataţi cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze cardul de avertizare a pacientului şi ghidul pentru pacient, iar aceştia trebuie informaţi despre riscurile tratamentului cu acest medicament.
        În dată de 11 aprilie 2019, EMA a iniţiat o analiză a raportului beneficiu/risc pentru DCI
        Alemtuzumabum în indicaţia aprobată. În perioada în care se desfăşoară această analiză:
    - Tratamentul pacienţilor noi trebuie iniţiat numai la adulţi cu scleroză multiplă ecurent remisivă foarte activă (SMRR) în ciuda tratamentului complet şi adecvat cu minimum două alte tratamente modificatoare ale evoluţiei bolii (DMT) sau la pacienţi adulţi cu SMRR foarte activă, la care toate celelalte DMT sunt contraindicate sau inadecvate din alte considerente.
        Pacienţii aflaţi în tratament cu alemtuzumab trebuie monitorizaţi din perspectiva semnelor vitale, incluzând măsurarea tensiunii arteriale, înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe parcursul administrării perfuziei cu alemtuzumab. Dacă sunt observate modificări semnificative clinic ale funcţiilor vitale, trebuie avută în vedere întreruperea administrării perfuziei şi instituirea unor măsuri suplimentare de monitorizare, inclusiv ECG.
    – Funcţia hepatică trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi pe parcursul acestuia.
    – În cazul manifestărilor asociate cu leziuni hepatice sau în cazul altor reacţii mediate imun grave, tratamentul trebuie reluat numai după o analiză atentă.
    – Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală, dacă apar simptome la câteva zile după administrarea perfuziei sau manifestări clinice asociate cu leziuni hepatice.
        ● Ocrelizumabum
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Indicaţii terapeutice la iniţierea terapiei
    1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu forme recurente de scleroză multiplă (SMR) cu boala activă definită prin caracteristici clinice sau imagistice care vizează* pacienţi adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (RMS) cu boală activă care nu au primit anterior nicio terapie de modificare a bolii sau pacienţi adulţi trataţi anterior cu terapie de modificare a bolii** a căror boală nu este foarte activă.
    2. Tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă primar progresivă (SMPP), incipientă în ceea ce priveşte durata bolii şi nivelul de dizabilitate şi cu caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii.
        Doza recomandată
        Tratamentul cu Ocrelizumabum trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor neurologice, care are acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor adverse severe, cum sunt reacţiile legate de administrarea perfuziei (RAP).
        Premedicaţia pentru reacţiile asociale perfuziei
        Următoarele două medicamente trebuie administrate înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum, pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP:
    - metilprednisolon (sau un echivalent) în doză de 100 mg, administrat intravenos cu aproximativ 30 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum;
    – antihistaminic, cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicaţie şi a unui antitermic (de exemplu paracetamol), cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum.
        Doza iniţială
        Doza iniţială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima perfuzie cu doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a doua perfuzie cu doza de 300 mg.
        Dozele ulterioare
        Ulterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure perfuzii intravenoase cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni. Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie administrată la şase luni după prima perfuzie cu doza iniţială. Trebuie menţinut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum.
        Observaţii:
        Înainte de administrarea perfuziei:
    - Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse: trebuie să fie disponibile resurse adecvate pentru abordarea terapeutică a reacţiilor severe cum sunt reacţii asociate perfuziei (RAP) grave, reacţii de hipersensibilitate şi/sau reacţii anafilactice.
    – Hipotensiunea arterială: ca simptom al RAP, poate apărea pe durata administrării perfuziei cu Ocrelizumab. Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului antihipertensiv trebuie luată în considerare cu 12 ore înainte şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Ocrelizumab. Nu au fost incluşi în studii pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă (clasele III şi IV New York Heart Association).
    – Premedicaţie: pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP.
        Pe durata administrării perfuziei:
        La pacienţii care prezintă simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizare a astmului bronşic, trebuie luate următoarele măsuri:
    - întreruperea imediată şi permanentă a perfuziei
    – administrarea de tratament simptomatic
    – monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea iniţială a simptomelor poate fi urmată de deteriorare.
        Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferenţiat de o RAP în ceea ce priveşte simptomele. Dacă se suspectează o reacţie de hipersensibilitate pe durata administrării perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat şi permanent.
        După administrarea perfuziei:
    - Pacienţii trataţi cu Ocrelizumab trebuie supravegheaţi pentru orice simptom de RAP timp de cel puţin o oră după terminarea perfuziei.
    – Medicii trebuie să avertizeze pacienţii cu privire la faptul că o RAP poate apărea în interval de 24 ore de la perfuzie.
        ● Fingolimodum
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Condiţionare: capsule de 0,25 mg; 0,5 mg
        Indicaţie terapeutică
        DCI Fingolimodum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă recidivantă - remitentă extrem de activă la urmatoarele grupe de pacienţi adulţi şi pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani şi peste:
        ● Pacienţi cu boală extrem de activă în ciuda administrării unei scheme complete şi adecvate de tratament, cu cel puţin un tratament de modificare a bolii sau
        ● Pacienţi cu scleroză multiplă recidivantă-remitentă severă, cu evoluţie rapidă, definită de 2 sau mai multe recidive care implică dizabilitate într-un an şi 1 sau mai multe leziuni cu captare de Gadolinium la RMN cranian sau o creştere semnificativă a leziunilor T2, comparativ cu cel mai recent RMN.
        Doza recomandată
        Doza recomandată de Fingolimodum este de o capsulă 0,5 mg administrată oral o dată pe zi.
        La pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 10 ani şi peste), doza recomandată este dependentă de greutatea corporală a pacientului:
        ● Pacienţi copii şi adolescenţi cu greutate corporală ≤40 kg: o capsulă de 0,25 mg, administrată oral, o dată pe zi.
        ● Pacienţi copii şi adolescenţi cu greutate corporală >40 kg: o capsulă de 0,5 mg, administrată oral, o dată pe zi.
        Pacienţii copii şi adolescenţi care încep tratamentul cu administrarea de capsule de 0,25 mg şi ulterior ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie să treacă la utilizarea de capsule de 0,5 mg.
        Cerinţe privind monitorizarea pacienţilor la iniţierea tratamentului:
        Înaintea administrării primei doze
    - efectuarea unui EKG iniţial înainte de administrarea primei doze de Fingolimod.
    – efectuarea unei măsurători a tensiunii arteriale înainte de administrarea primei doze de Fingolimod
    – efectuarea unor analize de laborator a funcţiei hepatice (în decurs de 6 luni) înainte de începerea tratamentului;
    – efectuarea unei examinări oftalmologice înaintea de începerea tratamentului cu Fingolimod la pacienţii cu diabet zaharat sau cu antecedente de uveită.
    – Înainte de începerea tratamentului trebuie confirmat un rezultat negativ la testul de sarcină.
        Într-un interval de maximum 6 ore după administrarea primei doze
    - monitorizarea pacientului timp de 6 ore de la administrarea primei doze de Fingolimod pentru semne şi simptome ale bradicardiei, inclusiv verificări ale pulsului şi tensiunii arteriale la fiecare oră. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a EKG-ului;
    – efectuarea unui EKG la sfârşitul perioadei de monitorizare de 6 ore.
        ● 6 până la 8 ore de la administrarea primei doze
    – dacă, după intervalul de 6 ore, frecvenţa cardiacă atinge valoarea minimă de la administrarea primei doze, prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim 2 ore şi până când frecvenţa cardiacă creşte din nou.
        Recomandare pentru reiniţierea tratamentului cu Fingolimod după întreruperea acestuia:
        Se recomandă aceeaşi urmărire după administrarea primei doze când tratamentul este întrerupt timp de:
    - o zi sau mai mult în timpul primelor 2 săptămâni de tratament;
    – peste 7 zile în săptămânile 3 şi 4 de tratament;
    – peste 2 săptămâni după minimum 1 lună de tratament.
        Dacă perioada de întrerupere a tratamentului este mai scurtă decât cele menţionate mai sus, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare conform schemei de tratament.
        Pacienţii copii şi adolescenţi care, crescand, depasesc o greutate corporală stabilă de peste 40 kg şi trebuie să creasca doza, când se face trecerea de la doza zilnică de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, la administrarea primei doze se recomandă repetarea aceleiaşi urmăriri ca la iniţierea tratamentului.
        Recomandare privind monitorizarea peste noapte după administrarea primei doze (sau dacă urmărirea după administrarea primei doze se aplică în timpul reiniţierii tratamentului):
    - Prelungirea monitorizării frecvenţei cardiace cel puţin peste noapte într-o unitate medicală şi până la rezolvarea simptomelor la pacienţii care necesită tratament medicamentos în timpul monitorizării, la începutul/reiniţierea tratamentului. După a doua doză de Fingolimod, repetaţi urmărirea ca după administrarea primei doze;
    – Prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim o noapte într-o unitate medicală şi până la soluţionarea problemelor la pacienţii:
        ● cu bloc AV de gradul III care apare în orice moment;
        ● când, după intervalul de 6 ore, au loc:
    - frecvenţa cardiacă < 45 bpm, < 55 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste această vârstă sau < 60 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani şi sub 12 ani;
    – nou debut de bloc AV de gradul doi sau mai mare;
    – interval QTc ≥ 500 msec.
        Monitorizarea funcţiei hepatice şi criteriile pentru întreruperea tratamentului pentru a reduce la minimum riscul afectării hepatice indusă medicamentos:
    - Monitorizarea hepatică : Trebuie efectuate analize ale funcţiei hepatice, inclusiv bilirubinemie, înainte de începerea tratamentului şi în lunile 1, 3, 6, 9 şi 12 în timpul administrării terapiei şi, ulterior, periodic, timp de până la 2 luni de la întreruperea administrării fingolimod.
        ● În absenţa simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt:
    - mai mari de 3 ori limita superioară a normalului (LSN), dar sub de 5 ori LSN, fără creşterea bilirubinemiei, trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, incluzând bilirubinemie şi fosfatază alcalină.
    – de minimum 5 ori LSN sau de minimum 3 ori LSN, în asociere cu orice creştere a bilirubinemiei, trebuie întreruptă administrarea fingolimod. Dacă valorile plasmatice revin la normal, poate fi reluată administrarea fingolimod pe baza unei atente evaluări a raportului beneficiu/risc privind pacientul.
        ● În prezenţa simptomelor clinice care sugerează o disfuncţie hepatică:
    - Valorile enzimelor hepatice şi ale bilirubinei trebuie verificate prompt şi administrarea fingolimod trebuie oprită, dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă.
        Contraindicaţii
    - Sindrom cunoscut de imunodeficienţă.
    – Pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste, inclusiv pacienţi imunocompromişi (inclusiv pacienţi care, în prezent, administrează terapii imunosupresoare sau cei imunocompromişi de terapii anterioare).
    – Infecţii active severe, infecţii cronice active (hepatită, tuberculoză).
    – Neoplazii active cunoscute.
    – Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).
    – În 6 luni anterioare, infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (AIT), insuficienţă cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficienţă cardiacă clasa III/IV conform New York Heart Association (NYHA).
    – Aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa Ia sau III.
    – Bloc atrioventricular (AV) de gradul II Mobitz tip II sau bloc AV de gradul III sau sindromul sinusului bolnav, dacă pacienţii nu au stimulator cardiac.
    – Pacienţi cu interval iniţial QTc ≥ 500 msec.
    – Femei gravide şi femei cu potenţial fertil care nu utilizează contracepţie eficace;
    – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
        ● Dimethyl Fumarate
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Indicaţie terapeutică
        Dimethyl Fumarate este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă forma recurent-remisivă.
        Doza recomandată
        Doza iniţială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de întreţinere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi.
        Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aştepte până la următoarea doză programată.
        Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenţei hiperemiei faciale şi a reacţiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de întreţinere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi.
        Dimethyl Fumarate trebuie administrat împreună cu alimente. În cazul acelor pacienţi care ar putea prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacţii adverse gastrointestinale, administrarea Dimethyl Fumarateîmpreună cu alimente ar putea îmbunătăţi tolerabilitatea.
        Grupe speciale de pacienţi
        Vârstnici
        Studiile clinice efectuate cu Dimethyl Fumarate au avut o expunere limitată la pacienţii cu vârsta de 55 de ani şi peste şi nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, pentru a stabili dacă răspunsul acestora este diferit faţă de cel al pacienţilor mai tineri. Având în vedere modul de acţiune al substanţei active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei la vârstnici.
        Insuficienţă renală şi hepatică
        Utilizarea Dimethyl Fumarate la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu a fost studiată. Conform studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Trebuie procedat cu precauţie atunci când sunt trataţi pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă.
        Contraindicaţii
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului.
    – La pacienţii trataţi cu Dimethyl Fumarate au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în contextul limfopeniei uşoare (număr de limfocite ≥ 0,8 x 109 /l şi sub limita inferioară a valorilor normale); anterior, apariţia LMP a fost confirmată numai în contextul limfopeniei moderate până la severe.
    – Dimethyl Fumarate este contraindicat la pacienţii cu LMP suspectată sau confirmată. Tratamentul cu Dimethyl Fumarate nu trebuie iniţiat la pacienţi cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 x 109/l).
    – În situaţia în care numărul de limfocite este sub intervalul normal, înainte de iniţierea tratamentului cu Dimethyl Fumarate, trebuie efectuată o evaluare amănunţită a cauzelor posibile.
    – Tratamentul cu Dimethyl Fumarate trebuie întrerupt la pacienţii cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 x 109 /l) care persistă mai mult de 6 luni.
    – În situaţia în care un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Dimethyl Fumarate, trebuie oprit definitiv.
        ● Cladribină
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Indicaţie terapeutică
        Cladribina este indicată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă (SM) recurentă foarte activă, definită prin caracteristici clinice sau imagistice.
        Doza recomandată
        Doza cumulativă recomandată de cladribină este de 3,5 mg/kg greutate corporală pe parcursul a 2 ani, administrată într-un ciclu de tratament a 1,75 mg/kg pe an. Fiecare ciclu de tratament constă din 2 săptămâni de tratament, una la începutul primei luni şi una la începutul celei de-a doua luni a anului de tratament respectiv. Fiecare săptămână de tratament constă din 4 sau 5 zile în care pacientului i se administrează 10 mg sau 20 mg (unul sau două comprimate) sub forma unei doze zilnice unice, în funcţie de greutatea corporală.
        După finalizarea celor 2 cicluri de tratament, nu mai este necesară continuarea tratamentului cu cladribină în anii 3 şi 4. Reînceperea tratamentului după anul 4 nu a fost studiată.
        Doza de Cladribina se stabileşte la începutul fiecarei saptamani din ciclul de tratament, în funcţie de greutatea pacientului.
        Doza de Cladribina per săptămână de tratament, în funcţie de greutatea pacientului, în fiecare an de tratament

┌─────────┬───────────────────────────────────────────────────────────┐
│Interval │ │
│de valori│Doza in mg (număr de comprimate de 10 mg) per săptămână de │
│ale │tratament │
│greutăţii│ │
├─────────┼─────────────────────────────┬─────────────────────────────┤
│ │Săptămâna 1 de tratament │Săptămâna 2 de tratament │
│kg ├───────────┬─────────────────┼───────────┬─────────────────┤
│ │doza │Ambalaje de │Doza │Ambalaje de │
│ │ │utilizat │ │utilizat │
├─────────┼───────────┼─────────────────┼───────────┼─────────────────┤
│40 până │40 mg (4 │1 cutie cu 4 │40 mg (4 │1 cutie cu 4 │
│la<50 │comprimate)│comprimate │comprimate)│comprimate │
├─────────┼───────────┼─────────────────┼───────────┼─────────────────┤
│ │ │1 cutie cu 4 │ │1 cutie cu 4 │
│50 până │50 mg (5 │comprimate+1 │50 mg (5 │comprimate+1 │
│la <60 │comprimate)│cutie cu 1 │comprimate)│cutie cu 1 │
│ │ │comprimat │ │comprimat │
├─────────┼───────────┼─────────────────┼───────────┼─────────────────┤
│60 până │60 mg (6 │1 cutie cu 4 │60 mg (6 │1 cutie cu 4 │
│la <70 │comprimate)│comprimate+2cutii│comprimate)│comprimate+2cutii│
│ │ │cu 1 comprimat │ │cu 1 comprimat │
├─────────┼───────────┼─────────────────┼───────────┼─────────────────┤
│ │ │1 cutie cu 4 │ │1 cutie cu 4 │
│70 până │70 mg (7 │comprimate+3 │70 mg (7 │comprimate+3 │
│la <80 │comprimate)│cutii cu 1 │comprimate)│cutii cu 1 │
│ │ │comprimat │ │comprimat │
├─────────┼───────────┼─────────────────┼───────────┼─────────────────┤
│80 până │80 mg (8 │2 cutii cu 4 │80 mg (8 │2 cutii cu 4 │
│la <90 │comprimate)│comprimate │comprimate)│comprimate │
├─────────┼───────────┼─────────────────┼───────────┼─────────────────┤
│ │ │2 cutii cu 4 │ │2 cutii cu 4 │
│90 până │90 mg (9 │comprimate+1 │90 mg (9 │comprimate+1 │
│la <100 │comprimate)│cutie cu 1 │comprimate)│cutie cu 1 │
│ │ │comprimat │ │comprimat │
├─────────┼───────────┼─────────────────┼───────────┼─────────────────┤
│ │ │2 cutii cu 4 │ │2 cutii cu 4 │
│100 până │100 mg (10 │comprimate+2 │100 mg (10 │comprimate+2 │
│la <110 │comprimate)│cutii cu 1 │comprimate)│cutii cu 1 │
│ │ │comprimat │ │comprimat │
├─────────┼───────────┼─────────────────┼───────────┼─────────────────┤
│ │ │2 cutii cu 4 │ │2 cutii cu 4 │
│110 şi │100 mg (10 │comprimate+2 │100 mg (10 │comprimate+2 │
│peste │comprimate)│cutii cu 1 │comprimate)│cutii cu 1 │
│ │ │comprimat │ │comprimat │
└─────────┴───────────┴─────────────────┴───────────┴─────────────────┘


        Distribuţia numărului total de comprimate per săptămână de tratament, în funcţie de zile.

┌─────────────┬────┬────┬────┬────┬────┐
│Numar total │Ziua│Ziua│Ziua│Ziua│Ziua│
│de comprimate│1 │2 │3 │4 │5 │
│/săptămănă │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│4 │1 │1 │1 │1 │0 │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│5 │1 │1 │1 │1 │1 │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│6 │2 │1 │1 │1 │1 │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│7 │2 │2 │1 │1 │1 │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│8 │2 │2 │2 │1 │1 │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│9 │2 │2 │2 │2 │1 │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│10 │2 │2 │2 │2 │2 │
└─────────&#