Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Email RSS Trimite prin Yahoo Messenger pagina:   GHIDUL NAŢIONAL din 5 octombrie 2020  Managementul cazurilor de tuberculoză chimiorezistentă    Twitter Facebook
Cautare document
Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!
X

 GHIDUL NAŢIONAL din 5 octombrie 2020 Managementul cazurilor de tuberculoză chimiorezistentă

EMITENT: Ministerul Sănătăţii
PUBLICAT: Monitorul Oficial nr. 917 bis din 8 octombrie 2020
──────────
        Aprobat prin ORDINUL nr. 1.701 din 5 octombrie 2020, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 917 din 8 octombrie 2020.
──────────

    AUTORII (în ordinea alfabetică):
        Domnica Ioana Chiotan
        Medic primar pneumolog, Cercetător Ştiinţific gr. I - Institutul de Pneumoftiziologie "Marius Nasta"
        Punct Focal Naţional pentru Supraveghere Epidemiologică TB
        Membru în Comitetul de Coordonare a Reţelei TB - ECDC

        Andreea Dumitrescu
        Psiholog, Institutul de Pneumologie "Marius Nasta"

        Daniela Homorodean
        Medic primar microbiologic - Spitalul Clinic de Pneumoftiziologie "Leon Daniello" Cluj-Napoca
        Doctor în Ştiinţe Medicale

        Cristian George Popa
        Medic primar pneumolog - Institutul de Pneumoftiziologie "Marius Nasta"
        Expert TB management medicamente, Unitatea de Asistenţă Tehnică şi Management a Programului Naţional de Supraveghere şi Control a Tuberculozei
        Consultantul OMS în domeniul Transmiterii tuberculozei
        Formator în domeniul pneumologiei

        Cristina Marcela Popa
        Medic primar pneumolog - Institutul de Pneumoftiziologie "Marius Nasta"
        Expert TB MDR/XDR, Unitatea de Asistenţă Tehnică şi Management a Programului Naţional de Supraveghere şi Control a Tuberculozei
        Formator în domeniul pneumologiei

        Gilda Georgeta Popescu
        Medic primar pneumolog, Dispensar TB Sector 4, Institutul de Pneumoftiziologie "Marius Nasta"
        Doctor în Ştiinţe Medicale
        Formator în domeniul pneumologiei - prevenirea şi terapia tuberculozei
        Şef Lucrări - Facultatea de Medicină - Universitatea Titu Maiorescu, Bucureşti

        Adriana Socaci
        Medic primar pneumolog, coordonator Ambulatoriul de Specialitate - Dispensar TB, Spitalul Clinic de Boli Infecţioase şi Pneumoftiziologie "Dr. Victor Babeş" Timişoara
        Doctor în Ştiinţe Medicale
        Formator în domeniul pneumologiei - prevenirea şi terapia tuberculozei
        Preşedinte Secţiunea Tuberculoza - Societatea Română de Pneumologie
        Coordonator tehnic judeţean Timiş - Program Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei

        Victor Spînu
        Medic primar pneumolog - Institutul de Pneumoftiziologie "Marius Nasta"
        Expert TB - Responsabil medical, Unitatea de Asistenţă Tehnică şi Management a Programului Naţional de Supraveghere şi Control a Tuberculozei
        Doctor în Ştiinţe Medicale

        Autori colaboratori:
        Ioan Cordoş
        Medic primar chirurgie toracică, şef secţie chirurgie toracică, Institutul de Pneumoftiziologie "Marius Nasta"
        Profesor Universitar - Universitatea de medicină şi farmacie "Carol Davila" Bucureşti


        Material elaborat sub egida Societăţii Române de Pneumologie - Secţiunea Tuberculoza

    CUPRINS
    1. Introducere
    2. Epidemiologia TB DR
    3. Definiţii şi patogenia chimiorezistenţei
    3.1. Definiţii chimiorezistenţă
    3.2. Tipuri de chimiorezistenţă, după mecanismul de apariţie
    3.3. Cauzele chimiorezistenţei
    3.4. Dezvoltarea chimiorezistenţei-patogenie

    4. Diagnosticul TB DR
    4.1. Algoritm de identificare a pacienţilor cu TB DR
    4.2. Diagnosticul bacteriologic al TB DR

    5. Tratamentul cazurilor cu TB DR
    5.1. Clasele de medicamente antituberculoase
    5.2. Strategii de tratament în TB DR
    5.2.1. Tratamentul de lungă durată în TB DR
    5.2.1.1. Principii generale de tratament pentru TB DR
    5.2.2. Tratamentul de scurtă durată în TB DR


    5.3. Tratamentul situaţiilor de monorezistenţă şi polichimiorezistenţă non-MDR
    5.4. Reguli de iniţiere şi administrare a tratamentului în TB DR
    5.4.1. Evaluarea iniţială a pacientului
    5.4.2. Consimţământul informat al pacientului cu TB DR
    5.4.3. Tratamentul TB DR în spital versus ambulator
    5.4.4. Comisia MDR

    5.5. Terapii adjuvante în TB DR
    5.5.1. Tratamentul chirurgical în TB DR
    5.5.2. Suport nutriţional în TB DR


    6. Tratamentul TB DR în situaţii speciale
    6.1. Tratamentul TB DR la copii
    6.2. Tratamentul TB DR la pacienţii cu forme extrapulmonare
    6.3. Tratamentul TB DR la pacienţii cu infecţie HIV
    6.4. Tratamentul TB DR la pacienţii cu diabet zaharat
    6.5. Tratamentul TB DR la pacienţii cu insuficienţă renală
    6.6. Tratamentul TB DR la pacienţii cu patologie gastrointestinală
    6.7. Tratamentul TB DR la femeia însărcinată şi postpartum

    7. Monitorizarea evoluţiei sub tratament
    7.1. Monitorizarea pacientului cu TB DR pe parcursul tratamentului
    7.2. Monitorizarea pacientului când este suspectat eşecul terapeutic
    7.3. Indicaţii pentru întreruperea tratamentului

    8. Identificarea şi managementul reacţiilor adverse
    9. Înregistrarea, monitorizarea şi evaluarea cazurilor TB DR
    9.1. Definiţii înregistrare cazuri TB DR
    9.2. Înregistrarea informaţiilor privind cazurile TB DR
    9.3. Monitorizarea cazurilor TB DR
    9.4. Evaluarea cazurilor TB DR
    9.4.1. Evaluarea cazurilor TB cu mono/polirezistenţă
    9.4.2. Evaluarea cazurilor TB RR/MDR/XDR

    9.5. Indicatori de rezultat privind diagnosticul şi tratamentul TB RR/MDR/XDR

    10. Alte servicii de suport pentru pacienţii cu TB DR
    10.1. Servicii de suport şi creştere a aderenţei la tratament
    10.2. Servicii de paliaţie şi îngrijiri pe termen lung

    11. Managementul contacţilor pacienţilor cu TB DR
    11.1. Diagnosticul şi tratamentul contacţilor pacienţilor cu TB DR
    11.2. Gestionarea infecţiei latente în cazul contacţilor pacienţilor cu TB DR

    12. Prevenirea şi controlul transmiterii infecţiei cu MTB chimiorezistente
    13. Managementul medicamentelor pentru TB DR
        Anexe
        Anexa nr. 1 - Fişa de anamneză terapeutică
        Anexa nr. 2 - Informaţii privind pacientul TB DR
        Anexa nr. 3 - Fişa de tratament pentru cazul de tuberculoză multidrog rezistentă
        Anexa nr. 4 - Fişa de monitorizare sub tratament a pacientului cu tuberculoză multidrog rezistentă
        Anexa nr. 5 - Screening pentru sănătate mentală

        Bibliografie selectivă

    Lista tabelelor:
        Tabelul nr. 1 - Factori programatici şi socio-economici care contribuie la apariţia TB DR
        Tabelul nr. 2 - Gruparea actuală a medicamentelor antituberculoase în regimurile TB RR/MDR/XDR
        Tabelul nr. 3 - Dozele de medicamente recomandate în tratamentul tuberculozei rezistente la copii
        Tabelul nr. 4 - Modificarea dozelor şi ritmului de administrare a medicamentelor antituberculoase în insuficienţa renală
        Tabelul nr. 5 - Monitorizarea eficienţei tratamentului antituberculos şi reacţiilor adverse
        Tabelul nr. 6 - Managementul principalelor reacţii adverse apărute cursul tratamentului pentru TB DR
        Tabelul nr. 7 - Evaluarea cazurilor TB cu mono/polirezistenţă
        Tabelul nr. 8 - Evaluarea cazurilor TB RR/MDR/XDR

    Lista figurilor:
        Figura nr. 1 - Algoritm de identificare a cazurilor TB DR
        Figura nr. 2 - Algoritm de diagnostic de laborator al TB DR
        Figura nr. 3 - Algoritm de laborator al monitorizării bacteriologice a TB DR
        Figura nr. 4 - Principiul gestionării contacţilor TB - cercul concentric
        Figura nr. 5 - Algoritm de diagnostic al contacţilor pacienţilor cu TB DR

    Listă abrevieri:
        ABG = antibiograma, testarea sensibilităţii la substanţele antituberculoase
        ADA = Adenozin dezaminidaza
        Ak = amikacină
        ANPS = Agenţia Naţională de Programe de Sănătate
        ANMDM = Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale
        BAAR = bacili acido-alcoolo-rezistenţi
        Bdq = bedaquilina
        Cfz = clofazimina
        Cpm = capreomicina
        Cs = cicloserina
        Dlm = delamanid
        DOT = tratament direct observat (Directly Observed Treatment)
        DR = drog rezistenţă
        DPF = dispensar de pneumoftiziologie
        E = etambutol
        ECG = electrocardiograma
        ETM = etionamida
        GDF = Global Drug Facility
        IDR la PPD = intradermoreacţia la derivatul proteic purificat de tuberculină
        HIN, H = Izoniazidă
        HIV = virusul imunodeficienţei umane
        IGRA = Interferon Gama Releasing Arsay (teste rapide de identificare a interferonului gama)
        IMC = indice de masă corporală (kg/mp)
        Ipm-cln = imipenem - cilastatin
        Km = kanamicina
        Lfx = levofloxacin
        LPA = line probe assay, test genetic de amplificare genică pentru identificarea complexului MTB şi rezistenţelor la HIN şi/sau RMP (LPA MDR TB DR plus) sau/şi AGL şi/sau Q (LPA MTB DRsl)
        LCR = lichid cefalo-rahidian
        Lnz = linezolid
        Ofl = ofloxacin
        OMS = Organizaţia Mondială a Sănătăţii
        Mfx = moxifloxacin
        Mpn = meropenem
        MTB = Mycobacterium tuberculosis
        PAS = acid para amino salicilic
        PIHIV = Persoane infectate cu HIV
        PNPSCT = Programul Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei
        Ptm = protionamida
        Q = Fluorochinolone
        RMP, R = Rifampicină
        S = streptomicină
        TA = tensiune arterială
        TB = tuberculoza
        TB DR = TB cu germeni rezistenţi
        TB DS = TB cu germeni chimiosensibili
        TBEP = TB extrapulmonară
        TB RR = TB cu rezistenţă la RMP
        TB MDR = TB cu microorganisme rezistente cel puţin la HIN şi RMP
        TB XDR = TB cu rezistenţă cel puţin la HIN, RMP, Q şi injectabil de linia a II-a
        TCT = test cutanat la tuberculină
        Tzd = terizidona
        UATM = Unitatea de Asistenţă Tehnică şi Management
        SpO2 = saturaţia O2 măsurată prin pulsoximetrie
        Xpert MTB Rif-ULTRA, GeneXpert = test genetic rapid, standardizat, de identificare a complexului MTB şi a rezistenţei la RMP
        Z = pirazinamidă
    1. Introducere
        În ciuda progresului notabil din ultimul deceniu, tuberculoza rămâne o problemă de sănătate publică, cu caracter endemic în multe regiuni ale globului, fiind una din primele 10 cauze de deces pe plan mondial. Raportul Global al Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) pentru Tuberculoză, 2018*1), menţionează printre scopurile, ţintele şi obiectivele de dezvoltare până în 2030 sfârşitul epidemiilor de SIDA, tuberculoză, malarie. Din datele prezentate în acest raport, 10 milioane de persoane au avut tuberculoză şi 1,3 milioane au decedat prin această boală în anul 2018. Tuberculoza drog rezistentă (TB DR) continuă să fie o ameninţare majoră la nivel mondial, în ciuda faptului că Strategia EndTB*2) presupune diagnosticarea precoce şi tratamentul prompt al tuturor persoanelor de toate vârstele, cu orice formă de tuberculoză sensibilă sau rezistentă la medicamentele antituberculoase. Tuberculoza multidrogrezistentă (TB MDR) este forma de tuberculoză cauzată de Mycobacterium tuberculosis rezistent la Isoniazidă şi Rifampicină, cele mai eficiente medicamente antituberculoase asociate în tratamentul standard.
        TB MDR constituie o problemă la nivel mondial. Lipsa unui regim MDR sigur şi eficient reprezintă un obstacol major în furnizarea unui tratament adecvat pentru toţi pacienţii cu TB MDR activă. Fiecare pacient cu TB MDR netratat sau tratat ineficient poate infecta 3 - 6 persoane susceptibile în fiecare an. Cei care primesc un tratament "adecvat" sunt supuşi timp de 18 - 24 luni la un regim de tratament toxic şi dificil tolerat care conduce adesea la abandon*1).
        Marile provocări ale eradicării TB DR sunt dificultatea asigurării accesului universal la: diagnostic rapid şi corect prin extinderea metodelor genetice de identificare a rezistenţei la rifampicină, regimuri de tratament complete, adecvate rezistenţelor identificate, sprijin social şi psihologic pentru pacienţii cu TB DR*1).

    2. Epidemiologia TB DR
        La nivel mondial*1), în anul 2017, 558 000 pacienţi noi cu TB DR au dezvoltat rezistenţă la rifampicină (TB RR), cel mai eficient medicament de primă linie, 82% fiind forme cu TB MDR. Din aceştia doar 160 684 cazuri (25%) au fost diagnosticate şi notificate în anul 2017 (o creştere mică de la 153 119 cazuri faţă de anul 2016). Din cei diagnosticaţi şi notificaţi doar 87% au fost incluşi într-un regim terapeutic cu medicamente de linia a doua. Consecinţele acestei situaţii sunt dezastruoase: 80% dintre pacienţii care au fost evaluaţi ca eşec al tratamentului TB MDR au decedat în următorii trei ani.
        În România, tuberculoza constituie una din problemele prioritare de sănătate publică, iar Strategia Naţională de Control al Tuberculozei 2015 - 2020*3) are la bază direcţiile şi coordonatele stabilite prin Strategia End TB 2015 - 2020*4) a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii. Cu toate că în România incidenţa globală a TB (cazuri noi şi recidive) este de departe cea mai ridicată din UE şi una din cele mai ridicate din Regiunea Europeană OMS, în ultimii 15 ani s-a înregistrat o scădere a acesteia cu 56,1% de la un maximum de 142,2 la mie în 2002, la 59,1 la mie în 2018. Mortalitatea s-a redus de la 10,8 la mie în 2002 la 4,1 la mie în 2018. Rata de succes terapeutic la cazuri noi, pulmonare, confirmate bacteriologic, a crescut de la 78,8% în 2002, până la 86,2% în 2017, menţinându-se la peste 80% în ultimul deceniu. În ciuda acestor succese remarcabile, România înregistrează în continuare una dintre cele mai ridicate incidenţe pentru TB din ţările europene EU/EEA, raportând anual peste 12.000 de cazuri notificate (12.205 în 2018) şi 918 de decese în rândul românilor cauzate de TB. Aceste date provin din supravegherea epidemiologică efectuată de către Departamentul de Supraveghere Epidemiologică şi Monitorizare din cadrul Programului Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control a Tuberculozei din România.

    3. Definiţii şi patogenia chimiorezistenţei
    3.1. Definiţii chimiorezistenţă
        Diferitele modele de rezistenţă la medicamentele antituberculoase sunt clasificate în categorii bazate pe rezultatele obţinute din investigarea bacteriologică genotipică sau fenotipică*5),*6),*7):
        ● Monorezistenţă: rezistenţă la un singur medicament antituberculos de primă linie,
        ● Polirezistenţă: rezistenţă la mai multe medicamente antituberculos de primă linie, altele decât Izoniazida şi Rifampicina,
        ● Multidrogrezistenţă (MDR): rezistenţă la Izoniazidă şi Rifampicină cu sau fără rezistenţă la alte medicamente,
        ● Rezistenţă extensivă (XDR): rezistenţă la Izoniazidă şi Rifampicină asociată cu rezistenţă la orice fluorochinolonă şi cel puţin unul din medicamentele injectabile de linia a doua (Kanamicină, Amikacină sau Capreomicină)
        ● Rezistenţă la rifampicină (RR): rezistenţă la Rufampicină detectată prim metode genotipice sau fenotipice, cu sau fără rezistenţă la alte medicamente anti-TB. Include orice rezistenţă la rifampicină, sub formă de monorezistenţă, polirezistenţă, MDR sau XDR.

        Pot exista situaţii de prezumţie de rezistenţă la rifampicină sau multidrogrezistenţă fără ca aceasta să poată fi dovedită bacteriologic şi pentru care pacienţii înregistraţi primesc tratament antituberculos individualizat cu medicamente de linia a doua (exemplu contact TB cu un caz cu chimiorezistenţă dovedită).
        Fiecare tip de chimiorezistenţă corespunde câte unei categorii de caz cu care se operează în Registrul Naţional al Cazurilor de Tuberculoză: TB monorezistentă, TB polirezistentă, TB MDR, TB XDR, TB RR sau Prezumţie de rezistenţă la RMP sau multidrogrezistenţă.

    3.2. Tipuri de chimiorezistenţă, după mecanismul de apariţie
        În prezent sunt definite două tipuri de chimiorezistenţă la medicamentele antituberculoase*5),*6),*7); ele sunt interconectate şi depind de o serie de factori care pot influenţa transmisia sau progresia bolii:
        ● Chimiorezistenţă primară (iniţială): rezistenţă datorată infecţiei cu bacili rezistenţi identificată la pacienţi netrataţi anterior pentru tuberculoză;
        ● Chimiorezistenţă secundară (dobândită): rezistenţă care apare prin selecţia de mutanţi cu rezistenţă în urma unui tratament anterior pentru tuberculoză activă cu o durată de mai mult de o lună; regimul terapeutic anterior fie a fost necorespunzător, fie au existat alte condiţii care i-au scăzut eficienţa (malabsorbţia medicamentului, interacţiuni medicamentoase care duc la scăderea nivelului seric al medicamentelor).


    3.3. Cauzele chimiorezistenţei
        Cauzele care pot contribui la apariţia chimiorezistenţei sunt redate în tabelul nr. 1*5),*6).
         Tabelul nr. 1: Factori programatici şi socio-economici care contribuie la apariţia TB DR

┌─────────────────┬────────────────────┬────────────────┐
│Responsabil: │ │Pacienţi │
│Furnizori de │Medicamente │Administrare │
│servicii │inadecvate │incorectă a │
│medicale: │Livrare-continuitate│medicamentelor │
│Mecanism: │/calitate │sau răspuns │
│Tratament │ │inadecvat la │
│inadecvat │ │tratament │
├─────────────────┼────────────────────┼────────────────┤
│• Ghiduri │ │ │
│necorespunzătoare│ │ │
│• Nerespectarea │ │ │
│ghidurilor │ │ │
│• Absenţa │ │• Lipsa de │
│recomandărilor │ │informare despre│
│naţionale │ │TB │
│• Instruire │• Medicamente de │• Lipsa │
│inadecvată a │slabă calitate │mijloacelor de │
│personalului │• Indisponibilitatea│aderenţă la │
│medical │anumitor medicamente│tratament │
│• Educaţie │(lipsă stocuri sau │(transport, │
│deficitară a │probleme de livrare)│alimentaţie, │
│pacienţilor │• Condiţii de │suport social │
│• Absenţa │depozitare │etc) │
│monitorizării │necorespunzătoare │• Efecte adverse│
│tratamentului │• Doză greşită sau │la medicamentele│
│• Managementul │combinaţii │antituberculoase│
│ineficient al │neadecvate în │• Bariere │
│reacţiilor │regimul terapeutic │sociale │
│adverse pentru │recomandat │• Boli asociate │
│medicamentele │• Reglementări │: │
│antituberculoase │legislative │- HIV, │
│• Suport │ineficiente/ │- diabet zaharat│
│insuficient │complicate pentru │- subnutriţie, │
│pentru aderenţa │managementul │- malabsorbţie, │
│la tratamentul TB│medicamentelor │- boli psihice │
│• Dezavantaje │antituberculoase │• Abuz de alte │
│financiare │ │substanţe/ │
│• Organizare │ │dependenţă │
│inadecvată a │ │ │
│programului de │ │ │
│control al TB sau│ │ │
│/şi finanţare │ │ │
│insuficientă │ │ │
└─────────────────┴────────────────────┴────────────────┘



    3.4. Dezvoltarea chimiorezistenţei-patogenie
        Tuberculoza activ-evolutivă (tuberculoza boală) presupune existenţa intralezională concomitentă*5) de bacili în mai multe faze:
    - în multiplicare rapidă, exponenţială;
    – în multiplicare lentă;
    – în multiplicare intermitentă;
    – dormanţi.

        Populaţia bacilară expusă la acţiunea medicamentelor antituberculoase este cea în multiplicare rapidă, prin urmare dezideratul unui medicament perfect ar fi să acţioneze pe toate tipurile de populaţii bacilare descrise. Medicamentele antituberculoase au efect bactericid împotriva microbilor aflaţi în multiplicare rapidă şi efect sterilizant prin distrugerea populaţiei de bacili în multiplicare lentă, intermitentă, dormanţi.
        Chimiorezistenţa secvenţială la medicamente apare cel mai frecvent prin tratamentul fragmentat sau inadecvat din cauza unor factori programatici şi socio-economici; cu toate acestea sunt situaţii în care apar chimiorezistenţe în ciuda aderenţei excelente la tratament. Factori ca asocierea cu medicamente antipompă eflux protonic, variabilitatea farmacocinetică între pacienţi şi imunopatologia extensivă în plămâni, pot duce la o penetrare diferită în granuloame şi cavităţi cu concentraţii inferioare intralezionale sub concentraţiile minime inhibitorii pentru unele dintre medicamentele antituberculoase, permiţându-se probabil dobândirea de rezistenţă la acestea*8).
        După ce se dezvoltă rezistenţa dobândită la medicamente, transmiterea de la persoană la persoană ar putea constitui calea principală de răspândire a tuberculozei rezistente, aşa cum reiese din studii efectuate în comunităţi în ultimele decenii (penitenciar, transmiterea în spitale etc)*9).


    4. Diagnosticul TB DR
    Strategia EndTB*4) elaborată şi recomandată de OMS presupune diagnosticarea şi tratamentul precoce al tuturor persoanelor de toate vârstele, cu orice formă de tuberculoză (TB DS sau TB DR). Gestionarea eficientă a medicamentelor pentru cazurile TB RR/MDR/XDR se bazează pe diagnosticul rapid şi tratamentul prompt al formelor de boală cu rezistenţe la medicamentele antituberculoase.
    4.1. Algoritm de identificare a pacienţilor cu TB DR
        Algoritmul de identificare a cazurilor de TB cu germeni rezistenţi (Figura nr. 1) urmăreşte procesul de identificare, diagnosticare prin metode de laborator, evaluare adecvată, înregistrare şi raportarea cazurilor TB DR conform criteriilor standardizate recomandate de PNPSCT*3),*7).
        Suspiciunea de TB DR poate fi clinică, dar certitudinea este dată de rezultatele obţinute prin antibiogramă (ABG)*10). Pentru fiecare pacient cu tuberculoză (localizare pulmonară şi/sau extrapulmonară, cazuri de tuberculoză la copii, pacienţii cu coinfecţie HIV/TB, etc) sunt necesare demersuri diagnostice complete care să se încheie cu identificarea unei tulpini de Mycobacterium tuberculosis şi testarea ei prin antibiogramă*10), dar sunt câteva categorii de pacienţii la care se insistă pentru obţinerea rezultatului rapid la această testare.
        Categorii de pacienţi vizaţi pentru obţinerea precoce a ABG*7),*10),*11),*12):
        ● orice pacient cu tuberculoză activă înainte de începerea unui regim de retratament (cei care au eşuat la primul regim, au recidivat sau reluat tratamentul după abandon);
        ● toţi contacţii apropiaţi ai pacienţilor cu TB DR care au fost diagnosticaţi cu tuberculoză activă; pacienţii care nu răspund la tratamentul anti-TB de primă linie (pacienţii care au cultură pozitivă la controlul de la două luni sau mai mult;
        ● pacienţi infectaţi HIV cu tuberculoză activă;
        ● orice pacient cu tuberculoză care provine dintr-un grup identificat de PNPSCT ca având un risc crescut de TB DR.

        Produsele recoltate pentru diagnosticul TB DR pot fi: sputa expectorată spontan, sputa indusă, aspiratul bronşic, aspiratul gastric, LCR, lichidul pleural, lichidul pericardic, lichidul peritoneal, produse de biopsie etc. Se recoltează întotdeauna 2 probe de produs (spută) separate, la interval de cel puţin 8 ore, chiar şi la suspecţii la care examenul radiologic pulmonar este normal; în cazul lichidelor de puncţie se recoltează un singur eşantion, dar examinarea unuia adiţional creşte şansele de diagnostic. În cazul în care primele 2 probe (de spută) recoltate sunt negative la examenul microscopic şi suspiciunea de TB DR se menţine, se repetă recoltarea şi examinarea bacteriologică (maxim 4 specimene).
        Figura nr. 1 - Algoritm de identificare a cazurilor TB DR (a se vedea imaginea asociată)
        * Se recoltează întotdeauna 2 probe de spută separate, chiar şi la suspecţii la care examenul radiologie pulmonar este normal. În cazul în care primele 2 probe (de spală) recoltate sunt negative la examenul microscopic şi suspiciunea de TB se menţine, se repetă recoltarea după manevre de provocare şi examinarea bacteriologică (maxim 4 specimene).
        ** Reevaluare clinică, CT torace, repetare BAAU/Xpert MTB/RIF, dacă se suspectează TBEP (meningită, limfoadenopatie etc) ar trebui să se obţină specimene extrapulmonare pentru examen Xpert MTB/RIF şi cultură.
        *** Antibiotic cu spectru larg 10 - 14 zile (cu excepţia fluorochinolonelor).

        În toate cazurile de TB DR confirmate prin teste moleculare rapide (Xpert MTB/Rif ULTRA şi/sau LPA MTBDR) trebuie să se efectueze antibiograma fenotipică în mediu solid Lowenstein Jensen sau lichid pentru izoniazidă şi rifampicină*10).Toate tulpinile cu rezistenţe identificate trebuie retestate în laboratorul regional sau central prin antibiograme extinse, de linia a doua, pentru a exclude/confirma TB XDR şi pentru a ajuta la stabilirea unui regim eficient de tratament.
        ABG fenotipică are limite în ce priveşte identificarea rezistenţelor la Etambutol şi Pirazinamidă; pentru alte medicamente nu sunt încă disponibile/standardizate testele de sensibilitate (bedaquilină, linezolid, cicloserină, clofazimină, delamanid, imipenem, protionamidă)*12).

    4.2. Diagnosticul bacteriologic al TB DR
        Abordarea exhaustivă a diagnosticului bacteriologic al tuberculozei este prezentată în Ghidul Naţional pentru Reţeaua laboratoarelor TB, Bucureşti 2017 aprobat de către Ministerul Sănătăţii*10).
        Diagnosticul definitiv al TB DR necesită identificarea complexului Mycobacterium tuberculosis (culturi şi test specific de identificare imunocromatografică, Atg MPT64) pentru care se vor aplica teste rapide moleculare (pentru a detecta ADN-ul MTB şi mutaţiile asociate rezistenţei) şi convenţionale folosind medii solide sau lichide, respectiv antibiograma în mediu solid Lowenstein Jensen sau mediul lichid. Toate cazurile (noi sau retratamente) identificate pozitive în microscopie trebuie să beneficieze de un test GeneXpert pentru investigarea rezidenţei la rifampicină, marker pentru multidrog rezistenţă.
        Interpretarea şi raportarea rezultatelor către clinician se face în acord cu algoritmul de diagnostic de laborator a TB DR , redat în figura nr. 1:
    1. Interpretarea rezultatelor de laborator de către microbiolog şi colaborarea cu clinicianul care a solicitat aceste investigaţii sunt cruciale, mai ales în situaţiile în care rezultatele sunt discordanţe sau inconsistente. Testele invalide sau cu eroare necesită repetarea lor din alt produs recoltat.
    2. Toate rezultatele de laborator trebuie comunicate clinicianului imediat ce devin disponibile, pentru o decizie terapeutică cât mai rapidă (vezi figura nr. 2, subpunctele c, d, e).
    3. Folosirea testelor moleculare pentru detectarea rezistenţei (XpertMTB/Rif-ULTRA sau LPA) direct din proba biologică (spută, alt produs biologic), scurtează timpul de obţinere a rezultatelor referitoare la identificarea etiologici tuberculoase şi a rezistenţei la RMP şi/sau INH.
    4. Pentru cazurile cu MTB detectat de XpertMTB/Rif-ULTRA, fără rezistenţă la RMP, se foloseşte LPA MTBDRplus (linia întâi - LI) dacă este disponibil şi nu a fost deja folosit, pentru detectarea rezistenţei la izoniazidă INH (vezi figura nr. 2, subpunctele a, b).
    5. Pentru fiecare test XpertMTB/Rif-ULTRA la care se identifică MTB şi rezistenţa la rifampicină (RMP) se va recolta o a doua probă pentru retestare (vezi figura nr. 2, subpunct b). LPA MTBDRsl (L2) care permite testarea genetică rapidă suplimentară pentru injectabile şi/sau fluorochinolone, se va folosi în laboratoarele de microbiologie la nivel central sau regional, unde există infrastructura necesară; testul se aplică pentru tulpinile identificate cu rezistenţă cel puţin la RMP (vezi figura nr. 2 subpunctele e, f).

        Figura nr. 2 - Algoritmul de diagnostic de laborator al TB DR*10,*11) (a se vedea imaginea asociată)

        Rezistenţa la RMP detectată prin XpertMTB/Rif-UTRA este un marker foarte bun pentru MDR, deoarece în România, la cazurile noi monorezistenţă la RMP este de 0,5%, iar la cazurile tratate anterior, de 0,9%.
        Dacă testul XpertMTB/Rif-ULTRA nu este disponibil la nivel local, se foloseşte microscopia ca test iniţial, dar proba trebuie trimisă cât mai repede posibil la un laborator de microbiologic dotat cu echipamentul necesar pentru testele moleculare.
        În lipsa posibilităţii de testare prin XpertMTB/Rif-ULTRA dar cu LPA disponibil, protocolul actual recomandă aplicarea LPA pentru probele BAAR pozitive în vederea identificării prezenţei complexului MTB, precum şi detectarea rezistenţei la RMP şi/sau HIN. Dacă se detectează rezistenţa la HIN, decizia clinică şi tratamentul trebuie să ţină seama de această informaţie.
        Figura nr. 3 - Algoritmul de laborator al monitorizării bacteriologice a TB DR*10),*11) (a se vedea imaginea asociată)

    Monitorizarea bacteriologică a cazurilor de TB DR se face în acord cu algoritmul de laborator prezentat în figura nr. 3:
     ● Identificarea rezistenţei la RMP şi/sau HIN se poate face şi pe parcursul tratamentului standard atunci când examenul bacteriologic se menţine pozitiv (microscopia şi culturile) sub tratamentul corect administrat (vezi figura nr. 2, pct. 5 - subpunctul d, e, f);
        ● Pentru pacienţii aflaţi în tratament individualizat pentru TB DR, monitorizarea bacteriologică se face lunar prin recoltarea cel puţin a unui eşantion de spută (de preferat 2 eşantioane);
        ● Testele genetice pentru identificarea rezistenţei la injectabile şi fluorochinolone (LPA MTBDR sl, L2) se pot face direct din sputa cu bacteriologie microscopică pozitivă dacă nu se cunoaşte rezultatul la testările anterioare sau nu a fost testat anterior;
        ● În cazul repozitivării microscopiei şi/sau culturii pe parcursul tratamentului individualizat, se recomandă efectuarea LPA MTB DRsl L2 (LPA L2) direct din spută sau din cultura MTB pozitivă şi ulterior, antibiograma extinsă pe medii solide sau lichide (testare fenotipică pentru medicaţie de linia a doua);
        ● Chiar dacă se efectuează lunar examen microscopic şi cultură, testele de sensibilitate (fenotipice sau genetice) nu se repetă la interval mai mic de 4 luni de la testarea anterioară pentru aceeaşi categorie de informaţie;



    5. Tratamentul cazurilor cu TB DR
        La pacienţii la care testele genetice şi ABG "screening" pentru izoniazidă şi rifampicină sugerează tuberculoză rezistentă la medicamente, este iniţiat tratamentul individualizat, cu schemă terapeutică ce ia în consideraţie istoricul terapeutic al pacientului, eventual contact anterior cu un caz cunoscut cu TB DR, dar odată cu obţinerea rezultatului ABG extinse, schema de tratament se va adapta astfel încât să se obţină o eficienţă maximă terapeutică cu schema antituberculoasă individualizată*7).
    5.1. Clasele de medicamente antituberculoase
        În mod tradiţional medicamentele antituberculoase au fost împărţite în două categorii, de linia I (utilizate în tratamentul standard) şi linia a II-a (asociate în schemele individualizate)*5),*6),*7).
        Modul actual de grupare al medicamentelor antituberculoase are relevanţă terapeutică în alcătuirea schemelor, susţinute de studii clinice, studii de cohorte/observaţionale. Această analiză publicată în august 2018*13) conduce la noi orientări şi recomandări privind politicile bazate pe dovezi, de noi linii directoare privind tratamentul TB RR/MDR/XDR.
        În tabelul nr. 2 este prezentată clasificarea OMS a medicamentelor antituberculoase, precum şi date despre dozele zilnice, dozele minime şi maxime pentru fiecare dintre medicamente aşa cum sunt recomandările din ghidul OMS recent publicat*14).
        Tabelul nr. 2 - Gruparea actuală a medicamentelor antituberculoase în regimurile TB RR/MDR/XDR

┌────────────────┬───────────────────┬─────────┬────────────┬──────────────┐
│ │ │ │Doză │Doza minimă - │
│Grup │Denumirea │Abreviere│recomandată,│maximă zilnică│
│ │medicamentului │ │ritm de │ce poate fi │
│ │ │ │administrare│administrată │
├────────────────┼───────────────────┼─────────┼────────────┼────┬─────────┤
│ │ │ │ │400 │800 mg │
│ │Moxifloxacină sau │Mfx │400 mg/zi │mg │1000 - │
│ │Levofloxacină │Lfx │750 mg/zi │500 │1500 mg │
│ │ │ │ │mg │ │
│Grup A ├───────────────────┼─────────┼────────────┼────┼─────────┤
│Se includ în │ │ │400 mg/zi 14│ │ │
│schema de │ │ │zile apoi │ │400 mg/zi│
│tratament toate │Bedaquilina │Bdq │200 mg/zi │- │maxim 24 │
│medicamentele │ │ │timp de 22 │ │săptămâni│
│din grup A │ │ │săptămâni 3/│ │ │
│ │ │ │7 │ │ │
│ ├───────────────────┼─────────┼────────────┼────┼─────────┤
│ │Linezolid │Lnz │600 mg/zi │300 │1200 mg │
│ │ │ │ │mg │ │
├────────────────┼───────────────────┼─────────┼────────────┼────┼─────────┤
│Grup B │ │ │ │100 │ │
│Se adaugă în │Clofazimină │Cfz │100 mg/zi │mg │200 mg │
│schema de │ │ │ │ │ │
│tratament unul ├───────────────────┼─────────┼────────────┼────┼─────────┤
│sau amândouă │Cicloserina sau │Cs sau │ │500 │ │
│medicamentele │Terizidona │Tzd │750 mg/zi │mg │1000 mg │
│din grupul B │ │ │ │ │ │
├────────────────┼───────────────────┼─────────┼────────────┼────┼─────────┤
│ │Etambutol │E │1200 mg/zi │800 │2000 mg │
│ │ │ │ │mg │ │
│ ├───────────────────┼─────────┼────────────┼────┼─────────┤
│ │ │ │ │ │200 mg │
│ │Delamanid │Dlm │200 mg/zi în│- │timp de │
│ │ │ │2 prize │ │24 │
│ │ │ │ │ │săptămâni│
│Grup C ├───────────────────┼─────────┼────────────┼────┼─────────┤
│Se adaugă în │Pirazinamidă │Z │1500 mg/zi │1000│2000 mg │
│schema de │ │ │ │mg │ │
│tratament ├───────────────────┼─────────┼────────────┼────┼─────────┤
│medicamente de │Imipenem - │Ipm-cln │2 g de 2 ori│ │ │
│grup C, până la │Cilastatin sau │sau │/zi │ │ │
│un număr total ├───────────────────┼─────────┼────────────┼────┼─────────┤
│de 5 medicamente│ │ │1 g de 3 ori│ │ │
│antituberculoase│Meropenem │Mpn │/zi sau │ │ │
│în cazul │ │ │2 g de 2 ori│ │ │
│asocierii doar a│ │ │/zi │ │ │
│2 medicamente ├───────────────────┼─────────┼────────────┼────┼─────────┤
│din grup A şi B │Amikacina │Ak │1000 mg/zi │500 │1000 mg │
│ │(sau Streptomicina)│(sau S) │ │mg │ │
│ ├───────────────────┼─────────┼────────────┼────┼─────────┤
│ │Etionamida sau │Etm sau │750 mg/zi │500 │1000 mg │
│ │Protionamida │Ptm │ │mg │ │
│ ├───────────────────┼─────────┼────────────┼────┼─────────┤
│ │Acid │PAS │8 g/zi │8 g │12 g │
│ │para-aminosalicilic│ │ │ │ │
└────────────────┴───────────────────┴─────────┴────────────┴────┴─────────┘

        Amoxicilină/Clavulanat (Amx-clv) se administrează doar înainte de administrare, de imipenem-cilastatin deoarece clavulanatul prelungeşte durata de eliminare a imipenemului din organism, prelungind astfel eficienţa terapeutică a acestuia; nu se numără ca medicament activ antituberculos (se administrează câte 1 g înainte cu 1/2 oră de administrarea de imipenem/cilastatin sau meropenem).
        Kanamicina (Km) şi Capreomicina se asociază cu o rată de eşec şi deces mai mare la pacienţii trataţi cu aceste medicamente, de aceea e de preferat să nu se mai folosească.
        Pentru Claritromicină (Clr), Hidrazidă în doze mari nu sunt studii care să dovedească eficienţa lor.


    5.2. Strategii de tratament în TB DR
        Strategia de tratament pentru TB DR recomandată în România este tratamentul individualizat, respectiv schema de tratament se va stabili în funcţie de rezultatele testărilor genetice (test Genexpert, LPA MDR TB DR şi/sau MTB DRsl) sau fenotipice ale tulpinii de MTB identificate (antibiogramă de linia întâi sau a doua, în mediu lichid sau solid). La întocmirea schemei terapeutice se folosesc date despre istoricul terapeutic al pacientului, mai cu seamă aspecte ale reacţiilor adverse la medicamentele antituberculoase.
        Alte tipuri de strategii clasificate de OMS (tratamentul standardizat, empiric) sunt recomandate în funcţie de accesul la ABG şi medicamente, procentul de rezistenţe identificate la pacienţii cu tuberculoză din populaţia respectivă, prevalenţa HIV, capacitatea tehnică şi resursele financiare ale fiecărui program naţional.

┌──────────────────────────────────────┐
│Suspiciunea de TB DR trebuie să fie │
│confirmată de ABG ori de câte ori este│
│posibil. │
└──────────────────────────────────────┘


┌──────────────────────────────────────┐
│În cazul TB RR/MDR/XDR, PNPSCT │
│recomandă iniţierea tratamentelor │
│individualizate adaptate în funcţie de│
│rezultatele ABG convenţională de linia│
│a doua. │
└──────────────────────────────────────┘

    5.2.1. Tratamentul de lungă durată în TB DR
        Durata tratamentului pentru tuberculoza rezistentă (rifampicin rezistentă, multidrogrezistentă, cu rezistenţă extinsă) este de 18 luni după obţinerea conversiei în culturi (2 culturi negative la două controale consecutive, la cel puţin 30 zile între ele)*6),*7),*14).
        În schemele în care se utilizează în primă linie medicaţie injectabilă, când bedaquilina nu se poate utiliza datorită contraindicaţiilor, faza intensivă a regimului individualizat este stabilită de administrarea injectabilului la minim 8 luni, iar durata totală a tratamentului este de 18 luni după obţinerea conversiei în culturi*7),*14).
        Atunci când schema poate fi alcătuită eficient în absenţa injectabilului durata tratamentului va fi de 18 luni după obţinerea conversiei în culturi*14).
        Considerând că folosirea noilor medicamente şi regimuri terapeutice va duce în majoritatea cazurilor la obţinerea negativării în culturi în 2 luni de la iniţierea tratamentului, durata estimată totală este de 20 luni, în concordanţă cu recomandările actuale din 2019 ale WHO Consolidated Update Guideline on drug-resistant treatment*15).
    5.2.1.1. Principii generale de tratament pentru TB DR
        Principiile de bază în tratamentul TB DR:
        ● Se recomandă discutarea fiecărui caz şi stabilirea tratamentului individualizat în cadrul comisiei MDR.
        ● Iniţierea tratamentului este condiţionată de diagnosticul cât mai rapid al rezistenţelor prin teste genetice, izolare în culturi, antiobiograma de linia întâi cu identificarea spectrului de rezistenţă, ulterior validată de o nouă ambiogramă serie lungă în LNR (obligatorie pentru fluorochinolonă şi injectabil).
        ● Înainte de iniţierea oricărui tratament se va obţine acordul informat al pacientului pentru tipul şi numărul de medicamentele administrate, calea lor de administrare, durata tratamentului, posibilele efecte adverse şi modul de management pentru acestea, monitorizarea evoluţiei sub tratament, prevenirea reacţiilor adverse; se va răspunde la orice altă întrebare pusă de pacient, inclusiv alternative posibile de tratament.
        ● În alcătuirea schemei se va ţine cont de eficienţa terapeutică prioritizată în clasificarea actuală a medicamentelor antituberculoase. Se vor folosi medicamentele din grupa A şi B pentru un regim oral cu cel puţin 4 medicamente.
        ● Până la asigurarea schemelor cu bedaquilină, linezolid, clofazimină, sau în cazul în care din diverse motive acestea nu pot fi folosite (intoleranţă, reacţii adverse, contraindicaţii), la cele 2 medicamente din grupele A şi B (moxifloxacină şi cicloserină) se vor adăuga medicamente din grupa C, ajungându-se la totalul de 5 medicamente antituberculoase.
        ● Bedaquilina şi Delamanidul vor fi folosite doar pentru 6 luni de tratament, o prelungire a administrării peste această limită va fi posibilă doar în situaţii speciale care vor fi discutate şi argumentate în cadrul comisiei MDR.
        ● Linezolidul se administrează pe toată durata tratamentului, dar va fi întrerupt mai devreme dacă apar reacţii secundare majore.
        ● Tratamentul va fi administrat zilnic pe toată durata lui, excepţie fac medicamentele care au recomandări exprese de administrare intermitentă (ex Bedaquilina 3/7 după primele 14 zile de tratament).
        ● Dozele medicamentelor antituberculoase vor fi maxime (coeficientul lor de depăşire e mic), dar se va corela cu toleranţa lor.
        ● Este de preferat ca medicaţia să se administreze în doză unică sub directă observare (vârf comun de concentrare plasmatică), dar pentru anumite medicamente administrarea poate fi grupată, respectiv fracţionată: pentru Ptm, Cs, PAS (2/3+1/3 doză); pentru Delamanid şi Imipenem/cilastatin administrarea este fracţionată pe parcursul zilei în 2 prize, respectiv 3 prize.
        ● Durata totală a tratamentului va fi de 18 luni după obţinerea conversiei în culturi.
        ● Medicaţia injectabilă cu Amikacină (Ak) sau Streptomicină (S) ar putea fi adăugată dacă se confirmă sensibilitatea MTB la medicamentele respective.
        ● Administrarea injectabilului defineşte faza intensivii a tratamentului; durata tratamentului va fi de 18 luni după conversia bacteriologică în culturi.
        ● În TB XDR succesul terapeutic este mai mare dacă se utilizează cel puţin şase medicamente în faza intensivă şi patru în faza de continuare (mai ales pentru scheme cu Bedaquilină şi/sau delamanid).
        ● Fiecare factor responsabil din mecanismul de procurare al medicamentelor antituberculoase va asigura la nivelul său de competenţă continuitatea aprovizionării cu medicamente pentru toată durata prevăzută a tratamentului.
        ● Se va lua în considerare utilitatea şi posibilitatea chirurgicalizării.
        ● Se va asigura suportul nutriţional, psihologic şi social corespunzător.
        ● Vor fi tratate prompt reacţiile adverse pentru a limita nonaderenţa la tratament.
        ● Este necesară colaborarea cu alţi specialişti pentru managementul terapeutic corect al situaţiilor particulare asociate (infecţia HIV, diabet, afecţiuni gastroenterologice, boli renale, toxicomanie, boli psihice, boli neoplazice, sarcină, copii etc).


┌──────────────────────────────────────┐
│Ghidurile internaţionale nu mai │
│recomandă utilizarea în tratamentul │
│tuberculozei: │
│- Ciprofloxacina (Cfx) şi Ofloxacina │
│(Ofx), acestea sunt înlocuite de │
│fluorochinolone de generaţie nouă cu │
│eficienţă crescută; │
│- Kanamicina (Km) şi Capreomicina │
│(Cpm) datorită observării a unui risc │
│mai mare de eşec sau deces. │
│Protionamida/Etionamida pot fi │
│administrate când nu sunt disponibile │
│alte medicamente. │
└──────────────────────────────────────┘

    Medicamentele antituberculoase se administrează asociat, de preferat în doză unică pentru a se respecta criteriul de observare directă a tratamentului. Rareori se pot diviza pe parcursul zilei, când apar reacţii adverse sau când sunt recomandări exprese de împărţire a dozelor pe parcursul zilei (vezi tabelul nr. 2).
     Pentru pacienţii cu TB DR (TB RR/MDR/XDR) care încep tratamentul vor fi completate de către medicul curant fişele de tratament speciale pentru cazurile TB DR (Anexa nr. 3) care conţin rubrici dedicate atât monitorizării bacteriologice, cât şi monitorizării clinice şi radiologice (Anexa nr. 4).


    5.2.2. Tratamentul de scurtă durată în TB DR
        Ca urmare a rezultatelor de noninferioritate a studiului clinic STREAM 1 (rezultate cvasisimilare pentru succes terapeutic la încheierea tratamentului, rată de abandon mai mică), Organizaţia Mondială a Sănătăţii a recomandat utilizarea regimului de scurtă durată pentru tratamentul tuberculozei rifampicin rezistente/multidrogrezistente*14).
        Tratamentul de scurtă durată pentru aceste forme de tuberculoză la pacienţi care nu au mai primit medicaţie antituberculoasă de linia a doua, indiferent de vârstă sau statusul HIV, prevede administrarea pe perioada a 9 - 12 luni a unei regim cu următoarea asociere*14), care a fost modificată după recomandarea de a nu se mai folosi kanamicina*15): 4 - 6 luni Ak Mfx Ptm/Etm Cfz Z E H doze înalte + 5 - 6 luni Mfx Cfz Z E

        Asocierea de mai sus se administrează doar la pacienţi cu TB RR/MDR confirmată.
        În prezenţa uneia dintre situaţiile de mai jos, NU se va administra regimul de tratament de scurtă durată:
        ● Rezistenţă confirmată sau suspectată la unul dintre medicamentele din schema de mai sus (excepţie doar rezistenţi la izoniazidă);
        ● Tratament anterior pentru mai mult de 1 lună cu cel puţin 1 medicament de linia a doua din schema de mai sus;
        ● Intoleranţă la cel puţin 1 medicament din schema de mai sus sau risc de toxicitate (ex interacţiune intermedicamentoasă);
        ● Sarcină;
        ● Tuberculoză extrapulmonară;
        ● Imposibilitate de asigurare a schemei de mai sus prin lipsa de medicamente;
        ● Eşec al tratamentului de scurtă durată.

        Prezenţa a cel puţin un criteriu din cele de mai sus (de exemplu, lipsa din schemă a unuia dintre medicamente), orientează decizia clinicianului către iniţierea tratamentului către regimul de lungă durată.


    5.3. Tratamentul situaţiilor de monorezistentă şi polichimiorezistenţă non-MDR
        Identificarea rezistenţei la RIFAMPICINA/polirezistenţele asociate rifampicinei (RE, RS, RZ, RZE, RZS, RZSE) SE TRATEAZĂ DUPĂ ACELEAŞI PRINCIPII ŞI CU ACELEAŞI SCHEME DE TRATAMENT CA ŞI TB MDR întrucât rezistenţa la Rifampicină este marker surogat al TB MDR (se poate asocia cu rezistenţa la INH în până la 85% din cazuri).
        În ultimele recomandări din 2018, OMS stabileşte că monorezistenţa la Izoniazidă/polirezistenţele HE , HS, HZ se tratează cu schema*16 6 R Z E Q ( MFX/LFX) 7/7 din momentul adăugării fluorochinolonei.


    5.4. Reguli de iniţiere şi administrare a tratamentului în TB DR
    5.4.1. Evaluarea iniţială a pacientului
        Evaluarea iniţială a pacientului reprezintă un bilanţ clinic/paraclinic al pacientului, informaţiile vor fi consemnate în fişa/foaia de observaţie a pacientului:
    - Istoric medical, anamneză terapeutică,
    – Examen clinic general (greutate, înălţime, IMC, temperatură, pulsoximetrie SaO2, tensiune arterială TA),
    – Examen bacteriologic din spută neutru MTB (microscopic, cultură, teste genetice Xpert MTB, LPA, ABG pentru medicamente de linia I/II în mediu lichid sau solid),
    – Examen radiologie pulmonar de faţă şi/sau profil,
    – Electrocardiogramă ECG,
    – Analize sanguine: Hemoleucogramă (hemoglobină, hematocrit, formulă leucocitară), VSH, biochimie (uree, creatinină, acid uric, electroliţi, transaminaze, glicemie, albumină serică)
    – Markeri virali pentru hepatita B şi C în caz de citoliză hepatică,
    – Testare HIV ( nu se repetă pentru pacienţii seropozitivi cunoscuţi).


    5.4.2. Consimţământul informat al pacientului cu TB DR
        Tuberculoza reprezintă o prioritate a sănătăţii publice, prin urmare interesul comunitar de eliminare a unei boli contagioase prin tratamentul corect al fiecărui individ bolnav contagios trebuie să primeze în faţa deciziei individuale de a urma corect/de a întrerupe tratamentul curativ.
        Înainte de iniţierea tratamentului antituberculos este obligatorie transmiterea către pacient şi familia acestuia de informaţii necesare pentru semnarea consimţământului informat precum şi acordul de prelucrare a datelor personale.
        Informaţiile trebuie să cuprindă următoarele aspecte: ce este tuberculoza, semne şi simptome sugestive de tuberculoză, cum se stabileşte diagnosticul corect de tuberculoză, de ce este necesară spitalizarea, durata spitalizării la pacientul cu TB DR, medicamentele care se vor administra pentru tratamentul TB DR, modul lor de administrare, durata tratamentului, modalitatea de urmărire a evoluţiei sub tratament, necesitatea investigaţiilor de laborator pe parcursul tratamentului şi ritmicitatea acestora, posibilele efecte secundare şi modul lor de gestionare, importanţa aderenţei la tratament (administrarea zilnică a medicamentelor sau aşa cum sunt ele prescrise de medic).
        Pentru TB DR nu există alte scheme de tratament dovedite eficiente decât cele adoptate de către PNPSCT din ghidurile şi recomandările organismelor internaţionale
        Se va explica pacientului şi familiei care este evoluţia sub tratament, evoluţia în absenţa tratamentului, cum se face controlul contacţilor de la domiciliu, dar şi de ia locul de muncă, a altor persoane din anturaj, alte măsuri de protejare a acestora.
        O comunicare eficientă şi repetată a acestor informaţii duce la o aderenţă bună pentru tratament, fiind cunoscut că aderenţa la tratament este influenţată de gradul de încredere din relaţia medic-pacient-familie*17.
        Pacientul poate refuza semnarea consimţământului şi implicit a tratamentului, dar îmbolnăvirea altor persoane cu bună ştiinţă este pedepsită conform Codului Penal (Legea nr. 286/2009)*18:
    - Art. 352
    "(1) Nerespectarea măsurilor privitoare la prevenirea sau combaterea bolilor infecto-contagioase, dacă a avut ca urmare răspândirea unei asemenea boli, se pedepseşte cu închisoare de la 6 luni la 2 ani sau cu amendă.
(2) Dacă fapta prevăzută în alin. (1) este săvârşită din culpă, pedeapsa este închisoarea de la o lună la 6 luni sau amendă."



    5.4.3. Tratamentul TB DR în spital versus ambulator
        Modelul de îngrijire bazat pe spitalizarea pacientului cu tuberculoză în primele săptămâni de tratament urmează să fie restructurat astfel încât tot mai mulţi pacienţi să rămână la domiciliu pentru această perioadă dacă se poate asigura izolarea şi administrarea tratamentului în ambulator.
        Sume considerabile care în prezent reprezintă cheltuieli legate de zilele de spitalizare TB ar putea fi îndreptate către acoperirea costurilor legate de furnizarea tratamentului antituberculos la domiciliul pacientului (de exemplu mai mult personal în dispensarele de pneumoftiziologie, servicii medicale suplimentare oferite în dispensarele de pneumoftiziologie, acoperirea costurilor de transport, educarea pacienţilor şi motivarea lor de a urma tratamentul). Pentru trecerea la îngrijirea centrată pe nevoile pacientului sunt necesare echipe multidisciplinare (medic, asistent medical, psiholog, asistent social etc) care să identifice specific aceste aspecte.

    5.4.4. Comisia MDR
        Comisia MDR reprezintă o structură multidisciplinară, cu rol consultativ în managementul cazurilor de tuberculoză rezistentă. În România funcţionează din anul 2005 un număr de 2 comisii MDR, în cadrul secţiilor TB MDR din Institutului de Pneumoftiziologie "Marius Nasta" şi Spitalului de Pneumoftiziologie Bisericani. Activitatea acestora a vizat iniţial selecţia pacienţilor pentru includere în proiectele DOTS plus, ulterior ele au dobândit rol consultativ pentru toate cazurile cu TB DR. În componenţa comisiei MDR sunt incluşi medici pneumologi din unităţile cu paturi şi ambulatoriu cu experienţă clinică în tuberculoză rezistentă, specialist din laboratorul de bacteriologic TB şi asistenta şefă din secţia MDR; membrii sunt numiţi de către coordonatorul naţional al PNPSCT.
        Membrii comisiilor MDR nu sunt remuneraţi pentru activitatea de consultanţă, ce se desfăşoară în intervalului programului de activitate din secţie/ambulatoriu/laborator.
        Responsabilităţi. Comisia MDR are responsabilităţi în asigurarea de consultanţă în managementul pacientului cu tuberculoză drogrezistentă pentru unităţile de specialitate - medicii pneumologi curanţi care implementează PNPSCT şi tratează (au în evidenţă) pacienţi cu TB RR/MDR/XDR, înţelegând prin aceasta:
        ● acordarea de consultanţă privind iniţierea tratamentului pentru pacienţii (adulţi şi copii) cu TB RR/MDR/XDR;
        ● acordarea de consultanţă privind modificarea schemei terapeutice sau sistarea tratamentului, dacă este cazul, pentru pacienţii (adulţi şi copii) cu TB RR/MDR/XDR, în funcţie de situaţia clinică, bacteriologică şi de aderanţă;
        ● se întruneşte săptămânal sau la nevoie pentru discutarea fiecărui caz supus discuţiei în comisie;
        ● formulează recomandări privind conduita terapeutică pentru fiecare pacient supus discuţiei în comisie;
        ● elaborează proces verbal privind recomandările consultative făcute;
        ● participă la verificarea în registrul electronic TB, privind aplicarea recomandărilor consultative şi rezultatele obţinute.

        Atribuţii:
    ● primeşte documentele relevante (pe adresa de e-mail) pentru fiecare caz cu TB RR/MDR/XDR: fişa de anamneză terapeutică (Anexa nr. 1), informaţii despre pacientul (adult şi copil) cu TB DR (Anexa nr. 2), rezultate relevante bacteriologic MTB (ABG, teste genetice);
        ● analizează datele fiecărui pacient (adult şi copil) propus pentru discuţie: istoric terapeutic pentru tuberculoză, rezultate bacteriologie MTB, informaţii minime pacient cu TB DR;
        ● formulează recomandări privind conduita terapeutică în condiţii de spitalizare sau ambulatoriu;
        ● redactează procesul verbal în care se consemnează: datele pacientului, dispensarul TB arondat, judeţul, cod identificare pacient din registrul PNPSCT (în cazul în care pacientul este deja înregistrat în registrul TB), medicul solicitant, recomandările rezultate în urma discuţiilor;
        ● transmite procesul verbal al fiecărei şedinţe către medicii curanţi ai pacienţilor discutaţi şi către coordonatorul tehnic judeţean PNPSCT din judeţele în care sunt arondaţi pacienţii.

        Corespondenţa cu Comisiile MDR se face pe adresele de email: comisiamdr.bucureşti@gmail.com comisiamdr.bucureşti@marius-nasta.ro (Comisia MDR Bucureşti - Institutul de Pneumoftiziologie "Marius Nasta"), respectiv office@spitalulbisericani.ro sau mdr.etajl@spitalulbisericani.ro (Comisia MDR Bisericani - Spitalul de Pneumoftiziologie Bisericani).


    5.5. Terapii adjuvante în TB DR
        Tratamentul adjuvant în TB DR este reprezentat de o serie de măsuri nefarmacologice menite să contribuie la vindecarea bolii prin completarea tratamentului medicamentos sau prin asigurarea de condiţii pentru creşterea acceptabilităţii şi toleranţei pacientului la administrarea medicaţiei; principalele metode adjuvante sunt reprezentate de tratamentul chirurgical, suportul nutriţional, psihologic şi social.
    5.5.1. Tratamentul chirurgical în TB DR
        Tratamentul chirurgical reprezintă o componentă adjuvantă în abordarea tuberculozei MDR, în scădere ca indicaţie după introducerea chimioterapiei eficiente. Beneficiul unei intervenţii trebuie judecat în fiecare caz în parte, ţinându-se întotdeauna cont de faptul că operaţia nu poate vindeca un caz de tuberculoză, ci este doar un mijloc de completare a tratamentului*19,20
        Indicaţia chirurgicală are drept scop rezolvarea unor complicaţii majore, potenţial ameninţătoare de viaţă (hemoptizie, pneumotorax, empiem pleural) sau completarea tratamentului antituberculos, atunci când acesta singur nu este suficient, prin intervenţia chirurgicală se pot exclude sau limita leziunile cavitare active, se pot preveni complicaţii tardive (fistulă bronho-pleurală, empiem, cavităţi restante) sau se poate preveni o recidivă a TB MDR posibilă în condiţiile unor leziuni extinse restante după tratamentul medicamentos.
        Procedura operatorie cea mai utilizată în prezent în tuberculoza rezistentă este chirurgia rezecţională, ce se practică în condiţiile unor leziuni active limitate, de preferat unilateral, parenchimul pulmonar restant fiind indemn sau cu leziuni minime, fără elemente de activitate a bolii.
        Datele din literatură*21,22,23 susţin rezultate superioare privind rata de succes terapeutic în cazul asocierii tratamentului medicamentos cu rezecţiile parţiale pulmonare, versus tratament medicamentos fără chirurgie sau asociat cu pneumonectomie la cazurile selectate. Eficienţa tratamentului chirurgical a fost mai bună atunci când s-a practicat la cazuri negativate bacteriologic.
        Consimţământul pacientului pentru intervenţia chirurgicală este obligatoriu, semnificând că înţelege rolul intervenţiei chirurgicale în tratamentul complex al bolii, că este de acord cu efectuarea ei şi că aceasta nu exclude continuarea tratamentului medical pe durata recomandată post-operator.
        Echipa medico-chirurgicală formată din pneumolog, chirurg toracic şi anestezist evaluează operabilitatea pacientului pe baza datelor clinice, testelor biologice, examenului bronhoscopic, examenului CT, explorării funcţiei pulmonare şi cardiovasculare. Criteriile de selecţie pentru pacienţii cu tuberculoză rezistentă candidaţi la chirurgie în tuberculoza rezistentă*20 sunt prezentate mai jos:
        ● Persistenţa pozitivităţii în microscopie sau cultură pentru MTB în ciuda tratamentului antituberculos optimal,
        ● Pattern extins de rezistenţe la medicamente, cu probabilitate mare de recidivă sau eşec,
        ● Boală localizată radiologic, cu posibilitate de rezecţie totală sau subtotală,
        ● Rezervă cardiopulmonară suficientă estimată postoperator,
        ● Disponibilitatea unui număr suficient de medicamente active pentru întocmirea unei scheme terapeutice eficiente postoperator.

        În situaţii în care nu este posibilă o intervenţie chirurgicală de amploare se pot lua în considerare metode mai puţin invazive chirurgicale*24 (ligatură de bronhie/arteră bronşică prin toracoscopie video-asistată) sau manevre endoscopice (blocaj endobronşic cu valve montate prin fibrobronhoscopie).
        Procedeele chirurgicale recomandate în tratamentul tuberculozei pulmonare inclusiv a celei MDR*20,21,22,23 sunt: pneumonectomia şi pleuro-pneumonectomia, lobectomia, rezecţia atipică şi segmentectomia, pneumolizele şi toracoplastiile. În toate aceste situaţii intervenţia se adresează segmentelor postero-laterale ale primelor 4-5 coaste. Dezosarea parţială care rezultă interesează nesemnificativ morfo-anatomia toracelui sau funcţia respiratorie.
        ● Pneumonectomia şi pleuro-pneumonectomia sunt indicate în principal în plămânul distrus tuberculos. Alte situaţii când se recurge la acest tip de intervenţie ar fi bronşiectaziile post-tb supurate sau stenoza bronşiei primitive care nu permite (datorită leziunilor ireversibile ale pulmonului aferent) o rezecţie bronho-anastomoză. Procedeul mai este folosit în tratamentul fistulelor bronho-pleurale când nu este posibilă o rezecţie limitată sau atunci când fistula bronşică apărută ca o complicaţie a unei lobectomii este însoţită de empiem.
       ● Lobectomia este rezecţia reglată cel mai frecvent utilizată în tratamentul chirurgical al tuberculozei pulmonare. În statistica lui Pomerantz (2001) se situează înaintea pneumonectomiei. Principalele sale indicaţii sunt: leziunile cavitare cronice ale lobilor superior reprezentate de cavernele vechi cu pereţi groşi, scleroşi şi calcificaţi, lobita escavată, lobita retractilă, tuberculoamele situate centrolobar, cavernele lobilor inferiori, bronşiectaziile post-tb, orice leziune tb însoţită de hemoptizie care are ca certificare bronhoscopică pierderea sanghină prin bronşia aferentă, leziunile lobare dovedite a fi cauzate de mycobacterii chimiorezistente.
        ● Rezecţia atipică fie că se face folosind instrumentar clasic sau modem (diverse instrumente de sutură mecanică) are scopul de a îndepărta leziuni limitate, situate periferic, fără a fi însoţite de alte leziuni în restul parenchimului pulmonar. În principal se recomandă în tuberculoamele situate în segmentul apical sau apical-inferior (Fowler) şi opiniem pentru executarea ei cu aparate de sutură mecanică (tip EndoGlA) care permit şi secţionarea concomitentă, oferind o sutură etanşă şi o hemo-aerostază perfectă. Este intervenţia urmată de cele mai puţine complicaţii, practic absente, în cazul unei execuţii tehnice minuţioase.
        ● Segmetectomia de segment apical inferior şi rezecşiile reglate de culmen sau lingulă sunt indicate în tratamentul chirurgical al tuberculozelor MDR strict limitate la aceste segmente la pacienţii cu funcţie respiratorie compromisă.
        ● Pneumolizele. Atât pneumotoraxul extrapleural (propus de Eloesser şi Brown - 1924) cât şi acela extraperiostal au fost eliminate din arsenalul tratamentului tuberculozei din două motive: eficienţa tuberculostaticelor şi siguranţa procedeelor de exereză. Cu toate acestea există cazuri de tuberculoză MDR la pacienţi cu funcţie respiratorie compromisă la care metodele amintite, combinate cu terapia medicamentoasă ţintită, pot duce la negativarea culturilor.
        ● Toracoplastiile la mare preţ cu ceva vreme în urmă sunt mai rar practicate astăzi ca metode de colaps chirurgical în tratamentul unor forme de tuberculoză cu indicaţie chirurgicală. Ele sunt practicate în principal pentru următoarele considerente: pentru reducerea volumului toracelui după rezecţii sau decorticări la care nu este de dorit "supraexpansionarea" lobilor rămaşi - în acest scop se practică toracoplastia osteoplastică promovată de Bjork; ca intervenţie complementară (concomitentă sau succesivă) unei speleotomii sau a unui drenaj Monaldi; ca operaţie definitivă în leziuni apicale sechelare care impun un repaus ventilator permanent.


    5.5.2. Suport nutriţional în TB DR
        În numeroase cazuri, persoanele cu TB, şi cele cu MDR/XDR în special suferă de malnutriţie, iar oamenii subnutriţi au un risc mai mare de dezvoltare a tuberculozei. Denutriţia acestor bolnavi este consecinţa anorexiei toxic-infecţioase, caracterului catabolic al bolii, consumului energetic crescut specific bolilor consumptive precum şi unor cauze preexistente (afecţiuni digestive cu tulburări de digestie şi de absorbţie intestinală sau tulburări metabolice, hormonale şi de stocaj cum ar fi diabetul zaharat dezechilibrat, afecţiuni tiroidiene sau hepatopatiile)*14.
        O nutriţie bună înseamnă un aport zilnic de macronutrienţi (carbohidraţi, proteine şi grăsimi) şi micronutrienţi (vitamine şi minerale) venind în sprijinul normalizării metabolismului, ameliorării statusului imunitar, creşterii în greutate şi în forţa musculară, permiţând astfel pacientului de a relua o viaţă activă*l4.



    6. Tratamentul TB DR în situaţii speciale
    6.1. Tratamentul TB DR la copii
        Diagnosticul de tuberculoză la copil este mai dificil decât la adult datorită confirmării scăzute în condiţiile dificultăţilor de recoltare a produselor biologice; atunci când copiii sunt contacţi cu cazuri cunoscute cu TB DR sunt necesare eforturi suplimentare pentru stabilirea certitudinii acestei etiologii. Decizia de iniţiere a tratamentului antituberculos individualizat aparţine atât medicului curant cât şi persoanei răspunzătoare legal pentru copil, necesită consimţământ informat, cu privire la evoluţie, prognostic, reacţiile secundare ale medicaţiei ce urmează să fie administrată.
        Medicamentele antituberculoase trebuie să fie dozate în funcţie de greutatea corporală şi se modifică periodic atunci când aceasta creşte pe parcursul tratamentului.
        Administrarea de formule lichide (sirop) la copii cu greutatea sub 15 kg ar fi de preferat dacă acestea ar fi disponibile. Din păcate, în România, pentru cele mai multe dintre medicamentele antituberculoase nu există formule pediatrice (formule în doze mai mici, sub formă lichidă, gust plăcut) cu o absorbţie intestinală mai bună; medicaţia se administrează prin divizarea formelor farmaceutice (tablete sau comprimate) pentru adulţi; pentru noile medicamente antituberculoase sunt în derulare studii clinice care vor stabili dozele pentru copiii sub 2-5 ani*15.
        Dozele medicamentelor antituberculoase recomandate de OMS pentru vârsta sub 15 ani sunt preluate în tabelul nr. 3*15,25.
    Tabelul nr. 3 - Dozele de medicamente recomandate în tratamentul tuberculozei rezistente la copii

┌────────────────┬──────────────┬─────────┬────────────┐
│ │ │ │Doza │
│ │ │ │recomandată │
│Grup │Denumirea │Abreviere│raportată la│
│ │medicamentului│ │kg corp, │
│ │ │ │ritm de │
│ │ │ │administrare│
├────────────────┼──────────────┼─────────┼────────────┤
│ │Moxifloxacină │ │10 -15 mg/ │
│ │sau │Mfx │kgc/zi │
│ │Levofloxacină │Lfx │15 - 20 mg/ │
│ │ │ │kgc/zi │
│ ├──────────────┼─────────┼────────────┤
│ │ │ │200 mg/zi 14│
│ │Bedaquilina │ │zile apoi │
│Grup A │copii peste 5 │Bdq │100 mg/zi │
│Include toate │ani │ │timp de 22 │
│medicamentele │ │ │săptămâni 3/│
│ │ │ │7 │
│ ├──────────────┼─────────┼────────────┤
│ │ │ │< 15 kg: 15 │
│ │ │ │mg/kgc/zi │
│ │Linezolid │Lnz │> 15 kg: │
│ │ │ │10-12 mg/kgc│
│ │ │ │/zi │
├────────────────┼──────────────┼─────────┼────────────┤
│ │ │ │2-5 mg/kgc/ │
│ │Clofazimină │Cfz │zi sau │
│Grup B │ │ │100 mg la 2 │
│Adaugă unul sau │ │ │zile │
│amândouă ├──────────────┼─────────┼────────────┤
│medicamentele │Cicloserina │Cs sau │15-20 mg/kgc│
│ │sau │Tzd │/zi │
│ │Terizidona │ │ │
├────────────────┼──────────────┼─────────┼────────────┤
│ │Etambutol │E │15/25 mg/kgc│
│ │ │ │/zi │
│ ├──────────────┼─────────┼────────────┤
│ │ │ │2-5 ani: 25 │
│ │ │ │mg de 2 ori/│
│ │ │ │zi 24 │
│ │ │ │săptămâni │
│ │Delamanid │ │6-11 ani: 50│
│ │copii peste 2 │Dlm │mg de 2 ori/│
│ │ani │ │zi 24 │
│ │ │ │săptămâni │
│ │ │ │12-17 ani: │
│ │ │ │100 mg de 2 │
│ │ │ │ori/zi 24 │
│ │ │ │săptămâni │
│ ├──────────────┼─────────┼────────────┤
│ │Pirazinamidă │Z │30-40 mg/kgc│
│Grup C │ │ │/zi │
│Adaugă până la ├──────────────┼─────────┼────────────┤
│un număr total │Imipenem │ │0,5 g de 2 │
│de 5 medicamente│ │ │ori/zi │
│antituberculoase├──────────────┤Ipm-cln ├────────────┤
│în cazul │Cilastatin sau│sau │ │
│asocierii doar a├──────────────┤Mpn ├────────────┤
│2 │ │ │20 - 40 mg/ │
│medicamente din │Meropenem │ │kgc de 3 ori│
│grup A şi B │ │ │/zi │
│ ├──────────────┼─────────┼────────────┤
│ │ │ │15-20 mg/kgc│
│ │Amikacina │ │/zi (max 1 g│
│ │(sau │Ak │/zi) │
│ │Streptomicina)│(sau S ) │20 - 40 mg/ │
│ │ │ │kgc/zi (max │
│ │ │ │1 g/zi) │
│ ├──────────────┼─────────┼────────────┤
│ │Etionamida sau│Etm sau │15-20 mg kgc│
│ │Protionamida │Ptm │/zi │
│ ├──────────────┼─────────┼────────────┤
│ │ │ │200 - 300 mg│
│ │ │ │/kgc/zi în │
│ │Acid para- │PAS │doză unică │
│ │aminosalicilic│ │sau │
│ │ │ │împărţite în│
│ │ │ │2 doze │
└────────────────┴──────────────┴─────────┴────────────┘


        Durata tratamentului la copiii cu tuberculoză rezistentă este de 18 luni, dar în situaţiile cu forme minime pentru care decizia de iniţiere a tratamentului individualizat a fost luată pe criterii epidemiologice se poate lua în consideraţie o durată mai scurtă, dar nu mai puţin de 12 luni*l5,25.
        Pentru date suplimentare privind managementul cazurilor TB la copil a se consulta "Ghidul pentru managementul cazurilor de TB la copii"*25.

    6.2. Tratamentul TB DR la pacienţi cu forme extrapulmonare
        Diagnosticul de TB-DR se face prin confirmarea rezistenţei la antibiotice din prelevate specifice pentru organul afectat (lichid pleural sau prelevat bioptic pleural în tuberculoza pleurală, examen de spută în tuberculoza laringiană, lichid pericardic sau prelevat bioptic pericardic în tuberculoza pericardică, lichid peritoneal sau prelevaj bioptic peritoneal în peritonita bacilară, lichid cefalorahidian LCR în tuberculoza meningocerebrală, urina în tuberculoza urogenitială, alte ţesuturi prelevate bioptic ca pentru osteodiscită, etc)*10. Pe lângă criteriile specifice care orientează diagnosticul către tuberculoză (aspectul lichidului pleural, pericardic, LCR. peritoneal cu predominenţa de limfocite, creştere ADA, aspectul specific de granulom cu necroză de cazeificare pentru prelevatele bioptice, etc), toate metodele diagnostice bacteriologice prezentate anterior pot fi folosite şi pentru aceste produse; nu trebuie omise metodele genetice (GeneXpert, LPA) şi culturile rapide, pe medii lichide, ce pot scurta timpul de obţinere a diagnosticului; tratamentul individualizat se va administra numai după identificarea unei tulpini MTB rezistente.*10,11
        Consideraţiile terapeutice emise pentru tuberculoza sensibilă sunt valabile şi pentru tuberculoza rezistentă, respectiv administrarea de corticoterapie pentru tuberculoza pericardică confirmată, forma meningocerebrală)*7
        Regimul de tratament este acelaşi ca pentru tuberculoza pulmonară rezistentă: se păstrează modul de administrare, ritmul de administrare, durata întregului tratament de 18 luni după conversia în culturi.
        Aprecierea evoluţiei sub tratament se face de către medicul specialist pentru organul afectat în colaborare cu medicul pneumolog.
        Unele localizări extrapulmonare beneficiază de asocierea intervenţiilor chirurgicale, nu doar pentru prelevarea bioptică de ţesuturi în scop diagnostic, dar şi pentru asanarea focarului infecţios (empiem, abces, vertebrodiscită) sau reconstrucţia funcţională a organului afectat (artrită).
        Pentru tuberculoza meningo-cerebrală se vor folosi medicamente antituberculoase care au o penetrare adecvată în zona barierei hematoencefalice. Cea mai bună penetrare în lichidul cefalorahidian dintre fluorochinolone o are moxifloxacina, restul au o penetrare variabilă*26. Linezolid penetrează sistemul nervos central şi este utilizat de către medicii infecţionişti în tratamentul meningitei. Nu există date despre penetrarea în LCR a clofaziminei*26. Isoniazida are o mare penetrabilitate în LCR datorită moleculei mici lipofile, este cea mai eficientă în tratamentul meningitei tuberculoase cu sensibilitate INH sau cu rezistenţă INH scăzută. Pirazinamida, protionamida/etionamida şi cicloserina au o bună penetrare în lichidul cefalorahidian, în timp ce kanamicina, amikacina şi streptomicina trec prin membrana meningeală numai în prezenţa inflamaţiei acesteia.
        Imipenem pătrunde prin bariera hematoencefalică, dar are risc mai mare de convulsii la copii; de preferat ar fi probabil meropenemul pentru aceste cazuri, dacă nu sunt disponibile alte medicamente. PAS şi Etambutol au un nivel scăzut în lichidul cefalorahidian sau nu penetrează.
        Pentru disponibilitatea la nivelul barierei hematoenecefalice pentru bedaquilină sau delamanid sunt necesare studii clinice*15.

    6.3. Tratamentul TB DR la pacienţii cu infecţie HIV
        Pacienţii infectaţi HIV au câteva particularităţi ale diagnosticului şi tratamentului în funcţie de momentul diagnosticării celor două boli. În 2017 s-a elaborat ghidul naţional*27 în care sunt relatate detaliat aceste aspecte. Fiecare pacient HIV necesită screening bacteriologic pentru stabilirea coinfecţiei TB-HIV şi pentru identificarea rapidă a unei rezistenţe la rifampicină.
        Tratamentul tuberculozei DR la pacientul cu infecţie HIV respectă aceleaşi principii generale: asocieri de medicamente, administrare zilnică, durata tratamentului, monitorizare pe parcursul tratamentului. Tratamentul antituberculos primează, se iniţiază primul la pacienţii care nu sunt în mod curent sub tratament antiretroviral. Ulterior, cât mai curând, se va iniţia şi tratamentul pentru infecţia HIV.
        Tratamentul antiretroviral stabilit de către medicul curant de boli infecţioase trebuie să ţină cont de interacţiunile cu medicamentele antituberculoase, putând apare efecte cumulative de toxicitate, de exemplu de creştere a intervalului QTc (asocieri între bedaquilină, delamanid, fluorochinolone, mai frecvent moxifloxacină cu efavirenz, tenofovir etc).
        După iniţierea tratamentului antituberculos şi antiretroviral poate apare sindromul de reconstrucţie imună (IRIS) care necesită diferenţierea de alte situaţii (lipsa de răspuns la tratamentul antituberculos, asociere de alte infecţii oportuniste, reacţii adverse la medicaţia administrată). Semnele clinice sunt de recrudescenţă a simptomelor de boală, iar tratamentul presupune administrarea de corticoterapie pe o perioadă de câteva săptămâni.
        Tratamentul zilnic sub directă observare atât pentru medicaţia antituberculoasă cât şi pentru medicaţia antiretrovirală duce la rezultate foarte bune pentru ambele patologii.
        Pentru date suplimentare privind managementul cazurilor TB-HIV a se consulta "Ghidul Naţional Managmentul cazurilor TB HIV"*27.

    6.4. Tratamentul TB DR la pacienţii cu diabet zaharat
        Diagnosticul tuberculozei la pacienţii cu diabet zaharat urmează acelaşi protocol, orice degradare clinică şi control neadecvat al diabetului poate fi semnal de alarmă pentru medicul curant să iniţieze investigaţia pentru diagnosticul tuberculozei (simptome clinice, radiografie pulmonară, solicitare de investigaţii pentru identificarea de MTB până la identificarea de rezistenţe la medicaţia antituberculoasă)*28.
        Pacienţii cu diabet zaharat necesită modificarea schemei de tratament fie prin creşterea dozelor de insulină pentru DZ tip II, fie prin iniţierea insulinoterapiei în DZ tip II până la stabilizarea glicemiei. Diabetul zaharat poate fi greu de controlat până la obţinerea unui răspuns terapeutic sub medicaţia antituberculoasă, atât datorită aportului mare de alimente în perioada de recuperare cât şi datorită faptului că unele medicamente pot interfera cu nivelul bazal de insulină. De aceea, pacientul necesită monitorizare atentă a valorilor glicemiei preprandiale pentru a se stabili necesarul de insulină, în colaborare cu medicul curant pentru boli de nutriţie*29.
        În plus, pentru pacienţii cu diabet zaharat complicat (nefropatic, retinopatic, neuropatie diabetică) este dificil de stabilit dacă este vorba de evoluţia bolii sau de o reacţie secundară a tratamentului antituberculos individualizat (neuropatie oftalmică la administrare de etambutol, linezolid, neuropatie periferică la administrare de linezolid, insuficienţă renală la administrare de injectabil). Prin urmare, pacienţii cu diabet zaharat vor fi evaluaţi iniţial din punct de vedere al complicaţiilor diabetului, monitorizarea ulterioară urmărind şi aceste aspecte particulare (consult diabetologie, oftalmologie, neurologic, nefrologic)*28,29.

    6.5. Tratamentul TB DR la pacienţii cu insuficienţă renală
        Tuberculoza poate apărea la pacienţii cu insuficienţă renală ca urmare a deprimării sistemului imunitar. Tratamentul pentru DR TB la pacienţii cu insuficienţă renală poate fi ajustat în funcţie de gradul de retenţie azotată şi de păstrarea diurezei. Pentru pacienţii cu retenţie azotată şi diureză prezentă se recomandă calcularea clearanceului la creatinină (Clcreatinină) şi ajustarea administrării în funcţie de acest rezultat aşa cum e menţionat în tabelul nr. 4*14
    Tabelul nr. 4 - Modificarea dozelor şi ritmului de administrare a medicamentelor antituberculoase în insuficienţa renală

┌──────────────┬───────────────────────┐
│ │Doza şi frecvenţa │
│ │recomandată pentru │
│ │pacienţii cu Clearance │
│Medicament │creatinină < 30 ml/min │
│ │sau pentru pacienţii cu│
│ │hemodializă (dacă nu se│
│ │indică doza după │
│ │dializă) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Izoniazidă │Nu necesită modificare │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Rifampicină │Nu necesită modificare │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │25-35 mg/kgc o doză, de│
│Pirazinamidă │3 ori/săptămână (nu │
│ │zilnic) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │15-25 mg/kgc o doză, de│
│Etambutol │3 ori/săptămână (nu │
│ │zilnic) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Doză normală, │
│Rifabutin │monitorizarea │
│ │concentraţiei serice │
│ │dacă e posibil │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Rifapentină │Nu necesită modificare │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │12-15 mg/kgc o doză, de│
│Streptomicină*│3 ori/săptămână (nu │
│ │zilnic) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │15-25 mg/kgc o doză, de│
│Capreomicină* │3 ori/săptămână (nu │
│ │zilnic) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │15-25 mg/kgc o doză, de│
│Kanamicină* │3 ori/săptămână (nu │
│ │zilnic) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │15-25 mg/kgc o doză, de│
│Amikacină* │3 ori/săptămână (nu │
│ │zilnic) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │750-1000 mg o doză, de │
│Levofloxacnă │3 ori/săptămână (nu │
│ │zilnic) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Moxifloxacină │Nu necesită modificare │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │250 mg doză zilnică, │
│Cicloserină** │sau 500 mg o doză de 3 │
│ │ori/săptămână │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Terizidonă │Nu se cunosc │
│ │recomandări │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Protionamidă │Nu necesită modificare │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Etionamidă │Nu necesit: modificare │
├──────────────┼───────────────────────┤
│PAS*** │4 g o doză, de 2 ori │
│ │zilnic │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Nu necesită modificare │
│ │pentru cei cu afectare │
│ │renală uşoară/moderată;│
│Bedaquilină │nu se cunosc reacţiile │
│ │în insuficienţa renală │
│ │gravă, se va administra│
│ │cu precauţie) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Nu necesită modificare │
│ │pentru cei cu afectare │
│ │renală uşoară/moderată;│
│Delamanid │nu se cunosc reacţiile │
│ │în insuficienţa renală │
│ │gravă, se va administra│
│ │cu precauţie) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Linezolid │Nu necesită modificare │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Clofazimină │Nu necesită modificare │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CI creatinină 10-30 ml/│
│ │min: 1000 mg de 2 ori │
│Amoxicilină/ │zilnic │
│clavulanat │CI creatinină < 10 ml/ │
│ │min: 1000 mg doză unică│
│ │zilnică │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CI creatinină 20-40 ml/│
│ │min: 500 mg la interval│
│Imipenem/ │de 8 ore/zi │
│cilastatin │CI creatinină < 20 ml/ │
│ │min: 500 mg la interval│
│ │de 12 ore/zi │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CI creatinină 20-40 ml/│
│ │min: 750 mg la interval│
│Meropenem │de 12 ore/zi │
│ │CI creatinină < 20 ml/ │
│ │min: 500 mg la interval│
│ │de 12 ore/zi │
└──────────────┴───────────────────────┘

    * Atenţie deoarece administrarea de injectabile la pacienţii cu afectare renală poate duce la ototoxicitate şi nefrotoxicitate. Se administrează după şedinţa de hemodializă.
    ** Doza de 250 mg/zi necesită monitorizare pentru nefrotoxicitate, ar fi de preferat măsurare concentraţiei plasmaticc cu modificarea ulterioară a dozei.
    *** Ar trebui evitat aportul de sodiu crescut la pacienţii cu insuficienţă renală, sunt de preferat preparatele care nu conţin sodiu.

        Clearance-ul pentru creatinină se calculează după mai multe formule, una dintre ele este cea Cockcroft-Gault care ia în calcul sexul, vârsta, greutatea şi nivelul creatininei serice*14.
        CrCl = [(140-vârsta) x greutate x K ]/ creatininemie ml/min
        K = 1,23 pentru bărbaţi şi 1,04 pentru femei

        Există aplicaţii care calculează direct această valoare.
    Valoarea critică pentru clearance-ul creatininei este 30 ml/min, valoare sub care se recomandă individualizarea tratamentului prin administrarea lui la doze mai mici sau spaţiat.
        Pentru pacienţii cu dializă peritoneală sau hemodializă se recomandă ca tratamentul să se administreze în aceleaşi doze ca pentru pacienţii cu funcţie renală păstrată, dar administrarea acestora se va face după şedinţa de dializă din ziua respectivă

    6.6. Tratamentul TB DR la pacienţii cu patologie gastrointestinală
        Afecţiunile cronice ale tubului digestiv, în special gastrita. duodenita, ulcerul gastric şi duodenal sunt frecvent asociate cu tuberculoza pulmonară. Durata mare a tratamentului tuberculozei rezistente cu numeroase medicamente cu efecte secundare în sfera digestivă justifică de ce asocierea TB DR cu patologia gastrointestinală complică evoluţia şi tratamentul ambelor afecţiuni. La pacienţii ce au suferit rezecţii gastrice sau intestinale apar secundar modificări ale procesului de adsorbţie, metabolismului vitaminelor şi ale funcţiilor motorii şi secretorii ale tubului digestiv ce favorizează apariţia tuberculozei prin scăderea rezistenţei organismului. Primii 5-10 ani de la dezvoltarea bolii ulceroase reprezintă perioada cea mai vulnerabilă pentru dezvoltarea tuberculozei; rezecţia gastrică contribuie la activarea sau dezvoltarea tuberculozei la 2-16% din cazuri*30.
        Afecţiunile funcţiei şi structurii hepatice la pacienţii cu tuberculoză pot apărea prin modificări ale sintezei enzimatice, proteice şi secretorii în contextul toxic-infecţios al bolii, efectelor toxice medicamentoase, hipoxemiei sau leziunilor tuberculoase la nivelul sistemului hepatobiliar. Frecvenţa hepatitei toxice postmedicamentoase la pacienţii cu tuberculoză variază între 4 şi 16%*3l. La pacienţii cu TB MDR, hepatotoxicitatea este datorată mai ales protionamidei/etionamidei, pirazinamidei şi PAS; fluorochinolonele, cicloserina şi etambutolul sunt puţin hepatotoxice; dacă citoliza este confirmată de creşterea nivelului enzimelor hepatice de peste 3 ori în prezenţa simptomelor sau de peste 5 ori la asimptomatici, se impune oprirea medicamentelor suspectate a fi implicate în procesul de citoliză. Introducerea acestora se face gradat, cu monitorizarea funcţiei hepatice (măsurarea enzimelor hepatice de 2 ori pe săptămână până la remiterea sindromului de citoliză)*32. Efectuarea de markeri virali atunci când persistă citoliza hepatică poate duce la identificarea unei hepatite virale cu virus B, C sau D care va necesita ulterior colaborare cu medicul specialist.
        Diareea, uneori asociată cu flatulenţă şi crampe poate creea dificultăţi pacienţilor cu tuberculoză rezistentă, dar rareori impune oprirea medicaţiei; PAS este frecvent asociat cu diaree prin mecanism iritativ, dar pacientul trebuie informat că aceasta se ameliorează după câteva săptămâni de tratament, timp în care doza de PAS poate fi crescută gradat*6. Florchinolonele şi linezolidul pot şi ele cauza diaree, ce poate persista parţial pe durata tratamentului. Refacerea florei cu alimente ce conţin lactobacil (iaurt) sau probiotice şi administrarea de loperamid 1-2 mg după fiecare scaun pot fi luate în considerare. În cazul diareei severe, neresponsive, trebuie luate în considerare, investigate şi tratate alte cauze ale diareei: colita cu Clostridium dificile, boli parazitare, intoleranţa la lactuloză, alte cauze infecţioase sau noninfecţioase de diaree.

    6.7. Tratamentul TB DR la femeia însărcinată şi postpartum
        Toate femeile diagnosticate cu tuberculoză la vârsta fertilă trebuie să fie evaluate pentru sarcină la vizita iniţială*14. La iniţierea tratamentului antituberculos, ele trebuie informate asupra riscurilor de afectare a sarcinii şi consiliate pentru a utiliza metode contraceptive. La pacientele însărcinate se va tine cont de vârsta sarcinii şi de severitatea bolii. Riscurile şi beneficiile tratamentului cu medicamente antituberculoase de linia a II-a trebuie bine cântărite, scopul acestuia fiind conversia bacteriologică în condiţiile protejării vieţii mamei şi produsului de concepţie înainte şi după naştere.
        Întrucât tuberculoza afectează negativ sarcina, netratarea acesteia poate avea consecinţe serioase, punând în pericol vieţile mamei şi fătului; în aceste condiţii, se recomandă iniţierea tratamentului antituberculos cât de curând după ce s-a pus diagnosticul. Cum majoritatea efectelor teratogene apar în primul trimestru de sarcină, în cazul identificării bolii în această perioadă se poate întârzia iniţierea tratamentului dacă pacienta este stabilă, cu formă uşoară de boală. Decizia de a începe tratamentul în primul trimestru de sarcină sau de a-l întârzia după primul trimestru se ia în consens cu pacienta şi familia acesteia, în condiţiile monitorizării atente pentru a surprinde orice formă de agravare a bolii.
        Medicamentele antituberculoase de linia aII a au efecte toxice recunoscute în sarcină, majoritatea având contraindicaţii şi atenţionări în acest sens în informaţiile furnizate de producător: NU se recomandă utilizarea în sarcină a aminoglicozidelor, care au efecte teratogene dovedite şi nici a etionamidei/protionamidei, care sunt asociate cu retard în creştere, anomalii ale SNC şi oaselor cel puţin în prima parte a sarcinii. Sub rezerva lipsei unor date privind absenţa afectării produsului de concepţie mai ales în condiţiile administrării prelungite, în schema de tratament a pacientei gravide cu tuberculoză rezistentă se pot include fluorochinolonele*33, bedaquilina (singurul medicament antituberculos de linia a IIa inclus în grupa de risc B în sarcină a FDA-risc limitat), linezolidul, cicloserina, delamanidul, PAS, alături de medicamentele de linia I la care s-a păstrat sensibilitatea germenului (pirazinamidă, etambutol)*14.
        Alăptatul în timpul tratamentului pentru tuberculoza drug rezistentă
        Concentraţiile atinse de medicamentele antituberculoase în laptele matern sunt inferioare dozelor terapeutice indicate pentru tratamentul tuberculozei la copil. Totuşi, efectele asupra sugarului sunt greu de prezis, încât se recomandă alegerea opţiunii alimentării cu formule artificiale de lapte atâta timp cât mama este în tratament pentru tuberculoză multidrog rezistentă*6,7.



    7. Monitorizarea evoluţiei sub tratament
    7.1. Monitorizarea pacientului cu TB DR pe parcursul tratamentului
        Monitorizarea pacientului cu TB DR pe parcursul tratamentului este esenţială pentru maximalizarea şanselor de succes, are 2 obiective majore: stabilirea evoluţiei sub tratament (monitorizarea progresului sub tratament) şi identificarea reacţiilor secundare*34. Este necesar ca toţi cei implicaţi în tratamentul cazurilor cu TB DR să cunoască şi să adopte recomandările din acest ghid pentru a se ajunge la un standard de îngrijire pentru aceşti pacienţi:
        ● evaluarea răspunsului terapeutic presupune monitorizarea lunară bacteriologică (microscopie şi culturi pentru MTB)

        Personalul medical, orice furnizor de tratament sub directă observare (DOT) care asistă pacienţi cu TB DR trebuie să fie familiarizat cu recunoaşterea şi tratamentul reacţiilor adverse pentru medicamentele din schemele individualizate, precum şi semnele precoce de eşec al tratamentului.
        Monitorizarea progresului tratamentului presupune evaluare clinică, bacteriologică, radiologică.
        Monitorizarea anumitor semne, simptome precum şi alte analize de laborator sunt necesare pentru identificarea de reacţii secundare care pot duce la schimbări importante ale tratamentului atunci când acestea sunt majore.
        Evaluarea pacientului se realizează zilnic, lunar, trimestrial, semestrial, anual şi la finalul tratamentului şi include aspecte sistematizate în tabelul nr 5.
        Monitorizarea pacientului va continuată trimestrial după încheierea tratamentului (şi evaluarea finală) cel puţin 12 luni.
        În situaţii speciale:
    - Examen ORL (audiometrie) dacă se utilizează injectabile;
    – Examen oftalmologie (dacă se utilizează Linezolid, Etambutol, la pacienţii diabetici);
    – Examen psihologic/psihiatric;
    – Examen endocronologic în caz de tratament prelungit cu Protionamida/Etionamida/PAS;
    – Tomografie computerizată pulmonară, Bronhoscopie, Probe funcţionale respiratorii (spirometrie, probe funcţionale complexe). Gazometrie arterială - se adaugă în cazul unei intervenţii chirurgicale toracice;
    – Orice alt examen de specialitate sau paraclinic pe care medicul curant pneumolog îl consideră necesar în situaţia clinică dată.

    Tabelul nr. 5 - Monitorizarea eficienţei tratamentului antituberculos şi a reacţiilor adverse

┌──────────────┬───────┬─────┬───────┬───────┬─────┬─────────────┬───────────────┐
│Evaluare │ │ │La │La │ │La finalul │ │
│clinică │Iniţial│Lunar│fiecare│fiecare│Anual│tratamentului│Observaţii │
│ │ │ │3 luni │6 luni │ │ │ │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼─────────────┼───────────────┤
│Semne vitale, │ │ │ │ │ │ │ │
│status │ │ │ │ │ │ │ │
│funcţional │ │ │ │ │ │ │ │
│(greutate, │ │ │ │ │ │ │Pe perioada │
│temperatură, │ │ │ │ │ │ │spitalizării la│
│puls, tensiune│ │ │ │ │ │ │fiecare │
│arterială), │X │X │ │ │ │ │consult, în │
│simptome │ │ │ │ │ │ │ambulatoriu la │
│(tuse, │ │ │ │ │ │ │fiecare control│
│dispnee, │ │ │ │ │ │ │clinic │
│hemoptizie, │ │ │ │ │ │ │ │
│apetit, │ │ │ │ │ │ │ │
│transpiraţii │ │ │ │ │ │ │ │
│etc) │ │ │ │ │ │ │ │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │În caz de │
│Screening │ │ │ │ │ │ │acuze, se │
│neuropatie │X │X │X │X │X │X │solicită │
│periferică │ │ │ │ │ │ │consult │
│ │ │ │ │ │ │ │neurologic │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │La pacienţii cu│
│ │ │ │ │ │ │ │medicaţie │
│ │ │ │ │ │ │ │injectabilă, în│
│Audiometrie │X │ │X │X │ │ │caz de acuze, │
│ │ │ │ │ │ │ │se solicită │
│ │ │ │ │ │ │ │consult ORL, se│
│ │ │ │ │ │ │ │întrerupe │
│ │ │ │ │ │ │ │injectabil │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │În caz de │
│ │ │ │ │ │ │ │acuze, se │
│Screening │ │ │ │ │ │ │solicită │
│acuitate │X │ │X │X │X │X │consult │
│vizuală şi │ │ │ │ │ │ │oftalmologie şi│
│daltonism │ │ │ │ │ │ │se întrerupe │
│ │ │ │ │ │ │ │linezolidul şi/│
│ │ │ │ │ │ │ │sau etambutolul│
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼─────────────┼───────────────┤
│Evaluare │ │ │La │La │ │La finalul │ │
│bacteriologică│Iniţial│Lunar│fiecare│fiecare│Anual│tratamentului│Observaţii │
│ │ │ │3 luni │6 luni │ │ │ │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Monitorizarea │
│ │ │ │ │ │ │ │va fi │
│Microscopie şi│ │ │ │ │ │ │continuată │
│cultură pe │ │ │ │ │ │ │trimestrial │
│mediu solid │X │X │ │ │ │X │după încheierea│
│sau lichid │ │ │ │ │ │ │tratamentului │
│ │ │ │ │ │ │ │(şi evaluarea │
│ │ │ │ │ │ │ │finală) cel │
│ │ │ │ │ │ │ │puţin 12 luni │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼─────────────┼───────────────┤
│Xpert MTB/RIF │X │ │ │ │ │ │ │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Se repetă în │
│LPA GenoType │ │ │ │ │ │ │caz de absenţa │
│MTB DRplus │ │ │ │ │ │ │negativării la │
│LPA GenoType │X │ │ │ │ │ │4 luni sau │
│MTBDRsl │ │ │ │ │ │ │repozitivare pe│
│ │ │ │ │ │ │ │parcursul │
│ │ │ │ │ │ │ │tratamentului │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼─────────────┼───────────────┤
│ABG fenotipică│X │ │ │ │ │ │ │
│linia 1 │ │ │ │ │ │ │ │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Se repetă în │
│ │ │ │ │ │ │ │caz de absenţa │
│ABG fenotipică│ │ │ │ │ │ │negaţivării la │
│linia a 2-a │X │ │ │ │ │ │4 luni sau │
│ │ │ │ │ │ │ │repozitivare pe│
│ │ │ │ │ │ │ │parcursul │
│ │ │ │ │ │ │ │tratamentului │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼─────────────┼───────────────┤
│Investigaţii │ │ │La │La │ │La sfârşitul │ │
│paraclinice │Iniţial│Lunar│fiecare│fiecare│Anual│tratamentului│Observaţii │
│ │ │ │3 luni │6 luni │ │ │ │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Evaluare QTc, │
│ │ │ │ │ │ │ │în caz de │
│ │ │ │ │ │ │ │prelungire │
│ │ │ │ │ │ │ │peste 500 msec │
│ │ │ │ │ │ │ │se va │
│ECG │X │X │X │ │ │X │monitoriza │
│ │ │ │ │ │ │ │săptămânal, │
│ │ │ │ │ │ │ │peste 600 msec │
│ │ │ │ │ │ │ │se opreşte │
│ │ │ │ │ │ │ │medicaţia Bdq/Q│
│ │ │ │ │ │ │ │/Clz │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Pentru orice │
│Radiografie │ │ │ │ │ │ │degradare │
│toracică │X │ │X │X │X │ │clinică se │
│ │ │ │ │ │ │ │repetă │
│ │ │ │ │ │ │ │radiografia │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Modificările │
│ │ │ │ │ │ │ │hematologice │
│ │ │ │ │ │ │ │necesită │
│Hemoleucogramă│X │X │ │ │ │ │întreruperea │
│ │ │ │ │ │ │ │medicamentelor │
│ │ │ │ │ │ │ │suspectate │
│ │ │ │ │ │ │ │Lnz., Q │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼─────────────┴┬──────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Pacienţii cu │
│ │ │ │ │ │ │ │diabet zaharat│
│ │ │ │ │ │ │ │tip I sau II │
│ │ │ │ │ │ │ │necesită │
│ │ │ │ │ │ │ │monitorizare │
│Glicemie │X │ │ │ │ │ │de mai multe │
│ │ │ │ │ │ │ │ori zilnic în │
│ │ │ │ │ │ │ │primele zile │
│ │ │ │ │ │ │ │de la │
│ │ │ │ │ │ │ │iniţierea % │
│ │ │ │ │ │ │ │tratamentului │
│ │ │ │ │ │ │ │antituberculos│
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼──────────────┼──────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Se va opri │
│ │ │ │ │ │ │ │medicaţia │
│ │ │ │ │ │ │ │injectabilă │
│Uree, │X │X │ │ │ │ │dacă │
│creatinină │ │ │ │ │ │ │creatinina │
│ │ │ │ │ │ │ │atinge valori │
│ │ │ │ │ │ │ │de peste 1,5 x│
│ │ │ │ │ │ │ │VN │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼──────────────┼──────────────┤
│Ionogramă │ │ │ │ │ │ │Doar pe │
│serică │X │X │ │ │ │ │perioada │
│(potasiu, │ │ │ │ │ │ │administrării │
│magneziu) │ │ │ │ │ │ │de injectabil │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼──────────────┼──────────────┤
│Enzime │ │ │ │ │ │ │De preferat pe│
│hepatice │X │X │ │ │ │ │toată perioada│
│(AST, ALT) │ │ │ │ │ │ │tratamentului │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼──────────────┼──────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │În caz de │
│Markeri │ │ │ │ │ │ │citoliză │
│hepatite │ │ │ │ │ │ │hepatică pe │
│virale B,C │ │ │ │ │ │ │perioada │
│ │ │ │ │ │ │ │tratamentului │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼──────────────┼──────────────┤
│Albumină │ │ │ │ │ │ │Dacă se │
│serică │X │ │ │ │ │ │administrează │
│ │ │ │ │ │ │ │delamanid │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼──────────────┼──────────────┤
│Serostatus HIV│X │ │ │ │ │ │ │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼──────────────┼──────────────┤
│Număr CD4 │ │ │ │ │ │ │Pentru │
│(repetare │ │ │ │ │ │ │pacienţii HIV+│
│conform │X │ │ │ │ │ │se va colabora│
│protocolului │ │ │ │ │ │ │cu medicul │
│naţional) │ │ │ │ │ │ │Infecţionist │
│ │ │ │ │ │ │ │curant │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼──────────────┼──────────────┤
│HIV │ │ │ │ │ │ │Pentru │
│încărcătura │ │ │ │ │ │ │pacienţii HIV+│
│virală VL │ │ │ │ │ │ │se va colabora│
│(repetare │X │ │ │ │ │ │cu medicul │
│conform │ │ │ │ │ │ │infecţionist │
│protocolului │ │ │ │ │ │ │curant │
│naţional) │ │ │ │ │ │ │ │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼──────────────┼──────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │În caz de │
│ │ │ │ │ │ │ │amenoree │
│Test sarcină │ │ │ │ │ │ │secundară │
│ │ │ │ │ │ │ │apărută pe │
│ │ │ │ │ │ │ │parcursul │
│ │ │ │ │ │ │ │tratamentului │
├──────────────┼───────┼─────┼───────┼───────┼─────┼──────────────┼──────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Se colaborează│
│HbAlc │ │ │ │ │ │ │cu medicul │
│ │ │ │ │ │ │ │specialist │
│ │ │ │ │ │ │ │diabetolog │
└──────────────┴───────┴─────┴───────┴───────┴─────┴──────────────┴──────────────┘



    7.2. Monitorizarea pacientului atunci când este suspectat eşecul terapeutic
        Menţinerea pozitivităţii examenului bacteriologic pe parcursul tratamentului antituberculos individualizat sau repozitivarea sputei pe parcursul acestuia pune problema diferenţierii între un eşec terapeutic şi noncomplianţă la tratament*7. Prima măsură ce trebuie luată în această situaţie este reluarea anamnezei atente a pacientului pentru a evalua posibilitatea ca pacientul să nu fi luat corespunzător tratamentul. Administrarea sub directă observare a tratamentului elimină această posibilitate. În cazul în care pacientul şi-a administrat corespunzător tratamentul, se va verifica schema de tratament, concordanţa acesteia cu testul de sensibilitate şi dozele prescrise; în acelaşi timp trebuie exclusă posibilitatea unui sindrom de malabsorbţie.
        Culturile pozitive pe parcursul tratamentului (repozitivate în cursul tratamentului sau în cazul absenţei negativării bacteriologice la sfârşitul fazei intensive a tratamentului) vor fi retestate pentru testul de sensibilitate genotipic şi fenotipic pentru a identifica eventuale noi rezistenţe dobândite faţă de antibiograma iniţială*10. Reluarea tratamentului cu o nouă schemă, conform noului spectru de rezistenţă se va face în condiţii obligatorii de observare directă a tratamentului.

    7.3. Indicaţii pentru întreruperea tratamentului
        Întreruperea temporară a tratamentului poate fi impusă în caz de reacţii adverse la medicaţia antituberculoasă (sindrom de citoliză hepatică, insuficienţă renală, modificări hematologice, neuro- psihice).
        Întreruperea definitivă a tratamentului poate fi impusă de imposibilitatea asigurării unui regim terapeutic eficient datorită rezistenţelor medicamentoase extensive şi intoleranţei la medicamentele antituberculoase sau de refuzul pacientului de a i se administra medicaţia. Pentru decizia de întrerupere definitivă a medicaţiei se recomandă consultarea Comisiei MDR, care poate propune o nouă schemă de tratament sau susţine decizia medicului curant de întrerupere a tratamentului.
        Pacientul pozitiv bacteriologic la care se ia decizia de întrerupere a tratamentului necesită izolare la domiciliu sau în centre medicale de îngrijiri paliative cu posibilităţi de izolare epidemiologică*35


    8. Identificarea şi managementul reacţiilor adverse
        Pacienţii în tratament pentru TB DR pot prezenta o varietate de reacţii adverse, mai frecvente şi mai severe decât în tratamentul standard, care pot fi ameliorate fără să fie nevoie de întreruperea tratamentului şi astfel se va evita dezvoltarea de noi rezistenţe. Cel mai frecvent apar în primele săptămâni de tratament; pentru a se păstra aderenţa la tratament trebuie tratate eficient. Pentru consemnarea efectelor adverse ale terapiei antituberculoase se va completa fişa de farmacovigilenţă care se va trimite către Agenţia Naţională a Medicamentelor şi Dispozitivelor Medicale.
    Respectarea programului de monitorizare este importantă pentru surprinderea apariţiei reacţiilor adverse (vezi tabelul nr. 5). Apariţia de noi semne şi simptome pe parcursul bolii în cursul tratamentului antituberculos vor fi evaluate ca reacţii secundare sau ca urmare a altor condiţii patologice asociate.
        În funcţie de gravitate şi după impactul pe care îl au asupra tratamentului, reacţiile adverse pot fi clasificate în*36,37,38,39):
    - Uşoare - regimul de tratament nu este modificat;
    – Moderate se întrerupe medicamentul cauzal sau toate medicamentele pentru o perioadă scurtă de timp. După dispariţia reacţiei adverse, reintroducerea medicamentelor întrerupte se face pe rând, în ordinea inversă a probabilităţii de a da reacţia adversă - medicamentul presupus ca fiind responsabil pentru reacţia adversă se introduce ultimul;
    – Severe - oricare dintre medicamentele administrate în orice doză pot duce la deces, spitalizare sau prelungirea spitalizării existente, persistenţa unei dizabilităţi sau incapacităţi, apariţia unei anomalii sau defect congenital. În aceste situaţii este necesară întreruperea definitivă a medicamentului cauzal şi raportarea obligatorie către autorităţi.

        Unul sau mai multe medicamente antituberculoase pot duce la apariţia de reacţii adverse sub formă de semne şi simptome ale mai multor aparate şi sisteme (tabelul nr. 6)*36,37,38,39)
    Tabelul nr. 6 - Managementul principalelor reacţii adverse apărute în cursul tratamentului TB DR

┌────────────────┬────────────────┬───────────────────┬─────────────────┐
│ │Medicamente │Sugestii pentru │ │
│Reacţii adverse │implicate │managementul │Comentarii │
│ │ │reacţiei adverse │ │
├────────────────┴────────────────┴───────────────────┴─────────────────┤
│Reacţii generale │
├────────────────┬────────────────┬───────────────────┬─────────────────┤
│ │ │Exclude alte cauze.│ │
│ │ │Se întrerupe │Reacţia │
│ │ │medicaţia şi se │anafilactică │
│ │ │administrează │apare în interval│
│ │ │adrenalina 0.2-0,5 │de minute de la │
│ │Toate │1:1000 sc, repetat/│administrarea │
│Reacţii │medicamentele │hidratare/ │medicamentului; │
│anafilactice │antituberculoase│corticoizi/ │simptome: │
│ │ │antihistaminice; │dispnee, eczeme, │
│ │ │când simptome le │angiodem, │
│ │ │dispar se │hipotensiune, │
│ │ │reintroduc treptat │febră, şoc. │
│ │ │medicamentele │ │
│ │ │antituberculoase. │ │
├────────────────┴────────────────┴───────────────────┴─────────────────┤
│Reacţii cutanate │
├────────────────┬────────────────┬───────────────────┬─────────────────┤
│ │ │Exclude alte cauze.│ │
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │ │medicaţia se pot │ │
│ │Toate │administra │Pot apărea │
│Prurit, rash, │medicamentele │antihistaminice, │imediat sau de la│
│eritem, erupţii,│antituberculoase│soluţii locale │1 - 21 zile de la│
│dermatită, │Pirazinamida │mentolate, creme; │administrarea │
│ │Clofazimina │când simptomele │medicamentelor │
│ │ │dispar se │antituberculoase │
│ │ │reintroduc treptat │ │
│ │ │medicamentele │ │
│ │ │antituberculoase. │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Reacţii acute, rare│ │
│ │ │şi potenţial fatale│ │
│ │ │postmedicamentoase.│ │
│ │ │Caracteristici: │ │
│ │ │febră≥ 38°C, │ │
│ │ │sindrom gripal, │ │
│ │ │tuse şi afectarea │ │
│ │ │tegumentelor şi │ │
│ │ │mucoaselor │ │
│ │ │(vezicule/pustule │ │
│ │ │şi răni pe piele şi│ │
│ │ │pe membranele │ │
│ │ │mucoase ale gurii, │ │
│ │ │gâtului, ochilor, │ │
│ │ │organelor genitale │ │
│ │ │şi anusului). │ │
│Sindrom Stevens │ │Se întrerupe │ │
│Johnson şi │ │medicaţia │Pot apărea la 4 │
│necroliza │Toate │antituberculoasă. │-28 zile de la │
│epidermică │medicamentele │Tratament în │administrarea │
│toxică (SJS/TEN)│antituberculose │Unitate de Terapie │medicamentelor │
│*40) │ │Intensivă: │antituberculoase │
│ │ │corticoizi │ │
│ │ │sistemici în doză │ │
│ │ │mare şi locali, │ │
│ │ │hidratare, soluţie │ │
│ │ │electroliţi │ │
│ │ │antipiretice. │ │
│ │ │O abordare │ │
│ │ │multidisciplinară │ │
│ │ │este adesea │ │
│ │ │necesară pentru │ │
│ │ │gestionarea corectă│ │
│ │ │SJS/TEN. │ │
│ │ │Greu de identificat│ │
│ │ │medicamentul │ │
│ │ │incriminat, │ │
│ │ │prognostic foarte │ │
│ │ │grav. │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Reacţie acută │ │
│ │ │postmedicamentosă, │ │
│ │ │potenţial │ │
│ │ │ameninţătoare de │ │
│ │ │viaţă. │ │
│ │ │Caracteristici: │ │
│ │ │febră ≥ 38°C, │ │
│ │ │sindrom gripal, │ │
│ │ │erupţie cutanată │ │
│ │ │maculopapuloasă, │ │
│ │ │adenomegalie, │ │
│ │ │afectare hepatică, │ │
│ │ │renală şi │ │
│ │ │eozinofiliei în │ │
│ │ │sângele periferic │ │
│Sindromul │Toate │(>700 celule/µl). │ │
│eozinofilic │medicamentele │Se întrerupe │ │
│sistemic (DRESS │antituberculose │medicaţia │Pot apărea la 2-6│
│syndrome - Drug │(în special │antituberculoasă. │săptămâni de la │
│Related │Izoniazida, │Tratament în │administrarea │
│Eosinophils │Rifampicina, │Unitate de Terapie │medicamentelor │
│Systemic │Pirazinamida, │Intensivă: │antituberculoase.│
│Simptoms │Etambutolul şi │corticoizi │ │
│Syndrome)*40,41)│Strcptomicina) │sistemici în doză │ │
│ │ │mare, hidratare, │ │
│ │ │soluţie │ │
│ │ │electroliţi, │ │
│ │ │antipiretice. │ │
│ │ │O abordare │ │
│ │ │multidisciplinară │ │
│ │ │este adesea │ │
│ │ │necesară pentru │ │
│ │ │gestionarea corectă│ │
│ │ │a DRESS. │ │
│ │ │Greu de identificat│ │
│ │ │medicamentul │ │
│ │ │incriminat, │ │
│ │ │prognosotic foarte │ │
│ │ │grav. │ │
├────────────────┴────────────────┴───────────────────┴─────────────────┤
│Reacţii neuropsihiatrice │
├────────────────┬────────────────┬───────────────────┬─────────────────┤
│ │ │Exclude alte cauze:│ │
│ │Cicloserina │migrenă, meningită │ │
│Cefalee │Fluorochinolone │Tratament: │ │
│ │ │antiinflamatorii │ │
│ │ │nesteroidiene │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │Se continuă │
│ │ │ │tratamentul │
│ │ │Exclude alte cauze │anticonvulsizant │
│ │ │Iniţiază tratament │pe toată perioada│
│ │ │anticonvulsivant: │tratamentului sau│
│ │ │- Fenitoină 3-5 mg/│până la │
│ │ │kgc/zi │întreruperea │
│ │ │- Carbamazepină │medicamentului │
│ │ │600-1200 mg/kg │incriminat. │
│ │ │- Fenobarbital │Istoricul medical│
│ │Cicloserina │100-200 mg/zi │cu antecedente de│
│Convulsii │Izoniazida │- Acid valproic 250│convulsii nu │
│ │Fluorochinolone │- 750 mg/zi │constituie │
│ │ │- creşte doza de │contraindicaţie │
│ │ │Piridoxină la 300 │pentru a primi │
│ │ │mg/zi │aceste │
│ │ │- micşorează doza │medicamente dar │
│ │ │de Cicloserină la │poate fi factor │
│ │ │500 mg sau │de risc în │
│ │ │întrerupe - apoi │apariţie │
│ │ │reintroduc 250 mg, │convulsiilor pe │
│ │ │apoi 300 mg/zi. │perioada │
│ │ │ │tratamentului TB │
│ │ │ │DR. │
├────────────────┼────────────────┼───────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Creşte doza de │ │
│ │ │piridoxină până la │ │
│ │ │300 mg/zi. │ │
│ │ │Multivitamine, │ │
│ │ │fizioterapie, masaj│Factori de risc: │
│ │ │Amitriptilină │consum de alcool,│
│ │ │(25-100 mg) │greutate scăzută,│
│ │Izoniazida │Dacă e posibil │diabet zaharat, │
│ │Injectabiei (S, │înlocuieşte agentul│deficit de │
│Neuropatie │Km, Ak, Cpm) │cauzal, micşorează │vitamine, anemie,│
│periferică │Cicloserina │doza sau întrerupe │infecţie HIV, │
│ │Etambutol │până la ameliorare.│insuficienţă │
│ │Fluorochinolone │În dureri severe: │renală, │
│ │ │- Nortriptilină 25 │hipotiroidism. │
│ │ │mg-150 mg înainte │Neuropatia este, │
│ │ │de culcare │în general, │
│ │ │- Amitripalină 25 │ireversibilă. │
│ │ │mg-100 mg înainte │ │
│ │ │de culcare │ │
│ │ │- Carbamazepină │ │
│ │ │200mg-600 mg │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────────────┼─────────────────┤
│ │Etambutol │Consult │Reversibilă la │
│Nevrită optică │Linezolid │oftalmologie │întreruperea E. │
│ │ │Întrerupe E, Lnz │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────────────┼─────────────────┤
│ │Cicloserina │ │ │
│ │Fluorochinolone │ │Necesită │
│ │Izoniazida │ │evaluarea unui │
│Anxietate │Protionamida │Tratament │specialist │
│ │PAS │anxiolitic │(psiholog, │
│ │Alţi factori: │ │psihiatru). │
│ │Circumstanţe │ │ │
│ │socio-economice │ │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Consult psihiatric,│ │
│ │ │psihoterapie. │ │
│ │ │Psihoterapie │ │
│ │ │individuală sau de │ │
│ │Cicloserina │grup. │ │
│ │Fluorochinolone │Creşte doza de │Îmbunătăţeşte │
│ │Izoniazida │Piridoxină la 300 │circumstanţele │
│ │Protionamida │mg/zi dacă │socio-economice │
│Depresie │PAS │pacientul primeşte │Poate duce la │
│ │Alţi factori: │tratament cu Cs şi │idei de suicid │
│ │Circumstanţe │scade doza de │(cea mai gravă │
│ │socio-economice │Cicloserina. │forma) │
│ │ │Administrează │ │
│ │ │antidepresive. │ │
│ │ │Întrerupe temporar │ │
│ │ │medicamentul │ │
│ │ │suspect. │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │Reacţii moderate:│
│ │ │ │iritabilitate, │
│ │ │ │anxietate, │
│ │ │ │tulburări de │
│ │ │Administrează │comportament. │
│ │ │antipsihotice. │Reacţii severe: │
│ │ │- Haloperidol 1 - 5│psihoze, │
│ │ │mg p.o sau i.m., │depresii, │
│ │ │repetă la fiecare │tendinţe de │
│ │ │oră; │suicid. │
│ │ │- Alprazolam 0,5-1 │Unii pacienţi │
│ │ │mg, Diazepam 5-10 │necesită │
│ │ │mg dacă anxietatea │medicament │
│ │Cicloserina, │este semnificativă.│antipsihotice │
│Simptome │Fluorochinolone,│Întrerupe agentul │pentru întreaga │
│psihotice │Izoniazida, │cauzal pentru o │perioadă a │
│ │Protionamida │perioadă scurtă │tratamentului │
│ │ │(1-4 săptămâni) │pentru TB DR. │
│ │ │până la controlul │Istoricul cu │
│ │ │simptomelor, apoi │antecedente de │
│ │ │reintrodu-1 în doze│afecţiuni │
│ │ │mici. Consult │psihiatrice nu │
│ │ │psihiatric, │constituie │
│ │ │psihoterapie. │contraindicaţie │
│ │ │Creşte doza de │pentru │
│ │ │Piridoxină. │administrarea │
│ │ │ │medicamentelor │
│ │ │ │implicate. │
│ │ │ │Simptomele sunt │
│ │ │ │de obicei │
│ │ │ │reversibile. │
├────────────────┴────────────────┴───────────────────┴─────────────────┤
│Reacţii gastrointestinale │
├────────────────┬────────────────┬───────────────────┬─────────────────┤
│ │ │Rehidratare 1 l │ │
│ │ │NaCl 0,09% în │ │
│ │ │primele 12 ore apoi│ │
│ │ │i.v sau p.o. │ │
│ │ │Tratamentul │ │
│ │ │antiemat: po cu 30 │ │
│ │ │min. înainte de │ │
│ │ │administrarea │ │
│ │ │tratamentului │Simptomele sunt │
│ │ │antituberculos │comune în timpul │
│ │ │(metroclopramid │primei luni de │
│ │ │10-30 mg) sau adm. │tratament şi de │
│ │ │im. sau iv. în │obicei dispar la │
│ │ │cazuri severe. │administrarea de │
│ │ │Scade dozele │medicamente │
│Dispepsie │PAS │medicamentelor │adjuvante. │
│Greţuri │Izoniazida │implicate: │Monitorizarea │
│Vărsături │Pirazinamida │- PAS de la 12 g la│nivelului de │
│Diaree │Protionamida │8 g │electroliţi şi │
│ │ │- Protionamida de │înlocuirea lor în│
│ │ │la 0,75 g la 0,5 g;│vărsături severe.│
│ │ │administrează Ptm │Simptomele sunt │
│ │ │divizat în 3 prize/│reversibile după │
│ │ │zi │reducerea dozei │
│ │ │- PAS se │sau întreruperea │
│ │ │administrează după │agentului cauzal.│
│ │ │celelalte │ │
│ │ │medicamente cu │ │
│ │ │lapte, iaurt, suc │ │
│ │ │de fructe. │ │
│ │ │Asociere de │ │
│ │ │benzodiazepine dacă│ │
│ │ │pacientul este │ │
│ │ │anxios. │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Evită alimente │ │
│ │ │iritante, ţigări, │ │
│ │ │alcool. │ │
│ │ │Scade doza sau │Simptomele sunt │
│ │ │întrerupe │reversibile la │
│ │ │medicamentul │întreruperea │
│ │ │implicat (1-7 │medicamentului │
│ │Protionamida │zile). │suspendat. │
│ │Etambutol │Administrează mai │Atenţie la │
│Gastrite │Pirazinamida │curând inhibitori │administrarea │
│ │Izoniazida │de pompă protonică │antiacidelor │
│ │PAS │sau anti H2 decât │pentru a nu │
│ │ │antiacide: carbonat│interfera cu │
│ │ │de calciu, hidroxid│absorbţia │
│ │ │de aluminiu, │medicamentelor │
│ │ │hidroxid de Mg. │antituberculoase.│
│ │ │Efectuează examen │ │
│ │ │radiologie │ │
│ │ │diagnostic, │ │
│ │ │endoscopic. │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Evaluarea testelor │Factori de risc │
│ │ │hepatice: │pentru │
│ │ │transaminaze │hepatotoxicitate:│
│ │ │crescute de 4 ori, │antecedente de │
│ │ │creşterea │hepatită, consum │
│ │ │bilirubinei - │de alcool, vârsta│
│ │ │întrerupe │peste 50 ani, │
│ │ │tratamentul. │administrarea │
│ │ │Exclude alte cauze │altor medicamente│
│ │ │de hepatotoxicitate│hepato-toxice. │
│ │ │(hepatita virală B,│Istoricul cu │
│Hepatita toxică │Pirazinamida │C). │antecedente de │
│(creştere │Flurochinolone │După normalizarea │hepatită trebuie │
│tranşaminaze │Protionamida │testelor hepatice, │atent analizat │
│lx4VN) │Izoniazida │reîncepe │pentru a preciza │
│ │Rifampicina │tratamentul prin │agentul │
│ │ │administrarea │hepatotoxic; │
│ │ │medicamentelor unul│acesta trebuie │
│ │ │câte unul, ultimul │evitat în │
│ │ │medicament fiind │regimurile │
│ │ │cel mai │terapeutice │
│ │ │hepatotoxic. │viitoare. │
│ │ │Înlocuieşte │În general, sunt │
│ │ │medicamentul │reversibile după │
│ │ │hepatotoxic cu unul│sistarea │
│ │ │cu aceeaşi │drogurilor │
│ │ │eficienţă. │implicate. │
├────────────────┴────────────────┴───────────────────┴─────────────────┤
│Tulburări metabolice │
├────────────────┬────────────────┬───────────────────┬─────────────────┤
│ │ │Administrare │ │
│ │ │suplimentară de Km │Nu se mai │
│Hipopotasemie │Injectabile (S, │şi Magneziu, peros │administrează │
│Hipomagneziemie │Km, Ak, Cpm) │şi chiar iv (10 30 │injectabile. │
│ │ │mmol iv zilnic) │ │
│ │ │până la corectare │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Monitorizare │ │
│ │ │clinică, ASTROP, │ │
│ │ │gazometrie pentru │ │
│Acidoza │Linezolid │pH, acid lactic │Nu se va mai │
│metabolică │ │seric │relua Lnz. │
│ │ │Se opreşte Lnz, │ │
│ │ │corectate cu │ │
│ │ │bicarbonaţi │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────────────┼─────────────────┤
│Modificări │ │Exclude alte cauze.│ │
│hematologice │Linezolid │Adăugare de fier │Reversibile la │
│anemie, │Fluorochinolone │peros, acid folie, │întreruperea │
│trombocitopenie,│ │transfuzii sânge, │medicamentelor. │
│leucopenie │ │masă trombocitară │ │
├────────────────┴────────────────┴───────────────────┴─────────────────┤
│Tulburări endocrine │
├────────────────┬────────────────┬───────────────────┬─────────────────┤
│ │ │Consult │ │
│ │ │endocrinologie │ │
│ │ │Tratament cu │ │
│ │ │Euthirox 25 mcg/zi │Normalizarea TSH │
│ │PAS, Etionamida/│şi creşte doza la │după 2-3 luni │
│ │Protionamida, │fiecare 2-3 │când se întrerupe│
│Hipotiroidism │mai ales │săptămâni dacă este│Euthirox. │
│ │folosite în │necesar. │Complet │
│ │combinaţii │Dacă simptomele nu │reversibil la │
│ │ │se ameliorează se │întreruperea PAS │
│ │ │reduc dozele de │sau Etm/Ptm. │
│ │ │PAS, Etm sau se │ │
│ │ │întrerupe │ │
│ │ │administrarea lor. │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Mărirea uni/ │ │
│ │ │bilaterală glande │Se remite după │
│Ginecomastie │Izoniazida │mamare, prin │încheierea │
│ │Pirazinamida │hiperplazie de │tratamentului. │
│ │ │ţesut mamar, │ │
│ │ │dureroasă │ │
├────────────────┴────────────────┴───────────────────┴─────────────────┤
│Reacţii renale │
├────────────────┬────────────────┬───────────────────┬─────────────────┤
│ │ │ │Doza maximă │
│ │ │ │recomandată pe 6 │
│ │ │Monitorizează lunar│luni, 150 g. │
│ │ │ureea, creatinina. │De obicei │
│ │ │înlocuieşte Km cu │reversibilă la │
│ │ │Cpm sau scade │oprirea │
│ │ │dozele sau │tratamentului. │
│ │ │întrerupe agentul │Factori de risc: │
│ │ │cauzal. │- dozele şi │
│ │ │Exclude alte cauze.│durata │
│Insuficienţă │Injectabile (S, │Dacă este foarte │tratamentului, │
│renală │Km, Ak, Cpm) │severă întrerupe │hipopotasemie, │
│ │ │toate medicamentele│- vârsta │
│ │ │antituberculoase. │înaintată, │
│ │ │Reintrodu │- afecţiunile │
│ │ │medicamentele │hepatice şi │
│ │ │antituberculoase │renale, │
│ │ │după normalizarea │- administrarea │
│ │ │urceei şi │concomitentă a │
│ │ │creatininei. │altor medicamente│
│ │ │ │potenţial │
│ │ │ │nefrotoxice. │
├────────────────┴────────────────┴───────────────────┴─────────────────┤
│Reacţii osteoarticulare │
├────────────────┬────────────────┬───────────────────┬─────────────────┤
│ │ │ │Simptomele se │
│ │ │ │atenuează în timp│
│ │ │ │chiar fără nici o│
│ │ │Tratament cu │intervenţie. │
│ │ │antiinflamatorii │Nivelul acidului │
│ │ │nesteroidiene │uric poate fi │
│Artralgii │ │Fizioterapie │crescut la unele │
│Artrita │Pirazinamida │Scade doza sau │persoane iar │
│Tendinita │Fluorochinolone │întrerupe │terapia antigu a │
│Mialgii │ │medicamentului │dovedit ocazional│
│ │ │suspectat. │beneficii la │
│ │ │Înlocuieşte, dacă e│aceşti pacienţi │
│ │ │posibil, │(Alopurinollul │
│ │ │medicamentul. │pentru controlul │
│ │ │ │hiperuricemiei). │
│ │ │ │Aspirina nu este │
│ │ │ │recomandată. │
├────────────────┴────────────────┴───────────────────┴─────────────────┤
│Reacţii la nivelul acusticovestibular │
├────────────────┬────────────────┬───────────────────┬─────────────────┤
│Vertij │ │Pot apare de la │Foarte puţin │
│Ameţeli │ │doze mici sau │reversibile, este│
│Tinitus │ │ulterior prin │un efect advers │
│Scăderea │Injectabile │acumulare de doză, │invalidant care a│
│acuităţii │(S, Km, Ak, Cpm)│administrarea │dus la căutare de│
│auditive pana la│ │intermitentă ar │noi opţiuni │
│Hipoacuzie │ │putea întârzia │terapeutice. │
│severă │ │apariţia efectului.│ │
├────────────────┴────────────────┴───────────────────┴─────────────────┤
│Reacţii cardiovasculare │
├────────────────┬────────────────┬───────────────────┬─────────────────┤
│ │ │Încă se studiază │ │
│ │ │efectul cumulativ │Moxifloxacina mai│
│Prelungirea │Fluorochinolone │la asocierea │mult decât │
│conducerii │Clofazimina │medicamentelor cu │levofloxacina. │
│ventriculare │Bedaquilina │aceeaşi reacţie │Reversibilă după │
│(QTC peste │Delamanid │adversă. │întreruperea │
│500msec) │ │Poate duce la deces│medicaţiei. │
│ │ │prin favorizarea de│ │
│ │ │torsada vârfurilor.│ │
└────────────────┴────────────────┴───────────────────┴─────────────────┘



    9. Înregistrarea, monitorizarea şi evaluarea cazurilor TB DR
    9.1. Definiţii, înregistrare cazuri TB DR
        Cazul de TB DR este definit în funcţie de spectrul de chimiorezistenţă, localizarea bolii, istoricul terapeutic şi statusul HIV*7):
    a) Clasificarea TB DR după spectru! de rezistenţă (mono/poli rezistenţă, TB RR, TB MDR, TB XDR) a fost discutată la capitolul "Definiţii chimiorezistenţă"
    b) Localizarea bolii*7)
        ● Tuberculoză pulmonară (TBP) - dacă leziunile sunt în parenchimul pulmonar, în arborele traheo-bronşic sau în laringe. Acestea sunt forme contagioase, importante din punct de vedere epidemiologie.
        ● Tuberculoză extrapulmonară (TBEP) - dacă leziunile sunt în alte locuri decât cele de mai sus.
        Cazul de TB cu două sau mai multe localizări, dintre care cel puţin una pulmonară, va avea ca diagnostic principal pe cel al localizării pulmonare, iar ca diagnostic secundar (diagnostice secundare) pe cel (cele) al (ale) localizărilor extrapulmonare. Cazul se va înregistra ca TB pulmonară.
        Dacă nici una dintre localizări nu este pulmonară, se va considera diagnostic principal cel al localizării celei mai grave, iar celelalte localizări vor fi înscrise ca diagnostice secundare. Cazul se va înregistra ca TB extrapulmonară.
        TB diseminată, dacă are şi localizare pulmonară, se va considera ca localizare pulmonară. Se va înscrie la diagnostic principal forma anatomo-radiologică pulmonară, iar la diagnostice secundare localizările extrapulmonare.
        TB copilului va fi considerată cu localizare pulmonară dacă se evidenţiază leziuni ale parenchimului pulmonar, ale arborelui traheo-bronşic sau ale laringelui (diagnostic principal), respectiv cu localizare extrapulmonară dacă nu sunt leziuni în aceste structuri (diagnostic principal cel al localizării unice sau cel al localizării celei mai grave).
        Adenopatia traheo-bronşică, neînsoţită de alte determinări va fi înregistrată ca diagnostic principal, iar localizarea se va considera extrapulmonară. Dacă însă la un astfel de caz, rezultatul examenului bacteriologic din spută sau dintr-un alt produs recoltat este pozitiv, se va presupune existenţa fistulei traheo-bronşice, chiar dacă aceasta nu a fost evidenţiată, iar cazul va fi înregistrat cu localizare pulmonară.

    c) Istoricul terapeutic
        Cazurile de TB DR vor fi încadrate atât într-o categorie de caz de TB, conform definiţiilor cazurilor la înregistrare folosite la cazurile de tuberculoză sensibilă, respectiv*6,7):
    - Caz nou (N) - este pacientul care nu a luat niciodată tratament cu medicamente antituberculoase în asociere pe o perioadă mai mare de o lună de zile. Cazurile de TB neconfirmate pot fi înregistrate în această categorie în baza deciziei colectivului medical. La încadrarea pacientului "Caz nou" nu se ia în considerare chimioterapia preventivă.
    – Caz cu retratament - este unul din următoarele categorii:
        ● Recidivă (R) - pacientul care a fost evaluat vindecat sau tratament complet în urma unui tratament antituberculos şi care are un nou episod de TB confirmat bacteriologic sau histopatologic. Cazurile de TB neconfirmate pot fi înregistrate ca "recidive" în baza deciziei colectivului medical.
        ● Retratament pentru eşec (E) - pacientul care începe un retratament după ce a fost evaluat "eşec" al unui tratament anterior.
        ● Retratament pentru abandon (A) - pacientul care începe un retratament după ce a fost evaluat "abandon" sau "pierdut" la un tratament anterior şi este bacteriologic pozitiv sau negativ, la care se decide reluarea tratamentului.
        ● Cronic (Cr) - pacientul care începe un nou retratament după ce a fost evaluat "eşec" al unui retratament anterior.


        Cazurile TB RR/MDR/XDR vor fi încadrate şi într-una din categoriile următoare, conform anamnezei terapeutice*6,7):
        ● Caz nou de TB RR/MDR/XDR: pacientul care nu a primit înainte de episodul actual tratament antituberculos în asociere mai mult de o lună;
        ● Caz de TB RR/MDR/XDR tratat anterior numai cu medicamente de linia I: pacientul care a primit anterior episodului actual tratament antituberculos mai mult de o lună, dar numai cu medicamente de linia I;
        ● Caz de TB RR/MDR/XDR tratat anterior cu medicamente de linia a II-a: pacientul care a primit în antecedente tratament antituberculos mai mult de o lună cu medicamente de linia a II-a, indiferent dacă a primit şi medicaţie de linia I.

        Suspectul TB RR/MDR/XDR (caz RR/MDR/XDR neconfirmat) 6,7 este pacientul la care se suspectează rifampicin/multidrug - rezistenţa, dar la care nu există temporar confirmarea prin ABG, de ex:
    - eşecul unui tratament/retratament pentru TB;
    – recidivă la un pacient care a avut în antecedente un tratament pentru TB MDR;
    – contactul apropiat al unui caz cunoscut cu TB MDR;
    – copii cu TB din focare TB MDR;
    – rezultat pozitiv cu rezistenţa RMP detectată GeneXpert.


    d) Statusul HIV*7)
        ● Cazul de TB DR HIV - pozitiv este cazul cu TB DR confirmat sau prezumtiv care este HIV - pozitiv la testarea efectuată cu ocazia diagnosticării TB, sau în orice altă ocazie anterioară (statusul HIV anterior trebuie susţinut de documente medicale cum ar fi cele care atestă terapia ARV).
        ● Cazul de TB DR HIV - negativ este cazul cu TB DR confirmat sau prezumtiv care este HIV - negativ la testarea efectuată cu ocazia diagnosticării TB. În cazul în care la o testare ulterioară este depistat HIV- pozitiv, va fi reclasificat.



    9.2. Înregistrarea informaţiilor privind cazurile TB DR
    Anunţarea
        Pentru orice caz de TB inclusiv TB DR la care se decide începerea tratamentului antituberculos se va completa "Fişa de anunţare a cazului de tuberculoză", prevăzută în anexa 16 la actualul Ghid Metodologic de Implementare a PNPSCT*7), în cel mult 48 ore. Fişa de anunţare este completată de către medicul care a diagnosticat cazul şi/sau care a iniţiat tratamentul şi este imediat trimisă (prin fax sau prin poştă) DPF de pe teritoriul căruia locuieşte în fapt bolnavul, indiferent de adresa înscrisă în documentele sale de identitate*7).
     Pentru cazurile TB DR, documentaţia medicală (fişa de anamneză terapeutică, orice alte date clinico-radiologice şi bacteriologice relevante) este completată de către medicul curant şi trimisă Comisiei MDR şi coordonatorului tehnic judeţean TB. Iniţierea tratamentului pentru această categorie de bolnavi se va face prin consultarea Comisiei MDR (vezi capitolul 5.4.4).
        Dovada completării şi trimiterii Fişei de anunţare a cazului către DPF de pe teritoriul căruia locuieşte în fapt bolnavul va trebui regăsită la foaia de observaţie a pacientului. Astfel, în foaia de observaţie se va consemna DPF şi data expedierii.

        Declararea şi înregistrarea
        După depistarea/primirea fişei de anunţare a unui caz de TB (chiar decedat), dacă pacientul locuieşte la adresa comunicată, anunţă în termen de 3 zile apariţia cazului - prin scrisoare medicală - medicului de familie al teritoriului, pentru declanşarea anchetei de contact (ancheta epidemiologică)*7).
        Totodată pacientul este înregistrat atât în Registrul TB, cât şi în baza de date electronică TB a DPF.
        După înregistrare, cazul înscris în baza de date electronică TB apare concomitent atât la Unitatea Judeţeană (UJ) cât şi în serverul din UC-PNPSCT.
        Îndată ce un caz TB este diagnosticat cu rezistenţă la RMP (cu sau fără alte rezistenţe asociate), i se va deschide şi i se va completa în baza electronică TB casuţa "MDR".
        În funcţie de locul în care i se iniţiază tratamentul episodului în curs, casuţa "MDR" va fi completată de DPF teritorial de care aparţine pacientul.


    9.3. Monitorizarea cazurilor TB DR
        Vezi capitolul 5.11. Monitorizarea progresului tratamentului. Examenul clinic şi radiologie au numai un rol orientativ în monitorizarea evoluţiei sub tratament.

    9.4. Evaluarea cazurilor TB DR
    9.4.1. Evaluarea cazurilor TB cu mono/polirezistenţă se face ca şi la cazurile cu sensibilitate, într-una din categoriile prezentate mai jos (tabelul nr. 7)*6,7):
    Tabelul nr. 7 - Evaluarea cazurilor TB cu mono/polirezistenţă

┌───────────┬──────────────────────────┐
│Categorie │Descriere │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Pacientul cu TB DR │
│ │pulmonară confirmat │
│ │bacteriologic, care a │
│Vindecat │urmat o cură completă de │
│(V) │tratament şi care este │
│ │negativ la cultură la │
│ │sfârşitul tratamentului şi│
│ │cel puţin la încă un │
│ │control anterior. │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Pacientul care a urmat o │
│ │cură completă de │
│ │tratament, dar care nu are│
│ │criteriile pentru a fi │
│ │evaluat ca vindecat (fie │
│Tratament │nu fost confirmat │
│complet │bacteriologic, fie nu are │
│(Tc) │două controale │
│ │bacteriologice, din care │
│ │unul la sfârşitul │
│ │tratamentului şi celălalt │
│ │cu o ocazie anterioară), │
│ │sau localizarea bolii a │
│ │fost extrapulmonară. │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Cazul care rămâne pozitiv │
│ │la examenul bacteriologic │
│ │în cultură sau redevine │
│ │pozitiv în cultură în luna│
│ │a 5-a de tratament corect │
│ │administrat va fi evaluat │
│ │ca “Eşec". Pacientul va │
│ │continua tratamentul în │
│ │fază intensivă până la │
│ │reluarea schemei pentru │
│ │"Eşec". │
│ │Pacienţii care sunt │
│ │identificaţi cu o tulpina │
│ │MDR în orice moment în │
│Eşec (E) │timpul monitorizării │
│ │respectivului episod de │
│ │tratament sunt evaluaţi │
│ │"Eşec" *) │
│ │Cazurile evaluate "Eşec" │
│ │vor fi reînregistrate │
│ │imediat ca "Retratament │
│ │pentru eşec" (sau cazuri │
│ │"Cronice" dacă eşecul a │
│ │fost constatat în cursul │
│ │sau la sfârşitul unui │
│ │retratament) şi vor începe│
│ │o cură de retratament cu │
│ │regimul II sau │
│ │individualizat în funcţie │
│ │de rezultatul ABG. │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Pacientul care a întrerupt│
│ │tratamentul mai mult de 2 │
│ │luni consecutive sau mai │
│ │mult de 20% din totalul │
│ │prizelor indicate. │
│ │Pacienţii cu întreruperi │
│ │ale tratamentului mai │
│Abandon (A)│scurte de 2 luni, dar care│
│ │nu au pierdut mai mult de │
│ │20% din numărul total al │
│ │prizelor recomandate, vor │
│ │recupera prizele omise la │
│ │sfârşitul fazei de │
│ │tratament în care acestea │
│ │au fost înregistrate. │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Pacientul care decedează │
│ │din orice cauză în timpul │
│ │tratamentului pentru TB. │
│ │La aceste cazuri se va │
│ │menţiona într-o rubrică │
│Decedat (D)│specială cauza decesului: │
│ │TB sau altă cauză. │
│ │Cazurile declarate │
│ │post-mortem vor fi │
│ │evaluate ca decese prin │
│ │TB. │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Pacientul transferat după │
│ │înregistrare şi declarare,│
│Transferat │în timpul tratamentului │
│(T) │antituberculos, într-un │
│ │alt DPF pentru continuarea│
│ │tratamentului. │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Pacientul care a abandonat│
│ │tratamentul şi care nu mai│
│Pierdut (P)│este găsit la adresa │
│ │cunoscută pentru a fi │
│ │recuperat. │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Pacientul TB DR care are o│
│ │evoluţie favorabilă sub │
│ │tratament, dar care │
│Continuă │trebuie să continue │
│tratamentul│tratamentul peste 12 │
│(C) │luni**) (TB │
│ │extrapulmonare, RR/MDR/ │
│ │XDR, │
│ │polichimiorezistenţe). │
└───────────┴──────────────────────────┘

    *) Pacienţii care la TO au o ABC cu rezultatul RR, NU se evaluează EŞEC! Se trece pe medicaţie de linia a II-a şi se continuă monitorizarea si evaluarea în cadrul aceleiaşi înregistrări.
    Chiar dacă ABG-ul de la TO soseşte la momentul lunii a 3-4-a de tratament, contează momentul recoltării sputei.
    Pacienţii care la TO au avut SENSIBILITATE la R şi la una din sputele recoltate între T1-T4 au rezultat RR, se evaluează EŞEC, chiar înainte de T5!

    **) Cazurile care rămân pozitive la culturi pe parcursul a 12 luni, nu vor fi evaluate "Continuă tratamentul", ci "Eşec" si vor fi redeclarate*7).


    9.4.2. Evaluarea cazurilor TB RR/MDR/XDR
        Pe parcursul tratamentului pacienţii cu TB RR/MDR/XDR vor fi evaluaţi din 12 în 12 luni (în Categoria "Continuă tratamentul")*7).
        Evaluarea finală se va face după încheierea tratamentului, îndată ce sunt disponibile toate informaţiile necesare pentru evaluare, inclusiv rezultatul culturilor de la finalul tratamentului.
        Pentru toate cazurile TB RR, TB MDR şi TB XDR evaluarea se face în orice moment înainte de împlinirea termenelor sus-menţionate dacă intervine o situaţie ireversibilă (abandon, eşec al tratamentului, pacient pierdut, deces).
        În perspectiva introducerii noilor regimuri scurte de tratament, NU au fost făcute încă recomandări privind momentul evaluării cazurilor RR/MDR/XDR-TB. Evaluarea acestor cazuri se va face la momentul obţinerii rezultatelor ultimelor culturi recoltate, la încheierea tratamentului.
        În perioada cuprinsă între începerea tratamentului şi până la evaluarea finală se va face evaluarea intermediară privind statusul bacteriologic:
        Categoriile de evaluare pentru: cazurile TB RR/MDR/XDR*6,7) sunt prezentate în tabelul nr. 8.
    Tabelul nr. 8 - Evaluarea cazurilor TB RR/MDR/XDR

┌───────────┬──────────────────────────┐
│Categorie │Descriere │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Un pacient RR/MDR/XDR │
│ │care: │
│ │a efectuat o cură completă│
│ │de tratament conform │
│ │protocolului ţării │
│ │(continuarea tratamentului│
│ │încă 18 luni după │
│ │conversie în cultură) şi a│
│ │avut minimum 5 culturi │
│Vindecat │negative consecutive │
│(V) │recoltate la minim 30 de │
│ │zile, în ultimele 12 luni │
│ │de tratament. │
│ │Ca excepţie, un pacient │
│ │poate fi considerat │
│ │vindecat chiar daca are │
│ │numai o cultură pozitivă │
│ │în acest interval, dar nu │
│ │în ultimele trei produse │
│ │recoltate. │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Un pacient RR/MDR/XDR │
│ │care: │
│ │• a încheiat o cură de │
│Tratament │tratament complet dar nu │
│complet │îndeplineşte criteriile │
│(Tc) │pentru a fi evaluat │
│ │vindecat sau eşec ca │
│ │urmare a lipsei sau │
│ │numărului insuficient de │
│ │rezultate bacteriologice. │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Un pacient care prezintă: │
│ │• mai mult de o cultură │
│ │pozitivă în ultimele 12 │
│ │luni de tratament, │
│ │dintr-un minimum de 5 │
│ │culturi efectuate în │
│ │ultimele 12 luni; sau │
│ │• una dintre ultimele 3 │
│ │culturi finale este │
│ │pozitivă; sau │
│ │• absenţa conversiei în │
│ │cultură la sfârşitul fazei│
│ │intensive de tratament; │
│ │sau │
│Eşec (E) │• decizia colectivului │
│ │medical pentru │
│ │întreruperea definitivă a │
│ │tratamentului, mai devreme│
│ │decât prevede protocolul, │
│ │din cauza evoluţiei │
│ │clinico-radiologice │
│ │defavorabile sau/şi a │
│ │intoleranţelor la │
│ │medicamente, sau/şi a │
│ │dobândirii dc noi │
│ │chimiorezistenţe la │
│ │fluorochinolone şi/sau │
│ │injectabile de linia a │
│ │II-a. │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Un pacient care: │
│ │• a întrerupt tratamentul │
│ │pentru 2 luni consecutiv │
│Abandon (A)│sau mai mult; │
│ │• este pierdut din │
│ │evidenţă mai mult de 2 │
│ │luni şi care nu este │
│ │transfer. │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Pacientul cu MDR/XDR care │
│ │decalează pe parcursul │
│ │tratamentului, indiferent │
│Decedat (D)│de cauză (pentru aceste │
│ │cazuri se va înscrie în │
│ │rubrica specială din soft │
│ │cauza decesului: TB sau │
│ │altă cauză). │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Pacientul cu RR/MDR/XDR │
│Transferat │care se mută într-o altă │
│(T) │unitate teritorială în │
│ │timpul tratamentului. │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Pacientul cu RR/MDR/XDR │
│ │care întrerupe tratamentul│
│Pierdut (P)│şi care nu mai poate fi │
│ │recuperat, întrucât nu mai│
│ │locuieşte la adresa │
│ │cunoscută. │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Pacientul având o evoluţie│
│Continuă │favorabilă la tratament şi│
│tratamentul│care nu a îndeplinit │
│(C) │criteriile unei evaluări │
│ │finale pe parcursul │
│ │ultimelor 12 luni. │
└───────────┴──────────────────────────┘




    9.5. Indicatori de rezultat privind diagnosticul şi tratamentul cazurilor de TB RR/MDR/XDR
        Indicatorii de rezultat privind diagnosticul cazurilor de TB RR/MDR/XDR sc vor calcula pe cohorte anuale la nivel naţional şi pe cohorte trimestriale şi anuale la nivel judeţean, şi sunt reprezentaţi de:
        ● % ABG la medicamentele de primă linie efectuate la cazurile de TB confirmate (prag minim de relevanţă: 75%);
        ● % ABG verificate la un Laborator Naţional de Referinţă sau de excelentă, la cazurile cu rezistenţă la cel puţin RMP (90-95%);
        ● % ABG la medicamentele de linia a doua la cazurile cu rezistenţă la cel puţin RMP (75%);
        ● % TB DR diagnosticate din total cazuri estimate (minim 85%, conform Strategiei Naţionale).

        Indicatorii de rezultat al tratamentului cazurilor de TB RR/MDR/XDR sunt reprezentaţi de:
        ● Rata de conversie în culturi la T6 (procentul de pacienţi cu tuberculoză rezistentă care s-au negativat în cultură după 6 luni de tratament individualizat);
        ● Rata de succes terapeutic (ţinta de atins, 75% până în 2025, cu creştere anual de la nivelul actual cu 10%). Indicatorul se va calcula anual, pentru cohorta luată în evidenţă cu 24 luni anterior (pentru cazurile cu XDR-TB - cu 36 luni anterior).



    10. Alte servicii de suport pentru pacienţii cu TB DR
        Vindecarea pacienţilor cu tuberculoză rezistentă solicită şi alte intervenţii, în afară de cele medicale, în anumite situaţii. Recomandările actuale la nivel mondial presupun implementarea unor strategii centrate pe pacient, ca de pildă folosirea de lucrători din comunitate pentru a asigura DOT la domiciliul pacientului, educarea pacientului de către alţi pacienţi vindecaţi (peer-to-peer education sau suport între egali), oferirea de stimulente, ajutoare financiare şi materiale de către serviciile sociale. Rezultatele aşteptate sunt reducerea numărului de pacienţi care ar putea întrerupe tratamentul din motive pecuniare. Aceste aspecte au fost legiferate în Legea nr. 302/2018 privind măsurile de controlul al tuberculozei în România, în vigoare de la 15 decembrie 2018*42); normele metodologice de aplicare în viitor vor specifica modalităţile de funcţionare a legii.
    10.1. Servicii de suport şi creşterea aderenţei la tratament
    Legea nr. 302/2018 prevede dreptul garantat al fiecărui cetăţean la servicii medicale de prevenire, diagnostic şi tratament al tuberculozei, alături de servicii psihologice, servicii sociale şi indemnizaţii lunare de hrană pe perioada tratamentului în ambulator*42).
        Serviciile publice de asistenţă socială din subordinea consiliilor judeţene, consiliilor locale ale municipiilor şi oraşelor, consiliilor locale ale sectoarelor municipiului Bucureşti şi a Consiliului General al Municipiului Bucureşti asigură servicii de asistenţă psihosocială pacienţilor diagnosticaţi cu tuberculoză cu domiciliul în unitatea administrativ-teritorială respectivă.
        Serviciile psihologice şi sociale acordate vor duce la o mai bună informare, educare cu privire la tuberculoză, adoptarea unor comportamente sanogene, a unei igiene relaţionale cu familia şi cadrele medicale, la obţinere de informaţii cu privire la drepturile şi îndatoririle de pacient, la implementare de intervenţii de sprijinire emoţională sau de motivare prin tehnica interviului motivaţional.
        Tulburările psihologice cu anxietatea, depresia, adicţiile, etc. se instalează mai frecvent în rândul persoanelor la care se identifică anumite aspecte: factori medicali (comorbidităţi multiple), psihologici (motivaţie slabă pentru menţinerea aderenţei la tratament, tulburări psihice, abilităţi insuficient dezvoltate, credinţe dezadaplative, etc.), familiale (familii disfuncţionale, dificultăţi de reinserţie socială, stimă) şi socio-economici (pierderea/modificarea suportului social, probleme financiare, pierderea locului de muncă); pe de altă parte, persoanele cu risc pentru tuberculoză provin mai frecvent din medii defavorizate, se confruntă cu multiple probleme sociale şi psihologice, uneori sunt consumatori de alcool, droguri sau cu alte dependenţe. În plus, pacienţii aflaţi în tratament pentru TB DR prezintă anumite particularităţi. Din punct de vedere al tratamentului efectele secundare sunt mult mai neplăcute, diferite faţă de medicaţia pentru TB sensibilă, numărul de pastile administrate zilnic este foarte mare cu perioadă de tratament şi spitalizare foarte lungă.
        Ţinând cont de aceste relaţii, medicul pneumolog trebuie să aibă în vedere antecedentele şi comorbidităţile de natură psihiatrică a pacienţilor cu tuberculoză, în vederea obţinerii unei aderenţe bune la tratament, prin creşterea motivaţiei, adoptarea unor comportamente adaptative la condiţia medicală şi gestionarea eficientă a dependenţelor.
     Screening-ul pentru sănătatea mentală a pacienţilor cu tuberculoză prin aplicarea chestionarului Screening pentru sănătate mentală*43)(Anexa nr. 5) identifică aceste tulburări la începutul dar şi pe parcursul tratamentului, care ar putea influenţa decizia pacientului de a urma tratamentul corect.
        După completarea chestionarului, pacientul va fi orientat către evaluare psihologică şi/sau psihiatrică dacă punctajul este mai mare de 3, iar dacă punctajul depăşeşte 6 este necesar consult psihiatric*43).

    10.2. Servicii de paliaţie şi servicii de îngrijire pe termen lung
        Tuberculoza este o boală infecţioasă vindecabilă în condiţiile terapiei adecvate însoţite de aderenţă la tratament. Prin urmare, mobilizarea resurselor şi îndreptarea acestora către tratamentul eficient cu viză curativă de primă intenţie a oricărui caz TB DR (indiferent de spectrul de rezistenţă) trebuie să ducă la vindecarea acestora. Totuşi există pacienţi care rămân cu bacteriologie pozitivă pentru MTB, mai cu seamă prin omisiuni ale medicaţiei, mai rar prin cumul de comorbidităţi sau intoleranţe medicamentoase nerezolvabile.
        Îngrijirile paliative*44) sunt un tip specializat de servicii medicale pentru persoane cu boli cronice pentru care tratamentul curativ nu mai asigură vindecarea. Aceste servicii sunt orientate către controlul simptomelor (durere, dispnee, depresie, anxietate, astenie, inapetenţă etc.) provocate de stadiul avansat al bolii. Scopul paliaţiei este îmbunătăţirea calităţii vieţii, atât pentru pacient, cât şi pentru familia acestuia. Un alt tip specific de măsuri priveşte limitarea transmiterii infecţiei TB la contacţi intradomiciliari, în comunitate sau unităţi sanitare.
        Când pacienţii rămân fără opţiuni terapeutice, aceştia necesită a fi izolaţi la domiciliu sau spitalizaţi, pentru asigurarea de îngrijiri pe termen lung şi asigurarea întreruperii lanţului de transmisie a bolii în comunitate. Serviciile de pneumoftiziologie ce funcţionează în fostele instituţii de tip sanatorial pot dezvolta capacitatea de izolare a unor astfel de cazuri.

    10.3. Reabilitarea respiratorie
        Pacienţii cu tuberculoză MDR/XDR se confruntă cu multiple provocări, legate de efectul distructiv al bolii asupra funcţiei pulmonare, caşexiei şi incapacităţii funcţionale, duratei tratamentului şi efectelor adverse. Aceşti pacienţi sunt spitalizaţi o perioadă lungă de timp, ceea ce predispune la decondiţionare musculare, dar şi la depresie, izolare socială şi afectarea calităţii vieţii. Programul de reabilitare respiratorie în cazul lor trebuie să înceapă imediat ce starea lor este stabilă şi include antrenament pentru exerciţii fizice (aerobic şi rezistenţă), sprijin nutriţional, consiliere psihologică. O parte foarte importantă este reprezentată de educaţia care îşi propune să îmbunătăţească aderenţa pe termen lung la tratament şi participarea la activităţi din viaţa de zi cu zi, reintegrarea socială.


    11. Managementul contacţilor pacienţilor cu TB DR
        Prevenirea răspândirii TB DR, în special a TB MDR/XDR, este o prioritate globală în materie de sănătate publică şi necesită eforturi sporite pentru consolidarea controlului tuberculozei în regiuni cu resurse limitate. Având în vedere costurile substanţiale de tratare a TB DR, strategiile de prevenire ţintite în rândul populaţiilor cu risc ridicat sunt apreciate ca fiind rentabile. Extinderea strategiilor de prevenire a TB MDR/XDR şi limitarea transmiterii continue a infecţiei va fi critică dacă obiectivul global ambiţios al eliminării TB trebuie să fie realizat*6).
    11.1. Diagnosticul şi tratamentul contacţilor pacienţilor cu TB DR
        Gestionarea contacţilor apropiaţi ai pacienţilor cu TB DR şi în special ai pacienţilor cu TB MDR/XDR trebuie să fie ghidată de o evaluare individuală complexă, care să ia în considerare riscurile şi beneficiile individuale atunci când se cântăresc avantajele şi dezavantajele terapiei preventive*7,45).
        Contacţii apropiaţi (intrafamiliali/casnici) sunt definiţi ca persoane ce trăiesc în aceeaşi gospodărie cu cazul sursă (index) sau petrec mai multe ore pe zi împreună cu pacientul în acelaşi spaţiu interior*7).
        Contacţii ocazionali sunt definiţi ca persoanele care au o expunere mai mică la cazul index în afara locului său de reşedinţă (colegi de muncă, colegi de şcoală, prieteni etc.), timpul de expunere cumulat estimat fiind de 4 ore*7).
        Ancheta de contact (ancheta epidemiologică) pentru TB se efectuează pe principiul "abordarea cercului concentric" (figura nr. 4): se testează iniţial contacţii apropiaţi, apoi testarea se extinde la contacţii ocazionali. Ancheta este extinsă la contacţii ocazionali în funcţie de contagiozitatea şi riscul de transmitere (frecvenţa şi durata) anumiţi contacţi (persoanele vulnerabile sau sensibile) au risc crescut de progresie de la expunere la infecţie latentă şi apoi la boală activă.
    Figura nr. 4 - Principiul gestionării contacţilor TB - cercul concentric (a se vedea imaginea asociată)


        Algoritmul de screening în cadrul anchetei de contact (prezentat în figura nr. 5) se aplică oricărui grup de contacţi identificaţi.
    Figura nr. 5 - Algoritm de diagnostic al contacţilor pacienţilor cu TB DR (a se vedea imaginea asociată)
    NOTĂ: Dacă la reevaluarea de 6 luni este NORMAL → reevaluare anuală (supraveghere clinică şi paraclinică, cât timp persistă sursa (cazul index TB RR/MDR/XDR), cel puţin doi ani de la ultima expunere.


        Diagnosticul de infecţie latentă tuberculoasă se stabileşte în mod similar pentru TB DR ca şi pentru TB DS prin identificarea rezultatului pozitiv la testarea cutanată la tuberculină (IDR la PPD ≥ 10mm la imunocompetenţi şi ≥ 5mm la imunocompromişi inclusiv persoanele infectate HIV) sau la testele IGRA (QuantiferonTB Gold sau TB Spot)*7,46,47).
        Spre deosebire de contacţii unui caz de TB DS, care sunt trataţi pentru TB activă sau infecţie latentă, în cazul TB DR este prioritară identificarea şi tratarea contacţilor cu TB activă.
        Experienţa în tratamentul infecţiei latente la contacţii apropiaţi ai cazurilor TB RR/MDR/XDR este limitată, şi ca urmare tratamentul de rutină cu medicamente de linia a doua nu este recomandat în acest moment*44,45). OMS recomandă amânarea deciziei de a începe terapia preventivă şi recomandă în primul rând monitorizarea precoce a simptomelor de tuberculoză în rândul persoanelor contacte cu pacienţi TB DR timp de cel puţin doi ani de la ultima expunere*6).
        Se recomandă testarea tuturor contacţilor simptomatici pentru rezistenţa la medicamente (de exemplu, cu Xpert MTB/RIF ULTRA) şi organizarea unei baze de dale pentru contacţii TB DR identificaţi. Contacţii ce dezvoltă TB activă vor fi trataţi de la bun început cu regim individualizat conform spectrului de rezistenţă al cazului sursă, ce se va ajusta ulterior pe baza ABG efectuată din tulpina identificată*6,44,45).

    11.2. Gestionarea infecţiei latente în cazul contacţilor pacienţilor cu TB DR
        Scopul terapiei preventive este de a preveni transformarea infecţiei în boală activă. O terapie preventivă eficientă pentru contacţii TB DR infectaţi ar fi o intervenţie importantă ca beneficiu individual şi pentru serviciile de sănătate? publică. Din păcate, în prezent există foarte puţine studii comparative privind utilizarea medicamentelor antituberculoase de linia a doua pentru prevenirea bolii în cazul contacţilor pacienţilor cu TL DR, motiv pentru care OMS nu recomandă terapie preventivă ci observaţii clinice stricte şi monitorizarea susţinută*45,47).
        Studiile pe contacţii apropiaţi ai pacienţilor cu TB RR/MDR/XDR care dezvoltă TB activă au arătat că aceştia au aproape întotdeauna TB DR, chiar dacă spectrul de rezistenţă nu este întotdeauna acelaşi. Contacţii domiciliari sunt, prin urmare, candidaţii excelenţi pentru tratament empiric (prezumtiv) pentru TB RR/MDR/XDR, deoarece întârzierea începerii tratamentului poate duce la creşterea morbidităţii şi a mortalităţii precum şi la transmiterea şi amplificarea rezistenţei la medicamente*6,45).


    12. Prevenirea şi controlul transmiterii infecţiei cu MTB chimiorezistente
        Tuberculoza cu germeni rezistenţi se transmite pe cale aeriană, ca şi în cazul afecţiunii cu germeni sensibili, prin inhalarea de aerosoli ce conţin MTB de către persoanele aflate în apropierea unui bolnav cu tuberculoză pulmonară care tuşeşte, strănută sau chiar în timpul vorbitului. Importanţa transmiterii este susţinută de faptul că un număr important de cazuri de tuberculoză rezidentă, respectiv 3% dintre cazurile noi TB MDR declarate/an în România, apar la persoane ce nu au luat niciodată medicamente antituberculoase, pentru a justifica dobândirea rezistenţelor. În plus, transmiterea tuberculozei rezistente în spitale sau în cazul unor comunităţi aglomerate (penitenciare, azile de bătrâni) de la bolnavi la alţi pacienţi sau la personal a fost dovedită la numeroase situaţii.*1)
        Riscul de transmitere a tuberculozei reprezintă probabilitatea ca MTB eliminat de către bolnavul cu TB să infecteze şi eventual să îmbolnăvească alt individ; riscul este influenţat de factori multipli, cum ar fi frecvenţa contactului cu sursa, proximitatea şi durata contactului, contagiozitatea sursei sau statusul imun al persoanei expuse. În acelaşi timp, aplicarea măsurilor de control al transmiterii tuberculozei poate scădea semnificativ riscul de infecţie la orice nivel la care el există: în comunitate, în unităţile sanitare sau în alte instituţii aglomerate în care pot exista surse de infecţie cămine de bătrâni, închisori, arest, tabere militare sau tabere pentru refugiaţi.
        Durata contagiozităţii pacientului cu tuberculoză cu germeni rezistenţi după începerea tratamentului antituberculos eficient este greu de estimat, negativarea microscopiei sputei fiind în prezent markerul recomandat a fi utilizat pentru încheierea izolării pacientului cu TB DR.
        Cele mai eficiente intervenţii menite să întrerupă lanţul epidemiologic de transmitere a tuberculozei rezistente constau din diagnosticul precoce al cazurilor de tuberculoză, identificarea rapidă a rezistenţelor la medicamentele antituberculoase şi administrarea tratamentului eficient.
        Alte activităţi ce pot scade riscul de transmitere a tuberculozei:*35)
    - Triajul persoanelor cu semne şi simpotme de boală constă din identificarea simptomaticilor de la intrarea lor în unitatea sanitară şi izolarea acestora faţă de persoanele susceptibile. Această măsură poate reduce transmiterea MTB la personalul medical, precum şi la alte categorii de persoane care îşi desfăşoară activitatea sau vizitează instituţii cu risc de transmitere a TB.
    – Izolarea persoanelor cu prezumţie sau recent diagnosticate cu tuberculoză în camere de izolare respiratorie sau la domiciliu este recomandată pentru minim 2 săptămâni în cazul tuberculozei cu germeni sensibili (fară mutaţii identificate pentru rezistenţa la MTB la testele genetice), respectiv până la negativarea microscopiei în cazul pacienţilor cu suspiciune sau identificaţi cu germeni rezistenţi.
    – Folosirea mijloacelor de contenţie a particulelor exhalate în timpul tusei (igiena tusei): şervetele, batiste de unică folosinţă măşti chirurgicale, iar în lipsa acesteia, educaţia tuşitorilor să folosească faţa internă a antebraţului.
    – Utilizarea măştilor de protecţia respiraţiei pentru personalul medical sau pentru alte persoane care se protejează de aerosolii infectanţi (ex vizitatorii unităţilor sanitare, suporterii DOT).
    – Utilizarea mijloacelor de mediu de control al transmiterii tuberculozei: ventilaţia aerului şi utilizarea radiaţiei ultraviolete, în special în spitale, dar şi în alte instituţii în zone cu risc ridicat de transmitere a infecţiei tuberculoase.
    – Controlul angajaţilor din instituţiile medicale cu risc prin investigarea simptomelor şi efectuarea unei radiografii toracice (iar în cazul modificărilor constatate pe acelea, examen de sputa pentru MTB) se va face cu periodicitate anuală.

        Descrierea în detaliu a măsurilor de control al transmiterii tuberculozei sunt prezentate în ghidul "Controlul transmiterii tuberculozei în unităţile sanitare de pneumoftiziologie şi în alte instituţii cu risc din România"*35).

    13. Managementul medicamentelor pentru TB DR
        Medicamentele antituberculoase sunt selectate, procurate, distribuite şi utilizate în cadrul unui sistem de management coordonat de către Ministerul Sănătăţii (Agenţia Naţională de Programe de Sănătate) cu suportul tehnic al Unităţii de Asistenţă Tehnică şi Management a PNPSCT. Beneficiarii sunt pacienţii cu tuberculoză la care medicamentele ajung prin cele aproximativ 190 de farmacii cu circuit închis ale unităţilor sanitare (ambulatorii şi unităţi cu paturi) care derulează PNPSCT. O scrie de alte instituţii au roluri bine determinate în lanţul medicamentelor antituberculoase sunt reprezentate de: Agenţia Naţională Dispozitivelor Medicale şi Medicamentelor, Compania Naţională "Unifarm", furnizorii şi distribuitorii de medicamente.
        O parte din medicaţia necesară pentru tratamentul pacienţior cu TB DR până în prezent a fost achiziţionată printr-un mecanism distinct în cadrul unor proiecte cu finanţare externă, de la Fondul Global, Proiectele norvegiene sau alţi donori.
        Selectarea medicamentelor utilizate în cadrul PNPSCT este responsabilitatea UATM şi a Comisiei de Pneumologie a Ministerului Sănătăţii, care propun pentru includerea pe lista C2*48) a medicamentelor incluse în ghidurile internaţionale de referinţă ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii.
        Procurarea şi distribuţia medicamentelor de către unităţile sanitare se face în cadrul unui sistem centralizat de achiziţie*49) organizat de către Direcţia Achiziţii, Patrimoniu şi IT din cadrul Ministerul Sănătăţii, proces competiţional prin care sunt selectaţi furnizori ce încheie acorduri cadru cu Ministerul Sănătăţii; acordurile cadru au valabilitate de 2 ani; ele guvernează raporturile dintre furnizori şi unităţile sanitare, între care se încheie contracte subsecvente acordurilor cadru. Furnizorii distribuie cantităţile de medicamentele solicitate de către unităţile sanitare după ce acestea sunt avizate de către Direcţia Achiziţii, Patrimoniu şi IT. Achiziţiile se fac în limita bugetului repartizat fiecărei unităţi sanitare. În cadrul proiectelor cu finanţare externă achiziţia se face print-un mecanism specific agreat de finanţator şi aprobat de Ministerul Sănătăţii. Medicamentele antituberculoase care nu sunt disponibile pe piaţa românească dar incluse în lista C2 şi cele achiziţionate în cadrul unor proiecte se procură prin intermediul Companiei Naţionale "Unifarm", care obţine de la ANMDM autorizaţiile de import şi autorizare de punere pe piaţă prin mecanismul de nevoi speciale*50). Compania Naţională "Unifarm" este responsabilă şi pentru depozitarea şi distribuţia medicamentelor la solicitarea unităţilor sanitare ce derulează PNPSCT.
     Utilizarea medicamentelor antituberculoase în unităţile sanitare este în responsabilitatea medicilor curanţi, care prescriu scheme de tratament în acord cu ghidurile în vigoare. Întrucât TB DR are particularităţi cu care majoritatea medicilor nu sunt familiarizaţi, toate cazurile de tuberculoză la care se identifică rezistenţe se recomandă a fi discutate în cadrul Comisiilor MDR, (vezi capitolul 5.4.4. Comisa MDR).

    ANEXA 1

        FIŞA DE ANAMNEZĂ TERAPEUTICĂ ANTITUBERCULOASĂ
    Pacient: ............ CNP ................. Cod pacient ............. Tip pacient N [ ] R [ ] E [ ] A [ ] C [ ]

┌─────────────┬──────────────────────────┬──────────────────────────┬──────────────────────────┐
│ │Anul ____ │Anul ____ │Anul ____ │
├─────────────┼─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬──┬──┬──┼─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬──┬──┬──┼─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬─┬──┬──┬──┤
│Luna*1) │1│2│3│4│5│6│7│8│9│10│11│12│1│2│3│4│5│6│7│8│9│10│11│12│1│2│3│4│5│6│7│3│9│10│11│12│
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│Medicament*2)│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│H │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│R │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│Z │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│E │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│S │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│Ofl/Mfx/Lfx │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│Lnz │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│Bdq │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│Cs │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│Cfz │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│Dlm │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│Km, Ak │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│Cpm │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│Ptm/Etm │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│PAS │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│Imp-Cln/Mpn │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│Ex. direct*3)│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│Test genetic │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│Cultura │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│Xpert │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│LPA │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│ABG:*4) │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│Sensibilitate│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│la: │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┤
│Rezistenta │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│la: │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
└─────────────┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴──┴──┴──┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴──┴──┴──┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴──┴──┴──┘

        *1) Se va nota, pentru fiecare medicament în dreptul lunii respective: X = administrare zilnică;/administrare intermitentă; se vor încercui perioadele de administrare în spital
        *2) H = izoniazida; R = rifampicina; Z = pirazinamida; E = etambutol; S = streptomicina; Ofl/Mfx/Lfx = florochinolona (ofloxacin, levofloxacin), Lnz = Linezolid, Bdq = Bedaquilina, C = Cicloserina; Cfz = Clofazimina, Dlm = Delamanid, Km = Kanamicina; Ak = Amikacina; Cpm = capreomicina, Ptm/Etm = protionamida/ Etionamida, PAS = acid para amino salicilic, Imp-Cln/ Mpn = Imipenom-cilastain/ Meropenem
        *3) Se va nota cu + rezultatul pozitiv şi cu - rezultatul negativ la controlul din luna respectivă
        *4) Se vor nota medicamentele la care s-a identificat rezistenţa în luna respectivă, cu simbolurile de la nota 2
    Completat de: dr. ......................

    ANEXA 2

        Informaţii privind pacientul cu TB DR - fişa pentru prezentare la comisia MDR
    1. Nume, prenume:
        ........................................

    2. Vârsta ..... ani.
    3. Domiciliul:
        judeţul .............. localitatea ...............

    4. Dispensarul de pneumoftiziologie care are în evidenţă bolnavul:
    5. Posibilitatea de a asigura DOT în faza de continuare:
    a) da, la dispensarul de pneumoftiziologie
    b) da, prin medicul de familie
    c) da, supravegheat de alte persoane - specificaţi ...........
    c) nu, pacientul va primi medicamentele pentru autoadministrare

    6. Complianţa pacientului la administrarea tratamentului:
    a) foarte bună
    b) bună
    c) satisfăcătoare
    d) slabă
    e) foarte proastă

    7. Starea generală a pacientului:
    a) foarte bună
    b) bună
    c) satisfăcătoare
    d) mediocră
    e) foarte proastă
    f) foarte proastă, cu insuficienţă respiratorie severă

    8. Comorbidităţi asociate tuberculozei multidrog rezistente:
        ....................................................

    9. Scurtă descriere radiologică:
        ....................................................

        Medicul pneumolog ce propune cazul:
        Comisia MDR TB Bucureşti: comtstamdr.bucureşti@gmail.com
        Comisia MDR TB Bisericani: mdr.etaj1@spitalulbisericani.ro; office@spitalulbisericani.ro

    ANEXA 3

        FIŞA DE TRATAMENT PENTRU CAZUL DE TUBERCULOZĂ MULTIDROG REZISTENTĂ (MDR TB)
    Pacientul: Nume ............ Prenume ........... Cod pacient .......... Categorie pacient*1) N [ ] R [ ] E [ ] A [ ] C [ ]

┌────────────────┬───────┬─┬──┬──┬──┬──┬─────┬─────┬───┬────┬───┬─────┬───┬─────┬─────┬─────┬────────┬────────────────────┐
│Tratament │ │ │ │ │ │ │Lfx/ │ │ │ │ │ │Ak/│ │Ptm/ │Imp- │ │Tratament │
│medicamentos │Data │H│R │E │Z │S │Mfx │Bdq │Lnz│Cs │Cfz│Dlm │Km │Cpm │Etm │Cln/ │Data: │chirurgical: │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │Mpn │ │Tipul: │
├────────────────┼───────┼─┼──┼──┼──┼──┼─────┼─────┼───┼────┼───┼─────┼───┼─────┼─────┼─────┼────────┴────────────────────┤
│ │/ / │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │Reacţii adverse: │
│ ├───────┼─┼──┼──┼──┼──┼─────┼─────┼───┼────┼───┼─────┼───┼─────┼─────┼─────┼────────┬─────────┬──────────┤
│ │/ / │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │Medicam. │Tipul │
│ ├───────┼─┼──┼──┼──┼──┼─────┼─────┼───┼────┼───┼─────┼───┼─────┼─────┼─────┤Data │suspectat│reacţiei │
│Debut tratament │/ / │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │adverse │
│Individualizat ├───────┼─┼──┼──┼──┼──┼─────┼─────┼───┼────┼───┼─────┼───┼─────┼─────┼─────┼────────┼─────────┼──────────┤
│Modificări ale │/ / │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│schemei de ├───────┼─┼──┼──┼──┼──┼─────┼─────┼───┼────┼───┼─────┼───┼─────┼─────┼─────┼────────┼─────────┼──────────┤
│tratament │/ / │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│ ├───────┼─┼──┼──┼──┼──┼─────┼─────┼───┼────┼───┼─────┼───┼─────┼─────┼─────┼────────┼─────────┼──────────┤
│ │/ / │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│ ├───────┼─┼──┼──┼──┼──┼─────┼─────┼───┼────┼───┼─────┼───┼─────┼─────┼─────┼────────┼─────────┼──────────┤
│ │/ / │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────┼───────┼─┴──┴──┴──┴──┴─────┴─────┴───┴────┴───┴─────┴───┴─────┴─────┴─────┼────────┴─────────┴──────────┤
│Încheiere │/ / │Evaluare finală a cazului*2): V [ ] T [ ] E [ ] A [ ] D [ ] M [ ] │ │
│tratament │ │P [ ] │ │
├────┬──┬──┬──┬──┼─┬─┬─┬─┼─┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬─┬──┬──┬──┬──┬──┬──┬──┼────────┬────────┬─┬─────────┤
│Zi │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │Ex. │ │Rezultate│
├────┤1 │2 │3 │4 │5│6│7│8│9│10│11│12│13│14│15│16│17│18│19│20│21│22│23│24│25│26│27│28│29│30│31│Aderenţă│direct │Cultura│ABG │
│Lună│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┬┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│1 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│2 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│2 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│4 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│5 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│6 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│7 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│8 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│9 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│10 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│11 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│12 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│13 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│14 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│15 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│16 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│17 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│18 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│19 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│20 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│21 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│22 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│23 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───┼┼──┼──┼──┼──┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼─┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼──┼────────┼────────┼─┼─────────┤
│24 ││ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
└───┴┴──┴──┴──┴──┴─┴─┴─┴─┴─┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴─┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┴────────┴────────┴─┴─────────┘

        *1) Categoria de pacient din registrul de tuberculoză: N = caz nou; R = recidivă; E = retratament după eşec; A = retratament după abandon; C = cronic
        *2) Categoria de evaluări a cazului de MDR TB: V = vindecat; T = tratament complet; E = eşec; A = abandon; D = deces; M = mutat; P = pierdut.

    ANEXA 4

        FIŞA DE MONITORIZARE SUB TRATAMENT A PACIENTULUI CU TUBERCULOZĂ MULTIDROG REZISTENTĂ
        (MDR TB)

┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┬┬───────────────────────────────┬┬───────────┐
│ ││ ││Tipul de │
│ ││ ││pacient MDR│
│ ││ ││[ ] caz nou│
│ ││ ││MDR, │
│ ││ ││netratat │
│ ││ ││anterior │
│ ││ ││pentru │
│ ││ ││tuberculoză│
│ ││ ││[ ] caz nou│
│Nume, prenume ............................................... ││Cod pacient ││de MDR TB, │
│Adresa ............................................................ ││...............................││tratat │
│Sex M/F Vârsta ....... ││Dispensar TB ││anterior cu│
│Diagnostic ....................................................... ││...............................││medicamente│
│.........................................................................││Judeţ ..................... ││de linia I │
│ ││ ││(> 1 lună) │
│ ││ ││[ ] caz de │
│ ││ ││MDR TB, │
│ ││ ││tratat │
│ ││ ││anterior cu│
│ ││ ││medicamente│
│ ││ ││de linia │
│ ││ ││II-a (> 1 │
│ ││ ││lună) │
└─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┴┴───────────────────────────────┴┴───────────┘


┌──────────────────────────────────────┐
│Test genetic EFECTUAT: DA/NU │
├─────────┬─────────────┬──────────────┤
│ │Identificare │Identificare │
│Tip Test/│Genetică a │Genetică a │
│Rezultat │Complexului │indicatorilor │
│ │M. │de rezistenţă │
│ │tuberculosis │ │
├─────────┼──────┬──────┼──┬─┬─┬─┬─────┤
│GenoTvpe │NU │DA │NU│R│H│Q│Agl/ │
│ │ │ │ │ │ │ │Cpm │
├────┬────┼──────┼──────┼──┼─┼─┼─┼─────┤
│Data│Nr. │ │ │ │ │ │ │ │
│ │Lab.│ │ │ │ │ │ │ │
├────┴────┼──────┼──────┼──┼─┼─┴─┴─────┤
│Xpert/MTB│NU │DA │NU│R│ │
│/RIF │ │ │ │ │ │
├────┬────┼──────┼──────┼──┼─┤ │
│Data│Nr. │ │ │ │ │ │
│ │Lab.│ │ │ │ │ │
└────┴────┴──────┴──────┴──┴─┴─────────┘


┌─────────┬──────────────────────────────────────────────┬───────────────────────────────────────────────────┬──┬─────────────┐
│ │Rezultatele examenului bacteriologic │Rezultatele intibiogramei (ABG) │ │ │
│ ├────┬────┬──────┬──────────┬────────┬─────────┼─┬─┬─┬─┬─┬──┬───┬───┬──┬───┬───┬───┬───┬───┬───────┤ │ │
│Luna de │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │Ofl│ │ │ │ │ │ │ │G │RX │
│tratament│ │Nr. │Rezult│Data │Rezultat│Data │ │ │ │ │ │Ak│ │/ │ │Ptm│ │ │ │ │Inf-Cln│Kg│(trimestrial)│
│ │Data│lab.│Ex. │obţinerii │cultură │obţinerii│H│R│Z│E│S│/ │Cpm│Lfx│Cs│/ │PAS│Bdq│Dlm│Lnz│/ │ │ │
│ │ │ │direct│culturii │ │AEG │ │ │ │ │ │Km│ │/ │ │Etm│ │ │ │ │Mpn │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │Mfx│ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┬────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T0 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T1 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T2 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T3 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T4 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T5 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T6 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T7 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T8 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T9 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T10 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T11 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T12 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T13 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T14 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T15 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T16 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T17 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T18 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T19 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T20 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T21 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T22 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T23 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├┼────────┼────┼────┼──────┼──────────┼────────┼─────────┼─┼─┼─┼─┼─┼──┼───┼───┼──┼───┼───┼───┼───┼───┼───────┼──┼─────────────┤
││T24 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
└┴────────┴────┴────┴──────┴──────────┴────────┴─────────┴─┴─┴─┴─┴─┴──┴───┴───┴──┴───┴───┴───┴───┴───┴───────┴──┴─────────────┘


    ANEXA 5

        Screening pentru sănătate mentală
        Nume, prenume pacient ................ Data:

┌───────────────────────────────────────────┐
│PHQ-4 ('Patient Health Questionnaire-4') │
├─────────────┬─────┬──────┬────────┬───────┤
│În ultimele 2│ │ │ │ │
│săptămâni, │ │ │ │ │
│cât de des │ │ │ │ │
│v-au deranjat│ │ │ │ │
│următoarele │ │Câteva│Peste │Aproape│
│probleme? │Deloc│zile │jumătate│zilnic │
│(Folosiţi │ │ │din zile│ │
│bifa “√“ │ │ │ │ │
│pentru a │ │ │ │ │
│indica │ │ │ │ │
│răspunsul) │ │ │ │ │
├─────────────┼─────┼──────┼────────┼───────┤
│1. │ │ │ │ │
│Sentimentul │ │ │ │ │
│de │0 │1 │2 │3 │
│nervozitate, │ │ │ │ │
│anxietate sau│ │ │ │ │
│tensiune │ │ │ │ │
├─────────────┼─────┼──────┼────────┼───────┤
│2. │ │ │ │ │
│Incapacitatea│ │ │ │ │
│de a vă opri │0 │1 │2 │3 │
│sau controla │ │ │ │ │
│îngrijorarea │ │ │ │ │
├─────────────┼─────┼──────┼────────┼───────┤
│3. Interesul │ │ │ │ │
│sau plăcerea │ │ │ │ │
│limitate de a│0 │1 │2 │3 │
│face diverse │ │ │ │ │
│lucruri │ │ │ │ │
├─────────────┼─────┼──────┼────────┼───────┤
│4. │ │ │ │ │
│Sentimentul │ │ │ │ │
│de tristeţe, │0 │1 │2 │3 │
│deprimare sau│ │ │ │ │
│deznădăjduite│ │ │ │ │
└─────────────┴─────┴──────┴────────┴───────┘

        Scor Total T .... = .... + .... + ....
        Scorare:
        Scorul total pentru PHQ-4 variază între 0 şi 12, cu următoarele subcategorii:

┌────┬───────────────┬─────────────────┐
│Scor│Severitatea │Recomandări │
│ │simptomelor │medicale │
├────┼───────────────┼─────────────────┤
│0 - │Fără │Niciuna │
│2 │simptomatologie│ │
├────┼───────────────┼─────────────────┤
│3 - │Simptomatologie│Evaluare │
│5 │uşoară │psihologică │
├────┼───────────────┼─────────────────┤
│6 - │Simptomatologie│Evaluare │
│8 │moderata │psihologică/ │
│ │ │psihiatrică │
├────┼───────────────┼─────────────────┤
│9 - │Simptomatologie│Evaluare │
│12 │severă │psihiatrică │
└────┴───────────────┴─────────────────┘

        Subscala anxietate = suma itemilor 1 şi 2 (scorul între 0 şi 6)
        Subscala depresie = suma itemilor 3 şi 4 (scorul între 0 şi 6)
        Pentru fiecare subscală, un scor de 3 sau mai mare este este considerat pozitiv pentru scopul screening-ului şi se recomandă consult psihologic sau psihiatric.



┌──────────────────────────────────────┐
│Evaluare a consumului de substanţe, │
│alte dependenţe şi a riscului suicidar│
├────────────────────────────────┬──┬──┤
│1. Aţi avut vreodată probleme la│ │ │
│locul de muncă sau în relaţiile │ │ │
│cu ceilalţi din cauza consumului│DA│NU│
│de alcool, a consumului de │ │ │
│droguri ori medicamente sau a │ │ │
│jocurilor de noroc? │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│2. V-aţi gândit sau aţi încercat│DA│NU│
│vreodată să vă luaţi viaţa? │ │ │
└────────────────────────────────┴──┴──┘

        Scorare
        Pentru fiecare răspuns afirmativ, evaluarea se aprofundează sau se trimite către evaluare psihologică/psihiatrică.

        Medic pneumolog ...............

    Bibliografie selectivă
    1. Global Tuberculosis Report 2018. World Health Organization; 2018
    2. The End TB Strategy. World Health Organization; 2014. http://www.who.int/tb/strategy/end-tb/en/. Accessed March 14, 2019
    3. Strategia Naţională de Control a Tuberculozei în România 2015-2020. Guvernul României. http://gov.ro/ro/guvernul/şedinţe-guvern/strategia-nationala-de-control-a-tuberculozei-in-românia-2015-2020. Accessed April 7, 2019
    4. World Health Organization. Implementing the End TB Strategy: The Essentials. World Health Organization; 2015
    5. Paul Ioan Stoicescu et al. Managementul Cazurilor de Tubercuoză Multidrogrezisfentă. România. Ministerul Sănătăţii, Insitutul de Pneumologie "Marius Nasta", Programul Naţional de Control al Tuberculozei; 2005
    6. Companion Handbook to the WHO Guidelines for the Programmatic Management of Drug-Resistant Tuberculosis. World Health Organization; 2014
    7. Arghir Oana Cristina, Chiotan Domnica Ioana, Cioran Nicoleta Valentina, Danteş Elena, Homorodean Daniela, Palaghianu Luminiţa Silvia, Popa Cristian George, Popescu Georgeta Gilda, Socaci Adriana, Spînu Victor (autori în ordinea alfabetică). Ghid Metodologic de implementare a Programului Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei. Ministerul Sănătăţii, Insitutul de Pneumologie "Marius Nasta", Programul Naţional de Control al Tuberculozei; 2015
    8. Dheda K, Gumbo T, Gandhi NR et al. Global control of tuberculosis: from extensively drug-resistant to untratable tuberculosis. Lancet Respir Med. 2014;2(4):321-338
    9. Emily A. Kendall, Mariam O. Fofana and David W. Dowdy. The burden of transmitted multi-drug resistance among epidemics of tuberculosis: A transmission model. Lancet Respir Med. 2015 Dec; 3(12): 963-972
    10. Daniela Homorodean, Adriana Moisoiu. Ghid Naţional Pentru Reţeaua Laboratoarelor TB. Ministerul Sănătăţii, Institutul de Pneumoftiziologie "Marius Nasta", Programul Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei. Bucureşti; 2017
    11. Algorithm for Laboratory Diagnosis and Treatment-Monitoring of Pulmonary Tuberculosis and Drug-Resistant Tuberculosis Using State-of-the-Art Rapid Molecular Diagnostic Technologies: Expert Opinion of the European Tuberculosis Laboratory Iniţiative Core Group Members for the WHO European Region. World Health Organization, Regional Office for Europe; 2017
    12. Technical manual for drug susceptibility testing of medicines used in the treatment of tuberculosis. World Health Organization; 2018
    13. Rapid Communication: Key changes to treatment of multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis (MDR/RR-TB). World Health Organization; August 2018
    14. Global Tuberculosis Programme. WHO Treatment Guidelines for Drug-Resistant Tuberculosis: 2016 Update.; WHO 2016. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK390455/
    15. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatmer: World Health Organization; 2019
    16. WHO Treatment Guidelines for Isoniazid-Resistant Tuberculosis: Supplement to the WHO Treatment Guidelines for Drug-Resistant Tuberculosis. World Health Organization; 2018
    17. Mielu Z. Introducere în psihologie. Ediţia III. Ed. POLIROM, 2015 ISBN: 978-973-465-8299
    18. LEGE nr. 286 din 17 iulie 2009 privind Codul penal. PARLAMENTUL Roamaniei; 2009. http://legislaţie.just.ro/Public/DetaliiDocument/109854
    19. The role of surgery in the treatment of pulmonaty TB and multidrug- and extensively drug-resistant TB. World Health Organization; 2014
    20. Subotic, D., Yablonskiy, P., Sulis, G., Cordos, I., Petrov, D., Centis, R., & Migliori, G. B. Surgery and pleuro-pulmonary tuberculosis: a scientific literature review. Journal of Thoracic Disease. 2016; 8(7), E474
    21. Ahuja SD, Ashkin D, Avendano M, et al. 'Aultidrug Resistant Pulmonary Tuberculosis Treatment Regimens and Patient Outcomes: An Ir/hvidual Patient Data Meta-analysis of 9,153 Patients. PLOS Med. 2012; 9(8):e 1001300
    22. Fox GJ, Mitnick CD, Benedetti A et al. Surgery as an adjunctive treatment for multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data metaanalysis. Clin Infect Dis. 20l6; 62(7):887-895
    23. Harris RC, Khan MS, Martin LJ, et al. The effect of surgety on the outcome of treatment for multidrug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis. 2016; 16:262
    24. Kang M-W, Kim HK, Choi YS, et al. Surgical treatment for multidrug-resistant and extensive drug-rsistant tuberculosis. Ann Thorac Surg. 2010; 89(5):1597-1602
    25. Marilena Umbriţa Crişan, Elena Barbu. Ghid pentru Managementul Cazurilor de TB La Copii. Ministerul Sănătăţii, Insitutul de Pneumologie "Marius Nasta", Programul Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei.. Bucureşti; 2017
    26. Drug-Resistant Tuberculosis: A Survival Guide for Clinicians, 3rd edition. Curry Internaţional Tuberculosis Center. 2016; 324
    27. Adriana Socaci, Adriana Hristea, Ghid Naţional Managementul cazurilor TB HIV. Ministerul Sănătăţii, Insitutul de Pneumologie "Marius Nasta", Programul Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei.; 2017
    28. Harries AD, Kumar AM, Satyanarayana S, Lin Y, Zachariah R, Lonnroth K, Kapur A.. Diabetes mellitus and tuberculosis: programmatic management issues. Int J Tuberc Lung Dis. 2015 Aug; 19(8):879-86
    29. Balewgizie Sileshi Tegegne, Melkamu Merid Mengesha, Andreas A. Teforra, Mamaru Ayenew Awoke and Tesfa Dejenie Habtewold. Association between diabetes mellitus and multi-drug-resistant tuberculosis: evidence from a systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2018; 7:161
    30. Malikowski T, Mahmood M, Smyrk T, Raffals L, Nehra V. Tuberculosis of the gastrointestinal tract and associated viscera. J Clin Tuberc Mycobact Dis. 2018; 12-1-8
    31. Wang S, Shangguan Y, Ding C, et al. Risk factors for acute liver failure among inpatients with anti-tuberculosis drug-induced liver injury. J Int Med Res. 2018
    32. Dhiman RK, Saraswat VA, Rajekar H, Reddy C, Chawla YK. A gude to the management of tuberculosis in patients with chronic liver disease. J Clin Exp Hepatol.2012; 2(3):260-270
    33. Sonya S, Guerra D, Rich M, et al. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis during pregnancy: a report of 7 cases. Clinical Infections Diseases. 2003; 36(8):996-1003
    34. PIH Guide to the Medical Management oi Multidrug-Resistant Tuberculosis 2nd Edition. Partners In Health, 2013. https://www.pih.org/practitioner-resource/pih-guide-to-the-medical-management-of-multidrug-resistant-tuberculosis-2nd. Accessed June 22, 2019
    35. Casandra Butu, Cristian Popa, Cristina Popa, Elmira Ibraim, Gilda Georgeta Popescu, Odette Popovici, Mădălina Dragoş, Valeriu Crudu, Grigory Volchenkov, Amalia Şerban. Controlul transmiterii tuberculozei în unităţile sanitare de pneumoftiziologie şi în alte instituţii cu risc din România. Ministerul Sănătăţii, Insitutul de Pneumologie "Marius Nasta", Programul Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei. Bucureşti, 2017
    36. H. Chantaphakul, W. Cheungpasitporn, K. Ruxrungtham, J. Klaewsongkram. Adverse Reaction to Anti-tuberculosis Drugs. The Journal of Allergy and Clinical Immunology February 2010, Volume 125, Issue 2, Supplement 1, Page AB154
    37. Subramanian Natarajan, Poonam Subramanian. Adverse drug reactions to second line anti tuberculosis drugs: A prospective study in Mumbai, India. European Respiratory Journal 2013 42: P2820
    38. Abhijeet Singha, Rajendra Prasada, Viswesvaran Balasubramaniana, Nikhil Guptab, Pawan Guptaa. Prevalence of adverse drug reaction with first-line drugs among patients treated for pulmonary tuberculosis. Clinical Epidemiology, 2015 Volume 3, Supplement 1, Pages S80-S90
    39. M.Smith, A.Accinelli, F.R.TejadaM.K.Kharel. Side Effects of Drugs Annual. Volume 38, 2016; Capter28; Pages283-293 .https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378608016300307
    40. Duong TA, Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Chosidow O. Severe cutaneous adverse reactions to drugs. Lancet. 2017 Oct 28;390(10106): 1996-2011
    41. Tae-Ok Kim, Hong-Joon Shin, Yu-Il Kim, Sung-Chul Lim, Young-Il Koh Yong-Soo Kwon. Cutaneous adverse drug reactions in patients with peripheral blood eosinophilia during antituberculosis treatment. Korean J Intern Med 2019; kjim.2018.063
    42. LEGE nr. 302 din 10 decembrie 2018 privind măsurile de control al tuberculozei. Parlamentul României. Decembrie 2018. http://legislaţie.just.ro/Public/DetaliiDocument/208647
    43. Kroenke K, Spitzer RL, Williams JBW, Lowe B. An ultra-brie, screening scale for anxiety and depression: the PHQ-4 Psychosomatics. 2009; 50:613-621. http://www. midss.org/content/patient-health-questionnaire-4-phq-4
    44. Mosoiu D, Mitrea N, Dumitrescu M. Palliative care in România. J Pain Symptom Manage. 2018; 55(2):S67-S76
    45. EDCE GUIDANCE. Management of contacts of MDR TB and XDR TB patients. 2012
    46. Adriana Socaci, Georgeta Gilda Popescu, Constantin Marica, "Infecţia tuberculoasă latentă-Întrebări şi răspunsuri" -Ed. Partoş Timişoara 2014. ISBN 978-606-8427-74-4
    47. World Health Organization. Latent Tuberculosis Infection: Updated and Consolidated Guidelines for Programmatic Management. World Health Organization; 2018
    48. HOTĂRÂRE nr. 720 din 9 iulie 2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, subpunctul B. Subprogramul de tratament al bolnavilor cu tuberculoză actualizat la 23.03.2018. Guvernul Rămâniei legislaţie.just.ro/Public/DetaliiDocument/95556
    49. Legea nr. 98/2019 privind achiziţiile publice. PAELAMENTUL României. http://legislaţie.just.ro/Public/DetaliiDocument/178667
    50. ORDIN nr. 85 din 7 februarie 2013 (*actualizat*) pentru aprobarea Normelor de aplicare a prevederilor art. 703 alin. (1) şi (2) din Legea nr. 95/2006*) privind reforma în domeniul sănătăţii referitoare la medicamentele utilizate pentru rezolvarea unor nevoi speciale (actualizat până la data de 6 ianuarie 2017*). Ministerul Sănătăţii. http://legislaţie.just.ro/Public/DetaliiDocument/185301

                                         ------

Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016

Comentarii


Maximum 3000 caractere.
Da, doresc sa primesc informatii despre produsele, serviciile etc. oferite de Rentrop & Straton.

Cod de securitate


Fii primul care comenteaza.
MonitorulJuridic.ro este un proiect:
Rentrop & Straton
Banner5

Atentie, Juristi!

5 modele de Contracte, Cereri si Notificari modificate conform GDPR

Legea GDPR a modificat Contractele, Cererile sau Notificarile obligatorii

Va oferim Modele de Documente conform GDPR + Clauze speciale

Descarcati GRATUIT Raportul Special "5 modele de Contracte, Cereri si Notificari modificate conform GDPR"


Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016