Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Email RSS Trimite prin Yahoo Messenger pagina:   GHID din 9 august 2019  privind evaluarea şi terapia deficitului de vitamină D la gravidă, nou-născut şi copil    Twitter Facebook
Cautare document

 GHID din 9 august 2019 privind evaluarea şi terapia deficitului de vitamină D la gravidă, nou-născut şi copil

EMITENT: Ministerul Sănătăţii
PUBLICAT: Monitorul Oficial nr. 773 din 24 septembrie 2019
──────────
    Aprobat prin ORDINUL nr. 1.240 din 9 august 2019, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 773 din 24 septembrie 2019.
──────────
    Vitamina D este un nutrient esenţial care joacă un rol important în homeostazia calciului şi sănătatea osoasă. Deficitul sever al vitaminei D cauzează rahitismul şi/sau hipocalcemia la sugari şi copii şi osteomalacia la adulţi sau adolescenţi după închiderea cartilajelor de creştere.
    Rahitismul reprezintă o afecţiune a cartilajului de creştere caracterizată prin scăderea osificării encondrale la nivelul cartilajului de creştere şi apoptoza condrocitelor, având drept consecinţe: deformarea cartilajelor de creştere, închiderea tardivă a fontanelelor, erupţie dentară întârziată, hipoplazia smalţului dentar, hipertrofia articulaţiilor costocondrale (mătănii costale), evazarea rebordului costal (şanţ Harrison), deformarea diafizelor oaselor lungi, deformarea în cupă a metafizei radiusului („brăţări rahitice“).
    Deficitul sever al vitaminei D poate fi, de asemenea, asociat cu hipocalcemia, care poate provoca tetanie sau convulsii.
    Osteomalacia reprezintă mineralizarea osoasă anormală a osului deja format şi, deşi coexistă în cazul rahitismului, termenul este utilizat de obicei pentru perioada de vârstă în care creşterea osului s-a încheiat.
    Există consecinţe clinice şi ale deficitului uşor (insuficienţei) de vitamina D - nivelurile cronic scăzute de vitamina D fiind asociate cu densitate minerală osoasă scăzută şi modificări ale markerilor ce reflectă calitatea osului, chiar şi în absenţa rahitismului.
    Diagnosticul se pune pe istoric, examen fizic, evaluare biochimică şi examen radiologic.
    Vitamina D (calciferolul) se găseşte sub formă de ergocalciferol (vitamina D2) - sintetizat predominant în plante sub acţiunea luminii ultraviolete (UV) şi colecalciferol (vitamina D3) - sintetizat la nivelul pielii (în stratul profund al epidermei şi în derm).
    Sursele de vitamina D din hrană sunt: peştele gras, uleiul de ficat de peşte (cod), dar în cantităţi mari există riscul intoxicării cu vitamina A, ciupercile, gălbenuşul de ou şi ficatul (conţin în mod natural vitamina D), dar şi produsele îmbogăţite artificial cu vitamina D (cerealele pentru mic dejun, sucul de portocale, laptele formulă etc.).
    Sursa principală de vitamina D este însă pielea, sinteza vitaminei D la nivelul tegumentelor fiind dependentă de o serie de factori geografici (latitudine, anotimp, gradul de însorire şi de poluare) şi personali (timpul petrecut în aer liber, vârstă, compoziţie corporală, gradul de pigmentare a pielii, factori genetici).
    Pentru sinteza adecvată a vitaminei D în lunile de vară, copiii cu pielea închisă la culoare necesită 30 de minute de expunere la soare/săptămână (doar în scutec), fără creme de protecţie solară, sau 2 ore/săptămână îmbrăcaţi, dar cu capul descoperit.
    Vârsta cea mai expusă pentru apariţia rahitismului este 3-18 luni, iar factorii de risc sunt reprezentaţi de: alăptare (laptele de mamă conţine doar 20-60 UI vitamina D/litru), pielea închisă la culoare, poluarea, gradul redus de însorire, utilizarea cremelor de protecţie solară, terapia cronică cu anticonvulsivante; formulele de lapte conţin 400 UI vitamina D/litru lapte, astfel încât sugarii vor primi din alimentaţie 200 UI/zi (a se vedea „Profilaxia rahitismului carenţial la copil“).
    Epidemiologia
    În România un studiu recent relevă o prevalenţă a deficitului de vitamină D [valori ale 25 (OH)D < 25 nmol/l] la 1,92% din grupa 0-1 an; 0,66% din grupa 1-3 ani; 1,96% din grupa 4-8 ani;
    4,3% din grupa 8-13 ani şi 8,9% din grupa 14-18 ani (1). S-a înregistrat nivel toxic de vitamina D [valori > de 100 ng/ml (> 250 nmol/l)] la 11,5% dintre copiii de 0-1 an şi 4,98% dintre copiii de 1-3 ani ( N - 0-3 ani = 655 copii) (1).
    Alt studiu românesc relevă prevalenţa deficitului de vitamină D [valori 25 (OH) D < 25 nmol/l] de 1,2% în populaţia 0-10 ani şi de 3,2% în populaţia 10-20 ani; niveluri potenţial nocive şi toxice ale concentraţiei de 25 (OH) D s-au înregistrat la 3,8% cazuri din prima grupă şi 0,2% cazuri din a 2-a grupă (2).
    Prevalenţa sechelelor de rahitism în populaţia preşcolară şi şcolară românească a fost 1,8% în mediul urban şi 0,7% în mediul rural (3).
    I. Evaluarea statusului vitaminei D
    Concentraţia serică de 25 (OH) D - principalul metabolit măsurabil al vitaminei D - indică statusul vitaminei D. Concentraţia totală de 25 (OH) D reflectă furnizarea de vitamină D din ambele surse cutanate şi orale şi este exprimată în nanograme pe mililitru sau nanomoli per litru (1 ng/ml = 2,5 nmol/l). Nivelurile serice 25 (OH) D nu indică cantitatea de vitamină D stocată în ţesuturile corpului.
    Spre deosebire de 25 (OH) D, 1,25 (OH)_2 D circulant nu este, în general, un bun indicator al stării vitaminei D deoarece are un timp de înjumătăţire scurt, de 15 ore, şi concentraţiile serice sunt strict reglate de hormonul paratiroidian şi fosfat (4). Nivelurile de 1,25 (OH)_2 D nu scad, de obicei, până când deficitul de vitamină D nu este sever (5, 6).
    La copil pragurile pentru suficienţa, insuficienţa şi deficienţa vitaminei D la copiii sănătoşi se bazează pe asociaţiile între nivelurile de 25 (OH) D şi evidenţa clinică a rahitismului şi a creşterii valorilor fosfatazei alcaline şi a altor markeri ai turnoverului osos.
    Utilizăm următoarele standarde pentru a defini statusul de vitamină D la copiii şi adolescenţii sănătoşi; acestea sunt în concordanţă cu recomandările din 2016 privind Consensul Global (7), care sunt similare cu cele susţinute de Societatea Endocrină Pediatrică 2011 (8) şi se bazează pe concentraţiile serice de 25 (OH) D:
    - niveluri suficiente de vitamină D: 20 până la 100 ng/ml (50 până la 250 nmol/l);
    – insuficienţa vitaminei D: între 12 şi 20 ng/ml (30 până la 50 nmol/l);
    – deficit de vitamină D: < 12 ng/ml (< 30 nmol/l);
    – niveluri toxice de vitamină D - valoare > 100 ng/ml (250 nmol/l).

    În acest moment se recomandă menţinerea nivelurilor de cel puţin 20 ng/ml (50 nmol/l), având în vedere că unele studii au raportat creşteri ale valorilor fosfatazei alcaline şi ale altor markeri ai turnoverului osos şi ale rahitismului clinic atunci când nivelurile de 25 (OH) D sunt în intervalul de la 12 la 20 ng/ml (7)(9-14).
    Măsurarea concentraţiilor serice de 25 (OH) vitamina D
    Metodele analitice recente sunt, în general, aplicate de platforme complet automatizate utilizate în laboratoarele de chimie clinică de rutină. Pentru testarea de rutină/clinică a concentraţiei serice de 25 (OH) D se recomandă metode care măsoară atât 25 (OH) D2 cât şi 25 (OH) D3, dând un total al concentraţiei serice de 25 (OH) D. Coeficientul de variaţie intra-assay trebuie să fie mai mic de 5% şi coeficientul de variaţie inter-assay să fie mai mic de 10%. (15)

    II. Recomandările privind dozarea 25 OH vitaminei D
    În cazul persoanelor sănătoase, dozarea de rutină a 25 OHD nu este recomandată (16); în consecinţă, nu există consens privind valoarea 25 OHD care ar trebui atinsă în timpul eventualei terapii profilactice cu vitamină D. Totuşi, dozarea 25 OHD şi terapia cu vitamină D în doze modulate în funcţie de valorile serice ale 25 OHD este indicat a se realiza la anumite grupe populaţionale aflate la risc de deficit.
    II.1. Indicaţii de dozare a 25 OH vitamina D la gravidă - dozarea se va face la sfârşitul trimestrului II de sarcină, preferabil între săptămânile 24-28 de sarcină:
    - gravida sub 18 ani;
    – gravida peste 35 de ani;
    – marile multipare (peste 3 sarcini);
    – gravida cu diabet zaharat;
    – gravida obeză (IMC peste 30 kg/mp);
    – gravida cu cel puţin unul din factorii de risc de deficit de vitamină D menţionaţi la „Grupele de risc la care se recomandă măsurarea 25 HO vit. D serice“ din anexa nr. 2 la ordin.

    II.2. Indicaţii de dozare a 25 OH vitaminei D la femeia care alăptează
    - cele care au avut deficit sever (sub 12 ng/ml) la evaluarea din timpul sarcinii - dozare în primele 3 zile postpartum;
    – fostele gravide cu indicaţiile de la punctul I care nu au beneficiat de testarea din timpul sarcinii.

    II.3. Indicaţii de dozare 25 OHD la nou-născut
    - prematur sub 32 de săptămâni:
    • G sub 1.000 g cu alimentaţie parenterală totală 2 săptămâni (concomitent cu dozare calcemie, fosfatemie);
    • G la naştere = 1.000-1.500 g, la 4 săptămâni de la iniţierea profilaxiei cu vitamină D, câte 800 UI/zi;

    – nou-născut cu risc (tabelul 1).

    II.4. Indicaţii de dozare 25 OH D la copil, adolescent
    Toate categoriile de patologii cuprinse în tabelul 1
    Tabelul 1 - Grupele de risc de deficit de vitamina D la care este indicată măsurarea concentraţiei serice de 25 (OH) vitamina D la nou-născut, copii

┌───────────────┬─────────────────┬──────────────────┬─┐
│ │Nou-născut │Sugar şi copil │ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────────────┼─┤
│ │ │Deformităţi osoase│ │
│ │ │Rahitism │ │
│ │ │Osteomalacie │ │
│1. Afecţiuni │ │Osteonecroză │ │
│ale aparatului │ │aseptică │ │
│locomotor │ │Fracturi de │ │
│ │ │fragilitate │ │
│ │ │Osteogenesis │ │
│ │ │imperfectă etc. │ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────────────┼─┤
│ │ │Obezitate (IMC │ │
│2. IMC │ │peste percentila │ │
│modificat │ │97) │ │
│ │ │Malnutriţie severă│ │
│ │ │etc. │ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────────────┼─┤
│ │ │Insuficienţă │ │
│ │Insuficienţă │hepatică │ │
│ │hepatică │Colestază │ │
│3. Afecţiuni │Colestază │Status │ │
│hepatice │Enterita │posttransplant │ │
│ │necrozantă │Boala cronică de │ │
│ │ │ficat nonalcoolică│ │
│ │ │(NIHS) etc. │ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────────────┼─┤
│ │ │Boala cronică de │ │
│ │ │rinichi stadiul │ │
│4. Afecţiuni │Insuficienţa │3-5 │ │
│renale │renală │Status ├─┤
│ │ │posttransplant │ │
│ │ │Nefrocalcinoză │ │
│ │ │Nefrolitiază etc. │ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────────────┼─┤
│ │ │Fibroza chistică │ │
│ │ │Boala celiacă │ │
│ │ │Boală inflamatorie│ │
│ │ │intestinală │ │
│5. Afecţiuni cu│ │Boală Crohn │ │
│sindrom de │ │Chirurgie │ │
│malabsorbţie │ │bariatrică │ │
│ │ │Sindrom de │ │
│ │ │intestin scurt │ │
│ │ │Enterita │ │
│ │ │postradioterapie │ │
│ │ │etc. │ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────────────┼─┤
│ │ │Hipo/ │ │
│ │ │Hiperparatiroidism│ │
│ │ │Deficit de hormon │ │
│6. Afecţiuni │ │de creştere │ │
│endocrine │ │Anorexia nervoasă │ │
│ │ │Distiroidii │ │
│ │ │autoimune │ │
│ │ │Poliendocrinopatii│ │
│ │ │autoimune etc. │ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────────────┼─┤
│ │ │Hipo/Hipercalcemie│ │
│7. Tulburări │ │Hipofosfatemie │ │
│metabolism │ │Modificări ale │ │
│fosfocalcic │ │valorilor │ │
│ │ │fosfatazei │ │
│ │ │alcaline etc. │ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────────────┼─┤
│ │Corticoterapia │ │ │
│ │Terapia cu │Tratament cu │ │
│ │antimicotic │anticonvulsivante │ │
│ │Metilxantine │Glucocorticoizi │ │
│8. Terapii │Antiretrovirale │Medicaţie pentru │ │
│cronice │(oricare cu │SIDA │ │
│ │durata peste două│Antifungice │ │
│ │săptămâni) │Izoniazidă │ │
│ │Terapia │Rifampicină etc. │ │
│ │anticonvulsivantă│ │ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────────────┼─┤
│9. Diabet │ │ │ │
│zaharat şi │ │Diabet zaharat │ │
│tulburări │ │etc. │ │
│metabolice │ │ │ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────────────┼─┤
│ │ │LES │ │
│ │ │Artrita reumatoidă│ │
│10. Boli │ │AIJ │ │
│autoimune │ │Dermatomiozită │ │
│ │ │Scleroza multiplă │ │
│ │ │etc. │ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────────────┼─┤
│ │ │Astm bronşic │ │
│11. Afecţiuni │Bronhodisplazia │necontrolat │ │
│pulmonare │pulmonară │Afecţiuni │ │
│ │ │inflamatorii │ │
│ │ │cronice etc. │ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────────────┼─┤
│ │ │Paralizia │ │
│ │ │cerebrală │ │
│ │ │Imobilizarea │ │
│ │ │cronică │ │
│ │ │TSA │ │
│12. Afecţiuni │ │Scleroza multiplă │ │
│neuro-musculare│ │Crizele │ │
│ │ │paroxistice de │ │
│ │ │etiologie │ │
│ │ │necunoscută │ │
│ │ │Miopatia şi │ │
│ │ │distrofiile │ │
│ │ │musculare etc. │ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────────────┼─┤
│13. Terapii │ │Radioterapia/ │ │
│oncologice │ │Chimioterapia etc.│ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────────────┼─┤
│ │ │Pacienţi cu diete │ │
│ │ │de cruţare de │ │
│ │ │lungă durată │ │
│ │ │pentru gestionarea│ │
│ │Alimentaţie │alergiilor la │ │
│14. Tulburări │parenterală cu │laptele de vacă │ │
│nutriţionale │durata peste două│Intoleranţă la │ │
│ │săptămâni │lactoză/ │ │
│ │ │hipolactazie │ │
│ │ │Nutriţie totală │ │
│ │ │parenterală │ │
│ │ │Tulburări de │ │
│ │ │alimentaţie etc. │ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────────────┼─┤
│ │ │Boli cu patogenie │ │
│ │ │imună şi/sau │ │
│15. Altele │ │inflamatorie cu │ │
│ │ │evoluţie cronică/ │ │
│ │ │recurentă │ │
└───────────────┴─────────────────┴──────────────────┴─┘



    Suportul indicaţiilor prevăzute în tabelul 1 este prevăzut în anexa care face parte integrantă din prezentul ghid.


    III. Momentul dozării concentraţiei 25 (OH) vitaminei D serice:
    - depinde de factorul de risc adiacent; respectiv se practică dozarea 25 (OH) vitaminei D serice la momentul identificării factorului de risc, în special dacă nu era făcută profilaxia conform recomandărilor generale;
    – dacă rezultatul iniţial este normal, redozarea nu mai este necesară, cu excepţia cazului în care există noi factori de risc; terapia în acest caz se va face conform recomandărilor de profilaxie (a se vedea protocolul de profilaxie a rahitismului la copii).

    IV. Tratament
    În deficitul sau insuficienţa vitaminei D - terapia de substituţie cu vitamina D este necesară pentru copiii care prezintă valori scăzute ale vitaminei D [25 (OH) D serice < 20 ng/ml (50 nmol/l] sau rahitism. Se pot utiliza fie vitamina D2 (ergocalciferol), fie vitamina D3 (colecalciferol).
    Doze de terapie cu colecalciferol la grupele populaţionale descrise la punctul II
    IV.1. Tratamentul gravidei ghidat de valorile 25 OH vitaminei D:
    - valoarea 25 OH vitaminei D sub 10 ng/ml: 2.000 UI/zi;
    – valoarea 25 OH vitaminei D între 10 şi 20 ng/ml: 1.500 UI/zi;
    – valoarea 25 OH vitaminei D peste 20 şi sub 30 ng/ml: 1.000 UI/zi;
    – valoarea 25 OH vitaminei D peste 30 ng/ml, doza de profilaxie: 400 UI/800 UI în funcţie de anotimp şi de regimul alimentar.

    IV.2. Tratamentul femeii care alăptează ghidat de valorile 25 OH vitaminei D este similar cu al femeii gravide (pct. IV.1)
    IV.3. Tratamentul nou-născutului ghidat de valorile 25 OH vitaminei D
    Nou-născutul prematur sub 32 de săptămâni, cu greutatea la naştere sub 1.000 g şi cu alimentaţie parenterală totală 2 săptămâni, respectiv nou-născutul la risc de deficit de vitamina D (tabelul 1):
    - valoarea 25 OH vitaminei D < 12 ng/ml: 1.500 UI/zi, cu monitorizare la 3 luni;
    – valoarea 25 OH vitaminei D între 12 şi 20 ng/ml: 1.000 UI cu monitorizare la 3 luni;
    – valoarea 25 OH vitaminei D între 20 şi 30 ng/ml: 800 UI timp de o lună, ulterior se dau doze profilactice.


    IV.4. Tratamentul copilului, adolescentului ghidat de valorile 25 OH vitaminei D
    La copilul şi adolescentul cu rahitism cu manifestări clinice sau având valoarea 25 OHD sub 12 ng/ml dozele de terapie (7, 17) cu vitamina D sunt redate în tabelul 2.
    Tabelul 2 - Dozele terapeutice de vitamina D la copii şi adolescenţi

┌───────┬───────────┬───────┬───────────┐
│ │Doza │Doză │Doză │
│Vârsta │zilnică │unică │zilnică de │
│ │(UI) timp │(UI) │întreţinere│
│ │de 90 zile │ │(UI) │
├───────┼───────────┼───────┼───────────┤
│< 3 │ │ │ │
│luni │2.000 │ │ │
│3-12 │(1.500 la │Nu se │400 │
│luni │nou-născut)│indică.│400 │
│12 │2.000 │50.000 │600 │
│luni-12│3.000-6.000│150.000│600 │
│ani │6.000 │300.000│ │
│> 12 │ │ │ │
│ani │ │ │ │
└───────┴───────────┴───────┴───────────┘



    La copilul şi adolescentul cu insuficienţă de vitamină D (nivelul 25 OH vitaminei D între 12 şi 20 ng/ml) dozele de terapie sunt 800-1.200 UI, indiferent de vârstă, timp de 3 luni.
    Considerente generale de tratament
    În toate cazurile cu valori ale 25 OH vitaminei D sub 20 ng/ml sau cu manifestări clinice de rahitism se recomandă monitorizarea nivelurilor serice de 25 OH vitamină D la interval de 3 luni, cu ajustarea ulterioară a terapiei. Este necesar a se asigura un aport zilnic de calciu de cel puţin 500 mg.
    Toţi copiii şi acei indivizi care primesc mai mult de 2.000 UI/zi de vitamină D ar trebui monitorizaţi pentru nivelurile de calciu seric şi urinar (raport calciu/creatinină urinară) după una sau două luni de terapie pentru a exclude hipercalcemia şi/sau hipercalciuria (a se vedea protocolul pentru profilaxia rahitismului la copil).

    Considerente speciale de tratament
    La copiii care primesc medicaţie cronică cu antiepilepticele menţionate în tabelul 1, precum şi la copiii cu obezitate severă se dozează 25 OH vitamina D la începutul terapiei şi ulterior anual dacă valoarea iniţială a 25 OH vitaminei D a fost > 20 ng/ml; dacă este diagnosticat cu deficit de vitamina D, se iniţiază terapie cu recomandarea de doze standard de tratament şi se monitorizează 25 OH vitamina D la 3 luni; la marii obezi cu deficit de vitamina D, dozele de tratament sunt cele de la limita de sus a range-ului terapeutic.
    Recomandările pentru suplimentarea cu vitamină D la copiii cu insuficienţă renală cronică stadiile 2-4 (18) sunt redate în tabelul 3.
    Tabelul 3 - Dozele terapeutice de vitamina D la copiii cu insuficienţă renală cronică stadiile 2-4

┌────────┬───────────────┬─────────────┐
│25 (OH) │Doza de │ │
│vitamina│vitamina D2 │Doza de │
│D │iniţială │întreţinere │
│(ng/ml) │ │ │
├────────┼───────────────┼─────────────┤
│ │8.000 UI/zi pe │4.000 UI/zi │
│ │cale orală sau │pe cale orală│
│< 5 │50.000 UI/ │sau 50.000 UI│
│ │săptămână oral │de două ori │
│ │x 4 săptămâni │pe lună x 2 │
│ │ │luni │
├────────┼───────────────┼─────────────┤
│ │4.000 UI/zi pe │ │
│ │cale orală sau │ │
│5-15 │50.000 UI o │ │
│ │dată la două │ │
│ │săptămâni oral │ │
│ │x 3 luni │ │
├────────┼───────────────┼─────────────┤
│ │2.000 UI/zi │ │
│ │oral sau 50.000│ │
│16-30 │UI la fiecare 4│ │
│ │săptămâni oral │ │
│ │x 3 luni │ │
└────────┴───────────────┴─────────────┘



    NOTĂ
    Ghidurile preferă vitamina D2 ca supliment/tratament faţă de vitamina D3 din cauza rezultatelor studiilor de siguranţă pe animalele de laborator (18).

    Concentraţiile de 25 OH vitamină D trebuie măsurate la 3 luni de terapie, pentru a evalua necesitatea unui tratament ulterior, şi anual, odată ce concentraţiile sunt adecvate (18).

    Recomandări privind administrarea şi tratamentul cu vitamină D pentru copiii cu fibroză chistică
    Ghidurile de practică clinică în vigoare recomandă ca toţi pacienţii cu fibroză chistică să primească suplimente de vitamina D în funcţie de vârstă: 400-500 UI zilnic pentru pacienţii cu vârsta mai mică de un an şi 800-1.000 UI zilnic pentru cei de la 1 la 10 ani. Pentru cei în vârstă de 10 ani şi peste, doza zilnică recomandată este de 800 UI până la 2.000 UI/zi.
    Dozele recomandate sunt prezentate în tabelul 4.
    Monitorizarea - statusul de vitamina D trebuie evaluat anual la toţi pacienţii cu fibroză chistică prin măsurarea 25 OH vitaminei D, de preferinţă la sfârşitul iernii şi la 3 luni după schimbarea unei doze de vitamina D (19-20).
    Nivelurile dorite sunt de 30 până la 60 ng/ml (75 până la 150 nmol/l). Dacă nivelurile scad sub 30 ng/ml, se va asigura complianţa la dozele recomandate anterior şi suplimentarea cu vitamină D3 (colecalciferol) conform tabelului 4.
    Tabelul 4 - Abordarea pas cu pas a suplimentării cu vitamina D, conform recomandărilor Fundaţiei pentru Fibroza Chistică (21)

┌─────┬─────────────┬───────────┬──────┐
│ │Administrarea│ │Pasul │
│ │de rutină* │Pasul 1 - │2 - │
│ │a vitaminei │creşterea │doza │
│ │D3 (UI) │dozei (UI) │maximă│
│ │ │ │(UI) │
├─────┼─────────────┼───────────┼──────┤
│0-12 │400-500 │800-1.000 │2.000 │
│luni │ │ │ │
├─────┼─────────────┼───────────┼──────┤
│1-10 │800-1.000 │1.600-3.000│4.000 │
│ani │ │ │ │
├─────┼─────────────┼───────────┼──────┤
│11-18│800-2.000 │1.600-6.000│10.000│
│ani │ │ │ │
└─────┴─────────────┴───────────┴──────┘


    *Administrarea de rutină a vitaminei D3 (colecalciferol) se realizează prin utilizarea multivitaminelor specifice fibrozei chistice.
    Pasul 1: dacă concentraţia 25 OH vitaminei D este mai mică de 30 ng/ml (sau < 75 nmol/l) şi există o bună aderenţă la suplimente, se va creşte administrarea la doza de la pasul 1.
    Pasul 2: dacă concentraţia 25 OH vitaminei D este de 10 până la 20 ng/ml (sau 25 până la 50 nmol/l), cu o bună aderenţă la medicaţie, sau dacă nu se atinge un nivel seric al 25 OH vitaminei D de cel puţin 30 ng/ml după tratamentul cu dozele din pasul 1, se va creşte doza treptat în funcţie de răspuns până la doza maximă indicată.



    ANEXA 1

    la ghid
    Dovezi ştiinţifice ale utilităţii cunoaşterii statusului vitaminei D în afecţiunile cuprinse în tabelul 1
    Prevenţia şi tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu risc mare de sau cu rahitism sau osteomalacie instalate sunt mai sigure prin ghidarea pe baza concentraţiilor serice ale 25 OH vitaminei D.
    Patologii osoase ca: osteogenesis imperfecta, artrita juvenilă idiopatică, osteoporoza secundară corticoterapiei, tulburărilor inflamatorii, imobilizării şi altor tulburări metabolice osoase necesită corectarea unui eventual deficit de vitamină D înainte de iniţierea tratamentului specific (17).
    Obezitatea - excesul de ţesut adipos conduce la creşterea clearance-ului metabolic al vitaminei D şi al metaboliţilor săi prin absorbţie sporită, la scăderea biodisponibilităţii vitaminei D prin depunere în adipocite şi/sau la crearea unei diluţii volumetrice a vitaminei D datorită unei mase corporale mai mari. Necesarul de vitamină D este mai mare la obezi comparativ cu semenii lor de greutate normală (22-24).
    De aceea, la obezii peste percentila 97 dozele de prevenţie/terapie a deficitului de vitamină D ar trebui să fie ghidate pe baza valorilor 25 OH vitaminei D sau, dacă nu este posibil, ei trebuie să primească dublul dozelor de profilaxie din grupa lor de vârstă, atât timp cât păstrează excesul mare ponderal.
    Insuficienţa hepatică - determină scăderea 25 hidroxilării hepatice a vitaminei D; colestaza duce la scăderea absorbţiei vitaminelor liposolubile, ca rezultat al reducerii concentraţiei intestinale a acizilor biliari conjugaţi (25, 26).
    Insuficienţa renală cronică - studiile epidemiologice sugerează că pacienţii cu insuficienţă renală cronică au risc crescut pentru deficit de vitamina D datorită expunerii reduse la soare, scăderii consumului de alimente bogate în vitamina D şi conţinutului mai crescut de melanină al pielii; de asemenea au deficit de 1 alfa hidroxilază (27-32); este necesară suplimentarea cu vitamină D, ghidat de valorile concentraţiilor serice de 25 OH vitamină D, în vederea prevenirii sau reducerii gradului de hiperparatiroidism apărut ca parte a osteodistrofiei renale.
    Afecţiuni cu sindroame de malabsorbţie - afecţiunile care diminuează absorbţia de grăsimi sunt asociate cu absorbţia inadecvată a vitaminei D din intestin, deoarece acest proces este dependent de chilomicroni. Prin urmare, rahitismul poate apărea la copiii cu boală celiacă (33), boală inflamatorie intestinală, insuficienţă pancreatică exocrină (ca în fibroza chistică) (19-20), rezecţia intestinală sau chirurgia bariatrică etc. Este importantă suplimentarea cu vitamină D, ghidată după concentraţiile 25 OH vitaminei D, întrucât aceşti copii pot fi policarenţaţi.
    Hipoparatiroidism - măsurarea concentraţiei 25 OH vitaminei D este necesară pentru a exclude deficitul de vitamină D drept cauză a hipocalcemiei (31).
    Hiperparatiroidismul primar (normocalcemic) - necesită măsurarea concentraţiei 25 OH vitaminei D în vederea excluderii hiperparatiroidismului secundar unui deficit de vitamină D; cele mai recente ghiduri privind managementul hiperparatiroidismului primar asimptomatic recomandă menţinerea concentraţiilor serice de 25 OHD la niveluri > 20 ng/ml (35).
    Copiii cu nanism hipofizar prin deficit de hormon de creştere (GHD) - 35-40% dintre copiii cu GHD au avut concentraţii serice de 25 OH vitamină D la nivel de insuficienţă şi 40-44% la nivel de deficit. Documentarea concentraţiilor 25 OH vitaminei D este utilă în depistarea şi corectarea hipovitaminozei D, ceea ce are ca rezultat scăderea dozelor de tratament cu rhGH (36-38).
    Medicamente: necesarul de vitamină D este mai mare la copiii care primesc terapie cu:
    - anumite anticonvulsivante (fenitoină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital şi primidone) (39-40), precum şi medicamentele antiretrovirale utilizate pentru tratamentul infecţiei HIV - pot precipita deficitul de vitamină D prin creşterea catabolismului de 25 (OH) D şi 1,25 (OH) 2 D (41-42);
    – corticoterapie - inhibă absorbţia intestinală dependentă de vitamina D a calciului (43-44);
    – ketoconazol şi alţi agenţi antifungici - cresc necesarul de vitamină D pentru că blochează 1-hidroxilarea (45).

    Diabet zaharat (DZ) - s-a dovedit prevalenţa înaltă a deficitului de 25 OH D la pacienţii cu DZ tip 1, ceea ce sugerează implicarea în patogeneza DZ tip 1. Suplimentarea cu vitamină D atât în timpul sarcinii, cât şi în mica copilărie reduce riscul instalării DZ tip 1, iar după debut poate contribui la ameliorarea echilibrului metabolic (46-48).
    La ora actuală există dovezi multiple care sugerează rolul important pe care îl are homeostazia alterată a vitaminei D şi calciului în instalarea DZ tip 2. Calciul şi vitamina D au efecte benefice asupra sindromului de insulinorezistenţă, prin stimularea expresiei receptorului insulinic (49-50).
    S-a raportat că metabolitul activ al vitaminei D - calcitriolul participă la numeroase procese fiziologice incluzând: creşterea proliferării şi diferenţierii celulelor imune, modularea activităţii limfocitelor, având acţiune puternică imunomodulatoare, stimularea sintezei factorilor neurotrofici (51-57).
    Prematuritatea - nivelurile de vitamină D sunt deosebit de scăzute la sugarii prematuri, care au mai puţin timp să acumuleze vitamina D de la mamă prin transfer transplacentar (58). Deficitul de vitamină D al mamei poate provoca deficienţă de vitamină D fetală, iar în cazuri grave, rahitism fetal.

    Bibliografie

┌──┬───────────────────────────────────┐
│ │Ene MC.et al, Vitamin D status in │
│ │adult and Pediatric Romanian │
│1 │Population, Romanian Archives of │
│ │Microbiology and Immunology, vol. │
│ │77, Issue 3, pp. 198-212, │
│ │July-September, 2018 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Chirita-Emandi A. et al. Vitamin D │
│ │Status: A Different Story in the │
│2 │Very Young versus the Very Old │
│ │Romanian Patients. PLOS ONE | │
│ │DOI:10.1371/journal.pone.0128010 │
│ │May 29, 2015 1/14 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Raportul naţional de sănătate a │
│ │copiilor şi tinerilor din România │
│3 │2017 - Institutul Naţional de │
│ │Sănătate Publică - Centrul Naţional│
│ │de Evaluare şi Promovare a Stării │
│ │de Sănătate │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Saintonge S, Bang H, Gerber LM. │
│ │Implications of a new definition of│
│ │vitamin D deficiency in a │
│4 │multiracial US adolescent │
│ │population: the National Health and│
│ │Nutrition Examination Survey III. │
│ │Pediatrics 2009; 123:797 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Mylott BM, Kump T, Bolton ML, │
│5 │Greenbaum LA. Rickets in the Dairy │
│ │State. WMJ 2004; 103:84 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Gordon CM, Feldman HA, Sinclair L │
│ │et al. Prevalence of vitamin D │
│6 │deficiency among healthy infants │
│ │and toddlers. Arch. Pediatr. │
│ │Adolesc. Med. 2008; 162:505 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Munns CF, Shaw N, Kiely M, et al. │
│ │Global Consensus Recommendations on│
│7 │Prevention and Management of │
│ │Nutritional Rickets. J Clin │
│ │Endocrinol Metab 2016; 101:394 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Misra M, Pacaud D, Petryk A, et al.│
│ │Vitamin D deficiency in children │
│8 │and its management: review of │
│ │current knowledge and │
│ │recommendations. Pediatrics 2008; │
│ │122:398 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Holick MF, Binkley NC, │
│ │Bischoff-Ferrari HA, et al. │
│ │Evaluation, treatment, and │
│9 │prevention of vitamin D deficiency:│
│ │an Endocrine Society clinical │
│ │practice guideline. J Clin │
│ │Endocrinol Metab 2011; 96:1911 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Kreiter SR, Schwartz RP, Kirkman HN│
│10│Jr, et al. Nutritional rickets in │
│ │African American breast-fed │
│ │infants. J Pediatr 2000; 137:153 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Spence JT, Serwint JR. Secondary │
│11│prevention of vitamin D-deficiency │
│ │rickets. Pediatrics 2004; 113:e70 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Outila TA, Kδrkkδinen MU, │
│ │Lamberg-Allardt CJ. Vitamin D │
│ │status affects serum parathyroid │
│12│hormone concentrations during │
│ │winter in female adolescents: │
│ │associations with forearm bone │
│ │mineral density. Am J Clin Nutr │
│ │2001; 74:206 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Jones G, Blizzard C, Riley MD, et │
│ │al. Vitamin D levels in prepubertal│
│13│children in Southern Tasmania: │
│ │prevalence and determinants. Eur J │
│ │Clin Nutr 1999; 53:824 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Jones G, Dwyer T, Hynes KL, et al. │
│ │Vitamin D insufficiency in │
│ │adolescent males in Southern │
│14│Tasmania: prevalence, determinants,│
│ │and relationship to bone turnover │
│ │markers. Osteoporos Int 2005; │
│ │16:636 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │F. Granado-Lorencio et al. │
│ │25-OH-Vitamin D assay variation and│
│15│subject management in clinical │
│ │practice. Clinical Biochemistry │
│ │2010;43: 531-533. │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Deschasaux M, Souberbielle JC, │
│ │Partula V, Lécuyer L, Gonzalez R, │
│16│Srour B, et al. What do people know│
│ │and believe about vitamin D? │
│ │Nutrients (2016) 8(11):E718. │
│ │doi:10.3390/nu8110718 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │W CCG Medicines Management Team. │
│17│Vitamin D Deficiency: Prevention │
│ │and Treatment in Children and Young│
│ │People, June 2017 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │National Kidney Foundation, Inc. │
│ │Guideline 8. Prevention and │
│ │treatment of vitamin D │
│ │insufficiency and vitamin D │
│ │deficiency in CKD patients. KDOQI │
│18│clinical practic guidelines for │
│ │bone metabolism and disease in │
│ │children with chronic kidney │
│ │disease.2005. http://www.kidney.org│
│ │/professionals/kdoqi/ │
│ │guidelines_pedbone/guide8.htm. │
│ │Accessed August 30, 2013 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Aris RM, et al. Guide to bone │
│19│health and disease in cystic │
│ │fibrosis. J Clin Endocrinol Metab. │
│ │2005;90(3):1888-1896 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │West NE, et al. Appropriate goal │
│20│level for 25-hydroxyvitamin D in │
│ │cystic fibrosis. Chest. 2011;140 │
│ │(2):469-474 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Tangpricha V, Kelly A, Stephenson │
│ │K, et al. An update on the │
│ │screening, diagnosis, management, │
│ │and treatment of vitamin D │
│ │deficiency in individuals with │
│21│cystic fibrosis: Evidence-based │
│ │recommendations from the Cystic │
│ │Fibrosis Foundation. J Clin │
│ │Endocrinol Metab 2012; 97:1082. │
│ │Copyright \'a9 2012 The Endocrine │
│ │Society │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC, │
│22│et al. Decreased bioavailability of│
│ │vitamin D in obesity. Am J Clin │
│ │Nutr 2000; 72:690 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Harel Z, Flanagan P, Forcier M, │
│ │Harel D. Low vitamin D status among│
│23│obese adolescents: prevalence and │
│ │response to treatment. J Adolesc │
│ │Health 2011; 48:448 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Moore CE, Liu Y. Low serum │
│ │25-hydroxyvitamin D concentrations │
│ │are associated with total adiposity│
│24│of children in the United States: │
│ │National Health and Examination │
│ │Survey 2005 to 2006. Nutr Res 2016;│
│ │36:72 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │W.S. Lee et al. Vitamin D │
│ │non-sufficiency is prevalent in │
│25│children with chronic liver disease│
│ │in a tropical country. Pediatrics &│
│ │Neonatology, 60, (1), 2019: 12-18 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Paternostro R. et al. Low │
│ │25-OH-vitamin D levels reflect │
│ │hepatic dysfunction and are │
│26│associated with mortality in │
│ │patients with liver cirrhosis. Wien│
│ │Klin Wochenschr (2017), 129:8-15 │
│ │DOI 10.1007/s00508-016-1127-1 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Clemens TL, Adams JS, Henderson SL,│
│ │et al. Increased skin pigment │
│27│reduces the capacity of skin to │
│ │synthesise vitamin D3. Lancet. │
│ │1982;1(8263):74 -76 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Thomas MK, Lloyd-Jones DM, Thadhani│
│28│RI, et al. Hypovitaminosis D in │
│ │medical inpatients. N Engl J Med. │
│ │1998;338(12):777 -783 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Holick MF. Vitamin D and the │
│29│kidney. KidneyInt. 1987;32(6):912 │
│ │-929 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Koenig KG, Lindberg JS, Zerwekh JE,│
│ │et al. Free and total │
│30│1,25-dihydroxyvitamin D levels in │
│ │subjects with renal disease. │
│ │KidneyInt. 1992;41(1):161 -165 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Saha H. Calcium and vitamin D │
│31│homeostasis in patients with heavy │
│ │proteinuria. Clin Nephrol. 1994;41 │
│ │(5):290 -296 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, │
│ │et al. FGF-23 is a potent regulator│
│32│of vitamin D metabolism and │
│ │phosphate homeostasis. J Bone Miner│
│ │Res. 2004;19(3):429 -435 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Pazianas M, Butcher GP, Subhani JM,│
│ │et al. Calcium absorption and bone │
│ │mineral density in celiacs after │
│33│long term treatment with │
│ │gluten-free diet and adequate │
│ │calcium intake. Osteoporos Int │
│ │2005; 16:56 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Brandi ML, et al. Management of │
│ │Hypoparathyroidism: Summary │
│34│Statement and Guidelines J Clin │
│ │Endocrinol Metab, June 2016, 101 │
│ │(6):2273 -2283 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │R. Eastell, M.L. Brandi, A.G. │
│ │Costa, P. D’Amour, D.M. Shoback, │
│ │R.V. Thakker, Diagnosis of │
│35│asymptomatic primary │
│ │hyperparathyroidism: proceedings of│
│ │the fourth international workshop. │
│ │J. Clin. Endocrinol. Metab. 99, │
│ │3570-3579 (2014) │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Hamza RT, et al. Vitamin D status │
│ │in prepubertal children with │
│ │isolated idiopathic growth hormone │
│36│deficiency: effect of growth │
│ │hormone therapy, J Investig Med │
│ │2018,0:1-8. doi:10.1136/ │
│ │jim-2017-000618 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Ciresi A, Ciccio F, Giordano C. │
│ │High prevalence of hypovitaminosis │
│ │D in Sicilian children affected by │
│37│growth hormone deficiency and its │
│ │improvement after 12 months of │
│ │replacement treatment. J Endocrinol│
│ │Invest 2014,37:631-8 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │A.M. Boot, M.A. Engels, G.J. │
│ │Boerma, E.P. Krenning, S.M. De │
│ │Muinck Keizer-Schrama, Changes in │
│ │bone mineral density, body │
│38│composition, and lipid metabolism │
│ │during growth hormone (GH) │
│ │treatment in children with GH │
│ │deficiency, J. Clin. │
│ │Endocrinol.Metab.1997, 82 (8) │
│ │2423-2428 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Drezner MK. Treatment of │
│39│anticonvulsant drug-induced bone │
│ │disease. Epilepsy Behav. 2004;5 │
│ │(suppl 2):S41-S47 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Verrotti A, Coppola G, Parisi P, et│
│40│al. Bone and calcium metabolism and│
│ │antiepileptic drugs. Clin Neurol │
│ │Neurosurg. 2010;112(1):1-10 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Rutstein R, Downes A, Zemel B, et │
│ │al. Vitamin D status in children │
│41│and young adults with perinatally │
│ │acquired HIV infection. Clinical │
│ │Nutrition. 2011;30(5):624--628 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Panel on Antiretroviral Therapy and│
│ │Medication Management of │
│ │HIV-Infected Children. Guidelines │
│42│for the use of antiretroviral │
│ │agents in pediatric HIV infection. │
│ │2011 http://aidsinfo.nih.gov/ │
│ │contentfiles/lvguidelines/ │
│ │pediatricguidelines.pdf │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Weldon D. The effects of │
│ │corticosteroids on bone growth and │
│43│bone density. Ann Allergy Asthma │
│ │Immunol. 2009;103(1):3-11; quiz │
│ │11-13, 50 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Pettifor JM. Nutritional and │
│ │drug-induced rickets and │
│ │osteomalacia. In: Primer on the │
│44│Metabolic and Bone Diseases and │
│ │Disorders of Bone Metabolism, 6th │
│ │ed, Favus MJ (Ed), American Society│
│ │for Bone and Mineral Research, │
│ │Washington, DC 2006. p. 399 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Lehmann B, Rudolph T, Pietzsch J, │
│ │Meurer M. Conversion of vitamin D3 │
│45│to 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 in│
│ │human skin equivalents. Exp │
│ │Dermatol 2000; 9:97 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Giulietti, A et al. Vitamin D │
│ │deficiency in early life │
│46│accelerates type 1 diabetes in │
│ │non-obese diabetic mice. │
│ │Diabetologia (2004) 47: 451–462 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Kayaniyil S. et al .„Prospective │
│ │Associations of Vitamin D with │
│ │β-Cell Function and Glycemia- The │
│47│PROspective Metabolism and Islet │
│ │cell Evaluation (PROMISE) Cohort │
│ │Study“, Diabetes (2011) │
│ │60:2947-2953 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Kaur H. et al. Vitamin D Deficiency│
│ │is Associated with Retinopathy in │
│48│Children and Adolescents with Type │
│ │1 Diabetes, Diabetes Care 2011, │
│ │34:1400-1402 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Jung Re Yu. Et al. Serum Vitamin D │
│ │Status and its Relationship to │
│49│Metabolic Parameters in Patients │
│ │with Type 2 Diabetes Mellitus, │
│ │Chonnam Med J 2013;48:108-115 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Flores M. et al. A role of vitamin │
│ │D in low-intensity chronic │
│50│inflammation and insulin resistance│
│ │in type 2 diabetes mellitus? Nutr. │
│ │Res. Rev. 2005,18, 175-182 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Chantal M. Vitamin D and the immune│
│ │system: Getting it right. IBMS │
│51│BoneKEy (2011) 8, 178-186 (2011) │
│ │doi:10.1138/20110505, published │
│ │online, April 2011 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Borges MC. et al. Current │
│52│perspectives on vitamin D, immune │
│ │system, and chronic diseases, │
│ │Nutrition 2011,27, 399-404 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Cantorna MT. Vitamin D and its role│
│53│in immunology: multiple sclerosis, │
│ │and inflammatory bowel disease. │
│ │Prog Biophys Mol Biol 2006;92:60-4 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Kamen DL. et al. Vitamin D │
│54│deficiency in systemic lupus │
│ │erythematosus. Autoimmun Rev 2006; │
│ │5:114-7 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │O’Regan S, Chesney RW, Hamstra A, │
│ │Eisman JA, O’Gorman AM, DeLuca HF. │
│ │Reduced serum 1,25-(OH)2 vitamin D3│
│55│levels in prednisone-treated │
│ │adolescents with systemic lupus │
│ │erythematosus. Acta Paediatr Scand │
│ │1979;68:109-11 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Xystrakis E. et al. Reversing the │
│ │defective induction of │
│56│IL-10-secreting regulatory T cells │
│ │in glucocorticoid- resistant asthma│
│ │patients. J Clin Invest. 2006;116 │
│ │(1):146-155 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Zhang Y. et al. Vitamin D enhances │
│ │glucocorticoid-induced │
│ │mitogen-activated protein kinase │
│57│phosphatase- 1 (MKP-1) expression │
│ │and their anti-proliferative effect│
│ │in peripheral blood mononuclear │
│ │cells. J Allergy Clin Immunol. │
│ │2009;123(2):S121 │
├──┼───────────────────────────────────┤
│ │Greer FR. Fat-soluble vitamin │
│58│supplements for enterally fed │
│ │preterm infants. Neonatal Netw │
│ │2001; 20:7 │
└──┴───────────────────────────────────┘



    -----

Da, vreau sa primesc newsletterul zilnic cu stiri, noutati, articole, dezbateri pe teme juridice

Comentarii


Maximum 3000 caractere.
Da, doresc sa primesc informatii despre produsele, serviciile etc. oferite de Rentrop & Straton.

Cod de securitate


Fii primul care comenteaza.
MonitorulJuridic.ro este un proiect:
Rentrop & Straton
Banner5

Atentie, Juristi!

5 modele de Contracte, Cereri si Notificari modificate conform GDPR

Legea GDPR a modificat Contractele, Cererile sau Notificarile obligatorii

Va oferim Modele de Documente conform GDPR + Clauze speciale

Descarcati GRATUIT Raportul Special "5 modele de Contracte, Cereri si Notificari modificate conform GDPR"


Da, vreau sa primesc newsletterul zilnic cu stiri, noutati, articole, dezbateri pe teme juridice