Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
CAP. I
Scop
ART. 1
Scopul prezentului ghid este:
- de a clasifica deficienţele observate în timpul unei inspecţii de bunã practicã de fabricaţie, în funcţie de riscurile acestora;
- de a armoniza modul de clasificare a deficienţelor constatate în timpul inspecţiilor de cãtre inspectori;
- de a face publice pentru reprezentanţii industriei de medicamente şi substanţe farmaceutice active situaţiile pe care inspectorii din Agenţia Naţionalã a Medicamentului (ANM) le considerã inacceptabile şi care vor determina clasificarea unei companii drept neconformã cu Regulile de bunã practicã de fabricaţie (RBPF).
CAP. II
Glosar
ART. 2
În prezentul ghid sunt aplicabile definiţiile existente în <>Ordinul ministrului sãnãtãţii nr. 1.058/2003 pentru aprobarea Regulilor de bunã practicã de fabricaţie pentru produse medicamentoase, în Ghidul pentru efectuarea inspecţiilor de bunã practicã de fabricaţie, precum şi urmãtoarele definiţii:
● deficienţã - orice abatere de la RBPF constatatã de un inspector în timpul unei inspecţii de bunã practicã de fabricaţie (BPF) într-o unitate de producţie şi care este menţionatã în scris în raportul de inspecţie BPF; deficienţele se clasificã în "critice", "majore" şi "altele";
● deficienţã criticã (de risc 1) - acea deficienţã care:
- prezintã o situaţie în care este foarte posibilã obţinerea unui produs necorespunzãtor;
- conduce la apariţia unei situaţii cu risc imediat sau latent asupra sãnãtãţii publice;
- implicã frauda, interpretarea eronatã sau falsificarea produselor sau a datelor.
Deficienţele pe care inspectoratul le considerã "critice" sunt listate la cap. IV.1;
● deficienţã majorã (de risc 2) - o deficienţã "necriticã", care:
- poate conduce la obţinerea unui medicament care în mod constant nu respectã autorizaţia de punere pe piaţã (APP); sau
- indicã o abatere majorã de la RBPF; sau
- indicã nerespectarea procedurilor corespunzãtoare de eliberare a seriei sau nerespectarea, de cãtre persoana calificatã, a obligaţiilor care îi revin prin lege; sau
- o combinaţie de deficienţe clasificate drept "altele", nici una dintre acestea nefiind "majorã" ea însãşi, dar care împreunã pot reprezenta o deficienţã "majorã" care trebuie explicatã şi raportatã ca atare.
Deficienţele pe care inspectoratul le considerã "majore" sunt listate la cap. IV.2;
● alte deficienţe (de risc 3) - acele deficienţe, care, deşi nu pot fi clasificate drept "critice" sau "majore", reprezintã o abatere de la RBPF; o deficienţã poate fi clasificatã drept "alta" fie pentru cã este consideratã minorã, fie pentru cã nu existã suficiente informaţii sã fie clasificatã ca "majorã" sau "criticã".
În prezentul ghid, "alte" deficienţe nu sunt listate ca atare. La cap. IV.3 sunt listate deficienţele pe care inspectoratul le considerã "altele", dar care pot fi promovate la deficienţe "majore";
● produsul critic - produsul cãruia i se aplicã oricare dintre criteriile urmãtoare:
- indice terapeutic îngust;
- toxicitate ridicatã;
- produs steril;
- produs biologic;
- proces de fabricaţie complex: proces în timpul cãruia orice micã deviaţie a parametrilor de lucru poate duce la obţinerea unui produs neuniform sau a unui produs care nu este în acord cu specificaţia sa.
De exemplu: amestecarea pulberilor sau granularea în cazul unor forme solide cu dozã scãzutã, produsele cu eliberare prelungitã/întârziatã sau produsele sterile; pot fi excluse din aceastã categorie medicamentele OTC care conţin doze mici de vitamine şi minerale, chiar dacã obţinerea lor presupune un proces de fabricaţie complex;
● produs cu risc ridicat - orice produs care presupune existenţa unui risc pentru sãnãtate, ca urmare a contaminãrii încrucişate; aceastã categorie include, dar nu se limiteazã la: peniciline, anumite citostatice şi anumite produse biologice.
CAP. III
Generalitãţi
ART. 3
În timpul inspecţiei într-o unitate de fabricaţie inspectorul noteazã abaterile de la RBPF care apar ca deficienţe în raportul de inspecţie; pe baza acestora inspectorul face evaluarea gradului de implementare a RBPF, prezentând concluzia generalã pentru începerea sau continuarea activitãţii de fabricaţie (clasificare drept "conformã cu RBPF"), respectiv pentru neînceperea sau oprirea acesteia (clasificare drept "neconformã cu RBPF").
ART. 4
(1) Întrucât sunt imposibil de identificat toate situaţiile care pot genera un risc, gravitatea atribuitã deficienţelor va fi în funcţie de natura deficienţei şi frecvenţa apariţiilor sale.
(2) Concluzia generalã asupra conformitãţii cu RBPF a unui flux de fabricaţie inspectat are la bazã riscul pe care îl implicã natura şi amploarea deficienţelor în raport cu categoria de produse fabricate.
ART. 5
(1) Clasificarea drept "neconformã" poate avea consecinţe serioase pentru companie, care merg de la implementarea unor acţiuni corective importante pânã la suspendarea temporarã sau anularea activitãţii de fabricaţie.
(2) Din acest motiv situaţiile de neconformitate trebuie sã fie clare, bine definite şi sã fie susţinute direct de reglementãri aplicabile.
ART. 6
(1) Statutul "neconformã cu RBPF" atribuit unei companii pe baza deficienţelor constatate poate fi schimbat în raport în "conformã cu RBPF" dacã în timpul inspecţiei compania implementeazã imediat toate acţiunile necesare pentru a înlãtura cauzele care au condus la apariţia acelor deficienţe şi furnizeazã suficiente dovezi privind prevenirea reapariţiei deficienţelor.
(2) În asemenea cazuri clasificarea deficienţelor în raport va rãmâne la fel.
CAP. IV
Clasificarea deficienţelor
IV.1. Deficienţe critice
ART. 7
(1) În general, compania este declaratã ca fiind neconformã cu RBPF dacã în timpul inspecţiei se constatã cel puţin o deficienţã criticã.
(2) Astfel de situaţii vor fi imediat anunţate conducerii companiei.
(3) De asemenea, conducerea inspectoratului va fi informatã cât de curând posibil.
ART. 8
Atunci când, în opinia inspectorului, produsele fabricate prezintã un grad ridicat de risc pentru sãnãtate, vor fi iniţiate acţiuni de sancţionare corespunzãtoare.
ART. 9
Exemple de deficienţe "critice" sunt redate mai jos.
(1) Localuri:
a) inexistenţa unui sistem de filtrare a aerului care sã elimine contaminanţii aeropurtaţi care pot fi generaţi în timpul fabricaţiei sau ambalãrii;
b) funcţionarea defectuoasã generalizatã a sistemului/sistemelor de ventilaţie care conduce la contaminare încrucişatã extinsã;
c) separarea neadecvatã a zonelor de fabricaţie sau control de alte zone de fabricaţie pentru produse cu grad de risc ridicat.
(2) Echipamente
Echipamentul utilizat pentru operaţii complexe de fabricaţie a produselor critice nu este calificat şi existã dovezi ale funcţionãrii sale defectuoase.
(3) Personal
Persoana responsabilã cu activitatea de control al calitãţii sau de producţie, în cazul fabricãrii unor produse critice sau cu risc crescut, nu deţine o diplomã universitarã într-un domeniu ştiinţific conex activitãţii pe care o conduce şi nu are suficientã experienţã practicã în aria sa de responsabilitate.
(4) Igienizare:
a) existã dovezi ale acumulãrii extinse de reziduuri sau de materiale externe, care indicã o curãţenie neadecvatã;
b) existã dovezi ale unei masive contaminãri microbiene.
(5) Testarea materiilor prime:
a) existã dovezi ale falsificãrii sau prezentãrii eronate a rezultatelor analitice;
b) nu existã evidenţe ale testãrii efectuate de furnizorul/fabricantul materiei prime (buletin de analizã) şi producãtorul nu efectueazã testarea ei.
(6) Controlul fabricaţiei:
a) nu existã o formulã de fabricaţie standard;
b) formula de fabricaţie sau documentele de fabricaţie indicã deviaţii majore sau erori de calcul semnificative;
c) existã dovezi ale falsificãrii sau prezentãrii eronate a dosarelor de fabricaţie şi ambalare.
(7) Departamentul de control al calitãţii (CC):
a) nu existã o persoanã responsabilã de CC, disponibilã la sediul unitãţii:
b) departamentul de CC nu este o unitate distinctã şi independentã, nu are o putere de decizie realã şi existã dovezi cã deciziile CC sunt deseori anulate de cãtre departamentul de producţie sau de cãtre conducere.
(8) Testarea produselor finite:
a) produsul finit nu este testat în acord cu specificaţia sa de calitate de cãtre fabricant înainte de eliberarea seriei pentru vânzare;
b) existã dovezi ale falsificãrii sau prezentãrii eronate a rezultatelor testãrilor/falsificãrii certificatelor de analizã.
(9) Înregistrãri
Existã dovezi ale falsificãrii sau prezentãrii eronate a înregistrãrilor.
(10) Stabilitate:
a) nu existã date disponibile privind stabilirea duratei de valabilitate a produselor;
b) existã dovezi ale falsificãrii sau prezentãrii eronate a datelor de stabilitate/falsificãrii certificatelor de analizã.
(11) Produse sterile:
a) ciclurile de sterilizare critice nu sunt validate;
b) sistemul de obţinere a apei pentru preparate injectabile nu este validat şi existã dovezi ale existenţei unor probleme, cum ar fi depãşirea limitelor prevãzute în specificaţii pentru numãrul de microorganisme/endotoxine;
c) nu s-au efectuat teste de simulare a umplerii cu mediu nutritiv pentru a valida operaţiile de umplere asepticã;
d) nu existã un control al mediului înconjurãtor/nu se face monitorizarea particulelor viabile în timpul umplerii aseptice;
e) continuarea operaţiilor de umplere asepticã dupã obţinerea unor rezultate nesatisfãcãtoare la testul de simulare a umplerii;
f) serii care nu au fost corespunzãtoare la testul de sterilitate au fost eliberate pentru vânzare pe baza unui al doilea test, fãrã o investigaţie corectã.
IV.2. Deficienţe majore
ART. 10
(1) În general, atunci când în timpul inspecţiei se constatã deficienţe "majore", compania este declaratã ca fiind conformã cu RBPF.
(2) Totuşi, în urmãtoarele situaţii compania va fi declaratã ca nefiind conformã cu RBPF:
- atunci când numeroase deficienţe "majore" sunt constatate în timpul inspecţiei, ceea ce indicã faptul cã unitatea nu îşi controleazã suficient procesele şi operaţiile;
- atunci când se constatã repetarea multor deficienţe "majore" întâlnite în timpul inspecţiilor anterioare, ceea ce indicã faptul cã unitatea nu a implementat acţiunile corective transmise dupã inspecţia anterioarã sau nu a implementat acţiuni preventive adecvate pentru a evita reapariţia unor asemenea deficienţe.
(3) Anumite deficienţe din aceastã categorie pot fi promovate la deficienţe "critice". Acestea sunt indicate prin semnul ↑.
ART. 11
Exemple de deficienţe "majore" sunt redate mai jos:
(1) Localuri:
a) funcţionare defectuoasã a sistemului de ventilaţie care poate conduce la contaminare încrucişatã localizatã sau ocazionalã;
b) nu se efectueazã întreţinerea/verificarea periodicã, cum ar fi: înlocuirea filtrelor de aer, monitorizarea diferenţelor de presiune (↑);
c) utilitãţile (abur, aer, azot, exhaustarea etc.) nu sunt calificate;
d) sistemele de încãlzire, ventilaţie, aer condiţionat (IVAC) şi apã purificatã nu sunt calificate;
e) temperatura şi umiditatea nu sunt controlate sau monitorizate atunci când este cazul (de exemplu, depozitarea nu se face în acord cu cerinţele de pe etichete);
f) existã gãuri, crãpãturi, vopsea cojitã pe pereţi/tavane în zonele imediat adiacente sau deasupra zonelor de fabricaţie sau echipamentelor unde produsul este expus;
g) suprafeţe care nu se pot curãţa, cauzate de conducte, accesorii fixe sau ţevi localizate deasupra produselor sau echipamentelor de fabricaţie;
h) finisarea suprafeţelor (podele, pereţi şi tavane) nu permite o curãţare eficientã;
i) finisãri poroase neetanşe în zonele de fabricaţie, care prezintã urme evidente de contaminare (mucegai, pulberi din produsele anterioare etc.) (↑);
j) spaţiu de fabricaţie insuficient care poate sã conducã la amestecãri (↑);
k) carantina fizicã şi electronicã accesibilã personalului neautorizat/zonele de carantinã fizicã nu sunt bine marcate şi/sau nu sunt respectate (↑);
l) nu existã zone separate/precauţii suficiente pentru a preveni contaminarea sau contaminarea încrucişatã în timpul prelevãrii materiilor prime.
(2) Echipamente:
a) echipamentele nu funcţioneazã conform specificaţiilor (↑);
b) echipamentul utilizat pentru operaţii complexe de fabricaţie nu este calificat (↑);
c) curãţarea "in place" a unui echipament nu este validatã;
d) vasele pentru fabricarea lichidelor şi unguentelor nu sunt echipate cu coliere de fixare uşor de curãţat;
e) echipamentul depozitat nu este protejat împotriva contaminãrii (↑);
f) echipament de fabricaţie neadecvat: suprafeţe poroase şi care nu se pot curãţa/materiale care elibereazã particule (↑);
g) dovezi ale contaminãrii produselor cu materiale strãine, cum ar fi: grãsime, ulei, ruginã şi particule provenite de la echipament (↑);
h) nu existã capace pentru vase, pâlnii de alimentare, recipiente sau echipamente de fabricaţie similare;
i) lipsa/insuficienţa precauţiilor luate atunci când un echipament, cum ar fi uscãtor sau autoclav, conţine mai mult de un produs (posibilitate de contaminare încrucişatã sau amestecare) (↑);
j) amplasarea echipamentelor nu previne contaminarea încrucişatã sau posibilitatea amestecãrilor pentru operaţiile efectuate în zonele comune (↑);
k) sistemul de apã purificatã nu este întreţinut sau nu funcţioneazã astfel încât sã furnizeze apã de calitate adecvatã (↑);
l) garnituri neetanşe;
m) nu existã un program de calibrare pentru echipamentele automate, mecanice, electronice sau de mãsurã/nu sunt pãstrate înregistrãri;
n) nu existã registre privind utilizarea echipamentelor.
(3) Personal:
a) persoana responsabilã cu activitatea de control al calitãţii sau de producţie nu deţine o diplomã universitarã într-un domeniu ştiinţific conex activitãţii pe care o conduce şi nu are suficientã experienţã practicã în aria sa de responsabilitate;
b) delegarea responsabilitãţilor pentru CC sau producţie cãtre persoane care nu posedã calificarea cerutã;
c) personal insuficient pentru CC şi producţie, conducând la o mare probabilitate de eroare;
d) instruire insuficientã a personalului implicat în controlul calitãţii şi producţie, care ar putea conduce la deficienţe în raport cu BPF.
(4) Igienizare:
a) nu existã un program scris de igienizare, dar localurile sunt menţinute într-o stare de curãţenie acceptabilã;
b) nu existã procedurã standard de operare (PSO) pentru monitorizarea microbiologicã/a mediului, nu sunt stabilite limite de acţiune pentru zonele de fabricaţie a produselor nesterile vulnerabile;
c) procedura de curãţare a echipamentului de producţie nu este validatã (incluzând metodele analitice);
d) procedura de curãţare a echipamentului de producţie nu este validatã, în cazul când se utilizeazã echipament nededicat pentru produse cu risc crescut (↑);
e) cerinţe incomplete privind sãnãtatea personalului în raport cu locul de muncã.
(5) Testarea materiilor prime:
a) program de testare redus fãrã o certificare adecvatã a producãtorilor/furnizorilor;
b) calitatea apei utilizate în fabricaţie nu este acceptabilã;
c) fabricantul nu efectueazã teste de identificare la recepţia materiilor prime în unitate/testele de identificare nu sunt fãcute din fiecare recipient de substanţã farmaceuticã activã (SFA) sau dupã manipularea ori reambalarea de cãtre terţe pãrţi;
d) certificate de analizã care indicã o testare incompletã;
e) specificaţii incomplete;
f) specificaţiile nu sunt aprobate de cãtre departamentul de CC;
g) metodele de testare nu sunt validate;
h) utilizarea de SFA dupã data de retestare fãrã efectuarea unei noi testãri;
i) utilizarea de materii prime auxiliare dupã data de expirare fãrã a se efectua retestarea, în cazul în care aceasta este prevãzutã;
j) mai multe serii recepţionate o singurã datã nu sunt prelevate, testate şi eliberate individual;
k) nu existã PSO privind condiţiile de transport şi de depozitare;
l) certificarea producãtorilor/furnizorilor este permisã fãrã o documentaţie corectã.
(6) Controlul fabricaţiei:
a) formula de fabricaţie este pregãtitã/verificatã de personal necalificat;
b) procesele de fabricaţie complexe nu sunt validate (↑);
c) studii de validare/rapoarte incomplete pentru procese de fabricaţie complexe (absenţa evaluãrii/aprobãrii);
d) schimbãri majore neaprobate/nedocumentate în raport cu dosarul standard de fabricaţie (↑);
e) deviaţiile de la instrucţiunile de fabricaţie nu sunt documentate şi aprobate;
f) diferenţele de randament sau de reconciliere dupã producţie nu se investigheazã;
g) eliberarea liniei de fabricaţie între produse diferite nu face obiectul nici unei PSO şi nu se documenteazã;
h) nu se fac verificãri regulate ale instrumentelor de mãsurare/nu existã înregistrãri;
i) produsele intermediare şi incintele de fabricaţie nu sunt corect identificate, ceea ce conduce la un risc crescut de amestecare;
j) etichetarea/depozitarea neadecvatã a materialelor şi produselor respinse, ceea ce conduce la amestecãri;
k) dupã recepţie produsele vrac sau intermediare, materiile prime şi materialele de ambalare nu sunt pãstrate în carantinã pânã la eliberarea lor de cãtre CC;
l) personalul din producţie utilizeazã produse vrac şi intermediare, materii prime şi materiale de ambalare fãrã autorizarea prealabilã a CC (↑);
m) etichetarea neadecvatã/inexactã a produselor vrac sau intermediare, materiilor prime şi materialelor de ambalare;
n) cântãrirea materiilor prime nu este fãcutã de personal calificat, în acord cu PSO;
o) dosarul standard de fabricaţie (Formula de fabricaţie standard) incomplet sau cu erori în operaţiile de fabricaţie;
p) schimbãrile de mãrime a seriei aprobate nu sunt pregãtite/verificate de personal calificat;
q) informaţii incorecte/inexacte în documentele de fabricaţie/ambalare ale unei serii;
r) deşi documentatã, utilizarea în fabricaţie a unei materii prime provenind din mai mult de o serie se face fãrã aprobarea CC/aceastã practicã nu face obiectul unei PSO;
s) nu existã proceduri scrise pentru operaţiile de ambalare;
t) evenimentele neobişnuite din timpul ambalãrii nu sunt investigate de personal calificat;
u) controlul neadecvat al materialelor de ambalare imprimate, codificate şi necodificate (inclusiv depozitarea, cântãrirea, imprimarea şi îndepãrtarea);
v) programul de autoinspecţie lipseşte sau este inadecvat/programul nu se adreseazã tuturor capitolelor BPF/înregistrãrile lipsesc sau sunt incomplete;
w) retragere:
- absenţa procedurii de retragere combinatã cu practici de distribuţie care nu permit o retragere adecvatã (înregistrãrile de distribuţie nu sunt disponibile sau nu se pãstreazã);
- practici de carantinã şi respingere neadecvate, susceptibile de a permite (re)vânzarea produselor retrase/respinse.
(7) Departamentul de control al calitãţii:
a) localuri, personal şi echipament de testare neadecvate;
b) lipsa autoritãţii care sã îi permitã intrarea în zonele de producţie (↑);
c) nu sunt disponibile sau nu existã PSO aprobate pentru prelevarea, inspecţia şi testarea materialelor;
d) produsele sunt distribuite pe piaţã fãrã buletin de analizã eliberat de CC (↑);
e) produsele sunt eliberate de persoana calificatã fãrã o verificare corectã a documentaţiei de fabricaţie şi de ambalare;
f) deviaţiile şi rezultatele apropiate de limite nu sunt corect investigate şi documentate, în acord cu PSO;
g) în fabricaţie s-au utilizat materii prime/materiale de ambalare fãrã autorizarea prealabilã a CC;
h) reprocesarea/reprelucrarea s-a fãcut fãrã autorizarea prealabilã a Departamentului de CC (↑);
i) nu existã un sistem pentru tratarea reclamaţiilor şi a produselor returnate;
j) PSO care se referã la operaţiile care pot afecta calitatea produsului, cum ar fi transportul, depozitarea etc., nu sunt aprobate de Departamentul CC/nu sunt implementate;
k) absenţa unui sistem de control al schimbãrilor;
l) în cazul laboratoarelor de testare (interne sau sub contract), sistemele şi verificãrile existente pentru calificarea, utilizarea, calibrarea şi întreţinerea echipamentelor, standardele, soluţiile şi înregistrãrile pãstrate nu permit garantarea exactitãţii, preciziei şi acurateţii rezultatelor şi concluziilor (↑).
(8) Testarea materialelor de ambalare:
a) program de testare redus fãrã o certificare adecvatã a producãtorilor/furnizorilor;
b) materialele de ambalare nu se testeazã;
c) specificaţiile nu sunt aprobate de CC;
d) nu se face nici un test de identificare de cãtre cel care ambaleazã/eticheteazã dupã recepţia materialelor la locul sãu de muncã;
e) certificarea producãtorilor/furnizorilor se face fãrã o documentare corectã.
(9) Testarea produsului finit:
a) produsele neconforme sunt puse în vânzare fãrã o justificare adecvatã (↑);
b) specificaţii incomplete/neadecvate;
c) specificaţiile produselor finite nu sunt aprobate de CC;
d) testare incompletã;
e) metodele de testare nu sunt validate;
f) nu existã PSO privind condiţiile de transport sau depozitare;
g) utilizarea unui criteriu unic de identificare care nu întruneşte toate opţiunile acceptabile.
(10) Înregistrãri:
a) lipsa dosarului standard de fabricaţie;
b) documentaţia de la furnizori nu este disponibilã într-o perioadã de timp acceptabilã.
(11) Probe
Nu se pãstreazã contraprobe pentru produsele finite.
(12) Stabilitate:
a) numãr insuficient de serii/date insuficiente pentru stabilirea duratei de valabilitate;
b) nu se ia nici o mãsurã atunci când datele aratã cã produsul nu este conform cu specificaţia sa înainte de data de expirare;
c) nu existã un program continuu de evaluare a stabilitãţii;
d) nu se face nici un studiu de stabilitate dupã modificãri în fabricaţie (în formulare)/ale materialelor de ambalare;
e) metodele de testare nu sunt validate.
(13) Produse sterile:
a) nu este justificat adecvat sau aprobat prin autorizaţia de punere pe piaţã cazul în care produsele în vehicul apos nu sunt supuse unei sterilizãri umede în recipient final;
b) clasificare incorectã a camerelor pentru operaţiile de procesare/umplere (↑);
c) zonele de fabricaţie asepticã au presiune negativã în raport cu camerele curate (zonele C-D). Zonele curate (C-D) au presiune negativã în raport cu zonele neclasificate (↑);
d) numãr insuficient de probe pentru determinarea clasei de curãţenie a camerelor/metode de prelevare neadecvate (↑);
e) control insuficient al mediului/monitorizare insuficientã a particulelor viabile în timpul procesului de umplere asepticã (↑);
f) localurile şi echipamentul nu sunt proiectate sau întreţinute pentru a micşora contaminarea/generarea de particule (↑);
g) întreţinerea neadecvatã a sistemelor de apã purificatã şi apã pentru preparate injectabile;
h) revalidarea neadecvatã a sistemelor de apã purificatã şi apã pentru preparate injectabile dupã lucrãri de întreţinere, îmbunãtãţire sau observarea unei tendinţe cãtre rezultate în afara specificaţiilor;
i) instruirea personalului nu este adecvatã;
j) procedura de echipare a personalului pentru spaţiile curate şi aseptice nu este adecvatã;
k) program neadecvat de igienizare/dezinfecţie;
l) practici/precauţii necorespunzãtoare pentru a minimiza contaminarea sau pentru a preveni amestecarea;
m) perioada de timp dintre curãţarea, sterilizarea şi utilizarea componentelor, recipientelor şi echipamentului nu este validatã;
n) nu se determinã contaminarea microbianã înainte de sterilizare;
o) perioada de timp dintre începerea fabricaţiei şi sterilizare sau filtrare nu este validatã;
p) proceduri neadecvate pentru testul de simulare a umplerii aseptice;
q) numãr insuficient de unitãţi umplute în timpul testului de "umplere cu mediu";
r) testele de "umplere cu mediu" nu simuleazã operaţiile reale;
s) nu este demonstratã capacitatea nutritivã a mediului pentru un spectru larg de microorganisme;
t) interpretarea eronatã a rezultatelor testului de "umplere cu mediu";
u) lipsa testului de etanşeitate pentru fiole;
v) numãrul de probe pentru testul de sterilitate insuficient sau nereprezentativ pentru întreaga serie de fabricaţie;
w) testarea sterilitãţii nu se face separat pentru fiecare încãrcãturã a sterilizatorului;
x) apa purificatã nu este utilizatã ca apã de alimentare pentru sistemul de obţinere a apei pentru preparate injectabile şi pentru generatorul de abur curat;
y) nu se testeazã prezenţa endotoxinelor în apa pentru preparate injectabile utilizatã la prepararea produselor parenterale;
z) nu se testeazã prezenţa endotoxinelor în apa pentru preparate injectabile utilizatã la clãtirea finalã a containerelor şi componentelor folosite pentru produsele parenterale, în situaţia în care aceste containere şi componente nu sunt depirogenizate ulterior.
IV.3. "Alte deficienţe"
ART. 12
Atunci când în timpul unei inspecţii sunt constatate numai "alte deficienţe", compania va fi declaratã ca fiind în conformitate cu RBPF.
ART. 13
În acest articol sunt redate exemple de "alte deficienţe" care, în funcţie de conjuncturã, pot deveni majore.
(1) Localuri:
a) uşile din zonele de fabricaţie sau ambalare cu acces direct la exterior sunt utilizate de personal;
b) scurgerile din podea nu sunt prevãzute cu grilaj/ sifon;
c) ieşirile de scurgere a lichidelor şi gazelor nu sunt identificate;
d) deteriorarea suprafeţelor care nu sunt adiacente sau nu sunt deasupra produselor expuse;
e) în zonele de producţie se desfãşoarã activitãţi care nu au legãturã cu producţia;
f) incinte neadecvate pentru odihnã, echiparea personalului, pentru spãlare.
(2) Echipamente:
a) distanţa dintre echipamente şi perete nu este suficientã pentru a permite curãţarea;
b) baza echipamentelor fixe nu este bine fixatã la nivelul punctelor de contact;
c) utilizarea de materiale sau mijloace provizorii pentru reparaţii;
d) echipamentele defecte sau scoase din uz nu sunt îndepãrtate sau corect etichetate;
e) echipamentele minore utilizate pentru produse care nu sunt critice nu sunt calificate.
(3) Igienizare:
a) programul de igienizare scris este incomplet, dar localurile sunt într-o stare acceptabilã de curãţenie;
b) curãţarea sau programele de igienã nu sunt corect implementate sau respectate de angajaţi.
(4) Testarea materiilor prime:
a) seriile propuse a fi retestate sunt utilizate în producţie fãrã autorizarea prealabilã a CC;
b) validare incompletã a metodelor de testare.
(5) Controlul fabricaţiei:
a) PSO incomplete pentru manipularea materialelor şi produselor;
b) accesul în zona de producţie nu este restricţionat numai pentru personalul autorizat;
c) verificãri necorespunzãtoare la recepţia produselor;
d) proceduri de ambalare incomplete;
e) procedurã de retragere incompletã.
(6) Testarea materialelor de ambalare:
a) proceduri necorespunzãtoare pentru transport şi depozitare;
b) tratare necorespunzãtoare a materialelor de ambalare depãşite sau scoase din uz;
c) testare incompletã;
d) specificaţii necorespunzãtoare;
e) mai multe serii recepţionate o singurã datã nu sunt prelevate, testate şi eliberate separat.
(7) Testarea produsului finit
Testarea incompletã a parametrilor fizici.
(8) Înregistrãri:
a) înregistrãri/documentaţie incomplete/incompletã pentru un produs;
b) planuri şi specificaţii incomplete pentru clãdirile destinate fabricaţiei;
c) documentaţie incompletã referitoare la personalul de supervizare;
d) timp insuficient de pãstrare a evidenţelor şi înregistrãrilor;
e) lipsa organigramelor;
f) înregistrãri incomplete pentru programul de igienizare.
(9) Probe:
a) probele de materii prime nu sunt disponibile;
b) cantitate insuficientã de probe de produs finit sau de substanţã activã;
c) condiţii de depozitare incorecte.
(10) Stabilitate:
a) numãr insuficient de serii în programul de testare continuã a stabilitãţii;
b) testarea incompletã a parametrilor;
c) cantitãţi insuficiente pentru testarea completã.
(11) Produse sterile:
a) aburul utilizat la sterilizare nu este monitorizat astfel încât sã se asigure calitatea corespunzãtoare a acestuia şi lipsa aditivilor;
b) controlul neadecvat în ceea ce priveşte numãrul maxim de personal prezent în zonele curate şi aseptice;
c) gazele utilizate pentru purjarea soluţiilor sau soluţiile de ajustare a pH-ului nu sunt supuse unei filtrãri sterilizante;
d) inspectarea necorespunzãtoare pentru detectarea de particule şi defecte.
-------------
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
MonitorulJuridic.ro este un proiect:
