Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Email RSS Trimite prin Yahoo Messenger pagina:   GHID din 27 ianuarie 2017  de diagnostic şi tratament în fenilcetonurie    Twitter Facebook
Cautare document
Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!
X

 GHID din 27 ianuarie 2017 de diagnostic şi tratament în fenilcetonurie

EMITENT: Ministerul Sănătăţii
PUBLICAT: Monitorul Oficial nr. 246 bis din 10 aprilie 2017


 Abrevieri
     PKU Fenilcetonurie
     DBS Spot de sânge pe hârtie de filtru specială
     Phe Fenilalanina serică
     CHD Boli congenitale de inimă
     PAH Fenilalanin-hidroxilaza
     BH4 Tetrahidrobiopterina

    1. INTRODUCERE
     Prezentul ghid a fost elaborat de o echipă de specialişti din centrele regionale de screening, diagnostic şi tratament în fenilcetonurie pentru a sprijini personalul medical în luarea deciziilor.
     Conţinutul său precizează standarde, principii care trebuie luate în consideraţie în managementul unui caz clinic de hiperfenilalaninemie. Materialul din ghid este conceput pentru a fi aplicat la nivel naţional de către toate unităţile implicate în diagnosticul şi tratamentul persoanelor afectate de fenilcetonurie.
     La baza materialul prezentat stau dovezile de bună practică medicală prezentate cu menţionarea tăriei ştiinţifice (Anexa 8) iar formatul acestuia se bazează pe experienţa anterioară a I.O.M.C. în redactarea unor ghiduri de practică medicală.
     Deşi ghidul reprezintă fundamentarea unor practici medicale bazate pe cele mai recente dovezi disponibile, acestea nu pot să înlocuiască raţionamentul practicianului. În acest context recomandăm ca fiecare practician, care face apel la acest ghid să utilizeze propriul raţionament medical pentru a decide metoda de diagnostic şi intervenţia terapeutică în funcţie de particularităţile individuale ale cazului, opţiunile disponibile, oportunităţile şi limitele instituţiei medicale de asistenţă.
     Instituţiile şi persoanele care au elaborat acest ghid au depus eforturi pentru ca informaţia să fie corectă, redactată cu acurateţe.
     Echipa care a elaborat acest ghid îşi declină responsabilitatea legală pentru:
     ● modalitatea de utilizare sau aplicare a recomandărilor;
     ● deciziile finale ale personalului medical rezultate din utilizarea sau aplicarea ghidului.

     Ghidul nu poate fi utilizat în scop publicitar sau în scopul promovării unui produs.
     Considerăm că informaţia prezentată în ghid va contribui la:
    - creşterea calităţii serviciului medical oferit pacienţilor cu PKU;
    – reducerea variaţiilor în practica medicală;
    – reducerea riscului unor incertitudini terapeutice;
    – armonizarea practicii medicale româneşti cu principiile medicale internaţional acceptate.

     Acest ghid clinic va fi revizuit în momentul în care apar dovezi ştiinţifice noi care modifică recomandările făcute.


    2. GENERALITĂŢI
 Definiţie, etiologie
     Descrisă pentru prima dată în 1934 de către Folling, fenilcetonuria (PKU) este o boală metabolică genetică cu transmitere autosomal-recesivă datorată deficitului de fenilalanin-hidroxilază (PAH).

 Genetică
     Fenilcetonuria (PKU) se datorează mutaţiilor genei care codifică fenilalanin-hidroxilaza (PAH) gena situată pe cromozomul 12 (12q22-q24.1). Au fost descrise peste 600 mutaţii ale acestei gene, dar cea mai frecventă mutaţie care induce PKU clasică este R408W. Aceasta determină substituirea argininei cu triptofan în molecula PAH. PAH este un homotetramer şi interacţiunile diferiţilor produşi mutanţi ai genei afectează conformaţia finală a enzimei, determinând activitate enzimatică reziduală.

 Epidemiologia fenilcetonuriei
     Fenilcetonuria (PKU) afectează în mod egal ambele sexe.
     Incidenţa fenilcetonuriei variază în funcţie de zona geografică şi de grupurile etnice.
     Incidenţa globală a fenilcetonuriei (PKU) este 1:20.000 nou-născuţi. Cea mai mare incidenţă este întâlnită la sugarii de rasă albă din Europa: 1:5.000 -1:15.000, excepţie făcând Finlanda unde incidenţa este foarte rară (1:200.000). Sugarii de rasă neagră, asiaticii şi hispanicii sunt mai puţin afectaţi (de exemplu, incidenţa în Japonia este 1:125.000, în Thailanda 1:200.000 sau 1:900 bolnavi cu retard mental, iar la populaţia afro-americană 1:50.000). Nu există date cu privire la incidenţa PKU în Africa.
     În SUA, prevalenţa generală este 1:25.000, iar incidenţa de 350 cazuri la 1 milion născuţi vii.
     O incidenţă crescută este raportată în Turcia (1:2.600 naşteri), Scoţia (1:5.300), Estonia (1:8.090), Republica Moldova (1:9.000), Ungaria (1:11.000), Danemarca şi Portugalia (1:12.000), Franţa (1:13.500), Anglia (1:14.300), Norvegia (1:14.500), China şi Italia (1:17.000), Canada şi Brazilia (1:20.000). În România prevalenţa este estimată la 1:10.000.
     Prevalenţa medie a purtătorilor (carrier-ilor) la populaţia caucaziană este 1:50, cu limite între 1:34 în Turcia şi 1:173 în Japonia.
     Deficitul de biopterină (BH4), coenzima PAH poate genera de asemenea, hiperfenilalaninemie, incidenţa acestei afecţiuni fiind rară de 1-2% dintre bolnavii cu hiperfenilalaninemie.

 Fiziopatologia fenilcetonuriei
     În ceea ce priveşte metabolismul fenilalaninei în mod normal, fenilalanina este transformată în tirozină, iar în continuare, tirozina este oxidată, formându-se fumarat şi acetoacetat. La rândul lor, aceştia sunt convertiţi în H(2)O şi CO(2).
     Conversia fenilalaninei (Phe) în tirozină are loc prin intermediul sistemului de hidroxilare care cuprinde fenilalanin-hidroxilaza (PAH), tetrahidrobiopterina (BH4) şi enzimele care servesc la regenerarea BH4 (dihidropterin-reductaza şi 4a-carbinolamin-dehidrataza).
     În cazul unui deficit de PAH, Phe este metabolizată pe o cale derivativă: prin transaminare este convertită în acid fenilpiruvic care este excretat în urină. Acesta poate fi redus la acid fenil-acetic, fie decarboxilat la acid fenil-acetic care apoi este conjugat la fenilacetil-glutamină.
     Diferite studii au demonstrat că există forme în care nu PAH este inactivă, ci coenzima sa. Principala coenzimă inactivă care cauzează PKU este BH4. Aceasta este un cofactor esenţial pentru metabolismul fenilalaninei, tirozinei şi triptofan monooxigenazei.
     În PKU fenilalanina şi cataboliţii săi se acumulează în lichidele organismului (plasmă, lichid cerebral, urină) în concentraţii anormale. Concentraţia tirozinei este scăzută comparativ cu cea a fenilalaninei, dar de obicei în limite normale datorită aportului dietetic suficient.
     Organul cel mai afectat este creierul, concentraţiile fenilalaninei fiind implicate în apariţia retardului în dezvoltare. Diferiţi factori sunt implicaţi în apariţia neurotoxicităţii în PKU: deficitul de tirozină, efectul concentraţiilor crescute de (Phe) asupra transportului diferiţilor metaboliţi prin bariera hemato-encefalică, efectul unui deficit potenţial de tirozină asupra metabolismului.
     Efectele biochimice ale concentraţiilor crescute de fenilalanină la nivelul creierului sunt multiple şi includ inhibarea proceselor metabolice, deficit generalizat al aminoacizilor neutri care conduce la afectarea sintezei proteinelor, precum şi deficite de tirozină şi triptofan care conduc la deficienţe ale neurotransmiţătorilor dopamină şi serotonină. Totuşi, mecanismul molecular exact care stă la baza distrucţiei neuronale în PKU nu este încă bine cunoscut. Unele studii susţin că în producerea PKU este implicat şi sistemul L-transportor care facilitează difuziunea aminoacizilor neutri prin bariera hematoencefalică. La concentraţii normale ale aminoacizilor neutri sistemul carrier al aminoacizilor neutri este aproape saturat şi susceptibil pentru inhibiţie competitivă. Concentraţiile crescute ale fenilalaninei plasmatice inhibă asimilarea altor aminoacizi neutri cum ar fi tirozina şi triptofanul.
     În PKU netratată sunt afectate:
    - substanţa albă cerebrală, leziunile acesteia fiind datorate demielinizării. Pierderea substanţei albe este mai vizibilă în regiunile periventriculare.
    – substanţa cenuşie cerebrală, leziunile constând în pierdere neuronală, reducerea mărimii neuronilor şi scăderea proceselor dendritice în celulele Purkinje. Anomaliile substanţei cenuşii pot explica apariţia simptomelor în PKU: lezarea cortexului motor şi pre-motor poate determina afectarea funcţiilor motorii şi reducerea volumetrică a celulelor neuronale în talamus şi hipocampus şi poate explica anomaliile mentale şi cognitive.

     Prevenirea complicaţiilor invalidante la copiii cu fenilcetonurie se realizează prin diagnostic precoce urmat de o intervenţie terapeutică susţinută pe parcursul întregii vieţi.


    3. SCREENINGUL NEONATAL AL FENILCETONURIEI

    

    Standard │Fiecare nou născut trebuie testat prin screening neonatal (5) pentru depistarea │ A
               │fenilcetonuriei. │
               │ │
    Argumentare│Screeningul neonatal PKU este o metodă care permite depistarea precoce a │ B
               │hiperfenilalaninemiei la un nou născut care aparent este sănătos. │
               │ │
               │Diagnosticul prin screening neonatal permite instituirea unui tratament specific precoce,│
               │încă din primele zile de viaţă şi în consecinţă prevenirea handicapului neuro-psihomotor │
               │indus de această afecţiune (6, 7, 8, 14, 19). │
               │ │
               │În România screeningul neonatal pentru fenilcetonurie se realizează la nivel naţional în │
               │5 centre regionale, activitate finanţată de către Ministerul Sănătăţii în cadrul │
               │Programului Naţional de Sănătate a Femeii şi Copilului (15, 20, 21). │
               │ │
    Standard │Pentru efectuarea screeningului neonatal PKU medicul trebuie să obţină consimţământul │ C
               │informat de la mamă, menţionat în scris în foaia de observaţie. │
               │ │
    Recomandare│Pentru a-şi da consimţământul, medicul trebuie să informeze mama în ceea ce priveşte │ C
               │valoarea testului de screening, procedura de screening, semnificaţia unui rezultat │
               │pozitiv, demersurile în situaţia unui test pozitiv. │
               │ │
    Opţiune │Consimţământul informat poate fi adresat special pentru screening neonatal PKU sau poate │
               │fi inclus în consimţământul general pentru toate investigaţiile efectuate în maternitate │
               │incluzând testele de screening. │
               │ │
    Standard │Recoltarea probei pentru screening PKU trebuie să fie consemnată de medic în foaia de │ E
               │observaţie a nou născutului cu menţionarea datei recoltării. │
               │ │
    Argumentare│Menţionarea în biletul de ieşire a nou născutului a efectuării screeningului este o │
               │informaţie de luat în consideraţie în situaţia unor evenimente medicale ulterioare care │
               │pun în discuţie diagnosticul diferenţial cu hipotiroidismul congenital. │
               │ │
    Standard │Recoltarea probei de screening trebuie să respecte cu stricteţe normele metodologice │ B
               │(menţionate în Anexa 1). │
               │ │
    Argumentare│Acurateţea rezultatelor screeningului PKU depinde şi de modul de recoltare a probelor, │ C
               │deficienţele apărute în această etapă pot genera rezultate neadecvate, fals pozitive sau │
               │fals negative. │
               │ │
    Standard │Momentul recoltării probei de screening PKU la nou născut este dependent de vârsta │ B
               │gestaţională a nou născutului şi starea sa de sănătate. │
               │ │
    Recomandare│La nou născuţii normoponderali proba de screening va fi recoltată la 48-72 h de la │ B
               │naştere, (1) sau chiar la 24 ore dacă măsurarea fenilalaninei este însoţită de │
               │determinarea raportului fenilalanină/tirozină (2). │
               │ │
               │La subponderali sau nou-născuţii hrăniţi iniţial cu soluţii glucozate şi electrolitice, │
               │fără proteine (aminoacizi), medicul vă recomandă recoltarea probei a 3-5 a zi de la │
               │introducerea alimentaţiei lactate. │
               │ │
               │La prematuri se efectuează două recoltări şi anume la câteva zile după naştere şi la │
               │externarea din maternitate. │
               │ │
    Argumentare│Dacă nou născutul necesită transfuzie, recoltarea pentru screening se va face în primele │
               │24 de ore de viaţă şi se repetă după 10-14 zile (2). │
               │ │
               │Creşterea fenilalaninei plasmatice, element necesar în diagnostic, este dependentă de │
               │introducerea alimentaţiei cu lapte. În cazul nou născuţilor hrăniţi fără proteine, nu │
               │există aportul de fenilalanină necesar creşterii fenilalaninei plasmatice. │
               │ │
               │În ceea ce priveşte prematurii aceştia au o imaturitate a sistemului enzimatic ce poate │
               │determina o creştere tranzitorie a fenilalaninemiei şi implicit un test pozitiv la testul│
               │de screening. Odată cu maturarea sistemului enzimatic se normalizează şi valorile │
               │fenilalaninemiei plasmatice. │
               │ │
    Standard │Metoda de screening pe dry spot este considerată cea mai eficientă metodă de screening │ A
               │neonatal în PKU (5). Proba de screening este recoltată pe bandeleta Guthrie din călcâiul │
               │copilului. │
               │ │
    Recomandare│După recoltare personalul medical din maternitate trebuie să respecte un protocol de │ C
               │înregistrare a probelor dry spot care să permită ulterior identificarea acestora. │
               │ │
    Opţiune │Medicul poate opta pentru înregistrarea datelor în sistemul informatic on-line MEDILOG │ E
               │sau pentru completarea manuală a datelor într-un tabel preformat. │
               │ │
    Argumentare│Utilizarea sistemul informatic MEDILOG permite realizarea unei baze de date cu copiii │
               │testaţi şi ulterior o mai bună şi rapidă identificare a copiilor. De asemenea, prin │
               │logare instituţiile implicate în screening (maternităţi, DSP-uri) pot avea un feedback al│
               │analizelor. │
               │ │
    Standard │Probele dry spot vor fi trimise la Laboratorul de Referinţă regional pentru analiză. │ B
               │ │
    Recomandare│Probele trebuie să fie trimise de la maternitate la laboratorul de referinţă pentru │ E
               │analiza în maximum 1 săptămâna de la recoltare şi vor fi însoţite în mod obligatoriu de │
               │tabelul de identificare extras din sistemul informatic Medilog sau completat manual │
               │(Anexa 2). │
               │ │
    Argumentare│Trimiterea rapidă a probelor la laboratorul de analiză permite accelerarea procesului de │ B
               │diagnostic şi implicit instituirea tratamentului. │
               │ │
    Recomandare│Înregistrarea probelor la Laboratorul de referinţă se face conform protocoalelor locale │ E
               │ale fiecărui laborator. │
               │ │
    Argumentare│Fiecare laborator are un sistem propriu de înregistrare a probelor. Indiferent de │
               │protocolul propus sistemul de înregistrare a datelor trebuie să permită o identificare │
               │rapidă şi corectă a copiilor. │
               │ │
    Standard │Medicul sau personalul medical de laborator care identifică probe recoltate incorect va │ C
               │indica repetarea recoltării. │
               │ │
    Argumentare│Probele recoltate incorect cum ar fi spot cu sânge suprapus în mai multe straturi, sânge │
               │insuficient (care nu a dus la umplerea zonei marcate) pot genera rezultate incorecte. │
               │ │
    Recomandare│Analiza probelor de screening PKU trebuie să fie efectuată într-un laborator cu dotarea │ A
               │tehnică adecvată screeningului PKU şi personal de specialitate calificat. │
               │ │
    Opţiune │Pentru analiza probei de screening sunt necesare echipamente complexe, metodele de │
    Recomandări│screening folosite în prezent fiind metoda fluorimetrică, spectometria de masă, metoda │
               │ELISA, (16, 17, 18). │
               │ │
    Argumentare│Spectrometria de masă în tandem (MS/MS) este considerată astăzi metoda de selecţie │ B
               │deoarece permite măsurarea precisă şi rapidă - nu numai a fenilalaninei ci şi a mai │
               │multor biomarkeri simultan, din aceeaşi probă (16, 17). Specificitatea crescută a metodei│
               │face ca rezultatele fals negative, şi cele fals pozitive să fie reduse (2, 3). │
               │ │
    Standard │Dacă la testul de screening valorile fenilalaninei sunt > 2 mg/dl sau peste 120 μmol/L │ B
               │testul este considerat pozitiv şi medicul coordonator al centrului de screening trebuie │
               │să informeze familia şi să orienteze copilul spre un centru de diagnostic şi tratament în│
               │PKU pentru confirmarea diagnosticului (4). │
               │ │
    Argumentare│Fenilalanina crescută la testul de screening ridica suspiciunea diagnosticului de │
               │fenilcetonurie. │
               │ │ A
    Standard │Testul de screening pozitiv necesită confirmarea diagnosticului într-un laborator de │
               │specialitate. │
               │ │
    Standard │Toate laboratoarele de referinţă în screening PKU trebuie să păstreze probele reziduale │ B
               │cel puţin până la următorul control de calitate (9). │
               │ │
    Argumentare│Controlul de calitate validează calitatea probelor şi implicit cea a rezultatelor. │
               │ │
    Recomandare│Fiecare centru îşi stabileşte propriul protocol de păstrare a probelor (spoturilor) şi a │ E
               │documentelor însoţitoare (10, 11) şi timpul de păstrare. │
               │ │
    Standard │Folosirea probelor reziduale în cercetare se face numai cu consimţământul scris al │ A
               │ambilor părinţi (12,13). Fac excepţie de la această regulă cercetarea solicitată de │
               │comisii publice cu atribuţii în domeniu, precum şi cercetarea efectuată pe probe │
               │neidentificabile (2). │



    4. DIAGNOSTICUL FENILCETONURIEI

    

    Standard │Un test pozitiv la screeningul neonatal pentru PKU, trebuie confirmat diagnostic prin │ A
               │dozarea fenilalaninei plasmatice. │
               │ │
    Argumentare│Testul screening este doar un test orientativ, deoarece există posibilitatea unor │
               │rezultate fals pozitive. │
               │ │
    Recomandare│Medicul poate opta şi spre asocierea dozării fenilalaninei, a tirozinei şi a raportului │ B
               │fenilalanină/tirozină. │
               │ │
    Argumentare│Dozarea tirozinei şi a raportului fenilalanină tirozină alăturate fenilalaninei │
               │plasmatice sunt investigaţii care aduc un plus diagnosticului mai ales în situaţia nou │
               │născuţilor cu probleme de alimentaţie. │
               │ │
    Standard │Un copil care are fenilalanină plasmatică peste 360 m/moli/l (crescut) este diagnosticat │ B
               │cu hiperfenilalaninemie şi trebuie să fie imediat tratat. │
               │ │
    Argumentare│Dacă un copil cu fenilcetonurie nu este tratat sau este tratat neadecvat apar manifestări│Ia
               │clinice neuropsihice severe, microcefalie, hipo- şi hiper-excitabilitate, convulsii. Cu │
               │vârsta, dezvoltarea intelectuală şi comportamentală este sever afectată, copiii │
               │prezentând anxietate, agresivitate, autism, IQ scăzut, dificultăţi în procesarea │
               │informaţiei, deficienţe de memorie(28). │
               │ │
    Standard │După ce a fost stabilit diagnosticul cu certitudine medicul trebuie să stabilească forma │ A
               │clinică de boală. │
               │ │
    Argumentare│Forma clinică de boală orientează asupra evoluţiei clinice şi a prognosticului. │Ib
               │ │
    Opţiuni │Medicul poate opta pentru unul din următoarele criterii de stabilire a formei clinice │IIb
               │(Anexa 3): │
               │● valoarea fenilalaninei plasmatice la diagnostic; │
               │● toleranţa la fenilalanină; │
               │● evoluţia bolii. │
               │ │
    Argumentare│Forma clinică de boală depinde de nivelul activităţii reziduale a enzimei PAH. │IIa
               │Activitatea reziduală PAH este asociată atât cu nivelul fenilalaninemiei plasmatice cât │
               │şi cu toleranţa copilului la fenilalanină. │
               │ │
               │Studii recente au relevat valoarea predictivă a toleranţei la fenilalanină la 5 ani şi │
               │2,3,4 ani care se corelează cu toleranţa la fenilalanină la 10 ani (37). │
               │ │
    Recomandare│Stabilirea toleranţei la fenilalanină se face în condiţii de spitalizare sub atenta │ B
               │supraveghere dietetică (38). │
               │ │
    Opţiuni │1. După fenilalanina plasmatică medicul încadrează bolnavul în următoarele forme clinice:│ C
               │- PKU clasic dacă Phe plasmatică este > 1200 micromoli/L; │
               │- variante ale PKU dacă Phe plasmatică este între 600 şi 1200 micromoli/L; │
               │- hiperfenilaninemie uşoară cu Phe sub 600 (360) sau PKU clasică cu fenilalanină │
               │plasmatică > 1200; │
               │- PKU moderată între 900 şi 1200, micromoli/L; │
               │- PKU uşoară între 600-900 micromoli/L; │
               │- hiperfenilalaninemie uşoară < 600 micromoli/L, (28, 36). │
               │ │
               │2. După nivelul toleranţei la fenilalanină formele clinice sunt: │
               │- PKU clasică cu o toleranţă a phe de < 21 mg/kg/zi; │
               │- PKU moderată cu o toleranţă a phe de 21-50 mg/kg/zi; │
               │- PKA uşoară cu o toleranţă a phe de > 50 mg/kg/zi (36). │
               │ │
               │3. După răspunsul la Sapropterină formele clinice sunt: │
               │- PKU; │
               │- Deficit de BH4 cu nivel sub 360 micromoli/L ce nu trebuie tratată şi peste 360 │
               │micromoli/L ce trebuie tratată. │
               │ │
               │La rândul său pacientul PKU este divizat în responsiv sau neresponsiv la PKU. │
               │ │
    Recomandare│Medicul poate recomanda investigaţii de genetică moleculară pentru identificarea │ D
               │mutaţiilor DN, investigaţie utilă mai ales în situaţia în care necesitatea iniţierii │
               │tratamentului nu este clară. │
               │ │
    Argumentare│Investigaţiile de genetică moleculară deşi sunt considerate adjuvante în diagnostic │
               │acestea au o importanţă epidemiologică şi în stabilirea atitudinii terapeutice. │IIb
               │ │
    Standard │Copiii cu hiperfenilalaninemie trebuie testaţi pentru deficitul de BH4 (28). │ A
               │ │
    Argumentare│Depistarea deficienţelor de biosinteză şi reciclare a cofactorului BH4 este esenţială în │IIb
               │stabilirea conduitei terapeutice deoarece copiii cu această afecţiune nu răspund la │
               │tratamentul dietetic. În această situaţie trebuie să se administreze neurotransmiţători │
               │(dopamină, precursorii de serotonină) şi BH4 sintetic (Sapropterină). Acest tratament │
               │influenţează în mod pozitiv starea pacientului. │
               │ │
    Opţiune │Medicul poate opta pentru screeningul de BH4 prin dozarea pterinelor sanguine / urinare │ B
               │precum şi a activităţii dihidropterin reductazei (DHPR) pe spot de sânge sau prin testul │
               │de încărcare cu Sapropterină. │
               │ │
    Argumentare│La pacienţii cu deficit de BH 4 modificările pterinelor sunt identice în sânge şi urină. │IIb
               │Analiza spotului de sânge (DBS) este mai practică şi permite măsurarea pterinelor, │
               │activitatea DHPR şi a aminoacizilor dintr-o singură probă (14). │
               │ │
    Recomandare│Medicul poate să recomande testarea PKU pe dry spot a copiilor cu retard mental, │ C
               │tulburări de comportament şi pigmenţie deficitară care nu au fost incluşi anterior în │
               │programul de screening neonatal pentru PKU, precum şi a fraţilor şi părinţilor copiilor │
               │diagnosticaţi cu PKU (mai ales dacă medicul sesizează la aceştia prezenţa unor deficienţe│
               │psihointelectuale). │
               │ │
    Argumentare│Şi copii diagnosticaţi tardiv pot beneficia de tratamentul dietetic şi medicamentos, │IIa
               │situaţie în care tulburările comportamentale cum ar fi agresivitatea pot fi ameliorate. │
               │ │
    Standard │Femeile cu fenilcetonurie trebuie să beneficieze de informare şi consiliere dietetică │ B
               │înainte de sarcină. │
               │ │
    Argumentare│Copiii provenind din mame cu PKU care nu au control metabolic (nivelul Phe serice 120-360│IIb
               │micromol/l) pe toată perioada sarcinii pot prezenta la naştere: malformaţii cardiace │
               │congenitale, microcefalie, dismorfism, retard de creştere intrauterină (28). │
               │ │
               │Un nivel al Phe matern de peste 1.200 micromol/l creşte mult riscul de anomalii │
               │congenitale la copil (30). │
               │ │
    Recomandare│Se recomandă la copii cu hiperfenilalaninemie şi PKU care au împlinit vârsta de 4 ani │ B
               │testarea sensibilităţii la Sapropterină. │
               │ │
    Argumentare│Rezultatele testului pot influenţa atitudinea terapeutică în sensul introducerii │IIa
               │Sapropterinei alături de dietă în tratament (24,32) fapt ce are ca rezultat creşterea │
               │toleranţei la fenilalanină, reducerea restricţiei dietetice şi îmbunătăţirea calităţii │
               │vieţii. │
               │ │
    Opţiune │Pentru a evidenţia răspunsul la Sapropterină se poate efectua genotiparea. │
               │ │ Ib
    Argumente │Genotipul poate fi predictiv pentru răspunsul la Sapropterină, dar corelaţiile │
               │genotip-fenotip astfel identificate sunt imperfecte. │
               │ │
               │Răspunsul la Sapropterină nu este prezis cu exactitate de genotip cu excepţia acelora cu │
               │două mutaţii nule în trans. │
               │ │
    Recomandare│Medicul va recomanda testarea pacienţilor cu PKU cu o doza zilnică de Sapropterină de │ B
               │20 mg/kg corp în condiţiile unui aport proteic constant pe toată durata testării. (23, │
               │25, 26, 33, 34). │
               │ │
               │O scădere mai mare a nivelului plasmatic a Phe a fost observată la doze de 20 mg/kg/zi │
               │comparativ cu 5 - 10mg/kg/zi (11,25,26). │
               │ │
    Standard │Medicul trebuie să considere un pacient responsiv la Sapropterină dacă după încărcarea cu│ A
               │BH 4 se constată scăderea concentraţiei plasmatice de fenilalanină cu cel puţin 30% sau │
               │se dublează toleranţa la fenilalanină. │
               │ │ Ib
               │La pacienţii cu concentraţii mai mici de 400 micromoli/L responsivitatea trebuie testată │
               │numai după atingerea nivelului plasmatic de Phe > 400 micromoli/L, prin creşterea │
               │aportului dietetic de fenilalanină (23, 25,26, 33, 34). │
               │ │
    Recomandare│Medicul poate creşte aportul de fenilalanină prin liberalizarea dietei pe perioada │ B
               │testării cu condiţia menţinerii constantă a aportului proteic (menţinerea aceluiaşi meniu│
               │zilnic) sau adăugarea unui ou zilnic sau prin adăugarea de fenilalanină. │



    5. ABORDAREA TERAPEUTICĂ ÎN FENILCETONURIE
     Dietoterapia
    5.1.1. Aspecte nutriţionale ale managementului dietetic în deficitul PAH

    

    Standard │Terapia dietetică este baza terapiei deficitului de PAH. │ A
               │ │
    Recomandare│La persoanele cu deficit de PAH medicul va recomanda: │ B
               │- alimentaţie restricţionată în fenilalanină şi proteine naturale la care se va asocia o │
               │alimentaţie complementară de proteine sintetice (combinaţie de aminoacizi lipsită de Phe)│
               │(4,11,20) şi alimente medicale hipoproteice. │
               │ │
    Standard │Aportul dietetic de referinţă pentru indivizii cu deficit PAH este modificat faţă de cel │ A
               │folosit pentru populaţia generală în ceea ce priveşte conţinutul de Phe, Tyr şi de │
               │proteine. │
               │ │
    Argumentare│Nivelul fenilalaninei plasmatice la un pacient cu hiperfenilalaninemie este influenţat de│ B
               │aportului dietetic de Phe, vârsta pacientului, rata de creştere, starea de sănătate şi │
               │activitatea reziduală a PAH, (3,4,11,14). │
               │ │
    Recomandare│Recomandărilor dietetice specifice pentru Phe, Tyr şi proteine la pacientul cu │ B
               │hiperfenilalaninemie se regăsesc în Anexa 4. │
               │ │
    Standard │Necesarul energetic şi de proteine trebuie evaluat individual la pacienţii cu │ C
               │fenilcetonurie; aportul proteic la pacienţii cu PKU este superior cu 20% faţă de nivelul │
               │de siguranţă evidenţiat de tabelele OMS FAO 2007. │
               │ │
    Argumentare│Nevoile nutriţionale de proteine sunt mai mari la persoanele cu deficit de PAH faţă de │
               │necesarul populaţiei în general deoarece suplimente lor proteice sintetice administrate │
               │acestor pacienţi le diminua biodisponibilitatea şi le creşte catabolismul. │
               │Consumul de energie variază de la o persoană la alta iar cele mai multe dovezi sugerează │
               │că necesarul de energie nu este crescut în deficitul PAH (11,14,20). │
               │ │
    Standard │La copiii cu hiperfenilalaninemie necesarul de aminoacizi se calculează individual prin │ B
               │însumarea conţinutului produselor medicale specifice fără Phe (substituent proteic fără │
               │fenilalanină) cu proteinele de origine naturală. │
               │ │
    Argumentare│Dacă se apelează numai la dieta restricţionată în proteine şi Phe se ajunge la un aport │
               │proteic inadecvat dacă pacientul nu consumă şi un aliment medical fără Phe dar bazat pe │
               │aminoacizi. Acest aliment medical va suplimenta proteinele, caloriile şi alţi nutrienţi │
               │indisponibili (4,11,20). │
               │ │
    Standard │Substitutul proteic fără fenilalanină (sau cel puţin foarte scăzut în Phe) trebuie să fie│ B
               │distribuit cât mai uniform pe durata a 24 de ore. │
               │ │
    Recomandare│Cantitatea zilnică de fenilalanină va fi împărţită la sugar în 5 mese. │
               │ │
    Argumentare│Studiile sugerează că distribuirea substituentului proteic cât mai uniform de-a lungul │IIb
               │zilei stabilizează concentraţiile Phe pe tot parcursul zilei (9,21). │
               │ │
    Recomandare│Pacienţii cu deficit PAH pot consuma alimentele medicale hipoproteice, ce provin din │ B
               │alimente naturale modificate în scopul reducerii conţinutului de proteine şi Phe. │
               │ │
    Argumentare│Alimente medicale cum ar fi paste, orez şi produse de patiserie preparate din amidonuri │ A
               │provenite din grâu şi alte cereale, sunt asemănătoare celor normale şi prin aceasta ajută│
               │la creşterea varietăţii dietetice, normalizarea aspectului preparatelor speciale şi │
               │creşterea complianţei la dietă. │
               │ │
               │Glicomacropeptide pot asigura un aport de proteine naturale cu conţinut foarte scăzut de │
               │fenilalanină, alimente ce au un gust mai bun decât substituienţii proteici clasici şi │
               │ameliorează complianţa la dietă şi implicit controlul metabolic (14,4,11,20,22). │
               │ │
    Standard │Pentru a trata un pacient cu fenilcetonurie medicul trebuie în primul rând să stabilească│ A
               │toleranţa la fenilalanină (38). │
               │ │
    Recomandare│Medicul stabileşte toleranţa la Phe prin raportarea fenilalaninei din sânge la aportul de│ B
               │Phe din alimentaţie. │
               │ │
    Standard │Toleranţa la fenilalanină reprezintă aportul alimentar maxim de fenilalanină care permite│ B
               │stabilizarea şi menţinerea concentraţiei plasmatice de fenilalanină în intervalul de │
               │siguranţă (38). │
               │ │
    Argumentare│Cantitatea de fenilanină tolerată poate fi diferită de la un pacient la altul, în funcţie│
               │de tipul mutaţiei genetice a PAH (38). │ B


    5.1.2. Tratamentul sugarului şi copilului cu fenilcetonurie

    

    Standard │Nou născutul depistat cu valori ale fenilalaninei plasmatice mai mari de 360 trebuie │ A
               │tratat cât mai rapid după naştere (1). │
               │ │
    Argumentare│Vârsta la care începe tratamentul influenţează evoluţia pe termen lung a copilului. │ B
               │Astfel s-a constatat că există o relaţie inversă între vârsta la care este iniţiat │
               │tratamentul la copilul cu fenilcetonurie şi coeficientul său de inteligenţă (1-3). │
               │ │
    Recomandare│Se recomandă iniţierea tratamentului în fenilcetonurie, va fi iniţiat în mod ideal în │IIa
               │primele 7-10 zile de viaţă, situaţie considerată ideală (1-3). │
               │ │
    Argumentare│Prin screening neonatal este posibil tratamentul să fie iniţiat chiar în prima săptămâna │ C
               │de viaţă situaţie în care valorile fenilalaninemiei pot să ajungă în limite normale │
               │(corespunzătoare intervalului de referinţă) în primele 2 săptămâni de viaţă (1,2,4). │
               │ │
    Standard │Tratamentul la copilul cu fenilcetonurie constă în regim dietetic restrictiv în │ B
               │fenilalanină asociat cu un mix de aminoacizi fără fenilalanină. │
               │ │
    Argumentare│Regimul dietetic restrictiv în fenilalanină va determina reducerea fenilalaninei │
               │plasmatice, iar adausul de aminoacizi va asigura aportul necesar de aminoacizi pentru │
               │creştere şi dezvoltare. │
               │ │
    Standard │La sugarul cu PKU regimul dietetic este iniţiat prin suprimarea totală a aportului │ B
               │alimentar de Phe pe o durată limitată şi asigurarea nevoilor nutritive prin adăugarea │
               │unui mix de aminoacizi îmbogăţit cu tirozină şi alţi micronutrienţi (vitamine şi │
               │minerale). În această perioadă aportul energetic va fi de 120 kcal/kg corp/zi şi cel │
               │proteic de 3,5 g/kg corp/zi (3). │
               │ │
    Argumentare│Suprimarea totală a aportului alimentar de fenilalanină va determina scăderea rapidă a │ Ib
               │concentraţiei plasmatice a acestui aminoacid, iar alimentaţia cu formula specială de │
               │aminoacizi, fără fenilalanină va asigura necesarul de aminoacizi. │
               │ │
    Opţiune │Durata restricţiei totale variază între 1 şi 7 zile (3), în funcţie de valoarea │
               │concentraţiei serice a Phe plasmatice din momentul stabilirii diagnosticului (Anexa 5). │ C
               │ │
    Standard │Alimentaţia cu lapte de mamă sau formula infant pentru sugari se va relua în momentul │ B
               │când fenilalina plasmatică a ajuns la valorile normale de referinţă. │
               │ │
    Recomandare│Medicul va introduce progresiv cantităţi calculate de fenilalanină având ca sursa laptele│ C
               │de mamă sau formula infant adaptată vârstei la care se adaugă mixul de aminoacizi fără │
               │fenilalanină. │
               │ │
    Opţiune │Cantitatea de fenilalanină introdusă iniţial depinde de valoarea concentraţiei serice de │ C
               │fenilalanină la stabilirea diagnosticului (Anexa 6). │
               │ │
    Recomandare│Dacă fenilalanina plasmatică iniţială este de 6-10 mg% se reia aportul de fenilalanină │ C
               │cu 70 mg/kg corp/zi. │
               │ │
               │La o fenilalanină plasmatică iniţială de 10-30 mg% se reia aportul de fenilalanină │
               │de 55 mg/kg/zi. │
               │ │
               │În situaţia unei fenilalanine plasmatice peste 30 mg% se recomandă reluarea aportului de │
               │fenilalanină cu 24-45 mg/kg/zi. │
               │ │
    Standard │Medicul trebuie să consilieze mama pentru ca aceasta să alapteze. │ E
               │ │
    Argumentare│Rezultatele tratamentului pe termen lung s-au dovedit a fi mai bune printre copiii │ C
               │alăptaţi, comparativ cu cei hrăniţi cu formulă (5-7). │
               │ │
               │Superioritatea alăptării rezidă din faptul că laptele matern este scăzut în Phe şi este │
               │una dintre cele mai bune surse naturale de BH4 coenzima PAH (5-7). │
               │ │
    Recomandare│La sugarul alimentat cu lapte de mamă sau formula infant, cantitate zilnică de │ C
               │fenilalanină din alimentaţie, va fi împărţită în 5 mese, ordinea administrării │
               │alimentelor fiind: │
               │● sugarul alăptat va primi formula specială PKU calculată şi sân; │
               │● sugarul alimentat artificial va primi formula infant calculată în funcţie de toleranţă │
               │şi formula specială PKU (11). │
               │ │
    Recomandare│Sugarii cu valori serice ale fenilalaninei între 120-360 μmol/L nu necesită tratament │ C
               │dietetic dar medicul trebuie să monitorizeze fenilalanina plasmatică în primii 2 ani de │
               │viaţă ca şi la cei cu dietă. │
               │ │
    Argumentare│Monitorizarea fenilalaninei plasmatice asigură medicul, că nivelul seric de Phe nu creşte│
               │peste limita de siguranţă. │
               │ │
    Recomandări│La sugarul diversificat se menţine restricţia proteică, proteinele naturale provenind │ C
               │atât din lapte cât şi din legumele şi fructele, recomandate pentru vârstă, calculate în │
               │funcţie de toleranţa la Phe. În consecinţă aportul alimentar de proteine se calculează în│
               │funcţie de toleranţa la fenilalanină şi include: alimente naturale, mixul de aminoacizi │
               │şi alimente hipoproteice specifice. │
               │ │
    Opţiune │În schemele dietetice cantitatea de alimente naturale nemodificate este calculată prin │ C
               │metoda echivalenţei dintre fenilalanină şi proteine sau a tabelelor cu compoziţia în Phe │
               │şi proteine a alimentelor (Anexa 7). │
               │ │
               │Restricţia proteică şi de Phe presupune: │
               │● excluderea alimentelor cu conţinut proteic crescut (carne şi preparate din carne, │
               │peşte, ouă, brânză, cacao, soia, cereale, alune, nuci, pâine, paste făinoase, sucuri cu │
               │aspartam); │
               │● consumul în cantitate limitată a alimentelor cu conţinut moderat de proteine (lapte, │
               │iaurt, smântână, frişcă, orez, cartofi, morcovi, gulii, varză, conopidă, spanac, roşii, │
               │ardei, castraveţi, portocale, banane, mere, avocado, pere, piersici); │
               │● consumul în cantităţi normale, dar nu excesiv de alimente cu conţinut redus de proteine│
               │şi PHE (zahăr, ulei, margarină, gem, miere, sirop natural, amidon din porumb sau cartof).│


    5.1.3. Durata dietoterapiei la pacienţii cu PKU

    

    Standard │Tratamentul PKU este necesar pe toată durata vieţii. │ A
               │ │
    Argumentare│Scopul tratamentului PKU este de a menţine controlul metabolic optim al Phe, pentru care │ Ia
               │o dietă cu restricţie de Phe, inclusiv alimente şi produse medicale cu conţinut scăzut de│
               │proteine sunt necesare pentru toată viaţa. Există dovezi solide care sprijină ideea că │
               │tratamentul şi menţinerea controlului metabolic pe durata întregii vieţi sunt esenţiale │
               │pentru persoanele cu deficit de PAH (4,11-14). │
               │ │
    Strandard │Tratamentul trebuie să fie individualizat în funcţie de toleranţa pacientului la Phe. │ A
               │ │
    Argumentare│Este esenţial ca tratamentul să fie adaptat pacientului, deoarece spectrul clinic al │
               │deficienţei PAH sunt largi, iar nevoile pacienţilor variază considerabil pe durata │
               │întregii vieţi (4). │
               │ │
    Standard │Copilul peste 4 ani cu PKU trebuie testat la Sapropterină pentru a evidenţia │ B
               │sensibilitatea la acest preparat (4,9,11,14,20). │
               │ │
    Recomandare│Se recomandă introducerea unui tratament medicamentos cu Sapropterină la copiii │ B
               │responsivi la testul de încărcare cu Sapropterină. În aceste cazuri tratamentul dietetic │
               │se adaptează în funcţie de toleranţă la fenilalanină. │
               │ │
    Recomandare│Copiii peste 19 ani şi adulţii vor fi de asemenea testaţi la Sapropterină. │ B


    5.1.4. Terapia dietetică în sarcină şi post-partum

    

    Standard │La femeie cu PKU preconcepţional este obligatorie menţinerea nivelurilor de Phe maternă │ B
               │< 360 μmol/l. │
               │ │
    Argumentare│S-a demonstrat o relaţie lineară între nivelurile Phe materne > 360 μmol/l în timpul │IIb
               │perioadei gestaţionale şi IQ mai scăzut al fătului în dezvoltare. │
               │ │
               │Nivelurile Phe sangvine crescute în primele 8-10 săptămâni de gestaţie sunt asociate cu │
               │un risc crescut de CHD şi retard de creştere fetală (4,11,20). │
               │ │
               │Efectele adverse ale Phe crescute asupra fătului în dezvoltare atrage atenţia în ceea ce │
               │priveşte necesitatea intervenţiei în timpul sarcinii, cu sublinierea importanţei │
               │controlului şi a intervenţiei preconcepţionale. │
               │ │
    Recomandări│Femeile care devin însărcinate fără control al Phe adecvat au indicaţie de întrerupere a │
               │sarcinii (4,11,20). │
               │ │
    Standard │Nivelul Phe pe perioada sarcinii trebuie să fie cuprins în intervalul 60-360 μmol/l. │ C
               │ │
    Argumentare│Phe este transportată prin placentă şi determină niveluri fetale care sunt mai crescute │IIb
               │decât nivelurile sangvine materne. Datele curente sprijină un ideal pentru nivelurile │
               │Phe materne de 60-360 μmol/l. Deşi studiile au arătat că nivelurile de Phe de 100 μmol/l │
               │sunt sigure în timpul gestaţiei, există teama că nivelurile Phe materne persistent │
               │scăzute, mai ales în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru, pot fi asociate │
               │cu risc crescut de deficit de creştere intrauterină. │
               │ │
    Standard │Femeia gravidă cu PKU trebuie să beneficieze de restricţie de alimente bogate în │ B
               │fenilalanină la care se adaugă alimente medicale speciale. │
               │ │
    Argumentare│Nu toate suplimentele dietetice disponibile pentru pacienţii cu deficienţă PAH sunt │Ia
               │potrivite pentru folosire în timpul sarcinii. De asemenea, vitaminele prenatale standard │
               │asociate cu alimentele medicale pentru deficienţă PAH pot determina exces de vitamine, │
               │care la rândul lor pot genera defecte la naştere. De asemenea, studiile au arătat că │
               │aportul scăzut de vitamina B12 poate contribui la un risc crescut de CHD (4,11,20). │
               │ │
    Standard │Gravida necesită testare frecventă a fenilalaninei şi ajustarea dietei în funcţie de │ C
               │nivelul acesteia. │
               │ │
    Recomandare│Aportul de vitamine şi minerale trebuie, de asemenea, monitorizat. │
               │ │
    Argumentare│Necesarul matern de Phe se modifică semnificativ pe durata sarcinii. O dietă foarte │
               │restrictivă ar trebui evitată deoarece aportul inadecvat proteic şi caloric poate │
               │contribui la niveluri crescute ale Phe materne. Nivelurile anormale de Tyr nu au fost │
               │asociate cu apariţia CHD (4,11,20). │
               │ │
    Standard │Mamele cu deficienţă PAH pot alăpta în siguranţă. │ B
               │ │
    Argumentare│Nu există contraindicaţii pentru alăptare. Sugarii neafectaţi de deficienţa PAH sunt │IIb
               │capabili să metabolizeze fără dificultate nivelurile uşor crescute de Phe din laptele │
               │matern (4,11). │
               │ │
    Standard │Mamele cu deficienţă PAH trebuie să menţină postpartum o dietă restricţionată în Phe, │ B
               │la care se asociază suplimente proteice şi alimentele hipoproteice. │
               │ │
    Argumentare│Necesarul de Phe maternă post-partum va scădea faţă de cel din trimestrul II. Dieta │ Ib
               │restricţionată şi consumul de alimente speciale trebuie însă continuate şi pe perioada │
               │alăptării copilului (4,11). │
               │ │
    Standard │Monitorizarea metabolică şi nutriţională atentă a femeii cu PKU trebuie să continue după │ B
               │naştere. │
               │ │
    Argumentare│Evaluarea periodică a nivelului Phe şi folosirea alimentelor medicale permite asigurarea │Ib
               │controlului metabolic. În plus utilizarea alimentelor medicale furnizează necesarul │
               │crescut de calorii şi proteine pentru a sprijini procesul de alăptare (640 kcal/zi şi │
               │25 g proteine/zi) (4,11,14,20). │


    5.1.5. Tratament medicamentos (Diclorhidratul de Sapropterină)

    

    Standard │Administrarea de Sapropterină duce la creşterea toleranţei la Phe din dieta şi/sau │ B
               │ameliorarea simptomelor clinice la persoanele responsive la Sapropterină atât la copii │
               │cât şi la adulţi. │
               │ │
    Argumentare│Sapropterina este o formă sintetică a cofactorului natural, tetrahidrobiopterină. Deşi nu│IIb
               │au deficit de tetrahidrobiopterină endogenă, anumiţi pacienţi cu deficienţă PAH care au o│
               │anumită activitate enzimatică reziduală răspund la administrarea de Sapropterină cu o │
               │creştere a metabolizării Phe în Tyr. Aproximativ 25-30% din pacienţii cu deficienţă PAH │
               │răspund la testarea cu Sapropterină (4,23,24). │
               │ │ Ib
               │Studiile de eficacitate ale tratamentului cu Sapropterină au dovedit o creştere a │
               │toleranţei la fenilalanină şi o îmbunătăţire a calităţii vieţii pacienţilor (4,11,14,20).│
               │ │
               │În timpul studiilor clinice, nu au fost identificate efecte adverse severe ale │
               │Sapropterinei. │
               │ │
    Standard │Răspunsul pacientului cu PKU la tratamentul cu Sapropterină trebuie documentat printr-o │ B
               │testare prealabilă a sensibilităţii la acest preparat. │
               │ │
    Argumentare│Fiecare pacient cu deficienţă PAH trebuie să beneficieze de un test de încărcare cu │IIb
               │Sapropterină pentru a evalua responsivitatea. │
               │ │
               │Răspunsul la Sapropterină nu este prezis cu exactitate de genotip cu excepţia acelora │
               │cu două mutaţii nule în trans. │ C
               │ │
    Opţiune │Efectuarea investigaţiilor genetice pot fi utile decelării răspunsului la Sapropterină. │
               │Genotipul poate fi predictiv pentru răspunsul la Sapropterină, dar corelaţiile │
               │genotip-fenotip astfel identificate sunt imperfecte. │
               │ │
    Argumente │S-a observat că pacienţii cu deficit PAH răspund la tratamentul cu Sapropterină în │
               │proporţie de 25-30% (4). │
               │ │
    Recomandare│Testarea se face în mod obişnuit la copilul în vârstă de peste 4 ani (4,9,11,14,20) şi │ B
               │la adult. Ultimile date recomanda posibilitatea testării de la naştere. │
               │ │
    Opţiune │Medicul poate opta pentru un test de încărcare la Sapropterină la (BH4) la 48 ore │ C
               │(anexa 8) sau la un test prelungit timp de 1-4 săptămâni (23, 25, 26, 33, 34). │
               │ │
    Recomandare│Se recomandă medicului să utilizeze pentru testarea pacienţilor cu PKU o doză zilnică │ B
               │de Sapropterină de 20 mg/kg corp (23, 25,26, 33, 34) şi să menţină copilului un aport │
               │proteic constant pe toată durata testării. │
               │ │
    Standard │Medicul trebuie să considere un pacient responsiv la Sapropterină dacă după încărcarea │ B
               │cu BH 4 se constată scăderea concentraţiei plasmatice de fenilalanină cu cel puţin 30% │
               │sau se dublează toleranţa la fenilalanină. │
               │ │
    Argumentare│La pacienţii cu concentraţii mai mici de de 400 micromoli/L responsivitatea trebuie │Ib
               │testată numai după atingerea nivelului plasmatic de Phe > 400micromoli/L, situaţie care │
               │se obţine prin creşterea aportului dietetic de fenilalanină (23, 25,26, 33, 34). │
               │ │
    Recomandare│La pacienţii responsivi se recomandă tratamentul cu Sapropterină în doza de 20 mg/kg/zi │ B
               │administrată în doză unică dimineaţa. │
               │ │
    Argumentare│Se optează pentru doza 20 mg/kg/zi ţinând cont că se constată o mai mare scădere a │IIa
               │nivelului plasmatic a Phe la această doză comparativ cu 5 - 10mg/kg/zi (11,25,26). │
               │ │
    Opţiune │Orice combinaţie terapeutică care facilitează menţinerea nivelului adecvat de Phe este │ C
               │acceptată. │
               │ │
    Argumentare│Pentru pacienţii care sunt capabili să-şi menţină controlul nivelului sangvin de Phe │
               │doar cu management dietetic, beneficiul major al tratamentului cu Sapropterină este │
               │creşterea toleranţei la Phe, ceea ce permite creşterea aportului de proteine naturale în │
               │alimentaţie. La anumiţi pacienţi trataţi cu Sapropterină, creşterea Phe dietetică poate │
               │fi substanţială (de 2 sau 3 ori peste limita de bază) fapt ce are un impact major asupra │
               │calităţii vieţii. (4,11, 17,20). │
               │ │
    Standard │La pacienţii cu PKU diagnosticaţi şi trataţi tardiv cu deficit de PAH, cu afectare │ C
               │cognitivă severă, trebuie încercat un tratament medicamentos cu Sapropterină pentru cel │
               │mult 6 luni. │
               │ │
    Argumentare│La această categorie de pacienţi, pe baza unor dovezi care sugerează că ei pot prezenta │IIb
               │ameliorări ale comportamentului, simptomatologiei psihice şi controlul convulsiilor, o │
               │încercare de tratament medicamentos poate fi luată în calcul (4, 10,11,24). │
               │ │
    Opţiune │Tratamentul pentru 6 luni este recomandat la aceşti pacienţi timp în care va fi │ C
               │monitorizat nivelului Phe sangvin şi cu observarea atentă a simptomatologiei persoanei │
               │afectate de către familie sau îngrijitori. │
               │Întreruperea poate fi luată în considerare dacă nu sunt demonstrate beneficii după acest │
               │timp (4,10,11,24). │
               │ │
    Recomandare│Se poate efectua, un test de încărcare cu Sapropterină în timp ce pacientul este pe dietă│ C
               │nerestricţionată. │
               │ │
    Standard │Sapropterină este un medicament ce poate fi folosit şi în timpul sarcinii. │ C
               │ │
    Argumentare│Nu există dovezi ale teratogenităţii Sapropterinei sau efecte adverse ale acesteia în │
               │sarcină (4,11,27). │
               │ │
    Recomandare│Răspunsul la Sapropterină ar trebui determinat înainte de sarcină pentru a evita │ C
               │fluctuaţiile nivelului de Phe induse de sarcină sau dificultatea în interpretarea │
               │responsivităţii. │


    5.1.6. Tratamentul în condiţii speciale

    

    Recomandare│La pacienţii cu deficit de PAH netrataţi sau care au întrerupt dieta, având afectare │ D
               │cognitivă severă medicul va recomanda dietoterapia specifică, mai ales dacă pacienţii │
               │se confruntă cu tulburări grave de comportament. │
               │ │
    Argumentare│Pacienţii cu deficit PAH netratat sau tratat târziu pot beneficia de pe urma instituirii │
               │terapiei (4). │
               │ │
               │De asemenea, pacienţii care au oprit terapia vor experimenta îmbunătăţiri neuropsihice │
               │odată cu reinstituirea terapiei (4,11). │
               │ │
    Recomandare│Introducerea dietei specifice la aceşti pacienţi trebuie făcută progresiv până când │ D
               │nivelul sangvin al Phe ajunge în intervalul de referinţă. │
               │ │
    Standard │Pentru pacienţii de toate vârstele nivelul de referinţă al Phe sub tratament este de │ B
               │120-360 μmol/l. │
               │ │
    Argumentare│În timp ce dovezile publicate privind efecte adverse la tratarea pacienţilor cu niveluri │IIb
               │ale Phe între 360-600 μmol/l au fost neconsistente, nu există dovezi convingătoare că │
               │aceste niveluri nu ar avea efecte clinice. Este, de asemenea, necunoscut faptul dacă │
               │adulţii cu niveluri de 360-600 μmol/l, fără restricţie de Phe, necesită terapie │
               │(3,4,11,20). │




    6. MONITORIZARE

    

    Standard │Medicul trebuie să monitorizeze fenilalanină plasmatică la pacientul cu PKU, copil sau │ B
               │adult toată viaţă. │
               │ │
    Argumentare│La copilul cu PKU dezvoltarea normală şi integrarea psihosocială adecvată vor fi │Ib
               │realizate numai dacă valoarea fenilalaninei este menţinută în următoarele limite: │
               │● copil sub 10 ani 120-360 micromoli/L (39,40,41); │
               │● adolescent 120-600 micromoli/L (39); │
               │● copil peste 16 ani şi adult 450-1.200 micromoli/L. │
               │ │
    Recomandare│Monitorizarea fenilalaninei plasmatice va fi realizată în funcţie de vârstă după cum │ B
               │urmează (42): │
               │- sugar până la 1 an . . . . . . . . . . bilunar; │
               │- copil 1 - 3 ani . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . lunar; │
               │- copil 4 - 9 ani . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . trimestrial; │
               │- copil 10 - 15 ani . . . . . . . . . . . lunar; │
               │- adult . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . lunar. │
               │ │
    Argumentare│Monitorizarea fenilalaninei permite identificarea depăşirii limitelor de siguranţă pentru│IIa
               │fenilalanină (exces/deficit de fenilalanină). Toleranţa la fenilalanină este un indicator│
               │al adaptării dietei. │
               │ │
               │Când se constată concentraţii plasmatice ale fenilalaninei care depăşesc intervalul de │
               │siguranţă, readucerea fenilalaninei în intervalului de siguranţă, se face prin ajustarea │
               │progresivă a dietei în sensul dorit, cu modificări mici, pentru a se evita variaţii │
               │importante ale valorilor Phe. │
               │ │
               │Creşterea nivelului fenilalaninei este cauzată cel mai frecvent de excesul alimentar de │
               │fenilalanină (neînţelegerea dietei, noncomplianţă la dietă, prescrierea excesivă a │
               │fenilalaninei din diete). Alte cauze pot fi infecţii, traumatisme, aport insuficient de │
               │proteine şi/sau energie. │
               │ │
               │Scăderea concentraţiei plasmatice a fenilalaninei sub intervalul de siguranţă poate fi │
               │cauzată de prescripţia insuficientă de proteină şi fenilalanină dietetică, neînţelegerea │
               │alcătuirii dietei, inapetenţă. │
               │ │
               │Valori scăzute sub 25-30 micromoli/L pot conduce la scăderea apetitului, scăderea │
               │ritmului de creştere staturală şi creşterea concentraţiei plasmatice a fenilalaninei prin│
               │degradarea proteinelor musculare. Deficitul prelungit de fenilalanină poate duce la │
               │retard mental, oprirea creşterii, anemie osteopenie (7). │
               │ │
    Standard │Medicul trebuie să monitorizeze clinic pacientul PKU indiferent de vârstă. │ B
               │ │
    Recomandare│În cadrul examenului clinic medicul va evalua dieta, activitatea fizică, greutatea, │ B
               │circumferinţa craniană la copii, înălţimea, BMI, dezvoltarea neuropsihică (la copii), │
               │integrarea psihosocială (46, 47). │
               │ │
               │Monitorizarea dietetică se realizează timp de 3 zile urmată de calcularea aportului │
               │energetic, de aminoacizi, glucide, lipide. │
               │ │
               │Monitorizarea alimentaţiei are o valoare deosebită şi în situaţia în care pacientul este │
               │tratat cu Sapropterină. │
               │ │
               │În unele cazuri copiii PKU deşi au un QI normal aceştia prezintă deficit de atenţie, │IIb
               │hiperchinezie, autonomie scăzută, probleme şcolare şi de comportament. În ceea ce │
               │priveşte adulţii aceştia pot avea un deficit în funcţia executivă, deficienţe în │
               │controlul motricităţii, modificări neurologice, spasticitate, modificări emoţionale şi │
               │boli psihice (39,48,49). │
               │ │
    Opţiune │Dacă ancheta dietică arată un aport dietetic suboptimal de aminoacizi medicul va │ B
               │recomanda suplimentarea investigaţiilor prin dozarea aminoacizilor, a vitaminelor │
               │(vitamine vit. A, C, E coenzima Q 10, vit B 2, B 6, B 12, şi folaţi, vit D) de │
               │micronutrienţii, (calciul, fosforul, seleniul, zincul), feritinei, albuminei colesterol │
               │HDL/LDL-colesterol, homocisteina, ac.graşi, ac. metilmalonic. │
               │ │
               │Medicul va solicita şi investigaţii pentru evidenţierea mineralizării oaselor la │
               │adolescent. │
               │ │
               │Dacă fenilalanina este în limite normale nu este necesară suplimentarea investigaţiilor. │
               │ │
    Recomandare│Monitorizarea clinică va fi efectuată cu următoarea frecvenţă (42): │ B
               │- sugar - 3 ani . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . la 3 luni; │
               │- copil 4 - 9 ani . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . la 6 luni; │
               │- copil 10 - 15 ani . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . la 6 luni; │
               │- adult . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . la 6 luni. │
               │ │
    Recomandare│În cazul pacienţilor aflaţi în tratament cu Sapropterină medicul va recomanda o evaluare │IIb
               │lunară a toleranţei la fenilalanină pe baza stabilirii concentraţiei plasmatice la Phe în│
               │condiţiile unei relaxări alimentare progresive realizată prin creşterea aportului │
               │dietetic de proteine naturale. │
               │ │
    Argumentare│Tratamentul cu Sapropterină conduce la creşterea toleranţei la fenilalanină ceea ce │
               │permite o creştere a aportului dietetic de proteine naturale de până la 2-3 ori faţă de │
               │nivelul iniţial. Ca urmare a tratamentului dieta se relaxează sau chiar se poate renunţa │
               │la dietă, îmbunătăţindu-se în mod simţitor calitatea vieţii pacienţilor (24). │
               │ │
    Recomandare│Evaluarea şi monitorizarea pacientului cu fenilcetonurie trebuie să fie efectuată de o │ E
               │echipă interdisciplinară formată din pediatru, neonatolog, nutriţionist, neuropsihiatru, │
               │psiholog, dietetician. │
               │ │
    Argumentare│Complexitatea diagnostică, evolutivă şi terapeutică în fenilcetonurie necesită │
               │conlucrarea personalului medical din diferite specialităţi, fiecare aducându-şi │
               │contribuţia în realizarea unui management personalizat al persoanei afectate. │



    7. BIBLIOGRAFIE
     Screeningul neonatal

    
    ┌───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
    │1. Vockley J, Andersson HC, Antshel KM et al (for the American College of Medical Genetics and Genomics│
    │ Therapeutic Commetee). Phenilalanine hydroxylase deficiency - diagnosis and management guideline. │
    │ Genetics in Medicine (Official journal of the American College of Medical Genetics and Genomics), │
    │ Vol. 16, Nr.2, Feb 2014 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │2. Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionisi-Vici C. Phisician's Guide to the Diagnosis, Treatment and │
    │ Follow-up of Inherited Metabolic Diseases. Springer Verlag ed, Berlin-Heidelberg, 2014: p 719-735 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │3. Sarafoglou Kyriakie et all. Pediatric endocrinology and inborn errors of metabolism. McGraw-Hill, │
    │ 2009: p. 165 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │4. McHugh D. Clinical validation of cut-off target ranges in newborn screening of metabolic disorders │
    │ by tandem mass spectromtery: a worlwide collaborative project. Genet Med 2011; 13:230-254 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │5. Hannon WH, De Jesus V, Ballance LO, et al. Blood collection on Filter Paper For Newborn Screening │
    │ Programs - Approved Standard - Sixth Edition. Wayne, PA: Clinical Laboratory Standars Institute; │
    │ 2013 [CLSI document NBS01-A6] │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │6. Newborn Screening Task Force, American Academy of Pediatrics. Serving the family from birth to the │
    │ medical home. Newborn Screenig: a blueprint for the future. Pediatrics.2000; 106(suppl): S383-S427 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │7. American College of Medical Genetics, Newborn Screening Expert Group. Newborn Screening: toward a │
    │ uniform screening panel and system. Genet. Med. 2006; 8( suppl 1): 1S-252S │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │8. Kemper AR. Green NS, Calonge N, et al. Decision -making process for conditions nominated to the │
    │ recommended uniform screening panel: Statement of the US Departement of Health and Human Service │
    │ Secretarty's Advisory Committee on Heritable Disorders in Newborn and Children. │
    │ Genet Med.2014; 16(2): 183-187 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │9. Therrell BL Jr, Hannon WH. Newborn dried blood spot screening: residual specimen storage issues. │
    │ Pediatrics.2012; 129(2): 365-366 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │10. Rothwell EW, Anderson, RA, Burbank MJ, et al. Concerns of newborn blood screening advisory │
    │ committee members regarding storage and use of newborn screening blood spots. Am J Public │
    │ Health. 2011; 101(11): 2111-2116 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │11. Therrell BL Jr, Hannon WH, Bailey DB Jr, et al. Committee Report; considerations and │
    │ recommendations for naţional guidance regarding the retention and use of residual dried blood spot │
    │ specimens after newborn screening. Genet Med. 2011;13(7): 621-624 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │12. Bombard Y, Miller FA, Hayeems RZ, et al. Citizens' values regarding research with stored samples │
    │ from newborn screening in Canada. Pediatrics.2012; 129(2): 239-247 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │13. Botkin JR, Lewis MH, Watson MS, et al. Parental permission for pilot newborn screening research: │
    │ guidelinesfrom the NBSTRN. Pediatrics .2014, 133(2); e410-e417 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │14. Loeber JG, Burgard P, Cornel MC, et al. Newborn screening programmes in Europe; arguments and │
    │ efforts regarding harmonization. Part 1.From blood spot to screening result. Inher Metab │
    │ Dis.2012; 35: 603-611 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │15. Groselj U, Tansek MZ, Smon A, et al.Newborn screening in southeastern Europe. Mol Genet │
    │ Metab.2014; 113(1-2): 42-45 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │16. Al Riyami S, Al Maney M, Joshi SN, Bayuomi R. Detection of inborn errors metabolism using tandem │
    │ mass spectrometry among high-risk Omani patients. Oman Med J.2012 27(6): 482-485 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │17. Abdel-Hamid M, Tisocki K, Sharaf L, Ramadan D. Develoment, validation and application of tandem │
    │ mass spectrometry for screening of inborn metabolic disorders in Kuwaiti infants. Med Princ │
    │ Pract. 2007; 16(3): 215-221 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │18. Gonzalez EC, Frometa A, del Rio L, et al. Cuban neonatal screning of phenylketonuria using an │
    │ ultramicrofluorometric test.Clin Chim Acta.2009; 402(1-2): 129-132 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │19. Zhan JY, Qin YF, Zhao ZY. Neonatal screening for congenital hypothyroidism and phenylketonuria in │
    │ China. World J Pediatr. 2009; 5(2): 136-139 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │20. Loeber JG. Neonatal screeniong in Europe: the situation in 2004. J Inherit Metab Dis. 2007: 30(4): │
    │ 430-438 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │21. Bodamer OA, Hoffaman GF, Lindner M. Expanded newborn screening in Europe 2007. J Inherit Metab │
    │ Dis. 2007; 30(4): 439-444 │
    └───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘


     Diagnostic şi tratament

    
    ┌───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
    │1. NIH Consensus Statement Online. Phenylketonuria: Screening and Management. 2000;17(3):1-27 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │2. Abadie V, Berthelot J, Feillet F, Maurin N, Mercier A, Ogier de Baulny H, et al. [Management of │
    │ phenylketonuria and hyperphenylalaninemia: the French guidelines]. Arch Pediatrie Organe Off Societe│
    │ Fr Pediatrie. mai 2005;12(5):594-601 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │3. Blau N, Belanger-Quintana A, Demirkol M, Feillet F, Giovannini M, MacDonald A, et al. Management of │
    │ phenylketonuria in Europe: survey results from 19 countries. Mol Genet Metab. februarie │
    │ 2010;99(2):109-15 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │4. Vockley J, Andersson HC, Antshel KM, Braverman NE, Burton BK, Frazier DM, et al. Phenylalanine │
    │ hydroxylase deficiency: diagnosis and management guideline. Genet Med Off J Am Coll Med Genet. │
    │ 2014;16(2):188-200 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │5. Ahring K, Belanger-Quintana A, Dokoupil K, Gokmen Ozel H, Lammardo AM, MacDonald A, et al. Dietary │
    │ management practices in phenylketonuria across European centres. Clin Nutr Edinb Scotl. │
    │ 2009;28(3):231-6 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │6. Giovannini M, Agostoni C. Fatty acid metabolism in phenylketonuria. In: Blau N, editor. PKU and BH4:│
    │ advances in phenylketonuria and tetrahydropterin. Heil- bronn: SPS Publications. 2006. p. 232-50 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │7. Motzfeldt K, Lilje R, Nylander G. Breastfeeding in phenylketonuria. Acta Paediatr Oslo Nor 1992 │
    │ Suppl. 1999;88(432):25-7 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │8. Van Rijn M, Bekhof J, Dijkstra T, Smit PGPA, Moddermam P, van Spronsen FJ. A different approach to │
    │ breast-feeding of the infant with phenylketonuria. Eur J Pediatr. 2003;162(5):323-6 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │9. Cleary M, Trefz F, Muntau AC, Feillet F, van Spronsen FJ, Burlina A, et al. Fluctuations in │
    │ phenylalanine concentrations in phenylketonuria: a review of possible relationships with outcomes. │
    │ Mol Genet Metab. decembrie 2013;110(4):418-23 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │10. Lee PJ, Amos A, Robertson L, et al. Adults with late diagnosed phenylketonuria and severe │
    │ challenging behavior: a randomized placebo-controlled trial of phenylalanine-restricted diet. │
    │ J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(6):631-5 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │11. Camp KM, Parisi MA, Acosta PB, Berry GT, Bilder DA, Blau N, et al. Phenylketonuria Scientific │
    │ Review Conference: state of the science and future research needs. Mol Genet Metab. │
    │ iunie 2014;112(2):87- 122 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │12. Van Spronsen FJ, Burgard P. The truth of treating patients with phenylketonuria after childhood: │
    │ the need for a new guideline. J Inherit Metab Dis. decembrie 2008;31(6):673-9 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │13. Demirkol M, Gizewska M, Giovannini M, Walter J. Follow up of phenylketonuria patients. Mol Genet │
    │ Metab. 2011;104 Suppl:S31-9 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │14. Blau N, van Spronsen FJ. Disorders of Phenylalanine and Tetrahydropterin Metabolism. Blau N, │
    │ Duran M, Dionisi-Vinci C (Eds) Physician`s Guide to the Diagnosis, Treatment, and Follow-up of │
    │ Inherited Metabolic Diseases [Internet]. Heidelberg: Springer; 2014. p. 3-23. Preluat în din: │
    │ DOI 10.1007/978-3-642-40337-8 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │15. Brumm VL, Bilder D, Waisbren SE. Psychiatric symptoms and disorders in phenylketonuria. Mol Genet │
    │ Metab. 2010;99 Suppl 1:S59-63 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │16. Smith I, Knowles J. Behaviour in early treated phenylketonuria: a systematic review. Eur J Pediatr.│
    │ octombrie 2000;159 Suppl 2:S89-93 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │17. Sullivan JE, Chang P. Review: emoţional and behavioral functioning in phenylketonuria. J Pediatr │
    │ Psychol. iunie 1999;24(3):281-99 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │18. Burton BK, Leviton L, Vespa H, Coon H, Longo N, Lundy BD, et al. A diversified approach for PKU │
    │ treatment: routine screening yields high incidence of psychiatric distress in phenylketonuria │
    │ clinics. Mol Genet Metab. ianuarie 2013;108(1):8-12 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │19. Simon E, Schwarz M, Roos J, Dragano N, Geraedts M, Siegrist J, et al. Evaluation of quality of life│
    │ and description of the sociodemographic state in adolescent and young adult patients with │
    │ phenylketonuria (PKU). Health Qual Life Outcomes. 2008;6:25 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │20. Singh RH, Rohr F, Frazier D, Cunningham A, Mofidi S, Ogata B, et al. Recommendations for the │
    │ nutrition management of phenylalanine hydroxylase deficiency. Genet Med Off J Am Coll Med Genet. │
    │ februarie 2014;16(2):121-31 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │21. British Guidelines for PKU Management. Report of Medical Research Council Working Party on PKU │
    │ based on Cockburn, F., et.al. Recommendation on the dietary management of phenylketonuria, Report │
    │ of the Medical Research Council Working Pary on PKU. Archives of Disease in Childhood. 1993 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │22. Pimentel FB, Alves RC, Costa ASG, Torres D, Almeida MF, Oliveira MBPP. Phenylketonuria: protein │
    │ content and amino acids profile of dishes for phenylketonuric patients. The relevance of │
    │ phenylalanine. Food Chem. 15 aprilie 2014;149:144-50 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │23. Matalon R, Koch R, Michals-Matalon K, Moseley K, Surendran S, Tyring S, et al. Biopterin responsive│
    │ phenylalanine hydroxylase deficiency. Genet Med Off J Am Coll Med Genet. februarie 2004;6(1):27-32 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │24. Blau N, Belanger-Quintana A, Demirkol M, Feillet F, Giovannini M, MacDonald A, et al. Optimizing │
    │ the use of Sapropterin (BH(4)) in the management of phenylketonuria. Mol Genet Metab. │
    │ aprilie 2009;96(4):158-63 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │25. Lee P, Treacy EP, Crombez E, Wasserstein M, Waber L, Wolff J, et al. Safety and efficacy of │
    │ 22 weeks of treatment with Sapropterin dihydrochloride in patients with phenylketonuria. Am J Med │
    │ Genet A. 2008;146A(22):2851-9 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │26. Feillet PF, Clarke L, Meli C, Lipson M, Morris AA, Harmatz P, et al. Pharmacokinetics of │
    │ Sapropterin in Patients with Phenylketonuria. Clin Pharmacokinet. 1 decembrie 2008;47(12):817-25 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │27. P. Staff. Physicians' Desk Reference, 66th edition PDR Network. NJ: Montvale; 2011 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │28. Kyriakie Sarafoglou, MD et Georg.F.Hoffmann MD: Pediatric Endocrinology and Inborn Errors of │
    │ Metabolism, Phenylketonuria;Chapter 13: 163-168 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │29. Michael J. Lentze, Bonn Annales Nestle, Phenylketonuria, vol 68, nr.2 2010 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │30. Lenke RR, Levy HL. Maternal phenylketonuria N Engl J Med. 1980; 303: 1202-1208 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │31. NIH: Phenylketonuria: screening and management.NIH Consensus Statament: 2000, 17:1-33 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │32. Blau N, Duran M, Dionisi-Vinci C (Eds) Physician`s Guide to the Diagnosis, Treatment, and Follow-up│
    │ of Inherited Metabolic Diseases [Internet]. Heidelberg: Springer; 2014. p. 3-23 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │33. Gordon P, Thomas JA, Jurecki E. Evolving patients selection and clinical benefic criteria for │
    │ Sapropterine dihydrochloride treatment of PKU patients. Mol Genet Metab 2012; 105:672-676 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │34. Cunningham A, Bausell H, Braun M et all. Recommendations for the use of saproptreine in │
    │ phenilketonuria. Mol Genet Metab 2012; 106:269-276 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │35. Keil S, Anjema K, van Spronsen FJ et al (2013) Long-term follow-up and outcome of phenylketonuria │
    │ patients on Sapropterin: a retrospectiv study.Pediatrics 131:e1881-e1888 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │36. P.Guldberg. F.Rey, J.Zschocke, V.Romano.; A European Multicenter Study of Phenylalanine hydroxylaze│
    │ deficiency: classification of 105 mutation and general system for genotype-based prediction of │
    │ matabolic fenotype, Am.J. hum.Genet.63 (1998) 71-79 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │37. Van Spronsen, M. van Rijn, B.Dorgelo et all, Phenylalanine tolerance can already reliably be │
    │ assessed at the age of 2 years in patient with PKU, J.INHERIT.Metab.DIS.32(2009) 27-31 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │38. Ruiz Pons M, Sanchez-Valverde Visus F, Dalmau Serra J. Nutriţional treatment of inborn errors of │
    │ metabolism. Madrid: ERGON;2007.p.68-81 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │39. N.Blau,F.J. van Spronsen, H.Levy, Phenylketonuria, Lancet 376 (2010) 1417-1427 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │40. J.H. Walter, F.J. White, S.K. Hall, A.MacDonald, G.Rylance, S.Boneh, D.E.Francis, G.J. Shortland, │
    │ Schmidt, A. Vail, Hau practical are recommendations for dietary control in phenylketonuria, Lancet │
    │ 360 (2002) 55-57 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │41. R. Koch, C.Azen, E.g.Friedman, K.Fishler, C.Baumann-Frischling, T.Lin, Care of adult with │
    │ phenylketonuria, Eur.J.Pediatr.155 (1996) S90-S92 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │42. Report of Medical Research Council Working Party on Phenylketonuria: recommendations on the dietary│
    │ management of phenylketonuria, Arch. Dis. Child. 68(1993) 426-427 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │43. P.T.Katzmarzyk, S.R.Srinivasan, W.Chen, R.M.Malina, C.Bouchard, G.S.Berenson, Body mass index, │
    │ waist circumference, and clustering of cardiovascular disease risk factors in a biracial sample of │
    │ children and adolescents, Pdiatrics 114 (2004)e198-e205 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │44. M.I.Goran, C.Toledo-Corral, M.J.Weigensberg, Persistence of pre-diabetes in overweght and obese │
    │ Hispanic children: association with progressive insulin resistance, poor beta-cell function, and │
    │ increasing visceral fat, Diabetes 57 (2008) 3007-3012 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │45. A.M.Fredriks, S. Van Buuren, M.Fekkes, S.p.Verloove-Vanhorick, J.M.Wit, Are age reference for waist│
    │ circumference, hip circumference and waist-hip ratio in Dutch children useful in clinical practice?│
    │ Eur. J. Pediatr. 164 (2005) 216-222 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │46. J.Pietz, R.Dunckelmann, A.Rupp, D.Rating, H.M.Meinck, H.Schmidt, H.J.Bremer, Neurological outcome │
    │ in adult pacients with early-treated phenylketonurie,Eur. J. Pediatr. 157 (1998) 82-830 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │47. J.Weglage, Comments on behaviour in early treated phenylketonuria, Eur.J.pediatr. 159 (2000)S94-S95│
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │48. B.K.Burton, L.Leviton, Reaching out to the lost generation of adults with early-treated │
    │ phenylketonuria, Mol.Genet.Metab.101(2010) 146-148 │
    ├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │49. K.Anjema, M.van Rijn, P.H.Verkerk, J.G.Burgerhof, Heiner-Fokkema, F.J.van Spronsen, PKU:High plasma│
    │ phenylalanine concentrations are associated with incresed prevalence of mood swings, Mol. Genet. │
    │ Metab. (Jun. 2 2011) │
    └───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘




    8. Anexe

    ANEXA nr. 1


     Metodologia de recoltare pe dry spot

    8.1.1. Recoltarea probelor
     Ce se recoltează?
     Se recoltează câte o picatură de sânge la fiecare nou născut

     De la cine se recoltează?
     De la toţi nou-născuţii din maternitate

     Când se recoltează?
     La nou-născuţii normoponderali şi hrăniti cu lapte: a 3 - 5-a zi de viaţă (în ziua externării din maternitate sau în ziua premergătoare externării). Dacă se externează a 2-a zi de la naştere se recoltează în această zi.
     La prematuri, subponderali, sau nou-născuţi hrăniti iniţial cu soluţii glucozate şi electrolitice, fără proteine (aminoacizi), se recoltează a 3 - 5-a zi de la introducerea alimentaţiei lactate.

     Cum se recoltează?
     Prin înţeparea, cu ac sau lanţetă de unică folosinţă, a tegumentelor de pe călcâi (la nivelul ariilor laterale ale feţei plantare).
     Suprafaţa de pe care se recoltează se curăţă cu alcool, urmând să se facă recoltarea abia după ce suprafaţa s-a uscat. Înţeparea nu trebuie să fie mai adâncă de 2.0 mm, deoarece se poate produce lezarea osului.

     Pe ce se recoltează?
     Pe hârtie de filtru specială (trimisă maternităţii de laboratorul de referinţă din I.O.M.C.), tăiată în bandelete dreptunghiulare.
     Pe fiecare bandeletă se depune câte o picatură de sânge, pe suprafeţele marcate cu cercuri cu diametrul de 15 - 16 mm (tipărite în prealabil).
     După înţepătură, prima picătură se îndepărtează.
     Hârtia de filtru se atinge uşor de o singură picatură mare (cantitate suficientă) de sânge care trebuie să îmbibe uniform hârtia de filtru, în toată grosimea ei şi pe toată suprafaţa delimitată de cercul exterior fără însă a atinge piciorul. Pentru a se realiza acest lucru, este preferabil ca picatură de sânge să fie depusă pe "spatele" bandeletei şi să se urmărească colorarea în roşu a suprafeţei cercului tipărit pe "faţă".
     Trebuie evitată cu stricteţe stoarcerea suprafeţei înţepate pentru a se evita hemoliza sau amestecarea cu alte fluide din ţesuturi.
     Nu se pun straturi succesive de picături de sânge pentru că există posibilitatea formării crustelor pe hârtia de filtru.
     Se recoltează câte 1 picatură pe bandeletă şi se înregistrează atâţia copii câte probe s-au recoltat.
     Nu se lasă locuri goale (cercuri goale) pe bandeletă. Dacă sunt mai puţini copii decât locuri pe bandeletă, se taie bandeleta şi restul se va folosi la recoltarea viitoare.
     Uscarea picăturilor de sânge de pe bandeletă se face la temperatura camerei, nu la o sursă de căldură şi nu în lumina directă (reşou, calorifer, bec electric, cuptor, soare fierbinte) şi în poziţie orizontală. Timp de uscare minim 3 secunde.
     După uscare, bandeletele vor fi trimise la laboratorul de referinţă. Dacă durează mai mult de 3-4 zile până la trimitere, vor fi ambalate în săculeţi de plastic etanş şi păstrate la frigider, până la trimitere.



    8.1.2. Identificarea probelor
     Se completează tabelul de identificare, după modelul transmis. Datele se înscriu corect şi citeţ, pentru ca să se poată identifica ulterior fiecare copil şi pentru ca să se poată transfera în baza de date a Programului. Insistăm să se noteze şi numărul de telefon al unui membru din familie.
     Nu se sar numere (Ex: 1,2,3,7,8,9).
     La fiecare trimitere, numerele de identificare încep de la 1 (fiecare nou tabel începe cu numărul 1).


    8.1.3. Trimiterea probelor la laboratorul de referinţă
     Probele se trimit prin poştă la adresa de referinţă sau prin curier la laboratorul de screening neonatal.
     SCREENING NEONATAL - RECOLTAREA SPOTURILOR DE SÂNGE
 (a se vedea imaginea asociată)


    ANEXA nr. 2


     Tabel înregistrare nou-născuţi

        MATERNITATEA . . . . . . . . . .
    ┌────┬────────────┬─────────┬────────┬──────────┬─────────────┬──────┬─────────┐
    │NR. │NUME PRENUME│NUME MAMĂ│DATA │DATA │CNP COPIL SAU│ADRESA│ NUME │
    │CRT.│ │ │Naşterii│Recoltării│ CNP MAMA │ │ASISTENTĂ│
    ├────┼────────────┼─────────┼────────┼──────────┼─────────────┼──────┼─────────┤
    │ │ │ │ │ │ │ │ │
    ├────┼────────────┼─────────┼────────┼──────────┼─────────────┼──────┼─────────┤
    │ │ │ │ │ │ │ │ │
    ├────┼────────────┼─────────┼────────┼──────────┼─────────────┼──────┼─────────┤
    │ │ │ │ │ │ │ │ │
    ├────┼────────────┼─────────┼────────┼──────────┼─────────────┼──────┼─────────┤
    │ │ │ │ │ │ │ │ │
    ├────┼────────────┼─────────┼────────┼──────────┼─────────────┼──────┼─────────┤
    │ │ │ │ │ │ │ │ │
    ├────┼────────────┼─────────┼────────┼──────────┼─────────────┼──────┼─────────┤
    │ │ │ │ │ │ │ │ │
    ├────┼────────────┼─────────┼────────┼──────────┼─────────────┼──────┼─────────┤
    │ │ │ │ │ │ │ │ │
    └────┴────────────┴─────────┴────────┴──────────┴─────────────┴──────┴─────────┘



    ANEXA nr. 3


     Subtipuri de hiperfenilalaninemie (forme clinice)

    ┌──────────────────────┬──────────┬──────────────────┬──────────────────┐
    │ Subtip HPA │Activitate│Nivelul plasmatic │Toleranţă la Phe │
    │ │enzimatică│ al Phe │la vârsta de 5 ani│
    │ │reziduală │ │ │
    │ │ a PAH │ │ │
    ├──────────────────────┼──────────┼──────────────────┼──────────────────┤
    │PKU clasic │< 1% │> 1200 μmol/L │< 21 mg/kg/zj │
    ├──────────────────────┼──────────┼──────────────────┼──────────────────┤
    │PKU forma uşoară │1-3% │360-1200 μmol/L │21-50 mg/kg/zi │
    ├──────────────────────┼──────────┼──────────────────┼──────────────────┤
    │HPA non PKU/HPA uşoară│> 3% │< 360 μmol/L │> 115mg/kg/zi │
    └──────────────────────┴──────────┴──────────────────┴──────────────────┘



    ANEXA nr. 4


     Aportul zilnic recomandat de Phe, Tyr şi proteine
     pentru copiii şi adulţi cu deficit de PAH*)
──────────
    *) Ross Nutrition Suport Protocols, 2001
──────────

    ┌────────────────────────────────┬────────────┬───────────────┬────────────────┐
    │ Vârstă │Phe (mg/kgc)│Tyr (mg/kgc) │Proteine (g/kgc)│
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │Sugari │ │ │ │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │0-3 luni │25-70 │300-350 │3-3,5 │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │3-6 luni │20-45 │300-350 │3-3,5 │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │6-9 luni │15-35 │250-300 │2,5-3 │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │9-12 luni │10-35 │250-300 │2,5-3 │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │ │Phe (mg/zi) │Tirozină (g/zi)│Proteine (g/zi) │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │Copii 1-11 ani (fete, băieţi) │ │ │ │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │1-4 ani │200-400 │1,72-3,00 │> 30 │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │4-7 ani │210-450 │2,25-3,50 │> 35 │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │7-11 ani │220-500 │2,55-4,00 │> 40 │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │ │Phe (mg/zi) │Tirozină (g/zi)│Proteine (g/zi) │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │Copii peste 11 ani, fete, adulţi│ │ │ │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │11-15 ani │250-750 │3,45-5,00 │> 50 │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │15-19 ani │230-700 │3,45-5,00 │> 55 │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │> 19 ani │220-700 │3,75-5,00 │> 60 │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │ │Phe (mg/zi) │Tirozină (g/zi)│Proteine (g/zi) │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │Copii 1-11 ani, băieţi, adulţi │ │ │ │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │11-15 ani │225-900 │3,38-5,50 │> 55 │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │15-19 ani │295-1.100 │4,42-6,50 │> 65 │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │>19 ani │290-1.200 │4,35-6,50 │> 70 │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │ │Phe (mg/zi) │Tirozină(mg/ZI)│Proteine (g/zi) │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │Sarcină/lactaţie**) │ │ │ │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │Trimestrul 1 │265-770 │6.000-7.600 │≥ 70 │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │Trimestrul 2 │400-1.650 │6.000-7.600 │≥ 70 │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │Trimestrul 3 │700-2.275 │6.000-7.600 │≥ 70 │
    ├────────────────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
    │Lactaţie │700-2.275 │6.000-7.600 │≥ 70 │
    └────────────────────────────────┴────────────┴───────────────┴────────────────┘


──────────
    **) Genetic Metabolic Dietitians Internaţional-Southeast Regional Newborn Screening and Genetics Collaborative
──────────

    ANEXA nr. 5


     Durata de suprimare a Phe din dieta în funcţie
     de nivelul Phe plasmatice*)

    ┌─────────────────────────────────┬─────────────────────────┐
    │Fenilalanina Plasmatică (μ mol/L)│Durata de suprimare a Phe│
    ├─────────────────────────────────┼─────────────────────────┤
    │240 - 605 │ 24 h │
    ├─────────────────────────────────┼─────────────────────────┤
    │605 - 1.210 │ 48 h │
    ├─────────────────────────────────┼─────────────────────────┤
    │1.210 - 2.420 │ 72 h │
    ├─────────────────────────────────┼─────────────────────────┤
    │> 2.420 │ 96 h │
    └─────────────────────────────────┴─────────────────────────┘



    ANEXA nr. 6


     Aportul dietetic de Phe în funcţie de
     nivelul plasmatic al Phe pretratament*)

    ┌───────────────────────┬───────────────────────────────┐
    │Fenilalanină plasmatică│ Aport dietetic de fenilalanină│
    │ pretratament (μmol/L) │ (mg/kg) │
    ├───────────────────────┼───────────────────────────────┤
    │< 605 │ 70 │
    ├───────────────────────┼───────────────────────────────┤
    │605 - 1.210 │ 55 │
    ├───────────────────────┼───────────────────────────────┤
    │1.210 - 1.815 │ 45 │
    ├───────────────────────┼───────────────────────────────┤
    │1.815 - 2.240 │ 35 │
    ├───────────────────────┼───────────────────────────────┤
    │> 2.420 │ 25 │
    └───────────────────────┴───────────────────────────────┘



──────────
    *) William L. Nyhan, Bruce A. Barshop, Atlas of Metabolic diseases, second edition Hodder Education ed. London, 2005, Chapter 20, pg.132.
──────────

    ANEXA nr. 7


     Compoziţia în fenilalanină şi proteine a alimentelor

    ┌───────────────────────────────┬──────┬────────┬───────┬──────┬─────────────┐
    │ │ Phe │Proteine│Glucide│Lipide│ Calorii │
    │ │ (mg) │ (g) │ (g) │ (g) ├──────┬──────┤
    │ │ │ │ │ │ (kJ) │(kcal)│
    ├───────────────────────────────┴──────┴────────┴───────┴──────┴──────┴──────┤
    │ Zarzavaturi │
    ├───────────────────────────────┬──────┬────────┬───────┬──────┬──────┬──────┤
    │Varză de bruxelles │ 150 │ 4,5 │ 3,8 │ 0,3 │ 146 │ 35 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Brocoli │ 120 │ 3,3 │ 2,8 │ 0,2 │ 107 │ 26 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Cartof │ 100 │ 2,0 │ 15,4 │ 0,1 │ 294 │ 70 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Sfeclă │ 47 │ 1,3 │ 5,9 │ 0,1 │ 126 │ 30 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Chimen dulce │ 84 │ 2,4 │ 2,8 │ 0,3 │ 97 │ 23 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Andive │ 63 │ 1,8 │ 0,3 │ 0,2 │ 40 │ 10 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Salată (căpăţână) │ 54 │ 1,3 │ 1,1 │ 0,2 │ 47 │ 11 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Ridichi negre │ 49 │ 1,4 │ 1,6 │ 0,4 │ 66 │ 16 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Usturoi │ 214 │ 6,1 │ 28,4 │ 0,1 │ 575 │ 137 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Varză albă │ 30 │ 1,4 │ 4,6 │ 0,2 │ 106 │ 25 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Varză roşie │ 32 │ 1,5 │ 3,5 │ 0,2 │ 89 │ 21 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Gulii │ 45 │ 1,9 │ 3,9 │ 0,1 │ 99 │ 24 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Conopidă │ 77 │ 2,5 │ 2,5 │ 0,3 │ 92 │ 22 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Varză creaţă │ 120 │ 3,0 │ 2,4 │ 0,4 │ 101 │ 24 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Porumb │ 200 │ 3,3 │ 15,8 │ 1,2 │ 374 │ 89 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Porumb conservă │ 200 │ 3,3 │ 15,8 │ 1,2 │ 374 │ 89 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Linte │ 1400 │ 23,5 │ 52 │ 1,4 │ 1361 │ 325 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Măsline │ 49 │ 1,4 │ 1,8 │ 13,9 │ 593 │ 142 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Vinete │ 54 │ 1,2 │ 2,7 │ 0,2 │ 71 │ 17 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Roşii │ 24 │ 1,0 │ 3,5 │ 0,2 │ 81 │ 19 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Roşii conservă │ 32 │ 1,2 │ 3,6 │ 0,2 │ 87 │ 21 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Ardei capia │ 43 │ 1,2 │ 4,7 │ 0,3 │ 117 │ 28 │
    └───────────────────────────────┴──────┴────────┴───────┴──────┴──────┴──────┘
    ┌───────────────────────────────┬──────┬────────┬───────┬──────┬─────────────┐
    │ │ Phe │Proteine│Glucide│Lipide│ Calorii │
    │ │ (mg) │ (g) │ (g) │ (g) ├──────┬──────┤
    │ │ │ │ │ │ (kJ) │(kcal)│
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Pătrunjel (rădăcină) │ 68 │ 2,9 │ 5,4 │ 0,5 │ 155 │ 37 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Pătrunjel (frunză) │ 154 │ 4,4 │ 1,3 │ 0,4 │ 105 │ 25 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Arpagic │ 77 │ 2,2 │ 3,2 │ 0,3 │ 102 │ 24 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Ridichi │ 39 │ 1,1 │ 2,2 │ 0,1 │ 59 │ 14 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Ridichi albe (lungi) │ 39 │ 1,1 │ 1,9 │ 0,2 │ 54 │ 13 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Morcov │ 31 │ 1,0 │ 4,9 │ 0,2 │ 106 │ 25 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Morcov (conservă) │ 20 │ 0,6 │ 3,6 │ 0,3 │ 82 │ 20 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Varză acră │ 32 │ 1,5 │ 2,4 │ 0,3 │ 76 │ 18 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Macriş │ 86 │ 2,4 │ 2,3 │ 0,5 │ 96 │ 23 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Spanac │ 110 │ 2,5 │ 0,6 │ 0,3 │ 61 │ 15 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Dovlecel │ 54 │ 1,5 │ 16,5 │ 0,6 │ 321 │ 77 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Fasole albă uscată │ 1400 │ 21,3 │ 47,8 │ 1,6 │ 1259 │ 301 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Dovleac (bostan) │ 29 │ 1,1 │ 4,8 │ 0,1 │ 102 │ 24 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Hrean │ 45 │ 2,8 │ 12,4 │ 0,3 │ 262 │ 63 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Castraveţi │ 14 │ 0,6 │ 2,1 │ 0,2 │ 52 │ 12 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Ceapă roşie │ 35 │ 1,3 │ 5,8 │ 0,3 │ 126 │ 30 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Ţelină │ 47 │ 1,6 │ 2,3 │ 0,3 │ 75 │ 18 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Fasole verde │ 73 │ 2,4 │ 5,3 │ 0,2 │ 142 │ 34 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Fasole verde (conservă) │ 51 │ 1,2 │ 3,9 │ 0,1 │ 92 │ 22 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Mazăre verde │ 400 │ 6,6 │ 12,6 │ 0,5 │ 351 │ 84 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Mazăre verde (conservă) │ 190 │ 5,2 │ 11,9 │ 0,4 │ 315 │ 75 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Ardei verde │ 54 │ 1,2 │ 3,2 │ 0,3 │ 83 │ 20 │
    └───────────────────────────────┴──────┴────────┴───────┴──────┴──────┴──────┘
    ┌───────────────────────────────┬──────┬────────┬───────┬──────┬─────────────┐
    │ │ Phe │Proteine│Glucide│Lipide│ Calorii │
    │ │ (mg) │ (g) │ (g) │ (g) ├──────┬──────┤
    │ │ │ │ │ │ (kJ) │(kcal)│
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Pătrunjel (rădăcină) │ 68 │ 2,9 │ 5,4 │ 0,5 │ 155 │ 37 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Pătrunjel (frunză) │ 154 │ 4,4 │ 1,3 │ 0,4 │ 105 │ 25 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Arpagic │ 77 │ 2,2 │ 3,2 │ 0,3 │ 102 │ 24 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Ridichi │ 39 │ 1,1 │ 2,2 │ 0,1 │ 59 │ 14 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Ridichi albe (lungi) │ 39 │ 1,1 │ 1,9 │ 0,2 │ 54 │ 13 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Morcov │ 31 │ 1,0 │ 4,9 │ 0,2 │ 106 │ 25 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Morcov (conservă) │ 20 │ 0,6 │ 3,6 │ 0,3 │ 82 │ 20 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Varză acră │ 32 │ 1,5 │ 2,4 │ 0,3 │ 76 │ 18 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Macriş │ 86 │ 2,4 │ 2,3 │ 0,5 │ 96 │ 23 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Spanac │ 110 │ 2,5 │ 0,6 │ 0,3 │ 61 │ 15 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Dovlecel │ 54 │ 1,5 │ 16,5 │ 0,6 │ 321 │ 77 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Fasole albă uscată │ 1400 │ 21,3 │ 47,8 │ 1,6 │ 1259 │ 301 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Dovleac (bostan) │ 29 │ 1,1 │ 4,8 │ 0,1 │ 102 │ 24 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Hrean │ 45 │ 2,8 │ 12,4 │ 0,3 │ 262 │ 63 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Castraveţi │ 14 │ 0,6 │ 2,1 │ 0,2 │ 52 │ 12 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Ceapă roşie │ 35 │ 1,3 │ 5,8 │ 0,3 │ 126 │ 30 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Ţelină │ 47 │ 1,6 │ 2,3 │ 0,3 │ 75 │ 18 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Fasole verde │ 73 │ 2,4 │ 5,3 │ 0,2 │ 142 │ 34 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Fasole verde (conservă) │ 51 │ 1,2 │ 3,9 │ 0,1 │ 92 │ 22 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Mazăre verde │ 400 │ 6,6 │ 12,6 │ 0,5 │ 351 │ 84 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Mazăre verde (conservă) │ 190 │ 5,2 │ 11,9 │ 0,4 │ 315 │ 75 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Ardei verde │ 54 │ 1,2 │ 3,2 │ 0,3 │ 83 │ 20 │
    └───────────────────────────────┴──────┴────────┴───────┴──────┴──────┴──────┘
    ┌───────────────────────────────┬──────┬────────┬───────┬──────┬─────────────┐
    │ │ Phe │Proteine│Glucide│Lipide│ Calorii │
    │ │ (mg) │ (g) │ (g) │ (g) ├──────┬──────┤
    │ │ │ │ │ │ (kJ) │(kcal)│
    ├───────────────────────────────┴──────┴────────┴───────┴──────┴──────┴──────┤
    │ Fructe │
    ├───────────────────────────────┬──────┬────────┬───────┬──────┬──────┬──────┤
    │Mere │ 9 │ 0,3 │ 12,4 │ 0,4 │ 229 │ 55 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Mere (uscate) │ 42 │ 1,4 │ 60,8 │ 1,6 │ 1104 │ 264 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Ananas │ 14 │ 0,5 │ 13,1 │ 0,2 │ 233 │ 56 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Ananas (conservă) │ 11 │ 0,4 │ 20,2 │ 0,2 │ 352 │ 84 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Afine negre │ 16 │ 0,6 │ 7,4 │ 0,6 │ 156 │ 37 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Afine roşii │ 8 │ 0,3 │ 7,6 │ 0,5 │ 152 │ 36 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Afine roşii (conservă) │ 14 │ 0,5 │ 44,4 │ 0,3 │ 765 │ 183 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Banane │ 34 │ 1,2 │ 21,4 │ 0,2 │ 384 │ 92 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Banane (uscate) │ 145 │ 3,5 │ 61,0 │ 0,6 │ 1178 │ 281 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Gutui │ 11 │ 0,4 │ 8,3 │ 0,5 │ 165 │ 40 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Soc │ 68 │ 2,5 │ 7,4 │ 1,7 │ 166 │ 40 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Lămâie │ 25 │ 0,7 │ 8,1 │ 0,6 │ 170 │ 41 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Cireşe │ 16 │ 0,9 │ 14,2 │ 0,3 │ 265 │ 63 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Cireşe (conservă) │ 19 │ 0,7 │ 19,5 │ 0,2 │ 344 │ 82 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Măcieşe (fructe) │ 153 │ 3,6 │ 8,0 │ 1,3 │ 208 │ 50 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Măcieşe (gem) │ 18 │ 0,5 │ 58,0 │ 0,6 │ 1010 │ 242 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Agreşe │ 22 │ 0,8 │ 8,5 │ 0,2 │ 161 │ 39 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Dude (pom) │ 14 │ 0,4 │ 11,3 │ 0,3 │ 200 │ 48 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Smochine │ 35 │ 1,3 │ 12,9 │ 0,5 │ 257 │ 61 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Pepene roşu │ 16 │ 0,6 │ 8,3 │ 0,2 │ 156 │ 37 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Grapefruit │ 10 │ 0,6 │ 9,0 │ 0,2 │ 166 │ 40 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Caise │ 32 │ 0,9 │ 9,9 │ 0,1 │ 207 │ 49 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Caise (conservă) │ 13 │ 0,5 │ 18,0 │ 0,1 │ 315 │ 75 │
    └───────────────────────────────┴──────┴────────┴───────┴──────┴──────┴──────┘
    ┌───────────────────────────────┬──────┬────────┬───────┬──────┬─────────────┐
    │ │ Phe │Proteine│Glucide│Lipide│ Calorii │
    │ │ (mg) │ (g) │ (g) │ (g) ├──────┬──────┤
    │ │ │ │ │ │ (kJ) │(kcal)│
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Kiwi │ 27 │ 1,0 │ 10,8 │ 0,6 │ 221 │ 53 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Pere │ 14 │ 0,5 │ 12,7 │ 0,3 │ 231 │ 55 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Pere (uscate) │ 88 │ 2,6 │ 60,1 │ 1,6 │ 1179 │ 282 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Pere (conservă) │ 8 │ 0,3 │ 18,7 │ 0,1 │ 322 │ 77 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Zmeură │ 35 │ 1,3 │ 6,9 │ 0,3 │ 149 │ 36 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Zmeură (conservă) │ 19 │ 0,7 │ 20,2 │ 0,3 │ 359 │ 86 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Mandarine │ 25 │ 0,7 │ 9,9 │ 0,3 │ 194 │ 46 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Mandarine (conservă) │ 14 │ 0,4 │ 18,8 │ 0,2 │ 351 │ 84 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Stafide │ 47 │ 2,5 │ 66,2 │ 0,6 │ 1170 │ 280 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Vişine │ 24 │ 0,9 │ 11,7 │ 0,5 │ 230 │ 55 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Portocale │ 20 │ 1,0 │ 9,2 │ 0,2 │ 178 │ 43 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Nectarine │ 20 │ 0,8 │ 13,3 │ 0,1 │ 252 │ 60 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Piersici │ 18 │ 0,8 │ 9,4 │ 0,1 │ 175 │ 42 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Piersici (conservă) │ 9 │ 0,4 │ 18,5 │ 0,0 │ 285 │ 68 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Rubarbă │ 16 │ 0,6 │ 1,9 │ 0,1 │ 60 │ 14 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Struguraş alb │ 24 │ 0,9 │ 9,2 │ 0,0 │ 169 │ 40 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Struguraş negru │ 35 │ 1,3 │ 1,0 │ 0,2 │ 196 │ 47 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Struguraş roşu │ 30 │ 1,1 │ 7,4 │ 0,2 │ 151 │ 36 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Ringlote │ 22 │ 0,8 │ 13,5 │ 0,0 │ 239 │ 57 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Gem de caise │ 18 │ 0,5 │ 68 │ 0,5 │ 1182 │ 283 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Pepene galben │ 24 │ 0,9 │ 12,4 │ 0,1 │ 226 │ 54 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Frăguţe │ 25 │ 0,8 │ 6,5 │ 0,4 │ 137 │ 33 │
    └───────────────────────────────┴──────┴────────┴───────┴──────┴──────┴──────┘
    ┌───────────────────────────────┬──────┬────────┬───────┬──────┬─────────────┐
    │ │ Phe │Proteine│Glucide│Lipide│ Calorii │
    │ │ (mg) │ (g) │ (g) │ (g) ├──────┬──────┤
    │ │ │ │ │ │ (kJ) │(kcal)│
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Prune │ 16 │ 0,6 │ 11,4 │ 0,2 │ 207 │ 50 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Gem de prune │ 47 │ 1,3 │ 54 │ 1,8 │ 977 │ 234 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Prune (conservă) │ 13 │ 0,5 │ 18,1 │ 0,1 │ 315 │ 75 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Prune (uscate) │ 61 │ 2,3 │ 53,2 │ 0,6 │ 952 │ 227 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Struguri │ 19 │ 0,7 │ 16,1 │ 0,3 │ 292 │ 70 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Marmeladă │ 36 │ 1,0 │ 60,0 │ 0,9 │ 1060 │ 254 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Corcoduşe roşii │ 29 │ 0,8 │ 10,2 │ 0,9 │ 192 │ 46 │
    ├───────────────────────────────┴──────┴────────┴───────┴──────┴──────┴──────┤
    │ Ciuperci │
    ├───────────────────────────────┬──────┬────────┬───────┬──────┬──────┬──────┤
    │Champinioane │ 101 │ 2,8 │ 2,9 │ 0,2 │ 100 │ 24 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Gălbioare │ 89 │ 1,5 │ 0,2 │ 0,5 │ 46 │ 11 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Champinioane (conservă) │ 90 │ 2,3 │ 0,6 │ 0,5 │ 65 │ 16 │
    ├───────────────────────────────┴──────┴────────┴───────┴──────┴──────┴──────┤
    │ Grăsimi │
    ├───────────────────────────────┬──────┬────────┬───────┬──────┬──────┬──────┤
    │Margarină │ 0 │ 0,1 │ 0,0 │ 80,0 │ 3040 │ 720 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Unt de cacao │ 0 │ 0,0 │ 0,0 │ 99,5 │ 3872 │ 925 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Untură de gâscă │ 0 │ 0 │ 0 │ 99,5 │ 3955 │ 945 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Margarină │ 26 │ 0,5 │ 0,4 │ 84 │ 3173 │ 760 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Ulei de floarea soarelui │ 0 │ 0 │ 0 │ 99,0 │ 3760 │ 890 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Untură de porc │ 0 │ 0,1 │ 0,0 │ 99,7 │ 3965 │ 948 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Unt │ 36 │ 0,7 │ 0,0 │ 83,2 │ 3232 │ 773 │
    └───────────────────────────────┴──────┴────────┴───────┴──────┴──────┴──────┘
    ┌───────────────────────────────┬──────┬────────┬───────┬──────┬─────────────┐
    │ │ Phe │Proteine│Glucide│Lipide│ Calorii │
    │ │ (mg) │ (g) │ (g) │ (g) ├──────┬──────┤
    │ │ │ │ │ │ (kJ) │(kcal)│
    ├───────────────────────────────┴──────┴────────┴───────┴──────┴──────┴──────┤
    │ Carne şi preparate din carne │
    ├───────────────────────────────┬──────┬────────┬───────┬──────┬──────┬──────┤
    │Carne de pui │ 940 │ 20,6 │ 0,0 │ 5,6 │ 602 │ 144 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Cârnaţi │ 775 │ 15,5 │ 0,3 │ 25,4 │ 1219 │ 292 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Cartaboş │ 560 │ 12,4 │ 0,0 │ 41,2 │ 1866 │ 446 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Parizer │ 595 │ 11,9 │ 0,2 │ 18,2 │ 885 │ 212 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Carne de porc │ 1065 │ 20,3 │ 0,4 │ 6,8 │ 601 │ 144 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Ficat de porc │ 975 │ 19,5 │ 2,5 │ 5,3 │ 568 │ 136 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Salam │ 650 │ 17,8 │ 0,0 │ 49,7 │ 2303 │ 550 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Slănină │ 450 │ 9,0 │ 0,0 │ 73,0 │ 2893 │ 693 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Cremvurşti │ 625 │ 12,5 │ 0,2 │ 20,0 │ 964 │ 231 │
    ├───────────────────────────────┴──────┴────────┴───────┴──────┴──────┴──────┤
    │ Lapte şi preparate din lapte │
    ├───────────────────────────────┬──────┬────────┬───────┬──────┬──────┬──────┤
    │Caş camembert │ 960 │ 17,9 │ 0,0 │ 34,0 │ 1645 │ 393 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Iaurt 1,5 % │ 190 │ 3,6 │ 5,6 │ 1,6 │ 221 │ 53 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Iaurt 3,5 % │ 210 │ 3,9 │ 15,5 │ 2,6 │ 432 │ 103 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Kefir 3,5 % │ 170 │ 3,3 │ 4,8 │ 3,5 │ 277 │ 66 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Brânză topită │ 143 │ 2,8 │ 3,1 │ 26,2 │ 1081 │ 259 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Lapte de mamă │ 54 │ 1,1 │ 7,1 │ 4,0 │ 295 │ 71 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Lapte praf slab │ 1700 │ 35 │ 52,7 │ 1 │ 1564 │ 374 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Lapte de vacă 1,5 % │ 180 │ 3,4 │ 4,8 │ 1,6 │ 204 │ 49 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Lapte de vacă 3,5 % │ 170 │ 3,3 │ 4,8 │ 3,6 │ 279 │ 67 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Smântână │ 168 │ 3,3 │ 3,9 │ 16,0 │ 722 │ 173 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Frişcă 30 % │ 120 │ 2,4 │ 3,3 │ 31,7 │ 1325 │ 317 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Caş Trapist │ 1910 │ 35,6 │ 0,0 │ 25,9 │ 1655 │ 396 │
    └───────────────────────────────┴──────┴────────┴───────┴──────┴──────┴──────┘
    ┌───────────────────────────────┬──────┬────────┬───────┬──────┬─────────────┐
    │ │ Phe │Proteine│Glucide│Lipide│ Calorii │
    │ │ (mg) │ (g) │ (g) │ (g) ├──────┬──────┤
    │ │ │ │ │ │ (kJ) │(kcal)│
    ├───────────────────────────────┴──────┴────────┴───────┴──────┴──────┴──────┤
    │ Cereale - făină │
    ├───────────────────────────────┬──────┬────────┬───────┬──────┬──────┬──────┤
    │Amidon din cartof │ 30 │ 0,6 │ 83,4 │ 0,1 │ 1507 │ 361 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Griş │ 441 │ 9,4 │ 73,4 │ 1,0 │ 1419 │ 340 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Amidon din grâu │ 20 │ 0,4 │ 86,8 │ 0,1 │ 1532 │ 367 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Făină din grâu │ 658 │ 14,0 │ 67,4 │ 1,8 │ 1428 │ 342 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Pâine Damin │ 24 │ 0,5 │ 57,0 │ 3,4 │ 1095 │ 262 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Pesmet din Damin │ 9 │ 0,2 │ 87,0 │ 0,2 │ 1490 │ 350 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Pâine albă │ 420 │ 7,6 │ 47,8 │ 1,2 │ 992 │ 237 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Biscuiţi de casă │ 418 │ 7,6 │ 74,6 │ 11,0 │ 1822 │ 435 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Amidon de porumb │ 15 │ 0,3 │ 86,5 │ 0,1 │ 1532 │ 367 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Fulgi de porumb │ 430 │ 7,2 │ 79,7 │ 0,6 │ 1492 │ 357 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Orez │ 390 │ 6,8 │ 77,7 │ 0,6 │ 1455 │ 348 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Orez fiert │ 115 │ 2,0 │ 19,5 │ 0,2 │ 370 │ 88 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Amidon din orez │ 38 │ 0,8 │ 85,0 │ 0,0 │ 1507 │ 361 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Pâine din secară │ 350 │ 6,2 │ 47,6 │ 1,0 │ 953 │ 228 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Chifle │ 440 │ 8,3 │ 49,6 │ 1,9 │ 1062 │ 254 │
    ├───────────────────────────────┴──────┴────────┴───────┴──────┴──────┴──────┤
    │ Ouă │
    ├───────────────────────────────┬──────┬────────┬───────┬──────┬──────┬──────┤
    │Albuş de ou │ 760 │ 11,1 │ 0,7 │ 0,2 │ 229 │ 55 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Albuş de ou (1 ou) │ 243 │ 3,6 │ 0,2 │ 0,0 │ 73 │ 17 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Praf de ou │ 14 │ 0,3 │ 6,1 │ 1,5 │ 167 │ 40 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Gălbenuş de ou │ 790 │ 16,1 │ 0,3 │ 31,9 │ 1576 │ 377 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Gălbenuş de ou (1 ou) │ 142 │ 2,9 │ 0,0 │ 5,7 │ 284 │ 68 │
    └───────────────────────────────┴──────┴────────┴───────┴──────┴──────┴──────┘
    ┌───────────────────────────────┬──────┬────────┬───────┬──────┬─────────────┐
    │ │ Phe │Proteine│Glucide│Lipide│ Calorii │
    │ │ (mg) │ (g) │ (g) │ (g) ├──────┬──────┤
    │ │ │ │ │ │ (kJ) │(kcal)│
    ├───────────────────────────────┴──────┴────────┴───────┴──────┴──────┴──────┤
    │ Băuturi - sucuri │
    ├───────────────────────────────┬──────┬────────┬───────┬──────┬──────┬──────┤
    │Vin de mere │ 0 │ 0 │ 0 │ 0 │ 192 │ 46 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Suc de mere │ 2 │ 0,1 │ 11,8 │ 0 │ 199 │ 47 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Suc de ananas │ 11 │ 0,4 │ 12,1 │ 0,1 │ 213 │ 51 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Vin alb, roşu │ 2 │ 0,1 │ 3,5 │ 0 │ 324 │ 74 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Suc de sfeclă │ 19 │ 1,1 │ 8,1 │ 0 │ 153 │ 36 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Suc de lămâie (proaspăt) │ 14 │ 0,4 │ 7,2 │ 0,1 │ 130 │ 31 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Coca-cola │ 0 │ 0 │ 10,3 │ 0 │ 164 │ 39 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Coca-cola light │ 5 │ 0 │ 0,02│ 0 │ 0,8 │ 0,2 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Vin desert │ 0 │ 0,2 │ 0 │ 0 │ 670 │ 160 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Fanta light │ 7 │ 0 │ 0,4 │ 0 │ 11 │ 3 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Fanta portocală │ 0 │ 0 │ 9,6 │ 0 │ 161 │ 38 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Suc grapefruit │ 8 │ 0,5 │ 11,3 │ 0,1 │ 202 │ 48 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Suc grapefruit (proaspăt) │ 10 │ 0,6 │ 8,6 │ 0,1 │ 157 │ 38 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Bere (hamei) │ 11 │ 0,5 │ 9,0 │ 0 │ 204 │ 49 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Suc de zmeură │ 8 │ 0,3 │ 7,1 │ 0 │ 125 │ 30 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Sirop de zmeură │ 0 │ 0 │ 65,8 │ 0 │ 1118 │ 267 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Suc mandarină (proaspăt) │ 32 │ 0,9 │ 10,1 │ 0,3 │ 195 │ 47 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Suc vişine (proaspăt) │ 8 │ 0,3 │ 13,9 │ 0 │ 276 │ 66 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Suc portocală │ 14 │ 0,7 │ 10,2 │ 0,2 │ 190 │ 45 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Suc portocală (proaspăt) │ 14 │ 0,7 │ 10,7 │ 0,2 │ 196 │ 47 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Suc de roşii │ 19 │ 0,8 │ 3,4 │ 0 │ 71 │ 17 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Pepsi light │ 17 │ 0 │ 0 │ 0 │ 0 │ 0 │
    └───────────────────────────────┴──────┴────────┴───────┴──────┴──────┴──────┘
    ┌───────────────────────────────┬──────┬────────┬───────┬──────┬─────────────┐
    │ │ Phe │Proteine│Glucide│Lipide│ Calorii │
    │ │ (mg) │ (g) │ (g) │ (g) ├──────┬──────┤
    │ │ │ │ │ │ (kJ) │(kcal)│
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Şampanie │ 4 │ 0,2 │ 0 │ 0 │ 351 │ 84 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Suc de struguraş negru │ 11 │ 0,4 │ 13,4 │ 0 │ 232 │ 55 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Suc de struguraş roşu │ 11 │ 0,4 │ 13,2 │ 0 │ 228 │ 54 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Suc de morcov │ 19 │ 0,6 │ 4,9 │ 0 │ 91 │ 22 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Bere brună │ 9 │ 0,4 │ 3 │ 0 │ 164 │ 39 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Bere deschisă (blondă) │ 4 │ 0,2 │ 3,0 │ 0 │ 175 │ 42 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Sprite │ 0 │ 0 │ 9,8 │ 0 │ 168 │ 40 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Sprite light │ 7 │ 0 │ 0 │ 0 │ 4 │ 1 │
    ├───────────────────────────────┼──────┼────────┼───────┼──────┼──────┼──────┤
    │Suc de strugure │ 4 │ 0,2 │ 17,0 │ 0 │ 287 │ 69 │
    └───────────────────────────────┴──────┴────────┴───────┴──────┴──────┴──────┘



    ANEXA nr. 8


     Testul de încărcare cu Sapropterină la 48 ore

     Ziua 1
     La ora 8:00 (T0): se recoltează Phe plasmatică, se trimite la laborator şi se administrează Sapropterină 20 mg/kg.

     Ziua 2
     La ora 8:00 (T1): se recoltează fenilalanină plasmatică, se trimite la laborator şi se administrează a 2-a doză de Sapropterină de 20 mg/kg.

     Ziua 3
     La ora 08:00 (T2): se recoltează a 3-a probă de sânge (fenilalanină plasmatică) şi se trimite la laborator.
     Rezultatele pozitive sunt definite ca reducere a nivelului Phe în sânge de cel puţin 30 %, în raport cu valoarea analizei preliminare în orice moment al testării.
     Dacă nivelul de fenilalanină în sânge înaintea testării este mai mic de 400 μmol/L se măreşte aportul de fenilalanină până când nivelul fenilalaninei depăşeşte acest nivel (400 μmol/L) şi testul poate fi efectuat conform protocolului*).
──────────
    *) Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionisi-Vici C. Phisician's Guide to the Diagnosis, Treatment and Follow-up of Inherited Metabolic Diseases. Springer Verlag ed, Berlin -Heidelberg, 2014.
──────────



    ANEXA nr. 9


     Grade de recomandare şi nivele ale dovezilor

     Tabel 1. Clasificarea tăriei aplicate gradelor de recomandare

    
    ┌───────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
    │Standard │Standardele sunt norme care trebuie aplicate rigid şi trebuie urmate în cvasitotalitatea │
    │ │cazurilor, excepţiile fiind rare şi greu de justificat. │
    ├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │Recomandare│Recomandările prezintă un grad scăzut de flexibilitate, nu au forţa standardelor, iar │
    │ │atunci când nu sunt aplicate, acest lucru trebuie justificat raţional, logic şi documentat.│
    ├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │Opţiune │Opţiunile sunt neutre din punct de vedere a alegerii unei conduite, indicând faptul că mai │
    │ │multe tipuri de intervenţii sunt posibile şi că diferiţi medici pot lua decizii diferite. │
    │ │Ele pot contribui la procesul de instruire şi nu necesită justificare. │
    └───────────┴───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘



     Tabel 2. Clasificarea puterii ştiinţifice a gradelor de recomandare

    
    ┌───────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
    │Grad A │Necesită cel puţin un studiu randomizat şi controlat ca parte a unei liste de studii de │
    │ │calitate publicate pe tema acestei recomandări (nivele de dovezi Ia sau Ib). │
    ├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │Grad B │Necesită existenţa unor studii clinice bine controlate, dar nu randomizate, publicate pe │
    │ │tema acestei recomandări (nivele de dovezi IIa, IIb sau III). │
    ├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │Grad C │Necesită dovezi obţinute din rapoarte sau opinii ale unor comitete de experţi sau din │
    │ │experienţa clinică a unor experţi recunoscuţi ca autoritate în domeniu (nivele de │
    │ │dovezi IV). │
    │ │Indică lipsa unor studii clinice de bună calitate aplicabile direct acestei recomandări. │
    ├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │Grad E │Recomandări de bună practică bazate pe experienţa clinică a grupului tehnic de elaborare a │
    │ │acestui ghid. │
    └───────────┴───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘



     Tabel 3. Clasificarea nivelelor de dovezi

    
    ┌───────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
    │Nivel Ia │Dovezi obţinute din meta-analiza unor studii randomizate şi controlate │
    ├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │Nivel Ib │Dovezi obţinute din cel puţin un studiu randomizat şi controlat, bine conceput │
    ├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │Nivel IIa │Dovezi obţinute din cel puţin un un studiu clinic controlat, fără randomizare, bine │
    │ │concepute │
    ├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │Nivel IIb │Dovezi obţinute din cel puţin un studiu quasi-experimental bine conceput, preferabil de la │
    │ │mai multe centre sau echipe de cercetare │
    ├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │Nivel III │Dovezi obţinute de la studii descriptive, bine concepute │
    ├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
    │Nivel IV │Dovezi obţinute de la comitete de experţi sau experienţă clinică a unor experţi │
    │ │recunoscuţi ca autoritate în domeniu │
    └───────────┴───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘




     -------

Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016

Comentarii


Maximum 3000 caractere.
Da, doresc sa primesc informatii despre produsele, serviciile etc. oferite de Rentrop & Straton.

Cod de securitate


Fii primul care comenteaza.
MonitorulJuridic.ro este un proiect:
Rentrop & Straton
Banner5

Atentie, Juristi!

5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR

Legea GDPR a modificat Contractele, Cererile sau Notificarile obligatorii

Va oferim Modele de Documente conform GDPR + Clauze speciale

Descarcati GRATUIT Raportul Special "5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR"


Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016