Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
--------
*) Aprobat de <>Ordinul nr. 409 din 19 aprilie 2005 publicat in Monitorul Oficial nr. 461 din 31 mai 2005
CAP. I
Introducere
ART. 1
Prezentul Ghid transpune Ghidul CPMP/ICH/2711/99 privind investigatia clinica a medicamentelor la populatia pediatrica.
I.1. Obiective
ART. 2
Numarul medicamentelor utilizate la copii este limitat; scopul acestui ghid este de a incuraja si de a facilita dezvoltarea oportuna a medicamentelor de uz pediatric.
ART. 3
Prezentul Ghid ofera o descriere a aspectelor critice ale dezvoltarii medicamentelor de uz pediatric si o abordare din punct de vedere al sigurantei, eficacitatii si eticii a studiilor cu medicamente la populatia pediatrica.
CAP. II
Baza legala
ART. 4
<>Ordinul nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica in desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman prevede la art. 26, litera f) elaborarea de ghiduri privind studiile clinice la copii.
CAP. III
Domeniu de aplicare
ART. 5
Aspectele specifice la care se refera prezentul Ghid sunt:
a) consideratii referitoare la initierea unui program pediatric pentru un medicament;
b) momentul initierii studiilor la copii in cadrul dezvoltarii medicamentului;
c) tipuri de studii (de farmacocinetica, farmacocinetica/farmacodinamie, eficacitate, siguranta);
d) categorii de varsta;
e) aspecte etice ale investigatiei clinice la copii.
ART. 6
Prezentul Ghid contine doar prevederi cu caracter general si poate fi completat cu ghiduri suplimentare.
CAP. IV
Principii generale
ART. 7
Pacientii pediatrici trebuie sa primeasca medicamente care au fost evaluate in mod adecvat pentru aceasta utilizare.
ART. 8
Pentru ca farmacoterapia pacientilor pediatrici sa fie sigura si eficace, este necesara o dezvoltare adecvata a informatiilor despre utilizarea corecta a medicamentelor la copii de diferite varste si, deseori, dezvoltarea unor forme farmaceutice pediatrice pentru aceste produse; progresele in domeniul chimiei formelor farmaceutice si al proiectelor studiilor clinice vor fi utile pentru dezvoltarea medicamentelor de uz pediatric.
ART. 9
Programele de dezvoltare a medicamentului vor include in mod uzual pacienti pediatrici atunci cand un medicament este studiat pentru o afectiune sau o conditie patologica la adult si se anticipeaza ca medicamentul va fi utilizat si la populatia pediatrica.
ART. 10
Obtinerea de informatii despre efectele medicamentelor la populatia pediatrica este un scop important, dar aceasta trebuie sa se desfasoare fara a afecta confortul pacientilor pediatrici care participa la studiul clinic; aceasta responsabilitate este impartita intre companiile farmaceutice, autoritatile competente, personalul medical si societate.
CAP. V
Principii orientative
V.1. Aspecte privind initierea unui program de dezvoltare a unui medicament de uz pediatric
ART. 11
Este necesara obtinerea de informatii despre utilizarea adecvata a medicamentelor la populatia pediatrica cu exceptia cazurilor in care utilizarea la copii a unui anume medicament este in mod clar contraindicata.
ART. 12
(1) Momentul initierii studiilor clinice la copii in relatie cu studiile desfasurate la adulti, care poate fi influentat de aspecte regionale ale sanatatii publice si nevoilor medicale, este discutat la pct. V.3.
(2) Este necesar ca justificarea pentru alegerea momentului si abordarii programului clinic sa fie discutate cu autoritatea competenta intr-un stadiu precoce si apoi periodic, pe parcursul procesului de dezvoltare a medicamentului.
ART. 13
Dezvoltarea programului pediatric nu trebuie sa intarzie incheierea studiilor la adult si disponibilitatea unui medicament pentru adulti.
ART. 14
(1) In decizia de a initia un program de dezvoltare a unui medicament pentru copii, cat si in alegerea naturii programului, trebuie luati in considerare mai multi factori, care includ:
a) prevalenta conditiei patologice care trebuie tratata in populatia pediatrica;
b) gravitatea conditiei patologice care trebuie tratata;
c) disponibilitatea sau gradul de utilitate al tratamentelor alternative pentru conditia patologica a populatiei pediatrice, inclusiv profilul privind siguranta si eficacitatea (inclusiv orice aspecte specifice privind siguranta la copii) acestora;
d) daca medicamentul este nou sau face parte dintr-o clasa de compusi cu proprietati cunoscute;
e) existenta indicatiilor medicamentului specifice la copii;
f) necesitatea dezvoltarii de obiective finale specifice pediatrice;
g) stabilirea intervalelor de varsta a pacientilor pediatrici carora li s-ar putea adresa tratamentul cu acel medicament;
h) evaluarea aspectelor specifice pediatrice (care tin de crestere si dezvoltare) privind siguranta medicamentului, inclusiv orice aspecte non-clinice privind siguranta;
i) necesitatea potentiala de dezvoltare a formelor farmaceutice pediatrice.
(2) Dintre acesti factori, cel mai important este existenta unei boli grave sau care ameninta viata, pentru care medicamentul reprezinta un potential progres ca tratament; aceasta situatie sugereaza initierea relativ precoce si relativ de urgenta a studiilor la copii.
ART. 15
(1) Informatii privind studiile non-clinice care sustin un program clinic pediatric sunt prezentate in Ordinul ministrului sanatatii nr. 1.224 privind studiile de siguranta nonclinica necesare in vederea efectuarii studiilor clinice pentru evaluarea medicamentelor, capitolul XI.
(2) Trebuie remarcat ca cele mai relevante informatii privind siguranta pentru studiile la copii, sunt obtinute de obicei de la expunerea la adulti.
(3) In general ar trebui sa fie disponibile studiile de toxicitate in doza repetata, studii de toxicitate asupra reproducerii si studii de genotoxicitate; necesitatea studiilor la animale tinere trebuie analizata in fiecare caz si trebuie sa se bazeze pe aspecte privind toxicitatea asupra dezvoltarii.
V.2. Forme farmaceutice pediatrice
ART. 16
Sunt necesare forme farmaceutice pediatrice care sa permita dozare corecta si care sa creasca complianta pacientului.
ART. 17
(1) In cazul administrarii orale, diferite tipuri de forme farmaceutice, arome si culori vor fi mai acceptabile intr-o regiune decat in alta.
(2) Anumite forme farmaceutice, cum sunt solutiile, suspensiile si comprimatele masticabile pot fi necesare sau de dorit la pacientii pediatrici de diferite varste; de asemenea, pot fi necesare diferite concentratii ale medicamentului in aceste forme farmaceutice diverse.
(3) Trebuie luata in considerare, de asemenea, dezvoltarea sistemelor de cedare alternative.
ART. 18
In cazul formelor farmaceutice injectabile, trebuie dezvoltate concentratii adecvate de medicament care sa permita administrarea corecta si in siguranta a dozei; in cazul medicamentelor disponibile sub forma de flacoane de unica folosinta, trebuie luat in considerare ambalajul pentru doza unica adecvata.
ART. 19
(1) Toxicitatea anumitor excipienti poate varia in cadrul diferitelor grupe de varsta si intre populatia pediatrica si cea adulta, de exemplu, alcoolul benzilic este toxic la nou-nascutul prematur.
(2) In functie de substanta activa si de excipienti, utilizarea adecvata a medicamentului la nou-nascuti poate face necesara o noua forma farmaceutica sau informatii adecvate privind dilutia unei forme farmaceutice deja existente.
(3) Armonizarea internationala cu privire la acceptabilitatea excipientilor din formele farmaceutice si la procedurile de validare va fi utila la asigurarea existentei formelor farmaceutice adecvate disponibile pentru populatia pediatrica in general.
V.3. Programarea studiilor
ART. 20
In timpul dezvoltarii clinice, programarea studiilor pediatrice va depinde de tipul medicamentului, de tipul afectiunii tratate, de consideratiile privind siguranta si de eficacitatea si siguranta tratamentelor alternative; deoarece dezvoltarea formelor farmaceutice pediatrice poate fi dificila si indelungata, este important sa se ia in considerare dezvoltarea acestor forme farmaceutice precoce in dezvoltarea medicamentului.
V.3.1. Medicamente destinate afectiunilor ce se manifesta cu precadere sau exclusiv la pacientii pediatrici
ART. 21
In acest caz, intregul program de dezvoltare va fi desfasurat in cadrul populatiei pediatrice cu exceptia colectarii de date de siguranta si tolerabilitate initiale, lucru care va fi realizat de obicei la adulti.
ART. 22
Unele produse pot fi studiate de o maniera rezonabila numai in cadrul populatiei pediatrice chiar in fazele initiale, de exemplu, atunci cand studiile la adulti furnizeaza putine informatii utile si/sau expun pe acestia la riscuri nepermise; exemplele pot include surfactantul pentru sindromul de detresa respiratorie la nou-nascuti prematuri si terapiile destinate afectiunilor metabolice sau genetice specifice populatiei pediatrice.
V.3.2. Medicamente destinate tratarii afectiunilor grave sau care ameninta viata, ce apar atat la pacientii adulti cat si la pacientii pediatrici, pentru care optiunile terapeutice sunt limitate sau nu exista
ART. 23
Prezenta unei afectiuni grave sau care ameninta viata, pentru care medicamentul respectiv reprezinta un potential progres important ca tratament, sugereaza necesitatea initierii relativ precoce si de urgenta a studiilor la copii; in acest caz, dezvoltarea medicamentului trebuie sa inceapa precoce la populatia pediatrica, precedata de evaluarea informatiilor initiale privind siguranta si beneficiul potential.
ART. 24
Rezultatele studiilor pediatrice trebuie sa faca parte din baza de date necesara cererii de autorizare de punere pe piata; in cazurile in care acest lucru nu a fost posibil, lipsa de date trebuie sa fie justificata detaliat.
V.3.3. Medicamente destinate tratarii altor afectiuni si conditii patologice
ART. 25
In acest caz, desi medicamentul va fi utilizat la pacienti pediatrici nu este necesar acelasi grad de urgenta ca in cazurile anterioare, studiile vor incepe in stadiile urmatoare ale dezvoltarii clinice sau, daca exista aspecte privind siguranta, chiar dupa obtinerea unei experiente substantiale la adulti dupa punerea pe piata.
ART. 26
Companiile farmaceutice trebuie sa aiba un plan bine definit in ceea ce priveste realizarea studiilor pediatrice si motive pentru alegerea momentului acestora.
ART. 27
Testarea acestor medicamente in cadrul populatiei pediatrice nu va incepe de obicei pana la fazele II sau III.
ART. 28
In majoritatea cazurilor, o cantitate limitata de informatii de interes pediatric va fi disponibila in momentul depunerii cererii de autorizare de punere pe piata, dar, dupa punerea pe piata, cantitatea de informatii ar trebui sa sporeasca.
ART. 29
Dezvoltarea multor entitati chimice noi este intrerupta in timpul fazelor I si II la adulti datorita lipsei eficacitatii sau unui profil inacceptabil privind reactiile adverse; de aceea, initierea precoce a studiilor la populatia pediatrica poate expune fara motiv acesti pacienti la un compus care nu le va aduce nici un beneficiu.
ART. 30
(1) Chiar in cazul unei afectiuni de importanta minora, daca medicamentul reprezinta un progres terapeutic major pentru populatia pediatrica, studiile trebuie sa inceapa cat mai devreme in cadrul dezvoltarii si datele de interes pediatric obtinute vor trebui sa faca parte din cererea de autorizare de punere pe piata; lipsa informatiilor va trebui justificata detaliat.
(2) Prin urmare, inainte de a decide momentul inceperii studiilor la copii este importanta analizarea raportului dintre risc/beneficiu si necesitatile terapeutice.
V.4. Tipuri de studii
ART. 31
Principiile enuntate in <>Ordinul ministrului sanatatii nr. 1.236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic, se aplica pacientilor pediatrici.
ART. 32
Cateva aspecte cu specific pediatric trebuie sa fie mentionate; cand un medicament este studiat la pacientii pediatrici dintr-o regiune, trebuie luati in considerare factorii intrinseci (de exemplu, factorii farmacogenetici) si extrinseci (de exemplu, dieta) ce pot influenta extrapolarea datelor la alte regiuni.
ART. 33
(1) Cand un medicament este utilizat la populatia pediatrica pentru aceeasi indicatie/aceleasi indicatii pentru care a fost studiat si aprobat la adulti, procesul patologic este asemanator la adulti si la pacientii pediatrici si evolutia sub tratament este posibil sa fie comparabila, extrapolarea informatiilor privind eficacitatea de la adulti poate fi adecvata.
(2) In asemenea cazuri, studiile de farmacocinetica realizate la toate categoriile de varsta a pacientilor pediatrici ce pot primi medicamentul, impreuna cu studiile de siguranta, pot furniza informatii adecvate in ceea ce priveste utilizarea prin permiterea selectarii dozelor de uz pediatric ce vor produce concentratii plasmatice similare celor observate la adulti; daca este utilizata aceasta abordare, informatiile privind farmacocinetica obtinute la adulti pot fi disponibile la planificarea studiilor pediatrice.
ART. 34
Cand un medicament este utilizat in tratamentul pacientilor pediatrici de varsta mica pentru aceleasi indicatii pentru care a fost studiat la pacientii pediatrici de varsta mai mare, procesul patologic este similar si evolutia sub tratament este posibil sa fie comparabila, extrapolarea datelor de eficacitate de la pacientii mai in varsta la cei mai tineri poate fi posibila; in astfel de cazuri, studiile de farmacocinetica la grupele de varsta relevante ale pacientilor pediatrici care pot primi medicamentul, impreuna cu studiile de siguranta pot fi suficiente pentru a furniza informatia adecvata pentru utilizarea in pediatrie.
ART. 35
O abordare bazata pe farmacocinetica este probabil sa fie insuficienta pentru medicamente despre ale caror concentratii plasmatice se cunoaste sau se anticipeaza ca nu se coreleaza cu eficacitatea sau cand exista suspiciunea ca relatia concentratie-raspuns poate fi diferita la populatia adulta fata de populatia pediatrica; in astfel de cazuri, sunt de obicei de asteptat studii cu privire la efectul clinic sau farmacologic al medicamentului.
ART. 36
(1) Daca evolutia bolii si/sau evolutia sub tratament la pacientii pediatrici sunt de asteptat sa fie similare cu cele ale adultului, dar concentratiile plasmatice necesare nu sunt bine determinate, este posibil sa se utilizeze cuantificari ale unui efect farmacodinamic in relatie cu eficacitatea clinica pentru a confirma asteptarile legate de eficacitate si pentru a defini dozele si concentratia necesare obtinerii acelui efect farmacodinamic.
(2) Astfel de studii ar putea furniza o incredere crescuta in faptul ca obtinerea unui anumit nivel de expunere la medicament la pacientii pediatrici va avea ca rezultat obtinerea evolutiei terapeutice dorite; astfel, o abordare farmacocinetica/farmacodinamica, asociata cu studii privind siguranta si alte studii relevante, poate face ca studiile de eficacitate clinica sa nu mai fie necesare.
ART. 37
(1) In alte situatii, cand abordarea farmacocinetica nu este posibila, de exemplu in cazurile produselor topice, extrapolarea eficacitatii de la o populatie de pacienti la alta se poate baza pe studii cu obiective finale farmacodinamice si/sau evaluari alternative adecvate.
(2) Pot fi necesare studii de tolerabilitate locala.
(3) Poate fi important sa se determine concentratiile plasmatice si efectele sistemice in scopul evaluarii sigurantei.
ART. 38
Cand sunt studiate noi indicatii ale medicamentului pentru pacientii pediatrici sau cand exista probabilitatea ca evolutia bolii si evolutia sub tratament sa fie diferite la adulti fata de pacientii pediatrici, studiile de eficacitate clinica la pacientii pediatrici pot fi necesare.
V.4.1. Farmacocinetica
ART. 39
Studiile de farmacocinetica trebuie desfasurate pentru a sustine dezvoltarea formelor farmaceutice si determinarea parametrilor farmacocinetici la diferite grupe de varsta pentru a sustine recomandarile privind dozele.
ART. 40
Comparatiile biodisponibilitatii relative a formelor farmaceutice pediatrice cu formele farmaceutice orale pentru adulti, trebuie efectuate in mod uzual la adulti.
ART. 41
Studii concludente de farmacocinetica pentru selectarea dozelor in cadrul intervalelor de varsta a pacientilor pediatrici care pot primi medicamentul trebuie desfasurate la pacienti pediatrici.
ART. 42
Studiile de farmacocinetica la populatia pediatrica sunt realizate in general la pacienti care au afectiunea respectiva; aceasta poate avea ca rezultat o variabilitate interindividuala mai mare decat studiile la voluntari sanatosi, dar informatiile reflecta mai bine utilizarea clinica.
ART. 43
(1) Pentru medicamentele cu farmacocinetica lineara la adulti, studiile farmacocinetice cu doza unica realizate la pacientii pediatrici furnizeaza informatii suficiente pentru selectarea dozelor; aceasta poate fi coroborata, daca este indicat, cu recoltarea dispersata a probelor din studiile clinice multidoza.
(2) Un profil de absorbtie, distributie si eliminare non-linear la adulti si orice modificari legate de durata efectului intre administrarea dozei unice si administrarea dozelor multiple pot sugera necesitatea studiilor la starea de echilibru la pacientii pediatrici.
(3) Toate aceste abordari sunt facilitate de cunoasterea parametrilor farmacocinetici la adult.
(4) Cunoasterea cailor de eliminare (renala si metabolica) ale medicamentului si intelegerea modificarilor legate de varsta ale acestor procese pot fi deseori utile la planificarea studiilor pediatrice.
ART. 44
(1) Recomandarile privind dozele pentru majoritatea medicamentelor utilizate la populatia pediatrica sunt de obicei bazate pe sistemul mg/kg pana la doza maxima a adultului.
(2) Cand se prefera exprimarea dozei in mg/m^2 suprafata corporala, experienta clinica indica faptul ca erorile de masurare a inaltimii sau lungimii (mai ales la copii mai mici si sugari) si cele de calculare a suprafetei corporale utilizand greutatea si inaltimea sunt frecvente.
(3) Pentru unele medicamente (de exemplu, cele cu un indice terapeutic mic precum cele utilizate in oncologie), dozajul in functie de suprafata corporala poate fi necesar, dar trebuie luate precautii suplimentare pentru asigurarea calculului corect al dozelor.
V.4.1.1. Consideratii practice in facilitarea studiilor de farmacocinetica
ART. 45
Volumul de sange recoltat trebuie sa fie minim in cadrul studiilor pediatrice; volumele de sange trebuie justificate in protocol.
ART. 46
Evaluarile realizate de Comisiile de etica pot stabili in general cantitatea maxima de sange (exprimata de obicei in ml/kg sau procent din cantitatea totala de sange estimata) care poate fi recoltata in scop experimental.
ART. 47
Cateva modalitati de abordare pot fi utilizate pentru minimalizarea cantitatii de sange extrase si/sau a numarului de punctii venoase;
a) utilizarea modalitatilor de determinare sensibile pentru medicamentul administrat si metabolitii sai pentru scaderea volumului de sange necesar pentru esantion;
b) utilizarea de laboratoare experimentate in utilizarea cantitatilor mici de sange, atat pentru determinari farmacocinetice cat si pentru studiile de siguranta realizate in laborator (hemograma, determinari biochimice);
c) colectarea in mod obisnuit in acelasi timp, atunci cand este posibil, atat de mostre pentru analize clinice cat si pentru analiza farmacocinetica;
d) utilizarea cateterelor de tip branula pentru a reduce disconfortul, asa cum este discutat la pct. V.6.4.
e) utilizarea abordarilor farmacocinetice populationale si a recoltarii dispersate a probelor, bazate pe o teorie optima de alegere a probelor pentru a minimaliza numarul de probe obtinute de la acelasi pacient; tehnicile includ:
- recoltarea dispersata a probelor in cadrul carora fiecare pacient contribuie cu 2-4 determinari la momente prestabilite care se vor incadra in profilul ariei de sub curba caracteristica populatiei respective.
- analiza farmacocinetica populationala utilizand cele mai utile momente de recoltare derivate din modelul furnizat de datele obtinute de la adulti.
V.4.2. Eficacitatea
ART. 48
(1) Principiile utilizate in proiectarea studiului, consideratiile statistice si alegerea loturilor martor detaliate in <>Ordinul ministrului sanatatii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic se aplica in general si studiilor de eficacitate pediatrica.
(2) Exista, totusi, unele caracteristici specifice studiilor pediatrice.
ART. 49
Potentialul de extrapolare la pacientii pediatrici a informatiilor obtinute in studii de eficacitate la adulti sau de la pacienti pediatrici de varsta mai mare la cei de varsta mai mica este prezentat in pct. IV.4.
ART. 50
Atunci cand studiile de eficacitate sunt necesare, poate fi necesar sa fie proiectate, validate si urmarite diferite obiective finale pentru subgrupe specifice de varsta si dezvoltare.
ART. 51
Cuantificarea simptomelor subiective, cum ar fi durerea, necesita modalitati de evaluare diferite la pacienti de varste diferite.
ART. 52
La pacientii cu boli cronice, raspunsul la un medicament poate varia la pacienti nu numai din cauza duratei bolii si a efectelor sale cronice, dar si din cauza stadiului de dezvoltare a pacientului.
ART. 53
Multe boli ale prematurilor si ale noilor nascuti la termen sunt specifice sau au manifestari specifice ce nu permit extrapolarea datelor de eficacitate de la pacientii pediatrici de varsta mai mare si fac necesare utilizarea de noi metode de evaluare a rezultatului.
V.4.3. Siguranta
ART. 54
Reglementarile de raportare ale reactiilor adverse, asa cum sunt descrise in <>Ordinul ministrului sanatatii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic, se aplica studiilor pediatrice.
ART. 55
In raportarea evenimentelor adverse trebuie sa fie utilizate valorile normale de laborator si cuantificarile clinice adecvate varstei.
ART. 56
Expunerea accidentala la medicamente (ingestie accidentala, etc.) pot duce la necesitatea obtinerii de informatii privind siguranta si farmacocinetica si maximizarii intelegerii reactiilor adverse in functie de relatia doza-efect.
ART. 57
(1) Medicamentele pot avea efecte asupra dezvoltarii fizice si psihice, iar profilul de manifestare a reactiilor adverse poate fi diferit la pacientii pediatrici.
(2) Deoarece sistemele aflate in curs de dezvoltare pot raspunde in mod diferit fata de organele adultului matur, unele evenimente adverse si interactiuni medicamentoase care pot sa apara la pacientii pediatrici, pot sa nu fie identificate la studiile la adulti.
(3) In plus, datorita procesului dinamic al cresterii si dezvoltarii, o reactie adversa poate sa nu se manifeste acut, ci intr-o faza mai tarzie de crestere si maturare.
ART. 58
Studiile efectuate pe termen lung sau informatiile privind supravegherea, fie atunci cand pacientii se afla in tratament cronic, fie in timpul perioadei post-tratament, pot fi necesare pentru a determina efectele posibile asupra maturarii si dezvoltarii scheletale, comportamentale, psihice, sexuale si imunitare.
V.4.4. Experienta dupa punerea pe piata
ART. 59
In mod normal, baza de date pediatrica este limitata in momentul autorizarii; de aceea, supravegherea dupa punerea pe piata este deosebit de importanta.
ART. 60
In anumite conditii, studiile de urmarire pe termen lung pot fi importante pentru a determina efectele anumitor medicamente asupra cresterii si dezvoltarii pacientilor pediatrici.
ART. 61
Supravegherea dupa punerea pe piata si/sau studiile de urmarire pe termen lung pot furniza informatii cu privire la siguranta si/sau eficacitate in subgrupele populatiei pediatrice sau in ansamblul acesteia.
V.5. Clasificarea in functie de varsta a pacientilor pediatrici
ART. 62
Orice clasificare a populatiei pediatrice in grupe de varsta are oarecum un caracter arbitrar, dar o clasificare ca aceea prevazuta la art. 67 (2) furnizeaza o baza initiala de pornire in proiectarea studiilor pediatrice.
ART. 63
(1) Deciziile referitoare la stratificarea studiilor si informatiilor in functie de varsta necesita luarea in considerare a biologiei si farmacologiei dezvoltarii; de aceea, este necesara o abordare flexibila pentru a asigura ca studiile reflecta cunostintele actuale de farmacologie pediatrica.
(2) Identificarea varstelor care trebuie studiate trebuie sa se faca in functie de fiecare medicament si trebuie justificata.
ART. 64
(1) Daca sunt bine stabilite caile de eliminare ale unui medicament si este inteleasa ontogenia cailor, categoriile de varsta necesare evaluarii farmacocinetice pot fi alese in functie de orice modificare majora de la care eliminarea este cel mai probabil sa se schimbe substantial.
(2) Cateodata, este mai indicat sa se colecteze date din cadrul unor categorii largi de varsta si sa se examineze efectul varstei ca o co-variabila continua.
(3) Pentru studiul eficacitatii trebuie stabilite diferite obiective finale pentru pacienti pediatrici de varste diferite, aceste grupe de varsta putand sa difere fata de cele prezentate la art. 67 (2).
ART. 65
Impartirea populatiei pediatrice in prea multe grupe de varsta poate avea ca rezultat cresterea fara sa fie nevoie a numarului de pacienti necesari.
ART. 66
In studiile pe termen lung, pacientii pediatrici pot migra din cadrul unei grupe de varsta in alta; proiectarea studiului si planificarea statistica trebuie sa ia prospectiv in calcul modificarea numarului de pacienti din cadrul unei anume categorii de varsta.
ART. 67
(1) Fata de clasificarea propusa la aliniatul (2) trebuie sa se ia in considerare ca exista, totusi, o suprapunere considerabila a aspectelor privind dezvoltarea (de exemplu fizica, psihica, psihosociala) in cadrul categoriilor de varsta.
(2) Varstele sunt definite in zile, luni sau ani impliniti:
a) nou-nascuti prematuri
b) nou-nascuti la termen (0-27 zile)
c) sugari (28 zile-23 luni)
d) copii (2-11 ani)
e) adolescenti (12 pana la 16-18 ani)
V.5.1. Nou-nascuti prematuri
ART. 68
(1) Studiul medicamentelor la nou-nascuti prematuri prezinta dificultati specifice datorita fiziopatologiei si raspunsurilor specifice la tratament la aceasta populatie.
(2) Complexitatea si consideratiile etice implicate in studiile la nou-nascuti prematuri sugereaza necesitatea elaborarii atente a unui protocol la care sa ia parte neonatologi si farmacologi neonatologi.
(3) Doar rareori va fi posibil sa se extrapoleze datele de eficacitate obtinute in studiile la adulti sau chiar cele la pacienti pediatrici de varste mai mari la cazurile cu pacienti nou-nascuti prematuri.
ART. 69
(1) Categoria nou-nascutilor prematuri nu reprezinta un grup omogen de pacienti.
(2) Un prematur de 25 saptamani si 500 g este foarte diferit de unul de 30 saptamani si 1.500 g; diferente trebuie facute si intre copiii cu greutate mica la nastere, daca sunt imaturi sau au retard de crestere.
ART. 70
Caracteristicile esentiale ce trebuie luate in considerare la aceasta categorie de varsta includ:
a) varsta gestationala la nastere si varsta dupa nastere (varsta ajustata);
b) imaturitatea mecanismelor de eliminare renale si hepatice;
c) aspecte cu privire la legarea si deplasarea de pe proteine (cu precadere cele legate de bilirubina);
d) patrunderea medicamentelor in sistemul nervos central;
e) starile patologice specifice perioadei neonatale (de exemplu, sindromul de detresa respiratorie a nou-nascutului, persistenta canalului arterial, hipertensiunea pulmonara primara);
f) predispozitii specifice prematurului (entero-colita necrozanta, hemoragia intraventriculara, retinopatia prematurului);
g) maturarea rapida si variabila a tuturor proceselor fiziologice si farmacologice, ceea ce duce la diferite regimuri de doze cu expunere cronica;
h) absorbtia transdermica a medicamentelor si a altor produse chimice.
ART. 71
Aspectele privind proiectarea studiilor includ:
a) stratificarea in functie de greutate si varsta (gestationala sau postnatala);
b) volumul sangvin mic (un prematur de 500 g are 40 ml sange);
c) numarului mic de pacienti dintr-un centru si diferentelor de asistenta dintre centre;
d) dificultati de evaluare ale evolutiei.
V.5.2. Nou-nascuti la termen (0-27 zile)
ART. 72
Desi sunt mai bine dezvoltati decat prematurii, multe dintre principiile de fiziologie si farmacologie discutate mai sus se aplica si la nou-nascutul la termen.
ART. 73
Volumele aparente de distributie ale medicamentelor pot fi diferite fata de cele ale pacientilor pediatrici de varsta mai mare datorita continutului de apa si grasimi diferit si al unui raport crescut intre suprafata corporala si greutate.
ART. 74
Bariera hematoencefalica este inca incomplet maturata si medicamente precum si substante endogene (de exemplu, bilirubina) pot sa patrunda in sistemul nervos central producand efecte toxice.
ART. 75
Absorbtia medicamentelor administrate pe cale orala este mai putin predictibila fata de cea de la categoriile de varsta mai mare.
ART. 76
Mecanismele de eliminare hepatica si renala sunt imature si se modifica rapid; dozele trebuie schimbate de-a lungul primelor saptamani de viata.
ART. 77
Multe exemple de susceptibilitate crescuta la efectele toxice ale medicamentelor provin din cauza capacitatii limitate de eliminare a acestor pacienti (sindromul cenusiu la nou-nascut determinat de cloramfenicol); pe de alta parte, nou-nascutii la termen pot fi mai putin susceptibili la o serie de reactii adverse (de exemplu, nefrotoxicitatea aminoglicozidelor) fata de pacientii din grupe de varsta mai mare.
V.5.3. Sugari (28 zile-23 luni)
ART. 78
(1) Aceasta este o perioada in care se desfasoara rapid maturarea sistemului nervos central, dezvoltarea sistemului imun si cresterea in intregime a corpului; absorbtia digestiva devine mai sigura.
(2) Maturarea eliminarii hepatice si renale continua sa se faca rapid; la varsta de 1-2 ani eliminarea multor medicamente exprimata in mg/kg poate depasi valorile adultului.
(3) Modelul de dezvoltare al maturarii depinde de caile specifice de eliminare.
(4) Trebuie de multe ori luata in considerare variabilitatea interindividuala de maturare.
V.5.4. Copii (2-11 ani)
ART. 79
(1) Majoritatea cailor de eliminare a medicamentelor (hepatice si renale) sunt maturizate, valorile clearance-ului putand sa depaseasca frecvent valorile adultului.
(2) Modificarile aparute in procesul de eliminare al unui medicament pot sa fie dependente de maturizarea cailor metabolice specifice.
ART. 80
Strategii specifice trebuie sa faca parte din protocol cu scopul de a determina efectele medicamentului asupra cresterii si dezvoltarii.
ART. 81
La copii se desavarsesc cateva etape importante ale dezvoltarii psihomotorii care pot fi afectate in mod negativ de medicamentele active la nivelul sistemul nervos central; in mod similar, mersul la scoala si sporirea aptitudinilor psihice si motorii pot sa afecteze capacitatea unor copii de a participa in cadrul unor studii de eficacitate.
ART. 82
Printre factorii ce pot fi utili la determinarea efectelor unui medicament asupra copiilor se enumera cresterea scheletica, cresterea in greutate, frecventarea orelor de scoala si performanta intelectuala.
ART. 83
Recrutarea pacientilor trebuie sa asigure reprezentarea adecvata a tipurilor de varste din aceasta categorie; acest lucru este important pentru a asigura un numar suficient de pacienti mai tineri pentru evaluare.
ART. 84
Impartirea pe varste in cadrul acestei categorii nu este, de multe ori, necesara, dar poate fi utila separarea pacientilor pe baza obiectivelor finale farmacocinetice si/sau de eficacitate luate in considerare.
ART. 85
Momentul instalarii pubertatii este foarte variabil si se petrece mai devreme la fete, la care poate apare incepand cu varsta de 9 ani; pubertatea poate afecta activitatea aparenta a enzimelor ce metabolizeaza medicamentele, necesarul de medicament exprimat in mg/kg putand sa fie scazut in mod drastic (de exemplu, teofilina).
ART. 86
(1) In unele cazuri, poate fi mai indicat sa se evalueze in mod specific efectele pubertatii asupra unui medicament prin studierea pacientilor inainte si dupa instalarea pubertatii.
(2) In alte cazuri, ar fi mai indicat inregistrarea stadiilor Tanner ale dezvoltarii pubertare pentru a obtine markeri biologici de pubertate si examinarea datelor pentru evidentierea potentialelor influente asupra modificarilor pubertare.
V.5.5. Adolescenti (12 pana la 16-18 ani, in functie de regiune)
ART. 87
(1) Aceasta este perioada maturarii sexuale; medicamentele pot interfera actiunile hormonilor sexuali si sa afecteze dezvoltarea.
(2) In anumite studii, testele de sarcina si istoricul activitatii sexuale precum si al utilizarii contraceptivelor devin necesare.
ART. 88
(1) Aceasta este de asemenea o perioada de crestere rapida si dezvoltare neuropsihica continua; medicamentele si bolile ce intarzie sau accelereaza instalarea pubertatii pot avea un impact profund asupra ratei de crestere la pubertate si, prin modificarea modelului de crestere, pot influenta inaltimea finala.
(2) Evolutia modificarilor psihice si emotionale pot influenta rezultatul studiilor clinice.
ART. 89
Multe boli sunt, de asemenea, influentate de modificarile hormonale aparute in preajma pubertatii (de exemplu, cresteri ale rezistentei la insulina din diabetul zaharat, recurenta convulsiilor ce apar in perioada menarhai, modificarea frecventei de aparitie si a severitatii migrenei si exacerbarea astmului bronsic); modificarile hormonale pot astfel influenta rezultatele studiilor clinice.
ART. 90
In cadrul acestei categorii de varsta, adolescentii sunt responsabili pentru propria stare de sanatate si administrarea medicatiei; lipsa compliantei reprezinta o problema speciala, in special cand medicamentele (de exemplu, hormonii steroidieni) le pot afecta aspectul fizic.
ART. 91
Verificarea compliantei in studiile clinice este importanta; utilizarea in scop recreational de medicamente fara prescriptie medicala, de alcool si tutun trebuie sa fie in mod special luata in considerare.
ART. 92
Limita de varsta superioara variaza in functie de regiune; se pot include adolescenti de varsta mare in cadrul studiilor la adulti, desi aspectele privind complianta pot ridica impedimente.
ART. 93
Datorita particularitatilor specifice adolescentei, ar putea fi indicat ca studiile la pacientii adolescenti (chiar daca sunt inclusi in protocoale pentru adulti sau in protocoale separate) sa se desfasoare in cadrul unor centre specializate in ingrijirea acestei categorii de populatie.
V.6. Aspecte etice in cadrul studiilor la pacientii pediatrici
ART. 94
(1) Populatia pediatrica reprezinta un subgrup vulnerabil; de aceea sunt necesare masuri speciale pentru protectia drepturilor lor si pentru a se evita expunerea la riscuri ce nu sunt necesare.
(2) Scopul acestui alineat este acela de a furniza un cadru prin care sa se asigure desfasurarea studiilor pediatrice in conformitate cu normele de etica.
ART. 95
(1) Pentru a fi in folosul celor ce participa la un studiu clinic, cat si al restului populatiei pediatrice, un studiu clinic trebuie sa fie proiectat cu grija pentru a asigura calitatea si interpretabilitatea informatiilor obtinute.
(2) In plus, participantii la studiile clinice se asteapta sa obtina un beneficiu direct sau indirect din acest lucru, cu exceptia anumitor circumstante speciale discutate in <>Ordinul ministrului sanatatii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic.
V.6.1. Comisiile de etica
ART. 96
Rolul si responsabilitatile Comisiilor de etica, asa cum sunt detaliate in <>Ordinul ministrului sanatatii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic sunt vitale pentru protectia participantilor la studiu; cand sunt evaluate protocoalele ce implica populatia pediatrica, este necesara prezenta unor membri sau experti ai Comisiilor de etica, cunoscatori ai aspectelor etice, clinice si psihosociale specifice pediatric.
V.6.2. Recrutarea
ART. 97
Recrutarea participantilor la studiu trebuie sa se faca intr-o maniera necoercitiva atat pentru parinte/reprezentant legal, cat si pentru participantul la studiu.
ART. 98
Rambursarea si costurile de intretinere pot fi acoperite numai in contextul studiului clinic pediatric.
ART. 99
Orice compensare trebuie supusa aprobarii Comisiei de etica.
ART. 100
Cand studiile sunt conduse in cadrul populatiei pediatrice, trebuie sa se incerce includerea de indivizi ce reflecta situatia demografica a regiunii si a bolii luate in studiu, cu exceptia cazurilor in care exista motive serioase pentru restrictionarea inrolarii.
V.6.3. Consimtamantul
ART. 101
Ca regula, subiectul pediatric este incapabil sa isi exprime consimtamantul in cunostinta de cauza.
ART. 102
Participantii din cadrul studiilor pediatrice depind legal de parinti/reprezentant legal, care isi asuma responsabilitatea legala pentru participarea lor la studiu.
ART. 103
Trebuie obtinut consimtamantul exprimat in cunostinta de cauza al reprezentantilor legali pe baza unei informari complete, in concordanta cu legislatia in vigoare.
ART. 104
Toti participantii trebuie sa fie pe deplin informati despre studiu intr-un limbaj pe care ei sunt capabili sa il inteleaga.
ART. 105
Cand este cazul, participantii trebuie sa consimta sa participe la studiu (varsta de exprimare a acordului va fi determinata de Comisiile de etica sau in acord cu legislatia in vigoare).
ART. 106
(1) Participantii cu maturitate intelectuala adecvata trebuie sa semneze si sa dateze separat fie un formular special proiectat fie formularul de consimtamant exprimat in cunostinta de cauza; in toate cazurile, participantii trebuie sa fie constienti de faptul ca au dreptul sa refuze participarea sau sa se retraga din cadrul studiului in orice moment.
(2) Trebuie acordata atentie semnelor de disconfort nepermis la pacienti incapabili sa-si exprime clar disconfortul.
ART. 107
Desi dorinta participantului de a se retrage trebuie sa fie respectata, pot exista situatii in cadrul studiilor terapeutice cu boli grave sau care ameninta viata, cand, in opinia investigatorilor, parintelui/parintilor sau a reprezentantului legal, binele pacientului pediatric poate fi pus in pericol de intreruperea participarii la studiu; in aceasta situatie acordul in continuare al parintelui/reprezentantului legal va fi suficient pentru a permite participarea la studiu.
ART. 108
Informatia ce poate fi obtinuta de la o populatie mai putin vulnerabila, care isi poate exprima consimtamantul in cunostinta de cauza, nu trebuie sa fie obtinuta de la o populatie mai vulnerabila sau incapabila de a-si exprima consimtamantul in cunostinta de cauza.
ART. 109
Studiile efectuate in cadrul populatiei pediatrice cu handicap sau institutionalizate trebuie sa se limiteze la boli sau afectiuni ce se gasesc in principal sau exclusiv in cadrul acestei populatii sau cand afectiunile prezente la acesti pacienti sunt suspectate ca modifica efectele farmacodinamice ale medicamentului.
V.6.4. Reducerea riscului
ART. 110
(1) Oricat de important ar fi ca un studiu sa aprobe sau sa infirme valoarea unui tratament, participantii pot suferi repercusiuni negative ca urmare a includerii lor in studiu, chiar daca acesta s-a dovedit a fi benefic pentru comunitate.
(2) Trebuie sa fie facute toate eforturile pentru a anticipa si exclude riscurile cunoscute.
(3) Investigatorii trebuie sa fie pe deplin constienti inainte de inceperea studiului clinic de potentialul toxic al medicamentului, dovedit non-clinic si clinic.
ART. 111
Pentru reducerea riscurilor din cadrul studiilor clinice pediatrice este necesar ca investigatorii sa fie corect instruiti si experimentati in ceea ce priveste studiul populatiei pediatrice, incluzand evaluarea si abordarea potentialelor evenimente adverse pediatrice.
ART. 112
(1) La proiectarea studiilor, trebuie sa se ia in calcul orice metoda de reducere a numarului de participanti si a numarului de proceduri necesare bunei desfasurari a studiului.
(2) Masurile trebuie sa fie bine puse la punct pentru a asigura posibilitatea intreruperii rapide a studiului la aparitia unui risc neprevazut.
V.6.5. Reducerea disconfortului
ART. 113
Procedurile invazive repetate pot sa fie dureroase sau sa produca frica; disconfortul poate fi redus daca studiile sunt proiectate si conduse de investigatori experimentati in ceea ce priveste tratamentul pacientilor pediatrici.
ART. 114
Protocoalele si investigatiile trebuie sa fie proiectate in mod specific pentru populatia pediatrica (nu doar prin modificarea protocoalelor pentru adulti) si aprobate de o Comisie de etica competenta si experimentata, asa cum este descris la pct. V.6.1.
ART. 115
Consideratiile practice pentru a se asigura ca experientele participantilor la studiile clinice sunt pozitive si pentru a reduce disconfortul si aspectele neplacute, includ:
a) personal competent si experimentat pentru a lucra cu populatie pediatrica, in conformitate cu necesitatile specifice varstei, incluzand experienta in realizarea procedurilor pediatrice;
b) realizarea unui mediu potrivit varstei subiectilor in ceea ce priveste mobilierul, jucariile, activitatile si alimentatia;
c) realizarea studiilor intr-un mediu familiar precum un spital sau clinica unde subiectii sa fie ingrijiti;
d) utilizarea de metode pentru a reduce disconfortul unor proceduri, de exemplu:
- anestezie topica la plasarea cateterelor intravenoase;
- aplicarea de branule pentru a evita punctionarea repetata a venelor pentru recoltarea probelor de sange;
- recoltarea probelor de sange concomitent cu recoltarea probelor pentru testele clinice de rutina.
ART. 116
Comisiile de etica trebuie sa ia in considerare cate punctionari venoase pot fi acceptate in incercarea de obtinere a probelor de sange pentru un protocol si sa asigure intelegerea clara a procedurilor daca o branula devine nefunctionala in timp.
ART. 117
Dreptul participantului de a refuza proceduri investigative ulterioare trebuie respectat, cu exceptia pct. V.6.3.
----
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
MonitorulJuridic.ro este un proiect:
