Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
────────── Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.────────── LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ Introducere Leucemia mieloidă cronică (LMC) este hemopatia malignă caracterizată prin expansiunea predominantă a liniei granulocitare. Aceasta rezultă din proliferarea clonală a celulelor stem hematopoietice pluripotente (CSH). Expansiunea include, frecvent, şi seriile megacariocitară, uneori monocitară, eritrocitară şi limfocitară. Celulele maligne sunt caracterizate prin prezenţa cromozomului Philadelphia, notat Ph1 sau Ph1, şi a echivalentului său biomolecular, transcriptul BCR-ABL. LMC este încadrată în categoria neoplaziilor mieloproliferative (myeloproliferative neoplasms, MPN) în clasificarea OMS. Sinonim cu LMC se utilizează frecvent denumirea de leucemie granulocitară cronică (LGC). European Leukemia Net (ELN, www.leukemia-net.org) fomulează şi actualizează frecvent recomandări pentru LMC, care sunt la baza prezentului ghid. Etiologie Etiologia este necunoscută. Dozele crescute de radiaţii ionizante sunt incriminate, constatându-se o incidenţă crescută a bolii după o perioadă medie de 4 ani pentru pacienţii iradiaţi pentru spondilita ankilopoetică şi de 11 ani pentru supravieţuitorii japonezi ai bombelor atomice. Există, de asemenea, suspiciunea implicării în LMC a efectului leucemogen al tutunului. Nu s-a demonstrat existenţa unei predispoziţii familiale a bolii. Epidemiologie Incidenţa bolii este sub 2 cazuri la 100.000 de persoane/an, şi reprezintă aproximativ 15% din totalul cazurilor de leucemie. Boala “favorizează” într-o anumită măsură sexul masculin, cu un raport bărbaţi:femei de circa 1.4:1. Vârsta cea mai frecventă a pacienţilor la diagnostic este situată între 55 şi 65 de ani. LMC este rară la copii şi adolescenţi, reprezentând aproximativ 3% dintre leucemiile copilului. Evoluţia naturală a LMC Netratată, LMC este o boală bifazică: o fază cronică (FC), cu durată medie de 3-5 ani, urmată de trecerea la faza blastică (FB), de leucemie acută, finală, cu durata mediană de supravieţuire de 3-9 luni. Frecvent această fază blastică este precedată de una intermediară, faza accelerată (FA). Criteriile OMS şi ELN pentru fazele LMC sunt prezentate în tabelul 1. Tabelul 1. Criterii de faza cronică, accelerată şi blastică în LMC
┌──────────────┬───────────────┬───────────────┐
│FAZA │OMS 2017 │ELN │
├──────────────┼───────────────┼───────────────┤
│CRONICĂ │ │ │
├──────────────┼───────────────┼───────────────┤
│ │Prezenţa genei │Prezenţa genei │
│ │de fuziune │de fuziune │
│Anomalii │BCR-ABL1, fără │BCR-ABL1 , fara│
│citogenetice │criterii de │criterii de │
│ │fază accelerată│faza accelerată│
│ │sau blastică │sau blastică │
├──────────────┼───────────────┼───────────────┤
│ │Sunt acceptate │Sunt acceptate │
│ │anomalii │anomalii │
│ │citogenetice │citogenetice │
│ │aditionale la │aditionale la │
│ │diagnostic │diagnostic │
├──────────────┼───────────────┼───────────────┤
│ACCELERATĂ │ │ │
├──────────────┼───────────────┼───────────────┤
│ │ │15-29% blaşti │
│Blaşti în P │ │sau blaşti şi │
│sau MO │10-19% │promielocite > │
│ │ │30%, dar cu │
│ │ │blaşti <30% │
├──────────────┼───────────────┼───────────────┤
│Bazofilie │>=20% │>=20% │
│periferică │ │ │
├──────────────┼───────────────┼───────────────┤
│ │Trombocitopenie│ │
│ │persistentă < │ │
│ │100.000/mmc │Trombocitopenie│
│ │independentă de│persistentă < │
│Plachete │tratament sau │100.000/mmc │
│ │trombocitoză │independenta de│
│ │persistentă > 1│tratament │
│ │mil/mmc fără │ │
│ │răspuns la │ │
│ │tratament │ │
├──────────────┼───────────────┼───────────────┤
│ │- Prezenţa │ │
│ │anomaliilor │ │
│ │genetice în │ │
│ │celulele Ph+ în│Apariţia │
│ │momentul │anomaliilor │
│Evoluţie │diagnosticului │cromozomiale │
│clonală │- Apariţia │clonale │
│ │anomaliilor │adiţionale pe │
│ │genetice de tip│perioada │
│ │“major route”* │tratamentului │
│ │în celulele Ph+│ │
│ │pe perioada │ │
│ │tratamentului │ │
├──────────────┼───────────────┼───────────────┤
│ │Persistenţa sau│ │
│ │creşterea L > │ │
│Valorile │10 000/mmc fără│ │
│leucocitelor │răspuns la │ │
│şi │tratament │NA │
│dimensiunile │Persistenţa sau│ │
│splinei │evoluţia │ │
│ │splenomegaliei │ │
│ │fără răspuns la│ │
│ │tratament │ │
├──────────────┼───────────────┼───────────────┤
│BLASTICĂ │ │ │
├──────────────┼───────────────┼───────────────┤
│Blaşti în P │>=20% │>= 30% │
│sau MO │ │ │
├──────────────┼───────────────┼───────────────┤
│ │Proliferare │ │
│ │blastică │Interesare │
│Caracteristici│extramedulară │blastica │
│definitori │(exceptând │extramedulară │
│adiţionale │splina), focare│(exceptand │
│ │blastice mari │splina) │
│ │în splină sau │ │
│ │MO │ │
└──────────────┴───────────────┴───────────────┘
*anomalii cromozomiale de tip "major route": al 2-lea cr. Ph, trisomie 8, izocromozom 17q, trisomie 19. Prezentarea clinică a fazei cronice 90 pana la 95% dintre pacienţii cu LMC sunt diagnosticaţi în faza cronică a bolii. În peste jumătate dintre cazuri, în lumea vestică, diagnosticul este unul întâmplător, relevat de examinări sanguine de rutină, sistematice, sau în cursul investigării altor patologii. Debutul bolii este insidios. Simptomatologia poate include: • astenie, fatigabilitate • durere sternală în porţiunea inferioară • simptome determinate de splenomegalie: jenă sau durere la nivelul hipocondrului stâng, balonare, senzaţie de plenitudine/ saţietate precoce • aşa-numitele “semne generale”: scădere ponderală nedorită, transpiraţii, febră neinfecţioasă, sunt rare în faza cronică a bolii. • pot fi prezente simptome ale bolilor asociate, cum ar fi ulcerul duodenal (prin hiperhistaminemie) Examenul clinic poate regăsi: • paloarea cutaneo-mucoasă • splenomegalie • hepatomegalie • mai rar: necroza degetelor prin obstrucţii microvasculare (acronecroze), acnee, sindrom Sweet (dermatoză acută neutrofilică). Examinări paraclinice: Hemograma se caracterizează în principal prin leucocitoză care poate atinge valori impresionante, de peste 500.000/mmc. Fenomenul de leucostază apare rar chiar şi la aceste valori extreme. Anemia poate fi prezentă, de obicei discretă. O trombocitoză poate fi prezentă în 30-50% din cazuri, dar este de obicei la valori moderate, sub cele întâlnite în trombocitemia esenţială. Tabloul sanguin: deviere la stânga a formulei leucocitare până la blaşti în sângele periferic (“mielemie armonioasă”). Prezenţa bazofiliei este un semn de alarmă general pentru mieloproliferări cronice, şi în cazul LMC, numărul bazofilelor este un criteriu de încadrare în faza accelerată a bolii. Eozinofilia poate fi uneori prezentă Bilanţul biochimic: • LDH sunt frecvent crescute ca urmare a unui turnover celular accelerat • hiperuricemia este şi ea o consecinţă a turnoverului leucocitar accelerat • vitamina B12 serică este de obicei crescută, chiar dacă componenta funcţională poate fi scăzută. • pseudo-hipoglicemia şi/sau pseudo-hiperpotasemia pot fi prezente • bilanţul biochimic trebuie să includă evaluarea standard a funcţiei renale şi hepatice, care aduc informaţii şi depre viitoarea toleranţă la tratament. Aspiratul medular şi medulograma. Deşi diagnosticul de LMC poate fi stabilit folosind exclusiv sânge periferic, aspiratul medular poate folosi pentru a obţine material pentru morfologie medulară care să elucideze stadiul efectiv al bolii şi/sau pentru a permite realizarea unui cariotip complet. Biopsia osteomedulară nu este utilizată în rutină. Examenul citogenetic nu este o examinare sine qua non pentru diagnosticul pozitiv al LMC. El poate permite descrierea unor eventuale anomalii cromozomiale adiţionale (ACA) cromosomului Ph1, cu semnificaţie prognostică. De asemenea, cariotipul clasic sau tehnica FISH permit diagnosticul în rarele cazuri cu transcript atipic. Examenul molecular este standardul de diagnostic şi urmărire a pacienţilor cu LMC. Se investighează expresia transcriptului BCR-ABL. În particular, se utilizează metoda PCR cantitativă cu reverstranscripţie (qRT-PCR). Se efectuează din sânge periferic şi permite cuantificarea rapidă şi precisă a încărcăturii BCR- ABL. Faza accelerată şi faza blastică. Până la 10% dintre pacienţii cu LMC sunt diagnosticaţi în faza accelerată sau cea blastică: - În faza accelerată (FA), din punct de vedere clinic, poate exista o agravare a stării generale, uneori cu apariţia de “semne generale”: febră, transpiraţii, scădere ponderală. Paraclinic, s-au formulat diferite criterii care indică o fază accelerată, cu seminificaţia progresiei iminente către o fază blastică patentă. Criteriile de fază accelerată OMS şi ELN sunt prezentate în tabelul 1. – Faza blastică (FB) reprezintă cea mai frecventă cauză de deces în LMC (criterii în tabelul 1). S. De remarcat o discrepanţă între criteriile OMS si ELN: ELN defineşte faza blastică de la 30% blaşti in sus, iar procentele între 15 şi 29% blaşti le încadrează ca fază accelerată. Diagnosticul pozitiv. Diagnosticul de LMC este dat de prezenţa transcriptului BCR-ABL şi/sau a cromozomului Ph^1. Asociat se regaseşte leucocitoză, trombocitoză, mielemie şi uneori splenomegalie. Diagnosticul diferenţial se face cu alte mieloproliferări cronice, dar prezenţa transcriptului BCR- ABL tranşează diagnosticul. Faza mieloblastică a LMC este uneori greu de diferenţiat faţă de leucemia acută mieloidă (LAM) cu eozinofilie sau de LAM cu bazofilie. Diferenţierea între puseul limfoblastic al LMC şi o leucemie acută limfoblastică (LAL) Ph+ de novo este dificilă dacă nu există un istoric documentat de LMC. Ţintele tratamentului in LMC sunt remisiunea hematologică, citogenetică, şi moleculară, cu prezervarea unei calităţi bune a vieţii pacientului. Criterii de răspuns în LMC 1. Răspunsul hematologic se evaluează prin efectuarea unei hemograme şi a unei examinări citologice din sângele periferic (tablou sanguin). El urmăreşte normalizarea parametrilor hematologici şi dispariţia devierii la stânga de la prezentare. Criteriile de răspuns hematologic sunt prezentate în tabelul 2. Tabel 2 Criterii de răspuns hematologic complet în LMC [Arber Blood 2016]. Toate cele patru criterii trebuie întrunite
┌──────────────────────────────────────┐
│1. lecocite sub 10.000/mmmc │
│2. trombocite sub 450.000/mmc │
│3. fără leucocite imature în sângele │
│periferic │
│4. fără splenomegalie palpabilă │
└──────────────────────────────────────┘
2. Răspunsul citogenetic nu este utilizat în mod curent, daca există posibilitatea folosirii biologiei moleculare. Se evaluează prin efectuarea unui cariotip clasic medular sau prin FISH şi urmăreşte dispariţia translocaţiei (9:22). Efectuarea unui cariotip clasic este opţională, putând fi suplinită prin efectuarea unei cuantificări BCR-ABL prin biologie moleculară. 3. 3. Răspunsul molecular este evaluat prin biologie moleculară, prin efectuarea unei analize cantitative a transcriptului BCR-ABL. Răspunsul molecular major (major molecular response, MMR) este definit ca raportul BCR-ABL/ABL (sau, mai rar, altă genă control) sub 0.1%, echivalent cu un MR^3. Nivelurile de răspuns MR^4, MR^4.^5 şi MR5 se numesc răspunsuri moleculare adânci (deep MR). Ele sunt echivalente cu un nivel al procentajului de celule potenţial pozitive pentru BCR-ABL de respectiv sub 0.01%, sub 0.003% şi sub 0.001%. Mai multe studii au confirmat existenţa unei corelaţii constante între răspunsul molecular şi cel citogenetic. Se consideră ca sub 1% BCR-ABL echivaleaza cu un RCyC. Recomandările ELN pentru evaluarea răspunsului la tratament în LMC sunt sumarizate în tabelul 3. Evaluarea tratamentului în LMC-FA. Evaluarea hemogramei se practică mai des, în funcţie de tratamentul urmat, iar cea moleculară la un interval mai scurt decât în faza cronică. Evaluarea tratamentului în LMC-FB. Se folosesc criterii de evaluare a răspunsului la tratament similare celor din leucemiile acute. De menţionat faptul că evaluarea moleculară se efectuează preferenţial din sânge medular. Tabel 3. Definiţii ale răspunsului la tratamentul de primă linie în LMC după ELN 2020 (Mochhaus Leukemia 2020)
┌──────────┬───────┬──────────┬───────────┐
│Moment │Răspuns│Avertizare│Eşec │
│ │optim │ │ │
├──────────┼───────┼──────────┼───────────┤
│ │ │ACA de │ │
│la │ │risc înalt│ │
│diagnostic│ │ELTS risc │ │
│ │ │înalt │ │
├──────────┼───────┼──────────┼───────────┤
│ │ │ │BCR-ABL > │
│la 3 luni │BCR-ABL│BCR-ABL > │10% │
│ │≤ 10% │10% │reconfirmat│
│ │ │ │la 1-3 luni│
├──────────┼───────┼──────────┼───────────┤
│la 6 luni │BCR-ABL│BCR-ABL > │BCR-ABL > │
│ │≤ 1% │1-10% │10% │
├──────────┼───────┼──────────┼───────────┤
│la 12 luni│BCR-ABL│BCR-ABL > │BCR-ABL > │
│ │≤ 0,1% │0.1-1% │1% │
├──────────┼───────┼──────────┼───────────┤
│ │ │BCR-ABL > │BCR-ABL > │
│ │ │0.1-1% │1% │
│ulterior, │BCR-ABL│Pierderea │ACA de risc│
│în orice │≤ 0.1% │BCR-ABL ≤ │înalt │
│moment │ │0.1 % │Mutaţii │
│ │ │(MMR) │asociate cu│
│ │ │ │rezistenţă │
└──────────┴───────┴──────────┴───────────┘
Pentru pacienţii la care se are în vedere oprirea TKI (TFR), răspunsul optim este BCR-ABL <0.01% (MR^4) Schimbarea tratamentului este de evaluat dacă un MMR (BCR-ABL <0.1%) nu este atins în 36-48 de luni. ELTS - EUTOS long term survival score. Pierderea MMR (BCR-ABL <0.1%) semnifică un eşec la pacienţii la care s-a oprit tratamentul (TFR) Răspuns optim: asigură cel mai bun rezultat pe termen lung şi nu există indicaţie pentru schimbarea tratamentului Eşec: pacientul ar trebui să primească alt tratament, pentru a limita riscul de progresie a bolii sau de deces Avertizare: semnifică necesitatea urmăririi la intervale mai mici a pacientului, pentru a schimba tratamentul la timp în caz de eşec. Opţiuni terapeutice în LMC De la aprobarea primului inhibitor de tirozin-kinază (ITK) BCR-ABL în urmă cu peste 15 ani, tratamentul LMC în fază cronică, accelerată sau blastică se bazează pe această clasă de substanţe. Imatinib. Este utilizat în terapia LMC din 1999. Tratamentul cu imatinib este bine tolerat, pentru perioade lungi de timp. Avantajele imatinibului sunt costul redus, fiind disponibile la ora actuală numeroase produse generice, şi experienţa clinică mai îndelungată care arată lipsa toxicităţii de organ. ITK de generaţia a 2-a administrate în primă linie terapeutică nu au dovedit o superioritate în rata de supravieţuire a pacienţilor cu LMC în fază cronică. Având în vedere faptul că tratamentul cu imatinib este de lungă durată, interacţiunile alimentare şi cele medicamentoase ale acestui preparat sunt extrem de relevante, recomandându-se discutarea acestora cu pacientul. Nilotinibul şi dasatinibul sunt ITK de generaţia a 2-a (ITK2), cu activităţi farmacodinamice mai mari decât a imatinibului. Sunt aprobate in linia 1 în faza cronică, şi din linia a 2-a în fază accelerată, în ţara noastră, iar dasatinibul şi in faza blastică (limfoidă sau mieloidă). Bosutinbul, ITK de generaţia a 2-a, este aprobat in LMC FC, FA, FB incepând cu linia a 2-a Ponatinib. Ponatinibul este considerat un ITK de generaţia a 3-a. Este singurul compus activ şi la pacienţii care prezintă mutaţia T315I, care conferă bolii rezistenţă la ceilalţi ITK enumeraţi mai sus. Ponatinibul este asociat cu efecte secundare vasculare cu fenomene tromboembolice potenţial letale, cum ar fi obliterarea vaselor sanguine la nivelul creierului, al inimii sau al extremităţilor care au dus inclusiv la amputaţii sau la necesitatea unor intervenţii de recanalizare. Medicamentul a fost aprobat cu black box warning, însemnând monitorizarea mai atentă a acestor pacienţi, care include raportarea tuturor efectelor secundare, indiferent de severitate. Este aprobat/rambursat in ţara noastră la “pacienţi cu LMC în FC, FA sau FB, care prezintă rezistenţă la dasatinib sau nilotinib, care prezintă intoleranţă la dasatinib sau nilotinib şi pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutaţia T315I”. Interferonul α (IFNα) a fost tratamentul de elecţie inainte de apariţia ITK, şi este actualmente de interes în special la paciente în timpul sarcinii. Este rambursat în ţara noastră în formele IFNα 2a şi 2b, nu şi în forma pegylată, cu profil de toleranţă şi eficacitate mai bun. Interesul pentru acest preparat în LMC cunoaşte un reviriment în ultima perioadă, fiind în curs trialuri în asociere cu ITK. Conduita terapeutică la pacientul cu LMC Scopul tratamentului în LMC este asigurarea unei speranţe de viaţă cvasinormală cu o afectare cât mai mică a calităţii vieţii. Rezultatele urmăresc remisiunea hematologică, citogenetică, moleculară şi, ideal, oprirea tratamentului cronic. Recomandările ELN de urmărire şi evaluare a răspunsului la tratamentul de primă linie sunt sumarizate în tabelul 3. Alegerea primului ITK (imatinib, dasatinib, nilotinib sunt aprobate şi rambursate în ţara noastră ca primă linie) este de apanajul medicului curant. ELN recomandă luarea în calcul a cost-eficienţei, fiind vorba de un tratament pe termen lung, potenţial pe viaţă. Dintre ITK aprobaţi în primă linie, doar imatinibul există ca generic, cu costuri semnificativ mai mici, iar recomandarile ELN subliniază importanţa analizei de cost eficienţă. ELN recomandă monitorizarea răspunsului molecular la 3 luni până la obţinerea unui răspuns molecular major (MR^3) şi apoi la intervale care să nu depaşească 6 luni. Recomandările European Leukemia Net din 2013 pentru pentru tratamentul de primă linie al fazei cronice şi switch-ul ITK în caz de eşec sau intoleranţă sunt sumarizate în tabelul 4. Tabel 4. Recomandări terapeutice în LMC după European Leukemia Net 2013 (www/leukemia-net.org, Baccarani Blood 2013)
┌────────┬───────────┬─────────────────┐
│ │ │imatinib 400 mg │
│ │ │sau │
│ │ │dasatinib 100 mg │
│ │ │sau │
│ │ │nilotinib 2 x 300│
│Linia 1 │Toţi │mg │
│ │pacienţii │tiparea HLA │
│ │ │pentru căutare de│
│ │ │donator la │
│ │ │pacienţi cu risc │
│ │ │înalt sau ACA │
│ │ │major route │
├────────┼───────────┼─────────────────┤
│ │ │switch la alt TKI│
│ │ │de primă linie │
│ │Intoleranţă│switch la alt TKI│
│Linia a │sau │tiparea hLA si │
│2-a │toxicitate │căutare de │
│ │Eşec │donator, │
│ │ │discutarea │
│ │ │transolantului │
│ │ │allogenic │
├────────┼───────────┼─────────────────┤
│ │ │switch pe alt TKI│
│ │Eşec sau │sau │
│Linia a │intoleranţă│transplant │
│3-a │la 2 linii │allogenic la │
│ │terapeutice│pacienţii │
│ │ │eligibili │
├────────┼───────────┼─────────────────┤
│ │ │ponatinib sau │
│Oricând,│ │transplant │
│dacă │ │allogenic la │
│T315I │ │pacienţii │
│prezentă│ │eligibili sau │
│ │ │tratament │
│ │ │experimental │
└────────┴───────────┴─────────────────┘
Stop ITK Datorită eficienţei spectaculoase a ITK prin creşterea supravieţuirii, numărul pacienţilor pe tratament cronic cu aceste molecule a început să crească. Astfel, în afară faptului că reprezintă un imens succes terapeutic, tratamentul cu ITK a devenit treptat, tot mai costisitor pentru sistemele de sănătate. Văzând numărul mare de pacienţi la care boala sub tratament devine nedetectabilă (deep MR), ceea ce poate echivala cu o vindecare, s-a pus, logic, problema întreruperii tratamentului cu ITK. Actualmente, tratamentul cu ITK poate fi întrerupt la pacienţii cu răspuns molecular profund şi susţinut. Studiile realizate până în prezent au arătat că în jur de 50% dintre pacienţii la care se opreşte tratamenul cu ITK rămân cu un RMM pe termen lung. Recomandările ELN 2020 pentru oprirea tratamentului cu ITK sunt redate în tabelul 5. Este important de reţinut sindromul de abstinenţă care poate apărea după oprirea ITK, manifestat prin: dureri osoase şi articulare, artrită la nivelul umerilor, membrelor superioare şi coloanei cervicale. Tratamentul constă în administrarea de antiinflamatoare steroidiene sau nonsteroidiene. Simptomatologia poate persista în medie până la 7 luni, dar remite după reintroducerea ITK în aproximativ 3 săptămâni. Pacienţii la risc pentru apariţia sindromului sunt cei cu durată lungă de tratament cu ITK şi cei cu istoric de patologie osteoarticulară. Tabelul 5. Recomandările ELN 2020 de oprire a ITK (Hochhaus Leukemia 2020).
┌──────────────────────────────────────┐
│Criterii obligatorii │
├──────────────────────────────────────┤
│- Fază cronică, fără istoric de fază │
│accelerată/blastică │
├──────────────────────────────────────┤
│- Pacient motivate cu care comunicarea│
│este facilă/fluidă │
├──────────────────────────────────────┤
│- Acces la testare qPCR de calitate │
│înaltă, conform scalei internaţional, │
│în timp real │
├──────────────────────────────────────┤
│- Acceptul pacientului de a fi │
│monitorizat mult mai frecvent din │
│momentul încetării terapiei: lunar în │
│primele 6 luni, apoi la 2 luni în │
│următoarele 6-12 luni, apoi o data la │
│3 luni │
├──────────────────────────────────────┤
│Criterii minime (oprirea tratamentului│
│este permisă) │
├──────────────────────────────────────┤
│- Dacă pacientul se află la prima │
│linie terapeutică, sau la a 2-a linie,│
│dacă motivul schimbării a fost doar │
│intoleranţa │
├──────────────────────────────────────┤
│- Prezenţa transcripturilor BCR-ABL1 │
│tipice, e13a2 sau e14a2 │
├──────────────────────────────────────┤
│- Durata terapiei cu ITK > 5 ani (4 │
│ani pentru ITK de generaţia a 2-a) │
├──────────────────────────────────────┤
│- Durata răspunsului molecular profund│
│(de la MR^4 în sus) > 2 ani │
├──────────────────────────────────────┤
│- Fără istoric de eşec la tratament │
├──────────────────────────────────────┤
│Criterii optime (oprirea terapiei este│
│de luat în considerare) │
├──────────────────────────────────────┤
│- Durata terapiei cu ITK > 5 ani │
├──────────────────────────────────────┤
│- Durata răspunsului molecular profund│
│> 3 ani dacă MR^4 │
├──────────────────────────────────────┤
│- Durata răspunsului molecular profund│
│> 2 ani dacă MR^4.^5 │
└──────────────────────────────────────┘
Rezistenţa la tratament În funcţie de momentul apariţiei, există rezistenţa primară, definită ca lipsa de răspuns iniţial la tratament, sau secundară, definită prin reapariţia clonei maligne în cursul tratamentului. Cu mijloacele terapeutice actuale, eşecul de a obţine un răspuns hematologic complet în prima linie se observă la sub 2% pacienţi, iar al obţinerii răspunsului citogenetic major la sub 10%. Este utilă secvenţarea domeniului tirozin-kinazic ABL, diferite mutaţii fiind asociate cu rezistenţă la unul sau mai multi ITK. Mutaţia T315I este asociată cu rezistenţă la toţi ITK disponibili în afară de ponatinib. Opţiuni terapeutice în caz de eşecul ITK de linia întâi Ideal, eşecul tratamentului de linia intâi ar trebui să fie urmat de analiza profilului mutaţional al domeniului tirozin-kinazic al genei ABL. Alegerea liniei a 2-a de ITK se va face ideal în funcţie de acest profil. Dacă nu există mutaţii asociate cu rezistenţă, alegerea de va face după statusul clinic-biologic al pacientului, luând în considerare comorbidităţile. Pentru situaţii în care este decelată o mutaţie asociată cu rezistenţă la ITK, recomandările ELN 2020 de alegere a ITK sunt sumarizate în tabelul 6. Oportunitatea transplantului allogenic este de luat în considerare (vezi şi recomandările ELN 2013 sumarizate tabel 4). Tabelul 6. Recomandările ELN 2020 de alegere a ITK după profilul mutaţional (Hochhaus Leukemia 2020)
┌────────────────┬─────────────────────┐
│T315I │Ponatinib │
├────────────────┼─────────────────────┤
│F317LyV/I7C, │Nilotinib, bosutinib │
│T315A │sau ponatinib │
├────────────────┼─────────────────────┤
│V299L │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Y253H, E255V/K, │Dasatinib, bosutinb │
│F359V/I/C │sau ponatinib │
└────────────────┴─────────────────────┘
Există date insuficiente legate de rezistenţa la bosutinib in vivo. Date in vitro sugerează ca mutaţia E255K şi, în mai mică măsură, mutaţia E255V, ar fi asociate cu un răspuns mai slab la bosutinib. Tratamentul în sarcină Pacienţilor diagnosticaţi cu LMC li se recomandă să folosească metode contraceptive. ITK sunt teratogeni. Sunt puţine date despre evoluţia sarcinilor din cursul tratamentului cu nilotinib sau dasatinib. Este de preferat ca momentul concepţiei să fie amânat pâna la obţinerea unui răspuns molecular major de durată, pentru a putea întrerupe tratamentul fără risc major. În caz de sarcină dorită: - se recomandă întreruperea ITK după ovulaţie. - se contraindică ITK între săptămânile 5 - 13 după ultimul ciclu menstrual. - la nevoie, hidroxiureea se poate administra în siguranţă, în trimestrele II şi III. - în cazuri de LMC florid, în primul trimestru se poate efectua leucafereză pentru citoreducţie - interferonul este o alternativă terapeutică cu profil de siguranţă acceptabil pentru embrion şi făt, putându-se administra în timpul primelor două trimestre - în trimestrul III, dacă nu există răspuns la tratamentul cu interferon sau hydroxiuree, se poate administra imatinib, şi, în caz de lipsă de răspuns, ITK de generaţia a 2-a. Monitorizarea se efectuează mai frecvent, în funcţie de adâncimea răspunsului terapeutic existentă în momentul concepţiei, de exemplu lunar dacă MR^4 sau la 2 luni dacă MR^4.^5. - reluarea tratamentului cu ITK ar trebui făcută cât mai repede post partum. Se poate opta insă, în funcţie de statusul bolii, pentru amnânarea reintroducerii astfel încât să permită alăptarea, în special în primele zile, pentru a oferi colostru nou-născutului. - există raportate cazuri de sarcini cu evolutie normală la paciente care nu au întrerupt ITK inainte de concepţie şi/sau pe tot parcursul sarcinii. Tratamentul în faza accelerată şi faza blastică În ciuda eficienţei ITK, în situaţia progresiei bolii spre FB, puţini pacienţi sunt supravieţuitori de lungă durată, iar singura opţiune care permite realist vindecarea este la această oră transplantul medular allogenic. Doze crescute de ITK (imatinib 600-800 mg/zi sau dasatinib 140 mg/zi) sunt aprobate pentru tratamentul FB din LMC. Deşi rata de RHC la administrarea de ITK depăşeste 50% în faza blastică, mieloidă sau limfoidă, rata de răspuns citogenetic este mică, iar supravieţuirea mediană pare a nu depăşi un an. De menţionat faptul că dasatinibul penetrează bariera hematoencefalică şi este, astfel, de preferat în puseul limfoblastic. În caz de eşec al tratamentului cu ITK, se poate tenta chimioterapie standard pentru acutizări, dar rezultatele sunt nesatisfăcătoare, mult sub cele obţinute pentru leucemiile acute de novo, mai puţin de 10% dintre pacienţi revenind la faza cronică a bolii. Recomandările ELN 2020 de gestionare a pacientului cu LMC în fază avansată sunt sumarizate în tabelul 7. Tabel 7. Recomandări pentru gestionarea LMC în faze avansate după ELN 2020 (Hochhaus Leukemia 2020)
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Prevenţie: │Asigurarea unui │
│eliminarea │tratament eficient cu │
│transcriptului│inhibitori de │
│BCR-ABL │tirozin-kinază. │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Monitorizare atentă; a │
│Aberaţii │se lua în considerare │
│cromozomiale │intensificarea │
│adiţionale de │tratamentului │
│risc înalt │(ponatinib, transplant │
│ │allogen precoce). │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Iniţiere tratament cu │
│ │imatinib; schimbare la │
│ │a doua generaţie de │
│Fază blastică │inhibitori de │
│primară │tirozin-kinază în │
│ │funcţie de profilul │
│ │mutaţional al │
│ │domeniului kinazic. │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Rezistenţă la │Ponatinib sau agent │
│a doua │experimental. │
│generaţie de │Evaluarea oportunităţii│
│ITK (prima sau│transplantului allogen;│
│a doua linie) │căutare de donator. │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Eşec la │Risc înalt de │
│tratamentul cu│progresie; este │
│ponatinib │recomandat transplantul│
│ │allogen precoce. │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │De încadrat ca pacienţi│
│Faza │cu risc înalt; se │
│accelerată │recomandă transplant │
│ │allogen dacă răspunsul │
│ │nu este optim. │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Se tentează revenirea │
│ │într-o a doua fază │
│ │cronică. │
│ │Răspuns nesatisfăcător │
│ │cu inhibitorii de │
│ │tirozin-kinază │
│ │disponibili. Se adaugă │
│ │chimioterapie inspirată│
│ │din protocoalele │
│ │terapeutice din LAM │
│ │pentru LMC în puseu │
│ │blastic myeloid (ex. │
│ │Dasatinib/ponatinib + │
│ │FLAG-IDA) sau pentru │
│ │puseu blastic limfoid │
│Progresie spre│chimioterapie inspirată│
│faza blastică │din protocoalele │
│ │terapeutice din LAL │
│ │(ex. Imatinib/Dasatinib│
│ │+ Hyper-CVAD). │
│ │Alegerea inhibitorului │
│ │de tirozin-kinază ar │
│ │trebui să fie în │
│ │funcţie de tratamentul │
│ │anterior şi de statusul│
│ │mutaţional al │
│ │domeniului kinazic. │
│ │După obţinerea celei │
│ │de-a doua faze cornice │
│ │– recomandare de │
│ │transplant allogen cu │
│ │celeritate. │
└──────────────┴───────────────────────┘
Prognosticul LMC În era ITK, prognosticul LMC în faza cronică este unul excelent, apariţia imatinibului răsturnând spectaculos şansele de supravieţuire ale pacienţilor cu această boală. La peste 10 ani de urmărire, pacienţii cu LMC fază cronică în tratament cu imatinib au o rată globală a supravieţuirii de 82,8%. Istoric, au fost utilizate mai multe scoruri prognostice: 1. Scorul Sokal, elaborat de către un grup colaborativ internaţional şi publicat în 1984 în revista Blood, a fost calculat luând în considerare vârsta pacientului, dimensiunile splinei, valoarea trombocitelor şi procentul de blaşti din sângele periferic. Scorul a fost dezvoltat la vremea respectivă pentru pacienţii trataţi cu hidroxiuree sau busulfan, dar s-a dovedit funcţional şi în evaluarea pacienţilor trataţi cu imatinib. Scorul împarte pacienţii în trei grupe de risc cu o speranţă de viaţă (mediana supravieţuirii) de 5 ani pentru cei cu risc scăzut şi 2,5 ani pentru cei cu risc crescut. 2. Scorul Hasford a fost dezvoltat ulterior, prin iniţiativa Collaborative CML Prognostic Factors Project, pe un număr de 1575 de pacienţi. A fost publicat în 1998 şi era reprezentativ pentru era tratamentului cu interferon. Acesta lua în considerare suplimentar faţă de scorul Sokal numărul de bazofile şi eozinofile din sângele periferic. Scorul Hasford era mai discriminativ, făcând diferenţa între o supravieţuire mediană de 98 de luni şi o supravieţuire la 5 ani de 76% pentru grupul de risc scăzut, faţă de 42 de luni şi o supravieţuire la 5 ani de 25% pentru grupul cu risc crescut. 3. Scorul ELTS - EUTOS long term survival score - a fost dezvoltat mai recent, cu rol de apreciere a riscului de mortalitate legată de boală la pacienţii cu LMC în era ITK, şi apare ca şi criteriu de avertizare la momentul diagnostic în criteriile de răspuns ELN 2020 (vezi tabelul 3). Scorurile de mai sus, care implică formule matematice complexe, pot fi calculate utilizând aplicaţiile de pe site-ul European Leukemia Net, www.leukemia-net.org. Bibliografie ^1. European Leukemia Net. www.leukemia-net.org. ^2. Williams Hematology. 9th ed: McGraw Hill; 2016. ^3. NCCN. National Comprehensive Cancer Network Guidelines For Treament of Cancer by Site. www.nccn.org. ^4. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405 ^5. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872-884. ^6. Cucuianu A. Protocoale de Diagnostic si Tratament in Hematologie. Cluj-Napoca: Casa Cartii de Stiinta; 2014. ^7. Haouala A, Widmer N, Duchosal MA, Montemurro M, Buclin T, Decosterd LA. Drug interactions with the tyrosine kinase inhibitors imatinib, dasatinib, and nilotinib. Blood. 2011;117(8):e75-87. ^8. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A New Prognostic Score for Survival of Patients With Chronic Myeloid Leukemia Treated With Interferon AlfaWriting Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 1998;90(11):850-859. ^9. Hehlmann R. How I treat CML blast crisis. Blood. 2012;120(4):737-747. ^10. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine. 2017;376(10):917-927. ^11. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, Schiffer C, Apperley JF, Cervantes F, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia.Leukemia. 2020 Apr;34(4):966-984. ^12. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. 2016;128:17–23.. ^13. Saussele S, Richter J, Hochhaus A, Mahon FX. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016;30:1638–47. ^14. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984;63(4):789-799. ^15. Wang W, Cortes JE, Tang G, et al. Risk stratification of chromosomal abnormalities in chronic myelogenous leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy. Blood. 2016;127(22):2742-2750. ^16. Zdrenghea M et al.. Neoplasmele Mieloproliferative. Casa Cărţii de Ştiinţă; 2017. ------
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
