────────── Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.────────── LEUCEMIA ACUTĂ MIELOBLASTICĂ 1. Evaluare pre-tratament - Antecedentele patologice: istoric de alte boli hematologice sau alte cancere chimio/radiotratate, comorbidităţile cardiace (ce vor influenţa hidratarea, utilizarea chimioterapiei de tip antraciclină), istoric de alergii (în principiu toţi pacienţii vor avea nevoie pe perioada de aplazie de antibiotice) – Examen fizic (stabilirea scorului ECOG)[1] Scor ECOG[1]
┌───────────┬──────────────────────────┐
│Statusul de│Definiţia │
│performanţă│ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│0 │Activitate desfăşurată │
│ │normal, fără restricţii │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Pacient total independent,│
│1 │restricţie la activităţi │
│ │ce presupun un efort fizic│
│ │considerabil │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Capabil să aibă grijă de │
│2 │propria persoană, însă nu │
│ │poate desfăşura activităţi│
│ │casnice │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Capabil să aibă grijă de │
│3 │sine, dar peste 50% din │
│ │timp stă la pat │
├───────────┼──────────────────────────┤
│4 │Dependent total de │
│ │persoanele din jur │
└───────────┴──────────────────────────┘
Analiza comorbidităţilor pacientului (scorul HCT-CI)[2]
┌────────────────┬────────────────┬────┐
│Comorbidităţi │HCT-C'I │Scor│
│ │definiţie │ │
├────────────────┼────────────────┼────┤
│ │Dispnee la │ │
│Sistem │activităţi │ │
│respirator: │moderate │2 │
│afectare │şi/sau │ │
│moderată │DLCO şi/sau FEVI│ │
│ │66-80% │ │
├────────────────┼────────────────┼────┤
│ │Dispnee la │ │
│Sistem │activităţi │ │
│respirator: │uşoare şi/sau │3 │
│afectare severă │DLCO şi/sau FEVI│ │
│ │<65% │ │
├────────────────┼────────────────┼────┤
│ │Fibrilaţie sau │ │
│ │flutter atrial │ │
│Aritmii │Boală de nod │3 │
│ │sinusal │ │
│ │Aritmii │ │
│ │ventriculare │ │
├────────────────┼────────────────┼────┤
│ │Coronaropatii │ │
│ │Insuficienţă │ │
│ │cardiacă │ │
│Cardiac │congestive │1 │
│ │Infarct │ │
│ │miocardic │ │
│ │FEVS<=50% │ │
├────────────────┼────────────────┼────┤
│ │Toate cu │ │
│Valvulopatii │excepţia │1 │
│ │prolapsului de │ │
│ │valvă mitrală │ │
├────────────────┼────────────────┼────┤
│ │Hepatita cronică│ │
│Afectare │Bilirubina (>N; │ │
│hepatică uşoară │1.5 N) │3 │
│ │AST/ALT (>N; 2.5│ │
│ │N) │ │
├────────────────┼────────────────┼────┤
│Afectare │Ciroza hepatică,│ │
│hepatică │Bilirubina > 1.5│3 │
│moderată-severă │xN │ │
│ │AST/ALT > 2.5xN │ │
├────────────────┼────────────────┼────┤
│Ulcer gastric │Ce necesită │3 │
│ │tratament │ │
├────────────────┼────────────────┼────┤
│Boli │Boala Crohn, │ │
│inflamatorii │RCUH │2 │
│intestinale │ │ │
├────────────────┼────────────────┼────┤
│Diabet │În tratament cu │1 │
│ │insulină sau ADO│ │
├────────────────┼────────────────┼────┤
│Boli │AIT sau AVC │1 │
│cerebrovasculare│ │ │
├────────────────┼────────────────┼────┤
│ │Depresie sau │ │
│Tulburări │anxietate ce │1 │
│psihiatrice │necesită │ │
│ │tratament │ │
├────────────────┼────────────────┼────┤
│Obezitate │IBM> 35 kg/mp │1 │
├────────────────┼────────────────┼────┤
│ │Necesitând │ │
│Infecţie │continuarea │1 │
│ │antibioterapiei │ │
│ │după Z0 │ │
├────────────────┼────────────────┼────┤
│ │SLE, PAR, │ │
│Reumatologie │polimiozită, │2 │
│ │polimialgie │ │
│ │reumatică │ │
├────────────────┼────────────────┼────┤
│ │Creatinina>2 mg/│ │
│Afectare renala │dl │2 │
│moderat-severă │Dializa │ │
│ │Transplant renal│ │
├────────────────┼────────────────┼────┤
│Cancere │Istoric de │3 │
│ │cancere solide │ │
└────────────────┴────────────────┴────┘
– Hemograma + formula leucocitară; frotiu de sânge periferic; Examen medular +/-biopsie osteomedulară atunci când nu se poate efectua aspirat medular. Diagnosticul de LAM se stabileşte atunci când sunt peste 20% blaşti în SP sau MO, cu excepţia LAM cu t(15;17), t(8;2l), t(16;16) sau inv(16) (8) – Biochimie - funcţia renală, hepatică, ionograma (sodiu, potasiu, fosfor, calciu), albumina, proteine totale, acid uric, LDH, glucoza; – Coagulare: PT, APTT, fibrinogen, d-dimeri, PDF, TMF, AT III, proteina C şi proteina S; – Serologie virală: hepatita B, hepatita C, HIV, CMV, HSV, HTLV; – Imunofenotipare aspirat medular/ sânge periferic. Expresia unor marker celulari de suprafaţă sau citoplasmatici[1]
┌──────────────────────────────────────┐
│Utilizaţi în diagnosticul LAM │
├───────────────┬──────────────────────┤
│Precursori │CD34, CDI17, CD38, │
│ │CD133, HLA-DR, cTdT │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Markeri │CD65, MPO cy, CD13, │
│granulocitari │CD33, CD15, CD16 │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Markeri │CD 14, CD36, CD64, │
│monocitari │CDI1b, CD300e, CDI1c, │
│ │lizozim │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Markeri │CD41, CD6I, CD42a, │
│megacariocitari│CD42b │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Markeri │CD235a (glycophorin │
│eritrocitari │A), CD36, CD 105, │
│ │C'D71 │
├───────────────┴──────────────────────┤
│Utilizaţi pentru MPAL │
├───────────────┬──────────────────────┤
│ │MPO sau monocitari │
│Markeri de │(cel puţin 2 - CD14, │
│linie mieloidă │CD36, CD64. CD11c, │
│ │lizozim) │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │CD19 +intens, împreună│
│ │cu cel puţin o │
│ │expresie intens │
│ │pozitiv de: CD79a, │
│Markeri de │cCD22, CD10 │
│linie B │Sau │
│ │CD 19 slab pozitiv │
│ │împreună cu cel puţin │
│ │2 expresii intense de │
│ │CD79a, cCD22, CD10 │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Markeri de │cCD3/CD3 intens │
│linie T │pozitiv │
└───────────────┴──────────────────────┘
– Coloraţii citochimice: MPOX, PAS, ANAE, negru sudan, etc – Examen citogenetic cariotip +/- FISH – Examen biologic moleculară: ar trebui să includă următoarele categorii[1]:
┌──────────────────────┬───────────────┐
│Mutaţii care definesc │NPM1, CEBPA, │
│categorii separate în │RUNX1 │
│clasificarea W'HO │ │
├──────────────────────┼───────────────┤
│ │FLT3, │
│Mutaţii cu scop │calcularea │
│prognostic şi ţinta │raţiei mutant/ │
│terapeutică │wild-type │
│ │IDHIDH1/IDH2 │
├──────────────────────┼───────────────┤
│Prognostic nefavorabil│TP53 si ASXL1 │
├──────────────────────┼───────────────┤
│ │PML-RARA │
│Screening │CBFB-MYII11 │
│rearanjamente genice │RUNX1-RUNX1T1 │
│ │BC BCR-ABL1 │
└──────────────────────┴───────────────┘
– Acces venos central: cateter venos central, cameră implantabilă de chimioterapie, cateter venos Hickmann, pick-line; – Consult stomatologic - cu scopul de a evalua posibilele surse de infecţie; – Radiografie pulmonară; – Evaluare cardiacă: ECG, ecografic cardiacă, eventual consult cardiologie, NT-proBNP; – Test de sarcină: – În cazul pacientului cu simptome neurologice: evaluare neurologică, investigaţii imagistice pentru determinare meningeală, cloroame, hemoragii intracerebrale, puncţia lombară pentru identificare celulelor anormale în LCR. De obicei PL nu se poate efectua din cauza riscului de hemoragie crescut, dar şi din cauza riscului theoretic de a introduce blaşti circulanţi într-un sanctuar. – În cazul pacientului tânăr şi posibil candidat pentru allotransplant se recomandă tipizarea HLA a acestuia şi a fraţilor/părinţi/copii încă de la diagnostic. NB! Se recomandă lucrarea probelor pentru examenele de biologie moleculară, citometrie în flux, examen citogenetic într-un centru de referinţă calificat pentru efectuarea acestor investigaţii
┌──────────────────────────────────────┐
│Teste utile în stabilirea │
│diagnosticului |1| │
├──────────────────────────────────────┤
│Hemograma şi formula leucocitară │
│(frotiu de sânge periferic) │
├──────────────────────────────────────┤
│Aspirat medular │
├──────────────────────────────────────┤
│Biopsie osteomedulară (în cazul │
│puncţiei albe) │
├──────────────────────────────────────┤
│Imunofenotipare │
├──────────────────────────────────────┤
│Analiza genetică │
├──────────────────────────────────────┤
│Citogenetic: de preferat să avem │
│rezultatul în 5-7 zile; cel puţin 20 │
│de metafaze; cariotipul anormal poate │
│fi evidenţiat şi pe sângele periferic.│
├──────────────────────────────────────┤
│Screening pentru: NPM1, CEBPA, RUNX1, │
│FLT3, TP53, ASXL1 │
│Screening pentru rearanjamentele │
│genice: PML-RARA, CBFB-MYH11, │
│RUNX1-RUNX1T1, BCR-ABL │
├──────────────────────────────────────┤
│Alte investigaţii/proceduri │
├──────────────────────────────────────┤
│Istoricul medical personal │
├──────────────────────────────────────┤
│Antecedentele heredocolaterale │
├──────────────────────────────────────┤
│Istoricul de sângerări a pacientului │
├──────────────────────────────────────┤
│Statusul de performanţă (ECOG) │
├──────────────────────────────────────┤
│Analiza comorbidităţilor (scorul │
│HCT-CI) │
├──────────────────────────────────────┤
│Biochimic, teste de coagulare │
├──────────────────────────────────────┤
│Test de sarcină (femeile cu vârsta │
│fertilă) │
├──────────────────────────────────────┤
│Crioprezervarea spermatozoizi/ovocite │
├──────────────────────────────────────┤
│Candidaţi pentru alotransplant - │
│tipizare HLA │
├──────────────────────────────────────┤
│Testare hepatită VHA, VHC, VHB, HIV │
├──────────────────────────────────────┤
│RxP, ecografie cardiacă, ECG │
├──────────────────────────────────────┤
│Puneţie lombară - suspiciune de │
│determinare SNC │
├──────────────────────────────────────┤
│Biobanking │
├──────────────────────────────────────┤
│Monitorizarea răspunsului prin RT-qPCR│
│sau MFC │
└──────────────────────────────────────┘
Clasificarea Leucemiilor Acute Mieloide: Clasificarea morfologică FAB: - MO = fără maturaţie, neidentificabilă morfologic – M1 = mieloblastică fără diferenţiere – M2 = mieloblastică cu diferenţiere – M3 = promielocitară; M3v = promielocitară, varianta hipogranulară – M4 = mielomonoblastică: componentă monocitară (monoblaşti - monocite) >20% – în măduvă; M4Eo = varianta cu eozinofilie – M5 = monoblastică: componenta monocitară >80% – M5a = monoblastică: monoblaşti >80% din componenta monocitară – M5b = monoblastică cu diferenţiere: monoblaşti <80% din componenta monocitară – M6 = eritroleucemia acută (Di Gugliemo): eritroblaştii reprezintă >50% din celulele medulare; mieloblaşti >30% din celulele medulare non-eritroide. – M7 = LA megacarioblasticâ (sau mielofibroza acută) Clasificarea OMS (WHO) a LAM: ● LAM cu anomalii citogenetice recurente - LAM cu t(8;21) – LAM cu eozinofilie şi inv16 sau t(16;16) – Leucemia acută promielocitară cu PML-RAR alfa – LAM cu t(9;11) – LAM cu t(6;9) – LAM cu inv(3) sau t(3;3) – LAM (megakarioblastic) cu t(1;22) ● Entitate provizorie: LAM cu BCR-ABL1 ● Entităţi provizorii definite molecular: - LAM cu NPM1 mutant – LAM cu CEPBA mutant – LAM cu FLT3 mutant ● LAM cu modificări de mielodisplazie (SMD) - După sindrom mielodisplazic (SMD) – Fără SMD anterior ● LAM legat de chimio/radioterapie anterioară - După agenţi alkilanţi/radioterapie – După inhibitori de topoisomeraza-2 ● LAM neclasificate - LAM cu diferenţiere minimă (corespunzând tipului FAB M0) – LAM fără maturaţie (corespunzând M1) – LAM cu maturaţie (corespunzând M2) – LAM mielo-monocitică (corespunzând M4, M5) – Eritroleucemia pură (M6) – Leucemia acută megacarioblastică (M7) – Leucemia acută basofilică – Panmieloza cu mielofibroză ● Sarcomul granulocitico Proliferări mieloide legate de Sindromul Down - Mielopoeza anormală tranzitorie (TAM) – LAM asociată cu sindrom Down 2. Clasificarea genetică / moleculară prognostică
┌──────────────────────────────────────┐
│ÎNCADRAREA ÎN GRUPE DE RISC: GRUPE DE │
│RISC ELN2017 |1| │
├──────────────────────────────────────┤
│RISC FAVORABIL │
├──────────────────────────────────────┤
│t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1 │
├──────────────────────────────────────┤
│Inv(16)(p13.1,q22) sau t(16; 16) │
│(p13.1;q22); CBFbeta-MYH 11 │
├──────────────────────────────────────┤
│Mutaţie în NPMI cu absenţa FLT3-ITD │
│sau FLT3-ITD prezent, dar low ratio │
│(raţia alelica <0,5) │
├──────────────────────────────────────┤
│Mutaţia bialelica CEBPA │
├──────────────────────────────────────┤
│ │
├──────────────────────────────────────┤
│RISC INTERMEDIAR │
├──────────────────────────────────────┤
│Mutaţie în NPMI cu FLT3-ITD high ratio│
│(raţia alelica >0,5) │
├──────────────────────────────────────┤
│'wild type’ NPMI fără FLT3-ITD / sau │
│cu FLT3-ITD low (fără alte mutaţii │
│genetice adverse) │
├──────────────────────────────────────┤
│t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-K.MT2A │
├──────────────────────────────────────┤
│Orice anomalie citogenetică │
│neîncadrată în clasele de risc │
│favorabil sau nefavorabil │
├──────────────────────────────────────┤
│ │
├──────────────────────────────────────┤
│RISC NEFAVORABIL │
├──────────────────────────────────────┤
│t(6;9)(p23:q34.1 );DEK-NUP214 │
├──────────────────────────────────────┤
│Inv(3)(q2l.3q26.2) sau t(3;3)(q21.3; │
│q26.2); GATA2, MECOM(EVIl) │
├──────────────────────────────────────┤
│-5 sau del(5q; -7; -17/abn(17p) │
├──────────────────────────────────────┤
│Cariolipul complex; │
│Cariotipul monosomal │
├──────────────────────────────────────┤
│t(v;11q23.3); rearanjamentul KMT2A │
├──────────────────────────────────────┤
│t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 │
├──────────────────────────────────────┤
│’wild type’ NPM1 şi FLT3-ITD high │
├──────────────────────────────────────┤
│Mutaţie RUNX1* │
├──────────────────────────────────────┤
│Mutaţie ASXL1* │
├──────────────────────────────────────┤
│TP53 # │
└──────────────────────────────────────┘
Cariotip monosomal = prezenţa unei singure monosomii (cu excepţia pierderii cromozomilor X sau Y) în asociere cu cel puţin încă o monosomie sau o altă anomalie cromozomială (cu excepţia core-binding factor); Cariotip complex = prezenţa a trei sau mai multe anomalii cromozomiale, în absenţa următoarelor anomalii t(8;21), inv(16), t(16;16), t(9;11), t(v;11), t(6;9), inv(3), t(3;3), LAM cu BCR-ABL1; * dacă se asociază cu mutaţii din categoria celor cu prognostic favorabil, nu mai sunt factori de prognostic nefavorabil; # se asociază frecvent cu cariotipul complex sau monosomal 3. Tratament pre-inducţie - opţiuni - Hydrea; – Leucafereza; – Profilaxia Sindromului de Liză Tumorală: ● Hidratare 2-3 litri/mp/24 ore cu menţinerea diurezei >2 litri/24 ore ● Allopurinol 100 mg/mp/la 8 ore (maxim 800 mg/zi); se va iniţia cu 24-48 ore înainte de începerea chimioterapiei de inducţie şi se va continua 3-7 zile după normalizare acid uric/LDH. ● Rasburicasa: o alternativă eficientă la allopurinol în caz de hiperuricemie importantă şi insuficienţă renală. Doza administrată variază de la 0.15-0.2 mg/kg/zi, maxim 7 zile (de obicei 1-2 zile sunt suficiente), în funcţie de dinamica nivelului de acid uric. – Alcalinizarea urinii nu este neapărat necesară - s-a demonstrat ca efecte similare se obţin doar cu hidratare cu ser fiziologic.^1 De asemenea, alcalinizarea poate favoriza depunerea complexelor de fosfat de calciu în organe vitale (ex. rinichi/inima) pe fondul hiperfosfatemiei. – Hidratare cu menţinerea diurezei; – Allopurinol/ rasburicasa; – Hiperleucocitoza este prezenta la diagnostic în special în LAM mielomonocitica (FAB-M4), monocitica (FAB-M5) sau forma microgranulară a leucemiei acute promielocitare (FAB-M3). a. Citoreducţia se poate face prin 2 metode: chimioterapia (Hydrea/chimioterapia de inducţie a remisiunii complete) sau leucafereza. Dintre cele 2, chimioterapia este asociată cu îmbunătăţirea supravieţuirii. b. Recomandări citoreducţie:
┌─────────────────┬────────────────────┐
│-Hiperleucocitoza│ │
│simptomatică/ │Chimioterapia de │
│asimptomatică │inducţie a │
│fără │remisiunii complete │
│comorbidităţi │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│-Hiperleucocitoza│ │
│simptomatică │ │
│(disfuncţie │ │
│respiratorie/ │ │
│simptomatologie │ │
│neurologică – │ │
│mortalitatea la o│Leucafereza + Hydrea│
│săptm=90% 2) │ │
│-Acces venos │ │
│deficitar │ │
│-Insuficienţă │ │
│renală │ │
│-Tulburări │ │
│metabolice severe│ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│-Hiperleucocitoza│ │
│asimptomatică │Hydrea 50-100 mg/kg/│
│-Acces venos │zi până când │
│deficitar │leucocitele<50 000/ │
│-Insuficienţă │mmc sau │
│renală │chimioterapie de │
│-Tulburări │inducţie │
│metabolice severe│ │
└─────────────────┴────────────────────┘
c. Hidratare intensiv (fără diuretice de preferat) d. Reducerea tratamentului substitutiv. Dacă e necesar, se poate administra CER-IU pe durata a câtorva ore. RISC DE ACCENTUARE A HIPERVÂSCOZITĂŢII. Riscul de hemoragie intracerebrală este crescut, atunci când are loc o reducere dramatică a numărului de leucocite. Prin restabilirea fluxului circulator se formează leuziuni de reperfuzie în zonele în care anterior exista o tendinţă spre ischemie/hipoxemie. De aceea este nevoie de o corecţie agresivă a trombocitopeniei (menţinere Tr>20.000/30.000/mmc) şi a CID. 4. Inducţia remisiunii complete la pacienţii < 60 ani - Scopul tratamentul de inducţie este de a obţine remisiunea completă, prin reducerea masei tumorale şi restabilirea hematopoiezei normale; – Înainte de a începe tratamentul e necesar a se stabili dacă un pacient este candidat pentru chimioterapie intensivă, dar şi a se evalua riscului de mortalitate legată de tratament (TRM) în special la pacienţii vârstnici (>65 ani); – Gold standard-ul: citarabina + antraciclina din 1982. Nu s-a demonstrat eficacitatea adăugării thioguaninei sau a etoposidului la protocolul standard "3+7"; – Inducţia tip «7+3» cu obţinerea remisiunii complete la 60-80% dintre pacienţii tineri şi 40-60% din categoria adulţilor >60 ani; – pacienţii cu mutaţia FLT3 ITD/ TKD pozitivă beneficiază de asocierea dintre chimioterapie intensivă şi midostaurin (studiul RATIFY) [3]; – Tratamentul cu Gemtuzumab ozogamicin** (GO-Mylotarg) anticorp conjugat împotriva LAM CD33+ este aprobat la pacienţii cu LAM CD33 pozitiv nou diagnosticaţi în regim combinat (EMA, FDA) şi la bolnavi cu LAM CD33 pozitiv la recădere/ refractari în monoterapie (FDA); – CPX-351** (Vyxeos) complex lipozomal Cytarabină şi Daunorubicină este aprobat (FDA, EMA) pentru tratamentul pacienţilor cu LAM high risk: therapy-related EML (t-AML) şi AML with mylodysplasia-related changes (AML-MRC); – agenţi hipometilanţi (azacitidina/decitabina) – De la 3+7 cura standard se pot face ajustări de doza ale medicamentelor în funcţie de statusul clinic al pacientului (ECOG, comorbidităţi), de vârsta (doze reduse de cytostatic la pacienţii peste > 60 ani, unfit), de markerii biologici ai pacientului (insuficienţă hepatică, renală, cardiacă/FEVS); Sau se pot face completări ale protocolului de tratament în funcţie de +/- genelor de fuziune, mutaţii (inhibitori de FLT3, GO) – Conform recomandărilor European Leukemia-Net (ELN) şi Naţional Comprehensive Cancer Network-Guidelines (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) tratamentul leucemiilor acute mieloide se face: A. Pacienţii < 60 ani încadraţi în grupa de risc favorabil: ● '3+7' Citarabina 100-200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Idarubicina 12 mg/mp pev 20 min Z1-3 sau Daunorubicin 60-90 mg/mp ZI-3 ● Citarabina 200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60 mg/mp Z1-3 + 1 singura doză de GO 3 mg/mp administrate în Z1/Z2/Z3/Z4 (3 doze ce pot fi administrate Z1, Z4, Z7- CD33+) B. Pacienţii < 60 ani cu LAM cu FLT3-ITD sau FLT3-TKD pentru toate grupele de risc: ● Citarabina 200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60 mg/mp Z1-3 + Midostaurin 50 mg la 12 ore în Z8-Z21 C. Pacienţii < 60 ani încadraţi în grupa de risc intermediar pentru cazurile de LAM secundar unui SMD/CMML/ cu modificări citogenetice/ LAM 'therapy related': ● Citarabina 100-200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Idarubicin 12 mg/mp sau Daunorubicin 60-90 mg/mp Z1-3 ● Complex lipozomal Citarabină 100 mg/mp şi Daunorubicină 44 mg/mp în Z1, Z3, Z5 (1 ciclu) D. Pacienţii < 60 ani încadraţi în grupa de risc nefavorabil: ● Citarabina 100-200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Idarubicin 12 mg/mp sau Daunorubicin 60-90 mg/mp Z1-3 ● Citarabina 100-200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60-90 mg/mp Z1-3 şi Cladribina 5 mg/mp x 5 zile ● Citarabina 200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60 mg/mp Z1-3 + 1 singură doză de GO 3 mg/mp administrate în Z1/Z2/Z3/Z4 (3 doze ce pot fi administrate Z1, Z4, Z7-CD33+) ● HD Citarabina 2 g/mp la 12 ore Z1-6 sau HD Citarabina 3 g/mp la 12 ore Z1-Z4 + Idarubicin 12 mg/mp sau Daunorubicin 60 mg/mp Z1-3 ● Fludarabina 30 mg/mp iv Z2-6 + Citarabina 2 g/mp pev > 4 ore administrarea se începe la 4 ore după fludarabina Z2-6 + Idarubicin 8 mg/mp iv Z4-6 cu administrare de G-CSF sc. Z1-7 – Trial clinic 5. Evaluare post-inducţie şi stabilirea indicaţiei de transplant medular: Z+14: examen MO cu scop prognostic
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Rezultat │Decizie terapeutică - │
│examen MO │orientativă │
│Z14-21 │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Măduva │-propunere pentru │
│hipercelulară │allo-TMO de la donator │
│cu boală │înrudit/neînrudit/ │
│reziduală │haplotransplant │
│importantă │-Chimioterapie de │
│ │reinducţie (HIDAC) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Măduva cu │ │
│celularitate │ │
│redusă şi cu │-Se poate repeta │
│număr scăzut │inducţia I │
│de blaşti (< │ │
│5-10%) │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Hipoplazie │-Aşteptare recuperare │
│medulară │hematologica. │
│(celularitate │-Se va repeta examen MO│
│<10-20%) │în 10-14 zile │
└──────────────┴───────────────────────┘
Z21-Z28-Z35: examen MO + MRD1 (imunofenotipare MO +/- biologie moleculară) Criterii de răspuns la tratament - Remisiune completă cu MRD negativă = RC cu RQ-PCR negativă pentru anumiţi markeri moleculari sau IFT negativă; – Remisiune Completă = blaşti măduva osoasă <5%, PNN>1000/mmc, Tr>100000/mmc, absenţa determinărilor extramedulare, absenta blaştilor circulanţi sau a blaştilor cu corpi Auer – Remisiune Completă morfologică fără recuperare hematologică = criteriile pentru Remisiunea Completă, cu excepţia PNN<1000/mmc sau Tr< 100.000/mmc – Remisiune Parţială = scăderea procentului de blaşti din măduva osoasă cu >50% faţă de evaluarea pre-tratament şi blaşti (5-25%) în măduva osoasă cu recuperarea hemogramei – Răspuns morphologic fără leucemie = blaşti medulari<5%; absenţa blaştilor cu corpi Auer; absenţa bolii extramedulare; nu e nevoie de recuperare hematologică – Boală chimiorefractară primară = fără RC sau RCi după 2 inducţii (se exclud pacienţii decedaţi în perioada de aplazie sau de o cauză nedeterminată) 3 în cazul pacientului care nu a răspuns la prima cură de inducţie, se recomandă cure ce conţine doze mari de Citarabina – Recădere hematologică (după RC cu MRD negativ/RC/RCi) = blaşti medulari>5% sau apariţia unor blaşti în SP sau boala extramedulară – Recădere moleculară (după RC cu MRD negativ)=MRD pozitiv evaluat fie prin PCR sau IFT 6. Tratament post-inducţie pentru pacienţii <60 ani cu RC A. Prognostic favorabil (examen citogenetic sau molecular) - HiDAC 3 g/mp/12 ore pev 3 ore în zilele 1,2,3 (3-4 cicluri) +/- GO 3 mg/mp în zilele 1 şi 2 (LAM-CD33+) – Citarabina 1 g/mp/l2 ore pev de 3 ore în zilele 1,2,3,4 + Daunorubicin 60 mg/mp în ziua 1 (primul ciclu) sau zilele 1-2 (la al doilea ciclu) + GO 3 mg/mp în zilele 1 şi 2(LAM CD 33+) – IDAC/ HiDAC l,5-3 g/mp la 12 ore Z1,2,3 (3-4 cicluri) + Midostaurin 50 mg la 12 ore în zilele 8-21 x B. Prognostic intermediar (în funcţie de examenul cytogenetic şi/sau molecular) - IDAC/HiDAC 1,5-3 g/mp la 12 ore Z1,2,3 (3-4 cicluri) – IDAC / HiDAC 1,5-3 g/mp la 12 ore Z1,2,3 (3-4 cicluri) + Midostaurin 50 mg la 12 ore în zilele 8-21 x 3-4 cicluri – Citarabina 1 g/mp/l2 ore pev de 3 ore în zilele 1,2,3,4 + Daunorubicin 60 mg/mp în ziua 1 (primul ciclu) sau zilele 1-2 (la al doilea ciclu) + GO 3mg/mp în ziua 1 x 2 cicluri (LAM CD 33+) – +/- Allo-TMO de la donator înrudit/neînrudit/haplo C. Prognostic nefavorabil (t-AML, examen citogenetic şi/sau molecular) - Allo-TMO de la donator înrudit/neînrudit – IDAC/ HiDAC 1,5-3 g/mp la 12 ore Z1,3,5 sau 1,2,3 (cel puţin 1 ciclu - în aşteptarea găsirii donatorului de CSH) sau se pot administra până la 3-4 cicluri – IDAC/ HiDAC 1,5-3 g/mp la 12 ore Z1,2,3 (3-4 cicluri) + Midostaurin 50 mg la 12 ore în zilele 8-21 x 3-4 cicluri – CPX-351 - ziua 1 şi 3 pentru 1/ 2 cicluri (indicată pacienţilor cu therapy-related AML sau la pacienţii cu LAM cu antecedente de SMD/CMML, secundar altor terapii) a) În caz de remisiune complete la finalul consolidărilor se începe monitorizarea bolii: - ulterior în primii 2 ani - analize la fiecare 1-3 luni; – în următorii 3 ani analize la fiecare 3-6 luni; – examen medular în caz de FSP anormal sau pancitopenie – Midostaurin este indicat ca monoterapie în faza de menţinere la pacienţii FLT3 pozitivi nou diagnosticaţi, vârsta peste 18 ani, după inducţie şi consolidare pentru maxim 12 luni (dacă pacienţii refuză sau nu sunt eligibili pentru transplantul allogeneic de măduvă osoasă). b) În caz de recădere: tipizare HLA pacient - Recădere precoce (<12 luni): Chimioterapie de salvare şi allo-TMO – Recădere tardivă (>12 luni): Chimioterapie conform protocolului iniţial şi allo-TMO 7. Inducţia remisiunii complete la pacienţii > 60 ani A. Pacienţii > 60 ani consideraţi clinic fit pentru chimioterapie intensivă (ECOG: 0-1) încadraţi în grupa de risc favorabil: ● '3+7' Citarabina 100-200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Idarubicina 12 mg/mp pev 20 min Z1-3 sau Daunorubicin 60-90 mg/mp Z1-3 sau Mitoxantrone 12 mg/mp Z1-3 ● Citarabina 200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60 mg/mp Z1-3 + 1 singură doză de GO 3 mg/mp administrate în Z1/Z2/Z3/Z4 (3 doze ce pot fi administrate Z1, Z4, Z1-CD33+) B. Pacienţii > 60 ani consideraţi clinic fit pentru chimioterapie intensivă (ECOG 0-1) cu LAM cu FLT3-ITD sau FLT3-TKD pentru toate grupele de risc ● Citarabina 200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60 mg/mp Z1-3 + Midostaurin 50 mg la 12 ore în Z8-Z21 C. Pacienţii > 60 ani consideraţi clinic fit pentru chimioterapie intensivă (ECOG 0-1) încadraţi în grupa de risc nefavorabil ar putea beneficia de următoarele tratamente ● Venetoclax + agenţi hipometilanţi (Decitabină/ Azacitidină) ● Agenţi hipometilanţi (Decitabină/ Azacitidină) D. Pacienţii > 60 ani consideraţi clinic unfit pentru chimioterapie intensivă (ECOG 2-4): ● Venetoclax + agenţi hipometilanţi (Decitabină/ Azacitidină) sau + Citarabină minidoze ● Agenţi hipometilanţi (Decitabină/ Azacitidină) ● Citarabină minidoze ● GO 6 mg/mp administrate în Z1 şi 3 mg/mp în Z8 pentru LAM cu CD33+ ● Tratament supportive: transfuzii cu MER, Mtr, PPC, crioprecipitat, Hydreea, electroliţi ● Ivosidenib (LAM cu mutaţie IDH1) ● Enasidenib (LAM cu mutaţie IDH2) ● Decitabina/ Azacitidină + inhibitori de FLT3 (Sorafenib) (LAM cu Flt3) ● Venetoclax (Venclexta) aprobat FDA în combinaţie cu AHM/ld Citarabină pentru pacienţi ≥75 ani sau pacienţi cu comorbidităţi care contraindică chimioterapia intensivă ● Glasdegib (Daurismo) + low-dose Citarabină (LDAC) aprobat EMA, FDA Pacienţii >60 ani consideraţi fit, cu status clinic bun, fără comorbidităţi pot urma tratament cu doze uşor adaptate conform recomandărilor pentru pacienţii cu LAM <60 ani. Pacienţii >60 ani consideraţi unfit, cu numeroase comorbidităţi pot primi tratament conform recomandărilor de mai sus, medicamentul având indicaţie până la progresia bolii. 8. Tratamentul pacienţilor cu LAM care nu au răspuns la prima inducţie/recădere de boală candidaţi pentru tratament intensiv A. Trial clinic B. Pacient fără expunere anterioară la doze mari de Citarabina: - Citarabina 3 g/mp la 12 ore Z1-6 +/- Mitoxantrone 10 mg/mp/zi Z7-9^8 – asocierea cu Mitoxantrone a determinat rate mai mari de RC, dar OS şi EFS sunt aceleaşi – IDAC +/- antraciclina – Citarabina 1000-1500 mg/mp pev 3 ore la 12 ore Z1-3 (pacienţii cu vârsta >60 ani : 500 - 1000 mg/mp) +/- antraciclina (Daunorubicin 45-60 mg/mp/zi Z1-3; idarubicin 8-10 mg/mp/zi Z3-5; mitoxantrone 8-10 mg/mp/zi Z1-3) sau – Citarabina 1000-1500 mg/mp/zi pev 3 ore Z1-5 sau Z1-6 (vârsta >60 ani : 500 - 1000 mg/mp) +/- antraciclina (Daunorubicin 45-60 mg/mp/zi Z1-3; idarubicin 8-10 mg/mp/zi Z3-5 ; mitoxantrone 8-10 mg/mp/zi Z1-3) – la pacienţii cu recădere la mai puţin de 6 săptămâni după consolidare cu doza mare de Citarabina, indicaţia ar fi de IDAC + antraciclina C. FLAG-IDA: - Fludarabine 30 mg/mp/zi IV pev 30 min Z 2-6 – Citarabina 1500 -2000 mg/mp/zi IV pev 3h; 4h după fludarabina Z 2-6 – Idarubicin 10 mg/mp/zi IV în Z 2-4 (ar putea fi înlocuită de mitoxatrone 10 mg/mp/zi Z2-4 sau amsacrină 100 mg/mp/zi Z2-4) – Filgrastim (Neupogen) 5 μg/kg/zi sc Z1-5, dar se poate administra şi începând cu Z+1 post-chimioterapie până recuperarea neutrofilelor D. MEC: - Mitoxantrone 8 mg/mp/zi Z1-5 – Etoposide 100 mg/mp/zi Z1-5 – Citarabina 1 g/mp/zi Z1-5 E. CLAG-M (cladribine, cytarabine, mitoxantrone, and filgrastim) - Cladribine 5 mg/mp IV pev 2h Z1-5 – Citarabina 2 mg/mp IV pev 4h Z1-5 (se va începe la 2 ore după terminarea pev cladibrina) – Mitoxantrone 10 mg/mp IV Z1-3 – filgrastim 300 μg pentru 6 zile, va începe cu 24 ore înainte de începerea chimioterapiei F. Regim de chimioterapie pe baza de Clofarabina: protocol CLARA; CIA [7] - G-CSF (Z0-Z5) – Citarabina 1 g/mp x 5 zile – Clofarabina 30 mg/mp x 5 zile Regim de chimioterapie pe bază de Clofarabina: Clofarabina +/- Citarabina + G-CSF +/- Idarubicin – Clofarabina* 22.5 mg/mp/zi Z1-5 – Idarubicin 6 mg/mp/zi Z1-3 – Citarabina 750 mg/mp Z1-5 G. Regim pe baza de 'dose-escalated Mitoxantron' - G-CSF (Z0-Z5) – Cladribina iv 5 mg/mp (Z1-Z5) – Citarabina 2 g/mp/zi (Z1-Z5) – Mitoxantron : 12/14/16/18 mg/mp/zi (Z1-Z3) H. Transplant allogeneic de CSP - pentru pacienţii cu boală chimiorefractară primar – pacienţii în a doua remisiune completă – pacienţii cu citoreducţie importantă, dar totuşi cu boală activă după terapie de salvare – în anumite condiţii se poate lua în considerare şi al doilea transplant Alte tipuri de tratamente A. Agenţi hipometilanţi - 5-Azacitidina 75 mg/mp/zi Z1-7 la fiecare 28 zile – Decitabina 20 mg/mp/zi Z1-5 la fiecare 28 zile B. Terapii ţintite molecular: - pentru LAM cu FLT3-ITD/ TKD: - Gilteritinib – agenţi hipometilanţi cu Sorafenib – pentru LAM cu IDH2: Enasidenib – pentru LAM cu IDH1: Ivosidenib – pentru LAM cu CD33: Gentuzumab ozogamicin C. Venetoclax + HMA/ LDAC 9. AFECTAREA SNC - afectarea SNC este mai puţin frecventă decât în LAL. Incidenţa la diagnostic sau la recădere este redusă <5%. – Factorii de risc asociaţi cu afectarea SNC: hiperleucocitoza, procentaj crescut de blaşti în SP, eozinofilia sanguină, LDH crescut, subtipurile M4/M5 (clasificarea FAB), alte afectări extramedulare, sexul masculin şi vârsta <50 ani – afectarea SNC la diagnostic este asociată cu un prognostic prost. – analiza LCR: presiune crescută, >5 elemente/mmc, hiperproteinorahie şi hipoglicorahie. IFT din LCR – dacă există afectare SNC: PL-IT x2/săptămâna şi ulterior săptămânal timp de 4-6 săptămâni – HIDAC poate fi folosită ca parte a inducţiei, atunci când există simptome neurologice/afectare neurologică şi poate astfel substitui chimioterapia IT. Se va face o PL de control post-cura HiDAC pentru verificarea sterilizării SNC. – Dacă există formaţiuni intracerebrale (examen CT/RMN) ar fi recomandate biopsia acestora ● opţiune I: radioterapia (nu concomitent cu HIDAC sau IT) ● opţiune II: HiDAC +Dexametazona (pentru a reduce PIC) 10. Terapia Suportivă pe parcursul chimioterapiei pentru LAM Reguli generale de îngrijire medicală şi terapie suportivă pentru pacienţii cu Leucemie Acută Diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu LA se realizează numai în centre medicale specializate, cu experienţă, de către echipe multidisciplinare (hematolog senior, citolog, hemopatolog, citogenetică, specialist citometrie în flux, biologie moleculară, hemostaza, infecţionist, epidemiolog, farmacologie, terapie intensivă). Se recomandă, dacă este posibil, ca tratamentul pacienţilor cu leucemie acută să se facă în departamente specializate în diagnosticul şi tratamentul leucemiilor acute. Personalul medical (medici hematologi, asistente, infirmiere) care lucrează în aceste departamente trebuie să fie un personal dedicat cu experienţă în îngrijirea acestor pacienţi fragili. Aceste departamente trebuie să fie lângă sau în legătură directă cu un centru de Transplant Medular cu experienţă. - tratamentul trebuie condus conform unui protocol standardizat (sau în cadrul unui trial clinic) – în timpul tratamentului de inducţie/ high doses +/- SCT: ● Acces venos central ● Facilităţi de izolare (camera cu 1-2 paturi), de preferat camere sterile cu filtre HEPA ● Profilaxia mucozitei (GelX, Caphosol, hidratare) ● Igiena orală strictă cu clătirea gurii de 4-6 ori pe zi cu diferite soluţii (apa sterile, soluţie salină, soluţii cu clorhexidină .....), dacă este posibil, se recomandă duş bucal. ● Standard în alimentaţie, suplimente nutriţionale, aport lichide: alimente moi, preparate termic/ pasteurizate, de evitat fructe/ legume crude; ● Tulburările de gust, greaţă, vărsăturile, mucozita pot duce la scăderea în greutate (nutriţie parenterală la scăderea în G> 10%) ● Aport de lichide cel puţin 30 ml/ kgc/zi ● Reguli de igienă foarte stricte pentru pacient/vizitatori/ personal medical – suport psihologic pentru pacient/ familie ● Medicul şi echipa care îngrijeşte pacientul trebuie să aibă timp şi răbdare pentru a explica cât mai complet diagnosticul şi diferitele situaţii ce pot apare pe parcursul tratamentului ● Sunt esenţiale empatia şi modul în care comunicăm un diagnostic sever ● Consiliere psihologică pacient/ familie – suport fizic ● Imobilizare prelungită/ tratament cotizonic - atrofie musculară ● Menţinerea unui status fizic bun ● Consiliere fiziokinetoterapeutică ● Exerciţii fizice uşoare (tr> 20.000/mcL şi fără manifestări hemoragice) - bicicletă/ steper 10-15 minute/zi ● În timpul perioadelor de aplazie severă trebuie încercată mobilizarea pasivă a membrelor ÎNTREBĂRI ALE PACIENTULUI CU LA (consensus patient information) www.leukemia-net.org - despre boala: este curabilă? Sunt cunoscute cauzele? Este moştenită? Este contagioasă? Cum îşi poate proteja familia. Cum trebuie să-şi schimbe stilul de viaţă pentru a face faţă? – despre tratament: cum va fi administrat? Ce conţine? Cât timp? Care sunt efectele adverse? Cum este tolerat? Va fi spitalizat în timpul tratamentului? – despre viitor: care este rata de vindecare cu tratamentele actuale? Care sunt opţiunile de tratament în caz de recădere? îşi va putea relua slujba anterioară sau trebuie să-şi caute altă slujbă? Va mai fi capabil să muncească? Care sunt efectele tardive ale chimioterapiei? – despre familie şi viaţa sexuală: cum îşi poate proteja familia? Este permisă viaţa sexuală în timpul tratamentului? Ce impact va avea asupra vieţii sexuale şi fertilităţii? TERAPIA SUPORTIVĂ - monitorizare în timpul tratamentului de inducţie/ consolidare – examen fizic şi monitorizare semne vitale (G, TA, AV, FR, tranzit intestinal, diureza) zilnic – hemograma zilnic în aplazie/ + FL la 2 zile până la GRN > 1,0 x 10^9/ L – biochimie (ALT/ AST/ BT/ Glicemie/ creatinina/ ac.uric/ionograma) de cel puţin două ori /săptămână – teste de coagulare/ o dată/săptămână – evaluare microbiologică (bilanţ bacteriologic/săptămânal) – EKG, eco cord la debut şi apoi în funcţie de evoluţie – Rx.pulmonară la debut şi apoi la pacientul febril (sau în caz de altă suspiciune ce necesită confirmare) +/- ex. CT – tratament antiemetic: endpoint CEC - complete emetic control - se începe anterior chimioterapiei şi se continuă cât timp se menţine activitatea emetizantă a chimioterapiei
┌───────────────────┬──────────────────┐
│Efect emetic │Efect emetic │
│moderat │scăzut │
├───────────────────┼──────────────────┤
│Citarabina >1 g/mp │Mitoxantrone │
├───────────────────┼──────────────────┤
│Doxorubicina │Etoposide │
├───────────────────┼──────────────────┤
│Idarubicina │Citarabina <1 g/mp│
├───────────────────┼──────────────────┤
│ │ │
├───────────────────┼──────────────────┤
│Atitudine │Atitudine │
│terapeutică │terapeutică │
├───────────────────┼──────────────────┤
│-antagonişti │antagonişti │
│receptor 5-HT3 │receptor 5-HT3 │
├───────────────────┼──────────────────┤
│-aprepitant │metoclopramide │
└───────────────────┴──────────────────┘
– antagonişti receptor serotonina (5HT3 antagonist) ● Ondansetron 16-24 mg per os/ 8-12 mg iv. ● Palonosetron 0,5 mg per os/ 0,25 mg iv. ● Granisetron 0.04 mg/kgc iv sau p o maxim 3 mg, maxim 3 doze în 24 de ore – Dexametazon 12 mg per os/iv ziua 1/8 mg per os/ iv zilele 2,3 – terapie anxiolitică: Alprazolam 0,5-1 mg/ Lorazepam 0,5-2 mg per os începând în seara dinaintea tratamentului şi continuând în ziua tratamentului cu 1-2 ore anterior – profilaxia antiinfecţioasă - se iau în considerare următoarele tratamente: ● Ciprinol 500 mg x/zi; Levofloxacin 500 mg/zi ● Aciclovir 200 mg x 3/zi -> 800 mg x 2/zi per os (bolnavi HSV seropozitivi) ● Fluconazol 50-400 mg/zi; Posaconazol 200 mg x 3/zi ● Trimethoprin/sulfomethoxazole 960 mg x 2/zi (2xsăptm) – neutropenie / neutropenia febrilă - antibiotic iv - bactericid, spectru ultralarg (ex. cefalosporine, carbapeneme, antistafilococic, antiPseudomonas, antianaerobi, etc), antifungic (Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol, echinocandine, etc), antiviral, etc - în funcţie de situaţia clinică - Ghid Neutropenie Febrilă – transfuzii: ● MER pentru a menţine Hb> 8 g/dl (dacă există comorbidităţi cardiace/ pulmonare se poate şi la Hb> 8 g/dl) ● Mtr/ de preferat trombocite afereză la Tr. <10.000/ mcL sau< 20.000/ mcL la pacient febril sau dacă pacientul are sindrom hemoragipar clinic chiar şi la Tr.> 20.000 ● De preferat produse deleucocitate +/- iradiate – factor de creştere - scade durata neutropeniei; se va administra conform indicaţiilor din protocol – prevenirea sindromului de liză tumorală (K↑ ac.uric ↑ph ↑ ca\) – tratamentul durerii – profilaxia sângerărilor menstruale (contraceptive orale/ ag.progestaţionali/ DMPA - depomedroxiprogesterone acetate i.m.); consult ginecologic. Chimioterapia şi funcţia renală – Afectarea renală poate duce la tulburări în eliminarea şi metabolismul anumitor chimioterapice rezultând în creşterea toxicităţii sistemice – Estimarea GFR pentru ajustarea dozelor (table - dosage adjustment for cytotoxics in renal impairment. The North London Cancer Network, January 2009) The BNF (Edition 59) states (from Chronic kidney disease în adults: UK guidelines for identification, management and referral (March 2006):
┌───────────┬──────────────────────────┐
│Degree of │eGFR mL/min/1,73mp (GFR = │
│Impairment │cC.FR x BSA/1.73) │
├───────────┼──────────────────────────┤
│Normal │More than 90 (with other │
│Mild │evidence of kidney damage)│
│Moderate │60-89 (with other evidence│
│Severe │of kidney damage) │
│Established│30-59 │
│renal │15-29 │
│failure │Less than 15 │
└───────────┴──────────────────────────┘
Factori de risc pentru nefrotoxicitate - Depleţia intravasculară - pierdere externă sau sechestrare (ascita, edeme). Cel mai frecvent factor în potenţarea nefrotoxicităţii chimioterapiei. – Utilizarea concomitentă a altor medicamente nefrotoxice (aminoglicozide, AINS) sau substanţa de contrast – Obstrucţie de tract urinar secundară unor mase (adenopatii) – Boala renală intrinsecă A. Trioxid de arsenic: - Afectarea funcţiei renale - creşterea toxicităţii – Nu sunt date FDA pentru reducerea dozei în funcţie de cl creatininei – Arsenicul este depozitat în ficat, inima, rinichi, plămâni, păr, unghii – Se reduc dozele când Cl creatinina < 30 ml/min B. ATRA - 60% excretat în urină, 30% în materii fecale – Informaţii limitate – În caz de afectare renală - reducerea dozei la 25 mg/mp C. Antraciclinele: - Sunt eliminate 90% biliar şi 10% urinar – Totuşi daunorubicina - scădere cu 50% a dozei în caz de creatinina > 3 mg/dl (BC Cancer Agency) – Epirubicina - ajustarea dozei la cei cu creatinina >5 mg/dl (BC Cancer Agency) – Doxorubicina: metabolizată în special în ficat. Nu necesită reducerea dozei, în general. În schimb în afectarea renală severă - decizie clinică – Idarubicina:
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Creatinina │Do/a administrată │
├───────────────┼──────────────────────┤
│<1.13 mg/dl │100% │
├───────────────┼──────────────────────┤
│(1.13; 2 mg/dl)│50% │
├───────────────┼──────────────────────┤
│>2 mg/dl │Decizia clinicianului │
└───────────────┴──────────────────────┘
– Mitoxantrone: nu necesită reducerea dozei D. Hydroxiurea - Excretată în principal urinar – Uşor dializabilă Ajustare doza în funcţie de Cl creatinina^11
┌───────────┬──────────────────────────┐
│Cl │Doza administrata │
│creatinina │ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│10-50 ml/ │50% din doza calculată │
│min │ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│<10 ml/min │20% din doza calculată │
├───────────┼──────────────────────────┤
│Hemodializa│Doza se administrează după│
│ │şedinţa de hemodializă │
└───────────┴──────────────────────────┘
E. Citarabina - citarabine 100-200 mg/mp: Nu necesită ajustări^11 – Kintzel, 1995 (high-dose cytarabine 1-3 g/mp):
┌──────────┬───────────────────────────┐
│Cl │Doza administrată │
│creatinina│ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│46-60 mL/ │60% din doza calculată │
│min │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│31-45 mL/ │50% din doza calculată │
│min │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│<30 mL/min│Se recomandă folosirea │
│ │altui citostatic │
└──────────┴───────────────────────────┘
– Monitorizare atentă a funcţiei renale în timpul tratamentului cu HiDAC, deoarece apariţia unei disfuncţii renale creşte riscul de toxicitate cerebeloasă F. Etoposide - FDA recomandă următoarele ajustări de doze
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Cl creatinina │Doza administrată │
├──────────────┼───────────────────────┤
│>50 ml/min │Nu necesită ajustări │
├──────────────┼───────────────────────┤
│15-50 ml/min │75% din doza calculată │
├──────────────┼───────────────────────┤
│<15 ml/min │Nu sunt date │
└──────────────┴───────────────────────┘
11. LOCUL TRANSPLANTULUI LA PACIENTUL CU LAM - Decizia de efectuare a transplantului depinde de riscuri vs beneficii (NRM - nonrelapse mortality vs reduction of relapse risk) – LAM cu prognostic favorabil nu au indicaţie de transplant allogeneic în prima remisiune completă – Transplantul alogeneic este indicat atunci cand riscul de recădere fără aceasta procedură este > 35% - 40% – Transplantul alogeneic este singura opţiune curativă pentru pacienţii cu boala primar refractară – Monitorizarea periodică a MRD ne ghidează managementul ulterior al bolii. Astfel cei care au MRD pozitiv persistent sau MRD pozitiv precoce pot începe chimioterapie de salvare şi apoi transplant înainte de recăderea morfologică sau pot merge direct la transplant. Pacienţii cu risc mare de NRM pot primi doar chimioterapie sau autotranplant în prima remisiune completă INDICAŢIA DE ALLOTRANSPLANT ÎN LEUCEMIA ACUTĂ MIELOIDĂ [9]
┌────────────┬───────┬──────────┬────────┐
│ │ │Donator │ │
│ │ │ncinrudit │ │
│ │uonaior│compatibil│Alt tip │
│Stalusul │uin │10/10, 8/ │de │
│bolii │familie│8, 9/10 │donator*│
│ │ │(cu │ │
│ │ │mismatch │ │
│ │ │in DQB1) │ │
├────────────┼───────┼──────────┼────────┤
│RC1 │ │ │ │
│(prognostic │CO/II │D/II │GNR/II │
│bun) │ │ │ │
├────────────┼───────┼──────────┼────────┤
│RC1 (risc │S/II │CO/II │D /II │
│intermediar)│ │ │ │
├────────────┼───────┼──────────┼────────┤
│RC1 │ │ │ │
│(prognostic │S/II │S/II │CO/II │
│prost) │ │ │ │
├────────────┼───────┼──────────┼────────┤
│RC2 │S/II │S/II │CO/II │
├────────────┼───────┼──────────┼────────┤
│RC3, │ │ │ │
│recădere la │S/III │CO/III │D/III │
│debut │ │ │ │
├────────────┼───────┼──────────┼────────┤
│M3 │ │ │ │
│persistentă │S/II │CO/II │GNR/III │
│moleculară │ │ │ │
├────────────┼───────┼──────────┼────────┤
│M3 remisiune│ │ │ │
│moleculară │S/II │CO/II │GNR/III │
│RC2 │ │ │ │
├────────────┼───────┼──────────┼────────┤
│Boală │ │ │ │
│recăzută/ │CO/II │CO/II │D/II │
│refractară │ │ │ │
└────────────┴───────┴──────────┴────────┘
┌──────────────────────────────────────┐
│CO=optiune clinică, după evaluarea │
│atentă a riscurilor/beneficiilor │
│RC1,2,3 = remisiune completă 1, 2, 3 │
│D= opţiune în curs de investigaţie │
│GNR= nu se recomandă de rutină │
│M3= leucemie acută promielocitară │
│*haplotransplant, cordon ombilical. │
└──────────────────────────────────────┘
12. Urmărirea răspunsului la tratament - poate fi realizată la orice moment: după inducţie/consolidări pentru a evalua răspunsul şi a determina cinetica bolii şi după terminarea consolidărilor pentru a detecta o recădere precoce o eventuală recădere morfologică. Nu pot Fi stabilite anumite momente exacte deoarece cinetica răspunsului MRD diferă în funcţie de tratament, de markerii utilizaţi şi de metodele folosite. – monitorizarea periodică după consolidări ce evidenţiază un nivel ridicat de transcript molecular pozitiv prin PCR sau o creştere a trasncriptului după un răspuns molecular, sunt predictive pentru o recădere morfologică. Astfel pe viitor o intervenţie precoce înainte de recăderea morfologică ar fi de luat în discuţie. În acest caz putându-se discuta despre o abordare preemptivă prin TMO, MRD influenţând tipul de condiţionare sau atitudinea terapeutică post-TMO – este nevoie de studii ulterioare pentru a defini markeri moleculari indicatori ai clonei leucemice şi predictivi pentru recădere – prin 2 metode sensibilie ● tehnici de biologie moleculară: RT-PCR / RQ-PCR, digital PCR, tehnologii de secvenţiere next-generation. Prin metoda RQ-PCR (PCR cantitativ) următoarele mutaţii genetice: NPM1, CBFB-MYH11, RUNX1-RUNX1T1, BCR-ABL1, alte gene (dacă sunt disponibile) ● IFT: oferă o evaluare superioară faţă de morfologie privind remisiunea, cu un impact prognostic mai mare. De menţionat că în analiza MRD sunt utili şi alţi markeri care se exprimă aberant pe celula stem leucemică, CD2, CD56, CD7, CD123, CD9, CD25, cTdT, etc, şi de aceea se recomandă analiza lor în diagnostic şi urmărirea răspunsului. Studiile au arătat ca post-inducţie (cu scopul de a face o reinducţie precoce/ de a verifica chimiosensibilitatea clonei) markerii moleculari pentru care MRD are impact semnificativ asupra supravieţuirii sunt: WT1 (supraexpresia), NMP1, CBFβ-MYH11, RUNX1-RUNX1T1, dar nu şi PML-RARα. În leucemii acute ce implică RUNX1 sau CBFβ (core binding factor) - răspunsul este mult mai lent, cu dispariţia progresivă a transcriptului în 12-24 luni în medie. Nivelul MRD pre-allogrefa: este predictiv pentru supravieţuirea fără recădere (Detectable minimal residual disease before hematopoietic cell transplantation is prognostic but does noi preclude cure for children with very-high-risk leukemia Wing Leung,1,2 Ching-Hon Pui,2-4 Elaine Coustan-Smith,3 Jie Yang,5 Deqing Pei,5 Kwan Gan,1 Ashok Srinivasan,1,2 Christine Hartford,1 Brandon M. Triplett,1,2 Mari Dallas,1,2 Asha Pilai,1,2 David Shook,1,2 Jejfrey E. Rubnitz,2,3 John T. Sandlund,2,3 Sima Jeha,2,3 Hiroto Inaba,2,3 Raul C. Ribeiro,2,3 Ruperi Handgretinger,2,3 Joseph H. Laver,1,2 and). Permite identificarea unui grup de pacienţi cu risc mare de recădere post-alloTMO. În viitor: scopul ar fi identificarea celulei iniţiatoare/ detecţia clonei leucemice dar şi a subclonelor cu ajutorul unor tehnici de secvenţiere de înaltă performanţă. Pentru pacienţii cu transcript/mutaţie prezentă monitorizarea se va face utilizând metoda RT-PCR/ RQ-PCR: CBF AML (core binding factor; t8;21/ inv 16) - După chimioterapia de inducţie (Ciclul 1), reducerea > 3 log a transcriptului RUNX1-RUNX1T1 în măduvă în t(8;21) şi > 10 copii CBFB-MYH11 în sângele periferic în inv16 sunt cele mai folositoare variabile prognostice pentru riscul de recădere; – La monitorizare pentru t8;21 în MO > 500 de copii; SP > 100 copii/ inv16 în MO > 50 copii; SP > 100 copii, sunt asociate cu creşterea riscului de recădere; – monitorizarea în perioada de urmărire de cel puţin 2 ani se face la fiecare 3 luni din SP. NPM1 - un indicator prognostic important, monitorizarea lui se va face după C I (MRD1), un MRD negativ anunţa o evoluţie favorabilă a bolii, MRD + înseamnă şanse de 80% de recădere FLT3-ITD - MRD (1) imediat după cura de C 1 din MO – Nu se recomanda monitorizarea moleculară a mutaţiei FLT3-ITD deoarece aceasta nu este o mutaţie stabilă, având un grad crescut de dezvoltare a unor subclone ca urmare a gradului crescut de a câştiga rezistenţa la medicamente – în ajutorul monitorizării grupului de pacienţi FLT3 poz vine metoda NGS – MRD negativ în cazul acestei mutaţii nu aduce informaţii semnificative prognostice având în vedere ca 25% din cazurile pozitive la diagnostic recad c-Kit ASXL1, DNMT3A, TET2, NRAS, KRAS - pot persista mai mult inclusiv după cura de C 1 sau în caz de RC morfologică, însă prezenţa lor nu este încă metoda standardizată de monitorizare a bolii – nu au monitorizare standardizată AML1-ETO/ RUNX1-Runx1T1 - MRD (1) imediat după cura de C I din MO – MRD (2) la încheierea consolidărilor/ anterior iniţierii monitorizării de cel puţin 2 ani, perioada în care se va recolta la fiecare 3 luni din sânge periferic WT1 - nu ar trebui deocamdată folosit ca marker de monitorizare MRD având în vedere specificitatea şi sensibilitatea redusă, poate fi utilizat ca marker de prognostic când nu există altă mutaţie/metoda flow cytometrie – indicaţia de monitorizare este după imediat inducţie MRD (1) IDH1, IDH2 - MRD (1) imediat după inducţie 13. Moleculele noi: - Gentuzumab ozogamicin**: aprobat de FDA şi EMA pentru tratamentul LAM cu CD 33+ la diagnostic sau la recădere. Medicamentul nu are aprobare în România, la acest moment. – Venetoclax*: medicamentul este aprobat de EMA, FDA şi în România pentru tratamentul LLC; Nu are aprobare în LAM la acest moment deşi există numeroase studii care îi susţin eficienţa. – Midostaurin: aprobat de FDA, EMA şi în România pentru tratamentul LAM cu FLT3 de la diagnostic. NB. Utilizarea midostaurinum se face în conformitate cu prevederile protocolului CNAS specific moleculei amintite. – Gilteritinib**: aprobat de FDA, EMA pentru tratamentul LAM-FLT3 la recădere. Medicamentul nu are la acest moment aprobare în România. – Sorafenib*: aprobat în alte tipuri de neoplazii de EMA şi în România. Există numeroase studii care îi susţin eficacitatea în LAM-FLT3 de la diagnostic, la recădere, ca menţinere post allogrefa. – Clofarabina*: medicamentul are aprobare în România în LAL-B, la acest moment. Medicament aprobat de FDA şi EMA. – Daunorubicina liposomală**: medicamentul nu are la acest moment aprobare în România; este aprobat de FDA şi EMA pentru LAM ce asociază modificări mielodisplazice sau pentru cele care vin după un SMD sau sunt secundare tratamentului cytostatic pentru un alt tip de cancer. – Ivosidenib**: pentru LAM-IDH1 refractare/recăzute, medicament aprobat de FDA, fără aprobarea EMA la acest moment – Enasidenib**: pentru LAM-IDH2 refractare/recăzute, medicament aprobat de FDA, fără aprobarea EMA la acest moment Atenţie: - medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru această indicaţie. – medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în România. Bibliografie 1. Hartmut Dohner, Elihu Estey, David Grimwade, Sergio Amadori, Frederick R. Appelbaum, Thomas Buchner, Herve Dombret, Benjamin L. Ebert, Pierre Fenaux, Richard A. Larson, Ross L. Levine, Francesco Lo-Coco ct al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an internaţional expert panel, Blood. 2017; 129(4):424-447 2. Sorror et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood 2005;106:2912-2919 3. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, Laumann K., Geyer S, Bloomfield CD, Thiede C, Prior TW, Dohner K, Mareucci G, Lo-Coco F, Klisovic RB, Wei A, Sierra J, Sanz MA, Brandwein JM, de Witte T, Niederwieser D, Appelbaum FR, Medeiros BC, Tallman MS, Krauter J, Schlenk RF, Ganser A, Serve H. Ehninger G, Amadori S, Larson RA, Dohner H. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):454-464. Epub 2017 Jun23. 4. NCCN Guidelines - versiunea 2018 5. Castaigne S, Pautas C, Terre C, Raffoux E, Bordessoule D, Bastie JN. Legrand O, Thomas X, Turlure P, Reman O, de Revel T, Gastaud L, de Gunzburg N, Contentin N, Henry E, Marolleau JP, Aljijakli A, Rousselot P, Fenaux P. Preudhomme C, Chevret S, Dombret H; Acute Leukemia French Association. Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2012 Apr 21 ;379(9825):1508-16. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60485-1. Epub 2012 Apr 5. 6. Jeffrey E. Lancet, Geoffrey L. Uy, Jorge E. Cories, Laura F. Newell, Tara L. Lin, Ellen K. Ritchie, Final results of a phase III randomized trial of CPX-351 versus 7+3 in older patients with newly diagnosed high risk (secondary) AML. Journal of Clinical Oncology 34, no. 15_suppl (May 20 2016) 7. Stefan Faderl, Alessandra Ferrajoli, William Wierda, MD, Xuelin Huang, Srdan Verstovsek, Farhad Ravandi, Zeev Estrov, Gautam Borthakur, Monica Kwari, RN,1 and Hagop M. Kantarjian, Clofarabine Combinations as Acute Myeloid Leukemia Salvage Therapy, Cancer. 2008 Oct 15; 113(8): 2090-2096. 8. Ohanian M. et al. Sorafenib Combined with 5-azacytidine (AZA) in Older Patients with Untreated FLT3-ITD Mutated Acute Myeloid Leukemia (AML). Am J Hematol. 2018 Jul 20 9. A Sureda, P Bader, S Cesaro, P Dreger, RF Duarte, C Dufour, JHF Falkenburg, D Farge-Bancel, A Gennery, N Kroger, F Lanza, JC Marsh, A Nagler, C Peters, A Velardi, M Mohty and A Madrigal for the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Indications for allo- and auto-SCT for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2015. Bone Marrow Transplantation (2015) 50, 1037-1056 10. Uy GL, Mandrekar SJ, Laumann K, Marcucci G, Zhao W, Levis MJ, Klepin HD, Baer MR, Powell BL, Westervelt P, DeAngelo DJ, Stock W, Sanford B, Blum WG, Bloomfield CD, Stone RM, Larson RA. A phase 2 study incorporating sorafenib into the chemotherapy for older adults with FLT3-mutated acute myeloid leukemia: CALGB 11001. Blood Adv. 2017 Jan 24;1(5):331-340 11. Uy GL, Mandrekar SJ, Laumann K, Marcucci G, Zhao W, Levis MJ, Klepin HD, Baer MR, Powell BL, Westervelt P, DeAngelo DJ, Stock W, Sanford B, Blum WG, Bloomfield CD, Stone RM, Larson RA. A phase 2 study incorporating sorafenib into the chemotherapy for older adults with FLT3-mutated acute myeloid leukemia: CALGB 11001. Blood Adv. 2017 Jan 24;1(5):331-340 12. Farhad Ravandi, Mona Lisa Alattar, Michael R. Grunwald, Michelle A. Rudek, Trivikram Rajkhowa, Mary Ann Richie, Sherry Pierce, Naval Daver, Guillermo Garcia-Manero, Stefan Faderl, Aziz Nazha, Marina Konopleva, Gautam Borthakur, Jan Burger, Tapan Kadia, Sara Dellasala, Michael Andreeff, Jorge Cortes, Hagop Kantarjian, and Mark Levis. Phase 2 study of azacytidine plus sorafenib in patients with acute myeloid leukemia and FLT-3 internal tandem duplication mutation. Blood. 2013 Jun 6; 121(23): 4655-4662 13. Elihu H. Estey, Division of Hematology, Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research CenterAcute myeloid leukemia: 2019 update on risk-stratification and management 14. GRAALL-2014: MULTICENTER TRIAL FOR THE TREATMENT OF ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL) IN YOUNGER ADULTS (18-59 YEARS) "Etude GRALL 15. BLOOD March 22 2018 Volume 131. Issue 12 16. Minimal/measurable residual disease in AML: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party 17. Hematology Advisor March 14, 2019 18. Updated Acute Promyelocytic Leukemia Treatment Guidelines From the European LeukemiaNet 19. Blood 2019 Apr 11; 133(15): 1630-1643. 20. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet 21. BLOOD OCTOBER 4, 2012 22. Minimal residual disease monitoring by quantitative RT-PCR in core binding factor AML allows risk stratification and predicts relapse: results of the United Kingdom MRC AML-15 trial 23. https://www.youtube.com/watch?v~dWbLMHt-t7Q ---- 
