Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Email RSS Trimite prin Yahoo Messenger pagina:   GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021  pentru specialitatea hematologie - Leucemia acută limfoblastică     Twitter Facebook
Cautare document
Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!
X

 GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021 pentru specialitatea hematologie - Leucemia acută limfoblastică

EMITENT: Ministerul Sănătăţii
PUBLICAT: Monitorul Oficial nr. 189 bis din 25 februarie 2021
──────────
        Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.
──────────
        LEUCEMIA ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ
    1. Protocolul reprezintă recomandarea DEPARTAMENTULUI DE LEUCEMII ACUTE din cadrul CENTRULUI DE HEMATOLOGIE ŞI TRANSPLANT MEDULAR DIN INSTITUTUL CLINIC FUNDENI-BUCUREŞTI.
    2. Principiile de tratament au la bază următoarele studii:
    - GRALL- 2003*1) (Group for Research în Adult Acute Lymphoblastic Leukemia)
    – GRAAPH 2003*2)
    – GRAAPH 2005*3)/ GRAALL 02/2005*4)
    – PETHEMA (Programa Espanol de Tratamiento en Hematologia)
    – ALLOLDO 7, ALLOPHO 07*5)
    – Elderly ALLtrial of the European Working Group for ALL (EWALL);
    – GRALL 2014^6/ GRAAPH 2005*7)

    A. EVALUARE LA DEBUT*)
        *) lista reprezintă recomandări minime (alte teste pot fi cerute de clinician în funcţie de simptomatologia clinică).
    – Antecedente patologice: istoric familial sau personal de alte boli hematologice; alte boli tratate prin chimio/radioterapie; boli infecţioase (infecţie recentă TBC); comorbidităţi cardiace (ce ar necesita tratament anticoagulant permanent, restricţie în hidratare sau privind chimioterapia bazată pe antracicline); DZ insulino necesitant ce ar necesita monitorizarea riguroasă a glicemiilor.
    – Examen obiectiv HLG+FL+ frotiu sânge periferic
    – Biologic: funcţia renală, hepatică, ionogramă (K, NA, Ca, Mg), LDH, glucoză
    – Coagulare: APTT, INR, PT, FBG, DDIMERI, PDF, TMF, AT III, PC%, PS%, TLCE, APCR
    – Screening viral: pentru hepatita B, C; HIV, HTLV1, CMV, HSV
    – Bilanţ bacteriologic (în special la pacienţii febrili)
    – Medulogramă+/- PBO + IHC + ex.citogenetic+/- FISH biologie moleculară (RT- PCR)

     IMUNFENOTIPARE: ASPIRAT MEDULAR/ SÂNGE PERIFERIC
    – Bilanţ imagistic: radiografie pulmonară, eco abdomen/testiculară (LAL-T) / CT torace (LAL-T)
    – Evaluare cardiacă: EKG, ECO cord, NT-proBNP, consult cardiologic
    – Consult urologic (determinare testiculară LAL-T)
    – Test de sarcină / informarea pacientului despre riscul de infertilitate după tratament şi posibilele opţiuni de crioprezervare în condiţiile în care starea pacientului sau parametrii biologici permit.
    – Recoltare HLA pacient la diagnostic. Tipizare HLA a fraţilor/ părinţilor/ copiilor în cazul pacienţilor cu indicaţie de alloTMO încă de la diagnostic. Indicat este să se înceapă căutările unui donator neînrudit pentru Ph + ALL cât mai repede şi pentru ALL ph negativ imediat după constatarea chimioscesibilităţii după medulograma din ziua 8.
    – La pacienţii cu suspiciune de determinare SNC: evaluare neurologică, examen CT/ RMN/ PL pentru identificarea eventualelor celule anormale din LCR; cu menţiunea că de obicei PL este restricţionată de valoarea scăzută a trombocitelor dar şi de riscul teoretic de contaminare a LCR. Dacă se efectuează PL la diagnostic, se administrează concomitent şi terapia intratecală profilactică (conform protocolului folosit).
    – Acces venos central: cateter venos central, cameră implantabilă de chimioterapie (porta cath), cateter venos Hickman, pick-line.

     Investigaţii de laborator la pacienţii cu leucemie acută limfoblastică^1
        Abordarea diagnostic
        Citomorfologie:
        ● Conform criteriilor WHO > 20 % infiltrat blastic medular
        ● Prin definiţie LAL este negativă pentru MPO; nu există un marker de citochimie specific LAL.

        Imunfenotipare screening:
        ● panel de screening: CyMPO, CP117, cTdT, cyCD3, CD7, cvCD79a, CD19, CD13, CD33, HLA-PR
        ● screening tub A LOT Euroflow: CyMPO, cvCD3, cvCD79a, CD34, CD3, CP7, CD19

        Panel extins:
        ● LAL-B: CD10, CD20, CD22, CD58, NG2,CD66c, cTdT, CD123, CD81, CD24, cyIgM, sIgM, kappa, lambda, CD13, CD33, CD15+65, CD38
        ● LAL-T: CD1a, CD2, CD3, CD5, CD4, CD7, CD8, CD99, cTdT, TCRgd, TCRab, CD33, CD56, CD45RO, CD45RA, CD123, CD117, CD44

        Ex.citogenetic/ biologie moleculară:
        ● t (9;22)/BCR-ABL şi t(4;11)/ KMT2A-AFF1(= MLL-AF4)/ TCF-PBX1(=E2A-PBX1)
        ● detecţia rearanjamentelor Ig/ TCR (T-cell receptor gene) prin PCR
        ● detectarea altor mutaţii sau prezenţa unor fuziuni genice ce indică încadrarea în clasele de risc



    B. Clasificarea factorilor de risc în LAL ph negativ conform studiului GMALL 07/2003

┌────────┬──────────────┬──────────────┐
│Grupa de│Momentul │Pe durata │
│risc │diagnosticului│tratamentului │
├────────┼──────────────┼──────────────┤
│Standard│L<30.000/mmc │RC în primele │
│risc │(LAL-B) │3 saptm post │
│(SR) │ │inducţie II │
├────────┼──────────────┼──────────────┤
│ │LAL-B comun/ │MRD <1 în │
│ │pre │saptm.16 │
├────────┼──────────────┼──────────────┤
│ │BCR-ABL │MRD negative │
│ │negative │S52 │
├────────┼──────────────┼──────────────┤
│ │LAL-T timic │MRD negative │
│ │ │low risc │
├────────┼──────────────┼──────────────┤
│ │<50ani │ │
├────────┼──────────────┼──────────────┤
│High │L>30.000/mmc │RC > 3saptm │
│risc │(LAL-B) │post inducţie │
│(HR) │ │II │
├────────┼──────────────┼──────────────┤
│ │LAL-pro B │MRD > 10^-4 în│
│ │ │saptm.16/25 │
├────────┼──────────────┼──────────────┤
│ │ │Orice │
│ │Early /mature │pozitivare a │
│ │LAL-T │unui MRD │
│ │ │anterior │
│ │ │negativ │
├────────┼──────────────┼──────────────┤
│ │MLL-AF4 │ │
├────────┼──────────────┼──────────────┤
│ │>50 ani │ │
├────────┼──────────────┼──────────────┤
│Very │ │ │
│high │BCR-ABL │ │
│risc │pozitiv │ │
│(VHR) │ │ │
└────────┴──────────────┴──────────────┘

        Clasificarea factorilor de risc în LAL ph negative conform studiului GRALL 2014

┌─────────┬──────────────┬─────────────┐
│Grupa de │LAL-B │LAL-T │
│risc │ │ │
├─────────┼──────────────┼─────────────┤
│High-risc│Rearanjamentul│NOTCH l/ │
│(HR) │KMT2A │FBXW7-wt │
├─────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │Deletia IKZF1 │NIK-RAS │
│ │ │mutation │
├─────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │MRD 1 │ │
│ │(săptămâna 6)≥│PTEN deletion│
│ │10^-4 │ │
├─────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │ │MRD 1 │
│ │ │(săptămâna 6)│
│ │ │≥ 10^- 4 │
├─────────┼──────────────┼─────────────┤
│Very high│MRD 1 │MRD 1 │
│risc (HR)│(săptămâna 6))│(săptămâna 6)│
│ │≥ 10^-3 │≥ 10 ^-3 │
├─────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │MRD2(săptămâna│MRD2 │
│ │12))≥ 10^-4 │(săptămâna │
│ │ │12) ≥ 10^-4 │
└─────────┴──────────────┴─────────────┘



     Enumerarea factorilor de risc în LAL ph negativ conform studiului GRALL2005
        La diagnostic:
    - L >30.000/mmc pentru LAL-B
    – Determinarea SNC
    – CD10 + pentru LAL-B ph negativ
    – t(4; 11) / MLL-AF4; t(1;19) / TCF3-PBX1
    – hipodiploidie
    – cariotip complex (≥ 5 anomalii cromozomiale)

        Răspuns 'early'
    - corticosensibilitate prezentă
    – chimiosensibilitate prezentă (medulograma din ziua 8)


     CITOGENETICĂ- BIOLOGIE MOLECULARĂ- CORELAŢII PROGNOSTICE^1

┌───────────┬──────────┬────────────────┬───────────────────┐
│Citogenetic│Biologie │Subtipuri de LAL│prognostic │
│ │moleculară│ │ │
├───────────┼──────────┼────────────────┼───────────────────┤
│LAL-B │ │ │ │
├───────────┼──────────┼────────────────┼───────────────────┤
│t(9:22) │BCR-ABL │Pre-B, CD 10+, │Extrem de │
│ │ │adulţi>59 ani │nefavorabil │
├───────────┼──────────┼────────────────┼───────────────────┤
│t(4;ll) │MLL-AF4 │Pro-B, │Înalt nefavorabil │
│ │ │hiperleucocitoza│ │
├───────────┼──────────┼────────────────┼───────────────────┤
│t(l;19) │PBX1-E2A │Pre-B, CD1-+, │Risc înalt │
│ │ │Clg+ │ │
├───────────┼──────────┼────────────────┼───────────────────┤
│t(8;14) │c-myc-IgH │LAL-B matur, │Risc foarte înalt, │
│(q24;q32) │ │limfom │ │
├───────────┼──────────┼────────────────┼───────────────────┤
│t(2;8) │c-myc-Ig к│Burkitt -L3 │chimiosensibilitate│
├───────────┼──────────┼────────────────┼───────────────────┤
│t(8;22) │c-myc-Ig λ│ │ │
├───────────┼──────────┼────────────────┼───────────────────┤
│t(12;21) │TEL-AML1 │Pre-B, rar la │Prognostic bun la │
│ │ │adulţi │copii │
├───────────┼──────────┼────────────────┼───────────────────┤
│LAL-T │ │ │ │
├───────────┼──────────┼────────────────┼───────────────────┤
│t(l;14) │TAL1-TCR α│T-ALL │- │
├───────────┼──────────┼────────────────┼───────────────────┤
│t(10; 11) │CALMI-AF10│T-ALL │- │
│(q14-21) │ │ │ │
├───────────┼──────────┼────────────────┼───────────────────┤
│t(10; 11) │MLL-AF10 │T-ALL │- │
│(q23) │ │ │ │
├───────────┼──────────┼────────────────┼───────────────────┤
│t(8; 14) │- │T-ALL │- │
│(q24;q11) │ │ │ │
├───────────┼──────────┼────────────────┼───────────────────┤
│t( 10; 14) │HOX11-TCR │T-ALL │Risc relativ bun │
│ │δ │ │ │
├───────────┼──────────┼────────────────┼───────────────────┤
│t(5; 14) │RanBP17- │T-ALL, CD1a+ │- │
│ │HOX11L2 │ │ │
└───────────┴──────────┴────────────────┴───────────────────┘

        Factori de prognostic în LAL Ph negativ dpdv citogenetic^1

┌────────────┬───────────┬───────┬───────────┐
│Scăzut (OS >│Intermediar│Înalt │Foarte │
│50%) │(OS 40-50%)│(OS │înalt (OS │
│ │ │30-40%)│<30%) │
├────────────┼───────────┼───────┼───────────┤
│Del ( 9p) │t( 10; 14) │Del │t (4; 11) │
│ │ │(6q) │ │
├────────────┼───────────┼───────┼───────────┤
│High │abn 11 q │-7 │t(8;14) │
│hvperdiploid│ │ │ │
├────────────┼───────────┼───────┼───────────┤
│Low │Del (12p) │Del │Del (7p) │
│hyperploid │ │(7p) │ │
├────────────┼───────────┼───────┼───────────┤
│Tetraploid │Del (13q)/ │Otlıer │+8 │
│ │-13 │11 q23 │ │
├────────────┼───────────┼───────┼───────────┤
│ │Normal │t │+X │
│ │ │(1,19) │ │
├────────────┼───────────┼───────┼───────────┤
│ │ │ │Low │
│ │ │14q23 │hypodiploid│
│ │ │ │/ near │
│ │ │ │triploid │
└────────────┴───────────┴───────┴───────────┘


        Indicaţiile ESMO pentru diagnostic, tratament şi follow-up in

┌────────────────────┬─────────┬───────────┐
│ │Risck │ │
│Factori de risc │subset/ │recomandări│
│ │notes │ │
├────────────────────┼─────────┼───────────┤
│ │ │ │
├────────────────────┼─────────┼───────────┤
│vârsta │>44/55/65│obligatoriu│
├────────────────────┼─────────┼───────────┤
│Status de │>1 │Foarte │
│performanţă (ECOG) │ │recomandat │
├────────────────────┼─────────┼───────────┤
│ │>30 │ │
│WBC │(linie-B)│obligatoriu│
│ │/ >100 │ │
│ │(linie-T)│ │
├────────────────────┼─────────┼───────────┤
│ │Pro-B/ │ │
│imunfenotipare │early şi │obligatoriu│
│ │T matur │ │
├────────────────────┼─────────┼───────────┤
│ │Ph+/1(4; │ │
│cytogenetic │11)+/ │obligatoriu│
│ │altele cu│ │
│ │prog nef │ │
├────────────────────┼─────────┼───────────┤
│ │BCR-ABL1 │ │
│ │+/MLL+/ │ │
│ │PBX-E2A+/│ │
│Biologie moleculară │Ph- like/│obligatoriu│
│ │IKZF 1 │ │
│ │del/ETP/ │ │
│ │unmutated│ │
│ │NOTCH1 │ │
├────────────────────┼─────────┼───────────┤
│ │Afectare │recomandat │
│ │SNC │ │
├────────────────────┼─────────┼───────────┤
│ │Fără │ │
│corticosensibilitate│răspuns │obligatoriu│
│ │la │ │
│ │prednison│ │
├────────────────────┼─────────┼───────────┤
│Răspuns precoce la │Ziua 8-15│ │
│tratament │≥5% │recomandat │
│ │blasti │ │
├────────────────────┼─────────┼───────────┤
│Durata până la │> 1 ciclu│ │
│obţinerea RC │/ late │obligatoriu│
│ │response │ │
├────────────────────┼─────────┼───────────┤
│ │MRD + │ │
│MRD │post │obligatoriu│
│ │inducţie │ │
├────────────────────┼─────────┼───────────┤
│ │ │ │
└────────────────────┴─────────┴───────────┘



    C. TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE Ph NEGATIV LA PACIENŢI ≤ 59 ANI
        Atenţie:
    - medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru această indicaţie
    – medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în România.

        Prefază
    - începând cu Z-7 până în Z-1, se poate merge până la Z-10 până în Z-1
    – se consideră corticosensibilitate - răspunsul hematologic instalat în primele 48-72 ore de la iniţierea tratamentului cu prednison


┌────────────────┬─────────────────────┐
│PREDNISON 60 mg/│ │
│mp, PO (sau │Z-7 to Z-1 (maximum │
│metilprednisolon│Z-10) │
│IV 48 mg/mp) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │În caz de blaşti în │
│ │sângele periferic │
│IT (N00) doar cu│printr-o puncţie │
│MTX IT 15 mg │lombară traumatică │
│total │există/creşte riscul │
│ │de însămânţare la │
│ │nivelul SNC. │
└────────────────┴─────────────────────┘


     INDUCŢIA
        Inducţia începe după verificarea corticosensibilităţii din Z1.
        ● Această fază trebuie imediat iniţiată după prefază, independent de rezultatele obţinute în prefază.
        ● (Z1 urmează după Z-1; nu există Z0).
        ● Medulograma trebuie efectuată în Z8 pentru observarea chimiosensibilităţii şi stabilirea indicaţiei de TMO, mulţi pacienţi vor fi în final încadraţi ca VHR (very high risk).
        ● Căutarea unui donator înrudit/neînrudit trebuie iniţiate pentru toţi pacienţii cu infiltrare medulară prezentă în acest stadiu.


┌──────────────────┬──────────┬────────┐
│ │18-44 ani │45 - 59 │
│ │ │ani │
├──────────────────┼──────────┼────────┤
│PRF.DNISON 60 mg/ │ │ │
│mp, PO │ │ │
│(sau │Z1 →Z14 │Z1 →Z7 │
│metilprednisolon │ │ │
│IV 48 mg/mp) │ │ │
├──────────────────┼──────────┼────────┤
│ │ │30 mg/ │
│ │50 mg/mp, │mp, Z1 │
│DAUNORUBICINĂ pev │Z1→ Z3 │→Z3 │
│iv. 30 min │30 mg/ │30 mg/ │
│ │mp,Z15→Z16│mp, │
│ │ │Z15→Z16 │
├──────────────────┼──────────┴────────┤
│VINCRISTINĂ 2 mg │Z1,Z8, Z15, Z22 │
│IV │ │
├──────────────────┼───────────────────┤
│CICLOFOSFAMIDĂ │D1,D15 │
│750 mg/mp, IV, >3h│ │
├──────────────────┼──────────┬────────┤
│ │D8, D10, │Z8, Z10,│
│L-ASPARAGINAZĂ │D12* │Z12* │
│6000 UI/mp, IV, > │Z20, Z22, │Z20, │
│1 h │Z24, Z26, │Z22, Z24│
│ │Z28 │ │
├──────────────────┼──────────┴────────┤
│G-CSF 5 μg/kg/zi, │începând cu Z18 │
│SC │până la > 1.000/mmc│
│ │PMN │
├──────────────────┼───────────────────┤
│ │ │
│Triplă terapie IT │ │
│(Nr.1 and 2) cu: ├───────────────────┤
│Metotrexat IT 15 │Z1, Z8 │
│mg doza totală. │ │
│Citarabină IT 40 ├───────────────────┤
│mg doza totală, │ │
│*Depo-medrol(R) IT│ │
│40 mg doza totală ├───────────────────┤
│sau │ │
│Dexametazonă 4 mg │ │
│doza totală. ├───────────────────┤
│ │ │
│ │ │
└──────────────────┴───────────────────┘

        * Z8, Z10, Z12 doar în cazul pacienţilor cu SNC + administrarea de L-Asparaginază nu se face; permiţând astfel administrarea de triplă terapie-IT cu intenţie curativă;
        * Z26, Z28 trebuie administrate pacienţilor >45 ani cu scopul de a obţine un număr de 5 administrări de L-Asparaginază.
 (a se vedea imaginea asociată)
        EVALUAREA HEMATOLOGICĂ DUPĂ INDUCŢIE
        ● Post-inducţie medulograma trebuie efectuată la PMN > 1.000/mmc şi PLT = l10.000/mmc. În caz că, până în Z35 aceste valori hematologice nu au fost atinse pe hemogramă, medulogramă şi biopsia osteomedulară devin OBLIGATORII.
        ● MRD1

        SALVARE
        În caz de eşec după chimioterapia de inducţie, pacientul are indicaţie pentru o cură de salvare, indiferent de vârstă.
        Pacienţii cu eşec după cura de inducţie devin HR (high risk) şi devin candidaţi pentru trialuri clinice sau continuarea tratamentului cu o cură de salvare urmată de allo-SCT în remisiune completă.

┌─────────────────────┬────────────────┐
│IDARUBICINĂ 12 mg/mp/│D1 →D3 │
│zi, IV (1h) │ │
├─────────────────────┼────────────────┤
│CITARABINĂ 2000 mg/mp│D1 →D4 │
│/12h, IV (3h) │ │
├─────────────────────┼────────────────┤
│G-CSF 5 μg/kg/zi, SC │D8 până la PMN >│
│ │1.000/mmc │
└─────────────────────┴────────────────┘

        MRD1 Bis- se va efectua după cură de salvare, înainte de consolidări.


     CONSOLIDAREA
        ● Se aplică în cazul pacienţilor încadraţi SR şi HR.
        ● Tratamentul se începe la recuperare hematologică.
        ● Cele 3 blocuri se vor repeta: S1, S2, S3->S4, S5, S6->S7, S8, S9.
        ● Curele de chimioterapie se vor administra la interval de ~ 2 săptămâni;
        ● Criterii biologice trebuie îndeplinite anterior fiecărui bloc de chimioterapie:
    - ALT (TGP) < 5 x ULN,
    – Clereance.ul creatininei > 60 mL/mn.

        ● În caz că aceste criterii biologice nu sunt îndeplinite, ordinea acestor blocuri de chimioterapie nu este modificată şi se amână chimioterapia până la întrunirea criteriilor.

     CONSOLIDAREA 1
        S1 Blocul cu AraC

┌───────────────────────────┬──────────┐
│Blocul S1 – AraC(Z1 to Z14)│18ani - │
│ │59ani │
├───────────────────────────┼──────────┤
│CITARABINĂ 2000 mg/mp/12h, │Z1, Z2 │
│IV (2h) │ │
├───────────────────────────┼──────────┤
│DEXAMETAZONĂ 10 mg/12h, IV │Z1, Z2 │
├───────────────────────────┼──────────┤
│G-CSF 5 μg/kg/zi, SC │Z8→ Z12 │
├───────────────────────────┴──────────┤
│ │
└──────────────────────────────────────┘


        S2 Blocul cu MTX

┌────────────────────────┬──────┬──────┐
│Blocul S2 - MTX (Z15 to │18-44 │45 - │
│Z28) │ani │59 ani│
├────────────────────────┼──────┼──────┤
│VINCRISTINĂ 2 mg IV │Z1 │Z1 │
├────────────────────────┼──────┼──────┤
│ │5000 │3000 │
│METOTREXAT, IV pev 24 h │mg/mp │mg/mp │
│500 mg/mp pev iv. 30 │Z1 │Z1 │
│minute apoi doza rămasă ├──────┴──────┤
│(4500 mg/mp or 2500 mg/ │Salvarea cu │
│mp) pev iv. 23h30 │administrarea│
│ │de calciu │
│ │folinat │
├────────────────────────┼──────┬──────┤
│6 - MERCAPTOPURINA 60 mg│ │ │
│/mp, PO │Z1→ Z7│Z1→ Z7│
│→seara, la distanţă de │ │ │
│masă │ │ │
├────────────────────────┼──────┼──────┤
│G-CSF 5 μg/kg/zi, SC │Z8 Z12│Z8 Z12│
├────────────────────────┼──────┴──────┤
│Triplă terapie IT (Nr.3)│D2, la 24 ore│
│cu │de la │
│Metotrexat IT 15 mg doza│iniţierea pev│
│totală │cu MTX │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Citarahină IT 40 mg doza│ │
│totală, │ │
│*Depo-medrol(R) IT 40 mg│ │
│doza total sau │ │
│Dexametazonă 4mg doza │ │
│totală │ │
└────────────────────────┴─────────────┘


        S3 Blocul cu CFA

┌───────────────────────────┬──────────┐
│Blocul S3 -CFA (Z29 to Z35)│l8-59ani │
├───────────────────────────┼──────────┤
│METOTREXAT 25 mg/mp/IV (30 │Z1 │
│minute) │ │
├───────────────────────────┼──────────┤
│CICLOFOSFAMIDĂ 500 mg/mp, │ │
│IV │Z1, Z2 │
│(3h OBLIGATORIU) │ │
├───────────────────────────┼──────────┤
│ETOPOSIDE (VP16) 75 mg/mp, │Z1, Z2 │
│IV (1h) │ │
├───────────────────────────┼──────────┤
│ │Z3 până la│
│G-CSF 5 μg/kg/d, SC │PMN > │
│ │1.000/mmc │
├───────────────────────────┼──────────┤
│Triplă terapie IT (Nr. 4) │ │
│cu: │ │
│Metotrexat IT 15 mg doza │ │
│totală, │ │
│Citarabină IT 40 mg doza │Z1 │
│totală, │ │
│*Depo-medrol(R) IT 40 mg │ │
│doza totală sau │ │
│Dexametazonă 4mg doza │ │
│totală │ │
└───────────────────────────┴──────────┘



     CONSOLIDAREA 2
        ● MRD 2
        ● Evaluarea post consolidare nr. 1 MRD (MRD2) prin medulograma anterior iniţierii tratamentului de consolidare S4.
        ● Consolidarea 2 include REPETAREA aceloraşi blocuri/cure de chimioterapie administrate în consolidarea 1.
        ÎNTRE CONSOLIDAREA 2 ŞI CONSOLIDAREA 3 SE VA ADMINISTRA CONFORM PROTOCOLULUI CURA DE INTENSIFICARE "LATE INTENSIFICATION" ADAPTATĂ RĂSPUNSULUI SAU NU LA CURA DE INDUCŢIE/ CURA DE SALVARE.

     CONSOLIDAREA 3
        Intensificarea este obligatoriu urmată de consolidarea 3, alcătuită din aceleaşi blocuri de chimioterapie cu AraC, MTX, CFA. Aceste blocuri nu sunt urmate de iradierea SNC profilactică.

     Intensificarea
        Pentru pacienţii care nu au necesitat cură de salvare
        Se aplică tuturor pacienţilor fără indicaţie de allo-SCT în RC1 care nu au necesitat cură de salvare pentru a obţine RC1. Administrarea intensificării se va începe la o săptămână după obţinerea recuperării hematologice ca urmare a blocului 6 de chimioterapie din consolidarea II.
        Pre-intensificare MRD3 este efectuat anterior curei de intensificare. Nu are valoare decizională.
        * În caz de imunizare la L-Asparaginază, acesta se va înlocui cu Erwiniachrysanthemi (ERWINASE(R)) se vor administra 25.000 UI/mp (IV 1h).

┌───────────────────────┬──────────────┐
│IDARUBICINĂ 9 mg/mp iv.│Z1→ Z3 │
│(1 h) │ │
├───────────────────────┼──────────────┤
│CITARABINĂ 2000 mg/mp/ │Z1→ Z4 │
│12h iv. (2h) │ │
├───────────────────────┼──────────────┤
│G-CSF 5 μg/kg/zi, SC. │Z8 până la PMN│
│ │>1000/mmc │
├───────────────────────┼──────────────┤
│Triplii terapie IT(Nr. │ │
│7 and 8) cu: │ │
├───────────────────────┼──────────────┤
│Metotrexat IT15 mg doza│Z8, Z15 │
│totală. │ │
├───────────────────────┼──────────────┤
│Citarabină IT 40 mg │ │
│doza totală. │ │
├───────────────────────┼──────────────┤
│*Depo-medrol(R) IT40 mg│ │
│doza totală sau │ │
├───────────────────────┼──────────────┤
│Dexametazonă 4mg doza │ │
│totală │ │
└───────────────────────┴──────────────┘

        Pacienţi trataţi cu administrarea curei de salvare

┌──────────────────────┬─────────┬─────┐
│PREDNISON 60 mg/mp, PO│ │Z1 │
│(sau Metilprednisolon │Z1→ Z14 │→Z7 │
│IV 48 mg/mp) │ │ │
├──────────────────────┼─────────┼─────┤
│DAUNORUBICINĂ, 30 mg/ │Z1→ Z3 │Z1→ │
│mp iv. 30 mi │Z15, Z16 │Z3 │
├──────────────────────┼─────────┴─────┤
│VINCRISTINĂ 2 mg iv. │Z1, Z8, Z15, │
│ │Z22 │
├──────────────────────┼───────────────┤
│CICLOFOSFAMIDĂ 750 mg/│Z1, Z15 │
│mp iv. 3h │ │
├──────────────────────┼─────────┬─────┤
│L-ASPARAGINAZĂ 6000 UI│ │ │
│/mp iv. >1h │ │ │
├──────────────────────┼─────────┼─────┤
│Sau: │ │ │
├──────────────────────┼─────────┼─────┤
│ERWINASE 25000UI/mp, │Z8, Z13, │Z8, │
│IV over 1h │Z12, │Z10, │
│ │ │Z12, │
├──────────────────────┼─────────┼─────┤
│În caz de alergie la │ │ │
│cele 2 preparate: │Z20, Z22,│Z20, │
│GRASPA 100 UI/kg, IV │Z24, Z26,│Z22, │
│on D15 (o singură │Z28 │Z24 │
│administrare) │ │ │
├──────────────────────┼─────────┴─────┤
│G-CSF 5 μg/kg/zi, SC │Z18 până la PMN│
│ │> 1.000/mmc │
├──────────────────────┼───────────────┤
│Triplă terapie IT(Nr.7│ │
│and 8) cu: │ │
├──────────────────────┼───────────────┤
│Metotrexat IT 15 mg │Z1, Z8 │
│doza totală. │ │
├──────────────────────┼───────────────┤
│Citarabină IT 40 mg │ │
│doza totală, │ │
├──────────────────────┼───────────────┤
│*Depo-medrol(R) IT 40 │ │
│mg doza totală sau │ │
├──────────────────────┼───────────────┤
│Dexametazonă 4mg doza │ │
│totală │ │
└──────────────────────┴───────────────┘


        Pre-intensificare MRD3 este efectuat anterior curei de intensificare. Nu are valoare decizională.

     MENŢINEREA
        Tratamentul de menţinere se întinde pe o perioadă de 24 luni. Terapia de menţinere este iniţiată între săptămâna 3 şi 4 după încheierea curei de consolidare 3, blocul S3, la valori ale PMN >1.000/mmc şi PLT >100.000/mmc.
        MRD4 este efectuat anterior curei de menţinere. Nu are valoare decizională.
        NU se administrează G-CSF în timpul acestei faze de tratament.
        ANUL 1 de menţinere (primele 12 luni de reinducţie)

┌────────────────┬─────────────────────┐
│ │LUNA 1 →LUNA 12 │
├────────────────┼─────────────────────┤
│PREDNISON 40 mg/│Z1 →Z7 │
│mp/zi, PO │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│VINCRISTINĂ 2 mg│Z1 │
│iv. │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │Administrare zilnică;│
│6-MERCAPTOPURINĂ│nu este indicată │
│60 mg/mp, PO │întreruperea în │
│Seara, la │timpul reinducţiei, │
│distanţă de masă│la nevoie se vor │
│ │reduce dozele conform│
│ │indicaţiilor! │
├────────────────┼─────────────────────┤
│METOTREXAT 25 mg│o administrare (1 zi)│
│/mp, PO │/ săptămână │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Triplă terapie │ │
│IT (Nr.11,12, │ │
│13) cu: │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Metotrexat IT 15│Z1 din lunile 1,3, 5 │
│mg doza totală, │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Citarahină IT 40│ │
│mg doza totală, │ │
│*Depo-medrol\'ae IT│ │
│40 mg doza │ │
│totală sau │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Dexametazonă 4mg│ │
│doza totală │ │
└────────────────┴─────────────────────┘

        Administrările de VCR pot fi reprogramate/ reduse conform criteriilor /toxicităţii.
        Administrări lunare de Biseptol sau Pentacarinat sunt recomandate în timpul menţinerii.

        ANUL 2 de menţinere (12 luni de reinducţie)

┌───────────────────┬──────────────────┐
│ │Luna 13 →Luna 24 │
├───────────────────┼──────────────────┤
│6-MERCAPTOPURINĂ 60│ │
│mg/mp, PO │Zilnic │
│Seara, la distanţă │ │
│de masă │ │
├───────────────────┼──────────────────┤
│METOTREXAT 25 mg/ │Săptămânal/1 zi pe│
│mp, PO │săptămână │
└───────────────────┴──────────────────┘


        În cazul pacienţilor cu LAL ph negativ există ca opţiune de tratament protocolul HyperCVAD urmat de întreţinerea conform protocolului POMP.
        Toate grupurile de lucru pentru LAL recomandă asocierea tratamentului cu Rituximab* (ex.GRALL- 2005/R) în cazul pacienţilor CD 20 +.
        HyperCVAD + Rituximab 375mg/mp în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu.
        GRALL + Rituximab 375mg/mp în zilele 1 şi 8 din inducţie; zilele l şi 29 din consolidări (x3 consolidări); zilele 1 şi 7 din "late intensification"; zilele 1 din reinducţie din 1,3,5,7,9,11 din menţinere.
        Pacienţii încadraţi în grupul cu risc crescut <55 ani, fără comorbidităţi care să contraindice alloTMO, cu donator familial sau neînrudit compatibil au indicaţie de allo TMO în prima RC (ideal după consolidarea 3/6).
        La bolnavii cu LAL Ph negativ, transplantul de celule stem este indicat în prima RC la pacienţii cu risc crescut (după consolidarea 3/6 în funcţie de disponibilitatea donatorului +/- 2 cicluri MTX 1500mg/mp ziua 1; L-Asparaginază 10.000UI/mp ziua 2 la interval de 2 săptămâni).

    D. TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE
        Ph NEGATIV LA PACIENŢI >60 ANI

┌──────────────────────────────────────┐
│PREFAZA │
├──────────────┬─────────────┬─────────┤
│DEXAMETAZON Ă │10mg/mp/ │zilele -5│
│ │zi.iv. │→ -1 │
├──────────────┴─────────────┴─────────┤
│ │
├──────────────┬─────────────┬─────────┤
│INDUCŢIA 1 │ │ │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│VINCRISTINĂ │1 mg/zi/ │ziua 1, 8│
│ │iv.bolus │ │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│IDARUBICINĂ │10mg/zi/iv. │zilele │
│ │ │1,2, 8,9 │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│ │10mg/mp/zi/ │zilele │
│DEXAMETAZONĂ │iv. │1,2, 8 │
│ │ │-11 │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│CICLOFOSFAMIDĂ│300mg/mp/zi/ │zilele │
│ │iv (1h) │15-17 │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│ │60mg/mp/zi/ │zilele │
│CITARABINĂ │iv. (1h) │16-19, │
│ │ │23-26 │
├──────────────┴─────────────┴─────────┤
│ │
├──────────────┬─────────────┬─────────┤
│CONSOLIDAREA │ │ │
│1,3,5 │ │ │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│ │1.000mg/mp/zi│ │
│METOTREXAT │/iv pev 24 │ziua 1 │
│ │ore │ │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│L-Asparaginază│10.000UI/mp/ │ziua 2 │
│ │zi/iv/im │ │
├──────────────┴─────────────┴─────────┤
│ │
├──────────────┬─────────────┬─────────┤
│CONSOLIDAREA │ │ │
│2, 4, 6 │ │ │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│CITARABINA │1.000mg/mp/zi│zilele │
│ │iv. (3h) │1,3,5 │
├──────────────┴─────────────┴─────────┤
│ │
├──────────────┬─────────────┬─────────┤
│ÎNTREŢINERE │ │ │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│MERCAPTOPURINA│60mg/mp/ │24 luni │
│ │zilnic/per os│ │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│ │25mg/mp/ │ │
│METOTREXAT │săptămânal/ │24 luni │
│ │im │ │
├──────────────┴─────────────┴─────────┤
│ │
├──────────────┬─────────────┬─────────┤
│REINDUCŢIA │ │ │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│DEXAMETAZONĂ │40mg/zi/ iv. │Zilele │
│ │sau per os. │1,2 │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│VINCRISTINĂ │1 mg/iv./zi │ziua 1 │
└──────────────┴─────────────┴─────────┘

        La fiecare 2 luni în primul an şi ulterior la 3 luni în anul 2.

    E. TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE
        Ph POZITIV LA PACIENŢI 18-59 ANI - GRAAPH

┌──────────────────────────────────────┐
│PREFAZA │
├──────────┬─────────────┬─────────────┤
│PREDNISON │60 mg/mp/zi │zilele -7→-1 │
│ │per os │ │
├──────────┼─────────────┼─────────────┤
│Sau │ │ │
├──────────┼─────────────┼─────────────┤
│SOLUMEDROL│48mg/mp/zi │ │
│ │iv. │ │
├──────────┼─────────────┼─────────────┤
│IT │15mg │în perioada │
│Metotrexat│ │-7 → -4 │
└──────────┴─────────────┴─────────────┘

        NB! DACĂ EXISTĂ BLAŞTI ÎN SÂNGELE PERIFERIC, ÎN CAZ DE PUNCŢIE LOMBARĂ TRAUMATICĂ EXISTĂ RISCUL DE CONTAMINARE A LCR CU BLAŞTI.

┌──────────────────────────────────────┐
│CICLUL 1 │
├────────────┬───────────┬─────────────┤
│IMATINIB │400 mg x 2/│ZILELE 1-28 │
│ │zi │ │
├────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │40 mg po │ZILELE 1,2, │
│DEXAMETAZONA│sau iv │8,9, 15, 16, │
│ │ │22, 23 │
├────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │2 mg iv │ZILELE 1,8, │
│VINCRISTINA │(doza │15, 22 │
│ │totală) │ │
├────────────┼───────────┼─────────────┤
│PROFILAXIA │(Mtx 15mg+ │ZILELE 1, 8, │
│SNC: TRIPLĂ │AraC 40mg+ │15 │
│TERAPIE │Dexa 4mg ) │ │
├────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │ziua 15 (până│
│ │ │la GRN > 1,0 │
│ │5microg/kg/│x 109/L) │
│G-CSF │zi │- opţional │
│ │ │oricând la │
│ │ │GRN < 0,5 x │
│ │ │109/L │
└────────────┴───────────┴─────────────┘

        MRD 1 - IFT ŞI qRT PCR BCR ABL - după CICLUL \(SP şi MO)

┌──────────────────────────────────────┐
│CICLUL 2 │
├───────────┬───────────┬──────────────┤
│IMATINIB │400 mg x 2/│ZILELE 1-28 │
│ │zi │ │
├───────────┼───────────┼──────────────┤
│METOTREXAT │1 g/mpPEV │ZIUA 1 │
│ │241i │ │
├───────────┼───────────┼──────────────┤
│CITARABINĂ │3 g/mp/12h │ZILELE 2,3 │
├───────────┴───────────┴──────────────┤
│NB (la ≥ 45 ani doza de Citarabină se │
│va ajusta la 1.5 g/mp/12h) │
├───────────┬───────────┬──────────────┤
│PROFILAXIA │(Mtx 15mg+ │ │
│SNC: TRIPLĂ│AraC 40mg+ │ZIUA 9 │
│TERAPIE │Dexa 4mg ) │ │
├───────────┼───────────┼──────────────┤
│ │5microg/kg/│ziua 6 (până │
│G-CSF │zi │la GRN > 1,0 x│
│ │ │l09/L) │
├───────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │- opţional │
│ │ │oricând la GRN│
│ │ │< 0,5 xl09/L │
└───────────┴───────────┴──────────────┘


        MRD 2 -qRT PCR BCR ABL - după CICLUL 2 (SP şi MO)

┌──────────────────────────────────────┐
│CICLUL 3 │
├────────────┬───────────┬─────────────┤
│IMATINIB │400 mg x 2/│ZILELE 1-28 │
│ │zi │ │
├────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │40 mg po │ZILELE 1,2, │
│DEXAMETAZONĂ│sau iv │8,9, 15, 16, │
│ │ │22, 23 │
├────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │2 mg iv │ZILELE 1,8, │
│VINCRISTINĂ │(doza │15, 22 │
│ │totală) │ │
├────────────┼───────────┼─────────────┤
│PROFILAXIA │(Mtx 15mg+ │ │
│SNC: TRIPLĂ │AraC 40mg+ │ZIUA 1 │
│TERAPIE │Dexa 4mg ) │ │
├────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │5microg/kg/│ziua 15 (până│
│G-CSF │zi │la GRN > 1,0 │
│ │ │xl09/L) │
├────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │- opţional │
│ │ │oricând la │
│ │ │GRN < 0.5 │
│ │ │xl09/L │
└────────────┴───────────┴─────────────┘


        MRD 3 - qRT PCR BCR ABL- după CICLUL 3 (SP)

┌──────────────────────────────────────┐
│CICLUL 4 │
├──────────┬───────────────┬───────────┤
│IMATINIB │400 mg x 2/zi │ZILELE 1-28│
├──────────┼───────────────┼───────────┤
│METOTREXAT│1 g/mp PEV 24h │ZIUA 1 │
├──────────┼───────────────┼───────────┤
│CITARABINĂ│3 g/mp/12h │ZILELE 2,3 │
├──────────┴───────────────┴───────────┤
│NB (la ≥ 45 ani doza de Citarabină se │
│va ajusta la 1.5 g/mp/12h) │
├──────────┬───────────────┬───────────┤
│PROFILAXIA│(Mtx 15mg+ AraC│ │
│SNC: │40mg + │ │
│TRIPLĂ │DEPOMEDROL/ │ZIUA 9 │
│TERAPIE │DEXAMETAZONĂ 4 │ │
│ │mg) │ │
├──────────┼───────────────┼───────────┤
│ │ │ziua 6 │
│G-CSF │5microg/kg/zi │(până la │
│ │ │GRN > 1,0 │
│ │ │xl09/L) │
├──────────┼───────────────┼───────────┤
│ │ │- opţional │
│ │ │oricând la │
│ │ │GRN < 0.5 x│
│ │ │109/L │
└──────────┴───────────────┴───────────┘


┌──────────────────────────────────────┐
│INTF.RFAZA (PÂNĂ LA 2 CICLURI) │
├──────────────┬────────────┬──────────┤
│IMATINIB │400 mg x 2/ │ZILELE │
│ │zi │1-14 │
├──────────────┼────────────┼──────────┤
│METOTREXAT │25 mg/mp po │ZILELE 1,8│
├──────────────┼────────────┼──────────┤
│6 │60 mg/mp po │ZILELE │
│MERCAPTOPURINĂ│ │1-14 │
└──────────────┴────────────┴──────────┘


        MRD 4 qRT PCR BCR ABL - ÎN TIMPUL CICLULUI 1 PE INTERFAZĂ (SP şi MO)
        * Pacienţii cu BCR-ABL (< 0.1%) pot fi eligibili pentru autotransplant sau allotransplant (donator înrudit sau neînrudit 10/10 sau 9/10) în funcţie de experienţa Centrului de Transplant Medular.
        Recolat de CSP se va face între cele 2 cicluri de interfază, după mobilizare cu G-CSF 10 microg/kg/zi/sc.
        În caz de eşec se va preleva MO (tratamentul cu Imatinib se întrerupe)
        Ciclul al doilea se va administra la toţi pacienţii.
        * Pacienţii cu BCR-ABL (≥ 0.1%) sunt eligibili pentru allotransplant: donator înrudit sau neînrudit 10/10 sau 9/10, haploidentic sau terapie experimentală.
    – Transplant medular după 4 cicluri şi interfază. Evaluare MRD 5 (SP + MO) în bilanţul pretransplant.
    – Autotransplant:
        ● condiţionare mieloablativă: TB1 + Ciclofosfamidă în funcţie de vârstă şi status ECOG (TBI 8-10-12 Gy în 5-6 fracţii şi CICLOFOSFAMIDĂ 120 mg/kgc)

        Menţinere post-transplant:
        ● Evaluare MRD 6: qRT PCR BCR-ABL din SP şi MO în Z 100.
        ● Terapia de menţinere se va începe cât mai repede din momentul în care PMN ≥ 1000/mmc şi trombocite ≥ 80.000/mmc, cel târziu în Z 100, în absenţa contraindicaţiilor.
        ● IMATINIB 300 mg/12h pentru cel puţin 2 ani.
        ● Dacă MRD este nedetectabilă (sensibilitate cel puţin 0.01%) timp de 2 ani, tratamentul cu IMATINIB poate fi întrerupt.

        ITK switch:
        În cazul în care pacientul prezintă intoleranţa la Imatinib grad ≥ 3, în orice moment în timpul primelor 4 cicluri se poate opta pentru tratament cu Dasatinib 100 mg/zi sau Nilotinib 400 mg/12h.
    - >55 ani cu MRD 2 ≥ 10^-4, sub 55 ani cu MRD 2 > 10^-4 dar fără donator compatibil sunt neeligibili pentru grefă în prima RC- continuă tratamentul cu imatinib şi se poate opta pentru chimioterapie tip HyperCVAD (curele 3-8) sau trial clinic.




    F. TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE
        Ph POZITIV LA PACIENŢI > 60 ANI- PETHEMA- ALLOPH07

┌──────────────────────────────────────┐
│PREFAZA │
├──────────────┬─────────────┬─────────┤
│DEXAMETAZONĂ │10mg/mp/ │zilele -5│
│ │zi.iv. │→-1 │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│Vincristină │1 mg iv │Z 1,8, │
│ │ │14, 22 │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│ │ │Z 1,2; │
│Dexametazonă │10mg/mp/iv │8,9; │
│ │ │15,16 │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│Imatinib │400mg/zi │zilnic │
├──────────────┴─────────────┴─────────┤
│ │
├──────────────────────────────────────┤
│ÎNTREŢINERE │
├──────────────┬─────────────┬─────────┤
│MERCAPTOPURINA│50mg/mp/ │24 luni │
│ │zilnic/per os│ │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│ │20mg/mp/ │ │
│METOTREXAT │săptămânal/ │24 luni │
│ │im │ │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│IMATINIB │400mg/zi │36 luni │
│ │zilnic │ │
├──────────────┴─────────────┴─────────┤
│ │
├──────────────────────────────────────┤
│REINDUCŢII (în primul an) │
├──────────────┬─────────────┬─────────┤
│DEXAMETAZONA │40mg/zi/ iv. │Zilele │
│ │sau per os. │1,2 │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│VINCRISTINĂ │1 mg/iv./zi │ziua 1 │
└──────────────┴─────────────┴─────────┘

        La fiecare 3 luni în primul an.
        TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE Ph POZITIV LA PACIENŢI 60-70 ANI- PROTOCOL EWALL-PH01

┌──────────────────────────────────────┐
│PREFAZA │
├────────────┬─────────┬───────────────┤
│Dexametazonă│10 mg/zi │Z-7 - Z-3 │
├────────────┴─────────┴───────────────┤
│PL 1 - MTX 15mg (se poate omite în │
│cazul în care există blaşti în │
│periferie) │
├──────────────────────────────────────┤
│ │
├──────────────────────────────────────┤
│INDUCŢIE (Z1-56) │
├────────────┬─────────┬───────────────┤
│ │ │Z 1 până la │
│Dasatinib │140mg/zi │consolidare │
│ │ │(S8) │
├────────────┼─────────┼───────────────┤
│Vincristină │2mg iv │Z1, 8, 15,22 │
├────────────┼─────────┼───────────────┤
│Dexametazonă│40mg/zi │Z1-2, 8-9, │
│ │ │15-16, 22-23 │
├────────────┴─────────┴───────────────┤
│PL2 (triple) în Z9, PL 3 în Z 16, PL4 │
│în Z23 │
├──────────────────────────────────────┤
│NB : În cazul în care există │
│determinare cerebrală se va efectua PL│
│bisăptămânal până la negativarea LCR │
├──────────────────────────────────────┤
│G-CSF din Z15 până la recuperare │
│hematologică │
├──────────────────────────────────────┤
│ │
├──────────────────────┬───────────────┤
│CONSOLIDARE (Sapt8 │ │
│pentru pacienţii cu │ │
│RC) - 6 cicluri │ │
├──────────────────────┼───────────────┤
│Dasatinib 100mg Z14-27│ │
│a fiecărui ciclu daca │ │
│PLT>50.000/mmc │ │
├──────────────────────┴───────────────┤
│ │
├──────────────────────────────────────┤
│CICLURILE 1,3,5 │
├────────────┬─────────┬───────────────┤
│ │ │Z1 pev 24h, │
│Metotrexat │1000mg/mp│calciu folinat │
│ │ │începând cu H36│
├────────────┼─────────┼───────────────┤
│Asparaginază│10.000UI/│Z2 │
│ │mp │ │
├────────────┴─────────┴───────────────┤
│G-CSF dacă neutrofilie <1000/mmc │
├──────────────────────────────────────┤
│ │
├──────────────────────────────────────┤
│CICLURILE 2,4,6 │
├────────────┬─────────┬───────────────┤
│ │1000mg/mp│ │
│Citarabină │la 12h │Z1, 3,5 │
│ │pev 2h │ │
├────────────┴─────────┼───────────────┤
│Interval de 4 │ │
│săptămâni între │ │
│fiecare ciclu │ │
├──────────────────────┼───────────────┤
│PL 5 (triplă) Z1 │ │
│ciclul 1 şi PL 6 Z1 │ │
│ciclul 3 │ │
└──────────────────────┴───────────────┘

        !! Dasatinibul nu este aprobat în România în prima linie în cazul pacienţilor cu LAL, el având indicaţie în cazul pacienţilor cu intoleranţă sau rezistenţă la Imatinib.

        TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE Ph POZITIV LA PACIENŢI >70 ANI- PROTOCOL EWALL-PH-01

┌──────────────────────────────────────┐
│PREFAZA │
├────────────┬────────┬────────────────┤
│Dexametazonă│10mg/zi │Z-7-Z-3 │
├────────────┴────────┴────────────────┤
│PL 1 - MTX 15mg ( se poate omite în │
│cazul în care există blaşti în │
│periferie) │
├──────────────────────────────────────┤
│ │
├──────────────────────────────────────┤
│INDUCŢIE (Z1-56) │
├────────────┬────────┬────────────────┤
│Dasatinib │140mg/zi│Z1 până la │
│ │ │consolidare (S8)│
├────────────┼────────┼────────────────┤
│Vincristină │2mg iv │Z1, 8, 15, 22 │
├────────────┼────────┼────────────────┤
│Dexametazonă│40mg/zi │Z1-2, 8-9, │
│ │ │15-16, 22-23 │
├────────────┴────────┴────────────────┤
│PL2 (triple) în Z9, PL 3 în Z 16, PL4 │
│în Z23 │
├──────────────────────────────────────┤
│NB : în cazul în care există │
│determinare cerebrală se va efectua PL│
│bisăptămânal până la negativarea LCR │
├──────────────────────────────────────┤
│G-CSF din Z15 până la recuperare │
│hematologică │
├──────────────────────────────────────┤
│ │
├─────────────────────┬────────────────┤
│CONSOLIDARE (Sapt. 8 │ │
│pentru pacienţii cu │ │
│RC) - 6 cicluri │ │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Dasatinib 100mg │ │
│Z14-27 a fiecărui │ │
│ciclu dacă PLT>50.000│ │
│/mmc │ │
├─────────────────────┴────────────────┤
│ │
├──────────────────────────────────────┤
│CICLURILE 1,3,5 │
├────────────┬────────┬────────────────┤
│ │ │Z1 pev 24h, │
│Metotrexat │500mg/mp│calciu folinat │
│ │ │începând cu H36 │
├────────────┼────────┼────────────────┤
│Asparaginază│5.000UI/│Z2 │
│ │mp │ │
├────────────┴────────┴────────────────┤
│G-CSF dacă neutrofile <1000/mmc │
├──────────────────────────────────────┤
│ │
├──────────────────────────────────────┤
│CICLURILE 2,4,6 │
├────────────┬────────┬────────────────┤
│Citarabină │500mg/mp│ │
│(doză │la 12h │Z1,3,5 │
│adaptată Cl │pev 2h │ │
│creatinină) │ │ │
├────────────┴────────┴────────────────┤
│Interval de 4 săptămâni între fiecare │
│ciclu │
│PL 5(triplă) Z1 ciclul 1 şi PL 6 Z1 │
│ciclul 3 │
├──────────────────────────────────────┤
│ │
├─────────────────────┬────────────────┤
│TRATAMENT DE │ │
│ÎNTREŢINERE (LUNA │ │
│8-24): │ │
├─────────────────────┴────────────────┤
│Dasatinib 100mg/zi timp de o lună │
│alternativ cu 6MP (60mg/mp/zi) şi MTX │
│25mg/mp/săptamâna) timp de o lună │
│(când este oprit DASATINIB) │
├──────────────────────────────────────┤
│VCR 1 mg iv şi DEXAMETAZONA 40 mg iv/ │
│p.o Z1-2, la fiecare 2 luni în primul │
│an (LUNA 8,10,12) şi la fiecare 3 luni│
│în anul 2 de întreţinere │
├──────────────────────────────────────┤
│ │
├──────────────────────────────────────┤
│Tratament postîntretinere │
├──────────────────────────────────────┤
│Dasatinib 100mg/zi până la recădere │
│sau deces. │
└──────────────────────────────────────┘



    G. LEUCEMIILE ACUTE LIMFOBLASTICE DE LINIE T
        Clasificarea imunologică pentru LAL T

┌───────────────┬────┬───┬────┬────┬────┐
│ │cCD3│CD7│CD28│CD1a│CD34│
├───────────────┼────┼───┼────┼────┼────┤
│Pro-T │+ │+ │- │- │+/- │
├───────────────┼────┼───┼────┼────┼────┤
│Pre-T │+ │+ │+ │- │+/- │
├───────────────┼────┼───┼────┼────┼────┤
│Cortical T │+ │+ │+ │+ │- │
├───────────────┼────┼───┼────┼────┼────┤
│Matur T │+ │+ │+ │- │- │
│(medular) │ │ │ │ │ │
└───────────────┴────┴───┴────┴────┴────┘


        ● Se vor trata conform unuia din următoarelor protocoale:
    - GRAAL 2014 /HyperCVAD

        ● Se va monitoriza PET-CT tumoră mediastinală
        ● Se va monitoriza determinarea SNC
        ● Necesită radioterapie pe tumora mediastinală anterior allogrefei

    H. Chimioterapia conform protocolului Hyper-CVAD

┌──────────────────────────────────────┐
│Curele 1,3,5,7 │
├──────────────┬─────────────┬─────────┤
│Vincristină │2mg/iv.bolus │ziua 4,11│
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│Daunorubicină │50mg/mp/iv. │ziua 4 │
│ │(2h/ 24 ore) │ │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│ │300mg/mp/iv. │ │
│CICLOFOSFAMIDĂ│(3h) la 12 │zilele │
│ │ore (6 │1-3 │
│ │administrări)│ │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│Dexametazonă │40mg/zi/iv │zilele │
│ │ │1-4,11-14│
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│Imatinib │600 (300x2) │ziua 1→14│
│ │mg/zi │ │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│Neulasta │6mg/inj/sc │ziua 6 │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│sau/şi │ │ │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│G-CSF │5 microg/kg/ │din ziua │
│ │zi │15 │
├──────────────┴─────────────┴─────────┤
│(R) Mesna 600mg/mp/zi pev continuă │
│(începe cu o oră înaintea primei doze │
│de CFA şi continuă 12 ore după ultima │
│doză de CFA) │
├──────────────────────────────────────┤
│Curele 2,4,6,8 │
├──────────────┬─────────────┬─────────┤
│ │1.000mg/mp/ │ │
│Metotrexat │pev continuă │ziua 1 │
│ │24 ore │ │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│ │3.000mg/mpiv │ │
│Citarabină │(3h) la 12 │zilele │
│ │ore 4 │2-3 │
│ │administrări)│ │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│Imatinib │600 (300x2)mg│zilele │
│ │/zi │1-14 │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│Neulasta │6mg/inj.sc. │ziua 6 │
│sau/şi │ │ │
├──────────────┼─────────────┼─────────┤
│G-CSF │5microg/kg/zi│ziua 9+ │
│ │/ inj.se. │ │
├──────────────┴─────────────┴─────────┤
│Intervalul dintre cure 14- 21 zile │
│(cura următoare debutează la │
│recuperare hematologică: GRN> 1.500/ │
│mcL şi Tr. >100.000/mmc). │
├──────────────────────────────────────┤
│Profilaxie SNC : triplă terapie. │
└──────────────────────────────────────┘

        ÎNTREŢINERE şi INTENSIFICAREA se vor face conform protocolului POMP
        ● Ciclurile de tratament se vor repeta la fiecare 28 zile timp de 2 ani.
    - ÎNTREŢINEREA se va face în lunile 1-6, 8-10, 12-24:

┌───────────────────────┬──────────────┐
│VCR 2mg iv. │ziua 1 │
├───────────────────────┼──────────────┤
│ │Zilele │
│Metotrexat 20mg/mp p.o.│1,8,15,22 (o │
│ │singură doză/ │
│ │săptămâna) │
├───────────────────────┼──────────────┤
│Prednison 200mg p.o. │Zilele 1-5 │
├───────────────────────┼──────────────┤
│Purinethol 50mg p.o. х3│ │
│/zi pe stomacul gol │ │
│(fără lapte) │ │
├───────────────────────┤Zilele 1-28 │
│-Doza trebuie cel mai │ │
│des redusă la 1-2tb/zi │ │
│datorită pancitopeniei │ │
│severe │ │
└───────────────────────┴──────────────┘


    – INTENSIFICAREA se va face doar în lunile 7 şi 11:

┌───────────────────────┬──────────────┐
│Metotrexat 100mg/mp iv.│Zilele │
│ │1,8,15,22 │
├───────────────────────┼──────────────┤
│L-asparaginază 20.000U │Zilele │
│i.m. │2,9,16,23 │
└───────────────────────┴──────────────┘





    I. CRITERII DE RĂSPUNS LA TRATAMENT
     REMISIUNE COMPLETĂ:
    – absenţa blaştilor în sângele periferic / absenţa bolii extramedulare (fără adenopatii, splenomegalie, infiltrate tegumentare, tumori testiculare, afectare SNC)
    – MO < 5% blaşti + hematopoieză trilineală
    – Neutrofile >1.000/mmc; Trombocite > 100.000/mmc
    – Criteriile de mai sus menţionate, cel puţin 4 săptămâni

     REMISIUNE FĂRĂ RECUPERARE HEMATOLOGICĂ:
    – MO <5% blaşti
    – Neutrofile <1.000/mmc şi/ sau trombocite <100.000/mmc
        BOALĂ REFRACTARĂ: fără remisiune complete la sfârşitul inducţiei
        BOALĂ PROGRESIVĂ: creştere cu ≥25% a numărului absolut de blaşti în sângele periferic/aspiratul medular sau apariţia unei determinări extramedulare.
        BOALA RECĂZUTĂ: reapariţia de blaşti în sânge periferic sau în aspiratul medular (> 5%) sau apariţia unei determinări extramedulare după obţinerea remisiunii complete;
        RECĂDERE MOLECULARĂ: repozitivarea/reapariţia unui transcript oricând pe durata monitorizării bolii

     LEUCEMIILE ACUTE LIMFOBLASTICE CU DETERMINARE MEDIASTINALĂ
        REMISIUNE COMPLETĂ: dispariţia completă a masei mediastinale la examenul CT
        REMISIUNE COMPLETĂ NECONFIRMATĂ: masa mediastinală reziduală ce a regresat cu > 75% (suma diametrelor maxime perpendiculare).
        REMISIUNE PARŢIALĂ: scăderea cu > 25% a masei mediastinale
        BOALA RECĂZUTĂ: reapariţia masei mediastinale după obţinerea remisiunii complete

     LEUCEMIILE ACUTE LIMFOBLASTICE CU DETERMINARE SNC
        Toţi pacienţii cu LAL ar trebui să primească profilaxie SNC cu triplă terapie: Metotrexat, Citarabină, dexametazonă.
        Clasificarea determinării SNC în caz de puncţie IT netraumatică
    - SNC1: leucocite <5 iară limfoblaşti
    – SNC2: leucocite <5 cu prezenţa limfoblaştilor
    – SNC3: leucocite ≥ 5/mmc în SNC cu prezenţa limfoblaştilor /şi/sau afectare de nervi cranieni, afectare oculară/afectare SNC

        Clasificarea determinării SNC în caz de punţie IT traumatică
    - PLT - ≥ 10 eritrocite/microL, fără limfoblaşti
    – PLT + ≥ 10 eritrocite/microL cu prezenţa limfoblaştilor

        Pentru pacienţii cu SNC 2 sau PLT + se va repeta o nouă puncţie lombară 4 zile mai târziu.
        Pacienţii cu SNC3 sau cu afectare de nervi cranieni de la diagnostic sau după încheiere inducţiei au indicaţie de radioterapie craniană cu ≥ 18 Gy (1,8->2 Gy/şedinţă). În cazul pacienţilor cu afectare testiculară la diagnostic se poate lua în calcul iradierea testiculară, în mod normal efectuată cu primul ciclu al chimioterapiei de menţinere/ Doza totală de iradiere testiculară ar trebui să fie 24Gy cu 2Gy/şedinţă.
        SNC recădere: orice nou moment în care pacientul este încadrat ca SNC 3 sau cu afectare clinică SNC cum ar fi afectare de n.facial, afectare cerebrală/oculară/sindrom hipotalamic cu sau fără explicaţie.

    J. TERAPIA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL
        Administrările intratecale
        Profilaxia SNC include 13 intratecale + IT simplă (prima).
        Pacienţii fără indicaţie pentru TMO vor primi cu 6 intratecale în plus între consolidarea 2, 'late intensification' şi consolidarea 3, urmate de iradierea SNC (24Gy).
        Pacienţii cu indicaţie pentru TMO vor primi iradiere SNC (15Gy) la sfârşitul consolidării 1.
        Indicaţia pentru pacienţii cu SNC 3 la diagnostic este de a primi: 2 intratecale pe săptămână între prefază şi Z21 (8 IT) şi apoi 1 intratecală pe săptămână până la un total de 12 IT.
        Administrările de Asparaginază din Z8, Z10, Z12 nu se vor administra acestor pacienţi. Pentru pacienţii >45 ani, pentru a compensa absenţa celor 3 administrări de Asparaginază, dozele vor putea fi administrate în Z26 şi Z28 până la un total de 5 administrări de Asparaginază.

┌───────┬────────────────────┬────────────┐
│Prefaza│Inducţia │Consolidări:│
│ │ │S1/S2/S3 │
├───────┼──┬──┬──┬───┬───┬───┼────────────┤
│2 IT │ │ │ │ │ │ │ │
│între │Z1│Z4│Z8│Z11│Z15│Z18│Z8 Z16 Z24 │
│z-7 şi │ │ │ │ │ │ │Z29 │
│z-1 │ │ │ │ │ │ │ │
└───────┴──┴──┴──┴───┴───┴───┴────────────┘

        Radioterapia se face concomitent cu administrarea de 6-mercaptopurină 60mg/mp cu monitorizarea parametrilor biologici.

     TRATAMENTUL PACIENŢILOR CU DETERMINARE SNC LA DIAGNOSTIC
    – Există 3 modalităţi de tratament: chimioterapie intratecală/ chimioterapie sistemică cu doze mari- MTX, Ara-C/ radioterapie craniană sau în cadrul iradierii corporeale totale.
    – Dacă bolnavul nu poate fi introdus într-un trial clinic este rezonabil să se aleagă un regim care să includă toate cele 3 variante de tratament.
    – Nu este posibilă o recomandare clară în ceea ce priveşte rolul precis de alloTMO în tratamentul pacienţilor cu afectare SNC.
    – AlloTMO ar putea fi o opţiune pentru aceşti pacienţi pentru că faţă de chimioterapie oferă oportunitatea de iradiere a SNC (în cadrul TBI) fără să oprească terapia sistemică pentru iradiere craniană.
    – Dacă pacientul are indicaţie fermă de AlloTMO regimul de condiţionare trebuie să includă iradiere corporeală totală.
    – În cazul LAL-Ph+ se va urma tratament cu Dasatinib- eficient în tratamentul afectării SNC la pacienţii care recad în timpul tratamentului cu Imatinib.
    A. LEUCEMIA ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ RECĂDERE
    - În funcţie de momentul recăderii faţă de diagnostic:
        ● Recădere 'early'< 181uni de la diagnostic
        ● Recădere 'late' ≥ 18 luni de la diagnostic

    – Recăderea tardivă se poate trata cu acelaşi protocol cu care pacientul a obţinut iniţial RC.
    – Recăderea precoce impune schimbarea protocolului de chimioterapie şi are ca primă indicaţie optarea pentru un trial clinic iar în lipsa acestei variante se va opta pentru chimioterapie agresivă sistemică sau imunoterapie urmată de TMO. Indicaţia se menţine şi în cazul pacienţilor cu recădere moleculară.
    – Recăderea în leucemia acută limfoblastică poate fi:
        ● Recădere medulară
        ● Recădere extramedulară (SNC/ testicul/ adenopatii/tumoră mediastinală)
        Recăderea extramedulară izolată necesită terapie sistemică pentru a preveni recăderea medulară.

    – Pentru pacienţii LAL Ph + care au urmat tratament cu Imatinib trebuie evaluat statusul mutaţional (mutaţii în domeniul ABL- kinase- rezistente la Imatinib: prezenta mutaţiei T 315 I: pozitivă - aceasta induce rezistenţa la toţi TKI de linie 1 şi 2: imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib).
    – Pentru pacienţii LAL Ph negativ care recad tardiv (la >36 luni de la diagnostic) se poate lua în considerare folosirea aceluiaşi regim de chimioterapie ca la prima inducţie.
    – Prima recomandare pentru pacienţii LAL recădere/refractară este înrolarea într-un trial clinic.
    – Toţi pacienţii eligibili, cu donator compatibil disponibil, au indicaţie de allo HSTC (ideal tratamentele de salvare sunt doar un "bridge" spre allo HSCT).
    – Toate regimurile de chimioterapie includ profilaxia SNC.
    – Pacienţii adulţi tineri, cu vârsta până la 25 ani inclusiv, cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractar/ recădere ≥ 2 (inclusiv recăderea post-transplant), pot fi trataţi cu tisagenlecleucel (CTL019/ Kymriah) - aprobare FDA, EMA (necesar Tocilizumab pentru CRS)

    B. TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE LIMFOBLASTICE
        Ph NEGATIVE LA RECĂDERE/ REFRACTARE
    1. BLINATUMOMAB: (Ac. Mo bispecific anti CD3/CD19)
        ● Tratamentul leucemiei acute limfoblastice B recădere/refractară
        ● Tratamentul leucemiei acute limfoblastice B MRD pozitiv (>0.1%) - 28mcg/ zi pev continuă ziua 1-28

┌───────────────────┬─────────┬──────────┐
│Ciclul 1 │ │Ciclul 2 │
├────────┬──────────┤ │şi │
│Doza de │Doza │Interval │ciclurile │
│iniţiere│ulterioară│de 2 │ulterioare│
│Zilele 1│Zilele 8 -│săptămâni│(zilele 1 │
│-7 │28 │fără │- 28) │
├────────┼──────────┤tratament├──────────┤
│9 mcg/zi│28 mcg/zi │(Zilele │28 mcg/zi │
│în │în │29 -42) │în │
│perfuzie│perfuzie │ │perfuzie │
│continuă│continuă │ │continuă │
└────────┴──────────┴─────────┴──────────┘

    – Este recomandat să se administreze dexametazonă 20 mg pe cale intravenoasă cu 1 oră înainte de iniţierea fiecărui ciclu, înainte de escaladarea dozei, dar şi înainte de reluarea tratamentului dacă acesta a fost oprit mai mult de 4 ore.
    – Se recomandă evitarea utilizării cortizonului pe parcursul tratamentului, excepţie făcând tratamentul celor două complicaţii importante: sindromul de eliberare de citokine (CRS) şi neurotoxicitatea.
    – Se recomandă utilizarea profilactică a chimioterapiei intrarahidiene înainte şi în timpul tratamentului cu BLINCYTO pentru a se preveni recidiva LAL la nivelul sistemului nervos central.

    2. INOTUZUMAB OZOGAMICIN (Ac anti CD 22 conjugat cu Calicheamicină)

┌─────────────┬────────┬───────┬───────┐
│ │Ziua 1 │Ziua 8 │Ziua 15│
├─────────────┴────────┴───────┴───────┤
│Regim de administrare Ciclul 1 │
├─────────────┬────────┬───────┬───────┤
│Toti │ │ │ │
│pacienţii │ │ │ │
├─────────────┼────────┼───────┼───────┤
│DOZA │0.8 mg/ │0.5mg/ │0.5mg/ │
│ │mp │mp │mp │
├─────────────┼────────┴───────┴───────┤
│DURATA │21 de zile │
├─────────────┴────────────────────────┤
│Cicluri ulterioare în funcţie de │
│răspunsul la tratament │
├──────────────────────────────────────┤
│Pacienţii cu RC sau RCi │
├─────────────┬────────┬───────┬───────┤
│DOZA │0.5 mg/ │0.5mg/ │0.5mg/ │
│ │mp │mp │mp │
├─────────────┼────────┴───────┴───────┤
│DURATA │28 de zile │
├─────────────┴────────────────────────┤
│Pacienţii fără RC sau RCi │
├─────────────┬────────┬───────┬───────┤
│DOZA │0.8mg/mp│0.5mg/ │0.5mg/ │
│ │ │mp │mp │
├─────────────┼────────┴───────┴───────┤
│DURATA │28 de zile │
└─────────────┴────────────────────────┘

        Abrevieri: RC= remisiune complete; RCi = remisiune completă cu recuperare hematologică incomplete
    - Premedicaţie înainte de fiecare administrare de Inotuzumab: Corticosteroid, antipiretic, antihistaminic
    – Ciclul 1 are o durată de 21 zile, cu excepţia cazurilor în care s-a obţinut RC/RCi ciclul se poate extinde la o durata de 28 de zile pentru a permite recuperarea, în cazul unor toxicităţi (7 zile fără tratament începând cu Z21). Ciclurile 2 - 6 au o durată de 28 zile
    – Pacienţii eligibili pentru HSCT: durata de tratament recomandată este de 2 cicluri. Poate fi luat în considerare un al treilea ciclu pentru pacienţii ce nu au obţinut RC sau RCi sau MRD negativ după 2 cicluri.
    – Pacienţii neeligibili pentru ITSCT: se recomandă maxim 6 cicluri.


    3. REGIM DE CHIMIOTERAPIE CE UTILIZEAZĂ CLOFARABINĂ
    - pentru pacienţii cu LAL recădere/ refractară < 21 ani la cel puţin 2 regimuri de chimioterapie efectuate anterior
    – Clofarabina este aprobată în România pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute la adolescenţii cu vârste ≤ 21 ani la momentul diagnosticului iniţial care au suferit o recidivă sau care sunt refractari la tratament, după primirea a cel puţin două regimuri anterioare şi pentru care nu există o altă opţiune terapeutică despre care se anticipează că va genera un răspuns durabil.
        Clofarabina - CICLOFOSFAMIDĂ- Etoposide

┌──────────────────────────────────────┐
│INDUCŢIA (zilele 1-5): │
├──────────────┬──────────────────────┬┤
│Clofarabină │40mg/mp/iv. (2h) / ││
│ │40mg/mp ││
├──────────────┼──────────────────────┼┤
│Ciclofosfamidă│440mg/mp iv (1 h) / ││
│ │400mg/mp ││
├──────────────┼──────────────────────┼┤
│Etoposide │100mg/mp/iv.( 2 h) / ││
│ │150mg/mp ││
├──────────────┴──────────────────────┴┤
│ │
├─────────────────────────────────────┬┤
│CONSOLIDAREA (zilele 1-4): acelaşi ││
│tratament zilele l→4 ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│-1-2 cicluri inducţie + ≤ 8 cicluri ││
│consolidare ││
├─────────────────────────────────────┴┤
│- mielosupresie severă şi prelungită │
│(episoade febrile/ infecţii severe), │
│mucozită, toxicitatc hepatică │
│(boală venoocluzivă la bolnavii cu │
│HSCT anterior) │
└──────────────────────────────────────┘


        Clofarabină - Dexametazonă - Mitoxantronă- Etoposide -Asparaginază
        (Grall Report - Blood 2011; Abstract 2586)

┌────────────────┬──────────┬──────────┐
│Dexametazonă │10mg/mp/ │zilele 1→5│
│ │12h │ │
├────────────────┼──────────┼──────────┤
│Mitoxantronă │8mg/mp/zi │zilele 3→4│
├────────────────┼──────────┼──────────┤
│Etoposide │150mg/mp/ │zilele 3→5│
│ │zi │ │
├────────────────┼──────────┼──────────┤
│Peg-asparaginază│2500 UI/mp│ziua 7 │
├────────────────┼──────────┼──────────┤
│Clofarabină │300mg/mp │zilele 1→5│
└────────────────┴──────────┴──────────┘



    4. CITARABINĂ high doses + IDARUBICINĂ single high dose:

┌───────────┬───────────────┬──────────┐
│Citarabină │3g/mp iv. (3h) │zilele 1-5│
├───────────┼───────────────┼──────────┤
│Idarubicină│40mg/mp │Z3 │
└───────────┴───────────────┴──────────┘


    5. FLAG-IDA

┌───────────┬───────────────────┬──────┐
│Fludarabină│30mg/mp/zi/ iv. Pev│zilele│
│ │30min │1-5 │
├───────────┼───────────────────┼──────┤
│ │2000mg/mp/zi/ iv. │zilele│
│Citarabină │Pev 4h; la 4h după │1-5 │
│ │pev fludarabina │ │
├───────────┼───────────────────┼──────┤
│Idarubicină│10mg/mp/zi/iv. │zilele│
│ │ │3-5 │
├───────────┴───────────────────┴──────┤
│G CSF începând cu Z-1 │
│postchimioterapie până la recuperarea │
│hematologică. │
└──────────────────────────────────────┘


    6. Ag. Alkilanţi

┌────────────┬───────────────┬─────────┐
│Mitoxantronă│8mg/mp/zi/ iv. │zilele │
│ │ │1→3 │
├────────────┼───────────────┼─────────┤
│Etoposidă │100mg/mp/zi/ │zilele │
│ │iv. │1→5 │
├────────────┼───────────────┼─────────┤
│Ifosfamidă │1.500mg/mp/zi/ │zilele │
│ │iv. │1→5 │
└────────────┴───────────────┴─────────┘


    7. NELARABINĂ:
    - pentru pacienţii cu LA L-T cu boală refractară sau recădere după cel puţin 2 săptămâni de chimioterapie efectuate anterior

┌──────────────┬────────────┬──────────┐
│NELARABINĂ │1500mg/mp/ │în zilele │
│sau │iv.pev 2ore │1,3,5 │
│NELARABINĂ │650 mg/mp, │Z 7-11 │
│ │IV (2h) │ │
├──────────────┼────────────┼──────────┤
│ │440 mg/mp, │ │
│CICLOFOSFAMIDA│IV │Z 1-5 │
│ │(3h │ │
│ │obligatoriu)│ │
├──────────────┼────────────┼──────────┤
│ETOPOSIDE │100 mg/mp, │Z 1-5 │
│(VP16) │IV (1h) │ │
├──────────────┼────────────┼──────────┤
│ │5 μg/kg/zi, │Z7 până la│
│G-CSF │SC │PMN > │
│ │ │1.000/mmc │
└──────────────┴────────────┴──────────┘


    – Nelarabina se poate administra şi în Z8-12.
    – Acest tratament se poate administra şi în secvenţă inversă: CFA şi Etoposid în Z7-11 sau Z8-12 şi Nelarabina Z1-5. Trebuie să existe o distanţă de 1-2 zile între cele două secvenţe de tratament.
    – În caz de indicaţie de administrare intratecală aceasta trebuie efectuată cu 6 zile înainte de administrarea de Nelarabină sau la 2 zile după administrarea de Nelarabina, din cauza riscului crescut de neurotoxicitate.
        Recomandarea de administrare este la 21 de zile, 1-2 cicluri, în caz de răspuns parţial se va administra şi al doilea ciclu.


    8. HyperCVAD augmentat:

┌──────────────────────────────────────────┐
│Ciclurile 1,3, 5, 7 │
├────────────────┬─────────────┬───────────┤
│L-asparaginază │20.000UI/ iv.│zilele 1,8 │
│ │ │,15 │
├────────────────┼─────────────┼───────────┤
│Sau │ │ │
├────────────────┼─────────────┼───────────┤
│Peg-asparaginază│2.500 UI/mp/ │ziua 1 │
│ │iv. │ │
├────────────────┼─────────────┼───────────┤
│ │300mg/mp iv │ │
│Ciclofosfamidă │la 12 ore (6 │zilele 1-3 │
│ │administrări)│ │
├────────────────┼─────────────┼───────────┤
│+ │600mg/mp iv │ │
│ │pev continuă │ │
├────────────────┼─────────────┼───────────┤
│Mesna │ │ │
├────────────────┼─────────────┼───────────┤
│Doxorubicină │50mg/mp/iv. │ziua 4 │
│ │pev continuă │ │
├────────────────┼─────────────┼───────────┤
│Vincristină │2mg/iv.bolus │zilele 1, │
│ │ │8, 15 │
├────────────────┼─────────────┼───────────┤
│Dexametazonă │80 mg/iv/zi │Zilele 1-4:│
│ │sau per os. │15-18 │
├────────────────┴─────────────┴───────────┤
│ │
├──────────────────────────────────────────┤
│Ciclurile 2, 4. 6, 8 │
├────────────────┬─────────────┬───────────┤
│ │1.000mg/mp/ │în ziua 1 │
│Metotrexat │iv. pev │(+ │
│ │continuă │leucovorin)│
├────────────────┼─────────────┼───────────┤
│ │3.000mg/mp/ │ │
│Citarabină │iv. la 12 ore│zilele 2-3 │
│ │(4 │ │
│ │administrări)│ │
├────────────────┼─────────────┼───────────┤
│L- asparaginază │20.000UI /iv │zilele 1, │
│ │ │8. 15 │
├────────────────┼─────────────┼───────────┤
│Sau │ │ │
├────────────────┼─────────────┼───────────┤
│Peg-asparaginază│2.500 UI/mp/ │ziua 5 │
│ │iv │ │
├────────────────┴─────────────┴───────────┤
│ │
├──────────────────────────────────────────┤
│Întreţinerea │
├────────────────┬─────────────┬───────────┤
│Mercaptopurină │50mgx 3/zi/ │zilnic │
│ │per os │ │
├────────────────┼─────────────┼───────────┤
│METOTREXAT │20mg/mp/zi/ │săptămânal │
│ │per os │ │
├────────────────┼─────────────┼───────────┤
│Vincristină │2mg/zi/iv │la 28-35 │
│ │ │zile │
├────────────────┼─────────────┼───────────┤
│Prednison │200mg/zi/per │zilele 1-5 │
│ │os │ │
└────────────────┴─────────────┴───────────┘


    9. VINCRISTINĂ SULFAT LIPOZOMALA**: 2,25mg/mp/iv (1 h), la fiecare 7 zile
    - pacienţii adulţi cu LAL Ph negativ cu boală progresivă după ≥ 2 regimuri terapeutice sau recădere ≥ 2
    – toxicitate neurologică


    C. TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE LIMFOBLASTICE
        Ph POZITIVE LA RECĂDERE/ REFRACTARE
        Pot fi folosite regimurile de chimioterapie listate pentru LAL Ph negativ.
        Tratamentul cu ITK în funcţie de profilul mutaţional BCR-ABL1:

┌────────────────────────┬─────────────┐
│Mutaţie │Recomandări │
│ │terapeutice │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Y253H, E255K/V, F359V/C/│DASATINIB │
│I │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│F317L/V/I/C, T315A, │NILOTINIB │
│V299L │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│E255K/V,F317L/V/I/C, │BOSUTINIB │
│F359V/C/I, ТЗ15A, Y253H │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│T315I │PONATINIB │
└────────────────────────┴─────────────┘


    D. MINIMAL RESIDUAL DISEASE (MRD)- BOALA MINIMĂ REZIDUALĂ
    - Detectarea prezenţei celulelor leucemice sub pragul de detecţie al metodei morfologice convenţionale
    – Metodele folosite pentru monitorizarea bolii minime reziduale sunt: imunofenotiparea, PCR (Real Time quantitative PCR şi Reverse Transcription PCR), Next-Generation Sequencing (NGS)
    – Proba optimă pentru MRD este produsul obţinut din prima aspirare medulară;
     Metodele de evaluare MRD şi definirea răspunsului bazat pe nivelul IMRD.
        Metode de evaluare a MRD

┌──────────────┬─────────────┬──────────────┬──────────────┐
│ │Rearanjamente│Gene de │ │
│ │clonale │fuziune │imunofenotip │
│ │genice │ │ │
├──────────────┼─────────────┼──────────────┼──────────────┤
│ │Real time │Reverse │ │
│metoda │quantitative │Transcription │flowcitometrie│
│ │PCR (RQ-PCR) │RT-PCR │ │
├──────────────┼─────────────┼──────────────┼──────────────┤
│material │ADN │ARN │celule │
├──────────────┼─────────────┼──────────────┼──────────────┤
│aplicabilitate│>90% │20-30% │>90% │
├──────────────┼─────────────┼──────────────┼──────────────┤
│sensibilitate │10^-4 – 10^-5│10^-4 – 10^-6 │10^-4 – 10^-5 │
├──────────────┼─────────────┼──────────────┼──────────────┤
│ │- înalt │- │- rezultate │
│avantaje │standardizată│aplicabilitate│rapide │
│ │ │uşoară │ │
├──────────────┼─────────────┼──────────────┼──────────────┤
│ │- stabilitate│- rapidă │ │
│ │ADN │ │ │
├──────────────┼─────────────┼──────────────┼──────────────┤
│ │ │ │-există riscul│
│ │- pot apare │-există riscul│unor rezultate│
│ │rezultate │unor rezultate│fals- positive│
│dezavantaje │fals negative│fals- pozitive│datorate │
│ │datorită │(contaminare) │metodologiei │
│ │clonalităţii │ │încă │
│ │ │ │insuficiente │
├──────────────┼─────────────┼──────────────┼──────────────┤
│ │-tehnica este│ │ │
│ │de durată, │ │ │
│ │până la │ │ │
│ │obţinerea │ │ │
│ │rezultatelor │ │ │
└──────────────┴─────────────┴──────────────┴──────────────┘

        Definiţia răspunsului bazat pe MRD

┌──────────────┬───────────────────────┐
│Sensibilitatea│Marker cu o │
│MRD │sensibilitate de cel │
│ │puţin 10^-4 │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Numărul de │Cel puţin un marker, de│
│marker │preferat doi markeri │
│ │diferiţi │
├──────────────┴───────────────────────┤
│Evaluarea MRD - în remisiune │
├──────────────┬───────────────────────┤
│RC moleculară │MRD - │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Recădere │MRD + > 10^-4 │
│moleculară │ │
├──────────────┴───────────────────────┤
│Evaluarea MRD în remisiune │
├──────────────┬───────────────────────┤
│Recădere │MRD > 10^-4după o RC │
│moleculă │moleculară │
├──────────────┼───────────────────────┤
│RC moleculară │MRD- │
│menţinută │ │
└──────────────┴───────────────────────┘



    – Studiile la adulţii cu LAL au arătat o corelaţie puternică între MRD şi riscul de recădere cât şi semnificaţia prognostică a nivelului MRD în timpul şi după tratamentul de inducţie.
    – Nivelul MRD postinducţie este un factor prognostic important - după unii autori cel mai important şi independent pentru recădere, chiar la bolnavi consideraţi risc standard.
    – Nivelul MRD postconsolidare are semnificaţie prognostică şi caracter decizional, oferind posibilitatea de a decide opţiunea terapeutică ulterioară.
    – Atât imunfenotiparea cât şi tehnica PCR pot detecta celule leucemice cu o sensibilitate ≤ 1 x 10^-4 (< 0,01%) din celulele mononucleare din măduvă.
    – MRD negativă înseamnă MRD < 10^-4 (0,01%)
    – recomandările tehnice minime necesare pentru evaluare MRD (atât prin PCR cât şi prin IF) şi definirea răspunsului bazat pe rezultate au fost publicate în încercarea de a avea un consens între grupurile de studii din Europa.*)
        *) Bruggemann M., Schrander A. et al Standardized. MRD quantification in European ALL trials: proceedings of the Second Internaţional. Symposium on MRD assessment in Kiel, Germanysept 2008. Leukemia 2010: 24: 521-535

    – evaluarea MRD trebuie efectuată în laboratoare de referinţă cu experienţă în tehnicile MRD.
    – de asemenea, laboratorul trebuie să fie informat atunci când pacientul a primit imunoterapie - de ex. rituximab, blinatumomab;

        MONITORIZAREA MRD (IMUNFENOTIPARE CONFORM PROTOCOLULUI GRAALL) pentru pacienţii cu LAL Ph negativ va fi efectuată din aspiratul medular în următoarele momente ale tratamentului
    - MRD1: după inducţie sau în prima a zi a consolidării 1
    – MRD2: prima zi a consolidării 2
    – MRD3: ZI a intensificării (sau evaluarea pre-transplant)
    – MRD4: ZI a menţinerii (sau la 100 de zile după allotransplant)

        Important de precizat:
    - momentul recoltării MRD poate fi schimbat în funcţie de protocolul de chimioterapie folosit;
    – poate fi mai frecvent la pacienţii cu recădere moleculară sau la cei cu masă tumorală persistentă


    O. REGULI DE PRESCRIPŢIE L-ASPARAGINAZĂ şi toxicităţi
    - Scăderea dozelor de asparaginază în timpul inducţiei la pacienţii > 45 de ani: de la 8 la 6 doze prin omiterea administrării din Z 26 şi 28 (cu excepţia pacienţilor cu SNC pozitiv)
    – 50% din pacienţi dezvoltă anticorpi anti-asparaginază, ce rămân silenţioşi în > 50% din cazuri sau sunt asociaţi cu reacţii alergice tardive şi la inactivarea activităţii asparaginazei în 75% din cazuri.
    – În cazul pozitivităţii anticorpilor sau apariţiei reacţiilor alergice în timpul inducţiei se recomandă administrarea unei forme mai puţin alergenice de asparaginază:
        ● ERWINASE 25.000UI/mp Z8, 10, 12, 22, 24, 26, 28 (doza totală 200.000 UI/mp, cu omiterea Z26 şi 28 la pacienţii >45 de ani).

        Modalităţi practice de prevenţie a trombozei şi hemoragiei
    - Oprirea estroprogestativelor şi înlocuirea lor cu progestative
    – Monitorizarea biologică:
        ● Zilnică sau la 2 zile, a nivelului de AT III din Z8 până la 48h după sfârşitul inducţiei, fără întreruperea administrării între Z 12 şi 20, în vederea menţinerii nivelului de AT III >60%.
        ● Glicemie, AST, ALT, FAL, Bilirubină T, lipazemie - de 2-3 ori pe săptămână, în funcţie de evoluţia clinică.
        ● Administrarea de heparină nefracţionată 100U/kg/zi perfuzie continuă sau LMWH în doză profilactică din Z1 până la sfârşitul inducţiei, cu menţinerea trombocitelor >30.000/mmc.
        ● Administrarea de concentrate de ATIII dacă nivelul <60%: 25 U/kg (500 U în solvent 5ml în 5 min). Dacă nivelul ATIII nu creşte peste 60% se poate creşte doza la 50U/kg.
        ATENŢIE! Riscul de tromboză cerebrală în timpul terapiei cu asparaginază necesită monitorizare strictă: în cazul sindromului cefalalgic persistent cu infirmarea unui sdr. cefalalgic post administrare intratecală necesită efectuarea unui examen imagistic.

        ● Nu se vor efectua administrări IT în timpul terapiei cu Asparaginază.
        ● Riscul hemoragic legat de hipofibrinogenemia indusă de ATIII este foarte scăzut.
        ● În caz de hipofibrinogenemie severă (fbg <50 mg/l) fără hemoragie, administrarea de asparaginază necesită amânare.
        ● În caz de hipofibrinogenemie severă (fbg <50 mg/l) cu tendinţă de sângerare sau alte anomalii majore ale coagulării şi/sau CIVD, nu se va administra asparaginază. Se va administra PPC 20 ml/kg pce 1-2h pentru fiecare PPC.

        !!!În timpul analizei intermediare a protocolului GRAALL 2005 s-a observat un risc crescut de tromboză la pacienţii ce au primit concentrat de fibrinogen, fiind astfel indicată în cazul pacienţilor cu sindrom hemoragic.


     Toxicitate hepatică
        Inducţia şi intensificarea tardivă poate determina toxicitate hepatică severă prin efectul combinat al chimioterapiei şi agenţii antiinfecţioşi utilizaţi: colestază icterică, liză tumorală şi hipoalbuminemie.
        Se recomandă:
    - Monitorizarea funcţiei hepatice bisăptămânal în timpul terapiei şi postterapeutic, în special post administrare de asparaginază,
    – Adaptarea administrării de asparaginază în funcţie de gradul de toxicitate (vezi tabel)
    – Amânarea administrării de asparaginază ţinând cont de: ultima administrare de asparaginază nu ar trebui să fie după Z 28, ultima administrare de asparaginază înainte de Z15 ar trebui să fie cel târziu în Z13.


     Toxicitate pancreatică
        Monitorizarea lipazemiei bisăptămânal. Indicaţiile clinice (dureri abdominale, tranzit intestinal lent, vărsături) şi examinarea morfologică (ecografie abdominală, CT) sunt indicate în cazul toxicităţii pancreatice confirmate şi administrarea de asparaginază oprită.
        Apariţia de pseudochiste pancreatice poate justifica oprirea definitivă a administrării de asparaginază.

     Reacţii alergice
        Se recomandă premedicarea pacienţilor doar cu un protocol de corticoterapie, pentru a nu masca primele semne clinice de alergii.
        Imediat după apariţia de reacţii alergice de gradul 1 (eritem sau erupţie cutanată tranzitorie, febră >38C) se recomandă substituirea administrării de L-Asparaginază (Kidrolase - derivată din E.CoIi) cu ERWINASE (L- asparaginază derivată din Erwinia chrysanthemi).
        Administrarea de ERWINASE 25.000 UI/mp pentru fiecare administrare, fără compensarea administrărilor omise. Diluţie în 100 ml soluţie salină, pev 60 minute.
        Se va ţine cont de faptul că:
    - Ultima administrare de L-Asparaginază nu trebuie administrată după Z30 la inducţie şi Z28 pentru intensificarea tardivă
    – Este necesar să fie 48h libere între ultima administrare de L-Asparaginază şi chimioterapia din Z15 (chiar dacă acest lucru conduce la omiterea administrărilor unei doze sau mai multor doze de asparaginază).
        ● Se va proteja de lumina solară
        ● Se va dilua cu 4 ml apă
        ● Soluţia reconstituită/obţinută trebuie ţinută la temperatura camerei şi administrată în decursul primelor 6 ore
        ● IM dacă doza a fost diluată în 4 ml, administrarea intramusculară se va desfăşura în 2 site.uri diferite în fiecare 2 ml.
        ● Efecte adverse: şoc anafilactic; pancreatită severă; disfuncţie hepatică; hipercalcemie; hipercoagulabilitate; trombofilie indusă
        ● Testare cu 1000 UI intradermic trebuie efectuată înainte de începerea tratamentului


        Afectarea SNC

┌──────────────────┬───────────────┬─────────────────┐
│Toxicitate/ Grad 1│2 │3/4 │
├──────────────────┼───────────────┼─────────────────┤
│ │ │STOP │
│ │ │tratamentului cu │
│ │ │aspraginază până │
│ │ │la remiterea │
│ │ │simptomatologiei/│
│ │ │continuarea │
│ │ │tratamentului │
│Fără tromboza SNC │ │anticoagulant; │
│ │ │Nu se va opri │
│ │Daca nu există │tratamentul în │
│ │simptomatologie│caz de parametri │
│ │clinică ci doar│biologici │
│ │modificări │modificaţi, în │
│ │biologice- │absenţa │
│ │se continuă │simptomatologiei.│
├──────────────────┤infuzia de ├─────────────────┤
│ │aspraginază. │În caz de │
│ │ │asociere: │
│ │ │sângerare + FBG ↓│
│ │ │se opreşte │
│Fără hemoragie în │ │administrarea │
│SNC │ │asparaginazei │
│ │ │până la │
│ │ │dispariţia │
│ │ │simptomatologiei │
│ │ │şi corectarea │
│ │ │valorii FBG. │
├──────────────────┼───────────────┼─────────────────┤
│ │STOP │ │
│ │asparaginază! │ │
│ │În situaţia în │ │
│ │care se remit │ │
│ │simptomele │ │
│ │clinice se │Se va opri │
│ │poate avea în │definitiv │
│Tromboza SNC │vedere │administrarea de │
│ │continuarea │asparaginază │
│ │tratamentului │ │
│ │cu doze reduse!│ │
│ │sau cu mărirea │ │
│ │intervalului │ │
│ │dintre │ │
│ │administrări │ │
├──────────────────┼───────────────┴─────────────────┤
│ │STOP asparaginază! În situaţia în│
│ │care se remit simptomele clinice │
│Hemoragie SNC │se poate avea în vedere │
│ │continuarea tratamentului cu doze│
│ │reduse! sau cu mărirea │
│ │intervalului dintre administrări │
├──────────────────┼───────────────┬─────────────────┤
│ │ │ │
├──────────────────┼───────────────┼─────────────────┤
│toxicitate │1 2 │3-4 │
├──────────────────┼───────────────┼─────────────────┤
│ │STOP ! se va │ │
│ │încerca │ │
│ │înlocuirea cu │ │
│ │Erwinia │ │
│ │chrysanthemi │ │
│ │În caz, de │ │
│ │amilază şi/sau │STOP în caz de │
│ │lipază > 3 x │pancreatită │
│ │ULN │simptomatică │
│ │(pancreatită │(vărsături, │
│ │chimică) sau │greaţă, durere │
│Şoc anafilactic/ │modificări │abdominală) │
│alergic │imagistice se │însoţită de │
│pancreatită │va continua │valori crescute │
│ │tratamentul │ale amilazei se │
│ │fără │şi/sau lipazei, │
│ │modificări. Se │pe o perioadă > │
│ │va monitoriza │3zile │
│ │atent pacientul│ │
│ │pentru ca în │ │
│ │caz de │ │
│ │pancreatită │ │
│ │simptomatică să│ │
│ │intervină │ │
│ │medicamentos. │ │
├──────────────────┼───────────────┼─────────────────┤
│ │Se va continua │ │
│ │tratamentul în │ │
│ │caz de creşteri│ │
│ │ale │La transaminaze >│
│ │transaminazelor│20 x ULN se va │
│ │> 3-5 x ULN │întrerupe │
│hepatocitoliză │La transaminaze│administrarea │
│ │> 5→20 x ULN se│până la │
│ │va întârzia │toxicitate < │
│ │administrarea │gradul 2. │
│ │până la │ │
│ │transaminaze < │ │
│ │5x ULN │ │
├──────────────────┼───────────────┼─────────────────┤
│ │Se va continua │ │
│ │tratamentul în │ │
│ │caz de BD <3 mg│STOP, se va relua│
│hiperbilirubinemie│/dl │tratamentul la BD│
│ │În caz de BD │ │
│ │3,1- 5mg/dl < │ │
│ │2mg/dl. │ │
└──────────────────┴───────────────┴─────────────────┘



    P. REGIMUL DE ADMINISTRARE A DOZELOR MARI DE METOTREXAT
    - Se vor monitoriza la 2-3 zile parametrii: creatinina (GFR), bilirubina, transaminaze, K, Na
    – Pacienţii nu trebuie să fi primit tratament cu Biseptol în săptămâna anterioară administrării metotrexatului.
    – Clearance creatinină înainte de prima administrare este de dorit să fie > 1000ml/min;
    – Reducerea dozelor proporţional cu reducerea clearance-ului de creatinină: 85ml/min ->85% din doză; 60 ml/min-> 60% din doză, etc.
    – Cl .creatinină înainte de a treia administrare de metotrexat trebuie să fie > 50 ml; în caz contrar se întârzie administrarea metotrexatului cu o săptămână
    – Pre-hidratare: cu cel puţin 6 ore înainte de începerea administrării de MTX
    – Hidratare:- 3000ml/mp ser glucozat + 50ml bicarbonat/L + 20ml KCl/L
    – ph urinar: >7.5
    – monitorizare G, diureză (în caz de câştig ponderal/diureză scăzută- furosemid 20/40mg la 6-12 ore)
    – administrarea MTX high doses (10% în prima oră în 200 ml.; 90% în următoarele 23 ore în 1000 ml SF0,9%)
    – Infuzia de MTX se va opri după 24 ore chiar dacă administrarea nu este completă!!!!!!
    – După terminarea infuziei cu MTX se continuă hidratarea pentru cel puţin încă 48 ore cu 1000 ml SG 5% + NaHCO3 50ml+20ml Eq K
    – Tratamentul de salvare cu ac. folinic trebuie început la 36 ore de la începerea infuziei cu MTX (ideal se ajustează dozele în funcţie de nivelul metotrexatului seric)
    – Dacă pacientul nu are sdr. emetic se poate administra acidul folinic per os doar după primele 2 administrări intravenoase
    – Toxicitate sistemică prin administrarea concomitentă cu MTX a cisplatinului şi aminoglicozidelor datorită scăderii clereancului la creatinină. ( ~ doze mari de penicilină, biseptol, AINS)
    – Toxicitate: neurotoxicitate, disfuncţie hepatică, mucozită, depresie medulară în caz de insuficienţă hepatică:
        ● BT < 3mg/dl sau AST<180 -> 100%
        ● BT între 3-5 sau AST 3 x ULN -> 75%
        ● BT > 5mg/dl STOP tratament


    R. AJUSTAREA DOZELOR DE CITOSTATIC ŞI A DOZELOR DE ITK
     VCR
    – Se poate înlocui cu VINDEZINĂ (4mg doză totală) sau cu ETOPOS1D (50 mg/mp) în caz de neuropatie periferică ≥ gradul 3.
    – Se va reduce doza de VCR/vindezină la jumătate în caz de valori crescute ale bilirubinei totale > 3,5 mg/dl
    – STOP VCR/ vindezină la bilirubină totală > 5 mg/dl şi ALT/AST > 180 U/L
    – Se va dilua în 20 ml
    – iv. bolus (atenţie administrarea să fie venoasă!!!)
    – este letal în administrarea intratecală; în caz de extravazare determină necroza locală; durere articulară, pareză, constipaţie, alopecie, neurotoxicitate sistemică

     CITARABINĂ
    – Se vor reduce dozele la 1g/mp la clearance creatinină < 60mL/min
    – Se vor reduce în egală măsură doza de Citarabină la 1g/mp (Z2 - H12 şi Z3 H 0 şi 12) dacă MTXemie > 20 microM sau ALT/AST > X 3N
    – Monitorizarea funcţiei renale în timpul tratamentului cu HDAraC pentru ca disfuncţia renală creşte riscul de toxicitate cerebeloasă
    – Clearance creatinină
        ● 46-60 ml/min -> 60% din doză
        ● 31-45 ml/min -> 50%
        ● <30 ml/min -> STOP

    – Neurotoxicitate disfuncţie cerebeloasă/cerebrală- tulb. de echilibru; tremor, psihoză, confuzii, convulsii
    – Toxicitate ocular - keratită/ conjunctivită hemoragică (Tobradex 2 pic. la 4 ore, înainte de prima doză şi 48 ore după ultima doză)
    – Flu-like syndrome: febră, mialgii, rush (cortizon + antihistaminic)

     DAUNORUBICIN
    – Se va reduce doza cu 50% în caz de bilirubină totală 3,5 - 5,0
    – Se reduce doza cu 75% în caz de bilirubină totală între 5 şi 8,5
    – La valori ale bilirubinei totale > 8,5 nu se va administra daunorubicină
    – 20 mg pudră se va dilua cu 4ml apă
    – Se va depozita în locuri întunecate, reci; sau timp de 48 ore la întuneric (după diluare)
    – Se va dizolva în 10-10 ml clorură de sodiu
    – 25mg/mp -> 60mg/mp în perfuzie iv. lentă
    – În caz de extravazare -> necroză locală;
    – cardiotoxicitate

     MERCAPTOPURINĂ
    – Mare variabilitate individuală de absorbţie şi metabolizare
    – Toxicitate: disfuncţie hepatică; depresie medulară
    – Atenţie la administrarea concomitentă cu allopurinol care potenţează efectul mercaptopurinei (se reduce doza la 1/3)
    – Adm. per os cu 1 oră înainte de masă/ 3 h după masă
    – BT> 3mg/dl STOP până la normalizarea bilirubinei şi se reia tratamentul cu jumătate din doza cu creştere progresivă.
    – STOP în caz de hepatocitoliză severă: ALT/ AST > 10 x ULN

     ETOPOSID (VP16)
    – Se va dilua în 0,4mg/ml de cl de sodium 0,9%
    – Stabilitate după diluare la temperatura camerei timp de 6 ore (0.25 mg/ml)
    – Se vor administra doze reduse de etoposid de 100mg/mp intravenos în 500 ml cl de sodium mai mult de 1 oră
    – Doze mari administrare pe CVC ; durată > 4 ore, nediluat; trebuie să ne asigurăm că medicamentul nu a stat mai mult de 24 ore în seringă
    – Ajustarea dozelor în funcţie de clearance.ul creatininei:
        ● 50 ml/min - 100%
        ● 15 - 50 ml/min - 75%
        ● <15 ml/min- STOP


     ITK
        în timpul INDUCŢIEI:
    - NU se vor modifica dozele şi NU se va întrerupe tratamentul cu ITK în timpul inducţiei indiferent de toxicitatea hematologică.
    – Se recomandă menţinerea trombocitelor > 20.000/mmc.

        CONSOLIDARE:
    - Sunt necesare PMN >1000/mmc şi trombocite > 100.000/mmc pentru începerea tratamentului


     IMATINIB
    – Doza iniţială este de 800 mg/zi;
    – Se va reduce doza la 600mg/zi în caz de hepatotoxicitate grad 3, 4
    – În timpul curei de întreţinere pre-grefa doza de Imatinib va fi de 600 mg/zi
    – Doza de 600 se va administra şi în cazul pacienţilor neeligibili pentru grefă
    – Dozele vor fi reduse la 400 mg/zi în caz de hepatotoxicitate grad 3,4
        Precauţii în utilizarea ITK
        QT prelungit şi/sau torsada vârfurilor (wave burst arrhythmia)

        Medicamente ce pot creşte QT (medicamentele exemplificate sunt informative şi lista nu este exhaustivă)
    - Anti-aritmice: QUINIDINE (QUINAMAX, SERECOR), PROCAINAMIDE, DISOPYRAMIDE (ISORYTHM, RYTHMODAN) AMIODARONE (CORDARONE), SOTALOL (SOTALEX).
    – Glicozide cardiotonice: DIGOXINE.
    – Macrolide: ERYTHROMYCINE, CLARITHROMYCINE (ZECLAR, MONONAXY), TELITHROMYCINE (KETEK), AZITHROMYCINE (AZADOSE, AZYTER, ORDIPHA, ZITHROMAX).
    – Anti-histamine: TERFENADINE, ASTEMIZOLE.
    – Anti-psihotice: tricyclicantidepressants HALOPERIDOL (HALDOL) OR OTHER BUTYROPHENONES (DIPIPERON, HALDOL, DROLEPTAN), PHENOTHIAZINES (LARGACTIL, NEULEPTIL, NOZINAN, PIPORTIL, TERCTAN, MODITEN, PHENERGAN, RHINATIOL, TOPLEXIL), THIORIDAZINE.
    – Anti-neoplazice: ROMIDEPSIN, SORAFENIB (NEXAVAR), SUNITINIB (SUTENT), VORINOSTAT
    – Inhibitori selectivi ai receptorilor de serotonină (Fluoxetine) RISPERIDONE, METHADONE.
    – Diuretice (via hipokaliemie).

        5 HT3 ANTAGONISTS- SETRONS.
    - Motilice digestive: DOMPERIDONE, CISAPRIDE, METOCLOPRAMIDE, DROPERIDOL.
    – Inhibitori de protează HIV: RITONAVIR.

        ARSENIC TRIOXYDE.
    - Azoli: VORICONAZOLE, POSACONAZOLE, FLUCONAZOLE, KETOCONAZOLE.
    – Fluoroquinolone: LEVOFLOXACINE, CIPROFLOXACINE, NORFLOXACINE, MOXIFLOXACINE.
    – Antimalarice: CHLOROQUINE, MEFLOQUINE, HALOFANTRINE, QUININE.


     MODIFICĂRI ADMISE ÎN CAZ DE TOXICITATE
    – Dozele de prednisolone, vincristină, L-asparaginază, ciclofosfamidă, MP, daunorubicină, citarabină, etoposid şi MTX intratecal nu se modifică în caz de leucopenie sau trombocitopenie
    – În caz de parestezii, artralgii, constipaţie doza de VCR se va reduce la 1 mg. În caz de ileus nu se va mai administra VCR.
    – Doza de prednisolon se va reduce cu 30% în caz de hipertensiune, hiperglicemii necontrolate, status mental modificat!! dacă se menţine o nouă reducere a dozelor până la oprirea tratamentului sunt indicate.
    – MTX administrare intratecală la pacienţii cu mielosupresie sau mucozită nu se reduce doza administrată intratecal dar la următoarea administrare MTX intratecal se va administra Ca folinat 15mg per os sau iv timp de 24-36 ore după MTX
    – Nu se vor administra în aceiaşi zi MTX iv şi intratecal ( ~ cytosar)

     Relaţia Biseptol- neutropenie
    – În caz de neutropenie şi tratament cu Biseptol, Mtx, Purinethol la pacienţii care rămân mai mult de 2 săptămâni în neutropenie se va reduce administrarea de Biseptol la 1 x 3 /săptămână.
    – În caz de diaree şi vărsături cele 2 medicamente se vor opri şi se vor relua la 50% doze cu atingerea dozelor corecte / când se va permite.
    – În caz de mucozită severă se va opri tratamentul cu MTX şi ulterior reluat la doze întregi
    – În caz de insuficientă hepatică - STOP. Şi va fi reluat cu doze de 50%

     Reguli generale de îngrijire medicală şi terapie suportivă pentru pacienţii cu Leucemie Acută
        NCCN ALL Panel- Clinical Practice Guidelines ALL-version 02.2014 / recomandări European Working Group for Adult ALL- EWALL
        Diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu LA se realizează numai în centre medicale specializate, cu experienţă, de către echipe multidisciplinare (hematolog senior, citolog, hemopatolog, citogenetică, specialist citometrie în flux, biologie moleculară, hemostază, infecţionist, epidemiolog, farmacologic, terapie intensivă). Se recomandă, dacă este posibil, ca tratamentul pacienţilor cu leucemie acută să se facă în departamente specializate în diagnosticul şi tratamentul leucemiilor acute. Personalul medical (medici hematologi, asistente, infirmiere) care lucrează în aceste departamente trebuie să fie un personal dedicat cu experienţă în îngrijirea acestor pacienţi fragili. Aceste departamente trebuie să fie lângă sau în legătură directă cu un centru de Transplant Medular cu experienţă.
    - tratamentul trebuie condus conform unui protocol standardizat (sau în cadrul unui trial clinic)
    – în timpul tratamentului de inducţie/ high doses +/- SCT:
        ● Acces venos central
        ● Facilitare izolare (cameră cu 1-2 paturi), de preferat camere sterile cu filtre HEPA
        ● Profilaxia mucozitei (GelX, Caphosol, hidratare)
        ● Igienă orală strictă cu clătirea gurii de 4-6 ori pe zi cu diferite soluţii (apă sterilă, soluţie salină, soluţii cu clorhexidină ), dacă este posibil, se recomandă duş bucal.
        ● Standard în alimentaţie, suplimente nutriţionale, aport lichide: alimente moi, preparate termic/pasteurizate, de evitat fructe/legume crude;
        ● Tulburările de gust, greaţă, vărsăturile, mucozita pot duce la scăderea în greutate (nutriţie parenterală la scăderea în G> 10%)
        ● Aport de lichide cel puţin 30ml/kgc/zi
        ● Reguli de igienă foarte stricte pentru pacienţi/vizitatori/personal medical

    – suport psihologic pentru pacient/familie
        ● Medicul şi echipa care îngrijeşte pacientul trebuie să aibă timp şi răbdare pentru a explica cât mai complet diagnosticul şi diferitele situaţii ce pot apărea pe parcursul tratamentului.
        ● Sunt esenţiale empatia şi modul în care comunicăm un diagnostic sever
        ● Consiliere psihologică pacient/ familie

    – suport fizic
        ● Imobilizare prelungită/ tratament cotizonic-atrofie musculară
        ● Menţinerea unui status fizic bun
        ● Consiliere fiziokinetoterapeutică
        ● Exerciţii fizice uşoare (tr> 20.000/mcL şi fără manifestări hemoragice)- bicicletă/ steper 10-15 minute/zi
        ● În timpul perioadelor de apalzie severă trebuie încercată mobilizarea pasivă a membrelor



     ÎNTREBĂRI ALE PACIENTULUI CU LA (consensus patient information) www.leukemia-net.oru
    – despre boală: este curabilă? Sunt cunoscute cauzele? Este moştenită? Este contagioasă? Cum îşi poate proteja familia. Cum trebuie să-şi schimbe stilul de viaţă pentru a face faţă?
    – despre tratament: cum va fi administrat? Ce conţine? Cât timp? Care sunt efectele adverse? Cum este tolerat? Va fi spitalizat în timpul tratamentului?
    – despre viitor: care este rata de vindecare cu tratamentele actuale? Care sunt opţiunile de tratament în caz de recădere? Îşi va putea relua slujba anterioară sau trebuie să-şi caute altă slujbă? Va mai fi capabil să muncească? Care sunt efectele tardive ale chimioterapiei?
    – despre familie şi viaţa sexuală: cum îşi poate proteja familia? Este permisă viaţa sexuală în timpul tratamentului? Ce impact va avea asupra vieţii sexuale şi fertilităţii?

    S. TERAPIA SUPORTIVĂ
    - monitorizare în timpul tratamentului de inducţie/consolidare
    – examen fizic şi monitorizare semne vitale ( O. TA, AV, FR, tranzit intestinal, diureză) zilnic
    – hemograma zilnic în aplazie/ + FL la 2 zile până la CRN > 1,0 x 10^9/L
    – biochimie (ALT/ AST/ BT/ Glicemie/ creatinina/ ac.uric/ionograma) cel puţin de două ori/săptămână
    – teste de coagulare/ o dată /săptămână (în timpul tratamentului cu Asparaginza de 3 ori pe săptămână cu - ATIII, Pc, Ps, FBG)
    – examen urină/ săptămână
    – evaluare microbiologică (bilanţ bacteriologic/săptămânal)
    – EKG, eco cord la debut şi apoi în funcţie de evoluţie
    – Rx.pulmonară la debut şi apoi la pacientul febril (sau în caz de altă suspiciune ce necesită confirmare) +/- ex. CT
    – tratament antiemetic: endpoint CEC - complete emetic control- se începe anterior chimioterapiei şi se continuă cât timp se menţine activitatea emetizantă a chimioterapiei
    – antagonişti receptor serotonină (5HT3 antagonist)
        Ondansetron 16-24mg per os/ 8-12mgiv.
        Palonosetron 0,5mg per os/ 0,25 mgiv.

    – Dexametazonă 12mg per os/iv ziua 1/ 8mg per os/ iv zilele 2, 3
    – terapie anxiolitică: Alprazolam 0,5-1mg/ Lorazepam o,5- 2mg per os începând din seara dinaintea tratamentului şi continuând în ziua tratamentului cu 1-2 ore anterior
    – profilaxia antiinfecţioasă- se iau în considerare următoarele tratamente:
        ● Ciprinol 500mg x/zi; Levofloxacin 500mg/zi
        ● Aciclovir 200mg x 3/zi -> 800mg x 2/zi per os (bolnavi HSV seropozitivi)
        ● Fluconazol 50-400mg/zi; Posaconazol 200mg x 3/zi (NU în asociere cu VCR)
        ● Trimethoprin/sulfomethoxazole 960 mg x 2/zi (2 x saptm) (NU în asociere cu MTX)

    – neutropenie febrilă -antibiotice iv cu spectru larg
    – transfuzii:
        ● MER pentru a menţine Hb> 8g/dl (dacă există comorbidităţi cardiace/ pulmonare se poate şi la Hb> 8g/dl)
        ● Mtr/ de preferat trombocite afereză la Tr. <10.000/ mcL sau< 20.000/ mcL la pacient febril sau dacă pacientul are sindrom hemoragipar clinic chiar şi la Tr.> 20.000
        ● De preferat produse deleucocitate +/- iradiate

    – factor de creştere - scade durata neutropeniei; se va administra conform indicaţiilor din protocol
    – prevenirea sindromului de liză tumorală: (K↑ac.uric↑ph↑ca->)
        ● Hidratare ~ 2-3 l/zi/ 24 ore
        ● De preferat fără diuretice
        ● Allopurinol 100mg/mp la 8 ore cu 24-48 ore înainte de începerea chimioterapiei
        ● Monitorizarea electroliţilor şi corecţie promptă
        ● Rasburicaze 3-6mg (IRA; când nu se poate face hidratare adecvată, urgenţă de tratament la bolnav cu încărcătura tumorală mare)

    – tratamentul paleativ al durerii
    – profilaxia sângerărilor menstruale (contraceptive orale/ ag. progestaţionali/DMPA-depomedroxiprogesterone acetate i.m.); consult ginecologic.


     Bibliografie:
        *1) Pediatric Inspired Therapy in Adults With Philadelphia Chromosome- Negative Acute Lymphoblastic Leukemia: The GRALL- 2003. Study- J.ClinOncol27:911-918@2009 by American Society of Clinical Oncology.
        *2) Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome- positive Acute Lymphoblastic Leukemia: results of the GRAAPH- 2003 study Blood, 15 february 2007- volume 109, number 4, 1408- 1415.
        *3) Chalandon Y., ThomasX et al. First results of the GRAAPH-2005 sutdy in Young adult patients with de novo Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia (Abstract). Blood2008; 112:12
        *4) A randomized multicenter phase III study to compare the efficacy of HyperC to Standard Induction and Late intensificantion in Younger Adults with the novo Phipadelphia Chromosome negative Acute Lymphoblastic Leukemia; www.leukemia-net.org./ALL. GRAALL-02-2005 ShortProt.pdf.
        *5) Lack of negative impact of Philadelphia chromosome in older patients with Acute Lymphoblastic Leukemia in the thyrosine kinase inhibitors: comparison of two prospective parallel protocols- British Journal of Haematology 2012, 159,480-495.
        *6) GRAALL-2014: MULTICENTER TRIAL FOR THF: TREATMENT OF ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL) IN YOUNGER ADULTS (18-59 YEARS) "Etude GRALL 2014
        *7) Chalandon Y., ThomasX et al. First results of the GRAAPH-2005 sutdy in Young adult patients with de novo Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia (Abstract). Blood2008; 112:12
    - Nicola Gokbuget: Recommendations of the Eurepean Working Group for Adult ALL- 1st Edition-Bremen: UNI-MED, 2011.
    – LazarusHM et. Al Central nercous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis: results from the internaţional ALL trial MRC UKALLXII/ ECOG E2993. Blood 2006;108:465-472.
    – ReumanO. Et al.Central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis and/or.first relapse: results from the GET-LALA group.Leuk.Res2008; 32: 1741-1750.
    – PUICH. Central nervous system disease in acute lymphoblastic leukemia: prophylaxis and treatment. American Society of Hematology Education Program 2006: 142-146.
    – Porkkak, et.al Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for Central nervous system.
    – Bruggemann M et.al. Clinical significance of minimal residual disease quantification in adult patient with standard risk acute lymphoblastic leukemia. Blood 2006; 107: 1116-1123.
    – Raff T et. al Molecular relapse in adult standard risk ALL patients detected by prospective MRD monitoring during and after maintenance treatment: data from GMALL 06/99 and 07/03 trials Blood 2007; 109: 910-915.
    – Jones D. et al. Kinase domain point mutations in Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia emerge after therapy with BCR-ABL kinase inhibitors. Cancer 2008; 113: 985-994.
    – NCCN Guidelines Version 2.2018 - principles of chemotherapy- regimens for relapsed / Refractory ALL; ALL-D 3of 4.
    – Lilly MB et. al. Dasatinib 140 mg once daily versus 70mg twicedaily in patients with Ph-positive acute lymphoblastic leukemia who failed imatinib: Results from a phase 3 studyAmerican Journal of Haematology 2010;85: 164-170.
    – Kantarjian H. et al.Nilotinib in Imatinib- resistant CML and Ph-positive ALL. New England Journal Medicine 2006; 354: 2542- 2551.
    – Kantarjian H. ct al. Bosutinib safety and management of toxicity in leukemia patients with resistance or intolerance to Imatinib and other tyrosine kinase inhibitors. Blood 2013;
    – Cortes JE etal.A phase 2 trial of Ponatinib in Philadelphia chromosome -positive leukemias. NewEnglandJournal Medicine 2013; 369: 1783-1796.
    – NobukoH.et al Phase 2trail of Clofarabine in combination with etoposide and cyclophosphamide in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. Blood 1 dec.2011 vol.118 nr.23: 6043-6049.
    – Maurizio M. et al. Clofarabine, cyclophosphamide and etoposide for the treatment of relapsed or resistant acute leukemia in pediatric patients. Leukemia & Lymphoma.092012 vol.53 No.9: 1693-1698.
    – WeissMA. et al. A single high dose of idarubicin combined with cytarabine as induction therapy for adult patients with recurrent or refractory acute lymphoblastic leukemia. Cancer.2002; 95: 581-587.
    – Schiller G. et al. Pahse II study of etoposide, ifosfamide and mitoxantrone for the treatment of resistant adult acute lymphoblastic leukemia. American Journal of Hematology 1993; 43: 195-199.
    – DeAngeloDJ. ct. al Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood 2007 109: 5136- 5142.
    – Leah A.Commander et. al. salvage therapy with nelarabine, etoposide and cyclophosphamide in relapsed/ refractory paediatric T-ccll lymphoblastic leukaemia and lymphoma. British Journal of Haematology 2010; vol. 150: 345- 351.
    – Faderl S. et al. Augmented hyper-CVAD based on dose- intensified vincristine, dexamethasone and asparaginase in adult acute lymphoblastic leukemia salvage therapy Clincal Lymphoma Myeloma. Leukemia 2011; 11: 54-59.
    – O'Brien S. et. al. High-dose vincristine sulfate liposome injection for advanced, relapsed and refractory adult Philadelphia chromosome- negative acute lymphoblastic leukemia. Journal Clinical 0ncology.2012; 31: 676- 683.
    – Topp MS et. al. Confirmatory open- label single- ami, multicenter phase 2 study of the BITE antibody blinatumomab in patients with relapsed/ refractory B- precursor acute lymphoblastic leukemia. ( abstract) Journal Clinical Oncology/ 2014: 32. Abstract 7005
    – Rousselot P, Coude MM, Huguet F, et al. Dasatinib (Sprycel(R)) and low intensity chemotherapy for first-line treatment in patients with de novo Philadelphia positive ALL aged 55 and over: final results of the EWALL-Ph-01 Study [abstract]. Blood 2012; 120. Abstract 666.
    – JM.Ribera, O.Garcia, PF-Abellan. Lack of negative impact of Philadelphia chromosome in older patients with acute lymphoblastic leukaemia in the thyrosine kinase inhibitor era: comparison of two prospective parallel protocols

                                           ----

Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016

Comentarii


Maximum 3000 caractere.
Da, doresc sa primesc informatii despre produsele, serviciile etc. oferite de Rentrop & Straton.

Cod de securitate


Fii primul care comenteaza.
MonitorulJuridic.ro este un proiect:
Rentrop & Straton
Banner5

Atentie, Juristi!

5 modele de Contracte, Cereri si Notificari modificate conform GDPR

Legea GDPR a modificat Contractele, Cererile sau Notificarile obligatorii

Va oferim Modele de Documente conform GDPR + Clauze speciale

Descarcati GRATUIT Raportul Special "5 modele de Contracte, Cereri si Notificari modificate conform GDPR"


Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016