Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Email RSS Trimite prin Yahoo Messenger pagina:   GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021  pentru specialitatea hematologie - Leucemia limfocitară cronică (LLC)/Limfomul cu celulă mică    Twitter Facebook
Cautare document
Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!
X

 GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021 pentru specialitatea hematologie - Leucemia limfocitară cronică (LLC)/Limfomul cu celulă mică

EMITENT: Ministerul Sănătăţii
PUBLICAT: Monitorul Oficial nr. 189 bis din 25 februarie 2021
──────────
        Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.
──────────
                  LEUCEMIA LIMFOCITARĂ CRONICĂ/LIMFOMUL CU CELULĂ MICĂ
        DEFINIŢIE:
        Leucemia limfocitară cronică (LLC)/Limfomul cu celulă mică/limfocitic (small lymphocyte lymphoma - SLL) este cea mai frecventă limfoproliferare cronică. Este datorată unui defect în apoptoză (moarte celulară programată), care determină acumularea de celule B incompetente imunologic, cu origine în zona marginală a foliculului limfoid secundar, cu coexpresia CD5, care pot produce la un moment dat boala, prin acumulare progresivă iniţial în măduva osoasă şi sânge periferic, ulterior în ganglioni, splină, eventual alte ţesuturi.

        INCIDENŢĂ ŞI EPIDEMIOLOGIE:
    - boală diagnosticată frecvent la indivizi între 50-70 ani, vârsta medie la diagnostic 72 ani, extrem de rară sub vârsta de 30 ani, 10% dintre cazuri până în vârsta de 55 ani, creştere progresivă după vârsta de 70 ani, exponenţială după vârsta de 80 ani. Incidenţa bolii este în Europa de 4.2:100 000/an şi creşte la > 30:100 000/an la vârsta de >80 ani.
    – este de multe ori cu evoluţie indolentă, de regula 1/3 dintre pacienţi nu necesită terapie, 1/3 au nevoie de iniţierea terapiei la un moment dat în timpul monitorizării, iar 1/3 necesită tratament de la diagnostic
    – riscul apariţiei LLC creşte progresiv cu vârsta, este de 2 ori mai mare la bărbaţi decât la femei, iar agregarea familială este întâlnită în special la rudele de gradul întâi ale pacienţilor cu LLC, riscul fiind de 6-9 ori mai mare.
    – Incidenţa este diferită în funcţie de regiune, LLC având cea mai mare variaţie, de exemplu, este rar întâlnită în Asia.

        DIAGNOSTIC:
        Se utilizează criteriile ESMO 2016, care au la bază recomandările IWCLL (Blood, 2008).
        Pentru leucemia limfocitară cronică:
        ● Limfocitoză monoclonală cu celule B > 5x10^9/L (5.000/mmc) confirmată prin citometrie în flux cu celulele LLC circulante cu imunofenotipul specific CD5+, CD19+, CD20+ slab, CD23+, sIg slab, CD43+, CD79b slab, CD200+. Expresia slabă a lanţurilor uşoare limitează detecţia restricţiei lanţurilor uşoare cu clonalitate kappa sau lambda. Expresia CD200 este utilă pentru diferenţierea de limfomul de manta, care are expresia negativă.
        ● frotiul de sânge periferic cu limfocite mici, mature, cu citoplasmă puţină, bazofilă, omogenă şi nucleu dens, regulat, tahicromatic, cu cromatina condensată, fără nucleoli vizibili şi cromatină parţial agregată. Prezenţa "umbrelor nucleare" (Gumprecht) este caracteristică (limfocite maligne fragile). Se descriu uneori prolimfocite - limfocite de talie mare, cu nucleu cu cromatina condensată şi nucleoli centrali proeminenţi. LLC clasic prezintă până în 10% prolimfocite, LLC atipic 11-54% prolimfocite. Leucemia prolimfocitară (LPL) se caracterizează prin cel puţin 55% prolimfocite - variantă mai agresivă de boală.

        Limfomul cu celulă mică/limfocitic (small lymphocytic lymphoma, SLL) este, conform ultimei clasificări OMS, un termen care descrie boala atunci când afectarea ganglionară sau/şi splenica reprezintă elementul dominant, iar numărul de celule B clonale circulante este sub 5xl0^9/L. Diagnosticul necesită dacă este posibil confirmarea histopatologică din biopsia de ganglion.
        Limfocitoza Monoclonală cu celule B (Monoclonal B cell Lymphocytosis - MBL) e definită prin limfocitoză monoclonală cu celule B sub pragul de 5x10^9/L şi absenţa adenopatiilor, organoxnegaliei, citopeniei sau semnelor clinice.
        Diagnosticul diferenţial se face cu limfomul de manta (cyclin D1/SOX11 pozitiv) cu CD200 negativ, limfomul de zona marginală, folicular sau limfoplasmocitic, care au frecvent CD5 negativ, expresia slaba CD43 şi expresie variabilă a CD200.
        Investigaţii necesare înainte de orice tratament [III, B]:
    - Anamneza şi examenul clinic al adenopatiilor superficiale, ficat, splină
    – Analize de laborator ce includ hemoleucograma, LDH, bilirubină, imunoglobuline serice, test Coombs direct
    – Evaluarea infecţiilor relevante hepatita B şi C, citomegalovirus (CMV), HIV, în special înainte de începerea terapiei sau allo-transplantului cu celule stem (SCT), pentru evitarea reactivării virale
    – Analiza FISH pentru detectarea deleţiei cromozomului 17 [del (17p)] care afectează expresia a proteinei tumorale p53, şi în absenţa del (17p), analiza moleculară pentru detectarea mutaţiei genei TP53 (cel puţin exonii 4-10, eventual exonii 2-11) [III, A].

        Înainte de tratament sunt recomandate şi următoarele examinări [III, B]:
    - Biopsia/aspiratul de măduvă osoasă nu este necesară la diagnostic, însă poate fi utilă înainte de începerea terapiei, în cazul în care limfocitoza din sângele periferic nu permite imunofenotiparea sau în caz de citopenie fără cauză
    – Analiza extinsă a aberaţiilor cromozomiale prin FISH, pentru evidenţierea del (11q)
    – Analiza statusului mutaţional al lanţului greu al imunoglobulinei (IGIIV) prin biologie moleculară pentru aprecierea duratei răspunsului terapeutic
    – Analiza imagistică prin computer-tomografie (CT) poate fi utilă aprecierii încărcăturii tumorale dar este mandatorie doar în trialurile clinice, iar în practica curentă poate fi utilizată în funcţie de relevanţa clinică, în special în cazurile de limfom cu celula mică sau în caz de simptomatologie neexplicată de statusul clinic. [III, C] Nu se utilizează analiza CT pentru stadializarea clinică. La pacienţii vârstnici, ar putea fi luată în considerare ecografia abdominală.

        Procedurile recomandate permit evaluarea stadializării clinice (Rai, Binet), care are relevanţă prognostică. Sunt disponibili indicatori suplimentari pentru a prezice prognosticul pacienţilor cu LLC, în special în primele etape. Astfel, pacienţii cu del (17p) sau cu o mutaţie a TP53 (~ 5% la diagnostic şi până la 10% la iniţierea tratamentului) au cel mai slab prognostic, cu o durata medie de supravieţuire de 2-5 ani. Prognosticul anterior al pacienţilor cu del (11 q) (~ 20%) a fost îmbunătăţit prin chemoimmunoterapia cu FCR (fludarabină, ciclofosfamidă şi rituximab). Mai multe mutaţii genetice descrise recent, cum ar fi NOTCH1, SF3B1, MYD88 sau BIRC3, pot prevedea, de asemenea, un prognostic nefavorabil în absenţa deleţiei/mutaţiei TP53, dar impactul lor clinic necesită investigaţii suplimentare [III, C]. Deoarece clonele leucemice pot evolua, analizele de aberaţii cromozomiale prin FISH şi biologie moleculara pentru TP53 ar trebui repetate înainte de administrarea recăderii [III, B].
        Stadializare şi încadrare pe grupe de risc (tabelul 1 şi 2).
        Se folosesc două sisteme de stadializare clinică:

┌───────┬───────────┬───────────────┬──────────────┐
│ │Grad de │ │Supravieţuirea│
│Stadiul│risc │Criterii │medie │
│ │ │ │(ani) │
├───────┼───────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │Limfocitoză │ │
│0 │Scăzut │sânge periferic│> 10 │
│ │ │şi măduvă │ │
│ │ │osoasă │ │
├───────┼───────────┼───────────────┼──────────────┤
│I │ │Limfocitoză + │ │
│ │ │limfoadenopatii│ │
├───────┼───────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │Limfocitoză + │ │
│ │ │splenomegalie │ │
│II │Intermediar│şi/sau │> 8 │
│ │ │hepatomegalie +│ │
│ │ │/- │ │
│ │ │limfoadenopatii│ │
├───────┼───────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │Limfocitoză + │ │
│ │ │anemie (Hb < 11│ │
│ │ │g/dl) +/= │ │
│III │ │limfoadenopatii│ │
│ │ │+/- │ │
│ │ │splenomegalie +│ │
│ │ │/- │ │
│ │ │hepatomegalie │ │
├───────┤Crescut ├───────────────┤6,5 │
│ │ │Limfocitoză + │ │
│ │ │trombocitopenie│ │
│ │ │(<105/mmc) +/- │ │
│ │ │anemie +/- │ │
│IV │ │limfoadenopatii│ │
│ │ │+/- │ │
│ │ │splenomegalie +│ │
│ │ │/- │ │
│ │ │hepatomegalie │ │
└───────┴───────────┴───────────────┴──────────────┘

        Tabelul 1. Stadializarea prognostică Rai introdusă din 1975 în diagnosticul şi stadializarea LLC, adaptată.

┌───────┬───────────┬───────────────┬─────────────┐
│ │Grad de │ │Supravieţuire│
│Stadiul│risc │Criterii │medie │
│ │ │ │(ani) │
├───────┼───────────┼───────────────┼─────────────┤
│A │Scăzut │Arii limfoide │> 10 │
│ │ │implicate < 3 │ │
├───────┼───────────┼───────────────┼─────────────┤
│B │Intermediar│Arii limfoide │8 │
│ │ │implicate ≥ 3 │ │
├───────┼───────────┼───────────────┼─────────────┤
│C │Crescut │Anemie şi/sau │6,5 │
│ │ │trombocitopenie│ │
└───────┴───────────┴───────────────┴─────────────┘

        Tabelul 2. Stadializarea prognostică Binet a LLC introdusă în 1981.

        Aproximativ 50% din pacienţii cu LLC prezintă un status IGHV nonmutat. Celulele LLC cu status IGVH nonmutat au o instabilitate genetică mai ridicată, cu un risc mai mare de a obţine mutaţii genetice nefavorabile. Supravieţuirea globală (overall survival - OS) şi intervalul de timp până la intervenţia prin tratament sunt semnificativ mai scurte la acest grup de pacienţi. Expresiile crescute ale CD38 şi ZAP70 se corelează într-o oarecare măsură cu starea mutaţiei IGHV, dar nu au un impact terapeutic şi, prin urmare, nu sunt absolut necesare, conform ESMO [III, C], însă ghidurile NCCN le recomandă a fi efectuate înainte de tratament, împreună cu expresia CD49f, dacă statusul mutaţional IgHV nu este disponibil.

        EVALUAREA RĂSPUNSULUI TERAPEUTIC
        Răspunsul complet este confirmat atunci când pacientul îndeplineşte următoarele condiţii: nu prezintă semne clinice de boală cel puţin 2 luni; hemoleucograma indică peste 1.500 neutrofile, peste 100.000 trombocite, mai puţin de 2.000 limfocite per mililitru sânge periferic iar nivelul Hb trebuie să fie mai mare de 11 g/dl. În plus, pacientul este asimptomatic, nu prezintă adenopatii şi/sau hepatosplenomegalie. Examenul medular identifică sub 30% limfocite şi absenţa nodulilor limfoizi. La aceşti pacienţi, deşi se obţine remisiunea completă, pot fi prezente criteriile pentru boală minimă reziduală pozitivă, adică peste 10^-4 celule LLC (1 celulă LLC la 1000 celule hematopoietice normale) în măduva osoasă sau sângele periferic, care poate conduce la recădere într-un timp mai scurt.
        Răspunsul parţial este definit atunci când se produce o reducere cu mai mult de 50% a numărului de limfocite şi/sau a hepatosplenomegaliei sau adenopatiilor. Hematologic, dacă nu sunt îndeplinite criteriile de la răspunsul complet, sunt acceptate: o ameliorare cu 50% a numărului trombocitelor şi a nivelului hemoglobinei, excluzându-se transfuziile. Răspunsul parţial este definit şi de persistenţa infiltratului limfoid medular cu caracter nodular.
        Boala progresivă este definită de unul dintre următoarele criterii: creştere cu mai mult de 50% a numărului limfocitelor sau o transformare mai agresivă a tipului de infiltrat limfoid, creşterea cu mai mult de 50% a dimensiunilor ficatului şi/sau splinei sau o nouă apariţie a hepatosplenomegaliei, apariţia de noi adenopatii sau creşterea dimensiunilor adenopatiilor.
        Pacienţii care nu ating criteriile de răspuns complet sau parţial şi care nu au semne de boală agresivă sunt definiţi a avea o boală stabilă^3.
        Evaluarea răspunsului este unul dintre cei mai importanţi predictori pentru supravieţuirea fără progresie (PFS) şi supravieţuirea globală (OS), care sunt consideraţi indicatori ai eficienţei terapiilor. Acest lucru este valabil indiferent de tipul de regim terapeutic sau linia de tratament. În 2016, analiza bolii minime reziduale (BMR) a fost validată de către EMA (EMA 2015 Guidance on MRD (:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/02/WC500201945.pdf) ca surogat pentru PFS şi OS. Se recomandă analiza BMR la pacienţii cu răspuns complet, prin citometrie în flux sau biologie moleculară conform standardelor ERIC cu sensibilitate de minim 10^-4. Pacienţii cu BMR negativă sunt consideraţi a avea cel mai bun prognostic cu riscul minim de recădere.

        TRATAMENT
        Atenţie:
    - medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru aceasta indicaţie.
    – medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în Europa pentru indicaţia LLC.

        Tratamentul LLC stadiul 0 Rai
        Tratamentul nu este indicat, datorită evoluţiei indolente a bolii.

        Tratamentul LLC stadiile MV Rai, A-C Binet
        Stadiul scăzut/intermediar. (stadiul I, II Rai sau A-B Binet)
        Atitudinea terapeutică în cazul bolnavilor asimptomatici sau cu afectare minimă constă în monitorizarea bolnavului, cu analize de laborator şi examen clinic la interval de 3- 12 luni (watch and wait), pentru aprecierea progresiei indolente sau rapide. [I, A]
        Iniţierea tratamentului se face în momentul în care există indicaţii clare de boală activă [I, A]:
    - Apariţia simptomelor B (febră, scădere ponderală, transpiraţii nocturne, fatigabilitate extremă)
    – Complicaţii datorate creşterii adenopatiilor sau hepato/splenomegaliei
    – Scăderea nivelului hemoglobinei (Hb) sau trombocitelor în sângele periferic prin infiltrare medulară
    – Timpul de dublare a numărului de limfocite < 6 luni (numai la pacienţii cu >30 000 limfocite/μl)
    – Citopenii nonimune sau anemie autoimună şi/sau trombocitopenie cu răspuns slab la terapiile convenţionale

        Creşterea numărului de limfocite în afara altor criterii de progresie nu reprezintă criteriu de iniţiere a tratamentului.
        Prezenţa del 17p/mutaţiei TP53 fără alte condiţii de progresie nu reprezintă criteriu de iniţiere a tratamentului.

        Stadiul intermediar (II Rai sau B Binet)/avansat (III-IV Rai sau C Binet)
        Pacienţii cu boală avansată sau intermediară activă sunt propuşi pentru iniţierea terapiei după efectuarea analizelor recomandate înainte de tratament.
        Strategia de tratament este adaptată în funcţie de tipul de pacient şi factorii genetici de risc.

        Terapia de prima linie
    1. La pacienţi cu deleţie 17p sau mutaţie a p53 se recunoaşte rezistenţa la tratamentul bazat pe chimioterapie, astfel că opţiunea de tratament este de a depăşi chimiorezistenţa. În prezent, se utilizează terapiile cu inhibitori de căi de semnalizare, ibrutinib sau idelalisib*+Rituximab sau venetoclax, atât în prima linie cât şi în recădere, [V, A] iar la pacienţii "Fit" se poate consolida răspunsul prin allo-transplant de celule stem, dacă sunt eligibili [III, B].
        ● inhibitor bruton-tirozinkinaza (BCR) - monoterapie cu Ibrutinib 420 mg/zi [V, A] până la progresie sau intoleranţă, este prima recomandare sau Acalabrutinib* 100 mg x 2/zi până la progresie sau intoleranţă ± obinutuzumab* din ciclul 2 pentru 6 cicluri
        ● Idelalisib* + Rituximab la pacienţii care nu sunt adecvaţi pentru inhibitorii BCR, dacă se administrează profilaxia antiinfecţioasă şi se iau măsuri pentru prevenirea infecţiei [V, A]
        ● Venetoclax monoterapie la pacienţii care nu sunt adecvaţi pentru terapia cu inhibitor BTK [V, A]
        ● Venetoclax + Obinutuzumab 12 luni
        Alte regimuri terapeutice recomandate:
        ● Alemtuzumab** +/- rituximab* [2, A]
        ● High dose Metilprednisolon (HDMP) + Rituximab* (R) [2, A]
        ● Obinutuzumab* [2, A]


    2. La pacienţii fără deleţie 17p sau mutaţie a p53, terapia este orientată în funcţie de statusul de fitness al pacientului (fit = fizic activ, fără probleme majore de sănătate, funcţie renală normală). Majoritatea pacienţilor întâlniţi în practică se încadrează în categoria less-fit.
    1. La pacienţi taraţi, cu comorbidităţi sau vârstnici (>65 ani) şi consideraţi less-fit, trebuie să avem ca şi scop creşterea toleranţei şi eficacităţii tratamentului.
        Cele mai eficiente regimuri terapeutice sunt:
        ● anticorpi monoclonali anti CD20 (preferabil Obinutuzumab/Rituximab/Ofatumumab) + chlorambucil - 6 cicluri [I, A] - standard
        ● inhibitor bruton-tirozinkinaza (BCR) - monoterapie cu Ibrutinib 420 mg/zi [V, A] până la progresie sau intoleranţă, aduce un beneficiu mai mare mai ales dacă sunt prezente del11q +/- status nonmutat IGHV, sau Acalabrutinib* 100 mg x 2/zi până la progresie sau intoleranţă ± obinutuzumab* din ciclul 2 pentru 6 cicluri
        ● BR (Bendamustina* rituximab) - cu bendamustina 70 mg/mp primul ciclu, escaladat la 90 mg/mp dacă este tolerat [2, A]
        ● Venetoclax 12 luni + Obinutuzumab 6 cicluri

        Alte regimuri terapeutice recomandate:
        ● High dose Metilprednisolon (HDMP) + R* [2, B]
        ● Rituximab* [3]
        ● Obinutuzumab* [2, B]
        ● Chlorambucil/ciclofosfamidă - atunci când ţinta de răspuns urmăreşte o stabilizare uşoară a progresiei bolii ca monoterapie alchilantă, şi administrarea anticorpului monoclonal este contraindicată [3]


    2. La pacienţii fit fără comorbidităţi şi < 65 ani
        Regimuri terapeutice recomandate:
        ● FCR (Fludarabina-ciclofosfamida-rituximab) considerată terapia standard, cu cea mai mare OS [I, A] comparativ cu alte combinaţii cu chimioterapie
        ● BR (Bendamustina*- rituximab) la pacienţii cu istoric de infecţii [I, B]
        ● Ibrutinib - poate aduce un beneficiu mai mare mai ales dacă sunt prezente del11q +/- status nonmutat IGHV
        ● Venetoclax + Obinutuzumab 12 luni [2, B]

        Alte regimuri terapeutice recomandate:
        ● Ibrutinib* + Rituximab* [2, B]
        ● CCR (Cladribrine-ciclofosfamida-rituximab) [2, B]
        ● PCR (Pentostatin*-ciclofosfamida-rituximab) [2, B]
        ● FR - nu e indicată la del 11q [2, A]
        ● HDMP + R* [2, B]



        Terapie de menţinere - Lenalidomida* - la pacienţii cu status nonmutat IgHV sau del 17p/mutaţie TP53 şi BMR între 10^-4- 10^-2 sau BMR peste 10^-2 după imunochimioterapie [III].

        Terapia LLC refractar sau recăzut
        Tratamentul se reiniţiază doar la pacienţii cu boală simptomatică.
        Cei mai mulţi pacienţi primesc tratament intermitent urmat de perioade de remisiune sau boala stabilă, care însă, sunt de regulă, de fiecare dată mai scurte după fiecare regim terapeutic, astfel că mulţi pacienţi dobândesc rezistenţă la tratament.
        Pentru pacienţii cu boală refractară sau recădere precoce (sub 12-24 luni la monoterapie sau sub 24-36 luni sub imunochimioterapie) se recomandă la momentul actual includerea într-un trial clinic, sau schimbarea regimului terapeutic cu alegerea unei terapii disponibile care includ Ibrutinib/Idelalisib+Rituximab, sau Venetoclax+/-R, şi consolidarea prin allo-transplant de celule stem dacă pacienţii sunt fit şi eligibili:
        ● Trial clinic
        ● inhibitor bruton-tirozinkinaza (BCR) [I, AJ - monoterapie cu Ibrutinib 420 mg/zi sau Acalabrutinib 100 mg x 2/zi până la progresie sau intoleranţă
        ● Venetoclax + Rituximab [I, A] timp de 2 ani
        ● Idelalisib* + Rituximab* [II, B] la pacienţii care nu sunt adecvaţi pentru inhibitorii BCR, dacă se administrează profilaxia antiinfecţioasă şi se iau măsuri pentru prevenirea infecţiei [III, B]
        ● Venetoclax monoterapie până la progresie sau intoleranţă la pacienţii care nu sunt adecvaţi pentru terapia cu inhibitor BTK [III, B]
        ● Altă imunochimioterapie de tip FCR-lite sau B*R 6 cicluri poate fi aleasă dacă nu este prezentă del 17p/mutaţia TP53

        Tratamentul secvenţial recomandă inhibitor BCL2 (venetoclax) după recădere la inhibitor BCR (ibrutinib). Se poate face consolidarea răspunsului cu allo-transplant de celule stem la pacienţi fit şi eligibili mai ales la pacienţii cu dell7p/mutaţie p53 [V, B].
        Pentru pacienţii cu boală recăzută tardiv (peste 12-24 luni la monoterapie sau peste 24-36 luni sub imunochimioterapie), se recomandă la momentul actual includerea într-un trial clinic, sau alegerea unei terapii disponibile care include terapii inovatoare cu Ibrutinib/Idelalisib+ Rituximab, sau Venetoclax+/-R sau imunochimioterapie BR sau FCR la pacienţii fit, inclusiv repetarea primului regim terapeutic.
        ● Trial clinic
        ● inhibitor bruton-tirozinkinaza (BCR) [I, A] - monoterapie cu Ibrutinib 420 mg/zi sau Acalabrutinib 100 mg x 2/zi până la progresie sau intoleranţă
        ● Venetoclax + Rituximab [I, A] timp de 2 ani
        ● Idelalisib* + Rituximab* [II, B] la pacienţii care nu sunt adecvaţi pentru inhibitorii BCR, dacă se administrează profilaxia antiinfecţioasă şi se iau măsuri pentru prevenirea infecţiei [III, B]
        ● Venetoclax monoterapie până la progresie sau intoleranţă la pacienţii care nu sunt adecvaţi pentru terapia cu inhibitor BTK [III, B]
        ● Repetă primul regim terapeutic, inclusiv FCR sau BR 6 cicluri, la pacienţii fit şi fără del 17p/mutaţie TP53 [II, B]

        Tratamentul secvenţial recomandă inhibitor BCL2 (venetoclax) după recădere la inhibitor BCR (ibrutinib).
        Alte regimuri terapeutice recomandate:
        ● Alemtuzumab** + rituximab [2, A]
        ● Chlorambucil + anti-CD20* - rambursat doar rituximab [2, A] doar la pacienţi less-fit fără del 17p/mutaţie TP53
        ● FC + Ofatumumab [2, A] - la pacienţi fit, fără del 17p/mutaţie TP53, răspuns superior vs FCR
        ● HDMP + rituximab* [2, A]
        ● Idelalisib* [2, A]
        ● Lenalidomide* + rituximab* [2, A]
        ● Obinutuzumab* [2, A] fără del 17p/mutaţie TP53
        ● Ofatumumab* [2, A]
        ● PCR* [2, A] fără del 17p/mutaţie TP53
        ● Venetoclax* [2, A]
        ● B*R + ibrutinib* [2, B] fără del 17p/mutaţie TP53
        ● B*R + idelalisib* [2, B] fără del 17p/mutaţie TP53

        Terapie de menţinere după a doua linie terapeutică - Lenalidomidă* sau Ofatumumab* [2, B]
        Rolul transplantului de celule stem hematopoietice în LLC.
        Transplantul autolog de celule stem nu este util în LLC [I, A].
        Transplantul allogeneic de celule stem trebuie luat în considerare la pacienţii care obţin remisiune cu inhibitori BCR sau BCL2 după recidivă precoce de la chemoimmunoterapie şi/sau cu del (I7p) sau mutaţia TP53. În această situaţie, tratamentul pe termen lung cu inhibitori este o opţiune alternativă. Decizia ar trebui să se bazeze pe riscul de transplant şi de boală (de exemplu, disponibilitatea donatorului potrivit, vârsta şi comorbidităţile pacienţilor şi răspunsul la tratament) şi preferinţele pacientului, în urma unei discuţii atente asupra riscurilor şi beneficiilor unui transplant alogenetic.
        La pacienţii care au avut eşec la mai multe linii de tratament, trebuie luat în considerare transplantul allogeneic de celule stem [III, B].
        Situaţii speciale: la pacienţi cu tablou clinic de limfom, sau/şi fără alte opţiuni de tratament după recădere, se poate avea în vedere şi imunochimioterapia de tip limfom, cure RCVP sau RCHOP, maxim 6 cicluri.



        Scheme de tratament:
        CLORAMBUCIL
        ● Clorambucil: 10 mg/mp pe zi zilele 1-7
        sau

        ● Clorambucil: 0,3 mg/kg/zi zilele 1-7
        Repetarea ciclului se efectuează la 6 săptămâni, pentru cca 6 cicluri
        Se poate asocia cu Rituximab, Ofatumumab sau Obinutuzumab, conform schemelor specifice (detaliate mai jos)

        RITUXIMAB
        ● Rituximab 375 mg/mp/zi ziua 1 ciclul 1 şi 500 mg/mp/zi ziua 1 ciclurile 2-6
        Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni pt 6 cicluri
        Asocierea se poate face cu Fludarabina şi Ciclofosfamida (FCR) sau Chlorambucil (R-Chl) sau Bendamustina (BR)

        OBINUTUZUMAB
        ● 100 mg ziua 1, 900 mg ziua 2, 1000 mg ziua 8 şi ziua 15 ciclul 1, 1000 mg ziua 1 ciclurile 2-6, la interval de 4 săptămâni, în asociere cu chlorambucil 0,5 mg/kg greutate corporală în Ziua 1 şi Ziua 15 a ciclurilor.

        OFATUMUMAB
        ● 300 mg în ziua 1 şi 1000 mg în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, la intervale de 4 săptămâni
    - se asociază cu fludarabine şi ciclofosfamidă, similar FCR timp de până la maximum 6 cicluri, în LLC recidivată
    – se asociază cu chlorambucil 0,5 mg/kg greutate corporală în Ziua 1 şi Ziua 15 a ciclurilor, până la 12 cicluri, în LLC de prima linie

        ● 300 mg pentru prima perfuzie şi 2000 mg pentru toate perfuziile ulterioare. Schema de administrare a perfuziilor constă în 8 perfuzii consecutive săptămânale, urmate la interval de 4-5 săptămâni de 4 perfuzii lunare consecutive (adică la fiecare 4 săptămâni), în LLC refractară la alemtuzumab şi fludarabina.

        FLUDARABINA
        ● Fludarabina 25-30 mg/mp/zi IV sau 40 mg/mp/zi oral zilele 1-5
        Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni pentru 6 cicluri
        Profilaxie: Biseptol + acyclovir (3 zile/săpt)

        BENDAMUSTINA
        ● Bendamustina 100 mg /mp/zi IV ziua 1 şi 2, la interval de 4 săptămâni pt 6 cicluri
        Profilaxie: Biseptol + acyclovir (3 zile/săpt)

        FCR
        ● Ciclofosfamida: 250 mg/mp IV ziua 1-3
        ● Fludarabina: 25 mg/mp/zi IV sau 40 mg/mp/zi oral zilele 1-3
        ● Rituximab 375 mg/mp/zi ziua 1 ciclul 1 şi 500 mg/mp/zi ziua 1 ciclurile 2-6
        Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni pt 6 cicluri
        Profilaxie: Biseptol + acyclovir (3 zile/săpt)

        BR
        ● Bendamustina 90 mg/mp/zi IV ziua 1 şi 2 (a se utiliza 70 mg/mp la peste 65 ani)
        ● Rituximab 375 mg/mp/zi IV ziua 1 ciclul 1 şi 500 mg/mp/zi IV ziua 1 ciclurile 2-6
        Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni pt 6 cicluri
        Profilaxie: Biseptol + acyclovir (3 zile/săpt)

        IBRUTINIB
        ● 420 mg/zi oral până la progresie sau intoleranţă

        ACALABRUTINIB
        ● 100 mg/zi oral până la progresie sau intoleranţă

        ACALABRUTINIB + OBINUTUZUMAB
        ● Acalabrutinib 100 mg/zi oral până la progresie sau intoleranţă
        ● Obinutuzumab din ciclul 2 (interval ciclu 28 zile) 100 mg ziua 1, 900 mg ziua 2, 1000 mg ziua 8 şi ziua 15 ciclul 2, 1000 mg ziua 1 ciclurile 3-7, la interval de 4 săptămâni

        IDELALISIB
        ● 150 mg x 2/zi oral până la progresie sau intoleranţă

        VENETOCLAX
        ● 400 mg/zi până la progresie sau intoleranţă; se iniţiază cu 20 mg/zi şi se creşte progresiv în decurs de 5 săptămâni pentru evitarea sindromului de liză tumorală

        VENETOCLAX + RITUXIMAB
        ● Venetoclax 400 mg/zi 24 luni; se iniţiază cu 20 mg/zi şi se creşte progresiv în decurs de 5 săptămâni pentru evitarea sindromului de liză tumorală
        ● Rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei pentru venetoclax şi a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile, şi se administrează timp de 6 cicluri, la interval de 28 zile, 375 mg/mp pentru Ciclul 1 şi 500 mg/mp pentru Ciclurile 2-6.

        VENETOCLAX + OBINUTUZUMAB
        ● Venetoclax 400 mg/zi 12 luni; se iniţiază cu 20 mg/zi şi se creşte progresiv în decurs de 5 săptămâni pentru evitarea sindromului de liză tumorală, începând din ziua 22 a ciclului 1 până în ziua 28 ciclul 2
        ● Obinutuzumab trebuie administrat 100 mg în Ciclul 2 Ziua 1, urmate de 900 mg care pot fi administrate în Ziua 1 sau Ziua 2. Se administrează 1000 mg în Zilele 8 şi 15 ale Ciclului 2 şi Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile care urmează, pentru un total de 6 cicluri.

        ALEMTUZUMAB
        ● 3 mg ziua 1,10 mg ziua 2 şi 30 mg ziua 3, apoi 30 mg x 3/săptămâna până la 12 săptămâni, injecţie sc.
        Profilaxie: Biseptol + acyclovir/valacyclovir (3 zile/săpt)

        R-CHOP
        ● Rituximab 375 mg/mp ziua 0 sau 1
        ● Ciclofosfamide 750 mg/mp i.v , ziua 1
        ● Doxorubicin 50 mg/mp i.v, ziua 1
        ● Vincristine 1.4 mg/mp (max. 2.0 mg/zi), ziua 1
        ● Prednisone 100 mg/mp oral, Z 1-5 (sau dexametazona echivalent)
        Ciclul se repetă la 21 zile, total 6 cicluri. Dacă apar semne de neuropatie, administrarea de vincristine se va opri.

        R-CVP
        ● Rituximab 375 mg/mp ziua 0 sau 1
        ● Ciclofosfamide 750 mg/mp i.v , ziua 1
        ● Vincristine 1.4 mg/mp (max. 2.0 mg/zi), ziua 1
        ● Prednisone 100 mg/mp oral, Z 1-5 (sau dexametazona echivalent)
        Ciclul se repetă la 21 zile, total 6 cicluri. Dacă apar semne de neuropatie, administrarea de vincristine se va opri.



        Nivelul dovezii şi gradele de recomandare (adapted from the Infectious Diseases Society of America- United States Public Health Service Grading System)
        Grade de recomandare ESMO:
        Nivelul dovezii
    I. Dovezi de la cel puţin un trial mare, randomizat cu metodologie de bună calitate sau meta-analize de triaturi randomizate bine conduse, fără heterogenitate.
    II. Trialuri randomizate mici sau trialuri randomizate mare, dar cu metodologie de calitate redusă sau meta-analize de trialuri randomizate cu metodologie de calitate redusă, cu heterogenitate.
    III. Studii de cohort prospective
    IV. Studii de cohort retrospective sau studii case-control
    V. Studii fără grup de control, case reports, opinia experţilor

        Grad de recomandare
    A. Dovezi puternice despre eficacitate cu beneficii clinice substanţiale, recomandare- puternică.
    B. Dovezi puternice sau moderate pentru eficacitate, dar cu beneficii clinice limitate, recomandare - în general recomandate.
    C. Dovezi insuficiente pentru eficacitate sau beneficii, dar acestea nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (efecte adverse, costuri, ...), recomandare - opţională
    D. Dovezi modeste împotriva eficacităţii sau pentru existenţa de efecte nedorite, recomandare - în general nerecomandate.
    E. Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau pentru existenţa de efecte nedorite, recomandare - niciodată recomandate.


        Grade de recomandare NCCN. Categorii de dovezi şi consens
        Categoria 1: Pe baza dovezilor la nivel înalt, există consens uniform. NCCN a consimţit că intervenţia este adecvată.
        Categoria 2A: Pe baza dovezilor la nivel inferior, există un consens uniform al NCCN că intervenţia este adecvată.
        Categoria 2B: Pe baza dovezilor la nivel inferior, există consensul NCCN că intervenţia este adecvată.
        Categoria 3: Pe baza oricărui nivel de probă, există un dezacord major al NCCN că intervenţia este adecvată.


        Bibliografie
    1. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 32, 2020 https://doi.Org/l0.I016/j.annonc.2020.09.0l9
    2. NCCN Guidelines Version 2.2021
        Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma

    3. UpToDate


    -----

Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016

Comentarii


Maximum 3000 caractere.
Da, doresc sa primesc informatii despre produsele, serviciile etc. oferite de Rentrop & Straton.

Cod de securitate


Fii primul care comenteaza.
MonitorulJuridic.ro este un proiect:
Rentrop & Straton
Banner5

Atentie, Juristi!

5 modele de Contracte, Cereri si Notificari modificate conform GDPR

Legea GDPR a modificat Contractele, Cererile sau Notificarile obligatorii

Va oferim Modele de Documente conform GDPR + Clauze speciale

Descarcati GRATUIT Raportul Special "5 modele de Contracte, Cereri si Notificari modificate conform GDPR"


Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016