Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Email RSS Trimite prin Yahoo Messenger pagina:   GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021  pentru specialitatea hematologie - Leucemia cu celule păroase    Twitter Facebook
Cautare document
Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!
X

 GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021 pentru specialitatea hematologie - Leucemia cu celule păroase

EMITENT: Ministerul Sănătăţii
PUBLICAT: Monitorul Oficial nr. 189 bis din 25 februarie 2021
──────────
        Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.
──────────
                               LEUCEMIA CU CELULE PĂROASE

     DEFINIŢIE:
        Leucemia cu celule păroase - LCP (Hairy Cell Leukemia - HCL) face parte din sindroamele limfoproliferative cronice cu celula B, fiind caracterizată prin splenomegalie, pancitopenie şi fibrozarea măduvei osoase. Leucemia cu celule păroase este recunoscută ca fiind o boală malignă clonală cu celule B identificată de rearanjamentul genic al imunoglobulinelor ce rezultă într-o expresie fenotipică a celulelor B de la suprafaţa antigenelor. Celula anormală din LCP este un limfocit B cu origine în zona marginală a foliculului limfoid secundar, care infiltrează sistemul reticuloendotelial, interferând cu funcţia măduvei hematogene care va funcţiona insuficient, cauzând pancitopenie. De asemenea, aceste celule anormale pot infiltra organe ca ficatul şi splina, producând organomegalie.

     INCIDENŢA ŞI EPIDEMIOLOGIE:
        Sunt descoperite aproximativ 1600 de cazuri noi în fiecare an în Europa*1) cu o mediană de vârstă de 52 ani la momentul diagnosticului. Se regăseşte la 2% dintre pacienţii adulţi cu leucemie, fiind mai frecventă în rândul sexului masculine, raportul bărbaţi:femei fiind de 4:1*2). LCP este mai puţin frecventă la africo-americani şi asiatici decât la americanii din rasa albă, dar mai frecventă la cei expuşi la erbicide (Agentul Orange) folosit în timpul Războiului din Vietnam*3).

     DIAGNOSTIC
        Metodele de diagnosticare a LCP sunt:
        ● Frotiu de sânge periferic
        ● Imunofenotipare limfocitară
        ● Biopsie osteomedulară (examen HP + IHC)
        ● Analiza mutaţii genetice: Mutaţia BRAF de la nivelul exonului 15

        Se descriu 2 tipuri de leucemie cu celule păroase:
    1. Forma clasică
    2. Forma variantă

        Morfologia - celule păroase sunt de două ori mai mari ca un limfocit, având un nucleu rotund sau reniform cu cromatina laxa şi citoplasma abundentă la care se observă proiecţii/prelungiri citoplasmatice. Monocitopenia şi macrocitoza sunt frecvente; pot exista şi mai multe citopenii.
        Imunofenotipare prin flowcitometrie folosind anticorpi monoclonali anti celule B precum CD19, CD20, CD22 împreună cu un panel de anticorpi care cuprind CD11c, CD25, CD 103 +/- CD 123, care sunt mai specifici pentru LCP; împreună, aceste combinaţii permit diagnosticul diferenţial între LCP şi alte leucemii sau limfoame de linie B care prezintă celule viloase circulante.*4)*5) Adiţional, se poate utiliza CD200 care e mai specific pentru LCP şi poate sugera diagnosticul în cazuri mai dificile.*6)
        Biopsie osteomedulară - examen histopatologic împreună cu teste de imunohistochimie, este necesară pentru diagnostic, în principal după efectuarea tratamentului pentru a evalua răspunsul la tratament.
        Determinarea mutaţiei BRAF la nivelul exonului 15 în cazurile mai dificil de diagnosticat, în care celelalte teste nu sunt suficiente pentru a pune un diagnostic de certitudine. În 2011, Tiacci*7) a demonstrat prezenţa mutaţiei V600E a genei BRAF în exonul 15 în toate cele 47 de cazuri cu LCP investigate. Mutaţia apare rar la nivelul exonului 11. Mutaţia BRAF duce la activarea căii de semnalizare RAF/MEK-ERK, ducând la proliferarea şi supravieţuirii celulelor. Aceste rezultate au fost validate şi de alte grupuri şi au fost dezvoltate şi alte metode mai simple de detective precum PCR - cu detecţie cantitativă în timp real (quatitative real-time polymerase chain reaction). În 1/3 din cazuri, chiar dacă mutaţia BRAF nu este prezentă la LCP validantă, se regăseşte mutaţia TP53.*8)
        De cele mai multe ori, aspiratul medular nu se poate efectua în LCP clasică, astfel că trebuie efectuată biopsie osteomedulară. Infiltratul poate varia ca grad de la uşor interstiţial până la difuz, iar celulele limfoide sunt înconjurate de un halou clar datorită cantităţii abundente de citoplasmă, apărând astfel caracterizarea de "ou ochi/prăjit". Imunohistochimia cu anticorpi monoclonali CD20, CD72 (DBA44), CD11c, CD25, CD103, Annexin A1 şi coloraţia cu fosfataza acidă tartrat-rezistentă vor evidenţia infiltratele limfoide şi vor contribui la certitudinea diagnosticului de LCP clasic.*5) În LCP variant, infiltrarea este fie intrasinusoidală, fie interstiţială. Adeseori, un pacient cu LCP poate prezenta număr crescut de limfocite, nucleate şi lipsa monocitopeniei. La flowcitometrie se vor evidenţia celulele ca fiind CD11c+ şi CD103+, dar foarte rar CD25+ şi CD123+. Anexina A1 nu este adecvată pentru detectarea bolii reziduale după tratament deoarece colorează şi celulele mieloide.
        Cyclin D1 poate să fie slab pozitiv, dar diagnosticul diferenţial cu limfomul de manta se evidenţiează foarte greu. În cazul detectării bolii minime reziduale, anticorpii monoclonali care decelează mutaţia proteinei BRAF s-au dovedit a fi foarte folositori.*9) În ciuda faptului că necesită validarea, datele preliminare sugerează înalta specificitate şi sensibilitate a acestor markeri pentru LCP. Majoritatea cazurilor de LCP au evidenţiată mutaţia genelor lanţurilor grele ale imunoglobulinelor (IGHV), indicând prezenţa bolii la nivelul unei celule B cu memorie.
        Diferit faţa de limfoamele splenice de zona marginală, nu există o certitudine a IGHV, IGHD, IGHJ ca fiind stereotip în LCP.*10), *11), *12)

     Stratificarea riscului:
        În afară de testele diagnostice din sânge şi biopsia medulară cu trepan, pentru stadializare se va completa cu hemoleucograma completă cu formula leucocitară, reticulocite, biochimie renală şi hepatică, imunoglobuline serice, Beta-2-microglobulina, teste Coombs, screening marker virali (VHC, VHB, HIV). Este de preferat a se avea în vedere examinarea imagistică prin tomografie computerizată (CT) la momentul diagnosticării (până la 10% dintre pacienţi prezintă adenopatii abdominale), precum şi la recădere.*13)
        Prognosticul negativ a fost sugerat prin gradul citopeniilor (Hgb < 10 g/dl, PLT < 100.000/mmc, Neu < 1000/mmc), prin prezenta adenopatiilor - acestea din urmă fiind predictive pentru răspunsul slab la tratamentul cu analogi purinici.*14) Pacienţii care au un răspuns complet au o supravieţuire fără boală mai lungă faţă de cei care obţin un răspuns parţial.*15)
        Factorii care sunt asociaţi cu un prognostic nefavorabil sunt:
        ● Prezenta mutaţiilor TP53
        ● Lipsa mutaţiilor somatic de la nivelul genelor IGVH (apar în proporţie foarte mică)
        ● Identificarea familiei VH4-34 (mai frecvent în LCP-varianta)

        Prezenta TP53 (dar nu VH4-34) - factor de prognostic negativ în LCP-V.

     Criterii pentru iniţierea tratamentului:
        Tratamentul nu e indicat la pacienţii asimtomatici. Totuşi, aceştia trebuie monitorizaţi prin anamneza completă, examen clinic şi hemoleucogramă cu formula leucocitară la fiecare 3 - 6 luni. Spre deosebire de leucemia limfatică cronică, pacienţii asimtomatici, ce pot fi diagnosticaţi întâmplător sunt rari, în practică majoritatea necesită tratament în scurt timp de la diagnosticare (din cauza simtomatologiei sau a citopeniilor).
        Iniţierea tratamentului se face la cei care prezintă splenomegalie voluminoasă sau progresivă simptomatică, citopenii, infecţii severe sau recurente şi simptome sistemice.
        Există mai multe tipuri de tratamente folosite în LCP:
    1. Analogi purinici
    2. Interferon alfa
    3. Splenectomia
    4. Transplant allogenic de celule stern
    5. Tratament suportiv

        Atenţie:
    - medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru această indicaţie.
    – medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în Europa pentru indicaţia LLC.

    1. Prima linie de tratament - Analogi purinici:
        ● Cladribina şi Pentostatin*
    - Recomandate pacienţilor simptomatici, tineri şi fit.
    – Cladribina induce răspuns durabil, dar nesusţinut la 87 - 100% pacienţi, inclusive RC (răspuns complet) la 85 - 91% după un singur ciclu de tratament.*16) Acesta este administrat în piv continuă 0,09 mg/kg timp de 5 - 7 zile sau sub forma de piv de 2 ore doza de 0,12 - 0,14 mg/kg 5 - 7 zile. Se mai poate administra în doza de 0,12 - 0,15 mg/kg in piv de 2 ore o dată pe săptămână timp de 6 cicluri. Aceste tipuri de administrări au aceeaşi rata de RC şi RG (răspuns general) în ambele tipuri.
    – Chiar dacă e administrat săptămânal, studiile randomizate nu au arăta o scădere a procentului de infecţii recurente sau de toxicitate hematologică.*17), *18)
    – Rezultate similare au fost evidenţiate la administrarea subcutanată a medicamentului.*19)
    – În cazul administrării subcutanate, doza este de 0,1 mg/kg/zi timp de 5 - 7 zile sau de 0,14 mg/kg/zi timp de 5 zile sub forma unei cure unice de tratament.
    – Pentostatinul* induce o rată crescută a RC de lungă durată, similar cu Cladribinul. Dacă Cl creatinina este peste 60 ml/min (normal), doza este de 4 mg/mp iv o dată la două săptămâni până la obţinerea RC, plus 1 - 2 injecţii de consolidare. La 8 - 9 cure de tratament, de regulă se vor normaliza valorile hemoleucogramei şi se va efectua biopsie osteomedulară pentru confirmarea RC. Dacă există RC confirmat, atunci se vor mai administra 1 - 2 injecţii suplimentare.
    – Cladribinul şi Pentostatinul* par a avea rate similare de obţinere a RC crescut, a duratei de răspuns, a ratelor de recidivă, precum şi a reacţiilor adverse, dar trebuie precizat că nu a fost efectuată nici o comparaţie directă, randomizată între cele două medicamente. Cladribina însă este mai convenabilă dpdv al administrării şi este mai des folosită.
 (a se vedea imaginea asociată)
        * În practică, majoritatea pacienţilor necesită tratament la scurt timp după diagnostic devenind simptomatic sau pentru corectarea citopeniilor.

       ● Interferon-alfa
    - Utilizarea IFN-α este limitată din cauza faptului că Pentostatinul şi Cladribina au rata foarte mare de remisiune şi durabilă.
    – Poate fi utilizat în perioada sarcinii, la cei cu neutropenie severă (neu < 200/mmc) pentru determinarea creşterii valorilor neutrofilelor înaintea tratamentului cu analogi nucleozidici.
        Consolidarea cu Rituximab* poate fi luată în considerare în caz de răspuns parţial.



     Evaluarea răspunsului
        Conform Consensus Resolution sunt definite criteriile în vederea evaluării răspunsului la tratament:
        ● Se va efectua examen clinic complet, hemoleucograma complete cu formula leucocitară, biopsie osteomedulară, Rx thoracic, ecografie abdominal sau CT abdominal - toate acestea în vederea evaluării răspunsului.
        ● Pentru a avea răspuns complet (RC) trebuie să se evidenţieze morfologic dispariţia celulelor păroase din sângele periferic şi în aspiratul medular sau probele de biopsie, precum şi normalizarea oricari oraganomegalii sau citopenii. IFT sânge periferic sau MO nu este necesară.
        ● Răspunsul parţial (RP) este definit prin normalizarea HLG, plus reducerea cu minim 50% a organomegaliei şi a celulelor păroase în MO şi < 5% celulele păroase circulante. Oricare altfel de rezultate semnifică lipsa răspunsului.
        ● Pentru a evalua răspunsului trebuie să fie realizat la 4 - 6 luni de la tratamentul cu Cladribin şi după 8 - 9 cure cu Pentostatin.
        ● Orice modificare la nivelul HLG în legătură cu detecţia celulelor păroase în sânge periferic sau MO semnifică Recidivă.

        Criteriile de răspuns pentru leukemia cu celule păroase

┌────────┬─────────────────────────────┐
│ │Definirea categoriilor de │
│ │răspuns │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Fără celule păroase în │
│ │sângele periferic sau aspirat│
│Răspuns │medular sau g/fragmente │
│complet │bioptice, normalizarea │
│ │organomegaliilor şi valorilor│
│ │hemogramei │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Normalizarea valorilor │
│ │hemogramei şi scăderea cu │
│Răspuns │minim 50% a organomegaliilor │
│parţial │şi a celulelor păroase din │
│ │măduva si sub 5% celule │
│ │păroase circulante │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Orice agravare a valorilor │
│ │hemogramei în legătură cu │
│ │identificarea celulelor │
│Recădere│păroase în sângele periferic │
│ │şi/sau aspirat medular si/sau│
│ │biopsie medulară şi/sau │
│ │creşterea splenomegaliei │
└────────┴─────────────────────────────┘


        Boala refractară la analogi purinici sau boala recidivată:
        Boala recidivată:
    a) Reluare cu succes tratament cu Cladribina sau Pentostatin* dacă recidiva apare la 12 - 18 luni*20)
        Terapia alternativă cu analogi nucleozidici se foloseşte în recăderea timpurie din primii 2 ani de tratament de linia întâi. RC are o rată mai scăzută cu fiecare ciclu efectuat, dar durata acestuia poate să fie similară ca cea după prima, a doua sau a treia linie de tratament.*21)

    b) Administrarea Rituximab* în 4 - 8 doze a câte 375 mg/mp săptămânal piv se utilizează la pacienţii cu recădere timpurie.*22), *23), *24)
        Rituximab în monoterapie este inferior analogilor purinici, acesta nefiind de elecţie în cazul pacienţilor recăzuţi.

    c) Se consideră că se pot obţine rate mai bune în cazul asocierii Rituximab* - Cladribina sau Rituximab* - Pentostatin*, decât analog purinic în monoterapie.*25), *26)
        Chiar dacă rata de răspuns este mai ridicată la asocierea analogilor purinici cu rituximab, toxicitatea este crescută în comparaţie cu cea apărută în cazul administrării secvenţiale.*27)

    d) Orice studiu clinic nou apărut care utilizează agenţi terapeutici de generaţie nouă, este şansa pacienţilor refractari la terapia cu analogi purinici, aceştia necesintând includerea lor în studii. (a se vedea imaginea asociată)



        ● Fludarabina:
    - 40 mg/mp oral 5 zile consecutive + Rituximab* 375 mg/mp Z1 la 28 zile, timp de 4 cicluri se poate lua în considerare la pacienţii recăzuţi sau refractari la tratamentul cu Cladribina. La 14 din 15 pacienţi urmăriţi minim 35 luni s-a observat o supravieţuire fără progresie a bolii la 5 ani (SFP) la 89%, supravieţuire generală la 83% şi recidiva la 7%.*28)

        ● Bendamustina*:
    - Asociat cu Rituximab (70 - 90 mg/mp + R) este opţiune terapeutică pentru LCP multiplu recăzută/refractară sau la pacienţii cu LCP după eşecul terapiilor standard.

        ● Alte medicamente:
    - Moxetumomab pasudotox* (imunotoxina recombinată anti-CD22): Rata de SG de 86%, RC de 46%*29) - aprobat de FDA, în curs de aprobare EMA
    – Vemurafenib* (inhibitor BRAF V600E): scăderea rapidă a splenomegaliei, creşterea nr. de trombocite, normalizarea Hgb şi leucocitelor - nu se cunosc dozele - studiu multicentric de faza II în curs de desfăşurare
    – Ibrutinib* se ia în considerare utilizarea lui în contextul LCP recăzute, datorită activităţii dovedită in vitro asupra celulelor păroase*30).
 (a se vedea imaginea asociată)

        ● Splenectomia:
    - Recomandată pacienţilor cu splenomegalie masivă rezistentă la tratament (> 10 cm sub RCS) şi infiltrare MO redusă. Se observă SG 60 - 100%*31), iar ulterior pacienţii răspund mai bine la chimioterapie
    – Recomandată în sarcină când este prezentă Splenomegalie progresivă, la cei refractari la agenţi nucleozidici şi IFN-a
    – Se recomandă vaccinarea contra Haemophilus Influenza şi Pneumoccocus înainte de splenectomizare.

        ● Transplantul allogenic de celule stem
    - Reprezintă o posibilă indicaţie la pacienţii cu LCP tineri, care au avut tratament anterior agresiv, care au avut recăderi multiple şi sunt refractari la analogi purinici şi rituximab*

        Situaţii speciale:
        ● În sarcină: tratamentul se va iniţia numai în cazuri extreme,
    - tratamentul de elecţie în acest caz fiind Interferon - alfa oferă risc mic de complicaţii, iar dezvoltarea copilului nu va fi afectată.
    – Se mai poate efectua splenectomia, dacă administrarea de IFN-alfa nu are efect, mai ales când sarcina este în stadiu precoce.
    – Nu se recomandă administrarea Rituximab* sau Cladribin datorită efectelor teratogene.

        Tratamentul suportiv:
    - Profilaxie cu Cotrimoxazol 960 mg şi Aciclovir 200 mg de 3 ori/săpt (prevenire infecţii cu herpes şi pneumocystis)
    – Nu se va utiliza factor de creştere granulocitar de rutină consecutiv administrării de cladribin la cei cu neutropenie severă, dar se va lua în considerare utilizarea în cazuri de infecţii cu risc vital.
    – Se vor administra produse de sânge irradiate



     Bibliografie
        *1) Ferlay J Steliarova-Foucher E Lortet-Tieulent Jet al. . Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer 2013; 49: 1374-1403
        *2) Morton LM Wang SS Devesa SSet al. . Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992 - 2001. Blood 2006; 107:265-276.
        *3) Grever MR Blachly JS Andritsos LA. Hairy cell leukemia: update on molecular profiling and therapeutic advances. Blood Rev 2014; 28: 197-203.
        *4) Del Giudice I Matutes E Morilla Ret al. . The diagnostic value of CD123 in B-cell disorders with hairy or villous lymphocytes. Haematologica 2004; 89: 303-308.
        *5) Matutes E. Immunophenotyping and differential diagnosis of hairy cell leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2006; 20: 1051-1063.
        *6) Pillai V Pozdnyakova O Charest Ket al. . CD200 flow cytometric assessment and semiquantitative immunohistochemical staining distinguishes hairy cell leukemia from hairy cell leukemia-variant and other B-cell lymphoproliferative disorders. Am J Clin Pathol 2013; 140: 536-543.
        *7) Tiacci E Trifonov V Schiavoni Get al. . BRAF mutations in hairy cell leukemia. N Engl J Med 2011; 364: 2305-2315.
        *8) Hockley SL Else M Morilla Aet al. . The prognostic impact of clinical and molecular features in hairy cell leukaemia variant and splenic marginal zone lymphoma . Br J Haematol 2012; 158: 347-354
        *9) Andrulis M Penzel R Weichert Wet al. . Application of a BRAF V600E mutation-specific antibody for the diagnosis of hairy cell leukemia. Am J Surg Pathol 2012; 36: 1796-1800.
        *10) Hockley SL Giannouli S Morilla Aet al. . Insight into the molecular pathogenesis of hairy cell leukaemia, hairy cell leukaemia variant and splenic marginal zone lymphoma provided by the analysis of their IGH rearrangements and somatic hypermutation patterns. Br J Haematol 2010; 148: 666-669.
        Google ScholarCrossrelPubMed
        *11) Forconi F Sozzi E Cencini Eet al. . Hairy cell leukemias with unmutated IGHV genes define the minor subset refractory to single-agent cladribine and with more aggressive behaviour. Blood 2009; 114: 4696-4702.
        Google ScholarCrossrefPubMed
        *12) Arons E Suntum T Stetler-Stevenson M Kreitman RJ. VH4-34+ hairy cell leukemia, a new variant with poor prognosis despite standard therapy. Blood 2009; 114: 4687-4695.
        *13) Mercieca J Puga M Matutes Eet al. . Incidence and significance of abdominal lymphadenopathy in hairy cell leukaemia. Leuk Lymphoma 1994; 14(Suppl. 1): 79-83.
        *14) Mercieca J Matutes E Emmett Eet al. . 2-chlordeoxyadenosine in the treatment of hairy cell leukaemia: differences in response in patients with and without abdominal lymphadenopathy. Br J Haematol 1996; 93: 409-411.
        *15) Else M Dearden CE Matutes Eet al. . Long-term follow-up of 233 patients with hairy cell leukaemia, treated initially with pentostatin or cladribine, at a median of 16 years from diagnosis. Br J Haematol 2009; 145: 733-740.
        *16) Saven A Burian C Koziol JA Piro LD. Long-term follow-up of patients with hairy cell leukemia after cladribine treatment. Blood 1998; 92: 1918-1926.
        *17) Zenhausern R Schmitz SF Solenthaler Met al. . Randomized trial of daily versus weekly administration of 2-chlorodeoxyadenosine in patients with hairy cell leukemia: a multicenter phase III trial (SAKK 32/98). Leuk Lymphoma 2009; 50: 1501-1511.
        *18) von Rohr A Schmitz SF Tichelli Aet al. . Treatment of hairy cell leukemia with cladribine (2-chlorodeoxyadenosine) by subcutaneous bolus injection: a phase II study. Ann Oncol 2002; 13: 1641-1649.
        *19) Lauria F Cencini E Forconi F. Alternative methods of cladribine administration. Leuk Lymphoma 2011; 52(Suppl. 2): 34-37.
        *20) Naik RR Saven A. My treatment approach to hairy cell leukemia. Mayo Clin Proc 2012; 87: 67-76.
        *21) Zinzani PL Pellegrini C Stefoni Vet al. . Hairy cell leukemia: evaluation of the long-term outcome in 121 patients. Cancer 2010; 116:4788-4792.
        *22) Hagberg H Lundholm L. Rituximab, a chimaeric anti-CD20 monoclonal antibody in the treatment of hairy cell leukaemia. Br J Haematol 2001; 115: 609-611.
        *23) Nieva J Bethel K Saven A. Phase 2 study of rituximab in the treatment of cladribine-failed patients with hairy cell leukemia. Blood 2003; 102:810-813.
        *24) Forconi F Toraldo F Sozzi Eet al. . Complete molecular remission induced by concomitant cladribine-rituximab treatment in a case of multi-resistant hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma 2007; 48: 2441-2443.
        *25) Else M Dearden CE Matutes Eet al. . Rituximab with pentostatin or cladribine: an effective combination treatment for hairy cell leukemia after disease recurrence. Leuk Lymphoma 2011; 52(Suppl. 2): 75-78.
        *26) Ravandi F O'Brien S Jorgensen Jet al. . Phase 2 study of cladribine followed by rituximab in patients with hairy cell leukemia. Blood 2011; 118:3818-3823.
        *27) Else M Osuji N Forconi Fet al. . The role of rituximab in combination with pentostatin or cladribine for the treatment of recurrent/refractory hairy cell leukemia. Cancer 2007; 110: 2240-2247.
        *28) Gerrie AS Zypchen LN Connors JM. Fludarabine and rituximab for relapsed or refractory hairy cell leukemia. Blood 2012; 119: 1988-1991.
        *29) Kreitman RJ Tallman MS Robak Tet al. . Phase I trial of anti-CD22 recombinant immunotoxin moxetumomab pasudotox (CAT-8015 or IIA22) in patients with hairy cell leukemia. J Clin Oncol 2012; 30: 1822-1828.
        *30) Sivina M Kreitman RJ Arons Eet al. . The bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) blocks hairy cell leukaemia survival, proliferation and B cell receptor signalling: a new therapeutic approach. Br J Haematol 2014; 166: 177-188.
        *31) Habermann TM Rai K. Historical treatments of in hairy cell leukemia, splenectomy and interferon: past and current uses. Leuk Lymphoma 2011; 52(Suppl. 2): 18-20.

                                         ------

Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016

Comentarii


Maximum 3000 caractere.
Da, doresc sa primesc informatii despre produsele, serviciile etc. oferite de Rentrop & Straton.

Cod de securitate


Fii primul care comenteaza.
MonitorulJuridic.ro este un proiect:
Rentrop & Straton
Banner5

Atentie, Juristi!

5 modele de Contracte, Cereri si Notificari modificate conform GDPR

Legea GDPR a modificat Contractele, Cererile sau Notificarile obligatorii

Va oferim Modele de Documente conform GDPR + Clauze speciale

Descarcati GRATUIT Raportul Special "5 modele de Contracte, Cereri si Notificari modificate conform GDPR"


Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016