Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Email RSS Trimite prin Yahoo Messenger pagina:   ANEXE din 28 ianuarie 2022  privind modificarea şi completarea anexelor nr. 1 şi 2 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, şi a normelor metodologice privind implementarea acestora    Twitter Facebook
Cautare document
Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!
X

 ANEXE din 28 ianuarie 2022 privind modificarea şi completarea anexelor nr. 1 şi 2 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, şi a normelor metodologice privind implementarea acestora

EMITENT: Ministerul Sănătăţii
PUBLICAT: Monitorul Oficial nr. 100 bis din 1 februarie 2022
──────────
    Conţinute de ORDINUL nr. 188/64/2022, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 100 din 1 februarie 2022.
──────────
    1. La anexa nr. 1, în tabel, după poziţia 276 se introduc zece noi poziţii, poziţiile 277-286, cu următorul cuprins:
    "

┌───┬─────────┬────────────────────────┐
│NR.│Cod │DENUMIRE │
│ │Protocol │ │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│277│A11DA03 │BENFOTIAMINUM │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│278│A11DBN1 │COMBINAŢII │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│279│B02BD02 │RURIOCTOCOG ALFA PEGOL │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│280│C09BB02 │COMBINAŢII (ENALAPRILUM+│
│ │ │LERCANIDIPINUM) │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│ │ │COMBINAŢII │
│281│C09DB05 │(IRBESARTANUM+ │
│ │ │AMLODIPINUM) │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│282│D11AH05-1│DUPILUMABUM │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│283│H05AA03 │PARATHYROID HORMONE │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│284│J06BB16 │PALIVIZUMABUM │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│285│L01XC33 │CEMIPLIMABUM │
├───┼─────────┼────────────────────────┤
│286│M09AX01 │ACIDUM HIALURONICUM │
└───┴─────────┴────────────────────────┘

"

    2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 24 cod (A10AE54): DCI COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 24 cod (A10AE54): DCI COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM)
    I. Indicaţie:
         COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este indicat la adulţi pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, ca adjuvant dietei şi exerciţiului fizic, adăugat la metformină administrată în asociere cu sau fără inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT-2).
    II. Criterii de includere în tratamentul specific:
        COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în asociere cu metformină cu sau fără inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulţi, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
        Doze şi mod de administrare
        ● COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este disponibil sub formă de două stilouri injectoare (pen-uri), care oferă diferite opţiuni de administrare, adică stiloul injector (pen-ul)
        ● COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40), respectiv stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM (30 - 60). Diferenţierea între concentraţiile stilourilor injectoare (pen-urilor) se bazează pe intervalul de doze al stiloului injector (pen-ului)
        ● COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unităţi/ml + 50 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 10 şi 40 unităţi insulină glargin, în combinaţie cu 5 - 20 μg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40)
        ● COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unităţi/ml + 33 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 30 şi 60 unităţi insulină glargin, în combinaţie cu 10 - 20 μg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60).
        Pentru a evita erorile de medicaţie, medicul prescriptor trebuie să se asigure că sunt menţionate în prescripţie concentraţia corectă şi numărul corect de trepte de dozare.
        Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. Doza de lixisenatidă este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină glargin şi depinde, de asemenea, de care dintre stilourile injectoare (pen-uri) se utilizează.
        Doza iniţială
        Tratamentul cu insulina bazală sau cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1)) sau cu un medicament antidiabetic oral, altul decât metformina şi inhibitorii SGLT-2, trebuie întrerupt înainte de iniţierea administrării de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
        Doza iniţială de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior şi, recomandarea de a nu depăşi doza iniţială recomandată pentru lixisenatidă de 10 μg:

┌─────────────────┬──────────────────────────────┐
│ │Tratament anterior │
│ ├────────────┬────────┬────────┤
│ │Tratament │ │ │
│ │antidiabetic│Insulină│Insulină│
│ │oral │glargin │glargin │
│ │(pacienţi │(100 │(100 │
│ │netrataţi cu│unităţi/│unităţi/│
│ │insulină) │ml)**) ≥│ml)**) ≥│
│ │sau cu un │20 şi ≤ │30 şi ≤ │
│ │agonist al │30 │60 │
│ │receptorului│unităţi │unităţi │
│ │GLP-1) │ │ │
├────────┬────────┼────────────┼────────┼────────┤
│ │ │ │20 │ │
│ │Stiloul │10 trepte de│trepte │ │
│ │injector│dozare │de │ │
│ │(pen-ul)│(10 unităţi/│dozare │ │
│Doza │Suliqua │5µg)*) │(20 │ │
│iniţială│(10- 40)│ │unităţi/│ │
│şi │ │ │10µg)*) │ │
│stiloul ├────────┼────────────┼────────┼────────┤
│injector│ │ │ │30 │
│(pen-ul)│Stiloul │ │ │trepte │
│ │injector│ │ │de │
│ │(pen-ul)│ │ │dozare │
│ │Suliqua │ │ │(30 │
│ │(30- 60)│ │ │unităţi/│
│ │ │ │ │10µg)*) │
└────────┴────────┴────────────┴────────┴────────┘

        *) unităţi insulină glargin (100 unităţi/ml)/μg lixisenatidă
        **) Dacă se utilizează o insulină bazală diferită:
        ● Pentru insulina bazală administrată de două ori pe zi sau pentru insulina glargin (300 unităţi/ml), doza totală zilnică utilizată anterior trebuie scăzută cu 20% pentru a selecta doza iniţială de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
        ● Pentru orice altă insulină bazală, trebuie aplicată aceeaşi regulă ca în cazul insulinei glargin (100 unităţi/ml). Doza zilnică maximă este de 60 unităţi de insulină glargin şi 20 μg lixisenatidă, ceea ce corespunde la 60 trepte de dozare. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie injectat o dată pe zi, în ora de dinaintea unei mese. Este preferabil ca injecţia să fie efectuată în fiecare zi înainte de aceeaşi masă, după ce a fost aleasă cea mai convenabilă masă.
        Ajustarea dozei
        Doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se stabileşte în conformitate cu necesarul de insulină al fiecărui pacient în parte. Se recomandă să se optimizeze controlul glicemic prin ajustarea dozei pe baza glicemiei în condiţii de repaus.
        Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în timpul stabilirii dozei şi în săptămânile ulterioare. Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40), doza poate fi ajustată până la 40 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen).
        ● Pentru doze > 40 trepte de dozare/zi, ajustarea dozei trebuie continuată cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60).
        ● Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60), doza poate fi ajustată până la 60 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen).
        ● Pentru doze totale zilnice > 60 trepte de dozare/zi, nu trebuie utilizat COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
        Ajustarea dozei şi a orei de administrare a COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie efectuată de către pacienţi numai sub supraveghere medicală, cu monitorizare adecvată a glicemiei.
        Atenţionări speciale:
    1. Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani)
        COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate fi utilizat la pacienţii vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Pentru lixisenatidă, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Experienţa terapeutică cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la pacienţii cu vârsta = 75 ani este limitată.
    2. Insuficienţă renală
        COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi cu afecţiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experienţă terapeutică privind utilizarea lixisenatidei. Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, care utilizează COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei.
    3. Insuficienţă hepatică
        Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacităţii diminuate de gluconeogeneză şi scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
    4. Copii şi adolescenţi COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi.
    III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
    1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c, creatinina, rata filtrării glomerulare la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
    2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).
    3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.
    IV. Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    V. Precauţii
        COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
    1. Hipoglicemie
        Hipoglicemia a fost reacţia adversă observată, raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
        Hipoglicemia poate apărea dacă doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă şi pot necesita ajustarea dozei. Aceşti factori includ: - schimbare a zonei de injectare - îmbunătăţire a sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) - activitate fizică neobişnuită, crescută sau prelungită - afecţiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat de alimente - omitere a unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecţiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism şi în insuficienţa glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament concomitent cu anumite alte medicamente - lixisenatida şi/sau insulina în asociere cu o sulfoniluree pot duce la creşterea riscului de hipoglicemie. Prin urmare, COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie administrat în asociere cu o sulfoniluree. Doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului.
    2. Pancreatită acută
        Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Au fost raportate câteva evenimente de pancreatită acută pentru lixisenatidă, cu toate că nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM); dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită.
    3. Afecţiuni gastro-intestinale severe
        Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro-intestinale. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat la pacienţii cu afecţiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la această grupă de pacienţi.
    4. Insuficienţă renală severă
        La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, nu există experienţă terapeutică. Nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal
    5. Medicamente administrate concomitent~.
        Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor administrate pe cale orală. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbţie gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust. Recomandări specifice referitoare la administrarea unor astfel de medicamente sunt prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP)
    6. Deshidratare:
        Pacienţii trataţi cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita depleţia de lichide.
    7. Formare de anticorpi
        Administrarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formare de anticorpi anti-insulină glargin şi/sau anti-lixisenatidă. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi poate face necesară ajustarea dozei de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie.
        Evitarea erorilor de medicaţie
        Pacienţii trebuie instruiţi să verifice întotdeauna eticheta stiloului injector (pen-ului) înainte de fiecare injecţie, pentru a evita înlocuirea accidentală a unei concentraţii de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) cu cealaltă şi înlocuirea din greşeală cu alte medicamente antidiabetice injectabile. Pentru a evita erorile de administrare şi un potenţial supradozaj, nici pacienţii şi nici profesioniştii din domeniul sănătăţii nu trebuie să utilizeze niciodată o seringă pentru a extrage medicamentul din cartuşul aflat în stiloul injector (pen-ul) preumplut.
        Grupe de pacienţi neinvestigate
        COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat în asociere cu inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), medicamente sulfonilureice, glinide şi pioglitazonă.
         Reacţii adverse
    a. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost hipoglicemia şi reacţiile adverse gastro- intestinale.
        Reacţiile adverse gastro-intestinale (greaţă, vărsături şi diaree) au fost reacţiile adverse raportate frecvent în timpul perioadei de tratament. Reacţiile adverse gastro-intestinale au fost predominant uşoare şi tranzitorii.
    b. Tulburări ale sistemului imunitar
        Reacţii alergice (urticarie) posibil asociate cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost raportate la 0,3% din pacienţi. În timpul utilizării după punerea pe piaţă a insulinei glargin şi a lixisenatidei, au fost raportate cazuri de reacţii alergice generalizate, inclusiv reacţie anafilactică şi angioedem.
    c. Imunogenitate: Administrarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formarea de anticorpi împotriva insulinei glargin şi/sau a lixisenatidei. După 30 săptămâni de tratament cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în două studii clinice de fază 3, incidenţa formării de anticorpi anti-insulină glargin a fost de 21,0% şi 26,2%. La aproximativ 93% din pacienţi, anticorpii anti-insulină glargin au prezentat reactivitate încrucişată la insulina umană. Incidenţa formării de anticorpi anti-lixisenatidă a fost de aproximativ 43%. Nici statusul anticorpilor anti-insulină glargin, nici al anticorpilor anti-lixisenatidă nu au avut un impact relevant clinic asupra siguranţei sau eficacităţii.
    d. Reacţii la nivelul locului de injectare.~ Anumiţi pacienţi (1,7%) care urmează terapie care conţine insulină, inclusiv COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), au prezentat eritem, edem local şi prurit la locul injectării.
        Pentru informaţii detaliate cu privire la reacţiile adverse, interacţiuni cu alte medicamente, proprietăţi farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului Combinaţii (insuline glargine + lixisenatidum)
    VII. Întreruperea tratamentului:
        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori:
    Iniţierea, continuarea şi monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet conform prevederilor legale în vigoare. Prescripţia medicală trebuie să menţioneze intervalul de doze şi concentraţia stiloului injector (pen-ului) preumplut combinaţii (insuline glargine + lixisenatidum), precum şi numărul de trepte de dozare care trebuie administrate."

    3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 35 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 35 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUM
    I. Indicaţii şi criterii de includere în tratamentul specific:
        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă
        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.
        Asocierile de medicamente antidiabetice sunt:
        ● semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + metforminum
        ● semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + metforminum + sulfoniluree
        ● semaglutidum (schema terapeutică 1) + sulfoniluree
        ● semaglutidum (schema terapeutică 1) + metforminum + insulinum.
        ● semaglutidum (schema terapeutică 1) + pioglitazonum + insulinum.
        Schema terapeutică 1 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 săptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum ulterior
        Schema terapeutică 2 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 săptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum timp de 12 săptămâni + 1 mg/săptămânal semaglutidum ulterior
        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate
        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2, insuficient controlat pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, ca terapie adăugată la dietă şi exerciţii fizice:
        ● sub formă de monoterapie atunci când administrarea de metformin este considerată inadecvată din cauza intoleranţei sau contraindicaţiilor
        ● în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.
        Menţiuni de translatare a tratamentului între Semaglutidum oral şi Semaglutidum injectabil subcutanat.
        Administrarea orală de Semaglutidă 14 mg o dată pe zi este comparabilă cu administrarea injectabilă subcutanat de Semaglutidă 0,5 mg o dată pe săptămână.
        Nu a fost stabilită o doză echivalentă cu administrare orală pentru doza de Semaglutidă 1,0 mg administrată s.c.
        Nu se pot administra concomitent forma orală şi forma injectabilă.
        Pacienţii trataţi iniţial cu Semaglutidum oral 14 mg/zi pot fi translataţi pe Semaglutinum 0,5 mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână; aceştia pot începe tratamentul injectabil după ultimă doză administrată de Semaglutidum oral.
        Pacienţii trataţi iniţial cu Semaglutidum 0,5 mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână, pot fi translataţi pe Semaglutidum oral concentraţie 7 mg sau 14 mg/zi; aceştia pot începe tratamentul cu Semaglutidum oral, la 7 zile sau mai mult după ultimă doză de Semaglutidum injectabil.
        Doze şi mod de administrare
        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă
        Doze
        Doza iniţială este de 0,25 mg semaglutidum, administrată o dată pe săptămână. După 4 săptămâni, doza trebuie crescută la 0,5 mg, administrată o dată pe săptămână.
        Doza de semaglutidum 0,25 mg nu reprezintă o doză de întreţinere. Administrarea săptămânală de doze mai mari de 1 mg nu este recomandată.
        Când semaglutidum este adăugat la tratamentul existent cu metformin şi/sau tiazolidindionă, dozele uzuale de metformin şi/sau tiazolidindionă pot rămâne neschimbate.
        Când se adaugă semaglutidum la tratamentul existent cu sulfoniluree sau insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.
        Nu este necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge în vederea ajustării dozei de semaglutidum. Cu toate acestea, când se iniţiază tratamentul cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau o insulină, este posibil să fie necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.
        Doză omisă
        Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil şi în decurs de 5 zile după omitere. Dacă au trecut mai mult de 5 zile, trebuie să se renunţe la doza omisă, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienţii îşi pot relua schema terapeutică obişnuită, cu administrare o dată pe săptămână.
        Mod de administrare
        Semaglutidum se administrează o dată pe săptămână, la orice oră, cu sau fără alimente. Semaglutidum se injectează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapselor sau în partea superioară a braţelor. Locul injectării poate fi modificat, fără a fi necesară ajustarea dozei. Semaglutidum nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.
        Ziua administrării săptămânale poate fi modificată dacă este necesar, atât timp cât perioada dintre administrarea a două doze este de cel puţin 3 zile (> 72 ore). După selectarea unei noi zile de administrare, trebuie continuată administrarea o dată pe săptămână.
        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate
        Doze
        Doza iniţială este de 3 mg semaglutidă, administrată o dată pe zi, timp de o lună. După o lună, doza trebuie crescută la o doză de întreţinere de 7 mg, administrată o dată pe zi. După cel puţin o lună de tratament cu o doză de 7 mg o dată pe zi, doza poate fi crescută la o doză de întreţinere de 14 mg o dată pe zi, pentru a realiza un control glicemic mai bun.
        Doza maximă recomandată zilnic este de 14 mg semaglutidă. Administrarea a două comprimate de 7 mg pentru a obţine efectul dozei de 14 mg nu a fost studiată şi, prin urmare, nu este recomandată.
        Când semaglutida este utilizată în asociere cu metformin şi/sau cu un inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) sau tiazolidindionă, tratamentul cu dozele uzuale de metformin şi/sau SGLT2i sau tiazolidindionă se poate continua.
        Când semaglutida este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.
        Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei pentru a ajusta doza de semaglutidă. Auto- monitorizarea glicemiei este necesară în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu semaglutidă şi se reduce doza de insulină. Se recomandă o abordare etapizată de reducere a dozei de insulină.
        Doză omisă
        Dacă este omisă o doză, trebuie să se renunţe la aceasta, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua următoare
        Mod de administrare
        Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate se administrează oral o dată pe zi.
        Acest medicament trebuie administrat pe stomacul gol, la orice oră din zi.
        Trebuie înghiţit integral cu o cantitate mică de apă (până la o jumătate de pahar cu apă, echivalent cu 120 ml). Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se ştie dacă acest lucru afectează absorbţia semaglutidei.
        Pacienţii trebuie să aştepte cel puţin 30 de minute înainte de a mânca sau a bea sau a lua alte medicamente administrate oral. Dacă timpul de aşteptare este mai mic de 30 de minute, absorbţia de semaglutidă scade
    II. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
    1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, şi anume medicul diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte şi în baza parametrilor clinici şi paraclinici. Eficienţa terapiei trebuie probată clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
    2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).
    3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţa cât mai bun.
    III. Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Semaglutidum nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Semaglutidum nu este un substitut pentru insulină. Cetoacidoza diabetică a fost raportată la pacienţii insulino-dependenţi la care s-a întrerupt sau s-a redus rapid doza de insulină atunci când s-a iniţiat tratamentul cu un agonist de receptor GLP-1.
        Nu există experienţă privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa IV NYHA şi, de aceea, semaglutidum nu este recomandat la aceşti pacienţi.
        Nu există experienţă terapeutică privind utilizarea semaglutidei la pacienţii cu intervenţie chirurgicală bariatrică.
        Efecte gastrointestinale
        Utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1 poate fi asociată cu reacţii adverse gastrointestinale. Acest fapt trebuie avut în vedere atunci când sunt trataţi pacienţi cu disfuncţie renală, deoarece greaţa, vărsăturile şi diareea pot duce la deshidratare, ce ar putea deteriora funcţia renală. Pacienţii trataţi cu semaglutidă trebuie avertizaţi asupra riscului potenţial de deshidratare în legătură cu reacţiile adverse gastrointestinale şi cu privire la necesitatea măsurilor de precauţie pentru evitarea pierderii de lichide.
        Pancreatită acută
        Pancreatită acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1. Pacienţii trebuie informaţi asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea semaglutidum trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidum nu trebuie reluată. La pacienţii cu antecedente de pancreatită se recomandă prudenţă.
        Hipoglicemie
        Pacienţii trataţi cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină la iniţierea tratamentului cu semaglutidum.
        Retinopatie diabetică
        La pacienţii cu retinopatie diabetică trataţi cu insulină şi semaglutidum s-a observat un risc crescut de apariţie a complicaţiilor retinopatiei diabetice. Se recomandă prudenţă la utilizarea semaglutidum la pacienţii cu retinopatie diabetică trataţi cu insulină. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trataţi în conformitate cu recomandările clinice. Îmbunătăţirea rapidă a controlului glicemic a fost asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme.
        Conţinutul de sodiu
        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă
    Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic "nu conţine sodiu"
        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate
        Acest medicament conţine sodiu 23 mg per comprimat, echivalent cu 1% din aportul zilnic maxim de 2 g de sodiu recomandat de OMS pentru un adult.
        Grupe speciale de pacienţi
        Vârstnici
        Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Experienţa terapeutică privind utilizarea la pacienţii cu vârsta = 75 de ani este limitată.
        Insuficienţă renală
        La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Experienţa privind utilizarea semaglutidum la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată. Semaglutidum nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal.
        Insuficienţă hepatică
        La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Experienţa privind utilizarea semaglutidum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este limitată. Se recomandă prudenţă la tratarea acestor pacienţi cu semaglutidum.
        Copii şi adolescenţi
        Siguranţa şi eficacitatea semaglutidum la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
    V. Întreruperea tratamentului:
        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte.
    VI. Prescriptori:
    Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicii diabetologi, precum şi alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, conform prevederilor legale în vigoare şi în baza protocolului terapeutic şi a ghidurilor de specialitate aprobate. Continuarea tratamentului se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 36 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 36 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM
    I. Indicaţie:
        Empagliflozinum este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca adjuvant la regimul alimentar şi exerciţiul fizic în plus faţă de alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat.
    II. Criterii de includere în tratamentul specific:
    1. Dublă terapie:
    a. Empagliflozinum în asociere cu metformin la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
    b. Empagliflozinum în asociere cu agonişti ai receptorului GLP-1 la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    c. Empagliflozinum în asociere cu inhibitori ai DPP-4 la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    d. Empagliflozinum în asociere cu insulina la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
    2. Tripla terapie:
    a. Empagliflozinum cu Metformin şi Sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    b. Empagliflozinum cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    III. Doze şi mod de administrare
    Doza iniţială recomandată de DCI EMPAGLIFLOZINUM este de 10 mg o dată pe zi atunci când se administrează în monoterapie şi terapie asociată suplimentară cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat. La pacienţii care tolerează empagliflozin 10 mg o dată pe zi, care prezintă eRFG = 60 ml/min/1,73 mp şi care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi. Doza zilnică maximă este de 25 mg. Când empagliflozin este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, se poate avea în vedere o doză mai mică de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. La pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţă cardiacă doza recomandată de empagliflozin este 10 mg o dată pe zi.
    IV. Monitorizarea tratamentului
    - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici.
    – clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică
    – paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.
    V. Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    VI. Atenţionări speciale la grupe speciale de pacienţi
        DCI EMPAGLIFLOZINUM nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet de tip 1.
    1. Inhibitorii co-transportorului de glucoză 2(SGLT2i) se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu risc crescut de cetoacidoză diabetică (CAD) şi, dacă există suspiciune a diagnosticului de CAD, tratamentul cu Empagliflozin se întrerupe imediat.
    2. Insuficienţă renală*)
        *) Pentru informaţii detaliate cu privire la reacţiile adverse, interacţiuni cu alte medicamente, reacţii adverse, proprietăţi farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului EMPAGLIFLOZINUM extins.
    Pentru indicaţia de diabet zaharat de tip 2 la pacienţii cu RFGe sub 60 ml/minut/1,73 mp sau ClCr < 60 ml/minut, doza zilnică de empagliflozin este limitată la 10 mg. Empagliflozin nu este recomandat atunci când RFGe se situează sub 30 ml/minut/1,73 mp sau ClCr sub 30 ml/minut.
    Din cauza mecanismului de acţiune, eficacitatea glicemică a empagliflozinului este dependentă de funcţia renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu eRFG = 60 ml/min/1,73 mp sau ClCr = 60 ml/min. Empagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau la pacienţii cărora li se efectuează dializă, deoarece nu se anticipează că va fi eficient la aceştia. Pentru tratamentul insuficienţei cardiace la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, administrarea de empagliflozin 10 mg poate fi iniţiată sau continuată până la o valoare a RFGe de 20 ml/minut.
    3. Insuficienţă hepatică
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Expunerea la empagliflozin este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este limitată şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acest grup de pacienţi.
    4. Vârstnici
        Nu se recomandă ajustarea dozei în funcţie de vârstă. La pacienţii cu vârsta de 75 ani şi peste, trebuie avut în vedere un risc crescut de depleţie volemică. Din cauza experienţei terapeutice limitate la pacienţii cu vârsta de 85 ani şi peste, nu se recomandă începerea tratamentului cu empagliflozin.
    5. Copii şi adolescenţi
        Siguranţa şi eficacitatea administrării empagliflozin la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
    VII. Întreruperea tratamentului:
        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori:
    Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicii diabetologi, precum şi alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, conform prevederilor legale în vigoare şi în baza protocolului terapeutic şi a ghidurilor de specialitate aprobate. Continuarea tratamentului se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 37 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFLOZINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 37 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFLOZINUM
    I. Indicaţii:
        Dapagliflozina este indicată la pacienţii adulţi pentru tratamentul insuficient controlat al diabetului zaharat de tip 2, în asociere cu dieta şi programul de exerciţii fizice în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree inclusiv insulina, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2.
    II. Criterii de includere în tratamentul specific:
    1. Dublă terapie:
    a. Dapagliflozinum în asociere cu metformin la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
    b. Dapagliflozinum în asociere cu sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
    c. Dapagliflozinum în asociere cu insulina la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
    2. Tripla terapie:
    a. Dapagliflozinum cu Metformin şi sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    b. Dapagliflozinum cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    III. Doze şi mod de administrare.
        Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante menţionate anterior iar la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi insuficienţă cardiacă se recomandă aceeaşi doză, de 10 mg Dapagliflozinum.
        Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei.
    IV. Monitorizarea tratamentului:
    - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici.
    – clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.
    V. Contraindicaţii.
        Dapagliflozin este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.
    VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare:
    - Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1.
    – Insuficienţa renală: Utilizarea Dapagliflozinum nu necesită ajustarea dozei în funcţie de raţă de filtrare glomerulară (RFG). Molecula Dapagliflozinum poate fi iniţiată la pacienţii cu RFG = 25 ml/minut. Datorită experienţei limitate, iniţierea cu Dapagliflozinum nu este recomandată la pacienţii cu RFG < 25 ml/minut. La pacienţii cu diabet zaharat, eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este redusă la valori ale ratei filtrării glomerulare (RFG) < 45 ml/minut şi este probabil absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Astfel, dacă RFG scade sub 45 ml/minut, la pacienţii cu diabet zaharat trebuie luat în considerare un tratament hipoglicemiant suplimentar dacă este necesară îmbunătăţirea controlului glicemic în continuare.
    – Inhibitorii co-transportorului de glucoză 2(SGLT2i) se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu risc crescut de cetoacidoză diabetică (CAD) şi dacă există suspiciune a diagnosticului de CAD, tratamentul cu Dapagliflozinum se întrerupe imediat.
    – Insuficienţa hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată nu este necesară ajustarea dozei de Dapagliflozinum.La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă administrarea dozei iniţiale de 5 mg şi în funcţie de toleranţă, se poate ajusta la 10 mg.
    – Dacă există suspiciunea de gangrenă Fournier se va întrerupe administrarea de Dapagliflozinum şi se instituie tratamentul specific acesteia.
    VII. Întreruperea tratamentului:
        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori:
    Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 63 cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 63 cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM
    1. Adulţi
    I. Criterii de includere
        Romiplostinum este indicat pacienţilor adulţi cu purpura trombocitopenică imună (idiopatică) cronică (PTI), care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline).
    II. Criterii de excludere:
    - insuficienţă hepatică;
    – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    III. Tratament
        Doze:
        ● romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecţie subcutanată;
        ● doza iniţială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcţie de greutatea corporală actuală a pacientului;
        ● calcularea dozei:

┌────────────┬─────────────────────────┐
│Doza │Greutatea*) în kg x Doza │
│iniţială sau│exprimată în µg/kg = Doza│
│dozele │individuală a pacientului│
│ulterioare: │exprimată în µg │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Volumul care│Doza în µg x 1 ml/500µg =│
│trebuie │cantitatea în ml e │
│administrat:│trebuie injectată │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │Pacient de 75 kg căruia i│
│ │se iniţiază tratamentul │
│ │cu 1µg/kg de romiplostim.│
│ │Doza individuală a │
│ │pacientului = 75 kg x 1µg│
│Exemplu: │/kg = 75µg │
│ │Cantitatea │
│ │corespunzătoare de │
│ │Romiplostinum care │
│ │trebuie injectată = 75 µg│
│ │x 1 ml/500 µg = 0,15 ml │
├────────────┴─────────────────────────┤
│*) La iniţierea tratamentului când se │
│calculează doza de romiplostim trebuie│
│folosită întotdeauna greutatea │
│corporală actuală. Ajustările │
│ulterioare se bazează numai pe │
│modificările numărului de trombocite │
│şi se fac cu creşteri de câte 1µg/kg │
│(vezi tabelul de mai jos). │
└──────────────────────────────────────┘


        ● ajustarea dozelor:
    - doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite ≥ 50 x 10^9/l;
    – numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50 x 10^9/l timp de cel puţin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună;
    – doza maximă săptămânală de 10 μg/kg nu trebuie depăşită;
    – se ajustează doza după cum urmează:

┌─────────────┬────────────────────────┐
│Numărul │ │
│trombocitelor│Acţiune │
│(x 10^9/l) │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│< 50 │Se creşte doza │
│ │săptămânală cu 1µg/kg. │
├─────────────┼────────────────────────┤
│˃ 150 timp de│Se reduce doza │
│2 săptămâni │săptămânală cu 1µg/kg │
│consecutive │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Nu se administrează │
│ │doza, se continuă │
│ │măsurarea săptămânală a │
│ │numărului trombocitelor.│
│˃ 250 │După ce numărul │
│ │trombocitelor a scăzut │
│ │la < 150 x 10^9/l, │
│ │tratamentul se reia cu o│
│ │doză săptămânală redusă │
│ │cu 1µg/kg. │
└─────────────┴────────────────────────┘


    – Ca urmare a variabilităţii interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienţi numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 10^9/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori-limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 10^9/1) şi întreruperea tratamentului (400 x 10^9/l), conform raţionamentului clinic.
    – Tratamentul se administrează sub supraveghere medicală sau autoadministrare.
    – Pacienţii adulţi care au un număr stabil de trombocite ≥ 50 x 10^9/l timp de cel puţin 4 săptămâni fără să necesite ajustarea dozei pot să îşi autoadministreze soluţia injectabilă de Romiplostinum la aprecierea medicului care îi îngrijeşte. Pacienţii eligibili pentru autoadministrarea Romiplostinum trebuie instruiţi cu privire la aceste proceduri. După primele 4 săptămâni de autoadministrare, pacienţii trebuie observaţi din nou în timpul procesului de reconstituire şi administrare a Romiplostinum. Pacienţilor care demonstrează abilitatea de reconstituire şi autoadministrare a Romiplostinum le este permisă continuarea autoadministrării.În caz contrar, administrarea se va face sub supraveghere medicală.
    IV. Criterii de întrerupere a tratamentului:
    - pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 μg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu creşte la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic);
    – eşecul menţinerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate;
    – semne clinice şi biologice de insuficienţă hepatică;
    – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
    – necomplianţa pacientului.
    V. Prescriptori: Tratamentul cu romiplostinum trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic hematolog.
    2. Copii cu vârsta de un an şi peste
    I. Criterii de includere
        Romiplostim este indicat pentru pacienţii cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) cronică (PTI) cu vârsta de un an şi peste, care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline).
    II. Criterii de excludere:
    - insuficienţă hepatică;
    – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    III. Doze
        Romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecţie subcutanată.
        Doza iniţială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcţie de greutatea corporală actuală a pacientului.

┌───────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ │Doza individuală a pacientului (µg) = greutatea corporală (kg) x │
│Doza │doza exprimată în µg/kg │
│individuală│La iniţierea tratamentului, pentru calcularea dozei iniţiale │
│a │trebuie utilizată întotdeauna greutatea corporală actuală. │
│pacientului│• La copii şi adolescenţi, ajustările ulterioare ale dozei se │
│(µg) │realizează în funcţie de numărul de trombocite şi modificările │
│ │greutăţii corporale. Se recomandă ca reevaluarea greutăţii │
│ │corporale să se efectueze la interval de 12 săptămâni. │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează astfel: │
│ ├─────────────┬───────────┬─┬───────────┬─┬────────────┬────────────┤
│ │Flacon de │Conţinutul │ │Volumul de │ │ │ │
│ │Romiplostinum│total de │ │apă sterilă│ │Cantitatea │Concentraţia│
│ │pentru o │romiplostim│ │pentru │ │administrată│finală │
│ │singură │al │ │preparate │ │şi volumul │ │
│ │utilizare │flaconului │ │injectabile│ │ │ │
│ ├─────────────┼───────────┼─┼───────────┼─┼────────────┼────────────┤
│Dacă doza │125 µg │230 µg │+│0,44 ml │=│125 µg în │500 µg/ml │
│individuală│ │ │ │ │ │0,25 ml │ │
│a ├─────────────┼───────────┼─┼───────────┼─┼────────────┼────────────┤
│pacientului│250 µg │375 µg │+│0,72 ml │=│250 µg în │500 µg/ml │
│este ≥ 23µg│ │ │ │ │ │0,5 ml │ │
│ ├─────────────┼───────────┼─┼───────────┼─┼────────────┼────────────┤
│ │500 µg │625 µg │+│1,2 ml │=│500 µg în 1 │500 µg/ml │
│ │ │ │ │ │ │ml │ │
│ ├─────────────┴───────────┴─┴───────────┴─┴────────────┴────────────┤
│ │Concentraţia rezultată este 500 µg/ml. │
│ │Volumul care trebuie administrat (ml) = doza individuală a │
│ │pacientului (µg)/500 µg/ml │
│ │(A se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml.) │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │Pentru a se asigura administrarea unei doze exacte este necesară │
│ │diluarea. │
│ │Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează astfel: │
│ ├───────────────────┬─────────────────────────────────┬─────────────┤
│ │ │Adăugaţi acest volum de soluţie │ │
│ │Rinoplostinum în │de clorură de sodiu 9 mg/ml │Concentraţia │
│ │flacon cu o singură│(0,9%) sterilă, fără conservanţi │după diluare │
│Dacă doza │utilizare │pentru preparate injectabile, la │ │
│individuală│ │flaconul reconstituit │ │
│a ├───────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────┤
│pacientului│125 µg │1,38 ml │125 µg/ml │
│este < 23 ├───────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────┤
│µg │250 µg │2,25 ml │125 µg/ml │
│ ├───────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────┤
│ │500 µg │3,75 ml │125 µg/ml │
│ ├───────────────────┴─────────────────────────────────┴─────────────┤
│ │Concentraţia rezultată este 125 µg/ml. │
│ │Volumul care trebuie administrat (ml) = doza individuală a │
│ │pacientului (µg)/125 µg/ml │
│ │(A se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml.) │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │În cazul unui pacient cu greutatea corporală de 10 kg, doza de │
│ │iniţiere este 1 µg/kg de romiplostim. │
│ │Doza individuală a pacientului (µg) = 10 kg x 1 µg/kg = 10 µg │
│ │Întrucât doza este < 23 µg, este necesară diluarea pentru a se │
│Exemplu │asigura administrarea dozei exacte. │
│ │Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează conform │
│ │procedurii mai sus descrise. │
│ │Concentraţia rezultată este 125 µg/ml. │
│ │Volumul care trebuie administrat (ml) = 10 µg/125 µg/ml = 0,08 ml │
└───────────┴───────────────────────────────────────────────────────────────────┘

        Ajustarea dozelor
        Doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μG/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite ≥ 50.000/μl. Numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50.000/μl timp de cel puţin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună. Doza maximă săptămânală de 10 μg/kg nu trebuie depăşită.
        Ajustaţi doza după cum urmează:

┌─────────────┬────────────────────────┐
│Numărul │ │
│trombocitelor│Acţiune │
│(x 10^9/l) │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│< 50 │Se creşte doza │
│ │săptămânală cu 1µg/kg. │
├─────────────┼────────────────────────┤
│˃ 150 timp de│Se reduce doza │
│2 săptămâni │săptămânală cu 1µg/kg │
│consecutive │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Nu se administrează │
│ │doza, se continuă │
│ │măsurarea săptămânală a │
│ │numărului trombocitelor.│
│˃ 250 │După ce numărul │
│ │trombocitelor a scăzut │
│ │la < 150 x 10^9/l, │
│ │tratamentul se reia cu o│
│ │doză săptămânală redusă │
│ │cu 1µg/kg. │
└─────────────┴────────────────────────┘


        Ca urmare a variabilităţii interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienţi numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 10^9/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori-limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 10^9/l) şi întreruperea tratamentului (400 x 109/l), conform raţionamentului clinic.
        Tratamentul se administrează sub supraveghere medicală sau de către aparţinătorii care au fost instruiţi să administreze copiilor medicaţia; nu este permisă autoadministrarea la copii şi adolescenţi.
    IV. Criterii de întrerupere a tratamentului:
    1. pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 μg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu creşte la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic);
    2. eşecul menţinerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate;
    3. semne clinice şi biologice de insuficienţă hepatică;
    4. hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
    5. necomplianţa pacientului.
    V. Prescriptori:
    Tratamentul cu romiplostinum trebuie iniţiat şi monitorizat de către medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie şi oncologie pediatrică, medicii din specialitatea hematologie-oncologie pediatrică."

    7. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 64 cod (B02BX05): DCI ELTROMBOPAG se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 64 cod (B02BX05): DCI ELTROMBOPAG
    1. Adulţi
    I. Indicaţia terapeutică
        Revolade este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi, cu trombocitopenie imună primară (TIP), cu o durată de 6 luni sau mai mult de la diagnosticare, şi care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline).
    II. Criterii de includere în tratament
        Pacienţi adulţi cu TIP care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticoizi, imunoglobuline).
    III. Criterii de excludere
    Hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament. Eltrombopag nu trebuie administrat pacienţilor cu TIP şi cu insuficienţă hepatică (scor Child-Pugh = 5) cu excepţia cazului în care beneficiul aşteptat depăşeşte riscul identificat de tromboză portală venoasă.
    IV. Tratament
        Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul afecţiunilor hematologice.
    1. Mod de administrare:
        Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puţin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conţin calciu) sau suplimentele cu minerale care conţin cationi polivalenţi (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc)
    2. Doze:
        ● Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale pacientului.
        ● Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite.
        ● Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge şi menţine un număr de trombocite ≥ 50000/μl.
        ● Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi.
        ● Ajustările dozei se fac în funcţie de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului cu eltrombopag şi a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului.
        Ajustarea dozelor:
        ● După iniţierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obţine şi a menţine un număr de trombocite ≥ 50000/μl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie.
        ● Nu trebuie depăşită o doză zilnică de 75 mg.
        ● Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi.
        ● Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag şi dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcţie de numărul de trombocite (conform tabelului de mai jos). În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic până la obţinerea unui număr de trombocite stabil (≥ 50000/μl timp de cel puţin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic.

┌──────────┬───────────────────────────┐
│Număr de │Ajustarea dozei sau răspuns│
│trombocite│ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│< 50000/µl│ │
│după cel │Creşteţi doza zilnică cu 25│
│puţin 2 │mg până la maximum 75 mg pe│
│săptămâni │zi. │
│de │ │
│tratament │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Administraţi cea mai mică │
│≥ 50000/ │doză de eltrombopag şi/sau │
│µl până la│medicaţie concomitentă │
│≤ 150000/ │pentru TIP în vederea │
│µl │menţinerii numărului de │
│ │trombocite care previne sau│
│ │reduce hemoragia. │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Reduceţi doza zilnică cu 25│
│˃ 150000/ │mg. Aşteptaţi 2 săptămâni │
│µl până la│pentru a evalua efectele │
│≤ 250000/ │acestei reduceri şi ale │
│µl │oricărei ajustări │
│ │ulterioare de doză. │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Întrerupeţi administrarea │
│ │eltrombopag; creşteţi │
│ │frecvenţa monitorizării │
│ │trombocitelor la două pe │
│˃ 250000/ │săptămână. │
│µl │Atunci când numărul de │
│ │trombocite este ≤ 100000/ │
│ │µl, reiniţiaţi tratamentul │
│ │cu o doză zilnică redusă cu│
│ │25 mg. │
└──────────┴───────────────────────────┘

        * La pacienţii care iau 25 mg eltrombopag o dată la două zile, se creşte doza la 25 mg o dată pe zi.
        ■ La pacienţii care iau 25 mg eltrombopag o dată pe zi, se va avea în vedere administrarea unei doze de 12,5 mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile.
        ● Trebuie să se aştepte cel puţin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei.
        Asociere
        Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităţilor medicale, pentru a evita creşterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag.
    3. Monitorizarea tratamentului:
        ● Înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenţie frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul iniţial al anomaliilor morfologice celulare.
        ● După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă (HLG) completă cu formulă leucocitară.
        ● Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate şi în picătură, leucocite imature) sau citopenie (citopenii).
        ● Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt şi trebuie luată în considerare o biopsie medulară, inclusiv coloraţia pentru fibroză.
        ● Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi ale bilirubinei trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de 2 săptămâni în cursul fazei de ajustare a dozei şi lunar, după stabilirea unei doze fixe.
        ● Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienţilor.
    V. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag
        ● Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu creşte până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi.
        ● Eşecul menţinerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate
        ● Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (≥ 3 ori limita superioară a valorii normale x [LSVN] la pacienţi cu funcţie hepatică normală sau ≥ 3 x faţă de valorile iniţiale, sau > 5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienţi cu creşteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) şi sunt:
    - progresive sau
    – persistente timp de ≥ 4 săptămâni sau
    – însoţite de creşterea bilirubinei directe sau
    – însoţite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică
        ● Prezenţa de anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii)
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    VI. Consideraţii speciale
        ● Pacienţii trebuie evaluaţi periodic din punct de vedere clinic şi continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant.
        ● În cazul pacienţilor originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie iniţiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zLa întreruperea tratamentului, este posibilă reapariţia trombocitopeniei.
        ● Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienţii cu TIP cu insuficienţă hepatică, doza iniţială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a creşte doza
        ● În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei şi trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauţie şi sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice şi/sau prin analize de urină
    VII. Prescriptori
        Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic hematolog.
    2. Copii
    I. Indicaţia terapeutică
        Revolade este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 1 an şi peste, cu trombocitopenie imună primară (TIP), cu o durată de 6 luni sau mai mult de la diagnosticare, şi care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline).
    II. Criterii de includere în tratament
        Revolade este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 1 an şi peste care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline)
    III. Criterii de excludere
        Hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament Eltrombopag nu trebuie administrat pacienţilor cu TIP şi cu insuficienţă hepatică (scor Child-Pugh ≥ 5) cu excepţia cazului în care beneficiul aşteptat depăşeşte riscul identificat de tromboză portală venoasă.
    IV. Tratament
        Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul afecţiunilor hematologice.
    1. Mod de administrare:
        Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puţin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conţin calciu) sau suplimentele cu minerale care conţin cationi polivalenţi (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc)
    2. Doze:
        ● Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale pacientului.
        ● Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite.
        ● Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge şi menţine un număr de trombocite ≥ 50000/μl.
        ● Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi (Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani).
        ● Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 25 mg o dată pe zi (Pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 5 ani).
        ● Ajustările dozei se fac în funcţie de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului cu eltrombopag şi a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului.
        Ajustarea dozelor:
        ● După iniţierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obţine şi a menţine un număr de trombocite ≥ 50000/μl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie.
        ● Nu trebuie depăşită o doză zilnică de 75 mg.
        ● Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi.
        ● Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag şi dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcţie de numărul de trombocite (conform tabelului de mai jos). În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic până la obţinerea unui număr de trombocite stabil (≥ 50000/μl timp de cel puţin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic.

┌──────────┬───────────────────────────┐
│Număr de │Ajustarea dozei sau răspuns│
│trombocite│ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│< 50000/µl│ │
│după cel │Creşteţi doza zilnică cu 25│
│puţin 2 │mg până la maximum 75 mg pe│
│săptămâni │zi. │
│de │ │
│tratament │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Administraţi cea mai mică │
│≥ 50000/ │doză de eltrombopag şi/sau │
│µl până la│medicaţie concomitentă │
│≤ 150000/ │pentru TIP în vederea │
│µl │menţinerii numărului de │
│ │trombocite care previne sau│
│ │reduce hemoragia. │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Reduceţi doza zilnică cu 25│
│˃ 150000/ │mg. Aşteptaţi 2 săptămâni │
│µl până la│pentru a evalua efectele │
│≤ 250000/ │acestei reduceri şi ale │
│µl │oricărei ajustări │
│ │ulterioare de doză. │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Întrerupeţi administrarea │
│ │eltrombopag; creşteţi │
│ │frecvenţa monitorizării │
│ │trombocitelor la două pe │
│˃ 250000/ │săptămână. │
│µl │Atunci când numărul de │
│ │trombocite este ≤ 100000/ │
│ │µl, reiniţiaţi tratamentul │
│ │cu o doză zilnică redusă cu│
│ │25 mg. │
└──────────┴───────────────────────────┘

        * La pacienţii care iau 25 mg eltrombopag o dată la două zile, se creşte doza la 25 mg o dată pe zi.
        ■ La pacienţii care iau 25 mg eltrombopag o dată pe zi, se va avea în vedere administrarea unei doze de 12,5 mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile.
        ● Trebuie să se aştepte cel puţin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei.
        Asociere
        Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităţilor medicale, pentru a evita creşterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag.
    3. Monitorizarea tratamentului:
        ● Înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenţie frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul iniţial al anomaliilor morfologice celulare.
        ● După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă (HLG) completă cu formulă leucocitară.
        ● Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate şi în picătură, leucocite imature) sau citopenie (citopenii).
        ● Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt şi trebuie luată în considerare o biopsie medulară, inclusiv coloraţia pentru fibroză.
        ● Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi ale bilirubinei trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de 2 săptămâni în cursul fazei de ajustare a dozei şi lunar, după stabilirea unei doze fixe.
        ● Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienţilor.
    V. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag
        ● Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu creşte până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi.
        ● Eşecul menţinerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate
        ● Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (≥ 3 ori limita superioară a valorii normale x [LSVN] la pacienţi cu funcţie hepatică normală sau ≥ 3 x faţă de valorile iniţiale, sau > 5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienţi cu creşteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) şi sunt:
    - progresive sau
    – persistente timp de ≥ 4 săptămâni sau
    – însoţite de creşterea bilirubinei directe sau
    – însoţite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică
        ● Prezenţa de anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii)
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    VI. Consideraţii speciale
        ● Pacienţii trebuie evaluaţi periodic din punct de vedere clinic şi continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant.
        ● În cazul pacienţilor originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie iniţiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zi
        ● La întreruperea tratamentului, este posibilă reapariţia trombocitopeniei.
        ● Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienţii cu TIP cu insuficienţă hepatică, doza iniţială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a creşte doza
        ● În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei şi trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauţie şi sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice şi/sau prin analize de urină
    VII. Prescriptori
    Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de medicii pediatri, cu atestat/specializare oncologie pediatrica/hematologie şi oncologie pediatrică, medicii din specialitatea hematologie- oncologie pediatrică."

    8. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 82 cod (D11AH05): DCI DUPILUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 82 cod (D11AH05): DCI DUPILUMABUM
    I. Dermatita atopică (D.A.) este o afecţiune inflamatorie cronică,care afectează în mod caracteristic prima copilărie dar poate debuta la toate grupele de vârstă. Aproximativ 60% din cazuri apar în primul an de viaţă, şi până la 85% debutează până la 5 ani. Se apreciază prevalenţa ca fiind între 10-25% la copii şi 2-4% până la 10% la adulţi. D.A. este o afecţiune multifactorială din care menţionăm mecanisme genetice (predispoziţia ereditară), factori imunologici, afectarea funcţiei de bariera tegumentară etc. În prezent se discută despre probabilitatea de a exista endotipuri ale acestei afecţiuni.
    II. Scoruri şi Clasificare
        Clasificarea dermatitei atopice are în vede indicatori clinici: suprafaţa tegumentului afectat, regiunea topografică afectată şi caracteristica afectării cutanate precum şi simptome subiective sintetizate în scorul SCORAD (SCoring Atopic Dermatita). Valoarea maxima a acestui scor este de 103.
        Dermatita atopică:
    - forma uşoară SCORAD < 25
    – forma moderată SCORAD 25-40
    – forma severă SCORAD ≥ 40
        Pentru evaluarea pacienţilor se folosesc şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) şi se apreciază răspunsul terapeutic. Se considera afecţiune severă la un scor mai mare de 10.
    III. Diagnosticul pacientului cu D.A.
    - diagnosticul pacientului suferind de D.A. se realizează pe baza anamnezei, antecedentelor heredocolaterale şi personale şi a examenului clinic cu obiectivare prin scorul SCORAD
    – calitatea vieţii pacientului suferind de D.A. se evaluează pe baza scorului DLQI
    – pentru diagnosticul de certitudine se utilizează criteriile Hanifin & Rajka (vezi anexa 6).
    – pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenţilor biologici sunt necesare investigaţii pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu D.A. forma moderat-severă aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, electroliţi (Na+, K+), ASAT, ALAT, GGT, IgE, LDH, examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA (opţional în cazul Dupilumab), radiografie pulmonară. La iniţierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverinţă de la medicul de familie cu bolile cronice pentru îngrijire cărora este în evidenţa. În cazul afecţiunilor care reprezintă contraindicaţii relative este obligatoriu consultul de specialitate.
        Supravegherea terapeutică este obligatorie pentru toţi pacienţii cu D.A. în tratament cu agent biologic. În funcţie de particularităţile medicale ale pacientului, medicului curant va solicita şi alte evaluări paraclinice şi interdisciplinare.
    IV. Tratamentul pacientului cu D.A.
        D.A. este o afecţiune cu evoluţie cronică, cu numeroase episoade de acutizare. Tratamentele utilizate până în prezent în D.A. îşi propun să obţină remisiunea sau diminuarea leziunilor şi să reducă simptomatologia subiectivă până la pragul de tolerabilitate al pacientului. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia puseelor de acutizare nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrare unii terapii topice. Din aceste considerente şi nu numai, medicaţia în D.A. trebuie să fie eficientă şi sigură în administrare pe termen lung.
        Terapia topică constituie o opţiune de tratament frecvent utilizata atât ca monoterapie în formele uşoare cât şi ca terapie adjuvantă în formele moderat-severe. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii, indiferent dacă vorbim despre dermatocorticoizi, inhibitori topici de calcineurina sau creme emoliente.
        Tratamentul D.A. cu raze ultraviolete poate da rezultate satisfăcătoare. Se poate utiliza atât PUVA (UVA plus 8-metoxi psoralen) cât şi UVB cu banda îngustă. Aceste terapii se pot efectua atât în spital cât şi în ambulatoriu.
        Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu ciclosporină sau corticoterapie sistemică (în special în pusee), în funcţie de particularitatea cazului. Pentru remisiune leziunilor de D.A. se pot efectua şi tratamente combinate.
        Terapia sistematica actuala cu utilizarea de agenţi biologici induce remisiuni de lungă durata şi permite o calitate a vieţii normala a pacienţilor cu forme moderat sau severe de D.A.
    V. Terapiile biologice disponibile în România
        Dupilumab- este un anticorp monoclonal uman de tip IgG4 produs în celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO), cu ajutorul tehnologiei ADN recombinant. Realizează o acţiune duală, inhibitoare asupra semnalizării celulare a IL-4/IL-13 (receptorul alfa al interleukinei 4).
        Adulţi- peste 18 ani
        Dupilumab este indicat pentru tratamentul dermatitei atopice forma moderată la severă la pacienţii adulţi care sunt candidaţi pentru terapie sistemică.
        Doza de dupilumab pentru pacienţii adulţi este de 600 mg (două injecţii de 300 mg) ca doza iniţială, urmată de administrare injectabilă subcutanată a unei doze de 300 mg, la interval de 2 săptămâni. Dupilumab se administrează injectabil subcutanat la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepţia unei zone circulare cu o sferă de 5 cm situată periombilical. Dacă injecţia este administrativă de o alta persoană, poate fi şi i regiunea superioară a braţului.
        Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament pentru dermatită atopică.
        Unii pacienţi cu răspuns parţial pot prezenta ulterior o îmbunătăţire, ca urmare a continuării tratamentului după 16 săptămâni.
        Dacă întreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesara, este totuşi posibil ca pacienţii să fie re-trataţi cu succes.
        Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12-17 ani
        Dupilumab este indicat pentru tratamentul dermatitei atopice forma moderată la severă la pacienţii cu vârstă cuprinsă între 12-17 ani care sunt candidaţi pentru terapie sistemică.
        Doza recomandată de dupilumab pentru pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 ani şi 17 ani este variabilă în funcţie de greutatea corporală. Astfel pentru cei cu greutate sub 60 kg doza iniţială este de 400 mg (două injecţii de 200 mg) urmată la intervale de câta două săptămâni de câte o doză de 200 mg. Pentru cei cu greutate de 60 kg sau mai mare doza iniţială este de 600 mg (două injecţii de 300 mg) urmată de administrarea de 300 mg din două în două săptămâni (vezi tabel 1).
        Tabelul 1: Doza de dupilumab pentru administrare subcutanată la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 ani şi 17 ani

┌───────────┬─────────┬────────────────┐
│Greutate │ │Doze ulterioare │
│corporală a│Doză │(administrate la│
│pacientului│iniţială │interval de 2 │
│ │ │săptămâni) │
├───────────┼─────────┼────────────────┤
│ │400 mg │ │
│ │(două │ │
│sub 60 kg │injecţii │200 mg │
│ │de 200 │ │
│ │mg) │ │
├───────────┼─────────┼────────────────┤
│ │600 mg │ │
│60 kg sau │(două │ │
│peste │injecţii │300 mg │
│ │de 300 │ │
│ │mg) │ │
└───────────┴─────────┴────────────────┘


        Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament pentru dermatită atopică.
        Unii pacienţi cu răspuns parţial pot prezenta ulterior o îmbunătăţire, ca urmare a continuării tratamentului după 16 săptămâni.
        Dacă întreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesara, este totuşi posibil ca pacienţii să fie re-trataţi cu succes.
        Copii cu vârsta între 6- 11 ani
        Dupilumab este indicat pentru tratamentul dermatitei atopice forma severă la pacienţii cu vârstă cuprinsă între 6-11 ani care sunt candidaţi pentru terapie sistemică.
        Doza recomandată de dupilumab pentru pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 11 ani este variabilă în funcţie de greutatea corporală. Astfel pentru cei cu greutate între15 kg până la mai puţin de 60 kg doza iniţială este de 300 mg (o injecţie3 de 300 mg) în ziua 1 urmată de o doză de 300 mg în ziua 15 şi apoi urmată de o doză de 300 mg la interval de 4 săptămâni (Q4W)*, începând după 4 săptămâni de la doza din Ziua 15. * La pacienţii cu greutatea corporală de 15 kg până la mai puţin de 60 kg, dozele ulterioare (de întreţinere) pot fi crescute la 200 mg, cu administrare la interval de 2 săptămâni, pe baza evaluării medicului. Pentru cei cu greutate de 60 kg şi mai mare doza iniţială este de 600 mg (două injecţii de 300 mg) urmată de administrarea de 300 mg din două în două săptămâni (Q2W)-vezi tabel 2.
        Tabelul 2: Doza de dupilumab pentru administrare subcutanată la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 11 ani

┌───────────┬────────────┬─────────────┐
│Greutate │Doză │Doze │
│corporală a│iniţială │ulterioare │
│pacientului│ │ │
├───────────┼────────────┼─────────────┤
│ │300 mg (o │300 mg la │
│ │injecţie de │interval de 4│
│15 kg până │300 mg) în │săptămâni │
│la mai │Ziua 1, │(Q4W)*, │
│puţin de 60│urmată de o │începând după│
│kg │doză de 300 │4 săptămâni │
│ │mg în Ziua │de la doza │
│ │15 │din Ziua 15 │
├───────────┼────────────┼─────────────┤
│ │600 mg (două│300 mg la │
│60 kg sau │injecţii de │interval de 2│
│peste │300 mg) │săptămâni │
│ │ │(Q2W) │
└───────────┴────────────┴─────────────┘

        * La pacienţii cu greutatea corporală de 15 kg până la mai puţin de 60 kg, doza poate fi crescută la 200 mg, cu administrare la interval de 2 săptămâni, pe baza evaluării medicului curant
        Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament pentru dermatită atopică.
        Unii pacienţi cu răspuns parţial pot prezenta ulterior o îmbunătăţire, ca urmare a continuării tratamentului după 16 săptămâni.
        Dacă întreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesara, este totuşi posibil ca pacienţii să fie re-trataţi cu succes.
    VI.1. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii adulţi (peste 18 ani)
        Criterii de eligibilitate ale pacienţilor pentru agenţi biologici:
    - pacientul suferă de dermatita atopică (forma moderat-severă (SCORAD = 25) de peste 6 luni
        şi
    – DLQI = 10
        şi
    – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică
        şi
    – eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează: îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii:
        ● a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător) după cel puţin 2 luni de la iniţierea tratamentului şi
    – îmbunătăţire a scorului DLQI cu mai puţin de 5 puncte de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 2 luni de tratament (efectiv în ultimele 12 luni) din care menţionăm:
        ● corticoterapie sistemică
        ● ciclosporină 2 - 5 mg/kgc zilnic
        ● fototerapie UVB cu banda îngustă sau PUVA terapie(minim 4 şedinţe/săptămână)
        sau
        ● a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice
        sau
        ● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite
        sau
        ● sunt cu o boală cu recădere rapidă
    VI.2. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6-17 ani
        Criterii de eligibilitate ale pacienţilor pentru agenţi biologici:
    - pacientul suferă de dermatita atopică (forma moderat-severă (SCORAD = 25) de peste 6 luni
        şi
    – cDLQI = 10
        şi
    – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică
        şi
    – eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează: îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii:
        ● a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător) după cel puţin 2 luni de la iniţierea tratamentului şi
    – îmbunătăţire a scorului cDLQI cu mai puţin de 5 puncte de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 2 luni de tratament (efectiv în ultimele 12 luni) din care menţionăm:
        ● corticoterapie sistemică
        ● fototerapie UVB cu banda îngustă sau PUVA terapie(minim 4 şedinţe/săptămână)
        sau
        ● a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice
        sau
        ● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite
        sau
        ● sunt cu o boală cu recădere rapidă
    VII. Consimţământul pacientului
        Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapii biologice. Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice. (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 6 - 17 ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către părinţi sau tutori legali (a se vedea Anexa 3).
    VIII. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici
        Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute de iniţierea terapiei biologice.
        Contraindicaţii absolute (se vor exclude):
    1. Pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecţii oportuniste;
    2. Antecedente de hipersensibilite la duplilumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;
    3. Administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (excepţie pentru situaţii de urgenţă unde se solicită avizul explicit al medicului infecţionist)
    4. Orice alte contraindicaţii absolute recunoscute agenţilor biologici.
        Contraindicaţii relative:
        Sarcina şi alăptare
        Infecţii parazitare (Helminth)
        Simptome acute de astm, stare de rău astmatic, acutizări, bronhospasm acut etc.
        Afecţiuni însoţite de eozinofilie
        Infecţie HIV sau SIDA
        Afecţiuni maligne sau premaligne
        PUVA- terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina
        Conjunctivita şi cheratita
        Orice alte contraindicaţii relative recunoscute agenţilor biologici
        Evaluarea tratamentului
        Evaluarea tratamentului este realizata pentru siguranţa pacientului şi pentru demonstrarea eficacităţii terapeutice.
        Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic şi biologic al pacientului. Sunt esenţiale pentru detectarea cât mai rapida a apariţiei unor evenimente medicale care necesita intervenţia medicului.
        Eficacitatea clinica se defineşte prin obţinerea unui răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice.
        Ţinta terapeutică se defineşte prin:
    - scăderea cu 50% a scorului SCORAD faţă de momentul iniţierii
        şi
    – scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI/cDLQI faţă de momentul iniţierii
        Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii ţintei terapeutice nu s-a obţinut ţinta terapeutice. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. În situaţiile în care se impune întreruperea temporară a terapiei biologice (deşi pacientul se afla în ţinta terapeutică - de ex. sarcina,intervenţie chirurgicală etc),tratamentul poate fi reluat după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice.
        Dacă se întrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioada de minim 12 luni, este necesară reluarea terapiei convenţionale sistemice şi doar în cazul unui pacient nonresponder (conform definiţiei anterioare) sau care prezintă reacţii adverse importante şi este eligibil conform protocolului se poate reiniţia terapia biologica. Dacă întreruperea tratamentului biologic este de data mai mica şi pacientul este responder conform definiţiei de mai sus, se poate continua terapia biologica.
        Calendarul evaluatorului:
    1. evaluare pre-tratament
    2. evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice la 3 luni
    3. prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice.
    4. monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice (vezi anexa 4 sau anexa 5).
    1. Evaluarea de pre-tratament
        Pacientul trebuie evaluat de iniţierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin următoarele de investiţii:

┌───────────────┬──────────────────────┐
│Severitatea │SCORAD şi DLQI/cDLQI │
│bolii │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(clinica de │ │
│simptomatologie│ │
│şi examen) │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │- testul cutanat │
│Infecţie TBC* │tuberculinic sau │
│ │- IGRA │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├──────────────────────┤
│Teste │- creatinina, uree, │
│serologice │electroliţi (Na^+, K^ │
│ │+), TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT, IgE, LDH │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Radiologie │Radiografie │
│ │cardio-pulmonară │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificativ │ │
└───────────────┴──────────────────────┘

        * opţional, pentru Dupilumab
    2. Evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice
        Pacientul trebuie evaluat pentru siguranţa terapeutică şi eficacitatea clinică la 3 luni de la iniţierea terapiei cu agent biologic prin următoarele investigaţii:

┌───────────────┬──────────────────────┐
│Severitatea │SCORAD şi DLQI/cDLQI │
│bolii │reduse │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(clinica de │ │
│simptomatologie│ │
│şi examen) │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├──────────────────────┤
│Teste │- creatinina, uree, │
│serologice │electroliţi (Na^+, K^ │
│ │+), TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT, IgE, LDH │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificativ │ │
└───────────────┴──────────────────────┘


    3. Prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice - la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice

┌────────────┬─────────────────────────┐
│ │SCORAD redus cu 50% faţă │
│ │de momentul iniţierii şi │
│Severitatea │DLQI/cDLQI (scăderea │
│bolii │scorului cu minim 5 │
│ │puncte faţă de momentul │
│ │iniţierii) │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├─────────────────────────┤
│Teste │- creatinina, uree, │
│serologice │electroliţi (Na^+, K^+), │
│ │TGO (ASAT), TGP (ALAT), │
│ │GGT, IgE, LDH │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Alte date de│ │
│laborator │- după caz │
│semnificativ│ │
└────────────┴─────────────────────────┘


    4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice

┌────────────────────────────────┬────────────────┐
│ │Monitorizare │
├───────────────┬────────────────┼────────────────┤
│ │- SCORAD redus │ │
│ │cu 50% faţă de │ │
│ │scorul iniţial │ │
│ │- DLQI/cDLQI │ │
│Severitatea │(menţinerea │la fiecare 6 │
│bolii │reducerii │luni │
│ │scorului cu │ │
│ │minim 5 puncte │ │
│ │faţă de scorul │ │
│ │iniţial). │ │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Manifestări │ │
│Stare generală │clinice │ │
│(clinica de │(simptome şi/sau│la fiecare 6 │
│simptomatologie│semne) sugestive│luni │
│şi examen) │pentru: │ │
│ │infecţii, │ │
│ │malignaţi etc. │ │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │După primele 12 │
│ │ │luni pentru │
│ │ │pacienţii care │
│ │ │nu au avut │
│ │ │chimioprofilaxie│
│ │ │în acest │
│ │ │interval este │
│ │ │obligatorie │
│ │ │testarea │
│ │- testul cutanat│cutanată sau │
│ │tuberculic │IGRA. Începând │
│ │sau │cu al doilea an │
│ │ │şi pentru │
│ │ │aceştia se │
│ │ │solicită doar │
│ │ │avizul medicului│
│Infecţie TBC │ │pneumolog. │
│ │ │Pentru ceilalţi │
│ │ │pacienţi doar │
│ │ │evaluarea anuală│
│ │ │a medicului │
│ │ │pneumo-ftiziolog│
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │ │Dacă se │
│ │ │consideră │
│ │ │necesar de către│
│ │ │medicul │
│ │ │pneumo-ftiziolog│
│ │- IGRA │sau dermatolog │
│ │ │se efectuează │
│ │ │din nou │
│ │ │analizele (test │
│ │ │cutanat sau │
│ │ │IGRA). │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │- HLG, VSH │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │- creatinina, │ │
│Teste │uree, │ │
│serologice │electroliţi (Na^│la fiecare 6 │
│ │+, K^+), TGO │luni │
│ │(ASAT), TGP │ │
│ │(ALAT), GGT, │ │
│ │IgE, LDH │ │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Urina │analiza urinii │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Radiologie │radiografie │Anual │
│ │cardio-pulmonară│ │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Alte date de │ │ │
│laborator │după caz │după caz │
│semnificativ │ │ │
└───────────────┴────────────────┴────────────────┘


    IX. PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiază şi se continua de medici din specialitatea dermatologie-venerologie. Aceştia au obligaţia de a introduce pacientul în Registrul Naţional de Dermatita Atopică.    ANEXA 1

    SCORUL DLQI pentru adulţi
    Scorul DLQI
        Scorul DLQI - Dermatologic Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru oricare afecţiune cutanată.
        Pacientul la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul:
        Scorul DLQI pentru adulţi

┌─────────────────┬────────────────────┐
│Unitatea │Data: │
│sanitară: │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Nume pacient: │Diagnostic: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Semnătura │Nume şi parafa │
│pacient: │medic: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Adresa: │Scor: │
└─────────────────┴────────────────────┘

        Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare.
    1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană la nivelul pielii?
        Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc
    2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs.?
        Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc
    3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei şi a grădinii?
        Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
    4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-aţi îmbrăcat?
        Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
    5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de relaxare?
        Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
    6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport?
        Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
    7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu?
        Da/Nu Nerelevant
        Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii?
        Mult/Puţin/Deloc
    8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii apropiaţi sau rude?
        Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
    9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale?
        Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
    10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp?
        Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant
        Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc.
        (C)AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992.
        Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:
    - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului
    – 1 pentru "puţin
    – 2 pentru "mult"
    – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.
        Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală.
        Interpretarea scorului:
        0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului
        2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului
        6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului
        11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului
        21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. Scorul DLQI pentru copii (cDLQI)

┌─────────────────┬────────────────────┐
│Unitatea │ │
│sanitară: │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Data: │Scor: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Nume: │Vârsta: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Nume părinţi: │Nume şi parafa │
│ │medic: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Adresa: │Diagnostic: │
└─────────────────┴────────────────────┘

        Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare.
    1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de mâncărime, rană, durere sau ai simţit nevoia de a te scărpina?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
    2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
    3. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat pielea relaţiile cu prietenii?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
    4. În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălţăminte diferită sau specială din cauza pielii?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
    5. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta ieşitul afară, jocurile sau activităţile preferate?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
    6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
    7. Ultima săptămână a fost de şcoală? Dacă da: Cât de mult ţi-a influenţat pielea lucrul la şcoală?
        Oprirea şcolii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
        Ultima săptămână a fost vacanţă? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele plăcerea vacanţei?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
    8. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că ţi-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au pus întrebări sau te-au evitat?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
    9. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat problema ta de piele somnul?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
    10. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
        Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc.
        (C)M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor.
        Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:
    - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului
    – 1 pentru "puţin"
    – 2 pentru "mult"
    – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.
        Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală.
        Interpretarea scorului:
        0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului
        2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului
        6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului
        11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului
        21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului.
    ANEXA 2

    Declaraţie de consimţământ pacient adult
                          DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul/Subsemnata ................... menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv într-o eventuala sarcina şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicaţiile date.
        Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor.
        [ ] (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog.
        Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. ..........................

┌────────────────────────────────┬────────────────────────────────┐
│Pacient: (completaţi cu │Medic: (completaţi cu majuscule)│
│MAJUSCULE) │ │
├────────────────────────────────┼────────────────────────────────┤
│NUME │NUME │
│................................│................................│
├────────────────────────────────┼────────────────────────────────┤
│PRENUME ........................│PRENUME ........................│
├────────────────────────────────┼────────────────────────────────┤
│ │ │
├────────────────────────────────┼────────────────────────────────┤
│Semnătura pacient: │Semnătura şi parafa medic: │
├────────────────────────────────┼────────────────────────────────┤
│Data: ..../..../.......... │ │
└────────────────────────────────┴────────────────────────────────┘


    ANEXA 3

    Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric
                                  CONSIMŢĂMÂNT PACIENT Copilul .................,
        CNP copil: [][][][][][][][][][][][][]
        Subsemnaţii .................,
        CNP: [][][][][][][][][][][][][]
        CNP: [][][][][][][][][][][][][]
        (se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor)
        Domiciliaţi în str. ................., nr. ..., bl. ...., sc. ..., et. ..., ap. ..., sector ................., localitatea ................., judeţul ................., telefon ................., în calitate de reprezentant legal al copilului ................., diagnosticat cu ................. sunt de acord să urmeze tratamentul cu .................
        Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse biologice.
        Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente.
        Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.
        [] (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei pacienta nu este însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunţat medicul curant dermato-venerolog.
        Medicul specialist care a recomandat tratamentul: .................
        Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului .................

┌────┬─────────────────────────────────┐
│ │Semnătura părinţilor sau │
│ │aparţinătorilor legali │
│ ├─────────────────────────────────┤
│ │…………………………………………………………………. │
│ ├─────────────────────────────────┤
│Data│…………………………………………………………………. │
│ ├─────────────────────────────────┤
│ │Semnătura pacientului (copil │
│ │peste vârsta de 14 ani) │
│ │(facultativ) │
│ ├─────────────────────────────────┤
│ │…………………………………………………………………. │
├────┴─────────────────────────────────┤
│Semnătura şi parafa medicului │
└──────────────────────────────────────┘


    ANEXA 4

                Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu
             D.A. forma moderat-severă aflat în tratament cu agent biologic PACIENT
        Nume ................. Prenume .................
        Data naşterii: [][][][][][][][] CNP: [][][][][][][][][][][][][]
        Adresa ........................................................
        ...............................................................
        Telefon .................
        Medic curant dermatolog:
        Nume ................. Prenume .................
        Unitatea sanitară .......................................................
        Adresa de corespondenţă .................................................
        Telefon: ................. Fax ................. E-mail .................
        Parafa:......... Semnătura: ...................
    I. CO-MORBIDITĂŢI:
        Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)

┌───────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică│ │ │ │
│coronariană/IM │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal│ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat │ │ │ │
│- tratament cu:│ │ │ │
│dietă [] oral │ │ │ │
│[] insulină [] │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice locale│ │ │ │
│locale [] - │ │ │ │
│generale [] │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└───────────────┴──┴──────────┴─────────┘


    II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC D.A. (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament)
        Certificat de diagnostic de D.A.: anul ......... luna ..........
        Data debutului: anul ..... luna ...........
    III. TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapiilor
        (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)

┌──────────┬────┬─────────┬───────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observatii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │Data │Data │intreruperii,│
│Medicament│Doză│începerii│opririi│reactii │
│ │ │ │ │adverse*), │
│ │ │ │ │ineficienta │
│ │ │ │ │etc.) │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
└──────────┴────┴─────────┴───────┴─────────────┘

        *) termenele de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează la această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei.
        În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la alta terapie actuală.
    IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:

┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │ │ │Puteţi │
│ │ │ │confirma că │
│ │Doza │Din │pacientul │
│Medicament│actuală│data│foloseşte │
│ │ │de: │continuu │
│ │ │ │această doză -│
│ │ │ │DA/NU │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘


    V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU D.A.:

┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Date │Observatii │
│Medicament│Doză│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘


    VI. EVALUAREA CLINICĂ:
        Date: ...../...../.....
        Greutate (kg): ..... Talie (cm): ..........

┌───────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor SCORAD│ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor DLQI │ │ │ │
│(se vor │ │ │ │
│anexa │ │ │ │
│formulare │ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│pacient si │ │ │ │
│semnate si │ │ │ │
│parafate de│ │ │ │
│medicul │ │ │ │
│dermatolog │ │ │ │
│curant) │ │ │ │
└───────────┴─────────┴─────────┴──────┘


    VII. EVALUARE PARACLINICĂ:
        Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog
        Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.

┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemograma: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Electroliti │ │ │ │
│(Na+, K+) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│IgE │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│LDH │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘


    VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS:
        INIŢIERE []
        Agent biologic (denumire comercială) ................. (DCI) .................

┌─┬────────┬────────────┬────┬────────────┐
│ │interval│administrare│doza│mod │
│ │ │a datelor │ │administrare│
├─┼────────┼────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizita │zz/ll/a │ │ │
│ │iniţială│ │ │ │
├─┼────────┼────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita │ │ │ │
│2│de │zz/ll/a │ │ │
│ │evaluare│ │ │ │
└─┴────────┴────────────┴────┴────────────┘


    IX. REACŢII ADVERSE (RA) legat de terapia D.A. (descriere a RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): .............................................................
    X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT:
        Buna [] Necorespunzătoare []
    XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: .............................................
        NOTĂ:
        Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de D.A. Este obligatorie introducerea în Registrul Naţional de D.A. şi a unui pacient care are terapie convenţională sistemică din momentul iniţierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de către medicul dermatolog curant (cu menţionarea la rubrica de observaţii din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consultaţie, reţeta etc.) pentru a avea dovada eligibilităţii acestuia.
        Completa fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice, la şase luni de la iniţierea terapiei biologice şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de nevoie). Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc.) la medicul curant pentru eventuala solicitare a ale forurilor abilitate.
    ANEXA 5

                  Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului copil
                          cu vârsta între 6-11 ani cu DA forma
            severă şi a pacientului adolescent cu vârsta între 12-17 ani cu
            D.A. forma moderat-severă, aflat în tratament cu agent biologic PACIENT
        Nume ................. Prenume .................
        Data naşterii: [][][][][][][][] CNP: [][][][][][][][][][][][][]
        Adresa ........................................................
        Telefon aparţinător legal .................
        Medic curant dermatolog:
        Nume ................. Prenume .................
        Unitatea sanitară .............................................
        Adresa de corespondenţă .......................................
        Telefon: ................. Fax ................. E-mail .................
        Parafa: ............... Semnătura: ...............
    I. CO-MORBIDITĂŢI:
        Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)

┌───────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică│ │ │ │
│coronariană/I │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal│ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat │ │ │ │
│- tratament cu:│ │ │ │
│dietă [] oral │ │ │ │
│[] insulină [] │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice locale│ │ │ │
│[] - generale │ │ │ │
│[] │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└───────────────┴──┴──────────┴─────────┘


    II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC D.A. (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament)
        Certificat de diagnostic de D.A.: anul ..... luna ......
        Data debutului: anul ...... luna ........
    III. TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapiilor
        (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)

┌──────────┬────┬─────────┬───────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │Data │Data │întreruperii,│
│Medicament│Doză│începerii│opririi│reacţii │
│ │ │ │ │adverse*), │
│ │ │ │ │ineficienţa │
│ │ │ │ │etc.) │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
└──────────┴────┴─────────┴───────┴─────────────┘

        *) termenele de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează la această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei.
        În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la altă terapie actuală.
    IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:

┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │ │ │Puteţi │
│ │ │ │confirma că │
│ │Doza │Din │pacientul │
│Medicament│actuală│data│foloseşte │
│ │ │de: │continuu │
│ │ │ │această doză -│
│ │ │ │DA/NU │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘


    V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU D.A.:

┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │Doza │Din │Observaţii │
│Medicament│actuală│data│(motivul │
│ │ │de: │introducerii) │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘


    VI. EVALUAREA CLINICĂ:
        Date: ......./......../.........
        Greutate (kg): ........ Talie (cm): .........

┌───────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor SCORAD│ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor cDLQI │ │ │ │
│(se vor │ │ │ │
│anexa │ │ │ │
│formulare │ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│părinte/ │ │ │ │
│tutore │ │ │ │
│legal şi │ │ │ │
│semnate şi │ │ │ │
│parafate de│ │ │ │
│medicul │ │ │ │
│dermatolog │ │ │ │
│curant) │ │ │ │
└───────────┴─────────┴─────────┴──────┘


    VII. EVALUARE PARACLINICĂ:
        Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog
        Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.

┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemograma: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Electroliti │ │ │ │
│(Na+, K+) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│IgE │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│LDH │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘


    VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS:
        INIŢIERE []
        Agent biologic (denumire comercială) ................. (DCI) .................

┌─┬────────┬────────────┬────┬────────────┐
│ │interval│administrare│doza│mod │
│ │ │a datelor │ │administrare│
├─┼────────┼────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizita │zz/ll/a │ │ │
│ │iniţială│ │ │ │
├─┼────────┼────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita │ │ │ │
│2│de │zz/ll/a │ │ │
│ │evaluare│ │ │ │
└─┴────────┴────────────┴────┴────────────┘


    IX. REACŢII ADVERSE (RA) legat de terapia D.A. (descriere a RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): .............................................
    X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT:
        Bună [] Necorespunzătoare []
    XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI:
        ...................................................
        NOTĂ:
        Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de D.A. Este obligatorie introducerea în Registrul Naţional de D.A. şi a unui pacient care are terapie convenţională sistemică din momentul iniţierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de către medicul dermatolog curant (cu menţionarea la rubrica de observaţii din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consultaţie, reţeta etc.) pentru a avea dovada eligibilităţii acestuia.
        Completa fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice, la şase luni de la iniţierea terapiei biologice şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de nevoie). Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc.) la medicul curant pentru eventuala solicitare a ale forurilor abilitate.
    ANEXA 6

                     Standardul de diagnosticare a Hanifin & Rajika 1. Trebuie să aibă trei sau mai multe caracteristici de bază descrise mai jos

    (1) Prurit

    (2) Morfologia şi distribuţia tipică:
    - Lichenificare flexurală la adulţi
    – Erupţii faciale şi pe zonele de flexie la sugari şi copii

    (3) Dermatită cronică sau cu recăderi

    (4) Antecedente personale sau familiale de atopie (astm bronşic, rinită, dermatită atopică)
    2. Trebuie să aibă trei sau mai multe caracteristici minore următoarele:

    (1) Xeroza

    (2) Ihtioză/hiperlinearitate palmară, keratoză pilară

    (3) Reacţie imediată (de tip I) la testele cutanate

    (4) IgE seric crescut

    (5) Vârsta precoce a debutului

    (6) Tendinţa spre infecţii cutanate (în special Staph. aureus şi herpes simplex)

    (7) Dermatită nespecifică a mâinii sau piciorului

    (8) Eczema mamelonară

    (9) Cheilită

    (10) Conjunctivită recurentă

    (11) Pliul infraorbitar Dennie -Morgan

    (12) Keratoconus

    (13) Cataractă subcapsulară anterioară

    (14) Pigmentare periorbitară

    (15) Paloare facială, eritem facial

    (16) Pitiriazis alb

    (17) Pliuri anterioare ale gâtului

    (18) Prurit indus de hipersudoraţie

    (19) Intoleranţă la lâna şi solvenţi lipidici

    (20) Dermatita foliculară

    (21) Intoleranţă alimentară

    (22) Leziuni influenţate de mediu şi factori emoţionali

    (23) Dermografism alb şi albire întârziată."

    9. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 142 cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 142 cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN
    I. INDICAŢII TERAPEUTICE
        ● Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină şi dacarbazină (AVD)
        ● Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar:
    - după transplant de celule stem autologe (TCSA) sau
    – după cel puţin două tratamente anterioare, când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opţiune de tratament.
        ● Tratamentul pacienţilor adulţi cu LH CD30+ care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA
        ● În asociere cu ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (CHP) pentru pacienţii adulţi cu limfom anaplazic cu celule mari sistemic (LACMs) netratat anterior
        ● Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs), recidivat sau refractar.
        ● Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puţin 1 tratament sistemic anterior
        Diagnostic
        Diagnosticul patologic trebuie realizat cu respectarea clasificării OMS dintr-un număr suficient de mare de eşantioane obţinute chirurgical în urma efectuării de biopsii ale nodulilor limfatici.
        ● În Limfomul Hodgkin clasic, prezenţa celulelor Hodgkin şi Reed-Sternberg (HRS) reprezintă un criteriu definitoriu al patologiei, în timp ce detecţia de celule limfocitare predominante (LP - care exprimă CD 20 şi CD 45, dar nu şi CD 15 şi CD 30) este necesară pentru diagnosticul NLPHL.Pacienţii diagnosticaţi cu limfom Hodgkin conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Oncologie în 2014 sunt supuşi efectuării următoarelor investigaţii paraclinice obligatorii, necesare indicaţiei terapeutice:
    - computer tomografie al toracelui şi abdomenului (procedură obligatorie);
    – tomografie cu emisie de pozitroni de referinţă (PET) pentru evaluarea răspunsului; se poate folosi şi ca stadializare (în funcţie de accesibilitate)
    – datorită sensibilităţii ridicate a PET/CT pentru afectarea măduvei osoase, biopsia de măduvă osoasă nu mai este indicată la pacienţii care urmează o evaluare PET/CT (nivel de evidenţă III, grad de recomandare B); dacă nu se realizează PET/CT, se impune biopsia de măduvă osoasă;
    – hemograma, a proteinei C reactive, a fosfatazei alkaline, lactat dehidrogenazei, enzimelor hepatice şi albuminei, sunt obligatorii;
    – testări privind prezenţa virusurilor hepatice B, C şi HIV sunt obligatorii (nivel de evidenţă II-III, grad de recomandare A);
    – stadializarea se realizează conform clasificării Ann Arbor în funcţie de factorii de risc definiţi clinic; pacienţii sunt clasificaţi în 3 categorii (stadiul limitat, intermediar şi avansat, conform Organizaţiei Europene pentru Cercetare şi Tratament al Cancerului/Asociaţiei pentru Studiul Limfomului şi Grupului German pentru Hodgkin);
    – testarea funcţiilor cardiace şi pulmonare anterior începerii tratamentului este necesară pentru identificarea pacienţilor care prezintă risc crescut de a dezvolta complicaţii acute şi/sau pe termen lung;
    – chimioterapia şi radioterapia pot afecta permanent fertilitatea, de aceea consilierea în domeniu este necesară pentru pacienţii tineri de ambele sexe înainte de începerea terapiei.
        ● Diagnosticul LACMs trebuie să fie confirmat de un expert hematopatolog care să confirme diferenţierea comparativ cu alte limfoame care pot imita LACM (conform ghidului clinic ESMO privind limfomul malign, partea a doua, publicat în anul 2013).
        ● Pentru diagnosticul şi clasificarea PLC (limfomul primitiv cutanat) în majoritatea cazurilor, caracteristicile clinice sunt cei mai importanţi factori de decizie pentru planificarea terapeutică.
    II. CRITERII DE INCLUDERE
        ● Limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină şi dacarbazină (AVD)
        ● Limfom Hodgkin (LH) care exprimă CD30, recidivat sau refractor,
    - după TCSA (transplant de celule stem autologe)
    – după cel puţin două tratamente anterioare când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opţiune de tratament.
        ● Pacienţi adulţi cu Limfom Hodkin (LH) care exprimă CD30, care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA:
    - pacienţii care nu au obţinut remisiunea completă după terapia de primă linie
    – pacienţii care au recăzut sub 12 luni de la obţinerea răspunsului complet la terapia de primă linie
    – pacienţii care au la recădere situs-uri extraganglionare (chiar dacă recăderea este după 12 luni de la răspunsul terapeutic complet).
        ● Limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs)
        ● Limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puţin 1 tratament sistemic anterior
    III. CRITERII DE EXCLUDERE:
        ● hipersensibilitate la Brentuximab vedotin;
        ● administrarea concomitentă de bleomicină şi brentuximab vedotin determină toxicitate pulmonară.
    IV. TRATAMENT
        ● LH netratat anterior
    - Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (doxorubicină [A], vinblastină [V] şi dacarbazină [D] [AVD]) este de 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute în zilele 1 şi 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri.
    – Profilaxia primară cu factor de creştere hematopoietică (G-CSF) este recomandată pentru toţi pacienţii cu LH netratat anterior cărora li se administrează tratament asociat, începând cu prima doză.
        ● LH recidivat sau refractar
    - Doza recomandată este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni.
    – Doza iniţială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienţii care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi iniţiat la ultima doză tolerată.
        ● LH cu risc de recidivă sau progresie
    - Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni.
    – Tratamentul cu ADCETRIS trebuie iniţiat după recuperarea în urma TCSA pe baza opiniei clinice. Acestor pacienţi trebuie să li se administreze până la 16 cicluri.
        ● LACMs netratat anterior
    - Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (ciclofosfamidă [C], doxorubicină [H] şi prednison [P]; [CHP]) este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni timp de 6-8 cicluri.
    – Profilaxia primară cu G-CSF, începând cu prima doză, este recomandată pentru toţi pacienţii cu LACMs netratat anterior cărora li se administrează tratament în asociere.
    – Consultaţi RCP-ul medicamentelor citostatice administrate în asociere cu ADCETRIS pentru pacienţii cu LACMs netratat anterior
        ● LACMs recidivat sau refractar
    - Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni.
    – Doza iniţială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienţii care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi iniţiat la ultima doză tolerată.
        ● LCCT
    - Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni.
    – Doza terapeutică recomandată pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă şi/sau cu insuficienţă hepatică este de 1,2 mg/kg corp administrată intravenos timp de 30 minute la fiecare 3 săptămâni.
    – Doza totală care urmează să fie diluată = doza de brentuximab vedotin (mg/kg) x greutatea corporală a pacientului (kg)/concentraţia flaconului reconstituit (5 mg/ml). Dacă greutatea pacientului este peste 100 kg, în calculul dozei trebuie să intre 100 kg.
    – Număr de flacoane necesare = doza totală de brentuximab vedotin (ml) care urmează să fie administrată/volum total per flacon (10 ml/flacon).
        Ajustări ale dozei
        ● Doza trebuie administrată cu întârziere dacă se manifestă neutropenie în timpul tratamentului:
    - se continuă cu aceeaşi doză în caz de neutropenie grad 1 (< LIN -1.500/mmc; < LIN - 1,5 x 109/l) sau grad 2 (< 1.500 - 1000/mmc; < 1,5 -1,0 x 109/l);
    – se întrerupe doza până când toxicitatea devine = grad 2 sau la nivel iniţial, apoi se reia tratamentul cu aceeaşi doză şi schemă dacă neutropenia are gradele 3 (< 1.000 - 500/mmc; < 1,0-0,5 x 109/l) sau 4 (< 500/mmc; < 0,5 x 109/l). Se consideră factorii de creştere hematopoietică (G-CSF sau GM-CSF) în ciclurile ulterioare pentru pacienţii care manifestă neutropenie de Gradul 3 sau Gradul 4.
        -> LIN=limita inferioară a valorilor normalului
        ● Dacă se agravează neuropatia senzorială sau motorie periferică în timpul tratamentului:
    - se continuă cu aceeaşi doză în neuropatie grad 1 (parestezie şi/sau pierderea reflexelor, fără pierderea funcţiei);
    – se întrerupe doza până când toxicitatea ≤ grad 1 sau la nivelul iniţial, apoi se reia tratamentul cu o doză redusă de 1,2 mg/kg o dată la 3 săptămâni în neuropatie grad 2 (interferă cu funcţia, dar nu cu activităţile cotidiene) sau grad 3 (interferă cu activităţile cotidiene);
    – se întrerupe tratamentul în neuropatie senzorială grad 4 care generează handicap sau neuropatie motorie cu risc letal sau care duce la paralizie.
        Durata tratamentului:
        ● Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă
        ● La pacienţii cu LH netratat anterior se administrează în zilele 1 şi 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri.
        ● La pacienţii cu LACMs netratat anterior se administrează o dată la 3 săptămâni timp de 6-8 cicluri.
        ● Pacienţilor cu LH sau LACMs recidivat sau refractar care prezintă boală stabilă sau stare ameliorată trebuie să li se administreze minim 8 cicluri şi până la maxim 16 cicluri (aproximativ 1 an)
        ● La pacienţii cu LH care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA, tratamentul cu brentuximab trebuie iniţiat după recuperarea în urma TCSA, pe baza opiniei clinice. Acestor pacienţi trebuie să li se administreze până la 16 cicluri de tratament.
        ● Pacienţilor cu LCCT trebuie să li se administreze până la 16 cicluri.
    V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
        ● Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea semnelor sau simptomelor noi sau de agravare neurologică, cognitivă sau comportamentală, care pot sugera apariţia leucoencefalopatiei multifocale progresică (LMP) ca urmare a reactivării virusului John Cummingham şi care, deşi este o afecţiune rară de demielinizare a sistemului nervos centrat, este deseori letală.Dacă se confirmă un diagnostic de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) se întrerupe definitiv tratamentul.
        ● Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru dureri abdominale noi sau agravate, care pot fi sugestive pentru pancreatita acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie suspendat temporar în orice suspiciune de pancreatită acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie întrerupt dacă diagnosticul de pancreatită acută este confirmat.
        ● Monitorizarea funcţiei pulmonare; în cazul în care apar simptome pulmonare noi sau care se agravează (de exemplu tuse, dispnee), trebuie efectuată o evaluare diagnostică promptă şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Se va lua în considerare opţiunea de a menţine doza de brentuximab vedotin în timpul evaluării şi până la îmbunătăţirea simptomelor.
        ● Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului pentru identificarea apariţiei de posibile infecţii grave şi oportuniste.
        ● Au fost raportate reacţii imediate şi întârziate datorate perfuziei (IRR), cât şi reacţii anafilactice. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul şi după perfuzie. Dacă apare o reacţie anafilactică, administrarea brentuximab vedotin trebuie oprită imediat şi permanent şi trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.
        ● Sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică au fost raportate în timpul tratamentului cu brentuximab vedotin; tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.
        ● Pacienţii cu tumoră cu proliferare rapidă şi masă tumorală mare prezintă risc de sindrom de liză tumorală; aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie şi li se va aplica conduita terapeutică în conformitate cu cea mai bună practică medicală
        ● Monitorizare gastro-intestinală (ocluzie intestinală, enterocolită, colită neutropenică, eroziune, ulcer, perforaţie şi hemoragie)
        ● Monitorizarea funcţiei hepatice; funcţia hepatică trebuie testată înaintea iniţierii tratamentului şi trebuie monitorizată în mod curent la pacienţii trataţi cu brentuximab vedotin. Pacienţii care suferă de toxicitate hepatică pot necesita o amânare, o schimbare a dozei sau o întrerupere a administrării brentuximab vedotin.
        ● Monitorizarea cu atenţie a valorilor glucozei serice la orice pacient care prezintă un eveniment de hiperglicemie sau care are un indice de masa corporeal crescut.
        ● Atenţie în cazul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu, deoarece acest medicament conţine maxim 2,1 mmol (sau 47 mg) de sodiu/doză;
        ● Sarcina: brentuximab vedotin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru mamă depăşeşte riscurile potenţiale pentru făt. Dacă o femeie gravidă trebuie tratată, trebuie sfătuită clar cu privire la riscul potenţial pentru făt.
        ● Alăptare: trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la acest tratament, având în vedere un risc potenţial al alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
        ● Anvergura efectului tratamentului la alte subtipuri de LCCT CD30+ decât micoza fungoidă (MF) şi limfomul anaplastic cu celule mari primar cutanat (LACMpc) nu este clară, din cauza absenţei dovezilor de nivel înalt; trebuie utilizat cu prudenţă la alţi pacienţi cu LCCT CD30+, după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc posibil, de la caz la caz.
    VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Brentuximab vedotin:
        ● decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Brentuximab vedotin, contrar indicaţiei medicale;
        ● decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Brentuximab vedotin în cazul intoleranţei la tratament, a complianţei foarte scăzute, a toxicităţii majore sau progresiei de boală (lipsă răspuns);
    VII. PRESCRIPTORI:
    Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală."

    10. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM
    1. Definiţia afecţiunii: cancerul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
    I. Indicaţie terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):
        DURVALUMAB în monoterapie este indicat în tratamentul cancerului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, pentru pacienţi adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 la ≥ 1% dintre celulele tumorale şi a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuşi pe bază de platina
        Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boala) şi face obiectul unui contract cost-volum.
    II. Criterii de includere:
    1. vârstă peste 18 ani
    2. status de performanţă ECOG 0-2
    3. pacienţi diagnosticaţi cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, confirmat histopatologic, cu expresie PD-L1 la ≥ 1% (confirmată printr-un test validat), a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuşi pe bază de platină
    III. Criterii de excludere:
    1. sarcina/alăptare
    2. hipersensibilitate la substanţa(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienţi
    3. insuficienţa renală severă
    4. pacienţi cu afecţiuni autoimune active*)
    5. istoric de imunodeficienţă*)
    6. istoric de reacţii adverse severe mediate imun*)
    7. afecţiuni medicale care necesită imunosupresie, cu excepţia dozei fiziologice de corticoterapie sistemică (maxim echivalent a 10 mg prednison zilnic)*)
    8. tuberculoză activă, hepatită B sau C, infecţie HIV, pacienţi care au fost vaccinaţi cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile înainte sau după iniţierea tratamentului cu durvalumab. *)
        *) Notă: pentru criteriile 4 - 8, durvalumab poate fi utilizat numai dacă, după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, pentru fiecare caz în parte, medicul curant va considera că beneficiile depăşesc riscurile.
    IV. Tratament
        Evaluare pre-terapeutică (înainte de efectuarea chimioterapiei şi radioterapiei)
    - Confirmarea histopatologică a diagnosticului
    – Evaluare clinică şi imagistică pentru stadializare (stadiul 3 inoperabil) anterior chimio- radioterapiei (planul de investigaţii va fi decis de către medicul curant)
    – Evaluare biologică - adaptat la fiecare pacient în parte, în funcţie de decizia medicului curant
        Evaluare înainte de terapia de consolidare/întreţinere cu durvalumab
        În vederea iniţierii tratamentului cu durvalumab, după radioterapie se va efectua o evaluare a extensiei reale a afecţiunii la acel moment, conform practicii curente, pentru confirmarea statusului bolii, care trebuie să fie fără semne/suspiciune de progresie (remisiune completă, remisiune parţială, boală stabilizată).
    - În cazul evaluărilor imagistice se va lua în considerare posibilitatea apariţiei unui proces inflamator post-radioterapie la nivelul parenchimului pulmonar (pneumonita radică).
    – În aceste cazuri, evaluările imagistice trebuie interpretate cu atenţie, având în vedere posibilitatea apariţiei unei false progresii de boala. În astfel de cazuri, se poate repeta evaluarea imagistică, după începerea tratamentului cu durvalumab.
        Doza
        Doza recomandată de durvalumab este 10 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute o dată la interval de 2 săptămâni sau 1.500 mg la interval de 4 săptămâni. Pacienţii cu o greutate corporală de cel mult 30 kg trebuie sa primească o doză calculată în funcţie de greutate, echivalentă cu IMFINZI 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau 20 mg/kg la fiecare 4 săptămâni ca monoterapie, până la creşterea greutăţii peste 30 kg.
        Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, sau maximum 12 luni.
        Modificarea dozei
    - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcţie de siguranţa individuală şi tolerabilitate (efecte secundare importante, severe).
    – În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse şi de tipul acesteia (mediată sau non-mediata imun), administrarea durvalumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapia.
    – După întrerupere, administrarea durvalumab poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacţiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤ 1 şi doza de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
    – Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4.
        Grupe speciale de pacienţi
        Insuficienţă renală
        Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu se cunoaşte efectul insuficienţei renale severe (CrCl 15 - 29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab.
        Insuficienţă hepatică
        Datele despre pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece nu este de aşteptat nicio diferenţă de expunere
    V. Monitorizare
        Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice, în funcţie de planul efectuat de către medicul curant.
    - Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă şi se recomandă consult interdisciplinar.
    – Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant
    VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
        Tratamentul cu durvalumab poate determina reacţii adverse mediate imun, care necesită o evaluare adecvată pentru confirmarea etiologiei imune sau excluderea cauzelor alternative, stabilirea severităţii precum şi a atitudinii terapeutice.

┌─────────────────────┬─────────────┬────────────────┬────────────────┐
│ │ │ │Tratament cu │
│ │ │Modificarea │corticosteroizi,│
│Reacţie adversă │Severitate*a)│tratamentului cu│doar dacă nu se │
│ │ │Durvalumab │specifică │
│ │ │ │altceva │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│ │ │ │tratament cu │
│ │ │ │prednison 12 mg/│
│ │Grad 2 │Se amână │kg/zi sau │
│ │ │administrarea │echivalent, │
│ │ │ │urmat de │
│Pneumonită mediată │ │ │reducere │
│imun/ boală pulmonară│ │ │treptată a dozei│
│interstiţială ├─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Prednison 1-4 mg│
│ │ │Se întrerupe │/kg/zi sau │
│ │Grad 3 sau 4 │definitiv │echivalent, │
│ │ │administrarea │urmat de │
│ │ │ │reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2 cu ALT│ │ │
│ │sau AST >3-5 │ │ │
│ │x LSN şi/sau │ │ │
│ │bilirubină │ │ │
│ │totală >1,5-3│ │ │
│ │x LSN │Se amână │ │
│ ├─────────────┤administrarea │ │
│ │Grad 3 cu AST│ │ │
│ │sau ALT >5-≤8│ │ │
│ │x LSN sau │ │Iniţiaţi │
│ │bilirubină │ │tratament cu │
│ │totală >3-≤5x│ │prednison 12 mg/│
│ │LSN │ │kg/zi sau │
│Hepatită mediată imun├─────────────┼────────────────┤echivalent, │
│ │Grad 3 cu AST│ │urmat de │
│ │sau ALT >8 x │ │reducere │
│ │LSN sau │ │treptată a dozei│
│ │bilirubină │ │ │
│ │totală >5 x │ │ │
│ │LSN │Se întrerupe │ │
│ ├─────────────┤definitiv │ │
│ │ALT sau AST >│administrarea │ │
│ │3 x LSN şi │ │ │
│ │bilirubină │ │ │
│ │totală >2 x │ │ │
│ │LSN fără altă│ │ │
│ │cauză │ │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │Iniţiaţi │
│ │Grad 2 │administrarea │tratament cu │
│ │ │ │prednison 12 mg/│
│Colită sau diaree ├─────────────┼────────────────┤kg/zi sau │
│mediată imun │ │Se întrerupe │echivalent, │
│ │Grad 3 sau 4 │definitiv │urmat de │
│ │ │administrarea │reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │ │
│ │ │administrarea │Tratament │
│Hipertiroidism mediat│Grad 2-4 │până la │simptomatic, │
│imun, tiroidită │ │obţinerea │vezi pct. 4.8 │
│ │ │stabilizării │ │
│ │ │clinice │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi terapia│
│ │ │ │de substituţie │
│Hipotiroidism mediat │Grad 2-4 │Fără modificări │cu hormoni │
│imun │ │ │tiroidieni aşa │
│ │ │ │cum este indicat│
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│ │ │ │tratament cu │
│ │ │ │prednison 12 mg/│
│ │ │Se amână │kg/zi sau │
│Insuficienţă │ │administrarea │echivalent, │
│corticosuprarenaliană│ │până la │urmat de │
│sau hipofizită / │Grad 2-4 │obţinerea │reducere │
│hipopituitarism │ │stabilizării │treptată a dozei│
│mediat imun │ │clinice │şi terapie de │
│ │ │ │substituţie │
│ │ │ │hormonală aşa │
│ │ │ │cum este indicat│
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│Diabet zaharat de tip│ │ │tratamentul cu │
│1 mediat imun │Grad 2-4 │Fără modificări │insulină aşa cum│
│ │ │ │este indicat │
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2 cu │ │ │
│ │creatinină │ │ │
│ │serică > │Se amână │ │
│ │1,5-3x LSN │administrarea │ │
│ │sau valoarea │ │Iniţiaţi │
│ │iniţială │ │tratament cu │
│ ├─────────────┼────────────────┤prednison 12 mg/│
│Nefrită mediată imun │Grad 3 cu │ │kg/zi sau │
│ │creatinină │ │echivalent, │
│ │serică >3x │ │urmat de │
│ │valoarea │Se întrerupe │reducere │
│ │iniţială sau │definitiv │treptată a dozei│
│ │>3-6xLSN; │administrarea │ │
│ │Grad 4 cu │ │ │
│ │creatinină │ │ │
│ │serică >6xLSN│ │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2, │ │Iniţiaţi │
│ │pentru >1 │Se amână │tratament cu │
│Dermatită sau eritem │săptămână │administrarea │prednison 12 mg/│
│cutanat trazitoriu ├─────────────┤ │kg/zi sau │
│mediat imun (inclusiv│Grad 3 │ │echivalent, │
│pemfigoid) ├─────────────┼────────────────┤urmat de │
│ │ │Se întrerupe │reducere │
│ │Grad 4 │definitiv │treptată a dozei│
│ │ │administrarea │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2 │Se amână │Iniţiaţi │
│ │ │administrarea*b)│tratament cu │
│ ├─────────────┼────────────────┤prednison 24 mg/│
│Miocardită mediată │Grad 3 sau 4,│ │kg/zi sau │
│imun │sau orice │Se întrerupe │echivalent, │
│ │grad cu │definitiv │urmat de │
│ │biopsie │administrarea │reducere │
│ │pozitivă │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │Iniţiaţi │
│ │Grad 2 sau 3 │administrarea*c)│tratament cu │
│ │ │ │prednison 14 mg/│
│Miozită/polimiozită ├─────────────┼────────────────┤kg/zi sau │
│mediată imun │ │Se întrerupe │echivalent, │
│ │Grad 4 │definitiv │urmat de │
│ │ │administrarea │reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Se poate lua în │
│ │ │ │considerare │
│ │ │ │pre-medicaţie ca│
│ │ │Întrerupere sau │profilaxie a │
│ │Grad 1 sau 2 │reducerea ratei │reacţiilor │
│Reacţii asociate │ │perfuziei │ulterioare │
│administrării în │ │ │asociate │
│perfuzie │ │ │administrării în│
│ │ │ │perfuzie │
│ ├─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │Grad 3 sau 4 │definitiv │ │
│ │ │administrarea │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │ │
│ │ │administrarea │ │
│Infecţii │Grad 3 sau 4 │până la │ │
│ │ │stabilizare │ │
│ │ │clinică. │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Consideraţi o │
│ │ │ │doză iniţială de│
│ │ │Se amână │prednison 1 mg/ │
│ │Grad 3 │administrarea*d)│kg/zi până la 4 │
│Alte reacţii adverse │ │ │mg/kg/zi, urmată│
│mediate imun │ │ │de reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
│ ├─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │Grad 4 │definitiv │ │
│ │ │administrarea │ │
└─────────────────────┴─────────────┴────────────────┴────────────────┘

        *a) Terminologia criteriilor pentru reacţii adverse (CTCAE) versiunea 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferaza; LSN: limita superioară normală.
        *b) Dacă nu apare o îmbunătăţire în decurs de 3 până la 5 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor, începeţi prompt terapie imunosupresoare suplimentară. La rezoluţie (gradul 0), reducerea treptată a dozei de corticosteroid trebuie iniţiată şi continuată cel puţin o lună, după care Durvalumab poate fi reluat pe baza unei evaluări clinice.
        *c) Opriţi definitiv administrarea Durvalumab dacă reacţia adversă nu se ameliorează la ≤ gradul 1 în decurs de 30 de zile sau dacă există semne de insuficienţă respiratorie.
        *d) Pentru miastenia gravis, dacă există semne de slăbiciune musculară sau insuficienţă respiratorie, administrarea Durvalumab trebuie întreruptă definitiv.
    VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
    - progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic
    – toxicitate inacceptabilă,
    – după un tratament de maximum 12 luni
    – Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se recomandă continuarea tratamentului pentru pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de progresie a bolii până când progresia bolii este confirmată.
    – Decizia medicului sau a pacientului
    VIII. Prescriptori
        Medicii din specialitatea oncologie medicală.
    2. Definiţia afecţiunii - Cancer bronhopulmonar cu celule mici
    I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):
    Durvalumabum administrat în asociere cu etopozid şi sare de platina (carboplatin sau cisplatin) este indicat în tratamentul de primă linie pentru pacienţii adulţi cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul avansat (extensiv) - ES-SCLC: "extensive-stage small cell lung cancer". extensive-stage small cell lung cancer
        Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
    II. Criterii de includere:
    1. vârstă peste 18 ani
    2. Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2
    3. pacienţi adulţi, diagnosticaţi cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul extensiv (ES-SCLC), netrataţi anterior (necesită confirmare histologică a bolii şi imagistică a stadiului avansat); pot fi incluşi în tratament pacienţi care au fost diagnosticaţi cu metastaze cerebrale asimptomatice sau care au fost tratate.
    4. Pot beneficia de acest protocol pacienţii trataţi pentru stadiu incipient (limitat) de boala şi care au încheiat tratamentul adjuvant cu cel puţin 6 luni anterior diagnosticului recurentei bolii.
        Notă: pot beneficia de durvalumabum pacienţii cu aceasta indicaţie, care au primit anterior durvalumabum, din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de Oncologie şi nu au existat motive medicale întemeiate (lipsa beneficiului clinic sau progresia bolii reconfirmată imagistic) de întrerupere a acestui tratament.
    III. Criterii de excludere:
    1. Sarcina/alăptare
    2. Hipersensibilitate la substanţa(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienţi
        Contraindicaţii relative*):
        *) Notă: pentru situaţiile 1-6, în absenţa datelor, durvalumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc în fiecare caz în parte.
    1. pacienţii cu istoric de radioterapie a toracelui
    2. pacienţi cu afecţiuni autoimune sau inflamatorii active sau documentate anterior, inclusiv sindrom paraneoplazic (SNP)
    3. pacienţii cu istoric de imunodeficienţe primare active
    4. istoric de reacţii adverse severe mediate imun
    5. tratament imunosupresor într-un interval de 14 zile înaintea primei doze de tratament, cu excepţia corticoterapiei în doza echivalenta 10 mg prednisone zilnic
    6. tuberculoză activă sau hepatită B, C sau infecţie HIV sau pacienţi care au fost vaccinaţi cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile, înainte sau după iniţierea tratamentului cu durvalumabum
    IV. Tratament
        Evaluare pre-terapeutică
    - Confirmarea histopatologică a diagnosticului
    – Evaluare clinică şi imagistică pentru stadializare (cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiu extins - ES-SCLC)
    – Evaluare biologica: în funcţie de decizia medicului curant
        Doza şi mod de administrare
        Doza recomandată de durvalumabum este 1500 mg în combinaţie cu chimioterapia, la fiecare 3 săptămâni pentru 4 cicluri, după care durvalumabum 1500 mg la intervale de 4 săptămâni, în monoterapie.
        Pacienţii cu greutate corporală ≤ 30 kg trebuie să primească o doză în funcţie de greutate, echivalentă cu durvalumab 20 mg/kg în combinaţie cu chimioterapia, pentru 4 cicluri, urmat de durvalumab 20 mg/kg la intervale de 4 săptămâni, în monoterapie, până când greutatea corporală creşte > 30 kg.
        Durvalumabum se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră.
        Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă
        Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoţită de deteriorare clinica şi/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic.
        Modificarea dozei
    - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcţie de siguranţa individuală şi tolerabilitate.
    – În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse şi de tipul acesteia (mediata/ne- mediata imun), administrarea durvalumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi/alt tratament în funcţie de tipul efectului secundar.
    – După întrerupere, administrarea durvalumabum poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacţiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤ 1 şi doza de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
    – Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau în cazul reacţiilor adverse ne-mediate imun de grad 4 (cu excepţia anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu).
        Grupe speciale de pacienţi
        Insuficienţă renală
        Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu se cunoaşte efectul insuficienţei renale severe (CrCl 15 - 29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab.
        Insuficienţă hepatică
        Datele despre pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece nu este de aşteptat nicio diferenţă de expunere
    V. Monitorizare
        Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice.
    - Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar.
    – Evaluare biologica: în funcţie de decizia medicului curant
    VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:
    - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic; tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant şi cu acceptul pacientului, dacă progresia imagistică nu este însoţită de deteriorare clinica si/sau pacientul continua sa aibă beneficiu clinic
    – Toxicitate inacceptabilă
    – Tratamentul cu durvalumabum trebuie oprit definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau al reacţiilor adverse ne-mediate imun, de gradul 4 (cu excepţia anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu).
    – Decizia medicului sau a pacientului
    VII. Prescriptori
        Medicii din specialitatea oncologie medicală.""

    11. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB
    1. Indicaţia terapeutică - Carcinomul urotelial
        Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial (CU) local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi:
    - după tratament anterior cu chimioterapie cu săruri de platină, sau
    – la cei care nu sunt consideraţi eligibili pentru tratamentul cu cisplatin şi ale căror tumori prezintă un nivel înalt de expresie a PD-L ≥ 5%*)
        *) Pacienţii cu carcinom urotelial netrataţi anterior trebuie selectaţi pentru tratament pe baza expresiei tumorale PD-L1, confirmată printr-un test validat.
    I. Criterii de includere:
    - vârsta ≥ 18 ani
    – diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului (rinichiului), ureterelor, vezicii sau a uretrei, confirmate histopatologic
    – boală metastatică, local avansată (nerezecabilă) sau recidivată inoperabilă.
    – status de performanta ECOG 0 - 2
    – pacienţi cu carcinom urotelial netrataţi anterior care nu sunt eligibili sau nu pot utiliza chimioterapie pe bază de cisplatin sau care prezintă recidiva bolii în timpul sau în primele 12 luni după tratament sistemic adjuvant sau neoadjuvant, cu un regim de chimioterapie pe bază de săruri de platină.
    II. Criterii de excludere:
    - Hipersensibilitate la substanţa de baza sau excipienţi
    – Sarcina sau alăptare
        Contraindicaţii relative:
        *) Insuficienţa hepatică în orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cu boală pulmonară interstiţială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronică de etiologie virală, infecţie HIV etc.
        *) În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.
    III. Tratament
        Doza şi mod de administrare
        Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Perfuzia nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus intravenos. Doza iniţială de Atezolizumab trebuie administrată pe durata a 60 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute.
        Durata tratamentului - până la progresia bolii, sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluată imagistic), poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant, dacă pacientul nu prezintă o deteriorare simptomatică semnificativă.
        Doze întârziate sau omise - dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se aşteaptă până la următoarea doză planificată. Planificarea administrării trebuie modificată pentru a menţine un interval de 3 săptămâni între doze.
        Modificările dozei pe durata tratamentului - nu se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab.
        În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi/alt tratament considerat necesar, în funcţie de tipul efectului secundar.
        Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
        Recomandări pentru întreruperea tratamentului cu Atezolizumab (la latitudinea medicului curant care va aprecia raportul risc-beneficiu şi cu acordul pacientului):
    - În cazul toxicităţilor de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală
    – În cazul recurenţei oricărui eveniment cu grad de severitate ≥ 3
    – În cazul în care toxicitatea asociată tratamentului nu se ameliorează până la grad 0 sau grad 1 în decurs de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse.
    – În cazul în care este necesară corticoterapie în doză de > 10 mg prednison sau echivalent pe zi pentru tratamentul toxicităţii asociate după mai mult de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse.
        Monitorizarea tratamentului:
        Evaluare pre-terapeutică:
    - Confirmarea histologică a diagnosticului;
    – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al bolii
    – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de investigaţii biologice/funcţionale şi/sau consulturi interdisciplinare sunt necesare.
        Monitorizarea răspunsului la tratament şi a toxicităţii:
    - Evaluare imagistică - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 şi maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni)
    – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora
    – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare
    IV. Criterii pentru întreruperea tratamentului:
    - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se recomandă repetarea evaluării imagistice, la 4-8 săptămâni de la cea care arată progresia bolii şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului.
    – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului
    – Decizia medicului curant
    – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul
    V. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
        Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile şi abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab şi iniţierea corticoterapiei şi/sau tratamentului de susţinere. Au fost observate reacţii adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem. Reacţiile adverse mediate imun induse de atezolizumab pot apărea după administrarea ultimei doze de atezoliumab.
        În cazul reacţiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puţin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.
        Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 3 şi în cazul oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală.
        Pneumonită mediată-imun
        În studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de pneumonită şi ar trebui excluse alte cauze decât pneumonita mediată-imun.
        Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 şi trebuie iniţiat tratamentul cu 1-2 mg/kg şi zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la ≤ gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4.
        Colită mediată-imun
        În studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de colită.
        Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creştere de ≥ 4 scaune/zi peste numărul iniţial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viaţa în pericol; este indicată intervenţie de urgenţă).
        Hepatită mediată-imun
        În studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecinţe letale, în asociere cu atezolizumab Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hepatită. Aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) şi bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab şi după cum este indicat pe baza evaluării clinice.
        Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile şi trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună.
        Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN).
        Endocrinopatii mediate-imun
        În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenală, hipofizită şi diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab .
        Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de endocrinopatii. Funcţia tiroidiană trebuie monitorizată înainte de iniţierea şi periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienţilor cu valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene la momentul iniţial.
        Pacienţii asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene pot fi trataţi cu atezolizumab. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituţie, fără corticoterapie. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate şi funcţia tiroidiană se ameliorează.
        În cazul insuficienţei suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară).
        În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent), precum şi tratamentul de substituţie hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4.
        Trebuie iniţiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3 (glicemie în condiţii de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/l), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obţine controlul metabolic cu terapie de substituţie cu insulină.
        Meningoencefalită mediată-imun
        În studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de meningită sau encefalită.
        Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent
        Reacţii asociate perfuziei
        Reacţiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab.
        Viteza de perfuzare trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu reacţii de grad 1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicaţia cu antipiretic şi antihistaminice.
        Alte reacţii adverse mediate imun: pancreatită, miocardită, nefrita, miozita, sindrom miastenic/miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barre semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazuri severe şi letale. În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi administraţi corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil. Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurentei oricărei reacţii adverse de grad 3 mediata imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediata imun.
    VI. Prescriptori
        Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
    2. Definiţia afecţiunii - Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung cancer)
    A. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
        Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi, după tratament anterior cu chimioterapie. Sunt eligibili pacienţii cu NSCLC cu mutaţii ale EGFR cărora trebuie să li se fi administrat tratamente specifice, înaintea administrării atezolizumab.
        Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
    I. Criterii de includere:
    - Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
    – Status de performanta ECOG 0-2
    – Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, confirmat histologic
    – Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie.
    – Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior la pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR, care au primit tratamente specifice pentru acest tip de mutaţii.
    II. Criterii de excludere:
    - Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi
    – Sarcina sau alăptare
        Contraindicaţii relative:
    - Insuficienţa hepatică moderată sau severă
    – Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanţă ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecţie cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă şi pacienţi cu funcţie hematologică şi a organelor ţintă inadecvată; pacienţii cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat pe cale sistemică medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni.
        În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant.
    III. Tratament
        Evaluare pre-terapeutică:
    - Confirmarea histologică a diagnosticului;
    – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii după tratament anterior cu chimioterapie standard, sau terapie specifica pentru mutaţiile prezente EGFR - în funcţie de decizia medicului curant;
    – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii necesare
        Doza:
        Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni.
        Durata tratamentului:
    - până la pierderea beneficiului clinic
    – până când toxicitatea devine imposibil de gestionat.
        Modificarea dozei:
    - Nu se recomandă reduceri ale dozei de atezolizumab.
    – În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi.
    – Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
    – Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurentei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediata imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4 mediata imun (cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3/apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant şi cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale.
        Grupe speciale de pacienţi:
        Insuficienţă renală
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi
        Insuficienţă hepatică
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă
        Copii şi adolescenţi
        Siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
        Pacienţi vârstnici
        Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani.
    IV. Monitorizarea tratamentului
    - Evaluare imagistică - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, în funcţie de decizia medicului curant şi de posibilităţile locale
    – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora
    – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare
    V. Efecte secundare
        Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1
    VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
    - Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică nu obliga la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului până la dispariţia beneficiului clinic
    – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3/apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant şi cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale.
    – Decizia medicului sau a pacientului.
    VII. Prescriptori
    Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti oncologie medicală.
    B. Indicaţie terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):
        Atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel şi carboplatină este indicat pentru tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), fără celule scuamoase, metastazat, la pacienţi adulţi. La pacienţii cu NSCLC ALK-pozitiv sau cu mutaţii EGFR, utilizarea atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel şi carboplatină este indicată numai după eşecul terapiilor ţintite corespunzătoare
        Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
    I. Criterii de includere:
    - Pacienţi cu vârstă mai mare de 18 ani
    – Indice al statusului de performanta ECOG 0-2
    – Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, fără celule scuamoase, metastazat, confirmat histologic şi imagistic
    – Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior, la pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR sau cu modificări ale genei ALK (boala "ALK pozitiva"), care au primit tratamente ţintite corespunzătoare pentru acest tip de mutaţii.
    II. Criterii de excludere:
    - Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi
    – Sarcină
        Contraindicaţii relative*):
        *) Insuficienţa hepatică severă, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronică de etiologie virală, etc.
        *) În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.
    III. Tratament:
        Doza, secvenţialitatea, fazele (etapele) tratamentului:
        Pe parcursul fazei de inducţie, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă, urmată de administrarea de bevacizumab, paclitaxel şi apoi de carboplatină. Ciclurile de tratament în faza de inducţie se repetă la interval de trei săptămâni şi se administrează patru sau şase cicluri.
        Faza de inducţie este urmată de faza de întreţinere (fără chimioterapie), în care se administrează atezolizumab în doză de 1200 mg urmat de administrarea de bevacizumab, ambele prin perfuzie intravenoasă. Intervalul la care se administrează cele 2 produse este de trei săptămâni.
        Evaluare pre-terapeutică:
    - Confirmarea histologică a diagnosticului;
    – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat de boala - în funcţie de decizia medicului curant;
    – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de investigaţii biologice/funcţionale şi/sau consulturi interdisciplinare sunt necesare.
        Durata tratamentului:
        Se recomandă ca pacienţii să fie trataţi cu atezolizumab până la progresia bolii sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Au fost observate răspunsuri atipice (de exemplu, o progresie radiologică iniţială a bolii, urmată de reducerea dimensiunii tumorii), atunci când se continuă tratamentul cu atezolizumab după progresia radiologică a bolii. Continuarea tratamentului după progresia radiologică a bolii poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant şi este recomandat dacă nu există progresie clinică (simptomatică).
        Modificarea dozei:
        NU se recomandă reduceri ale dozei de atezolizumab.
        În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi/alt tratament considerat necesar, în funcţie de tipul efectului secundar.
        Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau 1, într-un interval de maxim 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
        Grupe speciale de pacienţi:
        Insuficienţă renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisă (recomandată) de către medicul curant şi acceptată (consimţită în scris) de către pacient.
        Insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisă (recomandată) de către medicul curant şi acceptată (consimţită în scris) de către pacient
        Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
        Pacienţi vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta = 65 ani.
        Statusul de performanţă: Pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2 au fost excluşi din studiile clinice efectuate pentru indicaţia de NSCLC
    IV. Monitorizarea tratamentului
    - Evaluare imagistică - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament
    – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora
    – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare
    V. Efecte secundare
        Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1
    VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
    - În cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă nu există o deteriorare simptomatică semnificativă.
    – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun (gradul 3 toxicitate) sau în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (gradul 4 toxicitate). Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3/ apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant şi cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale.
    – Decizia medicului sau a pacientului.
    VII. Prescriptori
        Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
    3. Indicaţie terapeutică - Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC)
        Atezolizumab, în asociere cu săruri de platina (carboplatin sau cisplatin) şi etoposide, este indicat pentru tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar cu celule mici în stadiu extins (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC), la pacienţi adulţi.
        Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
    I. Criterii de includere:
    - Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
    – Indice al statusului de performanta ECOG 0-2
    – Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar cu celule mici, confirmat histologic, stadiul extins, confirmat imagistic
    II. Criterii de excludere:
    - Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi
    – Sarcina
        Contraindicaţii relative*):
        *) Insuficienţă hepatică în orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronică de etiologie virală, etc.
        *) În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.
    III. Tratament:
        Evaluare pre-terapeutică:
    - Confirmarea histologică a diagnosticului;
    – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului extins al bolii
    – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de investigaţii biologice/funcţionale si/sau consulturi interdisciplinare sunt necesare.
        Doza şi mod de administrare:
        Pe parcursul fazei de inducţie, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, în perfuzie intravenoasă, urmat de carboplatin/cisplatin, apoi de etoposid administrat în perfuzie intravenoasă în ziua 1. Etoposid se va administra, de asemenea, în perfuzie intravenoasă, în zilele 2 şi 3. Acest tratament se administrează la fiecare trei săptămâni timp de patru cicluri sau până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile, dacă aceste evenimente apar pe parcursul acestor prime 4 cicluri de tratament.
        Faza de inducţie este urmată de o fază de întreţinere fără chimioterapie, în care se administrează doar atezolizumab, în aceeaşi doză de 1200 mg, sub formă de perfuzie intravenoasă, la intervale de trei săptămâni. Atezolizumab poate fi administrat până la pierderea beneficiului clinic, conform evaluării efectuate de către medicul curant.
        Durata tratamentului: până la progresia bolii, sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluată imagistic), poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant, dacă pacientul nu prezintă o deteriorare simptomatică semnificativă.
        Modificarea dozei:
        NU se recomandă reduceri ale dozei de atezolizumab.
        În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi/alt tratament considerat necesar, în funcţie de tipul efectului secundar.
        Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
        Grupe speciale de pacienţi:
        Insuficienţa renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisă (recomandată) de către medicul curant şi acceptată (consimţită în scris) de către pacient.
        Insuficienţa hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisă (recomandată) de către medicul curant şi acceptată (consimţită în scris) de către pacient.
        Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
        Pacienţi vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor de atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani.
        Statusul de performanţă Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2: pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2 au fost excluşi din studiile clinice efectuate pentru indicaţia de ES-SCLC.
    IV. Monitorizarea tratamentului
    - Evaluare imagistică - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 şi maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni)
    – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora
    – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare
    V. Efecte secundare
        Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1
    VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
    - În cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă nu există o deteriorare simptomatică semnificativă.
    – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun sau în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3/apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant şi cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale.
    – Decizia medicului sau a pacientului.
    VII. Prescriptori
        Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
    4. Indicaţie - Cancer mamar triplu negativ (face obiectul unui contract cost volum)
        Atezolizumab în asociere cu nab-paclitaxel este indicat pentru tratamentul cancerului mamar triplu negativ (TNBC) nerezecabil, local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi, ale căror tumori prezintă o expresie a PD-L1 ≥ 1% şi care nu au primit tratament anterior cu chimioterapie pentru boala metastatică.
        Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
    I. Criterii de includere:
    - vârstă peste 18 ani;
    – ECOG 0-1;
    – Pacienţi cu cancer mamar triplu negativ nerezecabil, local avansat sau metastatic, documentat histologic şi imunohistochimic prin absenţa factorului de creştere epidermică umană 2 (HER2), a receptorului de estrogen (ER) şi a receptorului de progesteron (PR);
    – Pacienţi cu statusul expresiei PD-L1 ≥ 1%.
    II. Criterii de excludere:
    - Pacienţi care au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică.
    – Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi
    – Sarcina
        Contraindicaţii relative*):
        *) Insuficienţă hepatică severă, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronică de etiologie virală, etc.
        *) În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.
    III. Tratament:
        Evaluare pre-terapeutică
    - Evaluare imagistică prin care se arată stadiul avansat de boală
    – Bilanţ biologic (va fi stabilit de către medicul curant)
    – Consulturi de specialitate (cardiologic, etc. - vor fi stabilite de către medicul curant)
        Doza şi mod de administrare:
        Doza recomandată de Atezolizumab este de 840 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă, urmată de administrarea a nab-paclitaxel în doza de 100 mg/mp. La fiecare ciclu de 28 zile, Atezolizumab trebuie administrat în zilele 1 şi 15, iar nab-paclitaxel trebuie administrat în zilele 1, 8 şi 15.
        Dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Planificarea administrării trebuie modificată (decalată) pentru a menţine intervalul adecvat între doze.
        NU se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab.
        Durata tratamentului
        Tratamentul se va administra pacienţilor până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi care devine imposibil de gestionat. Tratamentul poate fi continuat după progresia imagistică a bolii, în cazul în care nu există şi progresie clinică (simptomatică).
    IV. Monitorizarea tratamentului:
    - Evaluare imagistică periodică - medicul curant va stabili intervalele optime pentru fiecare pacient.
    – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora.
    – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare.
    V. Efecte secundare
        Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1
    VI. Întreruperea tratamentului
        Tratamentul cu atezolizumab se opreşte definitiv în următoarele situaţii:
    - apariţia progresiei imagistice a bolii dacă nu există beneficiu clinic sau dacă există şi progresie clinică (simptomatică)
    – apariţia unei toxicităţi care devine imposibil de gestionat,
    – apariţia unei reacţii adverse severe mediată imun (gradul 4, ameninţătoare de viaţă) sau reapariţia unei reacţii de gardul 3 (cu excepţia anumitor endocrinopatii); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3/apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant şi cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale.
    – la decizia medicului/pacientului.
    VII. Prescriptori:
    Medici specialişti oncologie medicală (iniţierea şi continuarea tratamentului cu Atezolizumab)."

    12. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 169 cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 169 cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM
    I. Indicaţie:
    - Mielofibroza primară (mielofibroză idiopatică cronică)
        Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
    – Mielofibroza secundară post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esenţială (TE)
        Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
    – Policitemia vera (PV)
        Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 200 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
    II. Criterii de includere:
        Mielofibroza
        Tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienţi adulţi cu:
        ● mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică),
        ● mielofibroza post-policitemie vera sau post-trombocitemie esenţială.
        Policitemia Vera
        Tratamentul pacienţilor adulţi cu policitemia vera care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la hidroxiuree.
        Rezistenţa la hidroxiuree:
    1. Tromboze sau hemoragii
        sau
    2. Simptome persistente legate de boală
        sau
        După 3 luni de tratament cu HU la o doză ≥ 2 g/zi:
    a) Necesar de flebotomii pentru a menţine nivelul hematocrit < 45%
        sau
    b) Numărul de leucocite > 10 x 109/l şi numărul de trombocite > 400 x 109/l
        sau
    c) Reducerea splenomegaliei ≤ 50% sau eşec în obţinerea dispariţiei simptomatologiei determinate de splenomegalie
        Intoleranţă la hidroxiuree
    1. Toxicitate hematologică la cea mai mică doză de HU necesară pentru a obţine un răspuns complet sau parţial:
    a) Număr absolut de neutrofile < 1,0 x 109/l sau
    b) Număr de trombocite < 100 x 109/l sau
    c) Hemoglobină < 10 g/dl
        sau
    2. Toxicitate non-hematologică la orice doză de HU:
    - Ulcere la nivelul membrelor inferioare sau
    – Manifestări mucocutanate sau
    – Simptome gastro-intestinale sau
    – Pneumonită sau
    – Febră
    III. Criterii de excludere de la tratament:
    1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
    2. Sarcina
    3. Alăptare
    IV. Criterii de diagnostic:
    A. Mielofibroza primară (Criterii de diagnostic conform clasificării OMS 2008):
        ● Criterii majore (obligatorii):
    - Proliferare megacariocitară şi atipie acompaniată fie de fibroză colagenică fie de fibroză reticulinică
    – Excluderea diagnosticului de LGC, SMD, PV şi alte neoplazii mieloide
    – Evaluarea JAK2V617 sau a altor markeri clonali sau lipsa evidenţierii fibrozei reactive la nivelul măduvei osoase.
        ● Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4):
    - Leucoeritroblastoza
    – Creşterea nivelului seric al LDH
    – Anemie
    – Splenomegalie palpabilă
    B. Mielofibroza secundară post Policitemia Vera (PV) şi post Trombocitemie Esenţială (TE) (Conform IWG-MRT (Internaţional Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment))
        Post PV:
        ● Criterii necesare (obligatorii):
    - Diagnostic anterior de PV conform criteriilor OMS
    – Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4)
        ● Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4):
    - Anemia sau lipsa necesităţii flebotomiei în absenţa terapiei citoreductive
    – Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic
    – Splenomegalie evolutivă
    – Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate > 10% în 6 luni, transpiraţii nocturne, febra > 37.5° de origine necunoscută
        Post TE:
        ● Criterii necesare (obligatorii):
    - Diagnostic anterior de TE conform criteriilor OMS
    – Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4)
        ● Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 5):
    - Anemia şi scăderea hemoglobinei faţă de nivelul bazal
    – Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic
    – Splenomegalie evolutivă
    – Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate, transpiraţii nocturne, febra de origine necunoscută
    – Valori crescute ale LDH
    C. Policitemia vera (Criteriile de diagnostic pentru PV conform OMS 2016)
        ● Criterii majore
    - Valori ale hemoglobinei > 16,5 g/dl la bărbaţi sau > 16 g/dl la femei SAU o valoare a hematocritului > 49% la bărbaţi şi > 48% la femei SAU o masă eritrocitară crescută.
    – Biopsie a măduvei osoase care să evidenţieze o hipercelularitate la nivelul celor 3 linii celulare sanguine, însoţită de megacariocite mature, pleomorfe (de mărimi variabile).
    – Prezenţa mutaţiei la nivelul genei JAK2V617F sau la nivelul exonului 12 al genei JAK2.
        ● Criteriu minor (pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii majore sau primele 2 criterii majore şi criteriul minor)
    - Nivele de eritropoietină serică sub valorile normale.
    V. Tratament:
        Tratamentul cu Ruxolitinib trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice.
        Doze:
        ● Mielofibroza primară/secundară:
        Doza iniţială recomandată de Jakavi în mielofibroză (MF) este în funcţie de numărul de trombocite (vezi Tabelul 1):
        Tabelul 1 Doze iniţiale în mielofibroză

┌───────────────────┬──────────────────┐
│Număr de trombocite│Doza iniţială │
├───────────────────┼──────────────────┤
│Peste 200000/mmc │20 mg oral de două│
│ │ori pe zi │
├───────────────────┼──────────────────┤
│100000 până la │15 mg oral de două│
│200000/mmc │ori pe zi │
├───────────────────┼──────────────────┤
│75,000 până la sub │10 mg oral de două│
│100000/mmc │ori pe zi │
├───────────────────┼──────────────────┤
│50000 până la sub │5 mg oral de două │
│75000/mmc │ori pe zi │
└───────────────────┴──────────────────┘


        Ajustările dozei:
    - Dozele trebuie crescute treptat pe baza profilului de eficacitate şi siguranţă.
    – Dacă eficacitatea este considerată insuficientă şi valorile hemogramei sunt adecvate, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi, până la doza maximă de 25 mg de două ori pe zi.
    – Doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament şi, ulterior, nu mai frecvent decât la intervale de 2 săptămâni.
    – Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50000/mmc sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mmc. După revenirea numărului de trombocite şi neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.
    – Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade în timpul tratamentului conform Tabelului 2, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei.
        Tabelul 2 Recomandare privind dozele în trombocitopenie

┌──────────┬────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ │Doză la momentul scăderii numărului de trombocite │
├──────────┼────────────┬────────────┬────────────┬────────────┬────────────┤
│ │25 mg │20 mg │15 mg │10 mg │5 mg │
│ │De două ori │de două ori │de două ori │de două ori │de două ori │
│ │pe zi │pe zi │pe zi │pe zi │pe zi │
├──────────┼────────────┴────────────┴────────────┴────────────┴────────────┤
│Numărul de│Doză nouă │
│trombocite│ │
├──────────┼────────────┬────────────┬────────────┬────────────┬────────────┤
│100000 │20 mg │15 mg │Nu se │Nu se │Nu se │
│până la < │de două ori │de două ori │modifică │modifică │modifică │
│125000/mmc│pe zi │pe zi │doza. │doza. │doza. │
├──────────┼────────────┼────────────┼────────────┼────────────┼────────────┤
│75000 până│10 mg │10 mg │10 mg │Nu se │Nu se │
│la < │de două ori │de două ori │de două ori │modifică │modifică │
│100000/mmc│pe zi │pe zi │pe zi │doza. │doza. │
├──────────┼────────────┼────────────┼────────────┼────────────┼────────────┤
│50000 până│5 mg │5 mg │5 mg │5 mg │Nu se │
│la < 75000│de două ori │de două ori │de două ori │de două ori │modifică │
│/mmc │pe zi │pe zi │pe zi │pe zi │doza. │
├──────────┼────────────┼────────────┼────────────┼────────────┼────────────┤
│Sub 50000/│Se opreşte │Se opreşte │Se opreşte │Se opreşte │Se opreşte │
│mmc │tratamentul.│tratamentul.│tratamentul.│tratamentul.│tratamentul.│
└──────────┴────────────┴────────────┴────────────┴────────────┴────────────┘


        Insuficienţa renală:
        ● La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza iniţială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienţii cu MF va fi redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi.
        ● Doza iniţială la pacienţii cu MF şi boală renală în stadiu terminal (BRST), care efectuează hemodializă, este de o doză unică de 15 - 20 mg sau două doze a câte 10 mg administrate la interval de 12 ore, care vor fi administrate postdializă şi numai în ziua efectuării acesteia.
    - doza unică de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite între 100000/mmc şi 200000/mmc.
    – doză unică de 20 mg sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore se recomandă pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite > 200000/mmc.
    – dozele următoare (doză unică sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore) trebuie să fie administrate numai în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare şedinţă de dializă.
        Insuficienţa hepatică:
        ● La pacienţii cu orice grad de insuficienţă hepatică, doza iniţială recomandată în funcţie de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% şi va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii.
        ● Policitemia vera (PV)
        Doza iniţială recomandată de ruxolitinib în tratarea PV este de 10 mg administrată oral, de două ori pe zi.
        Ajustările dozei:
    - scăderea dozei trebuie avută în vedere dacă valoarea hemoglobinei scade sub valoarea de 12 g/dl şi este recomandată dacă aceasta scade sub valoarea de 10 g/dl.
    – tratamentul trebuie oprit în cazul în care valoarea hemoglobinei este sub 8 g/dl; după revenirea parametrilor sanguini la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.
    – dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar valorile hemogramei sunt adecvate, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi, până la doza maximă de 25 mg de două ori pe zi
    – doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior nu mai frecvent decât la intervale de minimum 2 săptămâni.
        Insuficienţa renală:
        Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi insuficienţă renală severă este de 5 mg de două ori pe zi.
        ● Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează hemodializă constă într-o doză unică de 10 mg sau două doze
        Insuficienţa hepatică:
        ● La pacienţii cu orice insuficienţă hepatică, doza iniţială de Ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50%. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii medicamentului
        Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv.
        Mod de administrare.
        Ruxolitinib se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente. Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci să-şi administreze doza următoare aşa cum este prescrisă.
    VI. Monitorizarea tratamentului:
    - înainte de iniţierea tratamentului cu Ruxolitinib, trebuie efectuată o hemogramă completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor).
    – hemograma completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor) trebuie efectuată la fiecare 2 - 4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib, apoi conform indicaţiilor clinice.
    – monitorizarea lipidelor (tratamentul a fost asociat cu creşteri ale valorilor lipidelor, inclusiv colesterol total, colesterol lipoproteină cu densitate înaltă (HDL), colesterol lipoproteină cu densitate mică (LDL) şi trigliceride).
    – examinarea cutanată periodică la pacienţii care prezintă un risc crescut de neoplazie cutanată (au fost raportate neoplazii cutanate non-melanice (NCNM), inclusiv carcinom cu celule bazale, carcinom cu celule scuamoase şi carcinom cu celule Merkel, la pacienţii trataţi cu ruxolitinib; celor mai mulţi dintre aceşti pacienţi li s-a administrat tratament prelungit cu hidroxiuree şi au avut antecedente de NCNM sau leziuni cutanate premaligne fără a putea fi stabilită o relaţie cauzală cu administrarea ruxolitinib.
    – monitorizare neuro-psihiatrică (semne cognitive, neurologice sau psihiatrice sugestive de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP))
    VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
    - tratamentul trebuie întrerupt după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătăţire a simptomelor de la începerea tratamentului.
    – tratamentul cu ruxolitinib va fi întrerupt definitiv la pacienţii care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinică dacă menţin o creştere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea iniţială (echivalentul, în mare, al unei creşteri de 25% a volumului splinei) şi nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii.
    – intoleranţa la tratament
    VIII. Prescriptori:
    1. Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie (sau oncologie medicală, după caz)
    2. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi."

    13. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 174 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 174 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM
    1. Carcinomul cu celule renale (CCR)
    I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):
        CABOZANTINIB este indicat în tratamentul carcinomului celular renal (CCR) în stadiu avansat, la adulţi care au urmat anterior o terapie ţintită asupra factorului de creştere al endoteliului vascular (FCEV).
    II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
        CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
    - Vârsta ≥ 18 ani
    – Diagnostic de carcinom - orice tip cu excepţia celor uroteliale
    – Tratament anterior specific (inclusiv ICI - inhibitorii punctelor de control immune - "imunoterapie"), din care cel puţin o linie reprezentată de TKI anti VEGF (Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib sau Axitinib)
    – Progresia bolii, în timpul sau după cel puţin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal
    – Efecte adverse intolerabile la terapia anterioară (tratament anterior întrerupt definitiv datorită toxicităţii)
    – Status de performanţă ECOG - 0, 1 sau 2
    – Funcţie hematologică, renală şi hepatică adecvate (în opinia medicului curant).
        CRITERII DE EXCLUDERE
    - Pacienţi cu status de performanţă > 2
    – Tratament anterior cu Everolimus, alt inhibitor al căilor TORC/PI3k/ART sau pacienţi care au beneficiat anterior de tratament cu cabozantinib şi au prezentat progresie sau toxicitate
    – Pacienţi cu funcţie biologică alterată (în opinia medicului curant)
    – Pacienţi cu afecţiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbţia medicamentului pe cale orală
    – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
    III. Tratament şi mod de administrare
        Pentru CCR doza recomandată de CABOZANTINIB este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil.
        CABOZANTINIB este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie să fie zdrobite. Pacienţii trebuie instruiţi să nu consume alimente cu cel puţin 2 ore înainte de şi timp de o oră după administrarea CABOZANTINIB.
        Abordarea reacţiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului şi/sau reducerea dozei de CABOZANTINIB. Atunci când este necesară reducerea dozei, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la următoarea doză.
        Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib în caz de apariţie a reacţiilor adverse - se găsesc în RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului).
    IV. Monitorizarea tratamentului:
        ÎNAINTE DE INIŢIEREA TRATAMENTULUI:
    - Hemoleucograma cu formula leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT)
    – Alte analize de biochimie (creatinina; uree; glicemie; proteine serice; fosfataza alcalină)
    – Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei
    – Evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie)
    – Evaluare imagistică (ex CT torace, abdomen şi pelvis; +/- scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni);
        Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe tratamentul.
    V. Criterii pentru întreruperea tratamentului
        Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:
    - Eşecul tratamentului (pacienţii cu progresie radiologică/deteriorare clinică)
    – Efecte secundare (toxice) nerecuperate
    – Decizia medicului
    – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul
    VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Deoarece majoritatea evenimentelor se pot manifesta precoce în cursul tratamentului, medicul trebuie să monitorizeze cu atenţie pacientul pe durata primelor opt săptămâni de tratament, pentru a stabili dacă sunt necesare modificări ale dozei. În general, evenimentele care au un debut precoce includ hipocalcemia, hipokaliemia, trombocitopenia, hipertensiunea arterială, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP), proteinuria şi evenimentele gastro-intestinale (GI) (dureri abdominale, inflamaţii ale mucoaselor, constipaţie, diaree, vărsături).
        Grupe speciale de pacienţi
        Pacienţi vârstnici
        Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinibului la persoanele vârstnice (cu vârsta ≥ 65 ani).
        Pacienţi cu insuficienţă renală
        Cabozantinibul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Cabozantinibul nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi.
        Pacienţi cu insuficienţă hepatică
        La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh B) sunt disponibile doar date limitate, nu se pot face recomandări cu privire la doze pentru aceşti pacienţi. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la aceşti pacienţi.
        Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
        Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt limitate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele.
        Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţie
        Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande evitarea sarcinii pe perioada tratamentului cu cabozantinib. De asemenea, partenerele pacienţilor de sex masculin trataţi cu cabozantinib trebuie să evite să rămână gravide. Pacienţii de sex masculin şi feminin, precum şi partenerii acestora, trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 4 luni după încheierea terapiei.
        Sarcina
        Nu s-au efectuat studii la femeile gravide care au utilizat cabozantinib. Studiile la animale au evidenţiat efecte embrio-fetale şi teratogene. Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
        Cabozantinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu cabozantinib.
        Alăptarea
        Nu se cunoaşte dacă cabozantinibul şi/sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Din cauza efectelor dăunătoare potenţiale asupra sugarului, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu cabozantinib şi timp de cel puţin 4 luni după încheierea terapiei.
        Fertilitate
        Nu există date privind fertilitatea la om.
    VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.
    2. Carcinomul Hepatocelular (CHC)
    I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):
        Cabozantinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului hepatocelular (CHC) la adulţii care au fost trataţi anterior cu sorafenib.
        Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
    II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
        CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
    - Vârsta ≥ 18 ani
    – Carcinom hepatocelular în stadiu avansat sau nerezecabil
    – Tratament anterior cu Sorafenib
    – Progresie după cel puţin un tratament sistemic anterior pentru CHC
    – Funcţie hepatică conservată (în opinia medicului curant)
    – Parametri hematologici, hepatici, renali şi de coagulare adecvaţi (în opinia medicului curant)
    – Scor Child-Pugh A
    – Status de performanţă ECOG - 0, 1
        CRITERII DE EXCLUDERE
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
    – Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C)
    – Terapie anterioară cu Cabozantinib
    III. Tratament şi mod de administrare
        Doze
        Doza recomandată de Cabozantinib este de 60 mg o dată pe zi.
        Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil. Pacienţii trebuie instruiţi să nu consume alimente cu cel puţin 2 ore înainte de şi timp de o oră după administrarea Cabozantinib.
        În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la următoarea doză.
        Ajustări ale dozelor
        Abordarea reacţiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului şi/sau reducerea dozei de Cabozantinib. Atunci când este necesară reducerea dozei în monoterapie, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la următoarea doză.
        Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib în caz de apariţie a reacţiilor adverse - se găsesc în RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului).
        Insuficienţa hepatică
        Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la aceşti pacienţi.
        Insuficienţă renală
        Cabozantinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Cabozantinib nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi.
        Vârstnici
        Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinib la pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).
    IV. Monitorizarea tratamentului
        ÎNAINTE DE INIŢIEREA TRATAMENTULUI:
    - Hemoleucograma cu formula leucocitară
    – Alte analize de biochimie (creatinina, uree, ionograma serică, INR, TGO, TGP, bilirubina totală)
        Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe tratamentul.
    V. Criterii pentru întreruperea tratamentului
        Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atât timp cât va tolera tratamentul, până la:
    - Eşecul tratamentului (pacienţii cu progresie radiologică sau clinică)
    – Efecte secundare (toxice) nerecuperate
    – Decizia medicului
    – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul
    VI. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală."

    14. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 175 cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 175 cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM
    I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
        ● Leucemie limfatică cronică (LLC)
        ● Limfom limfocitic cu celule B mici (SLL)
        ● Limfom non-hodgkin cu celule de mantă (LCM) recidivant sau refractar.
        ● Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) (limfomul limfoplasmocitic secretor de IgM)
    II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
        ● pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Leucemie limfatică cronică (LLC) sau limfom limfocitic cu celule B mici (SLL)
    - ca tratament de primă linie - în monoterapie sau în asociere cu Obinutuzumab sau Rituximab
    – pacienţi care au primit anterior cel puţin o linie de tratament - în monoterapie
    – în asociere cu bendamustina şi rituximab (BR) la pacienţii cărora li s-a administrat cel puţin o terapie anterioară.
    – boala activă: minim 1 criteriu IWCLL îndeplinit
        ● pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) care nu au răspuns sau au recăzut după tratamentul administrat anterior - în monoterapie
        ● pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Macroglobulinemie Waldenstrom
    - care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie - ca terapie de linia întâi, în monoterapie.
    – cărora li s-a administrat cel puţin o terapie anterioară - în monoterapie
    – în asociere cu Rituximab (toate liniile)
        ● diagnostic confirmat de LLC/SLL/LCM/MW (prin imunofenotipare prin citometrie în flux sau examen histopatologic cu imunohistochimie; electroforeza proteinelor serice cu imunelectroforeză şi dozări)
    III. CRITERII DE EXCLUDERE
        ● hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
        ● sarcină
        ● insuficienţă hepatică severă clasa Child Pugh C
    IV. TRATAMENT:
        ● comprimate filmate, concentraţie 140 mg, 280 mg, 420 mg şi 560 mg
        ● capsule, concentraţie 140 mg
        Doze
        ● Pentru LLC sau SLL doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg (1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral
        ● Pentru LCM doza de ibrutinib recomandată este de 560 mg (1 comprimat filmat de 560 mg sau 4 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral
        ● Pentru MW doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg (1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral
        Medicamente asociate
        ● Pentru tratamentul asociat cu R în LLC prima linie
    - Rituximab 50 mg/m2 IV, ziua 1, ciclul 2, apoi 325 mg/m2 IV, ziua 2, ciclu 2 urmat de Rituximab 500 mg/m2 IV, ziua 1, ciclurile 3 - 7
        ● Pentru tratamentul asociat cu R în MW
    - Rituximab administrat săptămânal în doză de 375 mg/m2 timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 1 - 4) urmat de o a doua cură de rituximab administrat săptămânal timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 17 - 20) la un interval de 3 luni
        ● Pentru tratamentul asociat cu BR:
    - Doza de bendamustină este de 70 mg/m2 administrată prin perfuzie IV timp de 30 de minute în Ciclul 1, Zilele 2 şi 3, şi în Ciclurile 2 - 6, în Zilele 1 şi 2 timp de până la 6 cicluri.
    – Rituximab este administrat la o doză de 375 mg/m2, în primul ciclu, Ziua 1, şi la o doză de 500 mg/m2 în Ciclurile 2 până la 6, în Ziua.
        ● Pentru tratamentul asociat cu obinutuzumab:
    - Doza de obinutuzumab este de 1000 mg de obinutuzumab în Zilele 1, 8 şi 15 din primul ciclu, urmat de tratament în prima zi a următoarelor 5 cicluri (în total 6 cicluri, fiecare având 28 de zile). Prima doză de obinutuzumab a fost împărţită între ziua 1 (100 mg) şi ziua 2 (900 mg)
        În cazul utilizării IMBRUVICA în asociere cu terapii anti-CD20, se recomandă ca IMBRUVICA să fie administrat înainte de rituximab sau obinutuzumab dacă administrarea are loc în aceeaşi zi.
        Mod de administrare
        Ibrutinibul trebuie administrat oral o dată pe zi cu un pahar cu apă la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Capsulele se înghit întregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mestecă. Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu apă şi nu trebuie sparte sau mestecate. NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla.
        Contraindicaţii
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
        ● Sarcină
        ● La pacienţii trataţi cu ibrutinib este contraindicată utilizarea preparatelor pe bază de plante ce conţin sunătoare
        Ajustarea dozelor
        ● tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru oricare toxicitate non-hematologică grd > 3, neutropenie grd > 3 cu infecţie sau febră sau toxicitate hematologică grd. 4.
        ● după rezolvarea completă sau reducerea toxicităţii la grd 1, tratamentul se reia cu aceeaşi doză; dacă toxicitatea reapare, la reluarea tratamentului doza se reduce cu 140 mg/zi; dacă este nevoie, doza zilnică se mai poate reduce cu încă 140 mg/zi;
        ● dacă toxicitatea persistă sau reapare după 2 reduceri de doză, se renunţă la tratamentul cu ibrutinib.
        ● pentru pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.
        ● insuficienţa renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţa renală; la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) ibrutinib se va administra numai dacă beneficiile depăşesc riscurile, iar pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne de toxicitate.
        ● insuficienţa hepatică - la pacienţii cu funcţia hepatică afectată uşor sau moderat (Child-Pugh cls A şi B) doza recomandată este de 280 mg, respectiv 140 mg, cu monitorizarea semnelor de toxicitate. Nu este recomandată administrarea ibrutinib la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă.
        Interacţiuni medicamentoase
        ● Medicamentele care au un mecanism de acţiune care inhibă puternic sau moderat CYP3A potenţează acţiunea ibrutinib şi trebuiesc evitate.
        Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea medicament se recomandă:
    - În cazul inhibitorilor puternici: întreruperea temporară a ibrutinibului (până la 7 zile sau mai puţin) sau reducerea dozei la 140 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariţia fenomenelor de toxicitate.
    – În cazul inhibitorilor moderaţi: reducerea dozei la 280 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariţia fenomenelor de toxicitate.
        ● Nu este necesară ajustarea dozei când se asociază cu medicamente care inhibă uşor CYP3A.
        ● Utilizarea concomitentă a inductorilor puternici sau moderaţi ai CYP3A4 trebuie evitată deoarece scad concentraţia plasmatică a ibrutinibului. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea produs se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacientului pentru lipsa eficacităţii.
        Inductorii slabi pot fi utilizaţi concomitent cu ibrutinibul cu condiţia monitorizării pacienţilor pentru o eventuală lipsă de eficacitate.
        Perioada de tratament
        Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.
    V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
        Se recomandă monitorizarea atentă pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologică (febră şi infecţii, sângerare, sdr. de leucostază) sau non-hematologică.
        Se recomandă monitorizarea hemogramei, funcţiei hepatice, renale, electroliţilor, EKG; efectuarea iniţial şi apoi monitorizare periodică sau la aprecierea medicului.
        Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia febrei, neutropeniei şi infecţiilor şi trebuie instituită terapia antiinfecţioasă adecvată, după caz.
        La pacienţii cu factori de risc cardiac, hipertensiune arterială, infecţii acute şi antecedente de fibrilaţie atrială se recomandă monitorizarea clinică periodică a pacienţilor pentru fibrilaţie atrială. Pacienţii care dezvoltă simptome de aritmii sau dispnee nou instalată trebuie evaluaţi clinic şi EKG.
        Se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacienţilor care prezintă volum tumoral crescut înainte de tratament şi luarea măsurilor corespunzătoare pentru sindromul de liza tumorală.
        Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerului cutanat de tip non-melanom. Monitorizare pentru simptome pulmonare sugestive de boală pulmonară interstiţială.
    VI. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
        ● Eficienţa tratamentului cu ibrutinib în LLC sau SLL şi LCM se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (Internaţional Workshops on CLL) respectiv IWG-NHL (Internaţional Working Group for non-Hodgkin's lymphoma):
    - criterii hematologice: dispariţia/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei şi trombopeniei şi
    – clinic: reducerea/dispariţia adenopatiilor periferice şi organomegaliilor, a semnelor generale.
        ● Eficienţa tratamentului cu ibrutinib în MW se apreciază conform ghidului IWWM (Internaţional Workshops on Waldenstrom Macroglobulinemia)
    VII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
        Tratamentul cu ibrutinib se întrerupe:
        ● când apare progresia bolii sub tratament şi se pierde beneficiul clinic;
        ● când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză;
        ● când pacientul necesită obligatoriu tratament cu unul din medicamentele incompatibile cu administrarea ibrutinib;
        ● sarcină.
        Particularităţi:
        Limfocitoza ca efect farmacodinamic
        ● după iniţierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienţii cu LLC/SLL trataţi cu ibrutinib, s-a observat o creştere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creştere de ≥ 50% faţă de valoarea iniţială şi un număr absolut > 5000/mmc), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei.
        ● această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic şi NU trebuie considerată boală progresivă, în absenţa altor constatări clinice.
        ● apare de obicei în primele câteva săptămâni de tratament cu ibrutinib (durata mediană de timp 1,1 săptămâni) şi de obicei dispare într-un interval median de timp de 18,7 săptămâni la pacienţii cu LLC.
    VIII. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE:
        ● Ibrutinib NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla.
        ● Warfarina sau alţi antagonişti ai vitaminei K - NU trebuie administraţi concomitent cu ibrutinib. Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de peşte şi preparatele cu vitamina E.
        ● Tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru un interval minim de 3 - 7 zile pre- şi post- operator în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale şi riscul de sângerare.
        ● În caz de leucostază trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu ibrutinib.
        ● În prezenţa semnelor de boală pulmonară interstiţială (BPI) se întrerupe tratamentul cu ibrutinib şi se administrează tratament specific; dacă simptomatologia persistă se vor lua în considerare riscurile şi beneficiile tratamentului cu ibrutinib şi în cazul continuării tratamentului se vor respecta ghidurile de modificare a dozelor.
        ● La pacienţii cu fibrilaţie atrială cu risc crescut de evenimente tromboembolice la care alternativele terapeutice pentru ibrutinib nu sunt adecvate se va avea în vedere administrarea unui tratament anticoagulant strict controlat.
        ● La pacienţii cu fibrilaţie atrială preexistentă ce necesită terapie anticoagulantă se vor lua în considerare alternative terapeutice la ibrutinib.
        ● La pacienţii cu risc de scurtare suplimentară a intervalului QT (ex: sindrom de QT scurt congenital sau existent acestui sindrom în antecedentele familiale) prescrierea ibrutinib trebuie făcută cu multă precauţie şi monitorizare atentă.
        ● În timpul tratamentului cu ibrutinib femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze mijloace de contracepţie.
        ● alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ibrutinib
        ● risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomandă:
    - testare pentru infecţie VHB înaintea începerii tratamentului;
    – la pacienţii cu serologie pozitivă VHB decizia începerii tratamentului se ia împreună cu un medic specialist în boli hepatice
        ● monitorizare atentă a purtătorilor de VHB, împreună cu un medic expert în boală hepatică, pentru depistarea precoce a semnelor şi simptomelor infecţiei active cu VHB, pe toată durata tratamentului şi apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia.
    IX. PRESCRIPTORI
        ● Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală).
    ● Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog."

    15. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM
    1. Indicaţia terapeutică - Carcinom ovarian
    1. în monoterapie ca tratament de întreţinere la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, recidivat cu neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară recidivată, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parţial) la chimioterapie pe bază de platină.
    2.a. tratament de întreţinere (monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III şi IV) cu mutaţie BRCA1/2 (germinală şi/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parţial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie.
    2.b. în asociere cu bevacizumab ca tratament de întreţinere la pacientele adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt în stadiu avansat (stadiile III şi IV FIGO), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, care prezintă răspuns (complet sau parţial) după finalizarea primei linii de tratament cu chimioterapie pe bază de platină în combinaţie cu bevacizumab şi tumori cu status pozitiv pentru deficitul de recombinare omologă (DRO), definit fie ca mutaţie BRCA1/2şi/sau instabilitate genomică
    I. Criterii de includere:
    a) Vârstă peste 18 ani;
    b) ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situaţiile particulare în care beneficiul depăşeşte riscul.
    c) diagnostic de carcinom ovarian epitelial de grad înalt inclusiv neoplazie de trompă uterină şi neoplazie peritoneală primară
    d) stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGO
    e) mutaţia BRCA (germinală şi/sau somatică) prezentă în cazul răspunsului (complet sau parţial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie. (indicaţia 2a)
    f) confirmarea statusului DRO pozitiv, definit fie prin mutaţie patogenă sau potenţial patogenă BRCA1/2 şi/sau instabilitate genomică pentru tratamentul de întreţinere în asociere cu bevacizumab (indicaţia 2b)
    g) boală sensibilă la sărurile de platină - în caz de recidivă (indicaţia 1)
    h) obţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platină (indicaţiile 1 şi 2a) - criterii RECIST sau GCIG (CA125)
    i) obţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platină în combinaţie cu bevacizumab (indicaţia 2b) - criterii RECIST sau GCIG (CA125)
    j) Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă
    II. Criterii de excludere/întrerupere:
    a) persistenţa toxicităţilor de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei antineoplazice (cu excepţia alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influenţa calitatea de viaţă, prognosticul afecţiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib)
    b) sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută
    c) tratament anterior cu inhibitori PARP - dacă s-a instalat lipsa de răspuns la aceştia
    d) efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni
    e) metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice)
    f) intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni
    g) infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau
    b) alte afecţiuni cardiace necontrolate
    a) hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi
    b) sarcină sau alăptare
    III. Durata tratamentului:
        Pentru indicaţia 1 - până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă
        Pentru indicaţiile 2a şi 2b până la progresia radiologică a bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 2 ani dacă nu există dovada radiologică a bolii. Pacientele cu dovezi ale bolii la 2 ani, care în opinia medicului curant pot beneficia de continuarea tratamentului, pot fi tratate mai mult de 2 ani.
    IV. Forma de administrare:
        Comprimate filmate de 100 şi 150 mg. Doza recomandată de olaparib
    - în monoterapie
    – sau în asociere cu bevacizumab
    este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg şi un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) şi ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).
        Atunci când Olaparibum este utilizat în asociere cu bevacizumab, doza de bevacizumab este 15 mg/kg la intervale de 3 săptămâni (pentru durata globală de tratament de maxim 15 luni, inclusiv perioadele în combinaţie cu chimioterapie sau ca tratament de întreţinere).
    V. Monitorizare:
    a) imagistic prin examen CT/RMN
    b) hemoleucograma - lunar
    VI. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depăşeşte riscul:
    a) utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A
    b) insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min)
    c) status de performanţă ECOG 2-4
    d) persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE)
    VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.
    2. Indicaţia terapeutică - Neoplasm mamar (face obiectul unui contract cost-volum)
        Olaparibum în monoterapie este indicat la pacienţi adulţi cu neoplasm mamar în stadiul local avansat sau metastatic, cu mutaţii germinale ale genei BRCA1/2 şi status triplu negativ (HR-/HER2-) la pacienţii trataţi anterior cu antraciclină şi taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepţia situaţiei în care pacienţii nu aveau indicaţie pentru aceste tratamente.
        Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
    I. Criterii de includere:
    a) Vârstă peste 18 ani;
    b) ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situaţiile particulare în care beneficiul depăşeşte riscul.
    c) Neoplasm mamar la pacienţii trataţi anterior cu antraciclina şi taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepţia situaţiei în care pacienţii nu aveau indicaţie pentru aceste tratamente.
    d) Stadiu local avansat sau metastatic.
    e) Status triplu negativ (HR-/HER2-).
    f) Mutaţie germinală a genei BRCA1/2, prezentă.
    g) Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă.
        Notă: pot beneficia de olaparib pacienţii cu această indicaţie terapeutică care au primit anterior olaparib, din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de Oncologie şi nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv.
    II. Criterii de excludere/întrerupere:
    a) Persistenţa toxicităţilor de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei oncologice (cu excepţia alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influenţa calitatea de viaţă, prognosticul afecţiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib).
    b) Sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută.
    c) Efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni
    d) Metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice).
    e) Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni.
    f) Infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecţiuni cardiace necontrolate.
    g) Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi.
    h) Sarcină sau alăptare.
    III. Durata tratamentului:
        Se recomandă ca tratamentul să continue până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă.
    IV. Forma de administrare:
        Comprimate filmate de 100 şi 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg şi un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) şi ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).
    V. Monitorizare:
    a) imagistic prin examen CT/RMN.
    b) hemoleucograma - lunar.
    VI. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depăşeşte riscul:
    a) Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A.
    b) Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
    c) Status de performanţă ECOG 2-4.
    d) Persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE).
    VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi."

    16. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 192 cod (L01XX71): DCI TISAGENLECLEUCEL se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 192 cod (L01XX71): DCI TISAGENLECLEUCEL
    1. Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B
    I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
        ● Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractara, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare.
    II. CRITERII DE INCLUDERE:
        ● Pacienţii copii şi adolescenţi şi pacienţii adulţi tineri, cu vârsta cuprinsă până la 25 ani inclusiv, cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractară, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare;
        Notă. La pacienţii cu vârsta sub 3 ani includerea în tratament se va realiza numai după o atentă analiză beneficiu-risc
    III. CONTRAINDICAŢII:
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
        ● Trebuie avute în vedere contraindicaţiile privind chimioterapia de limfodepleţie.
    IV. TRATAMENT
        ● Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament;
        ● Terapia trebuie iniţiată sub îndrumarea şi supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice şi instruit pentru administrarea medicamentului şi monitorizarea pacienţilor trataţi cu tisagenlecleucel;
        ● Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab şi echipament de urgenţă pentru fiecare pacient pentru eventualitatea apariţiei sindromului de eliberare de citokine. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore;
        ● Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;
        ● De regulă, fabricarea şi eliberarea tisagenlecleucel durează 3 - 4 săptămâni.
        ● Tisagenlecleucel se administrează o singură dată.
        ● Tratamentul va fi iniţiat după obţinerea consimţământului informat al pacientului/aparţinătorilor acestuia.
        Doze
        Doze la pacienţii copii şi adolescenţi şi la pacienţii adulţi tineri, cu LAL cu celulă de tip B
    - Pentru pacienţii cu o greutate corporală de 50 kg şi sub: 0,2 până la 5,0 x 10^6 celule T CAR viabile/kg corp;
    – Pentru pacienţii cu o greutate corporală de peste 50 kg: 0,1 până la 2,5 x 10^8 celule T CAR viabile (fără a fi în funcţie de greutatea corporală).
        Condiţii premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleţie)
        Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleţie înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤ 1000 celule/μl.
        Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleţie. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleţie. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleţie şi perfuzare şi dacă numărul de leucocite este > 1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleţie înainte de a i se administra tisagenlecleucel.
        LAL cu celulă de tip B
        Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleţie este:
    - Fludarabină (30 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 4 zile) şi ciclofosfamidă (500 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină).
        În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conţinut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleţie, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:
    - Citarabină (500 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile) şi etoposid (150 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de citarabină).
        Chimioterapia de limfodepleţie poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤ 1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel.
        Tratament premergător
        Pentru a reduce la minimum posibilele reacţii acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol şi difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizaţi corticosteroizi decât în caz de urgenţă cu potenţial letal.
        Monitorizare după perfuzare
    - Pacienţii trebuie monitorizaţi zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne şi simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice şi alte toxicităţi. Trebuie avută în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare şi la apariţia primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine şi/sau ale evenimentelor neurologice;
    – După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului
    – Pacienţii trebuie sfătuiţi să rămână în proximitatea (la o distanţă de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare.
        Mod de administrare
        Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.
        Măsuri de precauţie de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
        Acest medicament conţine celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauţie (să poarte mănuşi şi ochelari de protecţie) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecţioase, asemănător oricărui material de origine umană.
        Pregătirea pentru administrarea perfuziei
        Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informaţiilor unice, esenţiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare.
        Decongelarea tisagenlecleucel şi administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans şi ajustat în funcţie de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat şi ajuns la temperatura ambientală (20° C - 25° C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menţine nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării.
        Administrare
        Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleţie leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitaţională. Trebuie perfuzat conţinutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluţie de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei şi pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient.
        Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤ 20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare.
    V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ŞI PRECAUŢII:
        ● Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului şi numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani.
        ● Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecţiunile de mai jos:
    - Reacţii adverse grave nerezolvate (mai ales reacţii pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare;
    – Infecţie activă necontrolată;
    – Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD);
    – Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleţie.
        ● Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic şi terapeutic împotriva infecţiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecţii existente.
        ● În cazul neutropeniei febrile, infecţia trebuie evaluată şi tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide şi alte măsuri de susţinere, după cum este indicat din punct de vedere medical.
        ● Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, ţesuturi sau celule.
        ● La 3 luni de la perfuzare se va evalua răspunsul la tratament definit ca remisie completa (CR) sau, remisie completa cu hemograma incompletă (CRi)
    - Remisia completă (CR) este definită ca < 5% blasti în măduva osoasă, fără dovezi de boală extramedulară şi recuperare completă a valorilor hematologice din sângele periferic (trombocite > 100000/μl şi număr absolut de neutrofile > 1000/μl) fără transfuzie sanguină
    – Remisie completă cu recuperare hematologică incompletă (CRi) este definită ca < 5% blasti în măduva osoasă, fără dovezi de boală extramedulară şi fără recuperare completă a valorilor hematologice din sângele periferic, cu sau fără transfuzie sanguină (trombocite < 100 000/μl şi număr absolut de neutrofile < 1000/μl)
        ● Monitorizarea răspunsului la tratament al pacienţilor după administrarea tisagenlecleucel (prin examenul sângelui periferic şi al măduvei osoase, examen SNC, examen fizic şi al lichidului cefalorahidian) se va efectua lunar în primele 6 luni după administrare, ulterior la fiecare 3 luni timp de până la 2 ani şi apoi la fiecare 6 luni timp de până la 5 ani
        ● Sindromul de eliberare de citokine
    - Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greaţă, vărsături, diaree, diaforeză, erupţii cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficienţă cardiacă şi aritmie, insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică, însoţită de valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) şi limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine.
    – Factorii de risc sunt: încărcătură tumorală accentuată pre-perfuzare, încărcătură tumorală necontrolată sau accelerată după chimioterapia de limfodepleţie, infecţie activă şi debut prematur al febrei sau sindromului de eliberare de citokine după perfuzarea tisagenlecleucel.
    – În aproape toate cazurile, apariţia sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile.
        Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine
    - Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcţie de tabloul clinic al pacientului şi conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos.
    – Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână şi disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore.
    – În situaţii de urgenţă cu potenţial letal, se pot administra corticosteroizi.
    – Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniştilor factorului de necroză tumorală (TNF).

┌────────────────┬─────────────────────┐
│Severitatea │ │
│sindromului de │Tratament │
│eliberare de │ │
│citokine │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │Se observă pacientul;│
│ │se exclude │
│Sindrom │diagnosticul de │
│prodromal: │infecţie; se │
│Febră de grad │administrează │
│scăzut, │antibiotice conform │
│fatigabilitate, │recomandărilor locale│
│anorexie │dacă pacientul este │
│ │neutropenic; se │
│ │asigură susţinere │
│ │simptomatică. │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Sindromul de │ │
│eliberare de │ │
│citokine care │ │
│necesită │ │
│intervenţie │Se administrează │
│uşoară - unul │antipiretice, oxigen,│
│sau mai multe │fluide intravenos şi/│
│dintre │sau vasopresoare în │
│următoarele │doză mică, după cum │
│simptome: │este necesar. │
│- Febră mare │ │
│- Hipoxie │ │
│- Hipotensiune │ │
│arterială uşoară│ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │• Se administrează │
│ │vasopresoare în doză │
│ │mare sau multiple, │
│ │oxigen, ventilaţie │
│ │mecanică şi/sau alte │
│ │măsuri de susţinere, │
│ │după cum este │
│ │necesar. │
│ │• Se administrează │
│ │tocilizumab. │
│ │- Pacient cu masă │
│Sindromului de │corporală sub 30 kg: │
│eliberare de │12 mg/kg intravenos │
│citokine care │în decurs de 1 oră │
│necesită │- Pacient cu masă │
│intervenţie │corporală ≥ 30 kg: 8 │
│moderată până la│mg/kg intravenos în │
│agresivă - unul │decurs de 1 oră (doză│
│sau mai multe │maximă 800 mg) │
│dintre │Se repetă │
│următoarele │administrarea │
│simptome: │tocilizumab după cum │
│- Instabilitate │este necesar, la un │
│hemodinamică în │interval minim de 8 │
│ciuda │ore, dacă nu există │
│administrării │nicio ameliorare │
│intravenoase de │clinică. │
│fluide şi │Dacă nu există nicio │
│susţinere │reacţie de răspuns la│
│vasopresoare │a doua doză de │
│- Agravarea │tocilizumab, se are │
│detresei │în vedere o a treia │
│respiratorii, │doză de tocilizumab │
│inclusiv │sau se implementează │
│infiltrate │măsuri alternative │
│pulmonare, │pentru tratarea │
│creşterea │sindromului de │
│necesarului de │eliberare de │
│oxigen, inclusiv│citokine. │
│oxigen în flux │Se limitează la un │
│crescut şi/sau │total maxim de 4 doze│
│necesitatea │de tocilizumab. │
│ventilaţiei │• Dacă nu are loc o │
│mecanice │îmbunătăţire clinică │
│- Deteriorare │în 12 - 18 ore de la │
│rapidă a stării │prima doză de │
│clinice │tocilizumab sau │
│ │situaţia se agravează│
│ │în orice moment, se │
│ │administrează │
│ │metilprednisolon 2 mg│
│ │/kg ca doză iniţială,│
│ │apoi 2 mg/kg pe zi │
│ │până când │
│ │vasopresoarele şi │
│ │oxigenul în doză mare│
│ │nu mai sunt necesare,│
│ │apoi doza se reduce │
│ │treptat. │
└────────────────┴─────────────────────┘


        ● Reacţii adverse de natură neurologică
    - Pacienţii trebuie monitorizaţi cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conştienţă, convulsii, afazie şi tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienţii trebuie diagnosticaţi şi trataţi în funcţie de fiziopatologia existentă şi în conformitate cu protocoalele locale.
    – Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel şi au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 8 zile în LAL cu celulă B. Timpul median până la rezolvare a fost de 7 zile pentru LAL cu celulă B.
        ● Pacienţii pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleţie şi perfuzarea tisagenlecleucel şi trebuie trataţi conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creştere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine.
        ● Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel trebuie monitorizaţi pe toată durata vieţii pentru a se identifica apariţia neoplaziilor secundare.
        ● Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienţii cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauţie, cum sunt măsuri de precauţie împotriva infecţiilor, profilaxie cu antibiotic şi înlocuirea imunoglobulinei în funcţie de vârstă şi în conformitate cu recomandările standard.
        ● Pentru a reduce la minimum riscul apariţiei sindromului lizei tumorale (TLS), pacienţii cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele şi simptomele TLS trebuie monitorizate şi evenimentele trebuie tratate în funcţie de recomandările standard.
        ● Pacienţii cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficienţă renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenţie specială.
        ● Nu se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potenţial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen.
        ● Screening-ul pentru HBV, HCV şi HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienţii trataţi cu medicamentele direcţionate împotriva celulelor B şi pot determina apariţia hepatitei fulminante, insuficienţei hepatice şi decesului.
        ● Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD19-negativă după tratament anterior anti-CD19.
        ● Datorită porţiunilor limitate şi scurte de informaţii genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel şi HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive.
        ● Pacienţii care nu au fost expuşi anterior la dextran şi dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observaţi cu atenţie în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei.
        ● Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
    VI. PRESCRIPTORI:
        Tratamentului se prescrie şi se administrează de către medicii din specialităţile hematologie şi onco hematologie pediatrică din centrele calificate pentru administrarea tisagenlecleucel după obţinerea avizului Comisiei de terapii celulare a Ministerului Sănătăţii. Pentru evaluarea indicaţiei de tisagenlecleucel şi aviz se va completa de către medicul curant Anexa 1 şi se va trimite către Comisia De Terapii Celulare a MS.
    2. Limfom difuz cu celulă mare de tip B (DLBCL)
    I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
        ● Limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL)
    II. CRITERII DE INCLUDERE:
        ● Pacienţii adulţi cu limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL), după două sau mai multe linii de terapie sistemică.
    III. CONTRAINDICAŢII:
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
        ● Trebuie avute în vedere contraindicaţiile privind chimioterapia de limfodepleţie.
    IV. TRATAMENT
        ● Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament;
        ● Terapia trebuie iniţiată sub îndrumarea şi supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice şi instruit pentru administrarea medicamentului şi monitorizarea pacienţilor trataţi cu tisagenlecleucel;
        ● Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab şi echipament de urgenţă per fiecare pacient pentru eventualitatea apariţiei sindromului de eliberare de citokine. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore;
        ● Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;
        ● De regulă, fabricarea şi eliberarea tisagenlecleucel durează 3 - 4 săptămâni.
        ● Tisagenlecleucel se administrează o singură dată.
        ● Tratamentul va fi iniţiat după obţinerea consimţământului informat al pacientului.
        Doze
        Doze la pacienţii adulţi cu DLBCL
    - 0,6 până la 6 x 10^8 celule T CAR viabile (fără a fi în funcţie de greutatea corporală).
        Condiţii premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleţie)
        Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleţie înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤ 1000 celule/μl.
        Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleţie. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleţie. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleţie şi perfuzare şi dacă numărul de leucocite este > 1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleţie înainte de a i se administra tisagenlecleucel.
        DLBCL
        Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleţie este:
    - Fludarabină (25 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile) şi ciclofosfamidă (250 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină).
        În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conţinut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleţie, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:
    - Bendamustină (90 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile).
        Chimioterapia de limfodepleţie poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤ 1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel.
        Tratament premergător
        Pentru a reduce la minimum posibilele reacţii acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol şi difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizaţi corticosteroizi decât în caz de urgenţă cu potenţial letal.
        Monitorizare după perfuzare
    - Pacienţii trebuie monitorizaţi zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne şi simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice şi alte toxicităţi. Trebuie avută în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare şi la apariţia primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine şi/sau ale evenimentelor neurologice.
    – După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului
    – Pacienţii trebuie sfătuiţi să rămână în proximitatea (la o distanţă de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare.
        Mod de administrare
        Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.
        Măsuri de precauţie de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
        Acest medicament conţine celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauţie (să poarte mănuşi şi ochelari de protecţie) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecţioase, asemănător oricărui material de origine umană.
        Pregătirea pentru administrarea perfuziei
        Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informaţiilor unice, esenţiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare.
        Decongelarea tisagenlecleucel şi administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans şi ajustat în funcţie de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat şi ajuns la temperatura ambientală (20° C - 25° C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menţine nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării.
        Administrare
        Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleţie leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitaţională. Trebuie perfuzat conţinutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluţie de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei şi pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient.
        Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤ 20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare.
    V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ŞI PRECAUŢII:
        ● Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului şi numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani.
        ● Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecţiunile de mai jos.
    - Reacţii adverse grave nerezolvate (mai ales reacţii pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare;
    – Infecţie activă necontrolată;
    – Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD);
    – Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleţie.
        ● Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic şi terapeutic împotriva infecţiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecţii existente.
        ● În cazul neutropeniei febrile, infecţia trebuie evaluată şi tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide şi alte măsuri de susţinere, după cum este indicat din punct de vedere medical.
        ● Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, ţesuturi sau celule.
        ● La 3 luni de la perfuzare se va evalua răspunsul la tratament definit ca răspuns complet sau răspuns parţial; pacienţii cu răspuns parţial se reevaluează la 6 luni de la perfuzare în vederea confirmării/infirmării obţinerii răspunsului complet
        ● Monitorizarea răspunsului la tratament al pacienţilor după administrarea tisagenlecleucel (prin metode imagistice, examen fizic, biopsie de măduvă osoasă, evaluarea simptomelor de tip B) se va efectua în ziua 28 apoi în lunile 3, 6, 9,12, 18 şi 24 iar ulterior la fiecare 12 luni timp de până la 5 ani
        ● Sindromul de eliberare de citokine
    - Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greaţă, vărsături, diaree, diaforeză, erupţii cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficienţă cardiacă şi aritmie, insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică, însoţită de valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) şi limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine.
    – Încărcătura tumorală accentuată anterior perfuzării tisagenlecleucel a fost identificată ca factor de risc pentru dezvoltarea sindromului de eliberare de citokine sever la pacienţi adulţi cu DLBCL.
    – În aproape toate cazurile, apariţia sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile.
        Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine
    - Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcţie de tabloul clinic al pacientului şi conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos.
    – Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână şi disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore.
    – În situaţii de urgenţă cu potenţial letal, se pot administra corticosteroizi.
    – Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniştilor factorului de necroză tumorală (TNF).

┌────────────────┬─────────────────────┐
│Severitatea │ │
│sindromului de │Tratament │
│eliberare de │ │
│citokine │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │Se observă pacientul;│
│ │se exclude │
│Sindrom │diagnosticul de │
│prodromal: │infecţie; se │
│Febră de grad │administrează │
│scăzut, │antibiotice conform │
│fatigabilitate, │recomandărilor locale│
│anorexie │dacă pacientul este │
│ │neutropenic; se │
│ │asigură susţinere │
│ │simptomatică. │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Sindromul de │ │
│eliberare de │ │
│citokine care │ │
│necesită │ │
│intervenţie │Se administrează │
│uşoară - unul │antipiretice, oxigen,│
│sau mai multe │fluide intravenos şi/│
│dintre │sau vasopresoare în │
│următoarele │doză mică, după cum │
│simptome: │este necesar. │
│- Febră mare │ │
│- Hipoxie │ │
│- Hipotensiune │ │
│arterială uşoară│ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │• Se administrează │
│ │vasopresoare în doză │
│ │mare sau multiple, │
│ │oxigen, ventilaţie │
│ │mecanică şi/sau alte │
│ │măsuri de susţinere, │
│ │după cum este │
│ │necesar. │
│ │• Se administrează │
│ │tocilizumab. │
│ │- Pacient cu masă │
│Sindromului de │corporală sub 30 kg: │
│eliberare de │12 mg/kg intravenos │
│citokine care │în decurs de 1 oră │
│necesită │- Pacient cu masă │
│intervenţie │corporală ≥ 30 kg: 8 │
│moderată până la│mg/kg intravenos în │
│agresivă - unul │decurs de 1 oră (doză│
│sau mai multe │maximă 800 mg) │
│dintre │Se repetă │
│următoarele │administrarea │
│simptome: │tocilizumab după cum │
│- Instabilitate │este necesar, la un │
│hemodinamică în │interval minim de 8 │
│ciuda │ore, dacă nu există │
│administrării │nicio ameliorare │
│intravenoase de │clinică. │
│fluide şi │Dacă nu există nicio │
│susţinere │reacţie de răspuns la│
│vasopresoare │a doua doză de │
│- Agravarea │tocilizumab, se are │
│detresei │în vedere o a treia │
│respiratorii, │doză de tocilizumab │
│inclusiv │sau se implementează │
│infiltrate │măsuri alternative │
│pulmonare, │pentru tratarea │
│creşterea │sindromului de │
│necesarului de │eliberare de │
│oxigen, inclusiv│citokine. │
│oxigen în flux │Se limitează la un │
│crescut şi/sau │total maxim de 4 doze│
│necesitatea │de tocilizumab. │
│ventilaţiei │• Dacă nu are loc o │
│mecanice │îmbunătăţire clinică │
│- Deteriorare │în 12 - 18 ore de la │
│rapidă a stării │prima doză de │
│clinice │tocilizumab sau │
│ │situaţia se agravează│
│ │în orice moment, se │
│ │administrează │
│ │metilprednisolon 2 mg│
│ │/kg ca doză iniţială,│
│ │apoi 2 mg/kg pe zi │
│ │până când │
│ │vasopresoarele şi │
│ │oxigenul în doză mare│
│ │nu mai sunt necesare,│
│ │apoi doza se reduce │
│ │treptat. │
└────────────────┴─────────────────────┘


        ● Reacţii adverse de natură neurologică
    - Pacienţii trebuie monitorizaţi cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conştienţă, convulsii, afazie şi tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienţii trebuie diagnosticaţi şi trataţi în funcţie de fiziopatologia existentă şi în conformitate cu protocoalele locale.
    – Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel şi au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 6 zile în DLBCL. Timpul median până la rezolvare a fost de 13 zile pentru DLBCL.
        ● Pacienţii pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleţie şi perfuzarea tisagenlecleucel şi trebuie trataţi conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creştere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine.
        ● Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel trebuie monitorizaţi pe toată durata vieţii pentru a se identifica apariţia neoplaziilor secundare.
        ● Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienţii cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauţie, cum sunt măsuri de precauţie împotriva infecţiilor, profilaxie cu antibiotic şi înlocuirea imunoglobulinei în funcţie de vârstă şi în conformitate cu recomandările standard.
        ● Pentru a reduce la minimum riscul apariţiei sindromului lizei tumorale (TLS), pacienţii cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele şi simptomele TLS trebuie monitorizate şi evenimentele trebuie tratate în funcţie de recomandările standard.
        ● Pacienţii cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficienţă renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenţie specială.
        ● Nu se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potenţial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen.
        ● Screening-ul pentru HBV, HCV şi HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienţii trataţi cu medicamentele direcţionate împotriva celulelor B şi pot determina apariţia hepatitei fulminante, insuficienţei hepatice şi decesului.
        ● Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD19-negativă după tratament anterior anti-CD19.
        ● Datorită porţiunilor limitate şi scurte de informaţii genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel şi HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive.
        ● Pacienţii care nu au fost expuşi anterior la dextran şi dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observaţi cu atenţie în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei.
        ● Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
    VI. PRESCRIPTORI:
        Tratamentul se prescrie şi se administrează de către medicii din specialitatea hematologie din centrele calificate pentru administrare după obţinerea avizului Comisiei de terapii celulare a Ministerului Sănătăţii. Pentru evaluarea indicaţiei de tisagenlecleucel şi aviz se va completa de către medicul curant Anexa 1 şi se va trimite către Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sănătăţii.    ANEXA 1

    Denumirea Spital/Clinică Hematologie
        .....................................
            CERERE DE EVALUARE A INDICAŢIEI DE TRATAMENT CU TISAGENLECLEUCEL Către: Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sănătăţii
        (se va completa în trei exemplare, unul care rămâne la Comisia de Terapii Celulare, unul care va fi trimis Centrului de Transplant desemnat, în cazul avizului favorabil şi unul care va fi trimis medicului curant)

┌────────┬─────────────────────────────┐
│Nume: │Prenume: │
├────────┼─────────────────────────────┤
│CNP: │CI/Certificat de naştere: │
├────────┼─────────────────────────────┤
│Vârsta: │Tel: │
│Adresă: ├─────────────────────────────┤
│ │E-mail: │
├────────┴─────────────────────────────┤
│Reprezentant legal/Persoana de contact│
│(se va completa în cazul pacienţilor │
│minori): │
├────────┬─────────────────────────────┤
│Nume: │Prenume: │
├────────┼─────────────────────────────┤
│CNP: │CI: │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Grad de rudenie: │
│ ├─────────────────────────────┤
│Adresă: │Tel: │
│ ├─────────────────────────────┤
│ │E-mail: │
└────────┴─────────────────────────────┘


┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────────────┐
│Diagnostic extins (forma celulară, forma imunologică): │Greutate (kg) │
├─────────────────────────────────────────┬───────────────────────────┼──────────────────────────┤
│Stadiu la diagnostic: │Ex HP nr./data │ECOG PS: │
├─────────────────────────────────────────┼───────────────────────────┴──────────────────────────┤
├─────────────────────────────────────────┴──────────────────────────────────────────────────────┤
│Stadiu actual: │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────────────┤
│Diagnostice secundare: │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤
│1 │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤
│2 │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤
│3 │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤
│4 │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────────────┤
│Centrul de Transplant din România unde se va administra terapia cu │
│TISAGENLECLEUCEL*) │
│1. │
│................................................................................................│
│2. │
│................................................................................................│
│3. │
│................................................................................................│
└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

        *) Comisia de Terapii Celulare va propune Centrul de Transplant unde se va efectua procedura, respectând ordinea preferinţelor pacientului.
    A. ELEMENTE DE SUSŢINERE A DIAGNOSTICULUI

┌───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Data Diagnostic: │
├─────────────────────────────────────────┬─────────────────────────────────────────┤
│ │Dacă DA: │
│ │- Data │
│ │.........................................│
│ │- Linii de tratament anterioare: │
│Diagnostic antecedent │1. .................. oprită în luna/anul│
│de Limfom folicular Da/NU │......... rezultat .................. │
│ │2. .................. oprită în luna/anul│
│ │......... rezultat .................. │
│ │3. .................. oprită în luna/anul│
│ │......... rezultat .................. │
├─────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┤
│1. Examen HP de Limfom cu celula mare │ │
│B-GCB/ NonGCB │ │
│2. Examen hematologi: /IF/citogenetic LAL│ │
│B │ │
│- Data │ │
│.........................................│ │
│- Linii de tratament anterioare: │ │
│1. .................. oprită în luna/anul│ │
│......... rezultat .................. │ │
│2. .................. oprită în luna/anul│ │
│......... rezultat .................. │ │
│3. .................. oprită în luna/anul│ │
│......... rezultat .................. │ │
├─────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┤
│Data exactă a ultimului tratament: │ │
├─────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┤
│Prindere SNC în antecedente : Da/NU: │ │
├─────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┤
│Ultima puncţie lombară care documentează │ │
│remisiunea ..................... (data) │ │
├─────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┤
│Ultimul PET .................... (data). │ │
│Boală activă: DA/NU │ │
├─────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┤
│Ultima analiză a măduvei osoase: │ │
│.......................... (data). Boală │ │
│activă: DA/ NU │ │
├─────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┤
│Numărul total de limfocite │ │
│................... nr. x 10^9/L │ │
└─────────────────────────────────────────┴─────────────────────────────────────────┘


    B. BILANŢUL ACTUAL

┌──────────────────────────────────────┐
│Situaţia bolii la momentul formulării │
│cererii de TISAGENLECLEUCEL: │
├──────────────────────────────────────┤
│Funcţia cardiacă: EKG şi FEVS │
│(ecocardiograma) │
│- FEV > 40% │
│- evaluare ecografică pentru │
│pericardită │
├──────────────────────────────────────┤
│Funcţia hepatică: │
│- AST, ALT, LDH, bilirubină, γGT (AST/│
│ALT < 5 x ULN; bilirubina < 2 mgl/dL; │
│limita crescută acceptată pentru │
│Sindromul Gilbert) │
├──────────────────────────────────────┤
│Funcţia renală: uree, creatinină, acid│
│uric │
│Clearence la creatinina >3 0 mL/min │
├──────────────────────────────────────┤
│Hemoleucograma: │
│ANC > 1 x 10^9/L │
├──────────────────────────────────────┤
│Imagistica SNC (RMN cap): │
│IRM nu este solicitat excepţie făcând │
│cei care au istoric de boală SNC sau │
│cei care au simptome neurologice │
│prezente │
├──────────────────────────────────────┤
│Puncţie lombară: │
│Puncţia lombară nu este cerută │
│excepţie făcând cei care au istoric de│
│boală SNC sau cei care au simptome │
│neurologice prezente │
├──────────────────────────────────────┤
│Fertilitate: │
│Femeile aflate la vârsta fertilă │
│trebuie să aibă un test de sarcină din│
│ser sau urină negativ │
├──────────────────────────────────────┤
│Istoric de malignitate: │
│(Este obligatorie absenţa istoricului │
│de malignitate altul decât carcinomul │
│in situ: cervix, vezică, sân, cu │
│excepţia cazului în care este liber de│
│boală şi în afara tratamentului de mai│
│mult de 3 ani) │
├──────────────────────────────────────┤
│Istoric de boli autoimune: │
│(Nu este recomandată în boala │
│autoimună activă având ca rezultat │
│leziuni de organe sau care necesită │
│imunosupresie sau terapie sistemică în│
│ultimii 2 ani) │
├──────────────────────────────────────┤
│Tratament sistemic imunosupresiv │
│actual: │
├──────────────────────────────────────┤
│Existenţa sau suspiciunea unei │
│infecţii fungice, bacteriene, virale │
│sau alt tip: │
├──────────────────────────────────────┤
│Funcţia pulmonară (teste funcţionale │
│ventilatorii - opţional): │
├──────────────────────────┬───────────┤
│ │THPA │
│ │Anti HTLV 1│
│Markeri infecţioşi: (cu 30│şi 2 │
│zile înainte de afereza) │CMV Anti │
│Ac anti HIV 1 şi HIV 2 │IgG │
│HIV p24 antigen │CMV Anti │
│HIV 1/2 PCR │IgM │
│Ag HBs │EBV Anti │
│Anti HBs │IgG │
│Anti HBc │EBV Anti │
│HBV PCR │IgM │
│Anti HCV │Toxoplasma │
│HCV PCR │Anti IgG │
│ │Toxoplasma │
│ │Anti IgM │
│ │Altele: │
├──────────────────────────┴───────────┤
│Evaluare psihiatrică: │
├──────────────────────────────────────┤
│Alte boli asociate: │
├──────────────────────────────────────┤
│Elemente de fundamentare a cererii de │
│terapii cu TISAGENLECLEUCEL: │
├──────────────────────────────────────┤
│Alte observaţii (probleme sociale │
│etc). │
└──────────────────────────────────────┘

        Ţinând cont de tipul de boală şi de evoluţia acesteia, este de apreciat că la nivelul cunoştinţelor medicale actuale, acest pacient are şanse mai mari de supravieţuire prin efectuarea unui tratament cu TISAGENLECLEUCEL:

┌────────────┬─────────────────────────┐
│Data: │Semnătura şi parafa │
│ │medicului curant: │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Unitatea │ │
│medicală: │ │
└────────────┴─────────────────────────┘


    C. DECIZIA COMISIEI DE TERAPII CELULARE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII

┌────────────────────────────────────────────────────────┬────────────────────┐
│Data primirii cererii: │ │
├────────────────────────────────────────────────────────┼────────────────────┤
│Data analizării cererii: │ │
├────────────────────────────────────────────────────────┼──────────┬─────────┤
│Rezultatul Cererii (Indicaţie De Terapie Cu │[ ] DA │[ ] NU │
│TISAGENLECLEUCEL): │ │ │
├────────────────────────────────────────────────────────┴──────────┴─────────┤
│Motivarea formulată de comisie: │
├────────────────────────────────────────────────────────┬──────────┬─────────┤
│Nivel de urgenţă: │[ ] │[ ] Mediu│
│ │Ridicat │ │
├────────────────────────────────────────────────────────┴──────────┴─────────┤
│Centrul de Transplant desemnat: │
│.............................................................................│
│Centrul de transplant are obligaţia să confirme preluarea pacientului şi │
│includerea în programul său de transplant, în termen de 7 zile lucrătoare. │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Alte observaţii ale comisiei: │
└─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘


        Avizul Comisiei de Terapii Celulare:

┌───────────────────┬───────────────────┐
│[ ] DA │[ ] NU │
├───────────────────┼───────────────────┤
│Data: │ │
└───────────────────┴───────────────────┘


    COMISIA DE TERAPII CELULARE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII

┌───────────┬──┬─────────────┬─────────┐
│ │ │Nume: │Semnătură│
│Preşedinte:│ │Prof. Dr. │şi │
│ │ │Alina Tanase │parafa: │
├───────────┼──┼─────────────┼─────────┤
│ │ │Nume: │Semnătură│
│Membrii │2.│Prof. Dr. │şi │
│ │ │Anca Colita │parafa: │
├───────────┼──┼─────────────┼─────────┤
│ │ │Nume: │Semnătură│
│ │3.│Conf. Dr. │şi │
│ │ │Smaranda │parafa: │
│ │ │Arghirescu │ │
├───────────┼──┼─────────────┼─────────┤
│ │ │Nume: │Semnătură│
│ │4 │Conf. Dr. │şi │
│ │ │Andrei Colita│parafa: │
├───────────┼──┼─────────────┼─────────┤
│ │ │Nume: │Semnătură│
│ │5 │Conf. Dr. │şi │
│ │ │Horia Bumbea │parafa: │
├───────────┼──┼─────────────┼─────────┤
│ │ │Nume: │Semnătură│
│ │6 │Conf. Dr. │şi │
│ │ │Erzsebet │parafa: │
│ │ │Lazar │ │
├───────────┼──┼─────────────┼─────────┤
│ │ │Nume: │Semnătură│
│ │7 │Dr. Angela │şi │
│ │ │Dascalescu │parafa: │
├───────────┼──┼─────────────┼─────────┤
│ │ │Nume: │Semnătură│
│ │8 │Dr. Ciprian │şi │
│ │ │Tomuleasa │parafa:" │
└───────────┴──┴─────────────┴─────────┘

"

    17. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 251 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 251 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUM
    I. Indicaţie: terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţii epileptici, adulţi şi copii, începând cu vârsta de 4 ani
    II. Criterii de includere în tratament
    1. Terapie de asociere în tratamentul epilepsiei focale cu sau fără generalizare secundară la adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 4 ani
    2. Se va lua în considerare la pacienţii care au încercat anterior două medicamente antiepileptice care nu au controlat crizele sau au indus reacţii adverse
    III. Tratament
    1. Condiţionare: comprimate filmate 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, soluţie orală 10 mg/ml
    2. Doza terapeutică
        Adulţi
        Doza recomandată pentru începerea tratamentului este fie de 50 mg/zi, fie de 100 mg/zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile adverse potenţiale. Doza trebuie administrată sub forma a două prize egale, una dimineaţa şi una seara. În funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea individuală a pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de doze de 50 mg/zi până la 200 mg/zi.
        Copii (cu vârsta de 4 ani şi peste) şi adolescenţi cu greutatea corporală de 50 kg sau peste
        Doza de iniţiere recomandată este de 50 mg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, iniţiat la o doză de 100 mg/zi, în funcţie de evaluarea necesităţii controlului crizelor efectuată de către medic. Doza trebuie administrată în două doze împărţite în mod egal, o dată dimineaţa şi o dată seara. Doza de întreţinere recomandată este de 100 mg/zi. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 50 mg/zi şi 200 mg/zi.
        Copii (cu vârsta de 4 ani şi peste) şi adolescenţi cu greutatea corporală sub 50 kg
        Doza de iniţiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, iniţiat la o doză de 2 mg/kg/zi, în funcţie de evaluarea necesităţii controlului crizelor efectuată de către medic. Doza trebuie administrată în două doze împărţite în mod egal, o dată dimineaţa şi o dată seara. Doza de întreţinere recomandată este de 2 mg/kg/zi. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi şi 4 mg/kg/zi.
        Următorul tabel sintetizează dozele recomandate la copiii cu vârsta de 4 ani şi peste şi adolescenţi.

┌───────────┬─────────────┬─────────────┐
│ │Copii (≥ 4 │Copii (≥ 4 │
│ │ani şi │ani şi │
│ │adolescenţi ≥│adolescenţi <│
│ │50 kg │50 kg │
│ │Administrat │Administrat │
│ │în două doze │în două doze │
│ │împărţite în │împărţite în │
│ │mod egal │mod egal │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│Interval de│50 - 200 mg/ │1 - 4 mg/kg/ │
│dozaj │zi │zi │
│terapeutic │ │ │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│Doza │50 mg/zi (sau│1 mg/kg/zi │
│iniţială │100 mg/zi)*) │(sau 2 mg/kg/│
│recomandată│ │zi)*) │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│Doza de │ │ │
│întreţinere│100 mg/zi │2 mg/kg/zi │
│recomandată│ │ │
└───────────┴─────────────┴─────────────┘

        *) În funcţie de evaluarea necesităţii controlului crizelor efectuată de către medic
        În situaţia în care se utilizează soluţia orală, doza per priză pentru fiecare pacient trebuie calculată utilizând următoarea formulă: Volumul per administrare (ml) = [greutatea corporală (kg) x doza zilnică (mg/kg/zi)] x 0,05.
        Medicaţia poate fi instituită în doze terapeutice de la iniţiere luând în considerare tolerabilitatea şi vor fi ajustate conform cu particularităţile individuale privind necesitatea de a reduce crizele versus efectele adverse potenţiale.
        În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, se recomandă pacienţilor să ia o doză imediat ce îşi aduc aminte şi să ia doza următoare la ora obişnuită dimineaţa sau seara. Se poate evita astfel scăderea concentraţiei plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate şi se poate preveni apariţia crizelor favorizate de întreruperea temporară.
    IV. Atenţionări şi precauţii special pentru utilizare
        Evenimentele adverse identificate în studiile clinice, în funcţie de frecvenţa acestora, au fost următoarele:
    - foarte frecvente (≥ 10%): ameţeală, somnolenţă,
    – frecvente (≥ 1%, < 10%): fatigabilitate, depresie, anxietate, insomnie, iritabilitate, convulsii, vertij, scăderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături, constipaţie, infecţii respiratorii superioare, tuse, gripă;
    – mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1%): neutropenie, ideaţie suicidară, tulburare psihotică, agresivitate, agitaţie.
        Populaţii speciale:
    - Vârstnici (> 65 ani): nu sunt necesare ajustări de doze
    – Insuficienţa renală: nu sunt necesare ajustări de doză
    – Insuficienţă hepatică: Pentru toate stadiile de insuficienţă hepatică se recomandă o doză zilnică maximă de 150 mg administrată în 2 doze divizate
    – Sarcina, alăptarea: nu sunt date suficiente care să documenteze efectele Brivaracetam la făt sau privind evoluţia sarcinii deci se va evita administrarea acestui medicament pe durata sarcinii şi a alăptării.
    – Nu sunt date care să susţină un efect asupra fertilităţii.
        Precauţii speciale:
        Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
        Comprimatele filmate de brivaracetam conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
        Comprimatele filmate de brivaracetam conţin o cantitate neglijabilă de sodiu.
        Capacitatea de a conduce autovehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienţii care dezvoltă somnolenţă, tulburări de coordonare sau alte efecte legate de acţiunea asupra SNC. Aceştia sunt sfătuiţi să evite aceste activităţi până la compensarea acestor efecte.
        Interacţiuni farmacodinamice:
        Nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam faţă de placebo la pacienţii trataţi concomitent cu levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranţă sau tolerabilitate.
        Brivaracetam are un efect de a accentua efectul alcoolului etilic asupra funcţiei psihomotorii, atenţiei şi memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic.
        Interacţiuni farmacocinetice:
        Concentraţiile plasmatice de brivaracetam pot creşte la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacţiuni mediate de CYP2C19 cu relevanţă clinică este considerat scăzut.
        Prescriptorii trebuie să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienţii care încep sau încheie tratamentul cu rifampicină.
        Interacţiuni cu alte medicamente antiepileptice (MAE)
    1. Efectele altor medicamente asupra brivaracetam
        Concentraţiile plasmatice de brivaracetam se reduc la administrarea concomitentă cu MAE puternic inductoare enzimatice (carbamazepină, tenobarbital, fenitoină), însă nu este necesară ajustarea dozei.
        Alţi inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea - Hypericum perforatum) pot reduce, de asemenea, expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunătoare trebuie iniţiat şi încheiat cu precauţie.
    2. Efectele brivaracetam asupra altor medicamente
        Riscul de interacţiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scăzut. Brivaracetam poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam).
    V. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
    1. Nu există indicaţie pentru monitorizarea parametrilor biologici prin analize de laborator
    2. La momentul actual nu există indicaţie pentru monitorizarea nivelului plasmatic
    VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului
        Întreruperea definitivă a tratamentului va fi efectuată progresiv fiind recomandată o rată de reducere cu 50 mg/zi săptămânal, în ultima săptămână de tratament se recomandă o doză reziduală de 20 mg/zi.
    VII. Prescriptori
    Tratamentul va fi instituit de medicii neurologi de adulţi sau neurologi pediatri şi poate fi continuat de medicii de familie în baza scrisorii medicale. Pacienţii vor reveni pentru evaluare la medici neurologi de adulţi sau neurologi pediatri la fiecare 6 luni."

    18. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265 cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265 cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM
    I. Indicaţii
        Afliberceptum este indicat la adulţi pentru tratamentul:
    a) degenerescenţei maculare legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 414 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
    b) afectării acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 426 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
    c) afectării acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 426 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală)
    II. Criterii de excludere
    - Hipersensibilitate la substanţa activă aflibercept sau la oricare dintre excipienţi
    – Infecţie oculară sau perioculară activă sau suspectată
    – Inflamaţie intraoculară activă, severă
    III. Doze şi Mod de administrare
        Afliberceptum se administrează numai sub formă de injecţii intravitreene.
        Afliberceptum trebuie administrat numai de către un medic oftalmolog cu experienţă în administrarea injecţiilor intravitreene.
    a) Degenerescenţa maculară legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă)
    1. Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg, echivalent cu 50 microlitri.
    2. Tratamentul cu afliberceptum este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună pentru trei administrări consecutive. Intervalul de tratament este apoi prelungit la două luni.
    3. Pe baza interpretării de către medic a rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi menţinut la două luni sau extins suplimentar, cu un regim de tip "tratează şi prelungeşte", crescând intervalele de injectare în incrementuri de 2 sau 4 săptămâni, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător.
        În funcţie de evaluarea medicului, programul vizitelor de monitorizare poate avea o frecvenţă mai mare decât cel al vizitelor pentru injectare.
        Nu au fost studiate intervale de tratament între injectări mai lungi de patru luni sau mai mici de 4 săptămâni, conform rcp.
    b) Afectarea acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală)
        Doza recomandată este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri.
        După injectarea iniţială, tratamentul este administrat lunar. Intervalul dintre 2 doze nu trebuie să fie mai mic de o lună. Tratamentul lunar continuă până când se obţine acuitatea vizuală maximă şi/sau nu există semne de activitate a bolii.
        Poate fi necesară administrarea o dată la interval de patru săptămâni, timp de trei luni consecutiv sau mai mult. Tratamentul poate fi continuat cu un regim de tip "tratează şi prelungeşte", crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile, însă nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval.
        În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Schema de monitorizare şi tratament trebuie stabilită de către medicul curant în funcţie de răspunsul individual al pacientului.
    c) Afectarea acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD)
        Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri.
        Tratamentul cu Afliberceptum este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună, pentru 5 administrări consecutive, urmat de o injecţie la interval de 2 luni.
        După primele 12 luni de tratament cu Afliberceptum, şi pe baza rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi extins, cu un regim de tip "tratează şi prelungeşte", crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului de regulă cu ajustări de 2 săptămâni, astfel încât rezultatele funcţiei vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile; nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval, datele fiind limitate pentru intervale de tratament mai mari de 4 luni.
        În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător.
        Prin urmare, programul de monitorizare trebuie să fie stabilit de către medicul curant şi poate fi realizat cu o frecvenţă mai mare decât programul de injecţii recomandat.
    IV. Monitorizare
        Imediat după injectarea intravitreeană, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru creşterea presiunii intraoculare.
        După injectarea intravitreeană, pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (ex. durere oculară, înroşirea ochiului, fotofobie, vedere înceţoşată).
        Nu este necesară monitorizarea între administrări.
        Monitorizarea activităţii bolii poate include examen clinic, teste funcţionale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerenţă optică sau angiofluorografie).
    V. Prescriptori:
    Tratamentul se iniţiază şi se continuă de către medicul în specialitatea oftalmologie."

    19. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 276 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 277 cod (A11DA03): DCI BENFOTIAMINUM cu următorul cuprins:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 277 cod (A11DA03): DCI BENFOTIAMINUM
    I. Indicaţii:
        Prevenirea şi tratamentul deficitului clinic de vitamina B1, care nu se poate remite prin măsuri dietetice la pacienţii cu diabet zaharat. Tratamentul neuropatiilor şi a tulburărilor cardiovasculare care sunt induse de carenţa de vitamina B1 la pacienţii cu diabet zaharat.
    II. Criterii de includere în tratamentul specific:
    - pacienţi cu diabet zaharat şi cu deficit clinic de vitamina B1
    – pacienţii cu diabet zaharat cu diagnostic de neuropatie şi/sau tulburări cardiovasculare induse de deficitul de vitamina B1
    III. Doze şi mod de administrare:
        Doza uzuală este de 1 comprimat filmat de 300 mg, odată pe zi, la persoanele adulte cu vârsta peste 18 ani.
    IV. Monitorizarea tratamentului:
        După 4 săptămâni de la iniţierea terapiei, se reevaluează răspunsul terapeutic la administrarea de benfotiamina.
    V. Contraindicaţii:
    - hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienţi.
    – la pacienţii cu insuficienţă hepatică se impune administrarea cu precauţie a benfotiaminei
    VII. Întreruperea tratamentului:
        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu benfotiamina va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist, la fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori:
    Medicii diabetologi, neurologi, cardiologi, medicina internă, medici de familie."

    20. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 277 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 278 cod (A11DBN1): DCI COMBINAŢII cu următorul cuprins:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 278 cod (A11DBN1): DCI COMBINAŢII
    I. Indicaţii:
        Pacienţi cu diabet zaharat cu polineuropatie diabetică şi/sau alte afecţiuni ale sistemului nervos determinate de un deficit dovedit de vitamina B1 (tiamina) şi vitamina B6 (piridoxina).
    II. Criterii de includere în tratamentul specific:
    - pacienţii adulţi, cu vârsta de peste 18 ani, cu diabet zaharat, cu deficit clinic de vitamina B1 şi B6
    – pacienţii adulţi, cu vârsta de peste 18 ani, cu diabet zaharat, cu diagnostic de neuropatie şi/sau boli ale sistemului nervos induse de deficitul de vitamina B1 şi B6.
    III. Doze şi mod de administrare:
        Doza uzuală este dependentă de concentraţia preparatelor.
        ● Pentru Milgamma N (40 mg/90 mg/250 μg): Doza recomandată este de o capsulă moale de 3 - 4 ori pe zi. În cazuri mai puţin severe şi în cazul unei ameliorări semnificative, se recomandă reducerea dozei la 1 - 2 capsule moi zilnic.
        ● Pentru Milgamma (50 mg/0,2250 mg):Doza recomandată este de 1 drajeu de 4 ori pe zi.
        ● Pentru Milgamma 100 mg + 100 mg (100 mg/100 mg): Doza recomandată este de 1 drajeu pe zi. În cazuri acute doza poate fi crescută la 1 drajeu de 3 ori pe zi
        ● Pentru Neuromultivit R (100 mg/200 mg/0,2 mg): Doza recomandată este de 1 comprimat de 3 ori pe zi
        ● Pentru Milgamma NA fiole(100 mg/50 mg): Doza recomandată este de:
    - pentru începerea tratamentului/afecţiuni acute: 1 ml (1 fiolă) soluţie injectabilă Milgamma NA o dată pe zi
    – pentru tratamentul de întreţinere: 1 - 2 ml (1 - 2 fiole) soluţie injectabilă Milgamma NA, săptămânal.
    IV. Monitorizarea tratamentului:
        După 4 săptămâni de la iniţierea terapiei, se reevaluează răspunsul terapeutic la administrarea de combinaţiei.
    V. Contraindicaţii:
    - hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienţi.
    – tumori maligne
    VII. Întreruperea tratamentului:
        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinaţia de vitamina B1 şi B6 va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist, la fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori:
    Medicii diabetologi, neurologi, cardiologi, medicina interna, medici de familie."

    21. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 278 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 279 cod (B02BD02): DCI RURIOCTOCOG ALFA PEGOL cu următorul cuprins:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 279 cod (B02BD02): DCI RURIOCTOCOG ALFA PEGOL
    I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
    1. Hemofilia A este o afecţiune hemoragică congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII.
        În funcţie de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei A:
    - forma uşoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml)
    – forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 - 5% (0,01 - 0,05 UI/ml)
    – forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml).
        Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale incidenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Prevalenţa bolii este de aproximativ 25 de cazuri la 100.00 0 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80-85% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A, iar proporţia formelor severe (nivelul FVIII < 1%) este de 50 - 70%.*i
        *i WFH, 2020 https://onlinelibrary.wiley.com/toc/13652516/2020/26/S6 (accesat pe 5 ianuarie 2021).
    2. Manifestările hemoragice:
    - fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendinţa la hemoragii spontane sau provocate în funcţie de severitatea deficitului de factor de coagulare (Tabele 1, 2 şi 3).
        Tabel nr. 1: Corelaţia dintre severitatea episoadelor hemoragice şi nivelul factorului de coagulare

┌─────────────┬────────────────────────┐
│Severitatea │ │
│Hemofiliei │ │
│(nivelul │Caracteristicile │
│factorului │sângerării │
│VIII în │ │
│procente) │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Hemoragii frecvente, │
│Severă (F │spontane mai ales la │
│VIII< 1%) │nivelul articulaţiilor │
│ │şi muşchilor, în general│
│ │fără o cauză precizată │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Rar hemoragiile pot │
│ │apare spontan; hemoragii│
│Moderată (F │grave prelungite în urma│
│VIII 1 - 5%) │traumatismelor sau │
│ │intervenţiilor │
│ │chirurgicale │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Hemoragii severe şi │
│Uşoară (F │prelungite în cazul │
│VIII- 40%) │traumatismelor majore │
│ │sau intervenţiilor │
│ │chirurgicale │
└─────────────┴────────────────────────┘


        Tabel nr. 2: Frecvenţa episoadelor hemoragice în funcţie de localizare

┌────────────────────────┬─────────────┐
│Localizarea hemoragiilor│Frecvenţa (%)│
├────────────────────────┼─────────────┤
│Hemartroze │70 - 80 │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Hemoragii musculare │10 - 20 │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Alte hemoragii majore │5 - 10 │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Hemoragii SNC │< 5 │
└────────────────────────┴─────────────┘


        Tabel nr. 3: În funcţie de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viaţa în pericol

┌─────────────────┬────────────────────┐
│Hemoragii severe │Hemoragii care pun │
│ │viaţa în pericol │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Articulaţii │Cerebrale (SNC) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Musculatura şi │Gastrointestinale │
│ţesuturile moi │(GI) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Bucale/nazale/ │Gât/faringe │
│intestinale │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Hematurie │Traumatisme severe │
└─────────────────┴────────────────────┘


    3. Protocol de diagnostic iniţial al hemofiliei congenitale:
        Diagnosticul
        Suspiciunea de diagnostic
        ● anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic);
        ● diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic);
        ● circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice).
        Confirmarea diagnosticului şi precizarea tipului de hemofilie
        ● timp parţial de tromboplastină activat (TPTA);
        ● timp de consum de protrombină;
        ● timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe şi nefiind indicate ca teste screening (tabel nr. 4);
        ● corecţia timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi şi plasmă absorbită pe sulfat de bariu;
        ● determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică.
        Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening

┌──────────┬──────┬─────────┬─────────┬──────────┐
│Diagnostic│TP │TPTA │Timp de │Nr. │
│posibil │ │ │sângerare│Trombocite│
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Normal │Normal│Normal │Normal │Normal │
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Hemofilie │Normal│Prelungit│Normal │Normal │
│A sau B │ │ │ │ │
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Boala von │ │Normal │Normal │Normal sau│
│Willebrand│Normal│sau │sau │Redus │
│ │ │Prelungit│Prelungit│ │
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Defect de │ │ │Normal │Normal sau│
│trombocite│Normal│Normal │sau │Redus │
│ │ │ │Prelungit│ │
└──────────┴──────┴─────────┴─────────┴──────────┘


        Precizarea formei de severitate a hemofiliei - determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX prin metodă coagulometrică sau cromogenică.
        Identificarea inhibitorilor - determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de recovery şi stabilirea timpului de înjumătăţire a FVIII şi FIX.
    II. INDICAŢII TERAPEUTICE:
        Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu vârsta de 12 ani şi peste, cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII).*ii
        *ii RCP, Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-product- information_ro.pdf, p.3.
        Rurioctocog alfa pegol, este un factor de coagulare VIII recombinant uman pegylat, cu timp de înjumătăţire plasmatică prelungit. Rurioctocog alfa pegol este un conjugat covalent al octocog alfa, care constă în 2332 aminoacizi cu reactiv polietilen glicol (PEG) (GM 20 kDa). Activitatea terapeutică a rurioctocog alfa pegol este derivată din octocog alfa, care este produs prin tehnologia ADN-ului recombinant din celule ovariene de hamster chinezesc. Octocog alfa este apoi conjugat covalent cu reactivul PEG. Fracţiunea PEG este conjugată cu molecula de octocog alfa pentru a creşte timpul de înjumătăţire plasmatică.*iii
        *iii RCP, Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-product- information_ro.pdf, p.8.
    III. CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT ÎN TRATAMENT:
    1. Criterii de includere în tratament:
    - Pacienţii cu vârsta de 12 ani şi peste, cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) indiferent de formă (uşoară, moderată sau severă).
    2. Criterii de excludere:
    - Hipersensibilitate la substanţa activă, la molecula parentală octocog alfa sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi: manitol, trehaloză dihidrat, histidină, glutation, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat, Tris(hidroximetil) aminometan, polisorbat 80;
    – Reacţii alergice cunoscute la proteine de şoarece sau hamster;
    – Pacienţii cu vârsta de sub 12 ani.
    IV. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI A CONGENITALE CU RURIOCTOCOG ALFA PEGOL (doze, ajustarea dozelor, perioada de tratament):
    1. Doze
        Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.
        Numărul de unităţi de factor VIII administrat este exprimat în unităţi internaţionale (UI), care sunt legate de standardul actual al concentraţiei stabilit de OMS pentru medicamentele care conţin factor VIII. Activitatea factorului VIII în plasmă este exprimată fie ca procent (relativ la plasma umană normală), fie, de preferinţă, în unităţi internaţionale (relativ la un standard internaţional pentru factorul VIII în plasmă).
        O unitate internaţională (UI) a activităţii factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.
    2. Mod de administrare
        Rurioctocog alfa pegol este pentru administrare intravenoasă.
        Viteza de administrare trebuie stabilită în funcţie de confortul pacientului, până la maxim 10 ml/min.
    3. Tratamentul profilactic continuu sau intermitent:
    - Tratamentul profilactic continuu definit ca intenţia de tratament pentru 52 de săptămâni pe an şi un minim de administrări definit a priori pentru cel puţin 45 săptămâni (85%) pe an;
    – Tratamentul profilactic intermitent definit ca tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp care nu depăşeşte 20 de săptămâni consecutive într-un an sau între 20 - 45 de săptămâni în cazurile selectate şi bine documentate.
        În cazul profilaxiei, doza recomandată este de 40 până la 50 UI de Rurioctocog alfa pegol per kg greutate corporală, de două ori pe săptămână, la interval de 3 până la 4 zile. Dozele şi intervalele dintre administrări pot fi ajustate în funcţie de valorile FVIII obţinute şi de tendinţa de sângerare individuală.*iv
        *iv RCP, Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-product- information_ro.pdf, p.4.
        În cadrul studiului CONTINUATION, pacienţii cu vârsta = 12 ani din grupul care a primit tratament profilactic cu doză fixă administrată de două ori pe săptămână, care nu au prezentat sângerări spontane timp de 6 luni, pot trece la administrarea la fiecare 5 zile şi, ulterior, la administrarea la fiecare 7 zile dacă nu au prezentat sângerări spontane timp de alte 6 luni.*v
        *v Chowdary, P, Mullins, ES, Konkle, BA, et al.: Long-term safety and efficacy results from a phase 3b, open- label, multicentre Continuation study of rurioctocog alfa pegol for prophylaxis in previously treated patients with severe haemophilia A. Haemophilia . 2020; 26: e168- e178. https://doi.org/10.1111/hae.14052.
    4. Tratamentul la nevoie "ON DEMAND":
        Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe observaţia empirică că 1 UI de factor VIII pe kg greutate corporală creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.
        Doza necesară este determinată pe baza următoarei formule:
        Unităţi internaţionale (UI) necesare = greutate corporală (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5
        Cantitatea administrată şi frecvenţa de administrare trebuie ajustate întotdeauna în scopul maximizării eficacităţii clinice, pentru fiecare pacient în parte.
        În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul precizat de activitate în plasmă (în % faţă de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare.
        Datele din Tabelul nr. 5 de mai jos pot fi utilizate ca ghid pentru stabilirea schemei terapeutice în episoadele de sângerare şi în intervenţiile chirurgicale:
        Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic

┌────────────┬─────────┬───────────────┐
│ │Nivelul │ │
│ │plasmatic│ │
│Gradul │de factor│Frecvenţa de │
│hemoragiei/ │VIII │administrare │
│tipul de │necesar │(ore)/durata │
│procedură │(% din │tratamentului │
│chirurgicală│normal │(zile) │
│ │sau UI/ │ │
│ │dl) │ │
├────────────┼─────────┼───────────────┤
│ │ │• Se repetă │
│ │ │injecţiile la │
│ │ │interval de │
│ │ │12-24 de ore, │
│ │ │cel puţin 1 zi,│
│ │ │până la oprirea│
│Hemoragie • │ │episodului de │
│Hemartroză │ │sângerare, după│
│incipientă, │ │cum o indică │
│sângerare │ │evoluţia │
│musculară │ │durerii, sau │
│sau │ │până la │
│sângerare la│ │vindecare • Se │
│nivelul │ │repetă │
│cavităţii │20 - 40 │injecţiile la │
│bucale. • │30 - 60 │interval de 12 │
│Hemartroză │60 - 100 │până la 24 de │
│mai extinsă,│ │ore, timp de │
│sângerare │ │3-4 zile sau │
│musculară │ │mai mult, până │
│sau hematom │ │la dispariţia │
│• Hemoragii │ │durerii şi a │
│care pun │ │manifestărilor │
│viaţa în │ │acute de │
│pericol. │ │dizabilitate. •│
│ │ │Se repetă │
│ │ │injecţiile la │
│ │ │interval de 8 │
│ │ │până la 24 de │
│ │ │ore, până la │
│ │ │îndepărtarea │
│ │ │pericolului. │
├────────────┼─────────┼───────────────┤
│ │ │• La interval │
│ │ │de 24 de ore │
│ │ │cel puţin o zi,│
│ │ │până la │
│ │ │vindecare. │
│ │ │• Se repetă │
│ │ │injecţiile la │
│ │ │interval de 8 │
│ │ │până la 24 de │
│Intervenţie │ │ore, până când │
│chirurgicală│30 - 60 │se obţine │
│• Minoră │80 - 100 │vindecarea │
│Inclusiv │Pre si │adecvată a │
│extracţii │post │plăgii, apoi se│
│dentare │operator │continuă │
│• Majoră │ │tratamentul │
│ │ │încă alte cel │
│ │ │puţin 7 zile, │
│ │ │pentru a │
│ │ │menţine un │
│ │ │nivel al │
│ │ │activităţii │
│ │ │factorului VIII│
│ │ │de 30-60% (UI/ │
│ │ │dl). │
└────────────┴─────────┴───────────────┘


        Copii şi adolescenţi
        Tratamentul la nevoie privind dozele pentru copii şi adolescenţi (12 până la 18 ani) este acelaşi ca la pacienţii adulţi.
        Tratamentul profilactic la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani este similar cu cel la pacienţii adulţi.
        Dozele şi intervalele dintre administrări pot fi ajustate în funcţie de valorile FVIII obţinute şi de tendinţa de sângerare individuală.
    V. CONTRAINDICAŢII:
        Hipersensibilitate la substanţa activă, la molecula parentală octocog alfa sau la oricare dintre excipienţi.
        Reacţii alergice cunoscute la proteine de şoarece sau hamster.
    VI. REACŢII ADVERSE, ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE PENTRU UTILIZARE:
    - rar, au fost observate cazuri de hipersensibilitate sau reacţii alergice (care pot include angioedem, senzaţie de arsură şi usturime la nivelul locului injecţiei, frisoane, hiperemie facială tranzitorie, urticarie generalizată, cefalee, erupţie cutanată, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, stare de nelinişte, tahicardie, senzaţie de constricţie toracică, furnicături, vărsături, respiraţie şuierătoare), în unele cazuri ele putând evolua către anafilaxie severă (inclusiv şoc);
    – siguranţa Rurioctocog alfa pegol a fost evaluată la 365 de pacienţi cu hemofilie A severă (factorul VIII mai mic de 1% faţă de normal) trataţi anterior, cărora li s-a administrat cel puţin o doză de Rurioctocog alfa pegol în cadrul a 6 studii clinice prospective multicentrice deschise finalizate;*vi
        *vi RCP Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-product- information_ro.pdf, p.6.
        Atenţionări şi precauţii:
    - în cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt imediat;
    – formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu severitatea afecţiunii, precum şi cu expunerea la factor VIII, acest risc fiind maxim în primele 20 de zile de expunere. Relevanţa clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, astfel: cazurile cu inhibitori în titru scăzut şi prezenţi în mod tranzitoriu sau cazurile cu inhibitori în titru scăzut şi prezenţi în mod constant prezintă un risc mai scăzut de apariţie a unui răspuns clinic insuficient, în comparaţie cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.
    – Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic "nu conţine sodiu
    VII. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:
    - monitorizarea clinică şi paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice cu orice localizare şi a statusului articular;
    – determinarea corespunzătoare a valorilor de factor VIII pe durata tratamentului prin teste adecvate de laborator (testul pe substrat cromogenic, fie testul de coagulare într-o singură etapă), cu rol în stabilirea dozei care trebuie administrată şi a frecvenţei de repetare a perfuziilor.
    VIII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI:
    - Hipersensibilitate la substanţa activă care include erupţie cutanată, urticarie generalizată, constricţie toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster.
    IX. MEDICI PRESCRIPTORI:
    Medici cu specialitatea hematologie, pediatrie sau medicină internă, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog, din unităţile sanitare prin care se derulează PNS hemofilie şi talasemie."

    22. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 279 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 280 cod (C09BB02): DCI COMBINAŢII (ENALAPRILUM+LERCANIDIPINUM) cu următorul cuprins:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 280 cod (C09BB02): DCI COMBINAŢII (ENALAPRILUM+LERCANIDIPINUM)
    I. Indicaţia terapeutică - hipertensiune arterială esenţială la pacienţii adulţi
    II. Criterii de includere în tratament:
        Pacienţi adulţi cu hipertensiuniune arterială esenţială:
    - a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat cu doza de enalapril de 20 mg administrata în monoterapie, pentru care se se poate iniţia tratamentul cu Combinaţia fixa Enalapril+Lercanidipinum 20 mg/10 mg
    – a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat cu doza de lercanidipinum de 10 mg administrata în monoterapie, pentru care se se poate iniţia tratamentul cu Combinaţia fixa Enalapril+Lercanidipinum 10 mg/10 mg
    – a căror tensiune arterială este controlată în mod adecvat cu asocierea enalapril 20 mg - lercanidipină 20 mg, substanţele active fiind administrate sub formă de comprimate separate, pentru care se se poate iniţia tratamentul cu Combinaţia fixa Enalapril+Lercanidipinum 20 mg/20 mg.
    III. Criterii de excludere/contraindicaţii:
    - Hipersensibilitate la oricare inhibitor al ECA, blocant al canalelor de calciu de tip dihidropiridinic sau la oricare dintre excipienţi;
    – Antecedente de angioedem determinat de un tratament anterior cu un inhibitor ECA
    – Angioedem ereditar sau idiopatic;
    – Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină;
    – Obstrucţie a tractului de ejecţie de la nivelul ventricului stâng, incluzând stenoză aortică;
    – Insuficienţă cardiacă congestivă netratată;
    – Angină pectorală instabilă sau infarct miocardic recent (în luna anterioară);
    – Insuficienţă hepatică severă;
    – Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), incluzând pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă;
    – Administrare concomitentă cu: inhibitori puternici ai CYP3A4, ciclosporină, grepfruit sau suc de grepfruit;
    – Administrare concomitentă cu sacubitril/valsartan. Terapia cu enalapril nu trebuie iniţiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan;
    – Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 mp);
    IV. Tratament
    - Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor adecvate de enalapril şi lercanidipină. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanţă cu ţinta valorilor tensionale, cu scopul recomandat al tratamentului şi cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea dozei trebuie să se ţină cont de riscul potenţial al reacţiilor adverse. Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat pe zi, de preferat dimineaţa, cu cel puţin 15 minute înainte de masă.
    – Utilizarea la pacienţi vârstnici: doza trebuie stabilită ţinând cont de funcţia renală a pacientului;
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
    - La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, iar pacienţii trebuie urmăriţi îndeaproape, ori de câte ori doza de enalapril şi/sau diuretic este modificată. Măsuri similare se pot aplica pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrală vasculară;
    – Boala de nod sinusal: lercanidipina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu boală de nod sinusal fără stimulator cardiac;
    – Insuficienţă ventriculară stângă: este necesară precauţie;
    – Boală cardiacă ischemică: este necesară precauţie;
    – În insuficienţa renală: este necesară precauţie în special la iniţierea tratamentului cu enalapril la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Potasemia şi creatininemia trebuie monitorizate în timpul tratamentului;
    – Hipertensiunea arterială renovasculară: la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterei renale sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi funcţional unic, în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale sau a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală strictă, cu doze mici şi cu o stabilire atentă a dozelor iar funcţia renală trebuie monitorizată;
    – Transplant renal: utilizarea de enalapril-lercanidipină nu este recomandată;
    – Insuficienţă hepatică: La pacienţii la care apare icter sau prezintă o creştere marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice în timpul administrării de inhibitori ECA, tratamentul cu inhibitor ECA trebuie întrerupt şi instituit tratament adecvat; este necesară precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată
    – Dializă peritoneală: apariţia unui efluent peritoneal tulbure la pacienţii care efectuează dializă peritoneală. Turbiditatea este determinată de creşterea concentraţiei trigliceridelor în efluentul peritoneal;
    – Neutropenie/agranulocitoză: Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă maximă la pacienţii cu boală vasculară de colagen, la cei care urmează tratament cu imunosupresoare, alopurinol, procainamidă sau dacă sunt prezenţi mai mulţi dintre aceşti factori de risc, mai ales în prezenţa unei insuficienţe renale preexistente. Dacă se utilizează enalapril la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze medicului orice semn de infecţie;
    – Hipersensibilitate/angioedem: poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea de enalapril iar pacientul trebuie monitorizat cu atenţie, pentru asigurarea faptului că simptomele au dispărut complet, înainte de externarea din spital;
    – Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării cu venin de insecte: întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare desensibilizare;
    – Reacţii anafilactoide în timpul LDL-aferezei: întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare procedură de afereză;
    – La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină: iniţierea terapiei cu inhibitor ECA cu monitorizare strictă în special în prima lună, pentru depistarea hipoglicemiei;
    – Tratament concomitent: administrarea concomitentă de litiu cu enalapril nu este recomandată; asocierea cu blocante ale receptorilor de angiotensină II sau cu aliskiren nu este recomandată; inductorii CYP3A4 (fenitoină, carbamazepină, rifampicină) reduc concentraţia plasmatică a lercanidipinei;
    – Administrare concomitentă cu sacubitril/valsartan. Terapia cu enalapril nu trebuie iniţiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan;
    – Rasa neagră: eficienţă mai redusă;
    – Alăptare: enalapril-lercanidipină nu este recomandat în timpul alăptării;
    – Pentru detalii, se va consulta RCP.
    VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
    - Monitorizarea tensiunii arteriale, uree, creatinină, potasiu serice.
    VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
    - Hipotensiune arterială simptomatică, apariţia efectelor adverse majore conform RCP
    VIII. Prescriptori
    Iniţierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, medicină de familie. Continuarea tratamentului se face de către medicul cardiolog, medicină internă, medicină de familie sau pe baza scrisorii medicale de către medicii din alte specialităţi. "

    23. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 280 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 281 cod (C09DB05): DCI COMBINAŢII (IRBESARTANUM+AMLODIPINUM) cu următorul cuprins:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 281 cod (C09DB05): DCI COMBINAŢII (IRBESARTANUM+AMLODIPINUM)
    I. Indicaţia terapeutică - hipertensiune arterială esenţială la pacienţii adulţi
    II. Criterii de includere în tratament
        Pacienţi adulţi cu hipertensiuniune arterială esenţială a căror tensiune arterială este deja controlată cu irbesartan şi amlodipină administrate în asociere la aceleaşi doze ca şi cele din medicamentul combinat.
    III. Criterii de excludere/contraindicaţii:
    - Hipersensibilitate la irbesartan, amlodipinaă, derivaţi de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi în RCP;
    – Şoc (inclusiv şoc cardiogen);
    – Obstrucţionarea tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad înalt);
    – Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut;
    – Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină;
    – Hipotensiune arterială severă;
    – Utilizarea concomitentă cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (rata de filtrare glomerulară (RFG)< 60 mL/min/1,73 mp)
    IV. Tratament
    - Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor adecvate pentru fiecare componentă (amlodipină şi irbesartan). Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat pe zi, cu sau fără alimente;
    – Doza maximă recomandată este de irbesartan 300 mg/amlodipină 10 mg;
    – Utilizarea la pacienţi vârstnici: Schemele obişnuite de administrare sunt recomandate la vârstnici, dar, din cauza prezenţei amlodipinei, creşterea dozei trebuie efectuată cu grijă;
    – Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală;
    – Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică: din cauza prezenţei amlodipinei, medicamentul trebuie administrat cu precauţie;
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
    - Criza hipertensivă: nu există date privind siguranţa şi eficacitatea;
    – Depleţie volemică şi sodică: trebuie corectate înainte de iniţierea tratamentului cu combinaţia în doză fixă de irbesartan/amlodipină;
    – Hipertensiune arterială renovasculară: risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală;
    – Tratament concomitent: administrarea concomitentă de litiu şi irbesartan;
    – Stenoză valvulară aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: este indicată o precauţie specială;
    – Aldosteronism primar: utilizarea irbesartanului nu este recomandată;
    – Sarcină: atunci când este confirmată sarcina, tratamentul cu irbesartan/amlodipină, combinaţie în doză fixă trebuie întrerupt cât mai curând posibil şi, dacă este cazul, trebuie iniţiat un tratament alternativ
    – Insuficienţă cardiacă: amlodipina trebuie administrată cu precauţie;
    – Insuficienţă hepatică: tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu doza aflată la limita inferioară a intervalului de doze şi este necesară precauţie atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozei;
    – Pentru detalii, se va consulta RCP.
    VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
    - Monitorizarea tensiunii arteriale, uree, creatinină, potasiu serice.
    VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
    - Hipotensiune arterială simptomatică, apariţia efectelor adverse majore conform RCP
    VIII. Prescriptori
    Iniţierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, medicină de familie. Continuarea tratamentului se face de către medicul cardiolog, medicină internă, medicină de familie sau pe baza scrisorii medicale de către medicii din alte specialităţi."

    24. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 281 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 282 cod (D11AH05-A): DCI DUPILUMABUM cu următorul cuprins:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 282 cod (D11AH05-A): DCI DUPILUMABUM
    I. Indicaţii terapeutice
        Dupilumab este indicat la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, ca tratament add-on pentru astm sever de tip T2 - caracterizat conform GINA, care este inadecvat controlat cu doze mari de corticosteroizi inhalatori plus un alt medicament utilizat ca tratament de întreţinere.
        Inflamaţia de tip T2 este o componenta importanta în mecanismul fiziopatologic al astmului. Dupilumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip IgG4 care exercită o acţiune inhibitorie asupra semnalizării celulare a interleukinei-4 (IL-4) şi interleukinei-13(IL-13).
        Dupilumab inhibă semnalizarea celulară a IL-4 prin intermediul receptorului de tip I (IL-4 Rα/γc), precum şi semnalizarea celulară a IL-4 şi IL-13 prin intermediul receptorului de tip II (IL-4 Rα/IL- 13Rα). IL-4 şi IL-13 sunt factorii principali implicaţi în afecţiunile inflamatorii de tip T2 la om, cum este astmul de tip T2.
        La pacienţii trataţi cu Dupilumab asistăm la blocarea timpurie a inflamaţiei de tip T2, accesând receptorii specifici pentru IL-4 şi IL-13 impactând în cascada un număr mare de mediatori proinflamatori.
    II. Criterii de includere a pacienţilor cu astm sever în tratament cu Dupilumab
    a) Criterii de includere:
    1. Adulţi şi adolescenţi cu astm sever cu vârsta de 12 ani şi peste;
    2. Pacienţi cu astm sever inadecvat controlat cu doze mari de CSI sau controlaţi doar cu CSO (fie cea mai mica doza posibila de CSO în cure intermitente, fie pacienţi corticodependenţi) care la evaluarea fenotipului de astm sever de tip T2, conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul şi Prevenirea Astmului (GINA 2021) încă prezintă:
        ● Eozinofile în sânge ≥ 150 elemente/μL sau
        ● FeNO ≥ 20 ppb sau
        ● Eozinofile în spută ≥ 2% sau
        ● Elemente ale astmului alergic (inclusiv IgE crescut >30UI) sau
        ● Necesitatea menţinerii CSO pentru a asigura controlul şi lipsa exacerbărilor frecvente: frecvente (≥ 2/an) care necesită corticosteroizi orali sau exacerbări severe (≥ 1/an) care necesită spitalizare.
        (Se recomanda repetarea eozinofilelor din sânge sau FeNO până la 3x, cu cea mai mică doză posibilă de CSO)
    3. Management al astmului prescris de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă:
    a. tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (Anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune (tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă la tratament confirmată de medicul curant);
    b. managementul corect al comorbidităţilor (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau al altor condiţii (fumatul de ţigarete);
    4. Lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA 2021, definită prin una dintre:
    a. control redus al simptomelor (simptome frecvente sau utilizarea frecventă a terapiei de ameliorare a simptomelor, activitate limitată de astm, treziri nocturne cauzate de astm);
    b. exacerbări frecvente (≥ 2/an) care necesită corticosteroizi orali sau exacerbări severe (≥ 1/an) care necesită spitalizare.
        * CSO - corticoterapie orală
        * CSI - corticoterapie inhalatorie
        * FeNO - fracţia de oxid nitric în aerul exhalat
    b) Criterii de excludere din tratamentul cu Dupilumab
        Hipersensibilitate/intoleranţă la dupilumab sau la unul din excipienţi
    III. Tratament
    1. Posologie
        Doza recomandată la adulţi şi adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste):
        ● la următoarele categorii de pacienţi se recomanda o doză iniţială de 600 mg (două injecţii de 300 mg), urmată de administrarea a 300 mg ca injecţie subcutanată la interval de 2 săptămâni
    - pacienţi cu astm sever şi care se află în tratament de menţinere cu corticosteroizi orali
    – pacienţi cu astm sever şi dermatită atopică moderată până la severă concomitentă
    – adulţi cu astm sever şi cu rinosinuzită cronică severă concomitentă, însoţită de polipoză nazală
        ● Pentru toţi ceilalţi pacienţi, se recomanda o doză iniţială de 400 mg (două injecţii de 200 mg), urmată de administrarea a 200 mg ca injecţie subcutanată la interval de 2 săptămâni.
    2. Durata terapiei: dupilumab este indicat în tratamentul pe termen lung. Decizia de a continua terapia trebuie stabilită cel puţin anual, în funcţie de severitatea afecţiunii şi controlul exacerbărilor.
    3. Mod de administrare
        Dupilumab se administrează injectabil subcutanat la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepţia unei zone circulare cu o rază de 5 cm situată periombilical. Dacă injecţia este administrată de o altă persoană, poate fi utilizată şi regiunea superioară a braţului.
        Pentru doza iniţială de 600 mg se administrează consecutiv două injecţii de Dupixent 300 mg, în două locuri de administrare diferite.
        Se recomandă utilizarea alternativă a locurilor de administrare a injecţiei, la fiecare injecţie în parte.
        Dupilumab nu trebuie administrat injectabil la nivelul pielii sensibile, lezate sau care prezintă echimoze ori cicatrici.
        Un pacient îşi poate autoadministra injectabil dupilumab sau persoana care îngrijeşte pacientul poate administra dupilumab dacă medicul curant stabileşte că acest lucru este adecvat.
        Se recomanda ca prima doza să se administreze sub supraveghere medicală.
        Pacienţilor şi/sau persoanelor care îngrijesc pacienţii trebuie să li se asigure instruirea corespunzătoare privind pregătirea şi administrarea dupilumab, anterior utilizării,
        Stiloul injector (pen-ul) preumplut de dupilumab nu este destinat utilizării la copii cu vârsta sub 12 ani.
    4. Reacţii adverse posibile
        Reacţii de hipersensibilitate: Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate sistemică (imediată sau întârziată), administrarea dupilumab trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiată terapia adecvată. Au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică, angioedem şi boală a serului/reacţii asemănătoare cu boala serului. Cazurile de reacţie anafilactică şi angioedem au debutat în decurs de câteva minute până la şapte zile după administrarea injectabilă a dupilumab
        Alte reacţii adverse frecvente pot fi: reacţii la locul de administrare al injecţiei (includ eritem, edem, prurit, durere şi inflamaţie), conjunctivită, artralgie, herpes oral şi eozinofilie. Au fost raportate cazuri rare de boală a serului, reacţii asemănătoare cu boala serului, reacţie anafilactică şi keratită ulcerativă
        Raportarea reacţiilor adverse. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adverse suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare (https://adr.anm.ro).
    IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
    1. Pacienţii care prezintă infestări cu helminţi preexistente trebuie trataţi înainte de iniţierea tratamentului cu dupilumab. Dacă pacienţii se infestează în timpul tratamentului cu dupilumab şi nu răspund la tratamentul antihelmintic, administrarea dupilumab trebuie întreruptă până la eliminarea infestării.
    2. Vaccinurile vii şi vaccinurile vii atenuate nu trebuie administrate concomitent cu dupilumab, întrucât siguranţa şi eficacitatea clinică nu au fost încă stabilite. Se recomandă ca imunizarea pacientului cu vaccinuri vii şi vaccinuri vii atenuate să fie adusă la zi, în conformitate cu ghidurile în vigoare privind imunizarea, înainte de administrarea tratamentului cu dupilumab.
    3. Dupilumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial justifică riscul posibil pentru făt. Se recomanda şi opinia medicului ginecolog Nu se cunoaşte dacă dupilumab se excretă în laptele uman sau se absoarbe sistemic după ingestie. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu dupilumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Se recomanda şi opinia medicului pediatru/neonatolog
    4. Administrarea corticosteroizilor pe cale sistemică, topică sau inhalatorie nu trebuie întreruptă brusc la iniţierea tratamentului cu dupilumab. Scăderea dozei de corticosteroizi, dacă este cazul, trebuie efectuată progresiv şi sub directa supraveghere a unui medic.
    5. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală în cazul în care astmul nu este controlat sau dacă se agravează după iniţierea tratamentului.
    6. Intercurentele respiratorii apărute pe perioada tratamentului cu dupilumab nu necesita întreruperea tratamentului cu dupilumab, şi trebuie manageriate conform practicii curente de tratament al exacerbărilor.
    V. Monitorizarea tratamentului cu dupilumab
        Evaluarea ţintei terapeutice de către medicul specialist curant privind severitatea bolii şi a gradului de control al exacerbărilor se va face cel puţin la 12 luni de la iniţierea tratamentului, prin următorii parametri (comparative cu valorile preexistente iniţierii tratamentului cu dupilumab):
    1. controlul astmului princhestionar ACT sau ACQ (Anexele 2 şi 3);
    2. frecvenţa exacerbărilor severe;
    3. spirometrii minim 3 pe an.
        Pe baza acestor parametri medicul specialist cuant va clasifica răspunsul la tratament ca:
    1. răspuns favorabil complet toate criteriile:
        ● ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct;
        ● ameliorarea sau menţinerea funcţiei pulmonare;
        ● reducerea frecventei exacerbărilor severe în ultimul an;
    2. răspuns parţial favorabil (cel puţin 1 criteriu de răspuns favorabil);
    3. răspuns nefavorabil (niciun criteriu de răspuns favorabil) sau agravare.
        Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienţii la care se menţine răspunsul favorabil (complet sau parţial) pe perioada nedeterminată, în baza evaluării anuale.
    VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului
        Oprirea tratamentului cu dupilumab se face prin:
    1. Decizia unilaterala a pacientului de a întrerupe tratamentul;
    2. Decizia medicală de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei la tratament sau răspunsului nefavorabil (lipsa răspunsului)
    VII. Prescriptori
        Medicii din specialităţile pneumologie, alergologie şi imunologie clinică, pneumologie pediatrica.    ANEXA 1

        Dozele zilnice mici, medii şi mari de corticosteroizi inhalatori. GINA 2021

┌──────────────────────────────────────┐
│Adulţi şi adolescenţi (> 12 ani) │
├──────────────┬───────────────────────┤
│ │doză zilnică (mcg) │
│Corticosteroid│(doza masurată) │
│inhalator ├────────┬─────────┬────┤
│ │Mică │Medie │Mare│
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Beclometazonă │ │ │≥ │
│dipropionat │200-500 │500-1000 │1000│
│(CFC) │ │ │ │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Beclometazonă │ │ │≥ │
│dipropionat │100-200 │200-400 │400 │
│(HFA) │ │ │ │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Budesonidă │200-400 │400-800 │≥ │
│(DPI) │ │ │800 │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Ciclesonidă │80-160 │160-320 │≥ │
│(HFA) │ │ │320 │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Fluticazonă │100 │n/a │≥ │
│furoat (DPI) │ │ │200 │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Fluticazonă │ │ │≥ │
│propionat │100-250 │250-500 │500 │
│(DPI) │ │ │ │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Fluticazonă │ │ │≥ │
│propionat │100-250 │250-500 │500 │
│(HFA) │ │ │ │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Mometazonă │110-220 │220-440 │≥ │
│furoat │ │ │440 │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Triamcinolon │400-1000│1000-2000│≥ │
│acetonid │ │ │2000│
└──────────────┴────────┴─────────┴────┘


    ANEXA 2

    Chestionar privind controlul asupra astmului (ACT(tm))

┌───────────────────────────────────────────────────┐
│1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a │
│împiedicat astmul să faceţi la fel de multe lucruri│
│ca de obicei la serviciu, la şcoală sau acasă? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Tot │Majoritatea│O parte │Puţin │Niciodată│
│timpul 1 │timpului 2 │din timp │timp 4 │5 │
│ │ │3 │ │ │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi avut │
│dificultăţi de respiraţie? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│ │ │ │O dată │ │
│Mai mult │ │De 3 - 6 │sau de │ │
│de o data│O dată pe │ori pe │două ori │Deloc 5 │
│pe zi 1 │zi 2 │săptămână│pe │ │
│ │ │3 │săptămână│ │
│ │ │ │4 │ │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-aţi trezit│
│în timpul nopţii sau mai devreme decât de obicei │
│dimineaţa, din cauza simptomelor astmului dvs. │
│(respiraţie şuierătoare, tuse, respiraţie dificilă,│
│apăsare sau durere în piept)? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│4 sau mai│ │ │O dată │ │
│multe │2-3 nopţi │O dată pe│sau de │ │
│nopţi pe │pe │săptămână│două ori │Deloc 5 │
│săptămână│săptămână 2│3 │4 │ │
│1 │ │ │ │ │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi utilizat│
│medicaţia de criză, prin inhalator sau nebulizator?│
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│De 3 sau │ │De 2 sau │O dată pe│ │
│mai multe│De 1 sau 2 │3 ori pe │săptămână│Deloc 5 │
│ori pe zi│ori pe zi 2│săptămână│sau mai │ │
│1 │ │3 │puţin 4 │ │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│5. Cum aţi evalua controlul pe care l-aţi avut │
│asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Nu a fost│Slab │Oarecum │Bine │Controlat│
│controlat│controlat 2│controlat│controlat│pe deplin│
│deloc 1 │ │3 │4 │5 │
└─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┘

        Interpretare:
        1 - total necontrolat
        2 - slab controlat
        3 - relativ controlat
        4 - bine controlat
        5 - total controlat
    ANEXA 3

    Asthma Control Questionnaire(R)(ACQ)

┌──────────────────────────┬───────────┐
│ │0 Niciodată│
│ │1 Rareori │
│ │2 De puţine│
│ │ori │
│ │3 De câteva│
│1. În ultimele 7 zile, cât│ori │
│de des v-aţi trezit, în │4 De multe │
│medie, noaptea, din cauza │ori │
│astmului? │5 De foarte│
│ │multe ori │
│ │6 Nu am │
│ │putut să │
│ │dorm din │
│ │cauza │
│ │astmului │
├──────────────────────────┼───────────┤
│ │0 Nu am │
│ │avut │
│ │simptome │
│ │1 Simptome │
│ │foarte │
│ │slabe │
│2. În ultimele 7 zile, cât│2 Simptome │
│de grave au fost, în │slabe │
│medie, simptomele dvs. de │3 Simptome │
│astm, când v-aţi trezit │moderate │
│dimineaţa? │4 Simptome │
│ │destul de │
│ │grave │
│ │5 Simptome │
│ │grave │
│ │6 Simptome │
│ │foarte │
│ │grave │
├──────────────────────────┼───────────┤
│ │0 Deloc │
│ │limitat/ă │
│ │1 Foarte │
│ │puţin │
│ │limitat/ă │
│3. În ultimele 7 zile, cât│2 Puţin │
│de limitat/ă aţi fost, în │limitat/ă │
│general, în activităţile │3 Moderat │
│dvs. din cauza astmului? │limitat/ă │
│ │4 Foarte │
│ │limitat/ă │
│ │5 Extrem de│
│ │limitat/ă │
│ │6 Total │
│ │limitat/ă │
├──────────────────────────┼───────────┤
│ │0 Deloc │
│ │1 Foarte │
│ │puţină │
│4. În ultimele 7 zile, │2 Puţină │
│câtă lipsă de aer aţi │3 Moderată │
│simţit, în general, din │4 Destul de│
│cauza astmului? │multă │
│ │5 Multă │
│ │6 Foarte │
│ │multă │
├──────────────────────────┼───────────┤
│ │0 Niciodată│
│ │1 Rareori │
│ │2 Puţin │
│ │timp │
│ │3 O │
│5. În ultimele 7 zile, cât│perioadă │
│timp aţi avut, în general,│moderată de│
│un hârâit în piept? │timp │
│ │4 Mult timp│
│ │5 Cea mai │
│ │mare parte │
│ │din timp │
│ │6 Tot │
│ │timpul │
├──────────────────────────┼───────────┤
│ │0 Deloc │
│ │1 1-2 │
│ │pufuri/ │
│ │inhalaţii │
│ │în cele mai│
│ │multe zile │
│ │2 3-4 │
│ │pufuri/ │
│ │inhalaţii │
│ │în cele mai│
│6. În ultimele 7 zile, │multe zile │
│câte pufuri/inhalaţii cu │3 5-8 │
│bronhodilatator cu acţiune│pufuri/ │
│pe termen scurt (ex. │inhalaţii │
│Ventolin/Bricanyl) aţi │în cele mai│
│folosit, în medie, în │multe zile │
│fiecare zi? │4 9-12 │
│(Dacă nu sunteţi sigur/ă │pufuri/ │
│cum să răspundeţi la │inhalaţii │
│această întrebare, vă │în cele mai│
│rugăm să cereţi ajutor) │multe zile │
│ │5 13-16 │
│ │pufuri/ │
│ │inhalaţii │
│ │în cele mai│
│ │multe zile │
│ │6 Mai mult │
│ │de 16 │
│ │pufuri/ │
│ │inhalaţii │
│ │în cele mai│
│ │multe zile │
└──────────────────────────┴───────────┘

        Interpretare
    0.0 - 0.75 - total controlat
    0.75 - 1.5 - parţial controlat
    >1.5 - necontrolat"

    25. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 282 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 283 cod (H05AA03): DCI PARATHYROID HORMONE cu următorul cuprins:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 283 cod (H05AA03): DCI PARATHYROID HORMONE
        Definiţie. Insuficienţa paratiroidiană sau hipoparatiroidismul reprezintă o situaţie patologică determinată de hipofuncţia glandelor paratiroide şi este caracterizată de hipocalcemie asociată cu valori ale parathormonului (PTH) scăzute sau la limita inferioară a normalului (hipocalcemie cu PTH inadecvat scăzut) .
        Epidemiologie. Hipoparatiroidismul este rar întâlnit în practica clinică curentă, fiind încadrat în rândul bolilor "orfane" de către Comisia europeană (www.ema.europa.eu/ema/index.jsp). În ceea ce priveşte prevalenţa exactă a bolii, există foarte puţine date publicate.
        Etiologie
        Cea mai frecventă cauză a hipoparatiroidismului la adulţi o constituie lezarea sau îndepărtarea chirugicală a glandelor paratiroide în cursul unei operaţii pe tiroidă. Hipoparatiroidismul tranzitor după intervenţiile chirurgicale pe tiroidă este relativ frecvent, însă insuficienţa paratiroidiană cronică parţială sau totală este destul de rar întâlnită. Incidenţa insuficienţei paratiroidiene postoperatorii variază foarte mult de la un centru la altul, fiind influenţată de experienţa chirurgului şi de tipul intervenţiei chirurgicale. În centre cu experienţă în chirurgia tiroidei, insuficienţa paratiroidiană cronică a fost raportată la 0,9-1,6% dintre cazuri. În schimb, insuficienţa paratiroidană tranzitorie a fost raportată mult mai frecvent, la 6,9-46% dintre cazuri. Diagnosticul de insuficienţa paratiroidiană cronică se stabileşte atunci când hipoparatiroidismul persistă mai mult de 6 luni postoperator.
        A doua cauză de hipoparatiroidism la adulţi o constituie etiologia autoimună. Aceasta poate să fie izolată sau în cadrul unei poliendocrinopatii autoimune. În aceste cazuri insuficienţa paratiroidiană este determinată de anticorpi ce se dezvoltă împotriva receptorului pentru calciu (anticorpi anti- CaSR), pe care-l blochează, astfel fiind inhibată secreţia PTH-ului.
        Cauzele genetice ale hipoparatiroidismului trebuie luate în considerare mai ales la copii. Insuficienţa paratiroidiană cronică poate fi întâlnită în cadrul sindromului di George sau poate fi determinată de mutaţii care afectează gena ce codează pre-pro-PTH sau senzorul de calciu (CaSR) de la nivelul celulei paratiroidiene.
        Hipomagnezemia severă sau hipermagnezemia pot să inducă un hipoparatiroidism funcţional. Un nivel seric normal al magneziului este esenţial pentru secreţia normală a PTHului şi pentru acţiunea hormonului la nivelul receptorilor renali sau osoşi. Corectarea nivelului anormal de magneziu determină restabilirea unei funcţii normale a paratiroidelor.
        Uneori etiologia hipoparatiroidismului nu poate fi stabilită, acesta fiind etichetat ca idiopatic (vezi anexa 1).
        Fiziopatologie.
        În toate cazurile, indiferent de etiologia insuficienţei paratiroidiene, scăderea secreţiei de parathormon diminuă absorbţia calciului la nivelul intestinului şi reduce activitatea osteocitelor şi osteoclastelor. La nivelul rinichiului scade fosfaturia. Tot la acest nivel, în lipsa PTH-ului scade hidroxilarea vitaminei D.
        Consecinţele sunt reducerea concentraţiei calciului din sânge şi creşterea fosfatemiei. Hipocalcemia duce la creşterea excitabilităţii neuro-musculare, senzitive, vegetative şi a sistemului nervos central. Tulburările trofice sunt secundare hipocalcemiei, iar o parte din fosfatul tricalcic ce se formează în circulaţie datorită hiperfosfatemiei, se depune în oase, viscere şi vase. La o scădere a calcemiei totale sub 7 mg/dl poate apărea criza de tetanie.
        DIAGNOSTIC DE LABORATOR ŞI PARACLINIC
        Diagnosticul pozitiv rezidă în demonstrarea hipocalcemiei cu PTH normal sau scăzut.
        Evaluări recomandate:
    1. Parametrii metabolismului fosfo-calcic (obligatorii):
    - Calcemia totală corectată (în raport de albuminemie) sau calciul ionic măsurat direct sunt scăzute la mai multe determinări;
    – Fosfatemia* este crescută sau la limita superioară a normalului;
        * Termenul de fosfatemie este sinonim în acest protocol cu cel de fosforemie şi reprezintă concentraţia fosforului anorganic din plasma sanguină
    – Fosfataza alcalină este normală (în lipsa unor afecţiuni hepatice sau boli inflamatorii intestinale care să justifice o eventuală creştere);
    – Calciuria şi fosfaturia sunt scăzute;
    – Magneziemia trebuie determinată pentru a exclude o hipo- sau hipermagneziemie ca şi cauză a insuficienţei paratiroidiene;
    – 25-OH-vitamina D trebuie determinată pentru a exclude un deficit de vitamina D ca şi cauză de hipocalcemie. În deficitul de vitamina D, hipocalcemia este însoţită de o fosfatemie scăzută sau la limita inferioară a normalului şi de valori crescute ale PTH.
    2. Dozarea PTH-ului (obligatorie): PTH-ul este scăzut, dar poate fi şi normal, valoare care este considerată inadecvată în raport cu hipocalcemia (în condiţiile unei funcţii normale a glandelor paratiroide, hipocalcemia ar fi însoţită de o creştere reactivă a PTH)
    3. Explorări electrice:
    - Electromiograma (EMG) evidenţiază activitate musculară repetitivă - dublete, triplete sau multiplete în repaus sau după hiperpnee;
    – Electrocardiograma (ECG) prezintă modificări caracteristice: alungirea intervalului QT, iar unda T este amplă, ascuţită şi simetrică; modificările ECG se remit după administrarea de calciu I.V.;
    – Electroencefalograma (EEG) poate evidenţia modificări iritative difuze, fără să existe un traseu caracteristic tetaniei;
    4. Testele genetice pot fi utile şi sunt indicate pentru a stabili etiologia insuficienţei paratiroidiene, atunci când aceasta nu este cunoscută: analiza genei care codifică CaSR, GATA3 sau proteina AIRE (autoimmune regulator), teste pentru diagnosticul sindromului di George;
    5. Teste hormonale, utile pentru diagnosticul altor insuficienţe hormonale, în cadrul poliendocrinopatiilor autoimune.
        TRATAMENT
        Tratamentul în hipoparatiroidism urmăreşte înlăturarea simptomelor induse de hipocalcemie şi creşterea calităţii vieţii pacienţilor. Tratamentul profilactic se referă la o serie de precauţii care trebuie luate în cursul operaţiilor pe tiroidă şi paratiroide.
        Tratamentul igieno-dietetic presupune administrarea unei diete bogată în lactate şi săracă în fosfaţi. Dintre alimente, laptele şi brânzeturile reprezintă cea mai importantă sursă alimentară de calciu.
        Obiectivele tratamentului în insuficienţa paratiroidiană sunt:
    - normalizarea calcemiei sau cel puţin menţinerea ei la valori apropiate de limita inferioară a normalului,
    – dispariţia simptomelor şi semnelor clinice determinate de hipocalcemie,
    – menţinerea excreţiei urinare de calciu în limite normale,
    – normalizarea fosfatemiei, astfel încât produsul calciu-fosfat să fie sub 55 mgp/dlp
        Tratamentul de urgenţă, în criza de tetanie, trebuie instituit rapid. Scăderea calcemiei se combate cu calciu gluconic 10% administrat în injecţie intravenoasă lent, 20 - 60 ml, dar doza poate fi şi mai mare. Practic nu se scoate acul din venă până când nu se rezolvă criza de tetanie. Uneori este necesară continuarea administrării de calciu gluconic în perfuzie lentă cu ser sau glucoză. Se asociază întotdeauna şi un sedativ injectabil intramuscular, cum ar fi Fenobarbital, Diazepam, Clorpromazină, etc.
        Tratamentul de fond se face prin administrarea vitaminei D activată şi a preparatelor de calciu. Acest tratament are ca obiectiv menţinerea calcemiei la limita inferioară a normalului, prevenirea crizelor de tetanie şi a complicaţiilor determinate de hipocalcemie.
        Vitamina D se asociază obligatoriu preparatelor de calciu orale, recomandabil sub formă activată, deoarece în insuficienţa paratiroidiană este redusă hidroxilarea renală a vitaminei D, aceasta fiind dependentă de PTH. Se recomandă Alpha-D3 (Alpha-calcidol) 0,5-4 μg/zi sau Calcitriol în doză de 0,25-2 μg/zi.
        Calciul necesar poate proveni din suplimente administrate oral sau din alimentaţie. Se recomandă un aport zilnic de calciu elemental de 800-2000 mg/zi, adminstrat în mai multe prize. Capacitatea de absorbţie a calciului este limitată la 500 mg per adminstrare, de aceea se recomandă ca tratamentul să fie divizat în mai multe prize zilnice. Este bine ca administrarea să se facă în timpul mesei sau după mâncare, eventual cu o băutură pe bază de citrice, pentru creşterea acidităţii gastrice, ce favorizează ionizarea şi absorbţia calciului. Calciul cel mai folosit este carbonatul de calciu. Citratul de calciu se recomandă pacienţilor cu aclorhidrie sau celor ce folosesc antisecretorii gastrice.
        Tratamentul substitutiv cu PTH intact (rhPTH(1-84)) sau analogi de PTH (rhPTH(1-34)) nu se recomandă de rutină.
    I. INDICAŢII TERAPEUTICE
        Hormonul paratiroidian (ADNr) este indicat ca tratament adăugat la pacienţii adulţi cu hipoparatiroidism cronic, care nu poate fi controlat în mod adecvat doar cu terapia standard cu preparate de calciu şi vitamina D activată.
        Scopul tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) este de a obţine controlul calcemiei şi de a reduce simptomele. Optimizarea parametrilor metabolismului fosfo-calcic trebuie să se realizeze cu respectarea ghidurilor terapeutice curente pentru tratamentul hipoparatiroidismului.
        Înainte de iniţierea tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) şi în timpul acestuia:
    - Este necesară confirmarea faptului că rezervele de 25-OH vitamina D sunt suficiente.
    – Este necesară confirmarea faptului că valoarea magneziului seric se încadrează în intervalul de referinţă.
    II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMONUL PARATIROIDIAN (ADNr)
    1. Pacienţi cu vârsta peste 18 ani
    2. Se încadrează în una din următoarele situaţii:
    a. Hipoparatiroidism cronic imposibil de controlat sub tratament standard (reprezentat de calciu şi analogi activi de vitamina D în doze maximale cel puţin 6 luni) şi calcemie sub 8 mg/dl (2.0 mmol/l) sau semne şi simptome de hipocalcemie şi calcemie serică corectată < 8,2 mg/dl (2.05 mmol/l).
    b. Hipoparatiroidism sub terapie standard în dozele maximale cu persistenţa a minim 2 din următoarele criterii:
    - hipercalciurie >300 mg/24h sau >4 mg/kgc/24h
    – hiperfosfatemie >6 mg/dl
    – produs calciu x fosfor serice ≥ 55 mgp/dlp
    – nefrolitiază
    – nefrocalcinoză
    – boală cronică renală cu rata de filtrare glomerulară < 60 ml/min (calculată prin formula CKD EPI sau MDRD)
    3. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr)
    - dosar medical cu documentarea etiologiei hipoparatiroidismului şi schemei de tratament urmate (durată, preparate, posologie)
    – metabolism fosfo-calcic - calciu total, fosfor, magneziu, fosfatază alcalină, albumină,
    – creatinină, rata de filtrare glomerulară (calculată prin formula CKD EPI sau MDRD), ionogramă serică - sodiu, potasiu
    – valori PTH scăzute sau inadecvate pentru valoarea calcemiei serice corectate
    – valori ale 25 OH vitamina D > 20 ng/ml
    4. Evaluări complementare - nu sunt obligatorii pentru iniţierea terapiei:
    - Electromiograma (EMG) evidenţiază activitate musculară repetitivă - dublete, triplete sau multiplete în repaus sau după hiperpnee;
    – Electrocardiograma (ECG) prezintă modificări caracteristice: alungirea intervalului Q-T, iar unda T este amplă, ascuţită şi simetrică; modificările ECG se remit după administrarea de calciu I.V.;
    – Electroencefalograma (EEG) poate evidenţia modificări iritative difuze, dar fără ca să existe un traseu caracteristic tetaniei;
    – Testele genetice pot fi utile şi sunt indicate pentru a stabili etiologia insuficienţei paratiroidiene, atunci când aceasta nu este cunoscută: analiza genei care codifică CaSR, GATA3 sau proteina AIRE (autoimmune regulator), teste pentru diagnosticul sindromului di George;
    – Teste hormonale, utile pentru diagnosticul altor insuficienţe hormonale, în cadrul poliendocrinopatiilor autoimune
    III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI ÎN TRATAMENT CU HORMONUL PARATIROIDIAN (ADNr)
    a) Mod de administrare - Hormonul paratiroidian (ADNr) este adecvat pentru autoadministrare de către pacient. Pacienţii trebuie să fie instruiţi de către medicul care prescrie sau de asistenţă medicală cu privire la tehnica de injectare corectă, în special în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Fiecare doză trebuie administrată prin injectare subcutanată, o dată pe zi, în fiecare zi în cealaltă coapsă. Este interzis ca hormonul paratiroidian (ADNr) să fie administrat intravenos sau intramuscular.
    b) Doze
    1. Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 50 micrograme, o dată pe zi, administrată prin injectare subcutanată la nivelul coapsei (a se injecta alternativ, în fiecare zi, în cealaltă coapsă).
    2. La pacienţii care utilizează vitamina D activă, doza de vitamina D activă trebuie scăzută cu 50%, dacă valoarea calciului seric înainte de iniţierea tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) depăşeşte 7,5 mg/dl (1,87 mmol/l).
    3. La toţi pacienţii se va menţine doza de supliment de calciu.
    4. Doza de vitamina D activă sau de supliment de calciu sau ambele trebuie ajustate în funcţie de valoarea calciului seric şi de evaluarea clinică (adică semne şi simptome de hipocalcemie sau hipercalcemie).
    5. Se repetă pasul 4 până când sunt atinse obiectivele tratamentului (vezi mai sus)
    c) Ajustarea dozelor - în tabelul nr. 1 sunt prezentate recomandări de ajustare a dozei de ADNr, de vitamina D activă şi de supliment de calciu, în funcţie de valoarea calciului seric (Conversie calciu 1 mmol/l = 4 mg/dl)
        Tabelul 1. Ajustarea dozei de hormon paratiroidian (ADNr), vitamina D activă şi de supliment de calciu

┌────────────┬─────────────┬───────────────┬─────────────┐
│ │A se ajusta │A se ajusta al │A se ajusta │
│Valoarea │primul │doilea │al treilea │
│calcemiei ├─────────────┼───────────────┼─────────────┤
│înainte de │Hormonul │Formele de │Suplimentul │
│administrare│paratiroidian│vitamina D │de calciu │
│ │(ADNr) │activă │ │
├────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┤
│ │A se lua în │ │ │
│ │considerare │ │ │
│ │reducerea │ │ │
│Peste limita│dozei sau │ │ │
│superioară a│întreruperea │A se reduce │ │
│normalului │tratamentului│doza sau a se │A se reduce │
│(10,2 mg/dl │cu PTH (ADNr)│întrerupe │doza │
│sau 2,55 │şi a se │administrarea**│ │
│mmol/l)* │reevalua │ │ │
│ │tratamentul │ │ │
│ │cu ajutorul │ │ │
│ │calcemiei │ │ │
├────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┤
│ │ │ │Nu se │
│ │ │ │efectuează │
│ │ │ │nici o │
│Mai mare de │ │ │modificare │
│9 mg/dl │ │ │sau se reduce│
│(2,25 mmol/ │ │ │doza dacă │
│l) şi sub │A se lua în │A se reduce │administrarea│
│limita │considerare │doza sau a se │de vitamina D│
│superioară a│reducerea │întrerupe │activă a fost│
│normalului │dozei │administrarea**│întreruptă │
│(10,2 mg/dl │ │ │deja înainte │
│sau 2,55 │ │ │de această │
│mmol/l)* │ │ │etapă a │
│ │ │ │stabilirii │
│ │ │ │treptate a │
│ │ │ │dozei │
├────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┤
│Mai mic sau │ │ │ │
│egal cu 9 mg│ │ │ │
│/dl (2,25 │Nici o │Nici o │Nici o │
│mmol/l) şi │modificare │modificare │modificare │
│peste 8 mg/ │ │ │ │
│dl (2 mmol/ │ │ │ │
│l) │ │ │ │
├────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┤
│ │A se lua în │ │ │
│ │considerare │ │ │
│ │creşterea │ │ │
│Sub 8 mg/dl │dozei, după │A se mări doza │A se mări │
│(2 mmol/l) │cel puţin 2-4│ │doza │
│ │săptămâni de │ │ │
│ │tratament cu │ │ │
│ │doza stabilă │ │ │
├────────────┴─────────────┴───────────────┴─────────────┤
│*Limita superioară a normalului poate diferi în funcţie │
│de laborator ** A se întrerupe administrarea la │
│pacienţii care utilizează cea mai mică doză disponibilă │
└─────────────────────────────────