Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Email RSS Trimite prin Yahoo Messenger pagina:   ANEXA din 3 septembrie 2009  la   Ordinul nr. 57/2009 privind modificarea Ordinului presedintelui Autoritatii Nationale Sanitare Veterinare si pentru Siguranta Alimentelor nr. 187/2007 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare    Twitter Facebook
Cautare document

ANEXA din 3 septembrie 2009 la Ordinul nr. 57/2009 privind modificarea Ordinului presedintelui Autoritatii Nationale Sanitare Veterinare si pentru Siguranta Alimentelor nr. 187/2007 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare

EMITENT: AUTORITATEA NATIONALA SANITARA VETERINARA SI PENTRU SIGURANTA ALIMENTELOR
PUBLICAT: MONITORUL OFICIAL nr. 611 bis din 8 septembrie 2009
ANEXĂ? din 3 septembrie 2009
la <>Ordinul nr. 57/2009 privind modificarea <>Ordinului preşedintelui Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 187/2007 pentru aprobarea <>Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare
EMITENT: AUTORITATEA NAŢIONALÃ SANITARÃ VETERINARÃ ŞI PENTRU SIGURANŢA ALIMENTELOR
PUBLICAT ÎN: MONITORUL OFICIAL nr. 611 bis din 8 septembrie 2009


ANEXA 1
(Anexa nr. 1 la norma sanitarã veterinarã)


STANDARDE CHIMICE, FARMACEUTICE ŞI ANALITICE, TESTE PRIVIND SIGURANŢA ŞI REZIDUURILE, TESTE PRECLINICE ŞI STUDII CLINICE ÎN CEEA CE PRIVEŞTE TESTAREA PRODUSELOR MEDICINALE VETERINARE

CUPRINS

INTRODUCERE ŞI PRINCIPII GENERALE

TITLUL I
CERINŢE PRIVIND PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE, ALTELE DECÂT PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE IMUNOLOGICE
PARTEA I
REZUMATUL DOSARULUI
A. INFORMAŢII ADMINISTRATIVE
B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI MEDICINAL, ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL INSOŢITOR
C. REZUMATUL DETALIAT ŞI REZUMATUL ASPECTELOR CRITICE
PARTEA a II-a
INFORMAŢII FARMACEUTICE: FIZICO-CHIMICE, BIOLOGICE SAU MICROBIOLOGICE (CALITATE)
Principii şi cerinţe fundamentale
A. DATE CALITATIVE ŞI CANTITATIVE ALE CONSTITUENŢILOR
1. Date calitative
2. Terminologie uzualã
3. Date cantitative
4. Dezvoltarea farmaceuticã
B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE
C. CONTROLUL MATERIILOR PRIME
1. Cerinţe generale
1.1. Substanţe active
1.1.1. Substanţe active enumerate în farmacopei
1.1.2. Substanţe active care nu figureazã într-o farmacopee
1.1.3. Caracteristicile fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea
1.2. Excipienţi
1.3. Sistemul de închidere a recipientului
1.3.1. Substanţa activã
1.3.2. Produsul finit
1.4. Substanţe de origine biologicã
D. TESTELE DE CONTROL REALIZATE ÎN ETAPE INTERMEDIARE ALE PROCESULUI DE FABRICAŢIE
E. TESTELE DE CONTROL PENTRU PRODUSUL FINIT
1. Caracteristicile generale ale produsului finit
2. Identificarea şi analiza substanţei/substanţelor active
3. Identificarea şi analiza constituenţilor excipienţilor
4. Teste de siguranţã
F. TEST DE STABILITATE
1. Substanţa/substanţele activã/active
2. Produsul finit
G. ALTE INFORMAŢII
PARTEA a III-a
TESTE PRIVIND SIGURANŢA ŞI REZIDUURILE
A. Teste de siguranţã
CAPITOLUL I: EFECTUAREA TESTELOR
1. Identificarea precisã a produsului medicinal şi a substanţei/substanţelor active a/ale acestuia
2. Farmacologie
2.1. Farmacodinamie
2.2. Farmacocineticã
3. Toxicologie
3.1. Toxicitatea la o singurã dozã
3.2. Toxicitatea la doze repetate
3.3. Toleranţa la specia ţintã
3.4. Toxicitatea asupra reproducerii, inclusiv teratogenicitatea
3.4.1. Studiul efectelor asupra reproducerii
3.4.2. Studiu de teratogenicitate
3.5. Genotoxicitatea
3.6. Carcinogenitatea
3.7. Excepţii
4. Alte cerinţe
4.1. Studii speciale
4.2. Proprietãţile microbiologice ale reziduurilor
4.2.1. Posibilele efecte asupra florei intestinale umane
4.2.2. Posibilele efecte asupra microorganismelor utilizate pentru prelucrarea industrialã a alimentelor
4.3. Observaţii la om
4.4. Dezvoltarea rezistenţei
5. Siguranţa utilizatorului
6. Evaluarea riscului de mediu
6.1. Evaluarea riscului de mediu al produselor medicinale veterinare care nu conţin sau nu constau în organisme modificate genetic
6.2. Evaluarea riscului de mediu al produselor medicinale veterinare care conţin sau constau în organisme modificate genetic
CAPITOLUL II: PREZENTAREA DATELOR ŞI A DOCUMENTELOR
B. Teste privind reziduurile
CAPITOLUL I: EFECTUAREA TESTELOR
1. Introducere
2. Metabolism şi cinetica reziduurilor
2.1. Farmacocineticã (absorbţie, distribuţie, metabolism, excreţie)
2.2. Reducerea reziduurilor
3. Metoda analiticã de testare a reziduurilor
CAPITOLUL II: PREZENTAREA DATELOR ŞI A DOCUMENTELOR
Identificarea produsului medicinal
PARTEA a IV-a
TESTE PRECLINICE ŞI STUDII CLINICE
CAPITOLUL I: CERINŢE PRECLINICE
A. Farmacologie
A.1 . Farmacodinamie
A.2 . Dezvoltarea rezistenţei
A.3 . Farmacocineticã
B. Toleranţa la specia ţintã de animale
CAPITOLUL II: CERINŢE CLINICE
1. Principii generale
2. Desfãşurarea studiilor clinice
CAPITOLUL III: DATE ŞI DOCUMENTE
1. Rezultatele testelor preclinice
2. Rezultatele studiilor clinice
TITLUL II
CERINŢE PRIVIND PRODUSE MEDICINALE VETERINARE IMUNOLOGICE
PARTEA I:
REZUMATUL DOSARULUI
A. INFORMAŢII ADMINISTRATIVE
B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI MEDICINAL, ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL ÎNSOŢITOR
C. REZUMATUL DETALIAT ŞI REZUMATUL ASPECTELOR CRITICE
PARTEA a II-a
INFORMAŢII CHIMICE, FARMACEUTICE ŞI BIOLOGICE/MICROBIOLOGICE (CALITATE)
A. DATE CALITATIVE ŞI CANTITATIVE ALE CONSTITUENŢILOR
1. Date calitative
2. Terminologie uzualã
3. Date cantitative
4. Prepararea produsului medicinal
B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE
C. PRODUCŢIA ŞI CONTROLUL MATERIILOR PRIME
1. Materii prime prezentate în farmacopei
2. Materii prime care nu figureazã într-o farmacopee
2.1. Materii prime de origine biologicã
2.2. Materii prime de origine nonbiologicã
D. TESTELE DE CONTROL PE PARCURSUL PROCESULUI DE FABRICAŢIE
E. TESTELE DE CONTROL AL PRODUSULUI FINIT
1. Caracteristicile generale ale produsului finit
2. Identificarea substanţei/substanţelor active
3. Titrul sau potenţa lotului
4. Identificarea şi analiza cantitativã a adjuvanţilor
5. Identificarea şi analiza componentelor excipienţilor
6. Teste de siguranţã
7. Testul de sterilitate şi puritate
8. Umiditatea rezidualã
9. Inactivarea
F. CONSTANŢA LOTURILOR
G. TESTE DE STABILITATE
H. ALTE INFORMAŢII
PARTEA a III-a
TESTE DE SIGURANŢÃ
A. INTRODUCERE ŞI CERINŢE GENERALE
B. TESTELE DE LABORATOR
1. Siguranţa administrãrii unei singure doze
2. Siguranţa administrãri unei supradoze
3. Siguranţa administrãrii repetate a unei doze
4. Studiul funcţiei reproductive
5. Examinarea funcţiilor imunologice
6. Cerinţe speciale pentru vaccinurile vii
6.1. Rãspândirea tulpinii vaccinale
6.2. Diseminarea în animalul vaccinat
6.3. Reversia la virulenţã a vaccinurilor atenuate
6.4. Proprietãţile biologice ale tulpinii vaccinale
6.5. Recombinarea sau rearanjarea genomicã a tulpinilor
7. Siguranţa utilizatorului
8. Studiul reziduurilor
9. Interacţiuni
C. STUDII EFECTUATE PE TEREN
D. EVALUAREA RISCULUI DE MEDIU
E. EVALUAREA NECESARÃ ÎN CAZUL PRODUSELOR MEDICINALE VETERINARE CARE CONŢIN SAU CONSTAU ÎN ORGANISME MODIFICATE GENETIC
PARTEA a IV-a
TESTE DE EFICACITATE
CAPITOLUL I
1. Principii generale
2. Realizarea studiilor
CAPITOLUL II
A. Cerinţe generale
B. Studiile de laborator
C. Studiile efectuate pe teren
PARTEA a V-a
DATE ŞI DOCUMENTE
A. INTRODUCERE
B. STUDII DE LABORATOR
C. STUDII EFECTUATE PE TEREN
PARTEA a VI-a
TRIMITERI BIBLIOGRAFICE
TITLUL III
CERINŢE PRIVIND ANUMITE CERERI DE ACORDARE A AUTORIZAŢIEI DE COMERCIALIZARE
1. Produse medicinale veterinare generice
2. Produse medicinale veterinare biologice similare
3. Produse medicinale veterinare cu utilizare bine stabilitã
4. Produse medicinale veterinare în combinaţie
5. Cereri privind consimţãmântul informat
6. Documentaţia pentru cererile de acordare a autorizaţiei în situaţii excepţionale
7. Cererile mixte de acordare a autorizaţiei de comercializare
TITLUL IV
CERINŢE PRIVIND CERERILE DE ACORDARE A AUTORIZAŢIEI DE COMERCIALIZARE A ANUMITOR PRODUSE MEDICINALE VETERINARE
1. PRODUSE MEDICINALE VETERINARE IMUNOLOGICE
2. PRODUSE MEDICINALE VETERINARE HOMEOPATE

INTRODUCERE ŞI PRINCIPII GENERALE
1. Datele şi documentele care însoţesc o cerere pentru autorizaţia de comercializare în temeiul art. 12 - 17 din norma sanitarã veterinarã se prezintã în conformitate cu condiţiile stabilite în prezenta anexã şi iau în considerare ghidurile publicate de Comisia Europeanã în Normele de reglementare a produselor medicinale în Uniunea Europeanã, volumul 6B, Note pentru solicitanţi, Produse medicinale veterinare, Prezentarea şi conţinutul dosarului.
2. La întocmirea dosarului pentru cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare, solicitanţii iau, de asemenea în considerare stadiul actual a cunoştinţelor privind produsele medicinale veterinare şi ghidurile ştiinţifice referitoare la calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicinale veterinare, publicate de Agenţia Europeanã pentru Medicamente - EMEA, şi celelalte ghiduri comunitare farmaceutice publicate de Comisia Europeanã în diferite volume ale Normelor de reglementare a produselor medicinale în Uniunea Europeanã.
3. Pentru produsele medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice, în ceea ce priveşte partea farmaceuticã privind calitatea - teste fizico-chimice, biologice şi microbiologice - dosarului, sunt aplicabile toate monografiile relevante, inclusiv monografiile generale şi capitolele generale din Farmacopeea europeanã. Pentru produsele medicinale veterinare imunologice, în ceea ce priveşte pãrţile dosarului privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea, sunt aplicabile toate monografiile relevante, inclusiv monografiile generale şi capitolele generale, din Farmacopeea europeanã.
4. Procesul de fabricaţie trebuie sã respecte cerinţele <>Normei sanitare veterinare privind stabilirea principiilor şi liniilor directoare referitoare la buna practicã de fabricaţie pentru produsele medicinale de uz veterinar, aprobatã prin <>Ordinul ministrului agriculturii, pãdurilor, apelor şi mediului nr. 1107/2003 , publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I nr. 192 şi 192 bis din 4 martie 2004, ce transpune Directiva Comisiei 91/412/CEE , şi principiile şi ghidurile de bunã practicã de fabricaţie, publicate de Comisia Europeanã în Normele de reglementare a produselor medicinale în Uniunea Europeanã, volumul 4.
5. Toate informaţiile care sunt relevante pentru evaluarea produsului medicinal veterinar în cauzã se includ în cerere, fie cã sunt favorabile sau nu. Trebuie prezentate toate detaliile relevante cu privire la orice test sau studiu incomplet sau abandonat referitor la produsul medicinal veterinar.
6. Testele farmacologice, toxicologice, testele privind reziduurile şi siguranţa sunt efectuate în conformitate cu dispoziţiile privind buna practicã de laborator stabilite în <>Hotãrârea Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de bunã practicã de laborator, precum şi inspecţia şi verificarea respectãrii acestora în cazul testãrilor efectuate asupra substanţelor chimice, cu modificãrile şi completãrile ulterioare, publicatã în Monitorul Oficial al României, Partea I nr. 102 din 6 februarie 2002, ce transpune Directiva Parlamentului European şi a Consiliului 2004/10/CE şi Directiva Parlamentului European şi a Consiliului 2004/9/CE .
7. Toate experimentele pe animale trebuie sã se desfãşoare în conformitate cu prevederile <>Ordonanţei Guvernului nr. 37/2002 pentru protecţia animalelor utilizate în scopuri ştiinţifice sau în alte scopuri experimentale, cu modificãrile şi completãrile ulterioare, publicatã în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 95 din 2 februarie 2002, ce transpune în legislaţia naţionalã Directiva Consiliului 86/609/CEE .
8. Pentru a monitoriza evaluarea raportului risc/beneficiu, toate informaţiile noi care nu sunt cuprinse în cererea iniţialã şi toate informaţiile referitoare la farmacovigilenţã se transmit autoritãţii competente. Dupã acordarea autorizaţiei de comercializare, orice schimbare adusã în conţinutul dosarului este prezentatã autoritãţilor competente în conformitate cu Regulamentul Comisiei (CE) nr. 1084/2003 sau Regulamentul Comisiei (CE) nr. 1085/2003 pentru produse medicinale veterinare autorizate astfel cum a fost definit la art. 1 de aceste regulamente.
9. Evaluarea riscului de mediu legat de diseminarea produselor medicinale veterinare care conţin sau constau în organisme modificate genetic în sensul <>art. 2 alin. (1) din Ordonanţa de urgenţã a Guvernului nr. 43/2007 privind introducerea deliberatã în mediu şi introducerea pe piaţã a organismelor modificate genetic, publicatã în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 435 din 28 iunie 2007, cu modificãrile şi completãrile ulterioare, ce transpune Directiva 2001/18/CE a Parlamentului European şi a Consiliului va fi inclusã în dosar. Informaţiile sunt prezentate în conformitate cu dispoziţiile <>Ordonanţei de urgenţã a Guvernului nr. 43/2007 , cu modificãrile şi completãrile ulterioare, şi ale Regulamentului (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European şi al Consiliului, luând în considerare ghidurile de orientare publicate de Comisia Europeanã.
10. În cazul cererilor de autorizare pentru comercializarea unor produse medicinale veterinare care vizeazã specii de animale sau ale cãror indicaţii care reprezintã sectoare mai mici ale pieţii, se poate aplica o abordare mai flexibilã. În asemenea cazuri, trebuie luate în considerare ghidurile ştiinţifice şi/sau avizele ştiinţifice relevante.
Prezenta anexã este împãrţitã în patru titluri, dupã cum urmeazã:
Titlul I descrie cerinţele standardizate aplicabile produselor medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice; titlul II descrie cerinţele standardizate aplicabile produselor medicinale veterinare imunologice; titlul III descrie tipuri specifice de autorizaţii de comercializare şi cerinţele corespunzãtoare; titlul IV descrie cerinţele din dosar aplicabile anumitor tipuri de produse medicinale veterinare.

TITLUL I
CERINŢE PRIVIND PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE, ALTELE DECÂT PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE IMUNOLOGICE


Urmãtoarele cerinţe se aplicã produselor medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice, cu excepţia dispoziţiilor contrare stabilite în titlul III.

PARTEA I
REZUMATUL DOSARULUI

A. INFORMAŢII ADMINISTRATIVE
1. Produsul medicinal veterinar care constituie obiectul cererii se identificã prin denumirea acestuia şi denumirea substanţei/substanţelor active, împreunã cu concentraţia, forma farmaceuticã, calea şi metoda de administrare conform art. 12 alin. (5) lit. f) din norma sanitarã veterinarã şi o descriere a prezentãrii comerciale finale a produsului medicinal, inclusiv prin ambalaj, etichetã şi prospectul însoţitor conform art. 12 alin. (5) lit. l).
2. Se prezintã numele şi adresa solicitantului, împreunã cu numele şi adresele fabricanţilor şi ale sediilor implicate în diferite etape ale fabricaţiei, testãrii şi livrãrii produsului medicinal, inclusiv cele ale fabricantului produsului finit şi ale fabricantului/fabricanţilor substanţei/substanţelor active şi dacã este relevant, numele şi adresa importatorului.
3. Solicitantul specificã numãrul şi titlurile volumelor documentaţiei prezentate în sprijinul cererii şi indicã mostrele prezentate, dacã acestea existã.
4. La informaţiile administrative se anexeazã un document care atestã faptul cã producãtorul este autorizat sã fabrice produsele medicinale veterinare în cauzã, conform definiţiei din art. 47 din norma sanitarã veterinarã, împreunã cu o listã a ţãrilor în care s-a acordat autorizaţia, copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului medicinal, în conformitate cu art. 18 din norma sanitarã veterinarã, aprobate de statele membre ale Uniunii Europene, precum şi o listã a ţãrilor în care a fost depusã sau refuzatã o cerere.
B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI MEDICINAL, ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL ÎNSOŢITOR
1. Solicitantul propune un rezumat al caracteristicilor produsului medicinal, în conformitate cu art. 18 din norma sanitarã veterinarã.
2. Se prezintã o propunere de text pentru eticheta de pe ambalajul primar şi cea de pe ambalajul secundar acestuia, în conformitate cu titlul V, împreunã cu un prospect însoţitor, în cazul în care acesta este cerut în temeiul art. 65 din norma sanitarã veterinarã. În plus, solicitantul furnizeazã una sau mai multe mostre sau machete ale prezentãrii/prezentãrilor finale a/ale produsului medicinal veterinar, în cel puţin una dintre limbile oficiale ale Uniunii Europene; macheta poate fi furnizatã în alb şi negru şi pe suport electronic, în cazul în care a fost obţinut în acest sens acordul prealabil din partea autoritãţii competente.

C. REZUMATUL DETALIAT ŞI REZUMATUL ASPECTELOR CRITICE
1. În conformitate cu art. 12 alin. (5) din norma sanitarã veterinarã, sunt furnizate rezumatul detaliat şi cel al aspectelor critice privind rezultatele testelor farmaceutice - fizico-chimice, biologice sau microbiologice, ale testelor privind siguranţa şi reziduurile, ale testelor clinice şi preclinice şi ale testelor de evaluare a riscurilor potenţiale pentru mediu prezentate de produsul medicinal veterinar.
2. Fiecare rezumat detaliat şi rezumat al aspectelor critice este redactat în funcţie de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la momentul depunerii cererii. Aceste rezumate conţin o evaluare a diverselor teste şi studii efectuate, care constituie dosarul autorizaţiei de comercializare, şi se referã la toate aspectele relevante pentru evaluarea calitãţii, a siguranţei şi a eficacitãţii produsului medicinal veterinar. Acestea prezintã detaliile privind rezultatele testelor şi ale studiilor incluse la dosar, precum şi trimiteri bibliografice precise.
3. Toate datele importante se prezintã pe scurt într-o anexã, redactatã, ori de câte ori este posibil, sub formã de tabele sau grafice. Rezumatul detaliat şi cel al aspectelor critice fac trimiteri precise la informaţiile cuprinse în documentaţia principalã.
4. Rezumatul detaliat şi cel al aspectelor critice sunt semnate şi datate şi se anexeazã la acestea informaţii privind educaţia, pregãtirea şi experienţa profesionalã a autorului acestora. Se declarã relaţiile profesionale ale autorului cu solicitantul.
5. În cazul în care substanţa activã a fost inclusã într-un produs medicinal de uz uman autorizat în conformitate cu cerinţele prevederilor <>Normelor şi protocoalelor analitice, farmacotoxicologice şi clinice referitoare la testarea medicamentelor aprobate prin <>Ordinul ministrului sãnãtãţii publice nr. 906/2006 , publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 706 din 17 august 2006, ce transpune în legislaţia naţionalã anexa I la Directiva Parlamentului European şi a Consiliului 2001/83/CE sau în baza Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului nr. 726/2004/CE , rezumatul global privind calitatea, prevãzut în Partea I, modulul 2, pct. 2.3 din Anexa la <>Ordinul ministrului sãnãtãţii publice nr. 906/2006 , poate înlocui rezumatul privind documentaţia referitoare la substanţa activã sau la produsul medicinal, dupã caz.
6. În cazul în care autoritatea competentã a anunţat în mod public cã informaţiile chimice, farmaceutice şi biologice/microbiologice referitoare la produsul finit pot fi incluse în dosar doar în formatul documentului tehnic comun, rezumatul detaliat şi cel al aspectelor critice privind rezultatele testelor farmaceutice pot fi prezentate în formatul rezumatului global privind calitatea.
7. În cazul unei cereri privind o specie de animale sau al unor instrucţiuni care reprezintã sectoare mai mici ale pieţii, formatul rezumatului global privind calitatea poate fi utilizat fãrã acordul prealabil al autoritãţilor competente.

PARTEA a II-a
INFORMAŢII FARMACEUTICE FIZICO-CHIMICE, BIOLOGICE SAU MICROBIOLOGICE (CALITATE)

Principii şi cerinţe fundamentale
1. Datele şi documentele care se anexeazã la cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare conform art. 12 alin. (5) lit. j) din norma sanitarã veterinarã, se prezintã în conformitate cu cerinţele de mai jos.
2. Datele farmaceutice, respectiv fizico-chimice, biologice sau microbiologice includ pentru substanţa activã sau substanţele active şi pentru produsul finit informaţii privind procesul de fabricaţie, caracterizarea, proprietãţile, cerinţele şi procedurile de control al calitãţii, stabilitatea, precum şi o descriere a compoziţiei, a dezvoltãrii şi a prezentãrii produsului medicinal veterinar.
3. Sunt aplicabile toate monografiile, inclusiv monografiile generale şi capitolele generale din Farmacopeea europeanã sau, dacã nu, din farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene.
4. Toate metodele de testare îndeplinesc criteriile pentru analiza şi controlul calitãţii materiilor prime şi ale produsului finit şi trebuie sã ţinã cont de orientãrile şi cerinţele stabilite. Se prezintã şi rezultatele studiilor de validare.
5. Descrierea metodelor de testare trebuie sã fie detaliatã şi suficient de precisã, astfel încât sã fie posibilã reproducerea acestora în cadrul testelor de control efectuate la solicitarea autoritãţii competente; se descrie suficient de detaliat orice aparat sau echipament special care se poate utiliza şi, dacã este posibil, se prezintã şi o schemã a acestuia. Se adaugã formulele reactivilor de laborator pentru fiecare metodã de preparare, dacã acest lucru este necesar. Pentru metodele de testare incluse în Farmacopeea europeanã sau în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, descrierea menţionatã se poate înlocui printr-o trimitere detaliatã la farmacopeea în cauzã.
6. În cazul în care este relevant, se utilizeazã materialele de referinţã chimice şi biologice din Farmacopeea europeanã. În cazul în care sunt utilizate alte materiale şi standarde de referinţã, acestea se identificã şi se descriu detaliat.
7. În cazuri în care substanţa activã a fost inclusã într-un produs medicinal de uz uman autorizat în conformitate cu cerinţele din <>Normele şi protocoalelor analitice, farmacotoxicologice şi clinice referitoare la testarea produselor medicinale aprobate prin <>Ordinul ministrului sãnãtãţii publice nr. 906/2006 , informaţiile chimice, farmaceutice şi biologice/microbiologice prevãzute în modulul 3 din respectivele Norme şi protocoale analitice, farmacotoxicologice şi clinice referitoare la testarea medicamentelor, pot înlocui documentaţia referitoare la substanţa activã sau la produsul finit, dupã caz.
8. Informaţiile chimice, farmaceutice şi biologice/microbiologice referitoare la substanţa activã sau produsul finit pot fi incluse în dosar doar în formatul documentului tehnic comun, în cazul în care autoritatea competentã a fãcut publicã aceastã posibilitate.
9. În cazul unei cereri privind o specie animalã sau al unor instrucţiuni care reprezintã sectoare mai mici ale pieţii, formatul documentului tehnic comun poate fi utilizat fãrã acordul prealabil al autoritãţilor competente.

A. DATE CALITATIVE ŞI CANTITATIVE ALE CONSTITUENŢILOR
1. Date calitative
1.1. Datele calitative ale tuturor constituenţilor produsului medicinal veterinar reprezintã descrierea urmãtoarelor:
a) substanţele active;
b) constituenţii excipienţilor, indiferent de natura lor sau de cantitatea utilizatã, inclusiv coloranţi, conservanţi, adjuvanţi, stabilizatori, agenţi de creştere a vâscozitãţii, emulgatori, substanţe aromatizante şi aromatice etc.;
c) constituenţii învelişului exterior al produselor medicinale veterinare - cum ar fi capsule, capsule gelatinoase etc. - destinaţi ingerãrii de cãtre animale sau administrãrii pe altã cale.
1.2. La datele prevãzute la subpunctul 1.1. se adaugã orice alte date relevante referitoare la ambalajul primar şi, dupã caz, la ambalajul secundar şi, dacã este cazul, la modul de închidere, împreunã cu detalii privind dispozitivele cu ajutorul cãrora se utilizeazã sau se administreazã produsul medicinal veterinar şi care se livreazã împreunã cu acesta.
2. Terminologie uzualã
Terminologia uzualã care trebuie folositã la descrierea constituenţilor produselor medicinale veterinare reprezintã, fãrã a aduce atingere aplicãrii prevederilor art. 12 alin (5) lit. c) din norma sanitarã veterinarã:
a) pentru constituenţii care apar în Farmacopeea europeanã sau, dacã nu, în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, titlul principal al monografiei în cauzã, cu trimitere la farmacopeea respectivã;
b) pentru alţi constituenţi denumirea internaţionalã nebrevetatã - DIN - recomandatã de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii, la care se poate adãuga altã denumire nebrevetatã sau, în lipsa acestora, denumirea ştiinţificã exactã; constituenţii care nu au o denumire internaţionalã nebrevetatã sau o denumire ştiinţificã exactã se descriu prin declararea modului de preparare a acestora şi a materiilor prime din care sunt preparate, la care se adaugã, dupã caz, orice alte detalii relevante;
c) pentru coloranţi, desemnarea prin codul "E", care le este atribuit în <>Norma sanitarã veterinarã privind coloranţii care pot fi adãugaţi pentru colorarea produselor medicinale veterinare, aprobatã prin <>Ordinul ministrului agriculturii, pãdurilor, apelor şi mediului nr. 728/2003 , publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 723 din 16 octombrie 2003, ce transpune Directiva Consiliului 78/25/CEE .
3. Date cantitative
3.1. Pentru a furniza datele cantitative privind toate substanţele active ale produselor medicinale veterinare, este necesar, în funcţie de forma farmaceuticã în cauzã, sã se specifice, pentru fiecare substanţã activã, masa sau numãrul de unitãţi de activitate biologicã, fie pe unitate de dozã, fie pe unitate de masã sau volum. Unitãţile de activitate biologicã se utilizeazã pentru substanţele care nu pot fi definite chimic. Dacã a fost definitã o unitate internaţionalã de activitate biologicã de cãtre Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii, aceasta va fi utilizatã. În cazul în care nu existã o unitate internaţionalã definitã, unitãţile de activitate biologicã se exprimã într-un mod care sã ofere informaţii clare cu privire la activitatea substanţei prin utilizarea, dupã caz, a unitãţilor din Farmacopeea europeanã. Ori de câte ori este posibil, activitatea biologicã se indicã pe unitãţi de masã sau volum. La informaţiile menţionate se adaugã:
a) pentru preparatele cu dozã unicã, masa sau unitãţile de activitate biologicã pentru fiecare substanţã activã din fiecare recipient unitar, luând în considerare volumul utilizabil al produsului medicinal, dupã reconstituire, unde este cazul;
b) pentru produse medicinale veterinare care urmeazã sã fie administrate sub formã de picãturi, masa sau unitãţile de activitate biologicã pentru fiecare substanţã activã conţinutã într-o picãturã sau conţinutã în numãrul de picãturi ce corespund la 1 ml sau 1 g de preparat;
c) pentru siropuri, emulsii, preparate granulate şi alte forme farmaceutice care trebuie administrate în cantitãţi mãsurate, masa sau unitãţile de activitate biologicã pentru fiecare substanţã activã pe cantitatea mãsuratã.
3.2. Substanţele active prezente sub formã de compuşi sau derivaţi sunt indicate cantitativ cu ajutorul masei totale a acestora şi, dacã este necesar sau relevant, cu ajutorul masei radicalului sau radicalilor activi ai moleculei.
3.3. Pentru produsele medicinale veterinare care conţin o substanţã activã care face pentru prima datã obiectul unei cereri pentru obţinerea autorizaţiei de comercializare într-un stat membru al Uniunii Europene, datele cantitative cu privire la o substanţã activã care este o sare sau un hidrat se exprimã întotdeauna prin masa radicalului sau radicalilor activi din moleculã. Compoziţia cantitativã a tuturor produselor medicinale veterinare, autorizate ulterior în statele membre ale Uniunii Europene, se stabileşte în acelaşi mod pentru aceeaşi substanţã activã.
4. Dezvoltarea farmaceuticã
Trebuie furnizatã o explicaţie privind alegerea compoziţiei, a constituenţilor, a ambalajului primar, a unui eventual ambalaj suplimentar şi, dacã este cazul, a unui ambalaj exterior, a funcţiei excipienţilor în produsul finit şi a metodei de fabricaţie a produsului finit. Explicaţia respectivã trebuie susţinutã cu date ştiinţifice referitoare la dezvoltarea farmaceuticã. Trebuie sã se declare supradozarea la fabricaţie şi sã se prezinte justificarea acesteia. Trebuie demonstrat faptul cã instrucţiunile de utilizare şi caracteristicile microbiologice - puritatea microbiologicã şi activitatea antimicrobianã - sunt adecvate pentru utilizarea prevãzutã a produsului medicinal veterinar, dupã cum este specificat în dosarul cererii pentru obţinerea autorizaţiei de comercializare.

B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE
1. Trebuie indicate denumirea, adresa şi responsabilitatea fiecãrui producãtor şi fiecare loc de producţie propus sau instalaţie asociatã cu procesul de fabricare şi testare.
2. Descrierea metodei de fabricaţie care se anexeazã la cererea pentru obţinerea autorizaţiei de comercializare, conform art. 12 alin. (5) lit. d) din norma sanitarã veterinarã, se redacteazã astfel încât sã ofere o imagine corespunzãtoare cu privire la natura operaţiilor utilizate.
3. În acest sens, descrierea include cel puţin urmãtoarele:
a) menţionarea diferitelor etape de fabricaţie, astfel încât sã se poatã aprecia dacã procesele utilizate la fabricarea formei farmaceutice respective ar fi putut sã determine o modificare nedoritã a constituenţilor;
b) pentru fabricaţia continuã, toate detaliile referitoare la mãsurile de precauţie luate pentru asigurarea omogenitãţii produsului finit;
c) formula de fabricare concretã, cu datele cantitative ale tuturor substanţelor utilizate, cantitãţile de excipienţi indicate, prin valori aproximative, în mãsura în care sunt necesare pentru forma farmaceuticã respectivã; se menţioneazã orice substanţã care ar putea sã disparã în timpul fabricaţiei; se indicã şi se justificã orice supradozare;
d) se precizeazã etapele de producţie în care se recolteazã mostre pentru testele de control intermediar şi limitele aplicabile, dacã alte date din documentele care susţin cererea indicã necesitatea efectuãrii acestor teste pentru controlul calitãţii produsului finit;
e) studii experimentale de validare a procesului de fabricaţie şi, dupã caz, o schemã de validare a procesului de fabricaţie pentru loturi la scarã de producţie;
f) pentru produse medicinale sterile, în cazul în care sunt utilizate condiţii standard de sterilizare care nu corespund farmacopeei, detalii privind procesele de sterilizare şi/sau procedurile aseptice utilizate.

C. CONTROLUL MATERIILOR PRIME
1. Cerinţe generale
În sensul prezentei secţiuni, materiile prime reprezintã toţi constituenţii produsului medicinal veterinar şi, dacã este necesar, ai recipientului acestuia, inclusiv ai sistemului de închidere a acestuia, menţionat la secţiunea A, pct. 1.
Dosarul include specificaţiile şi informaţiile privind testele care trebuie efectuate pentru controlul calitãţii tuturor loturilor de materii prime.
Controalele de rutinã efectuate pentru fiecare lot de materii prime trebuie sã fie conforme cu declaraţiile din cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare. În cazul în care se utilizeazã alte controale decât cele menţionate în farmacopee, trebuie furnizate dovezile îndeplinirii de cãtre materiile prime respective a cerinţelor de calitate prevãzute în farmacopee.
În cazul în care a fost emis un certificat de conformitate de cãtre Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor - EDQM - pentru o materie primã, substanţa activã sau excipient, acest certificat constituie referinţã la monografia corespunzãtoare din Farmacopeea europeanã.
În cazul în care se face trimitere la un certificat de conformitate, producãtorul prezintã solicitantului, în scris, asigurarea cã procesul de fabricaţie nu a fost modificat de la acordarea certificatului de conformitate de cãtre Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor.
Certificatele de analizã sunt prezentate pentru materiile prime pentru a demonstra conformitatea cu specificaţia definitã.
1.1. Substanţe active
Trebuie indicate denumirea, adresa şi responsabilitatea fiecãrui producãtor şi fiecare loc de producţie propus sau instalaţie asociatã cu procesul de fabricare şi testare a unei substanţe active.
Pentru o substanţã activã bine definitã, producãtorul substanţei active sau solicitantul poate sã prezinte informaţiile urmãtoare într-un document separat, adresat direct autoritãţilor competente sub forma unui dosar standard al substanţei active:
a) o descriere detaliatã a procesului de fabricaţie;
b) o descriere a controlului calitãţii în timpul fabricãrii;
c) o descriere a validãrii procesului.
În acest caz, producãtorul trebuie, totuşi, sã furnizeze solicitantului toate datele care ar putea sã-i fie necesare acestuia din urmã pentru a-şi asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal veterinar. Fabricantul confirmã, în scris, solicitantului cã asigurã producerea unor loturi constante şi faptul cã procesul de fabricaţie sau specificaţiile tehnice nu se modificã fãrã informarea solicitantului. Documentele şi datele care vin în sprijinul cererii pentru o astfel de modificare trebuie furnizate autoritãţilor competente; aceste documente şi date trebuie furnizate, de asemenea, solicitantului, în cazul în care se referã la partea privind modificãrile din dosarul standard al substanţei active.
În plus, trebuie furnizate informaţii privind metoda de fabricaţie, controlul calitãţii şi impuritãţile, precum şi o demonstrare a structurii moleculare, în cazul în care nu este disponibil un certificat de conformitate pentru substanţa activã.
Informaţiile privind procesul de fabricaţie includ o descriere a procesului de fabricaţie a substanţei active care reprezintã angajamentul solicitantului pentru fabricarea substanţei active. Se enumerã toate materialele necesare pentru fabricarea substanţei, respectiv substanţelor active, identificându-se etapa în care se utilizeazã fiecare material în cadrul procesului. Se furnizeazã informaţii cu privire la calitatea şi controlul acestor materiale. Se furnizeazã informaţii care sã demonstreze cã materialele sunt conforme cu standardele corespunzãtoare pentru utilizarea prevãzutã.
Informaţiile privind controlul calitãţii conţin testele, inclusiv criteriile de acceptare efectuate în fiecare etapã criticã, informaţii privind calitatea şi controlul produşilor intermediari şi validarea procesului şi/sau studiile de evaluare, dupã caz. De asemenea, acestea conţin date de validare pentru metodele de analizã aplicate substanţei active, dupã caz.
Informaţiile privind impuritãţile indicã impuritãţile previzibile împreunã cu nivelurile şi natura impuritãţilor observate. De asemenea, acestea conţin, dupã caz, informaţii privind siguranţa acestor impuritãţi.
Pentru produsele medicinale veterinare biotehnologice, demonstrarea structurii moleculare include secvenţa schematicã a aminoacizilor şi masa molecularã relativã.
1.1.1. Substanţe active enumerate în farmacopei
Monografiile generale şi specifice ale Farmacopeii europene se aplicã pentru toate substanţele active care sunt prezentate în aceasta.
Constituenţii care îndeplinesc cerinţele din Farmacopeea europeanã sau din farmacopeea unuia dintre statele membre ale Uniunii Europene pot fi consideraţi conformi cu art. 12 alin. (5) lit. i) din norma sanitarã veterinarã. În acest caz, descrierea metodelor de analizã şi a procedurilor este înlocuitã în fiecare secţiune corespunzãtoare cu o trimitere adecvatã la farmacopeea în cauzã.
În cazurile în care o specificaţie dintr-o monografie din Farmacopeea europeanã sau din farmacopeea naţionalã a unui stat membru al Uniunii Europene este insuficientã pentru asigurarea calitãţii substanţei, autoritãţile competente pot solicita mai multe specificaţii corespunzãtoare, inclusiv limitele stabilite cu ajutorul procedurilor de analizã validate, care se aplicã impuritãţilor specifice.
Autoritãţile competente informeazã autoritãţile care rãspund de farmacopeea în cauzã. Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare prezintã autoritãţilor care rãspund de farmacopeea în cauzã detalii privind presupusa insuficienţã şi specificaţiile suplimentare aplicate.
În cazul în care nu existã o monografie în Farmacopeea europeanã pentru o substanţã activã, dar aceastã substanţã este descrisã în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, aceastã monografie poate fi utilizatã.
În cazurile în care o substanţã activã nu este descrisã nici în Farmacopeea europeanã, nici în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, se poate accepta şi conformitatea cu o monografie din farmacopeea unei ţãri terţe, dacã conformitatea acesteia este demonstratã; în astfel de cazuri, solicitantul prezintã o copie a monografiei însoţitã de o traducere, dupã caz. Trebuie prezentate date care sã demonstreze capacitatea monografiei de a controla în mod adecvat calitatea unei substanţe active.
1.1.2. Substanţe active care nu figureazã într - o farmacopee
Constituenţii care nu sunt prezentaţi în nicio farmacopee se descriu sub forma unei monografii care trebuie sã conţinã urmãtoarele date:
a) denumirea constituentului, care îndeplineşte condiţiile din secţiunea A pct. 2, la care se adaugã orice sinonime comerciale sau ştiinţifice;
b) definiţia substanţei, stabilitã conform Farmacopeii europene, însoţitã de orice documente explicative necesare, în special de cele referitoare la structura molecularã. Dacã descrierea substanţelor este posibilã numai prin metoda de fabricaţie, descrierea trebuie sã fie suficient de detaliatã pentru a caracteriza o substanţã cu compoziţie şi efecte constante;
c) metodele de identificare se pot descrie sub forma procedeelor tehnice complete utilizate pentru producerea substanţei şi sub forma metodelor de testare care trebuie sã se aplice în mod obişnuit;
d) testele pentru determinarea puritãţii se descriu cu referire la impuritatea previzibilã pentru fiecare impuritate în parte, în special cele care pot avea un efect dãunãtor şi, dacã este necesar, cele care, având în vedere combinaţia de substanţe la care se referã cererea, ar putea sã influenţeze negativ stabilitatea produsului medicinal sau sã denatureze rezultatele analitice;
e) testele şi limitele pentru controlul parametrilor relevanţi ai produsului finit, cum ar fi dimensiunea particulelor şi sterilitatea, sunt descrise în metodele validate, dupã caz;
f) în ceea ce priveşte substanţele complexe de origine vegetalã sau animalã, trebuie sã se facã o distincţie între situaţia în care efectele farmacologice multiple necesitã controlul chimic, fizic sau biologic al componentelor principale şi situaţia în care substanţele conţin una sau mai multe grupe de principii cu activitate similarã, caz în care poate fi acceptatã o metodã generalã de analizã.
Aceste date demonstreazã cã setul de metode de testare propus este suficient pentru a controla calitatea substanţei active pornind de la sursa definitã.
1.1.3. Caracteristicile fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea
În cazul în care biodisponibilitatea produsului medicinal veterinar depinde de acestea, se furnizeazã urmãtoarele informaţii referitoare la substanţele active, fie cã sunt sau nu cuprinse în farmacopei, ca parte a descrierii generale a substanţelor active:
a) forma cristalinã şi coeficienţii de solubilitate;
b) dimensiunea particulelor, dupã caz, dupã pulverizare;
c) starea de hidratare;
d) coeficientul de repartiţie ulei/apã;
e) valorile pK/pH.
Prevederile de la lit. a) - c) nu se aplicã substanţelor utilizate numai în soluţie.
1.2. Excipienţi
1.2.1. Monografiile generale şi specifice ale Farmacopeii europene se aplicã pentru toate substanţele care sunt prezentate în aceasta.
1.2.2. Excipienţii respectã cerinţele monografiei adecvate din Farmacopeea europeanã. În cazul în care nu existã o astfel de monografie, se poate face trimitere la farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene. În lipsa unei astfel de monografii, se poate face trimitere la farmacopeea unei ţãri terţe. În acest caz, conformitatea acestei monografii trebuie demonstratã. Dacã este cazul, teste suplimentare pentru controlul parametrilor, cum ar fi dimensiunea particulelor, sterilitatea şi solvenţii reziduali, completeazã cerinţele monografiei. În lipsa unei monografii care figureazã într-o farmacopee, o specificaţie este propusã şi justificatã. Trebuie îndeplinite cerinţele privind specificaţiile, astfel cum sunt stabilite la pct. 1, subpunctul 1.1.2 lit. a) - e), privind substanţa activã. Metodele propuse şi datele de validare care le susţin sunt prezentate.
1.2.3. Coloranţii care vor fi incluşi în produsele medicinale veterinare trebuie sã respecte cerinţele <>normei sanitare veterinare aprobate prin <>Ordinul ministrul agriculturii, pãdurilor, apelor şi mediului nr. 728/2003 , cu excepţia anumitor produse medicinale veterinare pentru uz topic, cum ar fi zgãrzile insecticide şi crotaliile, în cazul în care utilizarea altor coloranţi este justificatã.
1.2.4. Coloranţii îndeplinesc criteriile de puritate stabilite în <>Normele privind aditivii alimentari destinaţi utilizãrii în produsele alimentare pentru consum uman aprobate prin Ordinul ministrului sãnãtãţii şi familiei şi al ministrului agriculturii, alimentaţiei şi pãdurilor <>nr. 438 /<>295/2002 , publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 722 şi 722 bis din 3 octombrie 2002, cu modificãrile şi completãrile ulterioare, ce transpune Directiva Comisiei 95/45/CE .
1.2.5. Pentru excipienţii noi, respectiv excipienţii utilizaţi pentru prima datã într-un produs medicinal veterinar sau pe o cale de administrare nouã, se furnizeazã detalii complete cu privire la fabricaţie, caracterizare şi controale, cu trimiteri la datele de siguranţã relevante, atât clinice, cât şi nonclinice.
1.3. Sistemul de închidere a recipientului
1.3.1. Substanţa activã
Sunt furnizate informaţii privind sistemul de închidere a recipientului substanţei active. Nivelul de informaţii solicitat este determinat de starea fizicã, lichidã sau solidã a substanţei active.
1.3.2. Produsul finit
1.3.2.1. Sunt furnizate informaţii privind sistemul de închidere a recipientului produsului finit. Nivelul de informaţii solicitat este determinat de calea de administrare a produsului medicinal veterinar şi starea fizicã, lichidã sau solidã a formei de dozare.
1.3.2.2. Materialele pentru ambalaje respectã cerinţele monografiei adecvate din Farmacopeea europeanã. În cazul în care nu existã o astfel de monografie, se poate face trimitere la farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene. În lipsa unei astfel de monografii, se poate face trimitere la farmacopeea unei ţãri terţe. În acest caz, conformitatea acestei monografii trebuie demonstratã.
1.3.2.3. În lipsa unei monografii care figureazã într-o farmacopee, o specificaţie este propusã şi justificatã pentru materialul ambalajului. Sunt prezentate date ştiinţifice privind alegerea şi conformitatea ambalajului.
1.3.2.4. Pentru materialele noi care intrã în contact cu medicamentul, sunt prezentate informaţii privind compoziţia, fabricarea şi siguranţa acestora.
1.3.2.5. Specificaţiile şi, dupã caz, datele privind performanţa sunt prezentate pentru orice dispozitiv de dozare sau administrare furnizat împreunã cu produsul medicinal veterinar.
1.4. Substanţe de origine biologicã
1.4.1. Dacã în procesul de fabricaţie a produselor medicinale veterinare sunt folosite materiale sursã, cum ar fi microorganismele, ţesuturile de origine vegetalã sau animalã, celulele sau fluidele (inclusiv sângele) de origine umanã sau animalã sau construcţiile celulare biotehnologice, se furnizeazã o descriere şi o documentaţie privind originea şi istoricul acestor materii prime.
1.4.2. Descrierea materiilor prime include strategia de fabricaţie, procedurile de purificare/inactivare cu validarea acestora şi procedurile de control interfazic prevãzute pentru asigurarea calitãţii, a siguranţei şi a conformitãţii constante a loturilor de produse finite.
1.4.3. Când se utilizeazã bãnci de celule, se atestã menţinerea caracteristicilor celulare neschimbate la nivelul 4pasajului5 utilizat pentru fabricaţie şi dincolo de acesta.
1.4.4. Sistemul de loturi de tulpini, bãncile de celule şi loturile de ser şi, ori de câte ori este posibil, materialele sursã din care sunt derivate, acestea se analizeazã pentru determinarea agenţilor externi.
1.4.5. În cazul în care se utilizeazã materii prime de origine animalã sau umanã, se descriu mãsurile necesare pentru a asigura necontaminarea acestora cu agenţi patogeni potenţiali.
1.4.6. Dacã prezenţa unor agenţi externi, posibil patogeni, este inevitabilã, materialul se utilizeazã numai dacã prelucrarea ulterioarã asigurã eliminarea şi/sau inactivarea acestora şi acesta este validat.
1.4.7. Se furnizeazã documentaţie în vederea demonstrãrii faptului cã sistemul de loturi de tulpini, celulele, loturile de ser şi alte materiale provenite de la speciile de animale relevante pentru transmiterea encefalopatiei spongiforme transmisibile - EST - se conformeazã cerinţelor prevãzute în Nota explicativã privind minimalizarea riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme la animale prin intermediul produselor medicinale de uz uman şi veterinar, publicatã în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene nr. C 24 din 28 ianuarie 2004, precum şi cerinţelor prevãzute în monografia corespunzãtoare din Farmacopeea europeanã. Certificatele de conformitate emise de Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor, împreunã cu trimiterile la monografia corespunzãtoare din Farmacopeea europeanã, pot fi utilizate pentru a demonstra conformitatea.

D. TESTELE DE CONTROL REALIZATE ÎN ETAPE INTERMEDIARE ALE PROCESULUI DE FABRICAŢIE
1. Dosarul include date privind testele de control al produsului medicinal veterinar ce ar putea fi realizate în etapele intermediare ale procesului de fabricaţie în vederea asigurãrii consecvenţei caracteristicilor tehnice şi a procesului de producţie.
2. Aceste teste sunt esenţiale pentru verificarea conformitãţii produsului medicinal veterinar cu formula, când în mod excepţional, un solicitant propune o metodã analiticã pentru testarea produsului finit care nu include determinarea tuturor substanţelor active sau a tuturor componentelor excipienţilor care îndeplinesc aceleaşi condiţii ca substanţele active.
3. Acelaşi lucru este valabil în situaţia în care controlul calitãţii produsului finit depinde de testele de control intermediar, în special dacã substanţa este definitã în principal prin metoda de fabricaţie a sa.
4. În cazul în care un produs intermediar poate fi pãstrat înainte de prelucrarea ulterioarã sau asamblarea primarã, este definit un termen de valabilitate al acestuia pe baza datelor care reies din studiile de stabilitate.

E. TESTELE DE CONTROL PENTRU PRODUSUL FINIT
Pentru controlul produsului finit, un lot de produse finite conţine toate unitãţile unei forme farmaceutice care s-au obţinut din aceeaşi cantitate iniţialã de material şi au suferit aceeaşi serie de operaţii în procesul de fabricaţie şi/sau sterilizare sau, pentru un proces de producţie continuu, toate unitãţile obţinute într-un termen dat.
În cererea pentru autorizaţia de comercializare se enumerã testele care se efectueazã, în mod obişnuit, pe fiecare lot de produse medicinale finite. Se precizeazã frecvenţa testelor care nu se efectueazã în mod obişnuit. Trebuie sã se indice valorile-limitã pentru eliberare.
La momentul eliberãrii, dosarul include date privind testele de control asupra produsului finit. Acestea se prezintã în conformitate cu urmãtoarele cerinţe.
Se aplicã dispoziţiile cuprinse în monografiile relevante şi capitolele generale din Farmacopeea europeanã sau, dacã nu, din farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, pentru toate produsele medicinale definite în acestea.
Dacã se utilizeazã alte proceduri de testare şi alte valori-limitã decât cele menţionate în monografiile relevante şi capitolele generale din Farmacopeea europeanã sau, dacã nu din aceasta, din farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, acest lucru trebuie justificat prin prezentarea de dovezi care sã ateste cã produsul finit ar putea, dacã este testat conform acestor monografii, sã îndeplineascã condiţiile de calitate din acea farmacopee, pentru forma farmaceuticã în cauzã.
1. Caracteristicile generale ale produsului finit
1.1. Printre testãrile produsului finit se includ obligatoriu câteva teste pentru controlul caracteristicilor generale ale unui produs medicinal veterinar. Aceste teste se referã, dupã caz, la verificarea maselor medii şi a abaterilor maxime, la teste mecanice, fizice sau microbiologice, la determinarea caracteristicilor organoleptice, a caracteristicilor fizice, cum ar fi densitatea, pH, indicele de refracţie. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici şi pentru fiecare caz special, solicitantul trebuie sã specifice standardele şi limitele de toleranţã.
1.2. În cazul în care nu sunt prezentate în Farmacopeea europeanã sau în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, se descriu în detaliu condiţiile de testare, dupã caz, precum şi echipamentele/aparatura utilizate şi standardele; acelaşi lucru este valabil pentru cazul în care nu este posibilã aplicarea metodelor prevãzute de aceste farmacopei.
1.3. În plus, formele farmaceutice solide ce trebuie sã fie administrate oral fac obiectul unor studii in vitro pentru determinarea vitezei de eliberare şi de dizolvare a substanţei sau a substanţelor active, exceptând cazurile în care se justificã contrariul. Aceste studii se efectueazã, de asemenea, în situaţiile în care administrarea se realizeazã pe altã cale, dacã autoritãţile competente ale statului membru al Uniunii Europene în cauzã considerã necesar acest lucru.
2. Identificarea şi analiza cantitativã a substanţelor active
2.1. Identificarea şi analiza cantitativã a substanţelor active se realizeazã fie pe un eşantion reprezentativ din lotul din producţie, fie pe câteva doze standard analizate individual.
2.2. Cu excepţia cazului în care existã o justificare corespunzãtoare, abaterea maximã admisibilã pentru conţinutul de substanţã activã din produsul finit nu poate depãşi ± 5% la momentul fabricaţiei.
2.3. Pe baza testelor de stabilitate, producãtorul propune şi justificã valorile-limitã ale deviaţiei maxime admisibile pentru conţinutul de substanţã activã din produsul finit pânã la expirarea termenului de valabilitate propus.
2.4. În anumite cazuri de amestecuri deosebit de complexe, în care analiza cantitativã a substanţelor active care sunt foarte numeroase sau prezente în cantitãţi foarte mici ar necesita o cercetare complicatã, dificil de realizat pe fiecare lot de producţie, se poate omite analiza cantitativã a uneia sau mai multor substanţe active din produsul finit, cu condiţia ca aceste analize cantitative sã se realizeze în etape intermediare ale procesului de producţie. Acest procedeu simplificat nu se poate extinde la caracterizarea substanţelor în cauzã. Procedeului simplificat i se adaugã o metodã de determinare cantitativã, care sã permitã autoritãţii competente sã verifice, dupã introducerea pe piaţã a produsului medicinal veterinar, dacã acesta este conform cu specificaţia sa.
2.5. O determinare cantitativã a activitãţii biologice in vivo sau in vitro este obligatorie atunci când metodele fizico-chimice nu pot furniza informaţii suficiente privind calitatea produsului medicinal. Aceastã determinare include, pe cât posibil, materiale de referinţã şi analize statistice care sã permitã calcularea limitelor de siguranţã. În cazul în care aceste teste nu se pot efectua pe produsul finit, ele pot fi efectuate într-o etapã intermediarã, cât mai spre sfârşitul procesului de fabricaţie.
2.6. În cazul în care are loc o degradare în timpul fabricaţiei produsului finit, se indicã nivelurile totale şi individuale maxime acceptate ale produselor de degradare, imediat dupã fabricare.
2.7. În cazul în care datele prezentate în secţiunea B indicã faptul cã se practicã o supradozare semnificativã a unei substanţe active la fabricarea produsului medicinal sau în cazul în care datele privind stabilitatea aratã cã analiza cantitativã a substanţei active scade în timpul depozitãrii, descrierea testelor de control pentru produsul finit include, unde este cazul, analiza chimicã şi, dacã este necesar, studiul toxico-farmacologic pentru determinarea modificãrilor suferite de substanţa şi, eventual, caracterizarea şi/sau analiza cantitativã a produselor de degradare.
3. Identificarea şi analiza constituenţilor excipienţilor
Vor fi supuse unui test de identificare şi unui test de limitã superioarã şi inferioarã fiecare conservant antimicrobian şi fiecare excipient care poate afecta biodisponibilitatea substanţei active, cu excepţia cazului în care biodisponibilitatea este garantatã de alte teste adecvate. Un test de identificare şi un test de limitã superioarã sunt obligatorii pentru orice antioxidant şi pentru orice excipient care ar putea avea efecte adverse asupra funcţiilor fiziologice, antioxidanţii fiind, de asemenea, supuşi unui test de limitã inferioarã la momentul eliberãrii.
4. Teste de siguranţã
În afarã de testele toxicofarmacologice prezentate împreunã cu cererea pentru autorizaţia de introducere pe piaţã, se includ, ca date analitice, date cu privire la testele de siguranţã, precum cele de sterilitate şi endotoxinã bacterianã, oriunde aceste teste trebuie sã se realizeze în mod normal pentru verificarea calitãţii produsului medicinal.

F. TEST DE STABILITATE
1. Substanţele active
1.1. Se specificã o perioadã de retestare şi condiţiile de depozitare pentru substanţa activã, cu excepţia cazului în care substanţa activã face obiectul unei monografii din Farmacopeea europeanã şi fabricantul produsului finit retesteazã în întregime substanţa activã imediat înainte de utilizarea acesteia pentru fabricarea produsului finit.
1.2. Date privind stabilitatea trebuie prezentate pentru a justifica perioada de retestare şi condiţiile de depozitare definite. Sunt prezentate tipul de studii efectuate privind stabilitatea, protocoalele utilizate, procedurile analitice folosite şi validarea acestora împreunã cu rezultatele detaliate. Trebuie prezentat un angajament privind stabilitatea şi un rezumat al protocolului.
1.3. Cu toate acestea, în cazul în care este disponibil un certificat de conformitate pentru substanţa activã care provine de la sursa propusã şi acesta prevede o perioadã de retestare şi condiţiile de depozitare, datele privind stabilitatea pentru substanţa activã provenitã de la acea sursã nu sunt necesare.
2. Produsul finit
2.1. Se prezintã o descriere a cercetãrilor prin care s-au determinat termenul de valabilitate, condiţiile de depozitare recomandate şi specificaţiile la expirarea termenului de valabilitate, propuse de cãtre solicitant.
2.2. Este prezentat tipul de studii efectuate privind stabilitatea, protocoalele utilizate, procedurile analitice folosite şi validarea acestora împreunã cu rezultatele detaliate.
2.3. Dacã un produs finit trebuie reconstituit sau diluat înaintea administrãrii, sunt necesare detalii cu privire la termenul de valabilitate şi specificaţiile produsului reconstituit/diluat, coroborate cu informaţiile relevante cu privire la stabilitate.
2.4. În cazul recipientelor cu doze multiple, dacã este cazul, sunt prezentate datele privind stabilitatea pentru a justifica termenul de valabilitate al produsului medicinal dupã prima deschidere şi o specificaţie a utilizãrii trebuie definitã.
2.5. Dacã un produs finit poate genera produse de degradare, solicitantul trebuie sã declare care sunt acestea şi sã precizeze metodele de identificare şi procedurile de testare.
2.6. Concluziile trebuie sã conţinã rezultatele analizelor, care trebuie sã justifice termenul de valabilitate propus şi, dupã caz, durata de utilizare în condiţiile de depozitare recomandate şi specificaţiile pentru produsul finit la expirarea termenului de valabilitate şi a duratei de utilizare, dacã este cazul, în condiţiile de depozitare recomandate.
2.7. Se precizeazã nivelurile individuale şi totale maxime acceptate ale produselor de degradare la expirarea termenului de valabilitate.
2.8. Se prezintã un studiu cu privire la interacţiunea între produs şi recipient, oriunde se considerã cã existã riscul acestei interacţiuni, în special dacã sunt în cauzã preparate injectabile.
2.9. Trebuie prezentat un angajament privind stabilitatea şi un rezumat al protocolului.

G. ALTE INFORMAŢII
1. Pot fi incluse în dosar informaţii privind calitatea produsului medicinal veterinar, care nu fac obiectul secţiunilor anterioare.
2. Pentru premixurile medicamentate, produse medicinale destinate a fi încorporate în furajele medicamentate, se prezintã informaţii privind rata de includere, instrucţiunile privind încorporarea, omogenitatea, compatibilitatea sau caracterul adecvat al furajelor şi stabilitatea în furaje şi durata de valabilitate propusã. De asemenea, trebuie furnizatã o specificaţie pentru furajele medicamentate, fabricate pe baza acestor preamestecuri în conformitate cu instrucţiunile de utilizare recomandate.

PARTEA a III-a
TESTE PRIVIND SIGURANŢA ŞI REZIDUURILE

Datele şi documentele care se anexeazã la cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare conform art. 12 alin. (5) lit. j) din norma sanitarã veterinarã se prezintã în conformitate cu cerinţele de mai jos.

A. Teste de siguranţã

CAP. I
EFECTUAREA TESTELOR

În documentaţia referitoare la siguranţa trebuie sã figureze urmãtoarele date:
a) posibila toxicitate a produsului medicinal veterinar şi orice efecte periculoase sau nedorite care pot sã aparã la animale în condiţiile propuse de utilizare; se recomandã evaluarea acestora în raport cu gravitatea stãrii patologice în cauzã;
b) posibilele efecte vãtãmãtoare asupra oamenilor pe care le pot avea reziduurile produselor sau substanţelor medicinale veterinare din alimentele obţinute de la animalele tratate şi dificultãţile pe care ar putea sã le creeze aceste reziduuri în prelucrarea industrialã a produselor alimentare;
c) posibilele riscuri care ar putea rezulta în urma expunerii oamenilor la produsul medicinal veterinar, de exemplu în timpul administrãrii acestuia la animal;
d) posibilele riscuri pentru mediu care ar putea rezulta din utilizarea produsului medicinal veterinar.
Toate rezultatele trebuie sã fie fiabile şi general valabile. Ori de câte ori este cazul, se utilizeazã metode matematice şi statistice pentru conceperea metodelor experimentale şi pentru evaluarea rezultatelor. Pe lângã aceasta, trebuie oferite informaţii cu privire la potenţialul terapeutic al produsului medicinal veterinar şi la riscurile legate de utilizarea acestuia.
În unele cazuri ar putea fi necesarã testarea metaboliţilor compusului de bazã, dacã aceştia reprezintã reziduuri ce pot ridica probleme.
Un excipient utilizat în domeniul farmaceutic pentru prima datã este considerat drept substanţã activã.
1. Identificarea precisã a produsului medicinal veterinar şi a substanţelor active ale acestuia:
a) denumirea nebrevetatã internaţional - DNI;
b) denumirea datã de Uniunea internaţionalã de chimie purã şi aplicatã - IUPAC;
c) numãrul acordat de Serviciul rezumatelor chimice - CAS;
d) clasificarea terapeuticã, farmacologicã şi chimicã;
e) sinonime şi abrevieri;
f) formula structuralã;
g) formula molecularã;
h) greutatea molecularã;
i) gradul de impuritate;
j) compoziţia calitativã şi cantitativã a impuritãţilor;
k) descrierea proprietãţilor fizice;
l) punctul de topire;
m) punctul de fierbere;
n) presiunea vaporilor;
o) solubilitatea în apã şi în solvenţii organici, exprimatã în g/l, indicându-se temperatura;
p) densitatea;
r) spectrele de refracţie, rotaţie etc.;
s) formula produsului medicinal.
2. Farmacologie
Studiile farmacologice sunt de o importanţã fundamentalã pentru clarificarea mecanismelor prin care produsele medicinale veterinare produc efecte terapeutice şi, în consecinţã, în partea a IV - a vor fi incluse studiile farmacologice realizate la speciile de animale de laborator şi ţintã.
Cu toate acestea, studiile farmacologice pot contribui şi la înţelegerea fenomenelor toxicologice. Mai mult, în cazul în care un produs medicinal veterinar are efecte farmacologice în absenţa unui rãspuns toxic sau în doze mai mici decât cele necesare pentru a determina toxicitate, aceste efecte farmacologice vor fi luate în considerare pe parcursul evaluãrii siguranţei produsului medicinal veterinar.
În consecinţã, documentaţia referitoare la siguranţã este întotdeauna precedatã de detalii privind analizele farmacologice efectuate pe animalele de laborator şi de toate informaţiile relevante observate pe parcursul studiilor clinice desfãşurate asupra animalului ţintã.
2.1. Farmacodinamie
Se vor furniza informaţii privind mecanismul de acţiune al substanţelor active, împreunã cu informaţii privind efectele farmacodinamice primare şi secundare, pentru a permite o mai bunã înţelegere a oricãrui efect advers în studiile realizate pe animale.
2.2. Farmacocineticã
Se vor furniza date privind transformarea substanţei active şi a metaboliţilor acesteia la speciile utilizate pentru studiile toxicologice, în ceea ce priveşte absorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia - ADME. Datele vor fi corelate cu concluziile privind raportul dozã/efect al studiilor farmacologice şi toxicologice, în scopul de a determina nivelul adecvat de expunere. Se include în partea a IV-a o comparaţie cu datele farmacocinetice care provin din studiile realizate pe speciile ţintã - partea a 4 - a capitolul I secţiunea A, pct. 2. - pentru a determina relevanţa rezultatelor obţinute în studiile de toxicologie privind toxicitatea pentru speciile ţintã.
3. Toxicologie
Documentaţia privind toxicologia respectã ghidurile publicate de Agenţia Europeanã pentru Medicamente privind abordarea generalã în materie de testare şi ghidurile privind studiile specifice. Ghidurile conţin:
Testele de bazã solicitate pentru toate produsele medicinale veterinare noi destinate utilizãrii la animalele de la care se obţin alimente, pentru a evalua siguranţa oricãror reziduuri prezente în alimentele pentru consum uman;
Teste suplimentare pot fi solicitate în funcţie de aspecte toxicologice specifice, cum ar fi cele asociate structurii, clasei şi modului de acţiune a/ale substanţei/substanţelor active;
Teste speciale care pot sã contribuie la interpretarea datelor obţinute în testele de bazã sau suplimentare.
Studiile se efectueazã pe substanţele active, şi nu pe produsul medicinal finit. În cazul în care sunt necesare studii ale produsului medicinal finit, acest lucru este specificat în cele ce urmeazã.
3.1. Toxicitatea dozei unice
3.1.1. Studiile privind toxicitatea dozei unice pot fi utilizate pentru a preconiza:
a) posibilele efecte ale supradozajului acut la specia ţintã;
b) posibilele efecte ale administrãrii accidentale la om;
c) dozele care ar putea fi folosite în mod util în studiile privind dozele repetate.
3.1.2. Studiile privind toxicitatea dozei unice ar trebui sã indice efectele toxice acute ale substanţei şi durata de timp care precedã apariţia şi remisia lor.
3.1.3. Studiile care trebuie efectuate se selecteazã în vederea furnizãrii de informaţii privind siguranţa utilizatorului, de exemplu, dacã este anticipatã o expunere importanta a utilizatorului produsului medicinal veterinar prin inhalare sau contact cu pielea, aceste cãi de expunere ar trebui studiate.
3.2. Toxicitatea dozei repetate
3.2.1. Obiectivul testelor de toxicitate la doze repetate este evidenţierea modificãrilor fiziologice şi/sau patologice induse de administrarea repetatã a substanţei active sau a unei combinaţii de substanţe active studiate şi determinarea relaţiei dintre modificãrile respective şi dozele administrate.
3.2.2. În cazul substanţelor active din punct de vedere farmacologic sau al produselor medicinale veterinare destinate exclusiv utilizãrii la animale de la care nu se obţin alimente, în mod normal este suficient un studiu de toxicitate la doze repetate la o singurã specie de animale de laborator. Acest studiu poate fi înlocuit cu un studiu realizat pe specia ţintã. Frecvenţa şi calea de administrare, precum şi durata studiului sunt alese luându-se în considerare condiţiile propuse de utilizare clinicã. Investigatorul prezintã motivele pentru gradul de extindere şi durata studiilor şi pentru dozele alese.
3.2.3. În cazul substanţelor sau al produselor medicinale veterinare destinate utilizãrii la animalele de la care se obţin alimente, un studiu de toxicitate la doze repetate - 90 de zile - este efectuat pe o specie de rozãtoare şi o specie care nu aparţine ordinului rozãtoarelor, pentru a identifica organele ţintã şi limitele toxicologice şi pentru a identifica speciile adecvate şi dozele care trebuie utilizate în testele de toxicitate cronicã, dacã este cazul.
3.2.4. Investigatorul prezintã motivele pentru speciile alese, având în vedere cunoştinţele disponibile cu privire la metabolismul produsului medicinal la animale şi la om. Substanţa care face obiectul testului se administreazã pe cale oralã. Investigatorul prezintã motivele pentru metoda şi frecvenţa administrãrii şi pentru durata studiului.
3.2.5. Doza maximã se alege astfel încât sã permitã evidenţierea efectelor nocive. Doza minimã nu ar trebui sã producã niciun semn de toxicitate.
3.2.6. Evaluarea efectelor toxice se bazeazã pe observarea comportamentului şi a dezvoltãrii, pe testele hematologice şi fiziologice, în special pe cele referitoare la organele de excreţie, şi, de asemenea, pe analiza rapoartelor de necropsie şi a datelor histologice care le însoţesc. Alegerea şi limitele fiecãrei grupe de teste depind de speciile utilizate şi de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice în momentul respectiv.
3.2.7. Pentru noile combinaţii de substanţe cunoscute care au fost studiate conform dispoziţiilor din prezenta anexã, investigatorul poate modifica, dupã caz, testele de toxicitate la doze repetate pe termen lung, cu excepţia cazului în care testele de toxicitate au demonstrat existenţa unor efecte toxice amplificate sau noi şi prezintã motivele acestei modificãri.
3.3. Toleranţa la specia ţintã
Va fi furnizat un rezumat al tuturor semnelor de intoleranţã care au fost observate în cursul studiilor efectuate, în general cu formula finalã, la specia ţintã în conformitate cu cerinţele enunţate în partea a IV - a, capitolul I, secţiunea B. Studiile în cauzã, dozele la care s-a produs intoleranţa şi speciile şi rasele în cauzã trebuie identificate. De asemenea, vor fi furnizate detalii cu privire la toate modificãrile fiziologice neaşteptate. Rapoartele complete ale acestor studii vor fi incluse în partea a IV- a.
3.4. Toxicitatea asupra reproducţiei, inclusiv teratogenicitatea
3.4.1. Studiul efectelor asupra reproducţiei
3.4.1.1. Obiectivul acestui studiu este acela de a identifica eventualele tulburãri ale funcţiei reproductive masculine sau feminine sau eventualele efecte nocive asupra descendenţilor care ar putea rezulta din administrarea produselor medicinale veterinare sau a substanţelor studiate.
3.4.1.2. În cazul substanţelor farmacologic active sau al produselor medicinale veterinare destinate utilizãrii la animalele de la care se obţin alimente, studiul efectelor asupra reproducţiei se realizeazã sub forma unui studiu pe mai multe generaţii, pentru a detecta orice efect asupra reproducţiei la mamifere. Acestea includ efecte asupra fertilitãţii masculilor şi femelelor, împerecherii, conceperii, implantãrii, capacitãţii de a duce o gestaţie la bun sfârşit, parturiţiei, lactaţiei, supravieţuirii, creşterii şi dezvoltãrii descendentului de la fãtare pânã la înţãrcare, maturizãrii sexuale şi funcţiei reproductive ulterioare a descendenţilor la vârsta adultã. Se utilizeazã cel puţin trei niveluri de doze. Doza maximã trebuie selectatã astfel încât sã evidenţieze efectele nocive. Doza minimã nu ar trebui sã producã niciun semn evident de toxicitate.
3.4.2. Studiu de teratogenicitate
3.4.2.1. În cazul substanţelor farmacologic active sau al produselor medicinale veterinare destinate utilizãrii la animale de la care se obţin alimente, trebuie efectuate teste de teratogenicitate. Aceste teste sunt efectuate pentru a depista orice efect nociv asupra femelei gestante şi asupra dezvoltãrii embrionului şi a fetusului ca urmare a expunerii femelei, de la implantare pânã la ziua dinaintea fãtãrii prevãzute, trecând prin perioada de gestaţie. Astfel de efecte adverse includ toxicitate crescutã în raport cu cea observatã la femelele negestante, decesul embrionului/fetusului, modificãri ale creşterii fetusului şi modificãri structurale ale fetusului. Trebuie efectuat un test de teratogenicitate pe şobolani. În funcţie de rezultat, poate fi necesarã efectuarea unui studiu pe o altã specie, în conformitate cu ghidul stabilit.
3.4.2.2. În cazul substanţelor farmacologic active sau al produselor medicinale veterinare care nu sunt destinate utilizãrii la animale de la care se obţin alimente, este necesar sã se realizeze un studiu de teratogenicitate, la cel puţin o specie, care poate fi specia ţintã, dacã produsul medicinal este destinat femelelor care ar putea fi folosite pentru reproducţie. Cu toate acestea, în cazul în care utilizarea produsului medicinal veterinar ar conduce la o expunere importantã a utilizatorilor, trebuie efectuate studii standard de teratogenicitate.
3.5. Genotoxicitatea
3.5.1. Trebuie efectuate teste ale potenţialului genotoxic pentru a evidenţia modificãrile pe care o substanţã le-ar putea produce în materialul genetic al unei celule. Trebuie evaluate proprietãţile genotoxice ale oricãrei substanţe destinate includerii într-un produs medicinal veterinar pentru prima datã.
3.5.2. Substanţele active vor fi supuse unor serii standard de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo, în conformitate cu ghidul stabilit. În anumite cazuri, poate fi, de asemenea, necesarã testarea unuia sau mai multor metaboliţi care apar sub formã de reziduuri în produsele alimentare.
3.6. Carcinogenitatea
3.6.1. Decizia privind necesitatea testelor de carcinogenitate trebuie sã ţinã cont de rezultatele testelor de genotoxicitate, raportul dintre structurã şi activitãţi şi concluziile testelor sistemice de toxicitate care pot fi relevante pentru leziunile neoplazice în studii pe termen mai lung.
3.6.2. Trebuie luatã în considerare orice specificitate de specie care este cunoscutã a mecanismului de toxicitate, precum şi orice diferenţã de metabolism între speciile utilizate pentru studii, speciile ţintã şi om.
3.6.3. În cazul în care sunt necesare studii de carcinogenitate, în general sunt solicitate un studiu de doi ani pe şobolani şi un studiu de 18 luni pe şoareci. În condiţiile în care sunt oferite justificãri de naturã ştiinţificã adecvate, studiile de carcinogenitate pot fi efectuate doar pe o specie de rozãtoare, preferabil pe şobolani.
3.7. Excepţii
Dacã un produs medicinal veterinar este destinat utilizãrii topice, trebuie studiatã absorbţia sistemicã la speciile ţintã. Dacã se dovedeşte cã absorbţia sistemicã este nesemnificativã, se pot omite testele de toxicitate la dozele repetate, testele de toxicitate reproductivã şi testele de carcinogenitate, exceptând cazurile în care:
a) în condiţiile de utilizare stabilite, este prevãzutã administrarea pe cale oralã a produsului medicinal veterinar; sau
b) în condiţiile de utilizare stabilite, este prevãzutã expunerea utilizatorului la produsul medicinal veterinar pe alte cãi decât calea dermicã; sau
c) substanţa activã sau metaboliţii pot ajunge în produsele alimentare care provin de la animalul tratat.
4. Alte cerinţe
4.1. Studii speciale
4.1.1. Pentru anumite grupuri de substanţe sau dacã efectele observate în timpul studiilor cu doze repetate la animale includ modificãri care indicã, de exemplu, o imunotoxicitate, o neurotoxicitate sau disfuncţii endocrine, sunt necesare teste suplimentare, de exemplu studii de sensibilizare sau teste de neurotoxicitate întârziatã. În funcţie de natura produsului medicinal, poate fi necesarã efectuarea de studii suplimentare pentru a evalua mecanismul care stã la baza efectului toxic sau a potenţialului de iritare. Astfel de studii sunt efectuate în general odatã cu formula finalã.
4.1.2. La conceperea testelor şi la evaluarea rezultatelor acestora se iau în considerare stadiul cunoştinţelor ştiinţifice şi ghidurile stabilite.
4.2. Proprietãţile microbiologice ale reziduurilor.
4.2.1. Posibilele efecte asupra florei intestinale umane. Riscul microbiologic potenţial prezentat de reziduurile compuşilor antimicrobieni pentru flora intestinalã umanã se studiazã în conformitate cu ghidurile stabilite.
4.2.2. Posibilele efecte asupra microorganismelor utilizate pentru prelucrarea industrialã a alimentelor. În anumite cazuri, poate fi necesarã realizarea de teste pentru a stabili dacã reziduurile active din punct de vedere microbiologic pot interfera cu procesele tehnologice de prelucrare industrialã a produselor alimentare.
4.3. Observaţii la om.
Trebuie furnizate informaţii care sã indice dacã substanţele farmacologic active sunt utilizate ca produse medicinale în terapia umanã; în caz afirmativ, ar trebui realizatã o compilaţie cu privire la toate efectele observate la oameni, inclusiv reacţiile adverse şi la cauzele lor, în mãsura în care ar putea fi importante pentru evaluarea siguranţei produsului medicinal veterinar, incluzând, dupã caz, rezultate ale unor studii publicate; în cazurile în care constituienţii produselor medicinale veterinare nu sunt utilizaţi sau nu mai sunt utilizaţi ca produse medicinale în terapia umanã, trebuie specificate motivele pentru aceasta.
4.4. Dezvoltarea rezistenţei.
4.4.1. În cazul produselor medicinale veterinare, este necesarã furnizarea de date privind apariţia potenţialã a unor bacterii rezistente care pot afecta sãnãtatea umanã. Mecanismul de dezvoltare a rezistenţei este deosebit de important din acest punct de vedere. În cazul în care este necesar, se propun mãsuri de limitare a dezvoltãrii rezistenţei pentru utilizãrile prevãzute ale produsului medicinal veterinar.
4.4.2. Rezistenţa în cadrul unei utilizãri clinice a produsului medicinal se abordeazã în conformitate cu partea a IV-a. În cazul în care acest lucru este relevant, se face trimitere la datele care fac obiectul pãrţii a IV-a.
5. Siguranţa utilizatorului.
Aceastã secţiune cuprinde o analizã a efectelor constatate în secţiunile anterioare şi asociazã efectele respective la tipul şi amploarea expunerii umane la produsul medicinal veterinar, în vederea formulãrii unor avertismente adecvate adresate utilizatorilor şi a altor mãsuri de gestionare a riscurilor.
6. Evaluarea riscului de mediu
6.1. Evaluarea riscului de mediu al produselor medicinale veterinare care nu conţin sau nu constau în organisme modificate genetic.
6.1.1. Se efectueazã o evaluare a riscului de mediu pentru a evalua potenţialele efecte nocive pe care utilizarea produsului medicinal veterinar le-ar putea avea asupra mediului şi pentru a identifica riscul acestor efecte. De asemenea, evaluarea identificã orice mãsurã de precauţie care poate fi necesarã în vederea reducerii acestui risc.
6.1.2. Aceastã evaluare se desfãşoarã în mod normal în douã etape. Prima etapã a evaluãrii se efectueazã întotdeauna. Detaliile privind evaluarea se furnizeazã în conformitate cu ghidurile acceptate. Evaluarea indicã expunerea potenţialã a mediului la produsul medicinal veterinar, precum şi nivelul de risc asociat unei asemenea expuneri, luând în considerare, în special, urmãtoarele elemente:
a) speciile ţintã şi utilizãrile propuse;
b) metoda de administrare, în special mãsura în care produsul medicinal veterinar va pãtrunde probabil direct în sistemele de mediu;
c) posibila excreţie a produsului medicinal, a substanţelor active ale acestuia sau a metaboliţilor în mediu, de cãtre animalele tratate; persistenţa acestora în excremente;
d) eliminarea produselor medicinale veterinare neutilizate sau a altor deşeuri ale acestora.
6.1.3. În a doua etapã, se realizeazã o investigaţie o anchetã specificã a evoluţiei şi a efectelor produsului medicinal asupra ecosistemelor individuale, în conformitate cu ghidurile stabilite. Se ia în considerare nivelul de expunere al produsului medicinal veterinar la mediu şi informaţiile disponibile privind proprietãţile fizico/chimice, farmacologice şi/sau toxicologice ale substanţelor în cauzã, inclusiv metaboliţii, în cazul unui risc identificat, care au fost obţinute în timpul desfãşurãrii celorlalte teste şi studii solicitate prin prezenta anexã.
6.2. Evaluarea riscului de mediu al produselor medicinale veterinare care conţin sau constau în organisme modificate genetic.
În cazul produselor medicinale veterinare care conţin sau constau în organisme modificate genetic, cererea este însoţitã de documentele cerute în temeiul <>art. 2 şi ale Capitolului III din Ordonanţa de urgenţã a Guvernului nr. 43/2007 , cu modificãrile şi completãrile ulterioare.

CAP. II
PREZENTAREA DATELOR ŞI A DOCUMENTELOR

1. Dosarul testelor de siguranţã include urmãtoarele:
a) un index al tuturor studiilor cuprinse în dosar;
b) o declaraţie prin care se confirmã faptul cã sunt incluse toate datele cunoscute de solicitant la momentul înaintãrii cererii, atât cele favorabile, cât şi cele nefavorabile;
c) justificarea omisiunii oricãrui tip de studiu;
d) o explicaţie cu privire la includerea unui tip de studiu alternativ;
e) o expunere a contribuţiei pe care un studiu anterior studiilor realizate în conformitate cu bunele practici de laborator definite în <>Hotãrârea Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de bunã practicã de laborator, precum şi inspecţia şi verificarea respectãrii acestora în cazul testãrilor efectuate asupra substanţelor chimice, publicatã în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 102 din 6 februarie 2002, cu modificãrile şi completãrile ulterioare, o poate aduce la evaluarea generalã a riscurilor.
2. Fiecare raport de studiu include:
a) o copie a planului studiului/a protocolului;
b) o declaraţie de conformitate cu bunele practici de laborator, dupã caz;
c) o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate;
d) o descriere şi o justificare a sistemului de testare;
e) o descriere a rezultatelor obţinute, suficient de detaliatã pentru a permite evaluarea criticã a rezultatelor independent de interpretarea lor de cãtre autor;
f) o analizã statisticã a rezultatelor, dacã este cazul;
g) o examinare a rezultatelor, cu comentarii privind efectele observate şi cele neobservate, precum şi orice rezultat neobişnuit;
h) o descriere detaliatã şi o discuţie aprofundatã a rezultatelor studiului privind profilul de siguranţã al substanţei active şi a relevanţei acestuia pentru evaluarea potenţialelor riscuri prezentate de reziduuri pentru oameni.

B. Teste privind reziduurile

CAP. I
EFECTUAREA TESTELOR

1. Introducere
1.1. În sensul prezentei anexe, se aplicã definiţiile din Regulamentul (CE) nr. 470/2009 al Parlamentului European şi al Consiliului de stabilire a procedurilor comunitare în vederea stabilirii limitelor de reziduuri ale substanţelor farmacologic active din alimentele de origine animalã, de abrogare a Regulamentului (CEE) nr. 2377/90 al Consiliului şi de modificare a Directivei 2001/82/CE a Parlamentului European şi a Consiliului şi a Regulamentului (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European şi al Consiliului, publicat în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene (JOUE) nr. L 152 din 16 iunie 2009.
1.2. Scopul studierii reducerii reziduurilor din cadrul ţesuturilor comestibile sau ouã, lapte şi miere care provin de la animalele tratate este de a determina în ce condiţii şi în ce mãsurã reziduurile pot sã persiste în produsele alimentare care provin de la aceste animale. În plus, studiile vor permite determinarea perioadei de aşteptare.
1.3. Pentru produsele medicinale veterinare destinate utilizãrii la animalele de la care se obţin alimente, documentaţia referitoare la reziduuri trebuie sã demonstreze:
a) în ce mãsurã şi pe ce duratã persistã reziduurile produsului medicinal veterinar sau metaboliţii acestuia în ţesuturile comestibile ale animalului tratat sau în laptele, ouãle şi/sau mierea obţinute de la acesta;
b) faptul cã, pentru prevenirea oricãror riscuri pentru sãnãtatea consumatorului de produse alimentare obţinute de la animalele tratate sau a dificultãţilor pentru prelucrarea industrialã a produselor alimentare, este posibil sã se stabileascã perioade de aşteptare realiste care pot fi respectate în condiţiile concrete din zootehnie;
c) faptul cã metodele analitice utilizate în studiile privind reducerea reziduurilor sunt validate pentru a oferi siguranţa necesarã cã datele privind reziduurile sunt adecvate pentru a stabili perioada de aşteptare.
2. Metabolism şi cinetica reziduurilor.
2.1. Farmacocinetica - absorbţie, distribuţie, metabolism, excreţie.
2.1.1. Se va prezenta un rezumat al datelor farmacocinetice care sã facã trimitere la studiile farmacocinetice la speciile ţintã prezentate în partea a IV- a. Nu este necesarã prezentarea întregului raport de studiu.
2.1.2. Obiectivul studiilor farmacocinetice cu privire la reziduurile produselor medicinale veterinare este acela de a evalua absorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia produsului medicinal la specia ţintã.
2.1.3. Produsul finit sau o formulã care are caracteristici comparabile în ceea ce priveşte biodisponibilitatea ca produs finit este administratã speciei ţintã în doza maximã recomandatã.
2.1.4. Având în vedere metoda de administrare, trebuie descrisã detaliat mãsura absorbţiei produsului medicinal veterinar. Dacã se demonstreazã cã absorbţia sistemicã a produselor medicinale veterinare pentru aplicare topicã este nesemnificativã, nu sunt necesare alte studii.
2.1.5. Este descrisã distribuţia produsului medicinal veterinar la specia ţintã; sunt luate în considerare posibilitatea fixãrii de proteinele plasmatice sau pãtrunderea în lapte sau ouã şi acumularea de compuşi lipofili.
2.1.6. Sunt descrise cãile de excreţie a produsului medicinal de la specia ţintã. Se identificã şi se caracterizeazã principalii metaboliţi.
2.2. Reducerea reziduurilor
2.2.1. Obiectivul studiilor, care mãsoarã viteza cu care sunt eliminate reziduurile din specia ţintã dupã ultima administrare a produsului medicinal veterinar este acela de a permite stabilirea perioadelor de aşteptare.
2.2.2. La diferite intervale, dupã ce animalul utilizat pentru testare a primit ultima dozã de produs medicinal veterinar, se determinã cantitãţile de reziduuri prezente prin metode analitice validate; se specificã procedurile tehnice, fiabilitatea şi sensibilitatea metodelor utilizate.
3. Metoda analiticã de testare a reziduurilor
3.1. Metodele analitice utilizate în studiile de reducere a reziduurilor şi validarea acestora sunt descrise în detaliu.
3.2. Se descriu urmãtoarele caracteristici:
a) specificitatea;
b) exactitatea;
c) precizia;
d) limita de detecţie;
e) limita de cuantificare;
f) practicabilitatea şi aplicabilitatea în condiţii obişnuite de laborator;
g) susceptibilitatea la interferenţã;
h) stabilitatea reziduurilor gãsite.
3.3. Caracterul adecvat al metodei analitice propuse se analizeazã prin prisma cunoştinţelor ştiinţifice şi tehnice disponibile la momentul depunerii cererii.
3.4. Metoda analiticã se prezintã într-un format convenit la nivel internaţional.

CAP. II
PREZENTAREA DATELOR ŞI A DOCUMENTELOR

1. Identificarea produsului medicinal
1.1. Se va asigura identificarea produsului medicinal veterinar utilizat în cadrul testãrii, inclusiv:
a) compoziţia;
b) rezultatele testelor fizico-chimice - concentraţie şi puritate - pentru loturile relevante;
c) identificarea lotului;
d) relaţia cu produsul finit;
e) activitatea specificã şi puritatea radiochimicã a substanţelor etichetate;
f) poziţia în moleculã a atomilor marcaţi.
1.2. Dosarul testelor privind reziduurile include:
a) un index al tuturor studiilor cuprinse în dosar;
b) o declaraţie prin care se confirmã faptul cã sunt incluse toate datele cunoscute de solicitant la momentul înaintãrii cererii, atât cele favorabile, cât şi cele nefavorabile;
c) justificarea omiterii oricãrui tip de studiu;
d) o explicaţie cu privire la includerea unui tip de studiu alternativ;
e) o analizã a contribuţiei pe care oricare dintre testele efectuate anterior celor realizate conform bunei practici de laborator o poate avea la evaluarea globalã a riscurilor;
f) o propunere privind perioada de aşteptare.
1.3. Fiecare raport de studiu include:
a) o copie a planului studiului/a protocolului;
b) o declaraţie de conformitate cu bunele practici de laborator, dupã caz;
c) o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate;
d) o descriere a rezultatelor obţinute, suficient de detaliatã pentru a permite evaluarea criticã a rezultatelor independent de interpretarea lor de cãtre autor;
e) o analizã statisticã a rezultatelor, dacã este cazul;
f) descrierea rezultatelor;
g) o analizã obiectivã a rezultatelor obţinute şi propuneri privind perioadele de aşteptare necesare pentru a garanta cã în alimentele obţinute din animalele tratate nu este prezent niciun reziduu care ar putea constitui un pericol pentru consumatori.

PARTEA a IV-a
TESTE PRECLINICE ŞI STUDII CLINICE

Datele şi documentele care se anexeazã la cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare conform art. 12 alin. (5) lit. j) din norma sanitarã veterinarã se prezintã în conformitate cu cerinţele de mai jos.

CAP. I
CERINŢE PRECLINICE

Testele preclinice sunt necesare pentru a stabili acţiunea farmacologicã şi toleranţa produsului medicinal veterinar.

A. Farmacologie
A.1 . Farmacodinamie
1. Sunt caracterizate efectele farmacodinamice ale substanţei/substanţelor active incluse în produsul medicinal veterinar.
2. În primul rând, trebuie descrise mecanismul de acţiune şi efectele farmacologice pe care se bazeazã aplicarea practicã recomandatã. Rezultatele se exprimã sub formã cantitativã, utilizând, de exemplu, curbele dozã-efect, curbele timp-efect etc. şi, oriunde este posibil, în comparaţie cu o substanţã a cãrei acţiune terapeuticã este bine cunoscutã. În cazul în care se revendicã o eficacitate superioarã pentru o substanţã activã, se demonstreazã diferenţa şi se aratã cã aceasta este semnificativã din punct de vedere statistic.
3. În al doilea rând, se furnizeazã o evaluare farmacologicã globalã a substanţei active, care sã se refere, în mod special, la posibilitatea manifestãrii unor efecte farmacologice secundare. În general, se studiazã potenţialele efecte avute asupra principalelor funcţii fiziologice.
4. Se identificã orice efect potenţial al altor caracteristici ale produsului medicinal, precum calea de administrare sau formula, asupra acţiunii farmacologice a substanţei active.
5. În cazul în care doza recomandatã se apropie de o valoare susceptibilã de a provoca reacţii adverse, studiile se intensificã.
6. Se efectueazã o descriere amãnunţitã a metodelor experimentale, cu excepţia cazului în care acestea sunt metode standard, astfel încât sã fie posibilã reproducerea acestora, iar investigatorul stabileşte validitatea acestora. Rezultatele experimentale se prezintã în mod clar, iar pentru anumite tipuri de teste se apreciazã importanţa statisticã a acestora.
7. De asemenea, se studiazã orice modificare cantitativã a rãspunsurilor obţinute în urma administrãrii repetate a substanţei, cu excepţia cazului în care existã motive întemeiate sã se procedeze altfel.
8. Combinaţiile fixe pot rezulta fie din premise de ordin farmacologic, fie din indicaţiile clinice. În primul caz, studiul farmacodinamic şi/sau farmacocinetic evidenţiazã acele interacţiuni care ar putea crea o combinaţie valoroasã în întrebuinţarea clinicã. În al doilea caz, dacã justificarea ştiinţificã a combinaţiei de produse medicinale veterinare se obţine prin experimentare clinicã, studiul stabileşte dacã este posibilã demonstrarea efectelor anticipate ale combinaţiei asupra animalelor şi se cerceteazã, cel puţin, importanţa oricãror reacţii adverse potenţiale. În cazul în care o combinaţie include o substanţã activã nouã, aceasta din urmã trebuie sã fi fost în prealabil studiatã în profunzime.

A.2 . Dezvoltarea rezistenţei
1. În cazul în care acest lucru este relevant, datele privind posibilitatea apariţiei unor organisme rezistente relevante din punct de vedere clinic sunt necesare pentru produse medicinale veterinare. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei sunt deosebit de importante din acest punct de vedere. Solicitantul propune mãsuri de limitare a dezvoltãrii rezistenţei pentru utilizãrile prevãzute ale produsului medicinal veterinar.
2. În cazul în care acest lucru este relevant, se face trimitere la datele care fac obiectul pãrţii a III-a.

A.3 . Farmacocineticã
1. Datele farmacocinetice de bazã referitoare la o substanţã activã nouã sunt solicitate în contextul evaluãrii siguranţei clinice şi a eficacitãţii produsului medicinal veterinar.
2. Obiectivele studiilor farmacocinetice asupra speciilor ţintã de animale pot fi clasificate în trei categorii principale:
a) farmacocineticã descriptivã care permite stabilirea parametrilor de bazã;
b) utilizarea acestor parametri pentru studierea relaţiilor dintre regimul de administrare, concentraţia în plasmã şi în ţesuturi de-a lungul timpului şi efectele farmacologice, terapeutice sau toxice;
c) dupã caz, compararea cineticii dintre diversele specii ţintã şi examinarea eventualelor diferenţe dintre specii, care au un impact asupra siguranţei specia ţintã şi asupra eficacitãţii produsului medicinal veterinar.
3. În cazul speciilor ţintã, sunt necesare, de regulã, studii farmacocinetice în completarea studiilor farmacodinamice pentru a sprijini stabilirea regimului de administrare eficace (calea şi locul de administrare, doza, intervalul de administrare a dozelor, numãrul de administrãri etc.). Se poate dovedi necesarã efectuarea unor studii farmacocinetice suplimentare pentru a stabili regimurile de administrare, în funcţie de anumite variabile ale populaţiei.
4. În cazul în care au fost incluse studii farmacocinetice în partea a III-a, se pot face trimiteri la acestea.
5. Pentru noile combinaţii de substanţe cunoscute care au fost studiate conform dispoziţiilor din prezenta anexã, studiile farmacocinetice ale combinaţiei fixe nu sunt necesare dacã se poate demonstra cã administrarea acestor substanţe active în combinaţie fixã nu le modificã proprietãţile farmacocinetice.
6. Pentru a se stabili bioechivalenţa, se realizeazã studii adecvate ale biodisponibilitãţii:
a) atunci când se comparã o nouã formulã a unui produs medicinal veterinar cu cea existentã;
b) atunci când este necesar în vederea comparãrii unei noi metode sau cãi de administrare cu una stabilitã.

B. Toleranţa la specia ţintã
Se examineazã toleranţa localã şi cea sistemicã a produsului medicinal veterinar la specia/speciile ţintã. Scopul acestor studii este de a caracteriza simptomele de intoleranţã şi de a stabili o marjã adecvatã de siguranţã prin utilizarea cãii/cãilor de administrare recomandate. Acest scop poate fi atins prin creşterea dozei terapeutice şi/sau a duratei tratamentului. Raportul privind aceste studii cuprinde cât mai multe detalii posibile referitoare la efectele farmacologice preconizate şi la toate reacţiile adverse anticipate.

CAP. II
CERINŢE CLINICE

1. Principii generale
1.1. Obiectivul studiilor clinice este acela de a demonstra sau de a confirma efectul produsului medicinal veterinar dupã administrarea acestuia conform regimului de administrare recomandat şi prin calea de administrare recomandatã şi de a specifica indicaţiile şi contraindicaţiile acestuia în funcţie de specie, vârstã, rasã şi sex, instrucţiunile de utilizare, precum şi eventualele reacţii adverse pe care le-ar putea avea.
1.2. Datele experimentale sunt confirmate de datele obţinute în condiţii normale de utilizare.
1.3. În lipsa unei justificãri, studiile clinice se realizeazã pe animale de control prin studii clinice controlate. Rezultatele obţinute privind eficacitatea trebuie sã fie comparate cu cele obţinute la speciile ţintã de animale cãrora le-a fost administrat un produs medicinal veterinar autorizat în Comunitate pentru aceleaşi indicaţii de utilizare la aceleaşi specii ţintã sau cãrora li s-a administrat un tratament cu placebo sau niciun fel de tratament. Se raporteazã toate rezultatele obţinute, indiferent dacã acestea sunt pozitive sau negative.
1.4. În afara cazului în care se furnizeazã o justificare a folosirii unor alte principii, la redactarea protocolului, la analiza şi evaluarea studiilor clinice se utilizeazã principii statistice stabilite.
1.5. În cazul unui produs medicinal veterinar destinat în principal utilizãrii în scopul optimizãrii randamentului, se acordã o atenţie deosebitã:
a) randamentului produselor de origine animalã;
b) calitãţii produselor de origine animalã - calitãţi organoleptice, nutriţionale, igienice şi tehnologice;
c) eficacitãţii nutriţionale şi creşterii speciei ţintã de animale;
d) stãrii generale de sãnãtate a speciei ţintã.
2. Desfãşurarea studiilor clinice
2.1. Toate studiile clinice veterinare sunt efectuate în conformitate cu un protocol detaliat al studiului.
2.2. Studiile clinice efectuate pe teren se desfãşoarã în conformitate cu principiile stabilite ale bunelor practici clinice, cu excepţia cazului în care sunt furnizate justificãri de a proceda într-un alt mod.
2.3. Înainte de începerea oricãrui studiu efectuat pe teren, trebuie obţinut şi documentat consimţãmântul în cunoştinţã de cauzã al proprietarului animalelor care urmeazã sã fie utilizate pentru teste. În special, proprietarul animalelor este informat în scris cu privire la consecinţele participãrii la studiu pentru eliminarea ulterioarã a animalelor tratate sau pentru obţinerea de produse alimentare de la animalele tratate. O copie a acestei notificãri, contrasemnatã şi datatã de proprietarul animalelor, se include în documentaţia aferentã studiului.
2.4. Exceptând cazurile în care studiul efectuat pe teren se realizeazã dupã metoda oarbã, dispoziţiile art. 59, 60 şi 61 din norma sanitarã veterinarã se aplicã prin analogie cu etichetarea formulelor destinate utilizãrii în studiile veterinare efectuate pe teren. În toate cazurile, pe etichetã figureazã, proeminent şi care nu poate fi şters, menţiunea "numai pentru uz în studii veterinare efectuate pe teren".

CAP. III
DATE ŞI DOCUMENTE

Dosarul privind eficacitatea include toatã documentaţia preclinicã şi clinicã şi/sau rezultatele testelor şi ale studiilor, indiferent dacã acestea sunt în favoarea sau în defavoarea produsului medicinal veterinar, pentru a permite o evaluare globalã obiectivã a raportului risc/beneficii cu privire la produsul medicinal veterinar în cauzã.
1. Rezultatele testelor preclinice
1.1. Ori de câte ori este posibil, sunt furnizate date privind rezultatele:
a) testelor care demonstreazã acţiunile farmacologice;
b) testelor care demonstreazã mecanismele farmacodinamice care stau la baza efectului terapeutic;
c) testelor care demonstreazã profilul farmacocinetic principal;
d) testelor care demonstreazã siguranţa animalului ţintã;
e) testelor de investigare a rezistenţei.
1.2. Dacã pe parcursul testelor survin rezultate neaşteptate, acestea trebuie prezentate pe larg. În plus, în toate testele preclinice trebuie furnizate urmãtoarele informaţii:
a) un rezumat;
b) un protocol experimental detaliat care cuprinde o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate, detalii cu privire la specia, vârsta, greutatea, sexul, numãrul, rasa sau specia animalelor, identificarea animalelor, doza, calea şi programul de administrare;
c) o analizã statisticã a rezultatelor, dacã este relevantã;
d) o analizã obiectivã a rezultatelor obţinute, care sã permitã formularea de concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal veterinar.
Omiterea totalã sau parţialã a oricãreia dintre aceste date trebuie justificatã.
2. Rezultatele studiilor clinice
2.1. Toate datele sunt prezentate de fiecare dintre investigatori implicaţi prin intermediul unor fişe de observaţii separate, în cazul tratamentului individual, şi al unor fişe de observaţii colective, în cazul tratamentului colectiv.
2.2. Datele sunt prezentate sub forma urmãtoare:
a) numele, adresa, funcţia şi calificãrile investigatorului responsabil;
b) locul şi data tratamentului; numele şi adresa proprietarului animalelor;
c) detalii privind protocolul de studiu clinic, care cuprinde o descriere a metodelor utilizate, inclusiv a metodelor aleatorii, detalii privind, de exemplu, calea de administrare, modul de administrare, doza, identificarea animalelor care au fãcut obiectul studiului, specia, rasa, vârsta, greutatea, sexul, starea fiziologicã;
d) metoda de creştere şi hrãnire a animalelor, precizându-se compoziţia hranei acestora şi natura şi cantitatea tuturor aditivilor din hrana animalelor;
e) un studiu de caz cât mai complet posibil, care sã includã apariţia şi evoluţia eventualelor boli intercurente;
f) diagnosticul şi mijloacele utilizate pentru stabilirea acestuia;
g) semnele clinice, dacã este posibil, în funcţie de criterii convenţionale;
h) identificarea precisã a formulei produsului medicinal veterinar utilizat în cadrul studiului clinic şi rezultatele testelor fizico-chimice pentru loturile relevante;
i) dozajul produsului medicinal veterinar, metoda, calea şi frecvenţa de administrare şi, dupã caz, precauţiile care trebuie urmate pe parcursul administrãrii, durata injecţiei etc.;
j) durata tratamentului şi a perioadei de observaţie ulterioarã;
k) toate detaliile privind alte produse medicinale veterinare care au fost administrate în perioada examinãrii fie înainte, fie simultan cu produsul testat şi, în acest ultim caz, detalii privind eventualele interacţiuni observate;
l) toate rezultatele studiilor clinice, descrise în totalitate pe baza criteriilor de eficacitate şi a punctelor de control specificate în protocolul studiului clinic şi incluzând rezultatele analizelor statistice, dacã acest lucru este adecvat;
m) toate datele legate de orice efecte neintenţionate, indiferent dacã sunt vãtãmãtoare sau nu, şi de mãsurile luate în consecinţã; dacã este posibil, se studiazã legãtura cauzã-efect;
n) efectul asupra randamentului animalelor, dacã acest lucru este relevant;
o) efectele asupra calitãţii alimentelor obţinute de la animalele tratate, mai ales în cazul produselor medicinale veterinare destinate utilizãrii în scopul optimizãrii randamentului;
p) câte o concluzie privind siguranţa şi eficacitatea pentru fiecare caz în parte sau o concluzie rezumativã privind frecvenţa sau alte variabile adecvate, în cazul tratamentelor colective specifice; omiterea unuia sau mai multora dintre elementele menţionate la lit. a) - p) trebuie justificatã.
2.3. Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare ia toate mãsurile necesare pentru a se asigura cã documentele originale, care au stat la baza datelor furnizate, sunt pãstrate timp de cel puţin cinci ani de la data la care produsul medicinal veterinar nu mai este autorizat.
2.4. Pentru fiecare studiu clinic, observaţiile clinice se rezumã într-un sinopsis al studiilor şi al rezultatelor acestora, indicându-se, în special:
a) numãrul de animale de control şi de animale tratate în cadrul testului, fie individual, fie colectiv, cu o clasificare în funcţie de specie, rasã, vârstã şi sex;
b) numãrul animalelor retrase prematur din studiu şi motivele acestei retrageri;
c) în cazul animalelor de control, dacã acestea:
(i) nu au primit niciun tratament; sau
(ii) le-a fost administrat placebo; sau
(iii) le-a fost administrat un alt produs medicinal veterinar autorizat în Comunitate cu aceleaşi indicaţii de utilizare la aceeaşi specie ţintã de animale; sau
(iv) le-a fost administratã aceeaşi substanţã activã cu cea care face obiectul studiului, sub o altã formulã sau pe o altã cale de administrare;
d) frecvenţa reacţiilor adverse observate;
e) observaţii referitoare la efectul asupra randamentului animalelor, dupã caz;
f) detalii privind animalele care au fãcut obiectul testului şi care pot fi supuse unui risc mai ridicat din cauza vârstei, a modului de creştere sau alimentare sau a scopului pentru care sunt crescute sau a cãror stare fiziologicã sau patologicã necesitã o atenţie specialã;
g) o evaluare statisticã a rezultatelor.
2.5. În final, investigatorul formuleazã concluzii generale privind eficacitatea şi siguranţa produsului medicinal veterinar în cadrul condiţiilor de utilizare propuse şi, în mod special, precizeazã orice informaţii referitoare la indicaţii şi contraindicaţii, dozaj şi durata medie a tratamentului şi, dupã caz, la eventualele interacţiuni observate cu alte produse medicinale veterinare sau aditivi din hrana animalelor, precum şi orice precauţii speciale care trebuie luate în timpul tratamentului, precum şi simptomele clinice ale supradozãrii, atunci când acestea sunt observate.
2.6. Pentru produsele în combinaţie fixã, investigatorul formuleazã concluzii şi cu privire la siguranţa şi la eficacitatea produsului medicinal veterinar în comparaţie cu administrarea separatã a substanţelor active implicate.

TITLUL II
CERINŢE PRIVIND PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE IMUNOLOGICE

Fãrã a aduce atingere cerinţelor specifice prevãzute de legislaţia comunitarã pentru combaterea şi eradicarea anumitor boli infecţioase ale animalelor, urmãtoarele cerinţe se aplicã produselor medicinale veterinare imunologice, cu excepţia cazurilor în care produsele medicinale respective sunt destinate utilizãrii la anumite specii de animale sau conform anumitor indicaţii specifice definite la titlul III şi în ghidurile relevante.

PARTEA I
REZUMATUL DOSARULUI

A. INFORMAŢII ADMINISTRATIVE
1. Produsul medicinal veterinar imunologic care constituie obiectul cererii se identificã prin denumirea acestuia şi denumirea substanţelor active, împreunã cu activitatea biologicã, potenţa sau titrul, forma farmaceuticã, calea şi, dupã caz, metoda de administrare şi o descriere a prezentãrii comerciale finale a produsului medicinal, inclusiv prin ambalaj, etichetã şi prospectul însoţitor. Diluanţii pot fi ambalaţi împreunã cu flacoanele de vaccin sau separat.
2. Informaţiile referitoare la diluanţii care sunt necesari pentru prepararea vaccinului final sunt incluse în dosar. Un produs medicinal veterinar imunologic este considerat drept un singur produs medicinal chiar şi în cazul în care sunt necesari mai mulţi diluanţi pentru obţinerea unor diferite preparate pe baza produsului finit, care pot fi administrate pe cãi diferite sau prin metode diferite.
3. Se prezintã numele şi adresa solicitantului, împreunã cu numele şi adresele fabricantului şi ale sediilor implicate în diferite etape de fabricaţie şi control, inclusiv cele ale fabricantului produsului finit şi ale fabricantului/fabricanţilor substanţei/substanţelor active, şi, dacã este relevant, numele şi adresa importatorului.
4. Solicitantul specificã numãrul şi titlurile volumelor documentaţiei prezentate în sprijinul cererii şi indicã mostrele prezentate, dacã acestea existã.
5. La informaţiile administrative se anexeazã copii ale documentelor care atestã cã fabricantul este autorizat sã producã produse medicinale veterinare imunologice, aşa cum este prevãzut la art. 47 din norma sanitarã veterinarã. În plus, se furnizeazã o listã a organismelor implicate în spaţiul de producţie.
6. Solicitantul furnizeazã o listã a ţãrilor în care a fost obţinutã o autorizaţie şi o listã a ţãrilor în care a fost transmisã o cerere sau în care a fost refuzatã cererea.

B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI MEDICINAL, ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL INSOŢITOR
1. Solicitantul propune un rezumat al caracteristicilor produsului medicinal, în conformitate cu art. 18 din norma sanitarã veterinarã.
2. Se prezintã o propunere de text pentru eticheta de pe ambalajul primar şi cea de pe ambalajul secundar, în conformitate cu titlul V din norma sanitarã veterinarã, împreunã cu un prospect însoţitor, în cazul în care acesta este cerut în temeiul art. 65 din norma sanitarã veterinarã. În plus, solicitantul furnizeazã una sau mai multe mostre sau machete ale prezentãrilor finale ale produsului medicinal veterinar, în cel puţin una dintre limbile oficiale ale Uniunii Europene; macheta poate fi furnizatã în alb şi negru şi pe suport electronic, în cazul în care a fost obţinut în acest sens acordul prealabil din partea autoritãţii competente.

C. REZUMATUL DETALIAT ŞI REZUMATUL ASPECTELOR CRITICE
1. Fiecare rezumat detaliat sau rezumat al aspectelor critice menţionate la art. 12 alin. (6) din norma sanitarã veterinarã se redacteazã prin prisma cunoştinţelor ştiinţifice disponibile la momentul depunerii cererii. Aceste rezumate conţin o evaluare a diverselor teste şi studii efectuate, care constituie dosarul autorizaţiei de comercializare şi se referã la toate aspectele relevante pentru evaluarea calitãţii, a siguranţei şi a eficacitãţii produsului medicinal veterinar imunologic. Acestea prezintã detalii privind rezultatele testelor şi ale studiilor incluse la dosar, precum şi trimiteri bibliografice precise.
2. Toate datele importante se prezintã pe scurt într-o anexã la rezumatul detaliat şi la cel al aspectelor critice, redactat, ori de câte ori este posibil, sub formã de tabele sau grafice. Rezumatul detaliat şi cel al aspectelor critice fac trimiteri precise la informaţiile cuprinse în documentaţia principalã.
3. Rezumatul detaliat şi cel al aspectelor critice sunt semnate şi datate şi se anexeazã la acestea informaţii privind educaţia, pregãtirea şi experienţa profesionalã ale autorului acestora. Se declarã relaţiile profesionale ale autorului cu solicitantul.

PARTEA a II-a
INFORMAŢII CHIMICE, FARMACEUTICE ŞI BIOLOGICE/MICROBIOLOGICE (CALITATE)

Toate metodele de testare vor îndeplini criteriile necesare pentru analiza şi controlul calitãţii materiilor prime şi ale produsului finit şi vor fi validate. Se prezintã rezultatele studiilor de validare. Se descrie detaliat orice aparat sau echipament special care se poate utiliza şi, dacã este posibil, se prezintã şi o schemã a acestuia. Se prezintã formulele reactivilor de laborator, dupã caz, pentru fiecare metodã de fabricaţie.
Pentru metodele de testare incluse în Farmacopeea europeanã sau în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, descrierea mai sus menţionatã se poate înlocui printr-o trimitere detaliatã la farmacopeea în cauzã.
În cazul în care sunt disponibile, se utilizeazã materialele de referinţã chimice şi biologice din Farmacopeea europeanã. În cazul în care sunt utilizate alte materiale şi standarde de referinţã, acestea se identificã şi se descriu detaliat.

A. DATE CALITATIVE ŞI CANTITATIVE ALE CONSTITUENŢILOR
1. Date calitative.
Datele calitative ale tuturor constituenţilor produsului medicinal veterinar imunologic reprezintã descrierea urmãtoarelor:
a) substanţele active;
b) constituenţii adjuvanţilor;
c) constituenţii excipienţilor, indiferent de natura lor sau de cantitatea utilizatã, inclusiv conservanţii, stabilizatorii, emulgatorii, coloranţii, substanţele aromatizante, substanţele aromatice, marcatorii etc.;
d) constituenţii formei farmaceutice administrate animalelor.
La aceste date se adaugã orice alte date relevante referitoare la recipient şi, dupã caz, la modul de închidere a acestuia, împreunã cu detalii privind dispozitivele cu ajutorul cãrora se utilizeazã sau se administreazã produsele medicinale veterinare imunologice şi care se livreazã împreunã cu produsul. În cazul în care dispozitivul nu se livreazã împreunã cu produsul medicinal veterinar imunologic, se furnizeazã informaţii relevante privind dispozitivul, în cazul în care acestea sunt necesare în vederea evaluãrii produsului medicinal veterinar.
2. Terminologie uzualã.
Terminologia uzualã care trebuie folositã la descrierea constituenţilor produselor medicinale veterinare imunologice reprezintã, fãrã a aduce atingere prevederilor art. 12 alin. (5) lit. c) din norma sanitarã veterinarã:
a) pentru substanţele care apar în Farmacopeea europeanã sau, dacã nu, în farmacopeea unuia dintre statele membre ale Uniunii Europene, titlul principal al monografiei în cauzã, cu trimitere la farmacopeea respectivã;
b) pentru alte substanţe, denumirea internaţionalã nebrevetatã recomandatã de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii, la care se poate adãuga altã denumire nebrevetatã sau, în lipsa acestora, denumirea ştiinţificã exactã; substanţele care nu au o denumire internaţionalã nebrevetatã sau o denumire ştiinţificã exactã se descriu prin declararea modului de preparare a acestora şi a materiilor prime din care sunt preparate, la care se adaugã, dupã caz, orice alte detalii relevante;
c) pentru coloranţi, desemnarea prin codul "E", care le este atribuit în <>Norma sanitarã veterinarã , aprobatã prin <>Ordinul ministrul agriculturii, pãdurilor, apelor şi mediului nr. 728/2003 .
3. Date cantitative
3.1. Pentru a furniza datele cantitative privind substanţele active ale unui produs medicinal veterinar imunologic, este necesar sã se specifice, ori de câte ori este posibil, numãrul organismelor, conţinutul de proteina specificã, masa, numãrul de unitãţi internaţionale sau de unitãţi de activitate biologicã, fie pe unitate de dozã, fie pe volum, şi luându-se în considerare adjuvantul şi constituenţii excipienţilor, masa sau volumul fiecãruia dintre aceştia, avându-se în vedere detaliile prevãzute la secţiunea B.
3.2. Dacã a fost definitã o unitate internaţionalã de activitate biologicã, aceasta va fi utilizatã.
3.3. Unitãţile de activitate biologicã pentru care nu existã date publicate se exprimã astfel încât sã ofere informaţii clare cu privire la activitatea ingredientelor, de exemplu, precizându-se efectul imunologic pe care se bazeazã metoda de stabilire a dozei.
4. Prepararea produsului medicinal
Se oferã o explicaţie cu privire la compoziţie, componente şi recipiente, explicaţie susţinutã cu date ştiinţifice referitoare la prepararea produsului medicinal. Trebuie sã se declare supradozarea la fabricaţie şi sã se prezinte justificarea acesteia.

B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE
Descrierea metodei de fabricaţie anexatã la cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare în temeiul art. 12 alin. (5) lit. d) din norma sanitarã veterinarã se redacteazã astfel încât sã ofere o descriere corespunzãtoare a naturii operaţiilor utilizate. În acest sens, descrierea include cel puţin urmãtoarele:
a) diferitele etape de fabricaţie, inclusiv procedurile de producere a antigenului şi de purificare, astfel încât sã se poatã aprecia reproductibilitatea procedurii de fabricaţie şi riscurile efectelor adverse ale produsului finit, cum ar fi contaminarea microbiologicã; se demonstreazã validarea etapelor cheie ale procesului de fabricaţie, precum şi validarea procesului de fabricaţie în ansamblu, prin furnizarea rezultatelor obţinute pentru 3 loturi succesive prin utilizarea metodei descrise;
b) pentru fabricaţia continuã, toate detaliile referitoare la mãsurile de precauţie luate pentru asigurarea omogenitãţii şi constanţei fiecãrui lot de produs finit;
c) o listã a substanţelor şi a etapelor adecvate în care acestea au fost utilizate, inclusiv pentru substanţele care nu se pot recupera în cursul fabricaţiei;
d) detalii privind amestecul, cu date cantitative referitoare la toate substanţele utilizate;
e) definirea etapelor din procesul de fabricaţie în care sunt prelevate probe pentru controalele de pe parcursul fabricaţiei.

C. PRODUCŢIA ŞI CONTROLUL MATERIILOR PRIME
În sensul prezentei secţiuni, materiile prime reprezintã toate componentele utilizate la producerea produsului medicinal veterinar imunologic. Mediile de culturã care sunt formate din mai multe componente utilizate pentru producţia substanţei active se considerã a fi o singurã materie primã. Cu toate acestea, se prezintã compoziţia calitativã şi cantitativã a oricãrui mediu de culturã în mãsura în care autoritãţile considerã cã aceste informaţii sunt relevante pentru calitatea produsului finit, precum şi eventualele riscuri asociate. În cazul în care sunt utilizate la prepararea acestor medii de culturã materii de origine animalã, trebuie specificate specia animalelor respective şi ţesutul utilizat.
Dosarul include specificaţiile, informaţiile privind testele care trebuie efectuate pentru controlul calitãţii tuturor loturilor de materii prime şi rezultatele pentru un lot din toate componentele utilizate şi se transmite în conformitate cu dispoziţiile cuprinse mai jos.
1. Materiile prime prezentate în farmacopei
1.1. Monografiile Farmacopeii europene se aplicã tuturor materiilor prime care sunt prezentate în aceasta.
1.2. În privinţa altor substanţe, fiecare stat membru al Uniunii Europene poate solicita consultarea propriei farmacopei naţionale pentru produsele medicinale fabricate pe teritoriul sãu.
1.3. Constituenţii care îndeplinesc condiţiile din Farmacopeea europeanã sau din farmacopeea unuia dintre statele membre ale Uniunii Europene pot fi consideraţi conformi cu art. 12 alin. (5) lit. i) din norma sanitarã veterinarã. În acest caz, descrierea metodelor de analizã se poate înlocui cu o trimitere detaliatã la farmacopeea în cauzã.
1.4. Coloranţii trebuie sã îndeplineascã, în toate cazurile, cerinţele prevãzute în Norma sanitarã veterinarã aprobatã prin Ordinul ministrul agriculturii, pãdurilor, apelor şi mediului 728/2003.
1.5. Controalele de rutinã efectuate pentru fiecare lot de materii prime trebuie sã fie conforme cu declaraţiile din cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare. În cazul în care se utilizeazã alte controale decât cele menţionate în farmacopee, trebuie furnizate dovezile îndeplinirii de cãtre materiile prime respective a condiţiilor de calitate prevãzute în farmacopee.
1.6. În cazurile în care o specificaţie sau alte dispoziţii dintr-o monografie a Farmacopeii europene sau din farmacopeea naţionalã a unui stat membru al Uniunii Europene pot sã fie insuficiente pentru asigurarea calitãţii substanţei, autoritãţile competente pot solicita specificaţii mai detaliate. Presupusa insuficienţã este raportatã autoritãţilor care rãspund de farmacopeea în cauzã.
1.7. În cazurile în care o materie primã nu este descrisã nici în Farmacopeea europeanã, nici în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, se poate accepta şi conformitatea cu o monografie din farmacopeea unei ţãri terţe; în aceste cazuri, solicitantul prezintã o copie a monografiei, la care adaugã, în cazul în care este necesar, validarea metodelor de testare conţinute în monografie şi, dupã caz, o traducere a acestora.
1.8. În cazul în care sunt utilizate materiile prime de origine animalã, acestea sunt conforme cu monografiile relevante, inclusiv cu monografiile generale şi cu capitolele generale din Farmacopeea europeanã. Testele şi controalele efectuate trebuie sã corespundã materiilor prime.
1.9. Solicitantul furnizeazã documentaţia în vederea demonstrãrii faptului cã materiile prime şi procesul de fabricaţie a produsului medicinal veterinar se conformeazã cerinţelor prevãzute în ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme la animale prin intermediul produselor medicinale de uz uman şi veterinar, precum şi cerinţelor prevãzute în monografia corespunzãtoare din Farmacopeea europeanã. Certificatele de conformitate emise de Directoratul European pentru Calitatea Produselor Medicinale, împreunã cu trimiterile la monografia corespunzãtoare din Farmacopeea europeanã, pot fi utilizate pentru a demonstra conformitatea.
2. Materiile prime care nu figureazã într-o farmacopee
2.1. Materiile prime de origine biologicã.
Descrierea este prezentatã sub forma unei monografii.
2.1.1. Oricând este posibil, producţia vaccinului trebuie sã se bazeze pe existenţa unui sistem de loturi de tulpini şi pe bãnci de celule stabilizate. Pentru fabricaţia produselor medicinale veterinare imunologice care constau în seruri, se indicã originea, starea generalã a sãnãtãţii şi starea imunologicã a animalelor producãtoare şi se utilizeazã amestecuri definite de materiale sursã.
2.1.2. Se face o descriere a originii, inclusiv a regiunii geografice, şi a istoricului materiilor prime şi se documenteazã. Pentru materiile prime obţinute prin ingineria geneticã, aceste informaţii includ detalii, cum ar fi descrierea celulelor sursã sau a tulpinilor, crearea vectorului de expresie - denumire, origine, funcţia repliconului, agentul/agenţii de reglare a promotorului şi alte elemente de reglare, controlul secvenţei de ADN sau ARN efectiv inserate, secvenţele oligonucleotidice ale plasmidelor vector din celule, plasmida utilizatã pentru cotransfecţie, genele adãugate sau eliminate, proprietãţile biologice ale structurii finale şi ale genelor exprimate, numãrul de copii şi stabilitatea geneticã.
2.1.3. Sistemul de loturi de tulpini, inclusiv bãncile de celule şi serul brut pentru producţia de antiser, este supus testelor de identificare şi testelor pentru agenţii externi.
2.1.4. Sunt prezentate informaţii cu privire la toate substanţele de origine biologicã întrebuinţate în oricare dintre etapele procesului de producţie. Aceste informaţii includ urmãtoarele:
a) detalii cu privire la sursa materialelor;
b) detalii cu privire la toate procesele de prelucrare, purificare şi inactivare aplicate, cu informaţii privind validarea acestor procese şi controalele de pe parcursul producţiei;
c) detalii privind toate testele de contaminare efectuate pe fiecare lot de substanţã.
2.1.5. Dacã se constatã sau se presupune prezenţa unor agenţi externi, materialul corespunzãtor este îndepãrtat sau se utilizeazã, în circumstanţe excepţionale, numai dacã prelucrarea ulterioarã a produsului medicinal asigurã eliminarea şi/sau inactivarea acestora; eliminarea şi/sau inactivarea acestor agenţi externi trebuie demonstratã.
2.1.6. Când se utilizeazã bãnci de celule, se atestã menţinerea caracteristicilor celulare neschimbate pânã la nivelul cel mai înalt de pasare utilizat pentru fabricaţie.
2.1.7. Pentru vaccinurile atenuate vii, stabilitatea caracteristicilor de atenuare trebuie sã fie demonstratã pe loturile de tulpini.
2.1.8. Se furnizeazã documentaţie în vederea demonstrãrii faptului cã sistemul de loturi de tulpini, celulele, loturile de ser şi alte materiale provenite de la speciile de animale relevante pentru transmiterea encefalopatiei spongiforme transmisibile se conformeazã cerinţelor prevãzute în ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme la animale prin intermediul produselor medicinale de uz uman şi veterinar, precum şi cerinţelor prevãzute în monografia corespunzãtoare din Farmacopeea europeanã. Certificatele de conformitate emise de Directoratul European pentru Calitatea Produselor Medicinale, împreunã cu trimiterile la monografia corespunzãtoare din Farmacopeea europeanã, pot fi utilizate pentru a demonstra conformitatea.
2.1.9. Dacã este necesar, sunt prezentate probe ale materiilor prime de origine biologicã sau ale reagenţilor utilizaţi în procedurile de testare, pentru a permite autoritãţii competente sã ia mãsurile necesare pentru realizarea de teste de control.
2.2. Materiile prime de origine nonbiologicã. Descrierea este prezentatã sub forma unei monografii, cu urmãtoarele date:
a) denumirea materiei prime, care îndeplineşte cerinţele prevãzute la secţiunea A pct. 2, la care se adaugã orice sinonime comerciale sau ştiinţifice;
b) descrierea materiei prime, într-o formã similarã celei utilizate în articolele descriptive din Farmacopeea europeanã;
c) funcţia materiei prime;
d) metodele de identificare;
e) toate precauţiile speciale care ar putea sã fie necesare în timpul depozitãrii materiei prime, dacã este necesar, se indicã valabilitatea acesteia.

D. TESTELE DE CONTROL PE PARCURSUL PROCESULUI DE FABRICAŢIE
1. În dosar se includ date privind controalele care sunt efectuate asupra produselor intermediare în vederea verificãrii constanţei procesului de fabricaţie şi a produsului finit.
2. Pentru vaccinurile inactivate sau detoxificate, inactivarea sau detoxifierea se testeazã în fiecare etapã a producţiei, cât mai rapid posibil dupã încheierea procesului de inactivare sau detoxifierea şi dupã neutralizare, dacã aceasta are loc, dar înaintea urmãtoarei etape de producţie.

E. TESTELE DE CONTROL AL PRODUSULUI FINIT
Pentru toate testele, descrierea tehnicilor de analizã a produsului finit cuprinde detalii suficient de precise pentru evaluarea calitãţii.
Dosarul include date privind testele de control asupra produsului finit. Dacã existã monografii adecvate, când se utilizeazã alte proceduri de testare şi valori-limitã decât cele menţionate în monografiile din Farmacopeea europeanã sau, în absenţa acesteia, din farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, trebuie prezentatã dovada cã produsul finit îndeplineşte condiţiile de calitate din acea farmacopee, pentru forma farmaceuticã în cauzã. În cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare se prezintã testele care se realizeazã, în mod obişnuit, pe fiecare lot de produse finite. Se precizeazã frecvenţa testelor care nu se realizeazã pe fiecare lot. Trebuie sã se indice valorile-limitã pentru eliberare.
În cazul în care sunt disponibile, se utilizeazã materialele de referinţã chimice şi biologice din Farmacopeea europeanã. În cazul în care sunt utilizate alte materiale şi standarde de referinţã, acestea se identificã şi se descriu detaliat.
1. Caracteristicile generale ale produsului finit
Testele privind caracteristicile generale se referã, ori de câte ori acestea sunt aplicabile, la verificarea masei medii şi a deviaţiilor maxime, la teste mecanice, fizice sau chimice, la determinarea caracteristicilor fizice, cum ar fi densitatea, pH-ul, vâscozitatea etc. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici şi pentru fiecare caz special, solicitantul trebuie sã stabileascã specificaţiile şi limitele de încredere adecvate.
2. Identificarea substanţelor active
Dacã este necesar, se realizeazã un test specific de identificare.
3. Titrul sau potenţa lotului
Se efectueazã o cuantificare a substanţei active pe fiecare lot pentru a demonstra cã fiecare prezintã gradul adecvat de potenţã sau titrul adecvat pentru a asigura eficacitatea şi siguranţa lotului.
4. Identificarea şi analiza cantitativã a adjuvanţilor
În mãsura în care sunt disponibile metode de testare, cantitatea şi natura adjuvantului şi a componentelor acestuia se verificã pe produsul finit.
5. Identificarea şi analiza componentelor excipienţilor
În mãsura în care este necesar, excipienţii fac obiectul cel puţin al unor teste de identificare. Pentru agenţii de conservare, este obligatoriu un test al limitei superioare şi al celei inferioare. Un test al limitei superioare este obligatoriu pentru orice alte componente ale excipienţilor susceptibile de a cauza o reacţie adversã.
6. Teste de siguranţã
Pe lângã rezultatele testelor prezentate în conformitate cu partea a III- a a prezentului titlu, trebuie prezentate informaţii cu privire la testele de siguranţã efectuate asupra loturilor. De preferinţã, aceste teste sunt studii de supradozare efectuate pe cel puţin una dintre cele mai sensibile specii ţintã şi cel puţin pe calea recomandatã de administrare care prezintã cel mai mare risc. În cazul în care s-a produs un numãr suficient de loturi consecutive, acestea fiind considerate conforme în urma testului, se poate renunţa la aplicarea de rutinã a testului de siguranţã a loturilor, în interesul bunãstãrii animalelor.
7. Testul de sterilitate şi puritate
Se realizeazã teste adecvate pentru a demonstra absenţa contaminãrii cu agenţi externi sau alte substanţe, în funcţie de natura produsului medicinal veterinar imunologic, de metoda şi condiţiile de fabricaţie. În cazul în care pentru fiecare lot se efectueazã în mod obişnuit mai puţine teste decât numãrul prevãzut în Farmacopeea europeanã, pentru testele efectuate, conformitatea cu monografia va avea o importanţã esenţialã. Trebuie furnizate dovezi conform cãrora produsul medicinal veterinar imunologic ar îndeplini cerinţele în cazul în care ar fi testat în totalitate în conformitate cu monografia.
8. Umiditatea rezidualã
Pentru fiecare lot de produs liofilizat, se testeazã umiditatea rezidualã.
9. Inactivarea
Pentru vaccinurile inactivate, testul pentru verificarea inactivãrii se efectueazã pe produs în recipientul final al acestuia, cu excepţia cazului în care un astfel de test a fost efectuat într-una dintre ultimele etape de fabricaţie.

F. CONSTANŢA LOTURILOR
Pentru a asigura o calitate constantã a produsului medicinal de la un lot la altul şi pentru a demonstra conformitatea cu specificaţiile, se furnizeazã un protocol complet pentru trei loturi consecutive, prezentând rezultatele tuturor testelor efectuate pe parcursul fabricaţiei şi asupra produsului finit.

G. TESTE DE STABILITATE
1. Datele şi documentele care se anexeazã la cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare conform art. 12 alin. (5) lit. f) şi i) din norma sanitarã veterinarã se prezintã în conformitate cu urmãtoarele cerinţe:
a) este prezentatã o descriere a testelor efectuate pentru a dovedi termenul de valabilitate propus de solicitant; aceste teste reprezintã întotdeauna studii în timp real; ele se realizeazã pe un numãr suficient de loturi obţinute în conformitate cu procesul de producţie descris şi pe produsele medicinale pãstrate în recipientul/recipientele final/finale; aceste teste includ teste de stabilitate biologicã şi fizico-chimicã;
b) concluziile conţin rezultatele analizelor, justificând termenul de valabilitate propus în toate condiţiile de depozitare propuse;
c) pentru produsele medicinale administrate în hrana animalelor, este necesarã şi furnizarea de informaţii cu privire la termenul de valabilitate a produsului medicinal, în diferite etape ale amestecului, când acesta este amestecat în conformitate cu instrucţiunile recomandate;
d) dacã un produs finit trebuie reconstituit înaintea administrãrii sau dacã este administrat în apa de bãut, sunt necesare detalii cu privire la termenul propus de valabilitate a produsului medicinal reconstituit. Sunt prezentate date în sprijinul termenului propus de valabilitate a produsului medicinal reconstituit.
2. Datele privind stabilitatea obţinute în cazul produselor medicinale combinate se pot utiliza drept date preliminare pentru produsele medicinale derivate care conţin unul sau mai multe componente identice.
3. Termenul de valabilitate propus trebuie justificat.
4. Se demonstreazã eficacitatea oricãrui sistem de conservare.
5. Pot fi suficiente informaţiile privind eficacitatea conservanţilor în cazul altor produse medicinale veterinare imunologice similare produse de acelaşi fabricant.

H. ALTE INFORMAŢII
Pot fi incluse în dosar informaţii privind calitatea produsului medicinal veterinar imunologic care nu fac obiectul secţiunilor anterioare.

PARTEA a III-a
TESTE DE SIGURANŢÃ

A. INTRODUCERE ŞI CERINŢE GENERALE
1. Testele de siguranţã indicã potenţialele riscuri prezentate de produsul medicinal veterinar imunologic, care ar putea apãrea la animale în condiţiile propuse de utilizare. Acestea se evalueazã în raport cu beneficiile potenţiale ale produsului medicinal.
2. În cazul în care produsele medicinale veterinare imunologice constau în organisme vii, mai ales cele transmisibile prin animalele vaccinate, se evalueazã riscul potenţial pentru animalele nevaccinate din aceeaşi specie sau din oricare altã specie potenţial expusã.
3. Studiile de siguranţã se realizeazã pe specia ţintã. Doza care trebuie utilizatã reprezintã cantitatea de produs medicinal recomandatã pentru utilizare, iar lotul utilizat pentru testul de siguranţã este selectat dintre loturile produse în conformitate cu procesul de fabricaţie descris în partea a doua a cererii.
4. În cazul produselor medicinale veterinare imunologice care conţin un organism viu, doza care trebuie utilizatã în testele de laborator descrise în secţiunile B pct. 1 şi B pct. 2 reprezintã cantitatea de produs medicinal care conţine titrul maxim. În cazul în care este necesar, concentraţia necesarã a antigenului poate fi ajustatã pentru a obţine dozã cerutã. Pentru vaccinurile inactivate, doza care trebuie utilizatã reprezintã cantitatea recomandatã pentru utilizare având un conţinut maxim de antigen; orice utilizare a unei doze diferite trebuie sã fie justificatã.
5. Documentaţia privind siguranţa se utilizeazã pentru evaluarea riscurilor care ar putea rezulta în urma expunerii oamenilor la produsul medicinal veterinar, de exemplu în timpul administrãrii acestuia la animale.

B. TESTELE DE LABORATOR
1. Siguranţa administrãrii unei singure doze
1.1. Produsul medicinal veterinar imunologic se administreazã în doza recomandatã şi pe fiecare cale de administrare recomandatã la animalele din fiecare specie şi categorie cãrora le este destinat produsul medicinal, inclusiv la animalele cu vârsta minimã necesarã pentru administrare. Animalele sunt ţinute sub observaţie şi examinate în vederea studierii semnelor de reacţii sistemice şi locale. Dupã caz, aceste studii includ examinãri detaliate post-mortem, macroscopice şi microscopice, ale zonei în care a fost efectuatã administrarea/injecţia. Se înregistreazã alte criterii obiective, cum ar fi temperatura rectalã şi mãsurãtori privind randamentul.
1.2. Animalele sunt ţinute sub observaţie şi examinate pânã în momentul în care nu se mai preconizeazã nicio reacţie, însã, în orice caz, perioada de observaţie şi examinare este de cel puţin 14 zile dupã administrare.
1.3. Acest studiu poate face parte din studiul privind dozele repetate prevãzut la pct. 3 sau poate fi omis în cazul în care pe parcursul studiului privind supradozarea prevãzut la pct. 2 nu au fost constatate semne de reacţii sistemice sau locale.
2. Siguranţa unei singure administrãri a unei supradoze
2.1. Numai produsele medicinale veterinare imunologice vii necesitã efectuarea testului privind supradozarea.
2.2. Categoriilor celor mai sensibile de animale din speciile ţintã li se administreazã, pe fiecare dintre cãile de administrare recomandate, o supradozã din produsul medicinal veterinar imunologic, cu excepţia cazului în care se justificã selectarea celei mai sensibile dintre mai multe cãi de administrare asemãnãtoare. În cazul produselor medicinale veterinare imunologice administrate prin injectare, dozele şi cãile de administrare se aleg avându-se în vedere volumul maxim care poate fi administrat în oricare dintre zonele de injectare. Animalele sunt ţinute sub observaţie şi examinate timp de cel puţin 14 zile dupã administrare, în vederea studierii semnelor de reacţii sistemice şi locale. Se înregistreazã alte criterii, precum temperatura rectalã şi mãsurãtori privind randamentul.
2.3. Dupã caz, aceste studii includ examinãri detaliate post-mortem, macroscopice şi microscopice, ale zonei unde a fost efectuatã injecţia, în cazul în care aceste examinãri nu au fost efectuate conform pct. 1.
3. Siguranţa administrãrii repetate a unei doze
3.1. În cazul produselor medicinale veterinare imunologice care trebuie administrate de mai multe ori în cadrul unui regim de vaccinare de bazã, este necesarã efectuarea unui studiu privind administrarea repetatã a unei singure doze pentru a detecta eventualele efecte adverse pe care aceasta le-ar putea avea. Aceste teste se efectueazã pe cele mai sensibile categorii ale speciei ţintã, precum anumite rase sau grupe de vârstã, pe fiecare cale recomandatã de administrare.
3.2. Animalele sunt ţinute sub observaţie şi examinate cel puţin 14 zile dupã ultima administrare, în vederea studierii semnelor de reacţii sistemice şi locale. Se înregistreazã alte criterii obiective, precum temperatura rectalã şi mãsurãtori privind randamentul.
4. Studiul funcţiei reproductive
Un studiu al funcţiei reproductive este luat în considerare dacã datele sugereazã cã materia primã din care este preparat produsul ar putea reprezenta un posibil factor de risc. Funcţia reproductivã a masculilor şi a femelelor negestante şi gestante se studiazã la doza recomandatã şi pe calea cea mai sensibilã de administrare. În plus, se studiazã efectele nocive asupra descendenţilor, precum şi efectele teratogene şi avortive. Aceste studii pot face parte din studiile privind siguranţa prevãzute la pct. 1, 2 şi 3 sau din studiile efectuate pe teren prevãzute la secţiunea C.
5. Examinarea funcţiilor imunologice
Dacã produsul medicinal veterinar imunologic ar putea avea efecte adverse asupra rãspunsului imun al animalului vaccinat sau al descendenţilor acestuia, se realizeazã teste adecvate ale funcţiilor imunologice.
6. Cerinţe speciale pentru vaccinurile vii
6.1. Rãspândirea tulpinii vaccinale
Se studiazã rãspândirea tulpinii vaccinale de la animalele ţintã vaccinate la cele nevaccinate, utilizându-se calea de administrare recomandatã, care este cea mai susceptibilã sã cauzeze aceastã rãspândire. În plus, ar putea fi necesarã studierea rãspândirii la specii de animale altele decât cele ţintã care ar putea fi extrem de sensibile la tulpina unui vaccin viu.
6.2. Diseminarea în animalul vaccinat
Pentru detectarea prezenţei microorganismului, se testeazã, dupã caz, fecalele, urina, laptele, ouãle, secreţiile orale, nazale şi alte secreţii. Pe lângã aceasta, ar putea fi necesare studii cu privire la diseminarea tulpinii vaccinale în organism, acordându-se atenţie deosebitã zonelor de predilecţie pentru replicarea microorganismului. În cazul vaccinurilor vii pentru zoonoze, în sensul <>Normei sanitare veterinare referitoare la monitorizarea zoonozelor şi agenţilor zoonotici aprobatã prin <>Ordinului preşedintelui Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 34/2006 , publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 199 din 2 februarie 2006, cu modificãrile şi completãrile ulterioare ce transpune Directiva Parlamentului European şi a Consiliului 2003/99/CE , care trebuie utilizate la animalele din care se produc alimente, aceste studii trebuie sã ţinã cont îndeosebi de persistenţa microorganismului la locul de inoculare.
6.3. Reversia la virulenţã a vaccinurilor atenuate
Reversia la virulenţã se cerceteazã pe tulpina matcã. În cazul în care tulpina matcã nu este disponibilã într-o cantitate suficientã, se examineazã tulpina de pasaj care este cea mai apropiatã de tulpina matcã utilizatã pentru producţie. Utilizarea unei alte opţiuni de pasaj trebuie justificatã. Vaccinarea iniţialã se efectueazã utilizându-se calea de administrare cea mai susceptibilã de a produce reversia la virulenţã. Pasajele în serie se efectueazã la animalele ţintã prin intermediul a cinci grupuri de animale, cu excepţia cazului în care se justificã efectuarea mai multor pasaje sau în care microorganismul dispare mai devreme de la animalele testate. În cazul în care nu este constatatã o replicare adecvatã a microorganismului, se efectueazã cât de multe pasaje posibile la specia/speciile ţintã.
6.4. Proprietãţile biologice ale tulpinii vaccinale
Ar putea fi necesare alte teste, pentru a determina cu cea mai mare precizie posibilã proprietãţile biologice intrinsece ale tulpinii vaccinale, precum neurotropismul.
6.5. Recombinarea sau rearanjarea genomicã a tulpinilor
Trebuie discutatã probabilitatea recombinãrii sau rearanjãrii genomice pe teren sau cu alte tulpini.
7. Siguranţa utilizatorului
Aceastã secţiune cuprinde o analizã a efectelor constatate în secţiunile anterioare, care asociazã efectele respective la tipul şi amploarea expunerii umane la produsul medicinal, în vederea formulãrii unor avertismente adecvate adresate utilizatorilor şi a altor mãsuri de gestionare a riscurilor.
8. Studiul reziduurilor
Pentru produsele medicinale veterinare imunologice, în mod normal, nu este necesar sã se realizeze studii ale reziduurilor. Cu toate acestea, dacã în fabricaţia produselor medicinale veterinare imunologice sunt utilizaţi adjuvanţi şi/sau conservanţi, trebuie luatã în considerare posibilitatea ca unele reziduuri sã rãmânã în alimente. Dacã este necesar, se studiazã efectele acestor reziduuri.
Se face o propunere pentru o perioadã de aşteptare, iar caracterul adecvat al acesteia se analizeazã în relaţie cu toate studiile referitoare la reziduuri care au fost efectuate.
9. Interacţiuni
În cazul în care în rezumatul caracteristicilor produsului medicinal figureazã o declaraţie de compatibilitate cu alte produse medicinale veterinare imunologice, se examineazã siguranţa asocierii cu acestea. Se descriu toate interacţiunile cunoscute cu alte produse medicinale veterinare.

C. STUDII EFECTUATE PE TEREN
Cu excepţia cazului în care se prezintã o justificare, rezultatele studiilor de laborator sunt sprijinite cu date obţinute în urma studiilor efectuate pe teren, fiind utilizate loturi în conformitate cu procesul de fabricaţie descris în cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare. Atât siguranţa, cât şi eficacitatea se pot examina în cadrul aceloraşi studii efectuate pe teren.

D. EVALUAREA RISCULUI DE MEDIU
1. Obiectivul evaluãrii riscului de mediu îl reprezintã evaluarea potenţialelor efecte vãtãmãtoare pe care utilizarea produsului medicinal le-ar putea avea asupra mediului, precum şi identificarea eventualelor mãsuri de precauţie care ar putea fi necesare pentru a reduce aceste riscuri.
2. Evaluarea prevãzutã la pct. 1 se desfãşoarã în mod normal în douã etape. Prima etapã a evaluãrii se efectueazã întotdeauna. Detaliile privind evaluarea se furnizeazã în conformitate cu ghidurile specifice. Evaluarea indicã expunerea potenţialã a mediului la produsul medicinal, precum şi nivelul de risc asociat unei asemenea expuneri, luând în considerare, în special, urmãtoarele elemente:
a) specia/speciile de animale ţintã şi utilizãrile propuse;
b) metoda de administrare, în special mãsura în care se preconizeazã cã produsul medicinal va pãtrunde direct în mediul înconjurãtor;
c) posibila excreţie de cãtre animalele tratate a produsului medicinal şi a substanţelor active ale acestuia în mediu şi persistenţa acestora în excremente;
d) eliminarea produselor medicinale neutilizate sau a deşeurilor produselor medicinale.
3. În cazul tulpinilor vaccinale vii cu potenţial zoonotic, se evalueazã riscul pe care îl prezintã pentru oameni.
4. În cazul în care concluziile primei etape indicã expunerea potenţialã a mediului la produsul medicinal, solicitantul procedeazã la a doua etapã şi evalueazã riscurile potenţiale pe care produsul medicinal veterinar le poate prezenta pentru mediul înconjurãtor. Dacã este necesar, se realizeazã studii suplimentare privind impactul produsului medicinal asupra mediului, în sol, apã, aer, sisteme acvatice şi organisme, altele decât cele ţintã.

E. EVALUAREA NECESARÃ ÎN CAZUL PRODUSELOR MEDICINALE VETERINARE CARE CONŢIN SAU CONSTAU ÎN ORGANISME MODIFICATE GENETIC
În cazul produselor medicinale veterinare care conţin sau constau în organisme modificate genetic, cererea este însoţitã de documentele solicitate în temeiul <>art. 2 şi ale Capitolului III din Ordonanţa de urgenţã a Guvernului nr. 43/2007 , cu modificãrile şi completãrile ulterioare.

PARTEA a IV-a
TESTE DE EFICACITATE

CAP. I

1. Principii generale
Obiectivul studiilor descrise în aceastã parte este acela de a demonstra sau confirma eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic. Toate revendicãrile prezentate de solicitant cu privire la proprietãţile, efectele şi utilizarea produsului medicinal trebuie susţinute pe deplin de rezultatele studiilor specifice cuprinse în cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare.
2. Realizarea studiilor
2.1. Toate studiile de eficacitate se realizeazã în conformitate cu un protocol de studiu detaliat, verificat în amãnunţime, care se înregistreazã în scris înaintea începerii studiului. Bunãstarea animalelor implicate în aceste studii face obiectul supravegherii veterinare şi este luatã pe deplin în considerare la elaborarea tuturor protocoalelor de studiu, pe întreg parcursul desfãşurãrii acestora.
2.2. Sunt necesare proceduri scrise prestabilite şi sistematizate pentru organizarea, efectuarea, colectarea datelor, documentarea şi verificarea studiilor de eficacitate.
2.3. Studiile efectuate pe teren se desfãşoarã în conformitate cu principiile bunei practici clinice, cu excepţia cazului în care sunt furnizate justificãri de a proceda într-un alt mod.
2.4. Înainte de începerea oricãrui studiu efectuat pe teren, trebuie obţinut şi documentat consimţãmântul în cunoştinţã de cauzã al proprietarului animalelor care urmeazã sã fie utilizate pentru studii. În special, proprietarul animalelor este informat în scris cu privire la consecinţele participãrii la studiu pentru eliminarea ulterioarã a animalelor tratate sau pentru obţinerea de produse alimentare de la animalele tratate. O copie a acestei notificãri, contrasemnatã şi datatã de proprietarul animalelor, se include în documentaţia aferentã studiului.
2.5. Exceptând cazurile în care studiul efectuat pe teren se realizeazã dupã metoda oarbã, prevederile din art. 59, 60 şi 61 din norma sanitarã veterinarã se aplicã, prin analogie, etichetãrii formulelor destinate utilizãrii în studiile veterinare efectuate pe teren. În toate cazurile, pe etichetã figureazã, proeminent şi care nu se poate şterge, menţiunea "numai pentru uz în studii veterinare efectuate pe teren".

CAP. II
A. Cerinţe generale

1. Alegerea antigenelor sau a tulpinilor vaccinale trebuie justificatã pe baza datelor epizootologice.
2. Studiile de eficacitate efectuate în laborator sunt controlate, incluzând-se animale de control netratate, cu excepţia cazului în care se demonstreazã cã acest lucru nu se justificã din motive de bunãstare a animalelor şi cã eficacitatea se poate dovedi prin alte metode.
2.1. În general, aceste studii de laborator sunt sprijinite cu datele obţinute în condiţii practice, de teren, incluzând animale de control netratate.
2.2. Toate studiile sunt descrise în detalii suficient de precise, astfel încât sã poatã fi reproduse în studiile controlate, realizate la cererea autoritãţilor competente. Investigatorul demonstreazã validitatea tuturor tehnicilor utilizate.
2.3. Se raporteazã toate rezultatele obţinute, indiferent dacã acestea sunt favorabile sau nefavorabile.
3. Eficacitatea unui produs medicinal veterinar imunologic se demonstreazã pentru fiecare categorie din speciile de animale ţintã cãrora le este recomandat vaccinul, pe fiecare dintre cãile de administrare recomandate şi utilizându-se programul propus de administrare. Se evalueazã în mod adecvat, dacã este necesar, influenţa asupra eficacitãţii vaccinului a anticorpilor dobândiţi pasiv şi derivaţi pe linie maternã. Cu excepţia cazului în care se furnizeazã o justificare în sens contrar, începutul şi durata imunitãţii se stabilesc şi se susţin cu datele obţinute în cadrul studiilor.
4. Se demonstreazã eficacitatea fiecãreia dintre componentele produselor medicinale veterinare imunologice multivalente şi combinate. În cazul în care se recomandã ca produsul sã fie administrat în combinaţie cu un alt produs medicinal veterinar sau simultan cu acesta, se demonstreazã cã produsele medicinale respective sunt compatibile.
5. Ori de câte ori un produs medicinal face parte dintr-un program de vaccinare recomandat de solicitant, se demonstreazã efectul dupã prima vaccinare, rapel sau contribuţia produsului medicinal veterinar imunologic la eficacitatea întregului program.
6. Doza care trebuie utilizatã reprezintã cantitatea de produs medicinal recomandatã pentru utilizare, iar lotul utilizat pentru testul de eficacitate este selectat dintr-un lot/din loturi produs/produse în conformitate cu procesul de fabricaţie descris în partea a doua a cererii.
7. În cazul în care în rezumatul caracteristicilor produsului medicinal figureazã o declaraţie de compatibilitate cu alte produse medicinale veterinare imunologice, se examineazã eficacitatea asocierii cu acestea. Se descriu toate interacţiunile cunoscute cu orice alte produse medicinale veterinare. Utilizarea concomitentã sau simultanã poate fi acceptatã în cazul în care acest tip de utilizare este susţinut de studii adecvate.
8. Pentru produsele medicinale veterinare imunologice pentru diagnostic administrate animalelor, solicitantul indicã modul în care trebuie interpretate reacţiile la produs.
9. Pentru vaccinurile destinate diferenţierii între animalele vaccinate şi cele infectate (vaccinuri marker), în cazul în care afirmaţia de eficacitate se bazeazã pe teste de diagnostic in vitro, se furnizeazã suficiente date privind testele de diagnostic pentru a permite evaluarea adecvatã a afirmaţiilor privind proprietãţile markerului.

B. Studiile de laborator
1. În principiu, eficacitatea se demonstreazã în condiţii de laborator bine controlate, efectuându-se o infecţie de control dupã administrarea produsului medicinal veterinar imunologic la animalul ţintã, în condiţiile recomandate de utilizare. În mãsura posibilitãţilor, condiţiile în care este efectuatã infecţia de control reproduc condiţiile naturale ale infectãrii. Se furnizeazã detalii privind tulpina utilizatã pentru infecţia de control, precum şi privind relevanţa acesteia. În cazul vaccinurilor vii, se utilizeazã loturile care conţin titrul sau potenţa minimã, cu excepţia cazului în care se justificã o utilizare diferitã. În cazul altor produse medicinale, se utilizeazã loturile care au conţinutul activ minim, cu excepţia cazului în care se justificã o utilizare diferitã.
2. Dacã este posibil, se specificã şi se documenteazã mecanismul imunitar (mediat celular/umoral, clase locale/generale de imunoglobulinã) declanşat dupã administrarea produsului medicinal veterinar imunologic la animalele ţintã, pe calea recomandatã de administrare.

C. Studiile efectuate pe teren
1. Cu excepţia cazului în care se oferã o justificare în sens contrar, rezultatele studiilor de laborator sunt sprijinite cu date obţinute în urma studiilor efectuate pe teren, fiind utilizate loturi reprezentative pentru procesul de fabricaţie descris în cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare. Atât siguranţa, cât şi eficacitatea se pot examina în cadrul aceluiaşi studiu efectuat pe teren.
2. Dacã studiile de laborator nu pot dovedi eficacitatea, poate fi acceptatã realizarea exclusiv a studiilor efectuate pe teren.

PARTEA a V-a
DATE ŞI DOCUMENTE

A. INTRODUCERE
Dosarul privind studiile de siguranţã şi eficacitate include o introducere în care este definit subiectul şi sunt indicate testele care au fost efectuate conform pãrţilor III şi IV, precum şi un rezumat, cu trimiteri detaliate la literatura de specialitate. Acest rezumat cuprinde o discuţie obiectivã a tuturor rezultatelor obţinute şi conduc la formularea unei concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic. Omiterea oricãrora dintre testele sau studiile menţionate trebuie indicatã şi discutatã.

B. STUDII DE LABORATOR
Pentru toate studiile se prezintã urmãtoarele:
a) un rezumat;
b) numele instituţiei care a efectuat studiile;
c) un protocol experimental detaliat care cuprinde o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate, detalii privind, de exemplu, specia sau rasa animalelor, categoriile de animale, locul din care acestea au fost obţinute, identificarea şi numãrul lor, condiţiile în care au fost adãpostite şi hrãnite - precizându-se, printre altele, dacã nu au prezentat agenţii patogeni specificaţi şi/sau anticorpii specificaţi, natura şi cantitatea oricãror aditivi din hrana animalelor, doza, calea, programul şi datele administrãrii, o descriere şi o justificare a metodelor statistice utilizate;
d) pentru animalele de control, dacã acestea au primit placebo sau nu au primit niciun tratament;
e) pentru animalele tratate dacã acestora le-a fost administrat produsul testat sau un alt produs medicinal autorizat în Comunitatea Europeanã;
f) toate observaţiile generale şi individuale şi rezultatele obţinute, cu abateri medii şi abateri standard, indiferent dacã acestea sunt favorabile sau nefavorabile. Datele se descriu suficient de detaliat, pentru a permite evaluarea criticã a rezultatelor independent de interpretarea lor de cãtre autor. Datele primare sunt prezentate sub formã de tabel. Pentru explicaţii şi ilustrare, rezultatele pot fi însoţite de reproduceri ale înregistrãrilor, fotomicrografii etc.;
g) natura, frecvenţa şi durata reacţiilor adverse observate;
h) numãrul animalelor retrase prematur din studii şi motivele acestei retrageri;
i) o analizã statisticã a rezultatelor, dacã aceasta este prevãzutã în programul de testare, precum şi variabilitatea datelor;
j) apariţia şi evoluţia eventualelor boli intercurente;
k) toate detaliile privind produsele medicinale veterinare, altele decât cele care fac obiectul studiului, a cãror administrare a fost necesarã pe parcursul studiului;
l) o analizã obiectivã a rezultatelor obţinute, care sã permitã formularea de concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal.

C. STUDII EFECTUATE PE TEREN
Informaţiile privind studiile efectuate pe teren trebuie sã fie suficient de detaliate pentru a permite o apreciere obiectivã. Acestea includ urmãtoarele date:
a) un rezumat;
b) numele, adresa, funcţia şi calificãrile investigatorului responsabil;
c) locul şi data administrãrii, codul de identificare care poate fi asociat numelui şi adresei proprietarului animalului/animalelor;
d) detalii privind protocolul de studiu, care cuprinde o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate, detalii privind, de exemplu, calea de administrare, programul de administrare, doza, categoriile de animale, durata observãrii, rãspunsul serologic şi alte investigaţii efectuate pe animale dupã administrare;
e) pentru animalele de control, dacã acestea au primit placebo sau nu au primit niciun tratament;
f) identificarea colectivã sau individualã, dupã caz, a animalelor tratate şi de control, în funcţie de specie, rasã sau categorie, vârstã, greutate, sex şi stare fiziologicã;
g) o scurtã descriere a metodei de creştere şi hrãnire, precizându-se natura şi cantitatea tuturor aditivilor din hrana animalelor;
h) toate informaţiile referitoare la observaţii, performanţã şi rezultate, cu abateri medii şi abateri standard; când se realizeazã teste şi mãsurãtori pe animale separate, se indicã date individuale;
i) toate observaţiile şi rezultatele studiilor, indiferent dacã sunt favorabile sau nefavorabile, indicându-se integral observaţiile şi rezultatele testelor obiective de activitate necesare pentru evaluarea produsului medicinal; trebuie specificate metodele utilizate, iar semnificaţia eventualelor discrepanţe dintre rezultate trebuie explicatã;
j) efectul asupra randamentului animalelor;
k) numãrul animalelor retrase prematur din studii şi motivele acestei retrageri;
l) natura, frecvenţa şi durata reacţiilor adverse observate;
m) apariţia şi evoluţia eventualelor boli intercurente;
n) toate detaliile privind produsele medicinale veterinare, altele decât produsul care face obiectul studiului, care au fost administrate înaintea efectuãrii testului privind produsul medicinal veterinar, fie pe parcursul perioadei de observare; detalii privind interacţiunile observate;
o) o analizã obiectivã a rezultatelor obţinute, care sã permitã formularea de concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal.

PARTEA a VI-a
TRIMITERI BIBLIOGRAFICE

Trimiterile bibliografice citate în rezumatul menţionat în partea I trebuie prezentate detaliat şi trebuie furnizate copii ale acestora.

TITLUL III
CERINŢE PRIVIND ANUMITE CERERI DE ACORDARE A AUTORIZAŢIEI DE COMERCIALIZARE

1. Produse medicinale veterinare generice
1.1. Cererile transmise în baza art. 13 din norma sanitarã veterinarã conţin datele menţionate în pãrţile I şi II ale titlului I împreunã cu o evaluare a riscului de mediu şi date care sã demonstreze cã produsul medicinal veterinar are acelaşi conţinut calitativ şi cantitativ de substanţe active şi aceeaşi formã farmaceuticã precum produsul medicinal de referinţã, precum şi date care sã demonstreze bioechivalenţa cu produsul medicinal de referinţã. În cazul în care produsul medicinal veterinar de referinţã este un produs medicinal veterinar biologic/imunologic, se îndeplinesc cerinţele prevãzute la pct. 2 pentru produse medicinale veterinare imunologice.
1.2. Pentru produsele medicinale veterinare generice, rezumatul detaliat şi rezumatul aspectelor critice privind siguranţa şi eficacitatea se axeazã, în special, pe urmãtoarele elemente:
a) motivele pentru care se invocã similaritatea esenţialã;
b) un sumar al impuritãţilor prezente în loturile de substanţã/substanţe activã/active, precum şi al impuritãţilor din produsul finit şi, dupã caz, al produselor de descompunere rezultate în timpul depozitãrii, alãturi de o evaluare a acestor impuritãţi;
c) o evaluare a studiilor de bioechivalenţã sau o justificare a motivului pentru care nu au fost efectuate studii, împreunã cu trimiteri la ghidurile specifice;
d) dupã caz, solicitantul furnizeazã date suplimentare care sã demonstreze echivalenţa proprietãţilor de siguranţã şi eficacitate ale diferitelor sãruri, esteri sau derivaţi ale/ai unei substanţe active autorizate. Datele respective includ dovezi conform cãrora nu existã schimbãri ale proprietãţilor farmacocinetice sau farmacodinamice cu aceeaşi fracţiune terapeuticã şi/sau modificãri ale toxicitãţii, care ar putea influenţa profilul de siguranţã/eficacitate.
1.3. Fiecare afirmaţie din rezumatul caracteristicilor produsului medicinal care nu se cunoaşte sau nu se poate deduce din proprietãţile produsului medicinal şi/sau ale grupului terapeutic al acestuia ar trebui sã fie analizatã în expunerile detaliate/rezumatele non-clinice/clinice şi coroboratã cu literatura de specialitate publicatã şi/sau cu studii suplimentare.
1.4. Pentru produsele medicinale veterinare generice destinate administrãrii intramusculare, subcutanate sau transdermale, se furnizeazã urmãtoarele date suplimentare:
a) dovezi prin care sã se demonstreze o reducere echivalentã sau diferitã a reziduurilor la locul de administrare, care poate fi sprijinitã cu studii adecvate privind reducerea reziduurilor;
b) dovezi prin care sã se demonstreze toleranţa animalelor ţintã la locul de administrare, care poate fi sprijinitã cu studii adecvate privind toleranţa animalelor ţintã.
2. Produse medicinale veterinare biologice/imunologice similare
2.1. În conformitate cu prevederile art. 13 alin. (7) din norma sanitarã veterinarã în cazul în care un produs medicinal veterinar biologic/imunologic care este similar unui produs medicinal veterinar biologic/imunologic de referinţã nu îndeplineşte condiţiile prevãzute în definiţia produsului medicinal generic, informaţiile care trebuie transmise nu se limiteazã la cele conţinute de pãrţile I şi II ale titlului I - date farmaceutice, chimice şi biologice, fiind necesarã suplimentarea acestora cu date privind bioechivalenţa şi biodisponibilitatea. În astfel de cazuri se furnizeazã date suplimentare, în special privind siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal.
2.2. Tipul şi cantitatea datelor suplimentare, respectiv a datelor toxicologice, a altor studii de siguranţã şi a studiilor clinice corespunzãtoare, se stabilesc de la caz la caz, în conformitate cu ghidurile ştiinţifice relevante.
2.3. Datoritã diversitãţii produselor medicinale veterinare biologice/imunologice, autoritatea competentã stabileşte necesitatea studiilor prevãzute în pãrţile III şi IV, luând în considerare caracteristicile specifice ale fiecãrui produs medicinal veterinar biologic/imunologic, în parte.
2.4. Principiile generale care trebuie sã fie aplicate sunt stabilite în cadrul unor ghiduri adoptate de Agenţia Europeanã pentru Medicamente - EMEA, luând în considerare caracteristicile produsului medicinal veterinar biologic/imunologic în cauzã. În cazul în care produsul medicinal veterinar biologic/imunologic de referinţã are mai mult de o singurã indicaţie, eficacitatea şi siguranţa produsului medicinal veterinar biologic/imunologic a cãrui similaritate se invocã trebuie justificatã sau, în cazul în care este necesar, demonstratã separat pentru fiecare dintre indicaţiile invocate.
3. Uz veterinar bine stabilit
Pentru produsele medicinale veterinare ale cãror substanţe active au un uz veterinar bine stabilit, în conformitate cu art. 14 din norma sanitarã veterinarã cu o eficacitate cunoscutã şi un grad acceptabil de siguranţã, se aplicã normele specifice prezentate în continuare.
Solicitantul prezintã pãrţile I şi II descrise în titlul I.
Pentru pãrţile III şi IV descrise în titlul I, se abordeazã, printr-o bibliografie ştiinţificã detaliatã, toate aspectele privind siguranţa şi eficacitatea.
Pentru a demonstra uzul veterinar bine stabilit, se aplicã urmãtoarele norme specifice:
3.1. Factorii care sunt luaţi în considerare pentru a stabili statutul de uz veterinar bine stabilit al constituenţilor produselor medicinale veterinare sunt urmãtorii:
a) perioada pe parcursul cãreia s-a utilizat o substanţã activã;
b) aspectele cantitative ale utilizãrii substanţei active;
c) gradul de interes ştiinţific faţã de utilizarea substanţei active, reflectat în literatura ştiinţificã de specialitate publicatã;
d) coerenţa evaluãrilor ştiinţifice.
Este posibil sã fie necesare perioade diferite pentru stabilirea "statutului de uz bine stabilit" al diferitor substanţe. Cu toate acestea, perioada necesarã pentru stabilirea "statutului de utilizare bine stabilitã" a unui constituent dintr-un produs medicinal nu trebuie sã fie mai micã de zece ani începând de la prima utilizare sistematicã şi documentatã a substanţei în cauzã ca produs medicinal veterinar în Comunitatea Europeanã.
3.2. Documentaţia furnizatã de solicitant acoperã toate aspectele privind evaluarea de siguranţã şi/sau eficacitate a produsului medicinal pentru indicaţia propusã la specia/speciile ţintã, utilizând calea de administrare şi regimul de dozaj propuse. Aceasta trebuie sã cuprindã sau sã facã trimitere la literatura de specialitate relevantã, luând în considerare studiile realizate înainte şi dupã introducerea pe piaţã, precum şi literatura ştiinţificã publicatã referitoare la experimentele realizate sub forma unor studii epidemiologice şi, în special, a unor studii epidemiologice comparative. Se prezintã toatã documentaţia, atât cea favorabilã, cât şi nefavorabilã. În ceea ce priveşte dispoziţiile referitoare la utilizarea veterinarã bine stabilitã, este în special necesar sã se clarifice faptul cã trimiterile bibliografice faţã de alte surse - studii dupã introducerea pe piaţã, studii epidemiologice etc., nu numai datele referitoare la teste şi studii, pot servi drept dovadã valabilã a siguranţei şi eficacitãţii unui produs medicinal veterinar, în cazul în care solicitantul explicã şi justificã într-un mod satisfãcãtor utilizarea acestor surse de informaţii.
3.3. Trebuie sã se acorde o atenţie deosebitã informaţiilor care lipsesc şi trebuie sã se justifice posibilitatea demonstrãrii unui nivel acceptabil de siguranţã şi/sau eficacitate, în lipsa anumitor studii.
3.4. Rezumatul detaliat şi cel privind aspectele critice privind siguranţa şi eficacitatea trebuie sã explice relevanţa datelor prezentate, care se referã la un produs medicinal diferit de cel destinat introducerii pe piaţã. Trebuie sã se stabileascã dacã produsul studiat poate fi considerat drept similar cu produsul medicinal veterinar pentru care s-a solicitat autorizaţia de comercializare, în ciuda diferenţelor existente.
3.5. Experienţa dupã introducerea pe piaţã în cazul altor produse medicinale care conţin aceiaşi constituenţi are o importanţã deosebitã, iar solicitantul trebuie sã acorde o atenţie specialã acestui subiect.
4. Produse medicinale veterinare în combinaţie
Pentru cererile transmise în baza art. 15 din norma sanitarã veterinarã se depune un dosar care sã conţinã pãrţile I, II, III şi IV prevãzute la titlul I pentru produsul medicinal veterinar în combinaţie. Nu este necesar sã se furnizeze studii privind siguranţa şi eficacitatea fiecãrei substanţe active. Cu toate acestea, este posibil sã se includã informaţii privind fiecare substanţa în combinaţie fixã care face obiectul cererii. Transmiterea datelor privind fiecare substanţã activã, împreunã cu studiile privind siguranţa utilizatorului, studiile privind reducerea reziduurilor şi studiile clinice efectuate asupra produsului medicinal în combinaţie fixã, pot fi considerate drept o justificare adecvatã a omiterii datelor privind produsul medicinal veterinar în combinaţie, pe baza unor motive legate de bunãstarea animalelor şi de inutilitatea efectuãrii de teste pe animale, cu excepţia cazului în care se suspecteazã manifestarea unor interacţiuni care ar putea creşte gradul de toxicitate. Dupã caz, se furnizeazã informaţii cu privire la locurile de fabricaţie, precum şi evaluarea siguranţei agenţilor adventiţiali, apãruţi accidental în cursul procesului de fabricaţie a materiilor prime.
5. Cereri privind consimţãmântul informat
Cererile înaintate în baza art. 16 din norma sanitarã veterinarã conţin datele menţionate în partea I a titlului I, cu condiţia ca titularul autorizaţiei de comercializare pentru produsul medicinal veterinar original sã-i fi dat solicitantului acordul sãu pentru a face trimitere la conţinutul pãrţilor II, III şi IV ale dosarului produsului medicinal respectiv. În acest caz, nu este nevoie sã se transmitã rezumatul detaliat privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea şi rezumatul aspectelor critice.
6. Documentaţia pentru cererile de acordare a autorizaţiei în situaţii excepţionale
Se poate acorda o autorizaţie de comercializare sub rezerva anumitor obligaţii specifice, conform cãrora solicitantul trebuie sã iniţieze anumite proceduri, în special cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal veterinar, în cazul în care, astfel cum se prevede la art. 30 alin. (2) din norma sanitarã veterinarã, solicitantul poate demonstra cã nu este în mãsurã sã furnizeze date complete privind eficacitatea şi siguranţa în condiţii normale de utilizare.
Identificarea cerinţelor esenţiale pentru toate cererile menţionate în prezenta secţiune ar trebui sã respecte ghidurile care vor fi adoptate de Agenţia Naţionalã pentru Medicamente - EMEA.
7. Cererile mixte de acordare a autorizaţiei de comercializare
Cererile mixte de acordare a autorizaţiei de comercializare sunt cereri în cazul cãrora partea/pãrţile III şi/sau IV ale dosarului constã/constau în studii de siguranţã şi eficacitate efectuate de solicitant, precum şi în trimiteri bibliografice. Toate celelalte pãrţi sunt conforme cu structura descrisã în partea I a titlului I. Autoritatea competentã acceptã, de la caz la caz, formatul propus prezentat de solicitant.

TITLUL IV
CERINŢE PRIVIND CERERILE DE ACORDARE A AUTORIZAŢIEI DE COMERCIALIZARE PENTRU ALTE PRODUSE MEDICINALE VETERINARE

Partea I
Prezenta parte stabileşte cerinţele specifice referitoare la anumite produse medicinale veterinare identificate cu privire la natura substanţelor active pe care acestea le conţin.

1. PRODUSE MEDICINALE VETERINARE IMUNOLOGICE

A. DOSARUL STANDARD AL ANTIGENULUI VACCINAL
A.1 . Pentru anumite produse medicinale veterinare imunologice şi prin derogare de la prevederile titlului II partea a II-a secţiunea C privind Controlul materiilor prime, subpct. 11 privind substanţele active, se introduce conceptul de dosar standard al antigenului vaccinal.
A.2 . În sensul prevederilor prezentei anexe, un dosar standard pentru antigenul vaccinal reprezintã o secţiune autonomã a unui dosar de cerere de acordare a autorizaţiei de comercializare pentru un vaccin, care cuprinde toate informaţiile calitative relevante cu privire la fiecare dintre substanţele active care fac parte din produsul medicinal veterinar respectiv. Secţiunea autonomã poate fi comunã unuia sau mai multor vaccinuri monovalente şi/sau combinate prezentate de acelaşi solicitant sau titular al unei autorizaţii de comercializare.
A.3 . Agenţia Europeanã pentru Medicamente - EMEA adoptã ghiduri ştiinţifice privind transmiterea şi evaluarea unui dosar standard al antigenului vaccinal. Procedura de transmitere şi de evaluare a dosarului standard pentru antigenul vaccinal se realizeazã în conformitate cu ghidurile publicate de Comisia Europeanã în Normele de reglementare a produselor medicinale în Uniunea Europeanã, volumul 6B, Aviz pentru solicitanţi.

B. DOSARUL PENTRU TULPINI MULTIPLE
B.1 . Pentru anumite produse medicinale veterinare imunologice, pentru febra aftoasã, gripa aviarã şi boala limbii albastre şi prin derogare de la prevederile titlului II partea a II -a secţiunea C privind substanţele active, se introduce conceptul de dosar pentru tulpini multiple.
B.2 . Un dosar pentru tulpini multiple reprezintã un dosar care conţine datele relevante pentru o singurã evaluare ştiinţificã amãnunţitã a diferitelor opţiuni de tulpini/combinaţii de tulpini care sã permitã autorizarea vaccinurilor împotriva virusurilor cu variabilitate antigenicã.
B.3 . Agenţia Europeanã pentru Medicamente - EMEA adoptã ghiduri ştiinţifice privind transmiterea şi evaluarea dosarelor pentru tulpini multiple. Procedura de transmitere şi de evaluare a dosarelor pentru tulpini multiple se realizeazã în conformitate cu ghidurile publicate de Comisia Europeanã în Normele de reglementare a produselor medicinale în Uniunea Europeanã, volumul 6B, Aviz pentru solicitanţi.

2. PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE HOMEOPATE
Prezenta secţiune stabileşte dispoziţiile specifice cu privire la aplicarea titlului I pãrţile II şi III în cazul produselor medicinale veterinare homeopate, definite la art. 1 alin. (6) din norma sanitarã veterinarã.

Partea a II-a
Dispoziţiile din partea a II-a se aplicã documentelor prezentate în conformitate cu art. 22 din norma sanitarã veterinarã, în înregistrarea simplificatã a produselor medicinale veterinare homeopate prevãzute la art. 21 alin. (1) din norma sanitarã veterinarã, precum şi documentelor pentru autorizarea altor produse medicinale veterinare homeopate menţionate la art. 23 alin. (1) din norma sanitarã veterinarã, cu urmãtoarele modificãri.
a) Terminologie
Denumirea în limba latinã a tulpinii homeopatice descrise în dosarul cererii de acordare a autorizaţiei de comercializare trebuie sã fie în conformitate cu denumirea în limba latinã prevãzutã în Farmacopeea europeanã sau, în absenţa acesteia, cu denumirea în limba latinã prevãzutã într-o farmacopee oficialã a unui stat membru al Uniunii Europene. Dupã caz, se furnizeazã denumirile tradiţionale utilizate în fiecare stat membru al Uniunii Europene.
b) Controlul materialelor de bazã
Informaţiile şi documentele referitoare la toate materialele utilizate, inclusiv materiile prime şi produsele intermediare pânã la diluţia finalã destinatã încorporãrii în produsul homeopatic finit, care însoţesc cererea, se completeazã cu date suplimentare referitoare la stocul homeopat.
Cerinţele generale de calitate se aplicã tuturor materialelor de bazã şi materiilor prime, precum şi etapelor intermediare ale procesului de fabricaţie pânã la diluţia finalã destinatã încorporãrii în produsul homeopatic finit. În cazul prezenţei unei componente toxice, aceasta ar trebui sã fie controlatã în diluţia finalã, dacã este posibil. Cu toate acestea, în cazul în care acest lucru nu este posibil din pricina unui grad înalt de diluţie, componenta toxicã ar trebui sã fie controlatã, în mod normal, într-o etapã anterioarã. Fiecare etapã a procesului de fabricaţie, de la materialele de bazã pânã la diluţia finalã destinatã încorporãrii în produsul finit, trebuie descrisã amãnunţit.
În cazul în care intervin diluţii, etapele de diluare menţionate se desfãşoarã în conformitate cu metodele de fabricaţie homeopaticã stabilite în monografia relevantã din Farmacopeea europeanã sau, în absenţa acesteia, într-o farmacopee oficialã a unui stat membru al Uniunii Europene.
c) Testele de control pe produsul medicinal finit
Cerinţele generale privind calitatea se aplicã produselor homeopate finite. Orice excepţie se justificã în mod corespunzãtor de cãtre solicitant.
Se realizeazã identificarea şi analiza tuturor constituenţilor relevanţi din punct de vedere toxicologic. În cazul în care se poate justifica faptul cã nu este posibil sã se realizeze identificarea şi/sau analiza tuturor constituenţilor relevanţi din punct de vedere toxicologic, de exemplu din cauza diluãrii acestora în produsul finit, calitatea se demonstreazã prin validarea completã a procesului de fabricaţie şi diluare.
d) Testele de stabilitate
Trebuie demonstratã stabilitatea produsului finit. În general, datele referitoare la stabilitate de la stocurile homeopate sunt transferabile diluţiilor/concentraţiilor obţinute din acestea. În cazul în care nu este posibilã identificarea sau analizarea substanţei active din cauza gradului de diluţie, pot fi acceptate datele referitoare la stabilitate ale formei farmaceutice.

Partea a III-a
1. Dispoziţiile din partea a III-a se aplicã înregistrãrii simplificate a produselor medicinale veterinare homeopate menţionate la art. 21 alin. (1) din norma sanitarã veterinarã, împreunã cu specificaţia urmãtoare, fãrã a aduce atingere prevederilor Regulamentului (CEE) nr. 2377/90 al Consiliului de stabilire a unei proceduri comunitare pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri de produse medicinale veterinare în alimentele de origine animalã, publicat în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene (JOUE) nr. L 224 din 18 august 1990, pentru substanţele incluse în stocurile homeopate destinate administrãrii la specii de animale din care se produc alimente.
2. Trebuie justificatã lipsa oricãrei informaţii omise, de exemplu trebuie sã se justifice posibilitatea demonstrãrii unui nivel acceptabil de siguranţã, în lipsa anumitor studii.

ANEXA 2
(Anexa nr. 3 la norma sanitarã veterinarã)

FORMATUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE/IMPORT

1. Numãrul autorizaţiei:
2. Numele deţinãtorului autorizaţiei:
3. Adresa (adresele) locului (locurilor) de fabricaţie/import:
(Trebuie listate toate locurile autorizate cu excepţia situaţiei în care fac obiectul unor autorizaţii separate.)
4. Adresa înregistratã legal a deţinãtorului autorizaţiei


5. Domeniul acoperit de anexa nr. 1 şi/sau anexa nr. 2
autorizaţie şi formele dozate*1) la autorizaţia de fabricaţie/import



(se emit anexe separate pentru fiecare loc de fabricaţie, cu excepţia situaţiei când se emit autorizaţii separat)
6. Bazele legale ale autorizãrii:
7. Numele persoanei responsabile din cadrul Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor(autoritatea competentã din România care acordã autorizaţia de fabricaţie/import pentru produse medicinale veterinare):
8. Semnãtura
9. Data
10. Anexe ataşate: - anexa nr. 1 şi/sau anexa nr. 2;
- anexa nr. 3;
- anexa nr. 4;
- anexa nr. 5;
- anexa nr. 6;
- anexa nr. 7;
- anexa nr. 8.
--------
*1) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor este responsabilã de stabilirea concordanţei dintre autorizaţie şi solicitarea producãtorului (<>art. 49 alin. (3) din Norma sanitarã veterinarã privind Codul produselor medicinale veterinare aprobatã prin <>Ordinul preşedintelui Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 187/2007 ).

ANEXA 1
-------
la autorizaţia de fabricaţie/import
-----------------------------------

DOMENIUL ACOPERIT DE AUTORIZAŢIE
(ştergeţi secţiunile care nu sunt aplicabile sau folosiţi da/nu)
Numele şi adresa unitãţii de fabricaţie:





┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│[ ] Produse medicinale de uz uman │
│[ ] Produse medicinale veterinare │
└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│OPERAŢII AUTORIZATE │
│[ ] Operaţii de fabricaţie (conform Pãrţii 1) │
│[ ] Import de produse medicinale veterinare (conform Pãrţii 2) │
└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Partea 1 - OPERAŢII DE FABRICAŢIE │
│- operaţiile de fabricaţie autorizate includ fabricaţia totalã şi parţialã (inclusiv diferite │
│procese de divizare, ambalare sau prezentare), eliberarea şi certificarea seriei, │
│importul, depozitarea şi distribuţia formelor dozate menţionate; │
│- testele pentru controlul calitãţii şi/sau activitãţile de eliberare şi certificare a seriei,│
│atunci când nu existã operaţii de fabricaţie, trebuie menţionate la articolele respective; │
│- în cazul în care unitatea este implicatã în fabricaţia produselor pentru care existã │
│cerinţe speciale (de ex. produse radiofarmaceutice sau produse medicinale care conţin │
│peniciline, sulfonamide, citotoxice, cefalosporine, substanţe cu activitate hormonalã │
│sau ingrediente active cu potenţial de risc), aceasta trebuie sã se menţioneze la tipul de │
│produs şi forma dozatã respectivã - aplicabilã tuturor secţiunilor Pãrţii 1, cu excepţia │
│secţiunilor 1.5.2 şi 1.6. │
├────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
𗈕.1.│Produse sterile │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.1.1. Preparate aseptic (lista formelor dozate) │
│ │ 1.1.1.1. Lichide volume mari │
│ │ 1.1.1.2. Liofilizate │
│ │ 1.1.1.3. Semisolide │
│ │ 1.1.1.4. Lichide volume mici │
│ │ 1.1.1.5. Solide şi implanturi │
│ │ 1.1.1.6. Alte produse preparate aseptic <se va completa> │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.1.2. Sterilizate final (lista formelor dozate) │
│ │ 1.1.2.1. Lichide volume mari │
│ │ 1.1.2.2. Semisolide │
│ │ 1.1.2.3. Lichide volume mici │
│ │ 1.1.2.4. Solide şi implanturi │
│ │ 1.1.2.5. Alte produse sterilizate final <se va completa> │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.1.3. Numai certificarea seriei │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
𗈕.2.│Produse nesterile │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.2.1. Produse nesterile (lista formelor dozate) │
│ │ 1.2.1.1. Capsule │
│ │ 1.2.1.2. Capsule moi │
│ │ 1.2.1.3. Gume masticabile │
│ │ 1.2.1.4. Matrici impregnate │
│ │ 1.2.1.5. Lichide pentru uz extern │
│ │ 1.2.1.6. Lichide pentru uz intern │
│ │ 1.2.1.7. Gaze medicinale │
│ │ 1.2.1.8. Alte forme solide dozate │
│ │ 1.2.1.9. Preparate presurizate │
│ │ 1.2.1.10. Generatoare de radionuclizi │
│ │ 1.2.1.11. Semisolide │
│ │ 1.2.1.12. Supozitoare │
│ │ 1.2.1.13. Comprimate │
│ │ 1.2.1.14. Sisteme terapeutice transdermice │
│ │ 1.2.1.15. Dispozitive intraruminale │
│ │ 1 2.1.16. Premixuri de uz veterinar │
│ │ 1.2.1.17. Alte produse medicinale nesterile, neincluse în altã parte <se va │
│ │ completa> │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.2.2. Numai certificarea seriei │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
𗈕.3.│Produse medicinale biologice │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.3.1. Produse medicinale biologice │
│ │ 1.3.1.1. Produse din sânge │
│ │ 1.3.1.2. Produse imunologice │
│ │ 1.3.1.3. Produse pentru terapia celularã │
│ │ 1.3.1.4. Produse pentru terapia genicã │
│ │ 1.3.1.5. Produse obţinute prin biotehnologie │
│ │ 1.3.1.6. Produse extrase din ţesuturi umane sau animale │
│ │ 1.3.1.7. Alte produse medicinale biologice <se va completa> │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.3.2. Numai certificarea seriei (lista tipurilor de produse) │
│ │ 1.3.2.1. Produse din sânge │
│ │ 1.3.2.2. Produse imunologice │
│ │ 1.3.2.3. Produse pentru terapia celularã │
│ │ 1.3.2.4. Produse pentru terapia genicã │
│ │ 1.3.2.5. Produse obţinute prin biotehnologie │
│ │ 1.3.2.6. Produse extrase din ţesuturi umane sau animale │
│ │ 1.3.2.7. Alte produse medicinale biologice <se va completa> │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
𗈕.4.│Alte produse sau activitãţi de fabricaţie (orice altã activitate de fabricaţie/tip de │
│ │produs relevante care nu sunt incluse mai sus, de ex. sterilizarea substanţelor active, │
│ │fabricaţia materiilor prime biologice active, gaze medicinale, produse din plante sau │
│ │homeopate, fabricaţie totalã sau parţialã etc.) │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.4.1. Fabricaţie: │
│ │ 1.4.1.1. Produse din plante │
│ │ 1.4.1.2. Produse homeopate │
│ │ 1.4.1.3. Materii prime biologice active │
│ │ 1.4.1.4. Altele <se va completa> │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.4.2. Sterilizarea substanţelor active/excipienţilor/produselor finite │
│ │ 1.4.2.1. prin filtrare │
│ │ 1.4.2.2. cu cãldurã uscatã │
│ │ 1.4.2.3. cu cãldurã umedã │
│ │ 1.4.2.4. chimicã │
│ │ 1.4.2.5. cu radiaţii Gamma │
│ │ 1.4.2.6. prin bombardare cu electroni │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.4.3. Altele <se va completa> │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
𗈕.5.│Numai ambalare │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.5.1. Ambalare primarã │
│ │ 1.5.1.1. Capsule │
│ │ 1.5.1.2. Capsule moi │
│ │ 1.5.1.3. Gume masticabile │
│ │ 1.5.1.4. Matrici impregnate │
│ │ 1.5.1.5. Lichide pentru uz extern │
│ │ 1.5.1.6. Lichide pentru uz intern │
│ │ 1.5.1.7. Gaze medicinale │
│ │ 1.5.1.8. Alte forme solide dozate │
│ │ 1.5.1.9. Preparate presurizate │
│ │ 1.5.1.10. Generatoare de radionuclizi │
│ │ 1.5.1.11. Semisolide │
│ │ 1.5.1.12. Supozitoare │
│ │ 1.5.1.13. Comprimate │
│ │ 1.5.1.14. Sisteme terapeutice transdermice │
│ │ 1.5.1.15. Dispozitive intraruminale │
│ │ 1.5.1.16. Premixuri de uz veterinar │
│ │ 1.5.1.17. Alte produse medicinale nesterile, neincluse în altã parte <se va │
│ │ completa> │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.5.2. Ambalare secundarã │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
𗈕.6.│Teste pentru controlul calitãţii │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.6.1. Microbiologice: sterilitate │
│ 𗈕.6.2. Microbiologice: fãrã testul de sterilitate │
│ 𗈕.6.3. Fizico-chimice │
│ 𗈕.6.4. Biologice │
└────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Orice restricţii sau observaţii care sã clarifice domeniul acestor operaţii
de fabricaţie ..............................................

┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Partea a 2-a - IMPORTUL PRODUSELOR MEDICINALE VETERINARE │
│- activitãţi de import autorizate fãrã activitate de fabricaţie │
│- activitãţile de import autorizate care includ depozitarea şi distribuţia, cu excepţia │
│ situaţiei în care sunt informaţii contrare │
├────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
𗈖.1.│Teste pentru controlul calitãţii produselor medicinale veterinare importate │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈖.1.1. Microbiologice: sterilitate │
│ 𗈖.1.2. Microbiologice: fãrã testul de sterilitate │
│ 𗈖.1.3. Fizico-chimice │
│ 𗈖.1.4. Biologice │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
𗈖.2.│Certificarea seriei produselor medicinale veterinare importate │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈖.2.1. Produse sterile │
│ │ 2.2.1.1. preparate aseptic │
│ │ 2.2.1.2. sterilizate final │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈖.2.2. Produse nesterile │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈖.2.3. Produse medicinale biologice │
│ │ 2.2.3.1. Produse din sânge │
│ │ 2.2.3.2. Produse imunologice │
│ │ 2.2.3.3. Produse pentru terapia celularã │
│ │ 2.2.3.4. Produse pentru terapia genicã │
│ │ 2.2.3.5. Produse obţinute prin biotehnologie │
│ │ 2.2.3.6. Produse extrase din ţesuturi umane sau animale │
│ │ 2.2.3.7. Alte produse medicinale biologice <se va completa> │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈖.2.4. Alte activitãţi de import (orice altã activitate de import relevantã care nu este │
│ │ inclusã mai sus, de ex. importul produselor radiofarmaceutice, gazelor │
│ │ medicinale, produselor din plante sau homeopate etc.) │
│ │ 2.2.4.1. Radiofarmaceutice │
│ │ 2.2.4.2. Gaze medicinale │
│ │ 2.2.4.3. Produse din plante │
│ │ 2.2.4.4. Produse homeopate │
│ │ 2.2.4.5. Materii prime biologice active │
│ │ 2.2.4.6. Altele <se va completa> │
└────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Orice restricţii sau observaţii care sã clarifice domeniul acestor operaţii de
import ..............................................................



ANEXA 2
-------
la autorizaţia de fabricaţie/import
-----------------------------------

DOMENIUL ACOPERIT DE AUTORIZAŢIE
(ştergeţi secţiunile care nu sunt aplicabile sau folosiţi da/nu)
Numele şi adresa locului:




┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│[ ] Produse medicinale pentru investigaţie clinicã │
└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│OPERAŢII AUTORIZATE │
│[ ] Operaţii de fabricaţie a produselor medicinale pentru investigaţie clinicã (conform │
│ Pãrţii 1) │
│[ ] Importul produselor medicinale pentru investigaţie clinicã (conform Pãrţii 2) │
└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Partea 1 - OPERAŢII DE FABRICAŢIE A PRODUSELOR MEDICINALE PENTRU INVESTIGAŢIE CLINICÃ │
│- operaţiile de fabricaţie autorizate includ fabricaţia totalã şi parţialã (inclusiv diferite │
│ procese de divizare, ambalare sau prezentare), certificarea şi eliberarea seriei, │
│ importul, depozitarea şi distribuţia formelor dozate menţionate; │
│- testele pentru controlul calitãţii şi/sau activitãţile de eliberare şi certificare a seriei,│
│ atunci când nu existã operaţii de fabricaţie, trebuie menţionate la articolele respective; │
│- în cazul în care unitatea este implicatã în fabricaţia produselor pentru care existã │
│ cerinţe speciale (de ex. produse radiofarmaceutice sau produse medicinale conţinând │
│ peniciline, sulfonamide, citotoxice, cefalosporine, substanţe cu activitate hormonalã │
│ sau ingrediente active cu potenţial de risc), aceasta trebuie sã se menţioneze la tipul │
│ de produs şi forma dozatã respectivã - se aplicã tuturor secţiunilor Pãrţii 1, cu │
│ excepţia secţiunilor 1.5.2 şi 1.6. │
├────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
𗈕.1.│Produse medicinale sterile pentru investigaţie clinicã │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.1.1. Preparate aseptic (lista formelor dozate) │
│ │ 1.1.1.1. Lichide volume mari │
│ │ 1.1.1.2. Liofilizate │
│ │ 1.1.1.3. Semisolide │
│ │ 1.1.1.4. Lichide volume mici │
│ │ 1.1.1.5. Solide şi implanturi │
│ │ 1.1.1.6. Alte produse preparate aseptic <se va completa> │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.1.2. Sterilizate final (lista formelor dozate) │
│ │ 1.1.2.1. Lichide volume mari │
│ │ 1.1.2.2. Semisolide │
│ │ 1.1.2.3. Lichide volume mici │
│ │ 1.1.2.4. Solide şi implanturi │
│ │ 1.1.2.5. Alte produse sterilizate final <se va completa> │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.1.3. Numai certificarea seriei │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
𗈕.2.│Produse medicinale nesterile pentru investigaţie clinicã │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.2.1. Produse nesterile (lista formelor dozate) │
│ │ 1.2.1.1. Capsule │
│ │ 1.2.1.2. Capsule moi │
│ │ 1.2.1.3. Gume masticabile │
│ │ 1.2.1.4. Matrici impregnate │
│ │ 1.2.1.5. Lichide pentru uz extern │
│ │ 1.2.1.6. Lichide pentru uz intern │
│ │ 1.2.1.7. Gaze medicinale │
│ │ 1.2.1.8. Alte forme solide dozate │
│ │ 1.2.1.9. Preparate presurizate │
│ │ 1.2.1.10. Generatoare de radionuclizi │
│ │ 1.2.1.11. Semisolide │
│ │ 1.2.1.12. Supozitoare │
│ │ 1.2.1.13. Comprimate │
│ │ 1.2.1.14. Sisteme terapeutice transdermice │
│ │ 1.2.1.15. Dispozitive intraruminale │
│ │ 1 2.1.16. Premixuri de uz veterinar │
│ │ 1.2.1.17. Alte produse medicinale nesterile, neincluse în altã parte <se │
│ │ va completa> │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.2.2. Numai certificarea seriei │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
𗈕.3.│Produse medicinale biologice pentru investigaţie clinicã │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.3.1. Produse medicinale biologice │
│ │ 1.3.1.1. Produse din sânge │
│ │ 1.3.1.2. Produse imunologice │
│ │ 1.3.1.3. Produse pentru terapia celularã │
│ │ 1.3.1.4. Produse pentru terapia genicã │
│ │ 1.3.1.5. Produse obţinute prin biotehnologie │
│ │ 1.3.1.6. Produse extrase din ţesuturi umane sau animale │
│ │ 1.3.1.7. Alte produse medicinale biologice <se va completa> │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.3.2. Numai certificarea seriei (lista tipurilor de produse) │
│ │ 1.3.2.1. Produse din sânge │
│ │ 1.3.2.2. Produse imunologice │
│ │ 1.3.2.3. Produse pentru terapia celularã │
│ │ 1.3.2.4. Produse pentru terapia genicã │
│ │ 1.3.2.5. Produse obţinute prin biotehnologie │
│ │ 1.3.2.6. Produse extrase din ţesuturi umane sau animale │
│ │ 1.3.2.7. Alte produse medicinale biologice <se va completa> │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
𗈕.4.│Alte produse medicinale pentru investigaţie clinicã sau alte activitãţi de fabricaţie │
│ │(orice altã activitate de fabricaţie/tip de produs relevante care nu sunt incluse mai │
│ │sus, de ex. sterilizarea substanţelor active, fabricaţia materiilor prime biologice │
│ │active, gaze medicinale, produse din plante sau homeopate, fabricaţie totalã sau │
│ │parţialã etc.) │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.4.1. Fabricaţie │
│ │ 1.4.1.1. Produse din plante │
│ │ 1.4.1.2. Produse homeopate │
│ │ 1.4.1.3. Materii prime biologice active │
│ │ 1.4.1.4. Altele <se va completa> │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.4.2. Sterilizarea substanţelor active/excipienţilor/produselor finite │
│ │ 1.4.2.1. prin filtrare │
│ │ 1.4.2.2. cu cãldurã uscatã │
│ │ 1.4.2.3. cu cãldurã umedã │
│ │ 1.4.2.4. chimicã │
│ │ 1.4.2.5. cu radiaţii Gamma │
│ │ 1.4.2.6. prin bombardare cu electroni │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.4.3. Altele <se va completa> │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
𗈕.5.│Numai ambalare │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.5.1. Ambalare primarã │
│ │ 1.5.1.1. Capsule │
│ │ 1.5.1.2. Capsule moi │
│ │ 1.5.1.3. Gume masticabile │
│ │ 1.5.1.4. Matrici impregnate │
│ │ 1.5.1.5. Lichide pentru uz extern │
│ │ 1.5.1.6. Lichide pentru uz intern │
│ │ 1.5.1.7. Gaze medicinale │
│ │ 1.5.1.8. Alte forme solide dozate │
│ │ 1.5.1.9. Preparate presurizate │
│ │ 1.5.1.10. Generatoare de radionuclizi │
│ │ 1.5.1.11. Semisolide │
│ │ 1.5.1.12. Supozitoare │
│ │ 1.5.1.13. Comprimate │
│ │ 1.5.1.14. Sisteme terapeutice transdermice │
│ │ 1.5.1.15. Dispozitive intraruminale │
│ │ 1 5.1.16. Premixuri de uz veterinar │
│ │ 1.5.1.17. Alte produse medicinale nesterile, neincluse în altã parte │
│ │ <se va completa> │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈕.5.2. Ambalare secundarã │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
𗈕.6.│Teste pentru controlul calitãţii │
│ 𗈕.6.1. Microbiologice: sterilitate │
│ 𗈕.6.2. Microbiologice: fãrã testul de sterilitate │
│ 𗈕.6.3. Fizico-chimice │
│ 𗈕.6.4. Biologice │
└────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Orice restricţii sau observaţii care sã clarifice domeniul acestor operaţii de
fabricaţie .......................................................
┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Partea a 2-a - IMPORTUL PRODUSELOR MEDICINALE PENTRU INVESTIGAŢIE CLINICÃ │
│- activitãţi de import autorizate fãrã activitate de fabricaţie │
│- activitãţile de import autorizate includ depozitarea şi distribuţia cu excepţia situaţiei │
│ când sunt indicaţii contrare │
├────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
𗈖.1.│Teste pentru controlul calitãţii produselor medicinale pentru investigaţie │
│ │clinicã importate │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈖.1.1. Microbiologice: sterilitate │
│ 𗈖.1.2. Microbiologice: fãrã testul de sterilitate │
│ 𗈖.1.3. Fizico-chimice │
│ 𗈖.1.4. Biologice │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
𗈖.2.│Certificarea seriei produselor medicinale pentru investigaţie clinicã importate │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈖.2.1. Produse sterile │
│ │ 2.2.1.1. preparate aseptic │
│ │ 2.2.1.2. sterilizate final │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈖.2.2. Produse nesterile │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈖.2.3. Produse biologice │
│ │ 2.2.3.1. Produse din sânge │
│ │ 2.2.3.2. Produse imunologice │
│ │ 2.2.3.3. Produse pentru terapia celularã │
│ │ 2.2.3.4. Produse pentru terapia genicã │
│ │ 2.2.3.5. Produse obţinute prin biotehnologie │
│ │ 2.2.3.6. Produse extrase din ţesuturi umane sau animale │
│ │ 2.2.3.7. Alte produse medicinale biologice <se va completa> │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 𗈖.2.4. Alte activitãţi de import (orice altã activitate de import relevantã care nu │
│ │ este inclusã mai sus, de ex. importul produselor radiofarmaceutice, gazelor │
│ │ medicinale, produselor din plante sau homeopate etc.) │
│ │ 2.2.4.1. Radiofarmaceutice │
│ │ 2.2.4.2. Gaze medicinale │
│ │ 2.2.4.3. Produse din plante │
│ │ 2.2.4.4. Produse homeopate │
│ │ 2.2.4.5. Substanţe active biologice │
│ │ 2.2.4.6. Altele <se va completa> │
└────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Orice restricţii sau observaţii care sã clarifice domeniul acestor operaţii de import
................................................................



ANEXA 3
-------
la autorizaţia de fabricaţie/import
-----------------------------------

Adresa/adresele laboratoarelor
pe bazã de contract: .....................................


ANEXA 4
-------
la autorizaţia de fabricaţie/import
-----------------------------------

Adresa/adresele locurilor de fabricaţie
pe bazã de contract: ..........................................


ANEXA 5
-------
la autorizaţia de fabricaţie/import
-----------------------------------

Numele persoanei/persoanelor
calificate: ............................................


ANEXA 6
-------
la autorizaţia de fabricaţie/import
-----------------------------------

Numele persoanei (persoanelor) responsabile cu
activitatea de control al calitãţii:
..........................................
Numele persoanei(lor) responsabile cu
activitatea de producţie:
..........................................

ANEXA 7
-------
la autorizaţia de fabricaţie/import
-----------------------------------

Data inspecţiei pe baza cãreia s-a acordat autorizaţia: (ziua/luna/anul)
Domeniul acoperit de ultima inspecţie: ...........................

ANEXA 8
-------
la autorizaţia de fabricaţie/import
-----------------------------------

Produsele medicinale veterinare/materiile prime autorizate pentru a fi fabricate/importate (în acord cu <>art. 48 şi <>49 din Norma sanitarã veterinarã privind Codul produselor medicinale veterinare aprobatã prin <>Ordinul preşedintelui Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 187/2007 ).
.....................................................................................................................

------------
Da, vreau sa primesc newsletterul zilnic cu stiri, noutati, articole, dezbateri pe teme juridice

Comentarii


Maximum 3000 caractere.
Da, doresc sa primesc informatii despre produsele, serviciile etc. oferite de Rentrop & Straton.

Cod de securitate


Fii primul care comenteaza.
MonitorulJuridic.ro este un proiect:
Rentrop & Straton
Banner5

Atentie, Juristi!

5 modele de Contracte, Cereri si Notificari modificate conform GDPR

Legea GDPR a modificat Contractele, Cererile sau Notificarile obligatorii

Va oferim Modele de Documente conform GDPR + Clauze speciale

Descarcati GRATUIT Raportul Special "5 modele de Contracte, Cereri si Notificari modificate conform GDPR"


Da, vreau sa primesc newsletterul zilnic cu stiri, noutati, articole, dezbateri pe teme juridice