────────── Conţinută de ORDINUL nr. 2.497/560/2024, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 441 din 14 mai 2024.────────── 1. La anexa nr. 1, după poziţia 355 se introduc opt noi poziţii, poziţiile 356 - 363, cu următorul cuprins: "
┌───┬────────────┬─────────────────────┐
│NR.│Cod Protocol│DENUMIRE │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│356│A16AA07 │METRELEPTINUM │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│357│L01FX25 │MOSUNETUZUMABUM │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│358│L03AA14 │LIPEGFILGRASTIMUM │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│359│L04AA43-SHUa│RAVULIZUMABUM │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│360│L04AA43-HPN │RAVULIZUMABUM │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│361│S01LA04 │RANIBIZUMABUM │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│362│S01XA18 │CICLOSPORINUM │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│363│V03AE05 │OXIHIDROXID │
│ │ │SUCROFERIC │
└───┴────────────┴─────────────────────┘
" 2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 197 cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 197 cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUM I. Indicaţia terapeutică 1. este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon în tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic hormone sensitive prostate cancer), cu risc crescut, diagnosticat recent la bărbaţii adulţi, în asociere cu o terapie de deprivare androgenică (ADT) 2. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi cu simptomatologie absentă sau uşoară, după eşecul hormonoterapiei de prima linie (blocada androgenică completă, analog GnRH +/- antiandrogeni), la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic. 3. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel. II. Criterii de includere în tratament - adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic; – boala în stadiu metastatic - confirmat imagistic – Pentru indicaţia nr. 1 de mai sus - pacienţi recent diagnosticaţi, cu risc ridicat, definit ca prezenţa a cel puţin 2 dintre următorii 3 factori de risc: ● scor Gleason ≥ 8 ● prezenţa a 3 sau mai multe leziuni pe scintigrafia osoasă ● prezenţa unei metastaze viscerale cuantificabile excluzând modificări la nivelul ganglionilor limfatici – boală progresivă în timpul sau după finalizarea tratamentului hormonal (indicaţia prechimioterapie, nr 2 de mai sus), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (indicaţia postchimioterapie), definită astfel: a. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creşteri consecutive ale valorii PSA şi/sau b. boală progresivă evidenţiată imagistic la nivelul ţesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creştere a PSA; – deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puţin (</= 2.0 nmol per litru); – funcţii: medulară hematogenă, hepatică şi renală adecvate a. la pacienţii la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanţă ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1 b. pacienţi asimptomatici sau paucisimptomatici (durerea asociată cu carcinomul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - Brief Pain Inventory, adică durere mai intens resimţită în ultimele 24 de ore). III. Criterii de excludere - afecţiuni cardiovasculare semnificative: infarctul miocardic sau evenimentele trombotice, arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţa cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA) sau cu valori ale fracţiei de ejecţie cardiacă scăzută semnificativ. – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienţii care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale); – pacienţii cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicaţie de abirateron înaintea chimioterapiei – metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă – tratament cu antagonişti ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5 a reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu abirateronă – insuficienţă hepatică severă; – hepatită virală activă sau simptomatică; – hipertensiune arterială necontrolabilă; – istoric de disfuncţie adrenală sau hipofizară – administrare concomitentă a Ra-223 IV. Posologie - forma farmaceutica - comprimate de 250 mg, comprimate de 500 mg, comprimate de 1.000 mg Doza recomandată este de 1.000 mg ca doză unică zilnică (2 comprimate de 500 mg sau 4 comprimate de 250 mg sau 1 comprimat de 1000 mg). Se asociază doze mici de prednison sau prednisolon - 10 mg pe zi. - Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu abirateronum. – NU se administrează cu alimente (prezenţa acestora creşte expunerea sistemică la abirateron). – Se administrează la cel puţin două ore după masă şi nu trebuie consumate alimente cel puţin o oră după administrarea tratamentului. – Comprimatele se înghit întregi, cu apă. – doză omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică. – Întreruperea corticoterapiei trebuie efectuată lent, scăzând doza progresiv: dacă tratamentul cu abirateronum este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de exces de mineralocorticoizi – În cazul unor situaţii de stres neobişnuit, poate fi indicată creşterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul şi după situaţia stresantă. V. Monitorizarea tratamentului: Înainte de iniţierea tratamentului: - hemoleucogramă cu formulă leucocitară; – analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; transaminaze; ionogramă serică - potasiu, sodiu, clor, calciu, magneziu; proteine serice; fosfatază alcalină etc.); – PSA – examen sumar de urină; – evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie); – evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă- dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni) Periodic: - transaminazele serice, ionograma serică, glicemie – tensiunea arterială, – evaluarea retenţiei hidrosaline (efect secundar de tip mineralocorticoid) – testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi chirurgical); – PSA; – evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis, RMN) – scintigrafie osoasă – evaluare clinică a funcţiei cardiace. VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Abirateronum a) cel puţin 2 din cele 3 criterii de progresie: Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase ● apariţia a minimum 2 leziuni noi, osoase; ● progresia la nivelul ganglionilor limfatici/alte leziuni de părţi moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST modificate pentru adenopatii - care trebuia să aibă minimum 15 mm în axul scurt pentru a putea fi considerată leziune-ţintă (măsurabilă); trebuie dovedită o creştere cu minimum 20% a sumei diametrelor scurte (dar nu în primele 12 săptămâni de la iniţierea tratamentului) sau apariţia unor leziuni noi; Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os patologic, creşterea intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, necesitatea creşterii dozei de corticoterapie pentru combaterea efectelor toxice etc. Progresia valorii PSA: creştere confirmată cu 25% faţă de valoarea iniţială a pacientului b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant): - reducerea funcţiei cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic – creşterea transaminazelor GPT sau GOT de > 5 ori valoarea superioară a normalului – dezvoltarea toxicităţii de Grad > 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme şi alte toxicităţi de tip non-mineralocorticoid c) decizia medicului; d) dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul. VII. Prescriptori: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale şi de către medicii de familie desemnaţi." 3. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 355 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 356 cod (A16AA07): DCI METRELEPTINUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 356 cod (A16AA07): DCI METRELEPTINUM Sindroamele lipodistrofice sunt un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin absenţa completă sau parţială a ţesutului adipos în anumite arii, concomitent cu acumularea sa în alte zone, în absenţa deprivării nutriţionale sau a statusului catabolic. Poate fi parţiala sau totală, în ambele subtipuri etiologie fiind congenitală sau dobândită; implică pierderea adipocitelor mature, funcţionale, cu afectarea adipogenezei, apoptoza adipocitelor şi afectarea depunerii trigliceridelor. Complicaţiile lipodistrofiei sunt determinate de deficitul masei adipoase, care determină depunerea ectopică de lipide la nivelul ţesutului adipos, muşchilor şi altor organe, conducând la apariţia rezistenţei la insulină şi ulterior a DZ, hipertrigliceridemiei, SOPC şi bolii hepatice steatozice nonalcoolice. Lipsa asociată a leptinei, în special la persoanele cu lipodistrofie generalizată, contribuie la apariţia simptomelor, precum hiperfagia. Hiperfagia, durerea musculară şi disfuncţia aparatului reproductiv feminin au un efect semnificativ asupra calităţii vieţii. În Europa prevalenţa principalelor tipuri de lipodistrofii este de 1,3- 4.7 cazuri/milion, cele parţiale fiind mai frecvente (2.84 cazuri/milion) decât cele totale (mai puţin de 1 caz/milion). DEFINIŢII ŞI TERMINOLOGIE Lipodistrofie = extensia anormală a ţesutului adipos =/ Lipoatrofie - pierderea de ţesut adipos Depunerea eutopică de grăsime = depunerea grăsimii în ţesutul adipos; Depunerea ectopică de grăsime = depunerea grăsimii în ţesuturi nonadipoase, de tipul ficatului, musculaturii scheletice şi pancreasului Extensia lipodistrofiei Generalizată Parţială = cu distribuţie simetrică Regională = cu distribuţie non-simetrică, localizată CLASIFICAREA SINDROAMELOR LIPODISTROFICE
┌───────────────────────────────────────────────┐
│Tabel 1. Clasificarea sindroamelor │
│lipodistrofice │
├──────────────┬─────────────────┬──────────────┤
│ │ │Minim 5 forme │
│ │Generalizate │etiologice │
│ │(CGL) = Sindrom │(CGL1-5) │
│ │Berardinelli-Seip│CGL1 (mutaţie │
│ │Vârstă debut = │APGAT2) + │
│ │0,3 ani (0-12 │CGL 2 (mutaţie│
│A. Sindroame │ani) (Anexa 1) │BSCL2) = 95% │
│lipodistrofice│ │din cazuri │
│congenitale ├─────────────────┼──────────────┤
│ │Parţiale (FPLD) │8 forme │
│ │(Anexa 2) │etiologice: │
│ │Vârsta de debut │1-6. FPLD 1-7 │
│ │9,9 ani (0-16 │8. │
│ │ani) │lipodistrofia │
│ │ │AKT2-linkată │
├──────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│ │Lipodistrofia │Determinate de│
│ │dobândită │distrucţia │
│ │generalizată │autoimună a │
│ │(AGL) = Sindrom │adipocitelor, │
│ │Lawrence │deci asociate │
│ │Vârsta de debut 5│cu afecţiuni │
│ │ani (0-15 ani) │autoimune │
│ ├─────────────────┼──────────────┤
│ │Lipodistrofia │ │
│ │dobândită │ │
│ │parţială (APL) = │ │
│ │Sindromul │ │
│ │Barraquer- Simons│ │
│ │Vârsta de debut │ │
│ │8,2 ani (0,5-16 │ │
│ │ani) │ │
│ ├─────────────────┼──────────────┤
│ │Lipodistrofia │ │
│ │asociată │ │
│ │infecţiei HIV │ │
│ ├─────────────────┼──────────────┤
│ │Lipodistrofii │Ex - post │
│ │regionale │injectări │
│ ├─────────────────┼──────────────┤
│B. Sindroame │ │Asociate cu: │
│lipodistrofice│ │- iradierea │
│dobândite │ │întregului │
│ │ │organism; │
│ │ │- după │
│ │ │transplant de │
│ │ │celule │
│ │ │hematopetice; │
│ │ │- după anumite│
│ │ │tipuri de │
│ │ │inhibitori de │
│ │ │check-point; │
│ │Alte tipuri de │- tumorile │
│ │lipodistrofii │diencefalice │
│ │dobândite │la copii (eg: │
│ │ │astrocitom │
│ │ │pilocitic) se │
│ │ │pot asocia cu │
│ │ │sindroame │
│ │ │lipodistrofice│
│ │ │generalizată │
│ │ │în perioada de│
│ │ │nou- născut/ │
│ │ │sugar, │
│ │ │lipodistrofia │
│ │ │poate preceda │
│ │ │celelalte │
│ │ │semne tumorale│
├──────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│ │cu lipodistrofie │ │
│C. Sindroame │parţială │ │
│Progeroide │cu lipodistrofie │ │
│ │generalizată │ │
│ │(Anexa 3) │ │
└──────────────┴─────────────────┴──────────────┘
Sindromul Berardinelli-Seip = lipodistrofia generalizată congenitală (CGL) CGL este o boală autozomal recesivă caracterizată prin lipsa generalizată a ţesutului adipos la nivelul întregului organism. Semnele şi simptomele sunt prezente încă de la naştere (congenital), sau din copilăria timpurie: hipertrigliceridemie, rezistenţa la insulină, risc de diabet zaharat, steatoză hepatică, cardiomiopatie hipertrofică cu risc de insuficienţă cardiacă şi moarte subită. Datorită absenţei aproape în totalitate a ţesutului lipidic şi la creşterea excesivă a ţesutului muscular, pacienţii au un aspect fizic foarte musculos şi vene vizibile şi proeminente. - Absenţa generalizată (inclusiv palmo-plantară) a ţesutului adipos, observată rapid postpartum, în primii doi ani de viaţă; – Manifestări clinice asociate: acanthosis nigicans apărut precoce, abdomen proeminent prin hepato/splenomegalie, cu hernii, musculatura proeminentă; – Asocieri fenotipice posibile: hipotonie musculară, instabilitate cervicală la sugar şi copilul mic; – Apetit crescut, creştere liniară accelerată cu maturizare osoasă avansată; foarte rar adrenarha sau menarha precoce; talie finală adultă normală sau uşor redusă – Fenotip de SOPC asociat, cu infertilitate la sexul feminin, dar fertilitate normală la sexul masculin; – Asocieri descrise: leziuni litice osoase (oase lungi) postpubertare, chisturi osoase, maduvă osoasă hipoplazică. disabilitate intelectuală, cardiomiopatie hipertrofică; – Afecţiunea mai sever şi mai devreme exprimată la sexul feminin, deşi prevalenţa este egală la cele două sexe; – Insulinorezistenţa apare la vârste tinere, chiar de la naştere; diabetul apare rar în copilărie, dar este frecvent în perioada de adolescenţă/adult tânăr; este noncetogenic şi de obicei refractar la terapia cu insulină, iar complicaţiile diabetului apar frecvent: nefropatie, retinopatie, pancreatită acută, steatoză hepatică, hipertrigliceridemie importantă cu risc de pancreatită acută. – Risc de transformare a steatozei în ciroză hepatică. – Minim 5 etiologii genetice, mutaţiile AGPAT2 şi BSCL2 fiind responsabile de 95% cazuri (Anexa 1). Sindromul Lawrence = lipodistrofia generalizată dobândită (AGL). AGL este o afecţiune mai des întâlnită în rândul femeilor albe (femei:bărbaţi, 3:1) şi apare, de obicei, înainte de adolescenţă (însă, poate apărea în orice moment al vieţii) cu pierderea progresivă a ţesutului lipidic la nivelul întregului organism, inclusiv la nivelul palmelor şi tălpilor, la persoane anterior sănătoase. O acumulare de lipide poate apărea la nivelul feţei, gâtului şi axilelor, dar ţesutul adipos retroorbitar şi la nivelul măduvei spinării este adeseori conservat. Complicaţiile metabolice sunt frecvente şi pot fi severe, DZ dezvoltându-se în medie după cca 4 ani de la dispariţia ţesutului adipos; sunt frecvente hipertrigliceridemia, steatoza hepatică cu evoluţie spre ciroză, acanthosis nigricans, tulburările menstruale şi profilul clinico-biologic de SOPC (1/3 cazuri). În cazul adolescenţilor, sindromul este asociat cu un apetit vorace şi o creştere accelerată. Debutul este adeseori după o afecţiune febrilă, AGL fiind deseori asociată cu apariţia bolilor autoimune. Se descriu în acest sens 3 tipuri de AGL: - Tipul I - asociat cu manifestarea paniculitei - noduli inflamatori urmaţi de lipoatrofie; – Tipul II - AGL asociată cu boli autoimune: dermatomiozita cu debut juvenil (8-40% din pacienţii cu DMJ dezvoltă AGL), artrita reumatoidă, sleroza sistemică, LES, Sindrom Sjogren; au fost descrise în literatură câteva cazuri de lipodistrofii generalizate dobândite după terapii cu inhibitori de check-point. – Tipul III - idiopatică - AGL fără etiologie autoimună identificată (50% cazuri). Cauzele bolii rămân necunoscute. Ar putea fi factori declanşatori infecţioşi (de ex., un caz recent de paniculită apărută după tuberculoză), sau un mecanism autoimun. Conform unei publicaţii recente, o cauză ar putea fi activarea căii clasice a complementului (C4) - în contradicţie cu lipodistrofia parţială dobândită, care afectează jumătatea superioară a organismului uman şi este caracterizată de activarea căii alternative a complementului (C3). Progresia lipoatrofiei, focală sau generalizată, a fost raportată la pacienţii cu dermatomiozită, la care, de obicei este prezent anticorpul anti-p155. A fost luată în considerare şi ipoteza unui factor genetic declanşator. LIPODISTROFIILE PARŢIALE Formele familiale FPLD - sunt afecţiuni heterogenă din punct de vedere clinic şi genetic, reprezentând un grup de boli autozomal dominante caracterizate prin pierderea selectivă a ţesutului adipos subcutanat în diferite regiuni ale corpului (predominant pe membre, fese şi coapse), variind de la arii de dimensiuni mici pe anumite segmente ale corpului, până la absenţa ţesutului adipos subcutanat pe toată suprafaţa corpului, cu redistribuţia sa în alte zone, ceea ce le poate conferi pacienţilor un aspect "Cushingoid". Pacienţii prezintă un aspect normal la naştere şi în perioada copilăriei în ceea ce priveşte distribuţia lipidelor, însă dezvoltă modificări clinice în apropierea pubertăţii. Drept consecinţă a adipogenezei imperfecte, în perioada adolescenţei sau la maturitate apar progresiv complicaţii metabolice precum: rezistenţa la insulină, diabetul zaharat, steatoza hepatică, acanthosis nigricans, hipertensiune şi ateroscleroză prematură cu risc crescut de afecţiuni cardiovasculare coronariene. Unele femei pot prezenta caracteristici ale sindromului ovarelor polichistice, cum ar fi: hirsutism, oligomenoree, ovare polichistice şi infertilitate. Pacienţii sunt, de obicei, predispuşi la boli cardiovasculare precoce. Lipodistrofiile congenitale parţiale (APL) (Sindromul Barraquer-Simons) Sunt afecţiuni genetice rare caracterizate prin pierderea selectivă şi progresivă în diverse regiuni ale corpului: de obicei reducerea ţesutului subcutanat la nivelul membrelor superioare şi inferioare şi la nivelul trunchiului, concomitent cu depunerea ţesutului subcutanat în alte regiuni, mai ales la nivelul feţei, gâtului şi regiunii intraaabdominale. În majoritatea cazurilor modificările fenotipice apar la pubertate. Asociază o serie de anomalii metabolice, intensitatea acestora fiind adeseori proporţională cu gradul de pierdere a ţesutului adipos: intoleranţă la glucoză, DZ, hipertrigliceridemie. Se descriu 8 tipuri de lipodistrofii parţiale familiale (FPLD1-7, FPLD AKT2, din care cele mai frecvente sunt FLPD2-3), 5 cu transmitere autozomal dominantă, 3 cu transmitere autozomal recesivă (Anexa 2). Lipodistrofia dobândită parţială (APL) (Sindromul Barraquer-Simons) Lipodistrofia APL este mai frecventă la sexul feminin (raport sex feminin: sex masculin - 4:1) şi debutează de obicei în copilărie şi adolescenţă, însă poate să apară şi până în a patra sau a cincea decadă a vieţii. Pierderea ţesutului adipos se produce cranio-caudal, afectând progresiv faţa, gâtul, umerii, braţele şi trunchiul, concomitent cu acumularea grăsimii în 1/2 inferioară (coapse, fese şi membre inferioare). Glomerulonefrita mezangiocapilară este prezentă la o treime din pacienţii cu APL, apare după o perioadă medie de 5-10 ani de la debutul manifestărilor subcutanate şi este asociată cu niveluri serice scăzute ale componentei C 3 a complementului şi prezenţa factorului C3-nefritic. Deşi există un risc crescut de rezistenţă la insulină şi complicaţii metabolice (inclusiv dereglări menstruale, hirsutism, diabet zaharat, dislipidemie, hipertensiune arterială şi steatoză hepatică), acestea sunt observate mult mai rar, comparativ cu alte tipuri de lipodistrofii. Ocazional, pot fi asociate anomalii funcţionale, inclusiv surditate senzorială, epilepsie, deficit intelectual, miopatie şi modificări ale retinei. Deşi etiologia bolii este necunoscută, susceptibilitatea a fost legată de mutaţiile heterozigote la nivelul genei LMNB2 (19p12.3), care codifică proteina din anvelopa nucleară a laminei B2. Cu toate acestea, această mutaţie este foarte inconstantă. Mai mult, apariţia timpurie a bolii sugerează cauze genetice încă necunoscute, implicate probabil în imunitatea înnăscută. Algoritmul de diagnostic al lipodistrofiilor este cuprins în anexa 4. I. INDICAŢIA TERAPEUTICĂ (face obiectul unui contract cost-volum) Metreleptin este indicată ca adjuvant, pe lângă regimul alimentar, ca terapie de substituţie pentru tratamentul complicaţiilor cauzate de deficitul de leptină la pacienţii cu: - LD generalizată congenitală diagnosticată (sindrom Berardinelli-Seip) sau LD generalizată dobândită (sindrom Lawrance), confirmată, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de minim 2 ani; – LD parţială familială diagnosticată (FPLD) sau LD parţială dobândită (sindrom Barraquer- Simons), la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minim 12 ani, la care tratamentele standard au eşuat în atingerea controlului metabolic adecvat. Rezultate aşteptate: scăderea hiperfagiei, îmbunătăţirea sensibilităţii la insulină (scăderea valorilor insulinemiei bazale sau scăderea necesarului de insulină), scăderea valorilor HbAlc, a trigliceridelor serice, ameliorarea steatozei hepatice. Tratamentul cu Metreleptină Prevenirea apariţiei complicaţiilor şi comorbidităţilor severe ale lipodistrofiilor. Cauzele majore de mortalitate în LD includ afecţiuni cardiovasculare (cardiomiopatie, infarct miocardic, aritmii), afecţiuni hepatice (insuficienţă hepatică, hemoragii gastro-intestinale, carcinom hepatocelular), insuficienţă renală, pancreatită acută şi sepsis. II. CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT ÎN TRATAMENT II.1 Criterii de includere în tratamentul cu Metrelptină Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent: 1. CRITERIILE DE VÂRSTĂ - Vârsta cronologică ≥ 2 ani pentru LD generalizată congenitală sau dobândită; – Vârsta cronologică ≥ 12 ani pentru LD parţială congenitală sau dobândită; 2. CRITERII DE DIAGNOSTIC CLINIC POZITIV (Brown et al, 2016, Handelsman Y, consens AACE, 2013) Criteriu clinic obligatoriu - Dispariţia sau absenţa ţesutului subcutanat parţial sau generalizat + 2 criterii clinice majore sau 1 criteriu clinic major+două criterii minore (tabel)
┌──────────────┬─────────────────┬──────────────┐
│Caracteristici│Caracteristici │Caracteristici│
│Clinice majore│Clinice minore │suportive │
├──────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│1. Facies si │Cardiomiopatie │ │
│aspect │hipertrofică │ │
│fenotipic │Poate fi prezentă│Falimentul │
│specific: │din perioada de │creşterii la │
│- Cushingoid │sugar sau poate │sugari şi │
│- Acromegaloid│apărea şi │copii mici │
│- Progeroid │ulterior în │ │
│ │dezvoltare │ │
├──────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│ │Dizabilitate │ │
│2. Acanthosis │intelectuală │ │
│nigricans/ │Uşoară (IQ: │Hipogonadism │
│elemente │50-70) şi │secundar la │
│clinice de │moderată (IQ: │sexul masculin│
│virilizare la │35-50) - la cca │/amenoree │
│sexul feminin │80 % din cazurile│primară/ │
│(fenotip de │cu mutaţii BSCL2,│secundară la │
│PCOS la sexul │respectiv 10% din│sexul feminin │
│feminin) │cazurile cu │ │
│ │mutaţii AGPAT2 │ │
├──────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│3. Xantoame │Pubertate precoce│ │
│cutanate │la fetiţe │ │
├──────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│4. Musclatură │Hiperfagie │ │
│proeminentă şi│disproporţionată,│ │
│flebomegalie │uneori cu │ │
│la nivelul │nervozitate şi │ │
│membrelor │agresivitate la │ │
│ │copii │ │
├──────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│ │- Localizate la │ │
│ │nivelul regiunii │ │
│ │epifizare şi │ │
│ │metafizare a │ │
│ │oaselor lungi │ │
│ │- Apar de obicei │ │
│5. Chisturi │în a doua decadă │ │
│osoase │de viaţă │ │
│ │- Aspect │ │
│ │polichistic la │ │
│ │evaluarea │ │
│ │radiologică │ │
│ │- Îndeosebi în │ │
│ │mutaţiile AGPAT2 │ │
├──────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│ │- proeminenţa │ │
│ │venelor membrelor│ │
│6. │superioare/ │ │
│Flebomegalie │inferioare │ │
│ │datorită absenţei│ │
│ │ţesutului │ │
│ │subcutanat │ │
├──────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│ │Aspect clinic │ │
│ │similar la │ │
│ │membrii familiei │ │
│ │sau istoric │ │
│ │familial de │ │
│ │pierdere masă │ │
│ │adipoasă/ │ │
│ │complicaţii │ │
│ │metabolice cu │ │
│ │pattern de tip │ │
│ │autozomal recesiv│ │
│ │sau autozomal │ │
│ │dominant │ │
└──────────────┴─────────────────┴──────────────┘
3. CRITERII BIOLOGICE: minim un criteriu metabolic obligatoriu cu minim unul din criteriile de severitate (tabel)
┌────────────────────┬───────────────────────┐
│Criteriu metabolic │Criterii de severitate │
│obligatoriu │(unul din ele însoţind │
│(unul din cele de │criteriul metabolic │
│mai jos) │obligatoriu) │
├────────────────────┼───────────────────────┤
│ │Cerinţe mari de │
│ │insulină (≥ 200 U/zi ; │
│ │≥ 2 U/kg/zi) │
│ ├───────────────────────┤
│ │Sau HbGlic A1C > de │
│ │7,5% sub terapie ADO │
│ │bine condusă │
│DIABET ZAHARAT PLUS ├───────────────────────┤
│minim una din │Sau asociind │
│următoarele │Hepatomegalie şi/sau │
│ │creşterea │
│ │transaminazelor în │
│ │absenţa altor afecţiuni│
│ │cunoscute a se asocia │
│ │cu afectare hepatică │
│ │Descrierea imagistică a│
│ │steatozei hepatice │
├────────────────────┼───────────────────────┤
│ │TG preprandial > 5,65 │
│ │mmol/l (500 mg/dl) │
│ ├───────────────────────┤
│ │Sau TG bazale > 250 mg/│
│ │dl în pofida terapiei │
│ │hipolipemiante │
│ │administrate corect │
│ │pentru minim 6 luni │
│ ├───────────────────────┤
│ │sau istoric de │
│ │pancreatită prin │
│HIPERTRIGLICERIDEMIE│hipertrigliceridemie │
│CU UNUL DIN ├───────────────────────┤
│URMĂTOARELE CRITERII│Sau asociind │
│DE SEVERITATE │Hepatomegalie şi/sau │
│ │creşterea │
│ │transaminazelor în │
│ │absenţa altor afecţiuni│
│ │cunoscute a se asocia │
│ │cu afectare hepatică │
│ │Descrierea imagistică a│
│ │steatozei hepatice │
│ ├───────────────────────┤
│ │Sau după minim 6 luni │
│ │de dietoterapie │
│ │specifica asociata cu │
│ │efort fizic la copii │
├────────────────────┼───────────────────────┤
│HIPERINSULINEMIE │Tg crescute > 200 mg/dl│
│(Insulină în │ │
│condiţii de repaus ├───────────────────────┤
│alimentar > 30 µU/ │Sau asociind steatoza │
│ml) PLUS minim una │hepatică (imagistic sau│
│din următoarele │hepatomegalie+citoliză)│
│ │ │
└────────────────────┴───────────────────────┘
4. Excluderea altor afecţiuni cu aspecte fenotipice/metabolice similare
┌───────────────┬─────────────┬─────────────┐
│AFECŢIUNI CU │ │LIPODISTROFII│
│SCĂDERE │AFECŢIUNI CU │DOBÂNDITE │
│PONDERALĂ/ │TULBURĂRI │REGIONALE / │
│redistribuţie │METABOLICE │PARŢIALE │
│ţesut adipos │ │ │
├───────────────┼─────────────┼─────────────┤
│Anorexia │ │Lipodistrofia│
│nervosa │ │HIV │
├───────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │- după │
│Caşexia │DZ tip II │iradierea │
│neoplazică │dezechilibrat│întregului │
│ │ │organism; │
├───────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │Obezitatea │- după │
│Hipertiroidism │truncală cu │transplant de│
│ │sindrom │celule │
│ │metabolic │hematopetice;│
├───────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │- după │
│Insuficienţă │Mutaţiile │anumite │
│adrenocorticală│receptorului │tipuri de │
│ │leptinic │inhibitori de│
│ │ │check-point; │
├───────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │- tumorile │
│ │ │diencefalice │
│ │ │la copii (eg:│
│ │ │astrocitom │
│ │ │pilocitic) se│
│ │ │pot asocia │
│ │ │lipodistrofie│
│Sindrom Cushing│ │generalizată │
│ │ │în perioada │
│ │ │de nou-născut│
│ │ │/sugar, │
│ │ │lipodistrofia│
│ │ │poate preceda│
│ │ │celelalte │
│ │ │semne │
│ │ │tumorale │
├───────────────┼─────────────┼─────────────┤
│Sindrom de │ │Lipodistrofii│
│malabsorbţie │ │regionale │
├───────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │Lipomatoza │
│Infecţii severe│ │multiplă │
│ │ │sistemică │
└───────────────┴─────────────┴─────────────┘
PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ŞI OBLIGATORIE PENTRU INIŢIEREA TRATAMENTULUI CU METRELEPTINĂ * Evaluări nu mai vechi de 1 săptămână, ** evaluări nu mai vechi de 1 lună Evaluarea şi monitorizarea comorbidităţilor şi a răspunsului la terapie se vor face în echipă multidisciplinară, care va cuprinde: medic endocrinolog, diabetolog şi nutriţionist, gastroenterolog/hepatolog, cardiolog, conform protocolului actual, sub coordonarea medicului evaluator. A. Criterii clinice B. Criterii paraclinice C. Evaluări imagistice şi funcţionale A. CRITERII CLINICE A.1. Istoric familial şi personal de: lipodistrofie (vârsta debut, evoluţie), DZ, hipertrigliceridemie, steatoză, pancreatită, miopatie, cardiomiopatie, tulburări de conducere A.1.1. Menţionarea debutului terapiei şi a dozelor de terapie antidiabetică şi/sau hipolipemiantă A.1.2. Menţionarea consumului zilnic de etanol A.2. Criterii antropometrice: Talie, Greutate, IMC, scoruri Z (talie, greutate, IMC) A.3. Examen clinic general: - dispoziţia ţesutului adipos (absent/exces sau măsurare pliu cutanat cu calipometru verificat): facial, cervical, trunchi, abdomen, fese, regiunea pubiană, coapse, gambe; – modificări tegumentare şi ţesut subcutanat: acanthosis nigricans, hirsutism, hipertricoză, elemente clinice de androgenizare, xantoame cutanate, lipoame, modificări progeroide; – flebomegalie; – ţesut muscular: atrofie/hipertrofie; – modificări faciale (ex): micro/macrocefalie, hipoplazie de mandibulă, facies acromegaloid/ cushingoid/ progeroid; aspecte particulare nas, urechi, ochi, gură, implantarea dinţilor etc – modificări scheletale - coloana vertebrală, articulaţii; – ap cardiovascular: TA, AV; istoric de CMH, CMD, BCI, tulburări de conducere; – tub digestiv - tulburări de apetit şi de aport alimentar, protruzie abdominală, hepato/splenomegalie; – sistem nervos - dizabilitate intelectuală, hipo/hipertonii, mialgii. – sistem reproducător: stadiul Tanner B/P/G; tulburări menstruale; TDS; infertilitate primară/secundară A.4. Examen genetician clinician B.1. CRITERII PARACLINICE ŞI EXPLORĂRI COMPLEMENTARE OBLIGATORII
┌────────────┬────────────┬────────────┬──────────────┐
│Afecţiune │Testare │Ritmicitate │Observaţii │
├────────────┼────────────┼────────────┼──────────────┤
│ │Hemogramă, │ │ │
│ │VSH, │ │ │
│ │fibrinogen │ │ │
│ │Calciu, │La iniţierea│ │
│Investigaţii│fosfor, │terapiei, │ │
│generale │fosfatază │ulterior la │ │
│ │alcalină, │6 luni │ │
│ │albumina │ │ │
│ │Sodiu, │ │ │
│ │potasiu, │ │ │
│ │clor seric │ │ │
├────────────┼────────────┼────────────┼──────────────┤
│ │ │La iniţierea│Pot dezvolta │
│ │Glicemie a │terapiei, la│si DZ tip 1 - │
│Diabetul │jeun │3 luni în │se vor măsura │
│zaharat │OGTT │primul an de│Ac specifici │
│ │HbA1c │terapie, │în cazuri │
│ │ │ulterior la │selecţionate │
│ │ │6 luni │ │
├────────────┼────────────┼────────────┼──────────────┤
│ │ │La iniţierea│ │
│Rezistenţa │Insulinemie │terapiei, la│ │
│la insulină │bazală, │3 luni în │ │
│(în absenţa │peptid C* │primul an de│ │
│criteriilor │Scor HOMA │terapie, │ │
│de DZ) │ │ulterior la │ │
│ │ │6 luni │ │
├────────────┼────────────┼────────────┼──────────────┤
│ │ │La iniţierea│ │
│ │ │terapiei, la│ │
│ │ │3 luni în │ │
│ │ │primul an de│ │
│ │ │terapie, │ │
│ │ │ulterior la │ │
│ │Trigliceride│6 luni; │ │
│ │ │oricând la │ │
│ │ │apariţia │ │
│Dislipidemia│ │durerilor │ │
│ │ │abdominale/ │ │
│ │ │la apariţia │ │
│ │ │xantoamelor │ │
│ ├────────────┼────────────┼──────────────┤
│ │Colesterol │La dg. şi │ │
│ │total LDL si│anual după │ │
│ │HDL │vârsta │ │
│ │colesterol │cronologică │ │
│ │ │10 ani │ │
├────────────┼────────────┼────────────┼──────────────┤
│ │ │La iniţierea│ │
│ │ │terapiei, la│ │
│ │ │3 luni în │ │
│ │ │primul an de│ │
│ │ │terapie, │ │
│Afecţiunea │TGO, TGP, │ulterior la │ │
│hepatică │GGT, Bil T, │6 luni; │ │
│ │D │oricând la │ │
│ │ │apariţia │ │
│ │ │durerilor │ │
│ │ │abdominale/ │ │
│ │ │la apariţia │ │
│ │ │xantoamelor │ │
├────────────┼────────────┼────────────┼──────────────┤
│ │ │ │Se vor evalua:│
│ │ │ │- dimensiuni │
│ │ │ │ficat, splină │
│ │ │ │- existenţa şi│
│ │ │ │severitatea │
│ │ │ │steatozei/ │
│ │ │Anual şi la │fibrozei │
│ │Ecografie │nevoie în │- existenţa │
│ │hepatică │funcţie de │hipertensiunii│
│ │ │clinică │portale │
│ │ │ │În cazul AGL │
│Steatoză/ │ │ │se vor face │
│fibroză │ │ │teste │
│ │ │ │specifice │
│ │ │ │pentru │
│ │ │ │hepatite │
│ │ │ │autoimune │
│ ├────────────┼────────────┼──────────────┤
│ │ │La iniţierea│ │
│ │ │terapiei, │ │
│ │FIBROSCAN / │anual şi │ │
│ │FIBROMAX │oricând în │ │
│ │ │funcţie de │ │
│ │ │contextul │ │
│ │ │clinic │ │
├────────────┼────────────┼────────────┼──────────────┤
│Afectarea │EKG, │La iniţierea│ │
│cardiacă │ecografie │terapiei, │ │
│ │ │apoi anual │ │
├────────────┼────────────┼────────────┼──────────────┤
│ │Uree │ │ │
│ │,creatinină,│ │ │
│ │ac uric │ │ │
│ │Măsurare │La iniţierea│ │
│ │proteinurie │terapiei, │ │
│ │- În urina │apoi anual │ │
│Afectarea │pe 24 ore │La 3 luni la│ │
│renală │- În spotul │pacienţii cu│ │
│ │urinar, │afectare │ │
│ │raport │renală │ │
│ │proteine/ │preexistentă│ │
│ │creatinină │ │ │
│ │Glicozurie │ │ │
│ │în urina │ │ │
│ │spontană │ │ │
└────────────┴────────────┴────────────┴──────────────┘
* peptid C doar la iniţierea terapiei, pentru dg etiologic B.2. CRITERII PARACLINICE în funcţie de forma clinica de boala (necesari evaluării afecţiunii, dar neobligatorii la iniţierea terapiei)
┌──────────────┬─────────────────┬─────────────────────┐
│Afecţiune │Motivaţie │Investigaţii │
├──────────────┼─────────────────┼─────────────────────┤
│ │ │- anticorpi │
│ │ │anti-decarboxilaza │
│ │ │acidului glutamic; │
│ │ │- anticorpi anti │
│ │ │cellule insulare; │
│ │ │- anticorpii │
│ │ │anti-insulină (CN │
│ │ │5430) │
│ │Suspiciunea DZ │- anticorpi │
│ │Tip I │anti-celule parietale│
│ │Evaluarea altor │gastrice │
│Diabetul │autoimunopatii │- anticorpilor │
│zaharat/alte │(în formele │anti-transglutaminază│
│autoimunopatii│dobândite) │IgA │
│ │Evaluarea │- anticorpii │
│ │etiopatogenică în│anti-peroxidază şi │
│ │formele dobândite│anti-tiroglobulină │
│ │ │tiroidieni; TSH, │
│ │ │freeT4 │
│ │ │- anticorpii │
│ │ │antisuprarenali şi │
│ │ │antinucleari │
│ │ │± Complement C3 şi C4│
│ │ │± prezenţa factorului│
│ │ │nefritic C3 │
├──────────────┼─────────────────┼─────────────────────┤
│ │ │- Examen oftalmologic│
│ │ │complet, inclusiv │
│ │Evaluarea │examinarea cu lampă │
│ │complicaţiilor DZ│cu fantă │
│ │ │(hiperlipemie) │
│ │ │- Biopsie renală │
├──────────────┼─────────────────┼─────────────────────┤
│ │Dg diferenţial cu│ │
│Afecţiunea │hepatitele │Ac specifici │
│hepatică │autoimune, în │hepatitelor autoimune│
│ │formele dobândite│ │
├──────────────┼─────────────────┼─────────────────────┤
│Afecţiuni │Evaluare risc de │Lipaza, amilază │
│digestive │pancreatită │serică │
├──────────────┼─────────────────┼─────────────────────┤
│ │Forme LD cu │ │
│ │afectare cardiacă│ │
│ │extinsă, cu risc │ │
│ │de aritmii │- Creatinkinază │
│ │maligne/ishcemie │- Monitorizare HOLTER│
│Afectarea │miocardică (în │EKG │
│cardiacă │general formele │- Evaluare ischemie │
│ │asociate cu │cardiacă (ex: teste │
│ │sindroame │de efort) │
│ │progeroide, CGL4,│ │
│ │FPLD2 prin │ │
│ │mutaţii LMNA) │ │
├──────────────┼─────────────────┼─────────────────────┤
│ │Evaluarea │ │
│ │dimensiunilor │ │
│ │renale (forme de │Ecografie/RMN │
│ │LD asociate │abdominal │
│ │afectărilor │ │
│ │renale) │ │
│ ├─────────────────┼─────────────────────┤
│ │ │În funcţie de │
│Afectarea │ │contextul clinic, se │
│renală │ │pot descrie │
│ │ │- Nefropatie │
│ │ │diabetică │
│ │Biopsie renală │- Glomeruloscleroză │
│ │ │focală segmentară │
│ │ │(CGL) │
│ │ │- Glomerulonefrita │
│ │ │proliferativă │
│ │ │mezangială (MPGN) │
│ │ │(APL) │
├──────────────┼─────────────────┼─────────────────────┤
│ │Estimarea VO în │ │
│ │tulburările │Radiografie mână │
│ │pubertare │nondominantă │
│ │asociate/statură │ │
│ │mică │ │
│ ├─────────────────┼─────────────────────┤
│Afectarea │LD cu risc de │ │
│scheletică │subluxaţie │RMN coloană cervicală│
│ │atlanto-axoidiană│ │
│ │(CGL tip 4) │ │
│ ├─────────────────┼─────────────────────┤
│ │Evaluarea │Studiu scheletic │
│ │chisturilor │(radiografie │
│ │osoase (CGL tip 1│convenţională/ RMN) │
│ │sau 2) │oase lungi/coloană │
├──────────────┼─────────────────┼─────────────────────┤
│ │Evaluarea │Scale adecvate │
│ │capacităţii │vârstei (IQ); │
│ │cognitive │ │
│ ├─────────────────┼─────────────────────┤
│Afectarea │Excluderea altor │ │
│neurologică/ │leziuni │RMN CEREBRAL │
│micro/ │malformative │ │
│macrocefalie ├─────────────────┼─────────────────────┤
│ │Excluderea LD │ │
│ │dienfecalice din │ │
│ │tumori cerebrale │RMN CEREBRAL │
│ │mari (eg │ │
│ │astrocitom) │ │
├──────────────┼─────────────────┼─────────────────────┤
│Evaluarea │ │ │
│statusului │Adrenarha precoce│ │
│pubertar │ │ │
├──────────────┼─────────────────┤DHEAS, 17 OHP, +/- │
│ │Pubertate precoce│androstendion │
├──────────────┼─────────────────┤FSH, LH, estradiol/ │
│ │Pubertate │testosteron, PRL │
│ │întârziată/ │ecografie pelvis │
│ │hipogonadism │ │
│ │primar sau │ │
│ │secundar │ │
├──────────────┼─────────────────┼─────────────────────┤
│Evaluarea │ │ │
│statusului │ │ │
│reproducător │ │ │
├──────────────┼─────────────────┼─────────────────────┤
│ │NU EXISTĂ CONSENS│ │
│Malignităţi │DE MONITORIZARE │ │
│ │MALIGNITĂŢI │ │
├──────────────┼─────────────────┼─────────────────────┤
│Limfoame, în │Evaluare clinică │ │
│special cu │tegumente, grupe │anual │
│celule T │ganglionare │ │
├──────────────┼─────────────────┼─────────────────────┤
│ │Pentru susţinerea│ │
│ │dg în forme │ │
│Pentru │parţiale │Dozare leptină serică│
│susţinerea dg │Asociere incertă │(ELISA)# │
│ │cu un răspuns mai│ │
│ │bun la │ │
│ │metreleptină │ │
├──────────────┼─────────────────┼─────────────────────┤
│ │ │Determinări genetice │
│ │ │moleculare cu │
│ │ │identificarea │
│ │În special în │mutaţiei## │
│ │formele parţiale/│Secvenţiere genă │
│ │progeroide │candidat │
│ │ │NGS pentru panel de │
│ │ │gene │
│ │ │Testare WES │
├──────────────┼─────────────────┼─────────────────────┤
│ │Aprecierea │ │
│ │obiectivă a │ │
│ │cuantumului de │Evaluare DXA### │
│ │ţesut adipos │Evaluare RMN a │
│ │Aprecierea │ţestului gras │
│ │distribuţiei │ │
│ │ţestului adipos │ │
├──────────────┼─────────────────┼─────────────────────┤
│ │ │Complement C3 si C4 │
│ │ │Dozarea Factorului │
│ │În suspiciunea de│Nefritic C3 │
│ │LD dobândite │factor antinuclear, │
│ │ │factor anti ADN dublu│
│ │ │catenar │
└──────────────┴─────────────────┴─────────────────────┘
# NU există valori serice ale leptinei care să definească/excludă lipodistrofiile ## absenta identificării mutaţiei genice NU exclude etiologia genetică ### nu există referinţe DXA care să confirme/infirme dg de lipodistrofie; se pot calcula fat mass index= (FMI), procent de masă grasă/talie^2; raportul Android/Gynoid (AG) = raport conţinut masă grasă regiuni de interse androidă/ginoidă, raport % masă grasă trunchi/membre II.2 Criterii de excludere (inclusiv contraindicaţii) - Obezitatea generală şi boli metabolice care nu sunt asociate cu deficit congenital de leptină/ fără dovezi concomitente de lipodistrofie – Lipodistrofie legată de HIV; – Lipodistrofiile regionale/alte tipuri de lipodistrofii dobândite (postiradiere etc, tabelul 1) – Boală hepatică cunoscută din alte cauze, inclusiv NASH (Steatohepatita nonalcolică)/fără dovezi concomitente de lipodistrofie – Copiii < 2 ani ptr LD generalizată şi < de 12 ani ptr LD parţială; – Insuficienţă hepatică şi renală – Femei însărcinate – Femei care alăptează – Neoplazie activă/istoric de neoplazii maligne hematologice – Pacienţi cu leucopenie, neutropenie, anomalii la nivelul măduvei osoase, limfom şi/sau limfadenopatii/persistente/recurente/în curs de evaluare – Pacienţii consumători cronici de etanol, definiţi ca un consum zilnic de alcool > 20 g/zi la sexul masculin şi > 10 g/zi la sexul feminin III. TRATAMENT Opţiuni terapeutice înainte de iniţierea terapiei cu metrelptină Dieta pacienţilor cu lipodistrofie - consideraţii generale - Dieta pacienţilor cu lipodistrofie va fi stabilită împreună cu medicul nutriţionist – Se va evita dieta hipercalorică la copii; datorită compoziţiei corporale atipice se indică menţinerea unui IMC/ a unei greutăţi pentru lungime la limita inferioară a normalului, sau care asigură creşterea staturală normală; în caz de hipertrigliceridemie severă se vor utiliza ulei cu acizi graşi cu lanţ mediu (ulei de cocos, ulei de palmier) – Adulţii vor urma dietă hipocalorică şi hipolipidică: 50-60% carbohidraţi, 20-30% grăsimi, cca 20% proteine; se vor evita carbohidraţii simpli şi se vor utiliza complexe carbohidraţi-fibre (carbohidraţi cu eliberare lentă), distribuiţi în mod egal la mesele zilei şi gustări şi întotdeauna în asociere cu proteine sau lipide. Grăsimile din alimentaţie se vor constitui din acizi graşi cu lanţ lung omega 3 şi grăsimi cis-mono-nesaturate. Înainte de tratamentul cu metreleptină SE VOR INIŢIA ALTE TERAPII SPECIFICE ALE AFECTĂRILOR METABOLIE: terapie antidiabetică specifică, terapie hipolipemiantă etc de către medicul din specialitatea corespunzătoare, sub coordonarea medicului evaluator. Schema terapeutică pentru tratamentul cu metreleptin - doza zilnică recomandată de metreleptină se stabileşte în funcţie de greutatea corporală, după cum se indică în tabelul de mai jos; – pentru a exista siguranţa că pacienţii şi persoanele care au grijă de pacienţi înţeleg doza corectă care trebuie injectată, medicul prescriptor trebuie să prescrie doza adecvată atât în miligrame, cât şi ca volum în mililitri; – pentru a evita erorile de medicaţie, inclusiv supradozajul, trebuie respectate notele de orientare din RCP cu privire la calcularea şi ajustarea dozei; – în timpul utilizării Metreleptină se recomandă o evaluare a tehnicii de autoadministrare a pacientului o dată la 6 luni; – la calcularea dozei trebuie să se utilizeze întotdeauna greutatea corporală efectivă la iniţierea tratamentului – necesită creşterea dozei pe kg, mai ales când ajung la pubertate. Poate fi observată o creştere a incidenţei valorilor anormale ale TG şi HbAlc, – tratament cronic
┌─────────┬───────────┬──────────┬──────────┐
│Greutatea│Doza │Ajustări │Doza │
│la │iniţială │ale dozei │zilnică │
│momentul │zilnică │(volumul │maximă │
│iniţial │(volum │injecţiei)│(volumul │
│ │injectabil)│ │injecţiei)│
├─────────┼───────────┼──────────┼──────────┤
│Pacienţi │ │ │ │
│de sex │0,06 mg/kg │0,02 mg/kg│0,13 mg/kg│
│masculin │(0,012 ml/ │(0,004 ml/│(0,026 ml/│
│şi │kg) │kg) │kg) │
│feminin ≤│ │ │ │
│40 kg │ │ │ │
├─────────┼───────────┼──────────┼──────────┤
│Pacienţi │ │1,25 mg │ │
│de sex │2,5 mg (0,5│(0,25 ml) │10 mg (2 │
│masculin │ml) │până la │ml) │
│> 40 kg │ │2,5 mg │ │
│ │ │(0,5 ml) │ │
├─────────┼───────────┼──────────┼──────────┤
│Pacienţi │ │1,25 mg │ │
│de sex │ │(0,25 ml) │10 mg (2 │
│feminin >│5 mg (1 ml)│până la │ml) │
│40 kg │ │2,5 mg │ │
│ │ │(0,5 ml) │ │
└─────────┴───────────┴──────────┴──────────┘
IV. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru monitorizarea tratamentului cu metreleptin 1. Clinic - fişa monitorizare registru 2. Paraclinic şi explorări complementare
┌─────────────┬──────────────┬────────────┐
│Afecţiune │Testare │Ritmicitate │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │Hemogramă, │ │
│ │VSH, │ │
│ │fibrinogen │ │
│ │Calciu, │La iniţierea│
│Investigaţii │fosfor, │terapiei, │
│generale │fosfatază │ulterior la │
│ │alcalină, │la 6 luni │
│ │albumina │ │
│ │Sodiu, │ │
│ │potasiu, clor │ │
│ │seric │ │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │La iniţierea│
│ │Glicemie a │terapiei, la│
│Diabetul │jeun │3 luni în │
│zaharat │OGTT │primul an de│
│ │HbA1c │terapie, │
│ │ │ulterior la │
│ │ │la 6 luni │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │La iniţierea│
│Rezistenţa la│ │terapiei, la│
│insulină (în │Insulinemie │3 luni în │
│absenţa │bazală │primul an de│
│criteriilor │Scor HOMA │terapie, │
│de DZ) │ │ulterior la │
│ │ │la 6 luni │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │La iniţierea│
│ │ │terapiei, la│
│ │ │3 luni în │
│ │ │primul an de│
│ │ │terapie, │
│ │ │ulterior la │
│ │Trigliceride │6 luni; │
│ │ │oricând la │
│Dislipidemia │ │apariţia │
│ │ │durerilor │
│ │ │abdominale/ │
│ │ │la apariţia │
│ │ │xantoamelor │
│ ├──────────────┼────────────┤
│ │Colesterol │La iniţierea│
│ │total │terapiei şi │
│ │LDL si HDL │ulterior la │
│ │colesterol │6 luni; │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │La iniţierea│
│ │ │terapiei, la│
│ │ │3 luni în │
│ │ │primul an de│
│Afecţiunea │TGO, TGP, GGT,│terapie, │
│hepatică │Bil T, D │ulterior la │
│ │ │6 luni; │
│ │ │oricând la │
│ │ │apariţia │
│ │ │durerilor │
│ │ │abdominale │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │Anual şi la │
│ │Ecografie │nevoie în │
│ │hepatică │funcţie de │
│ │ │clinică │
│ ├──────────────┼────────────┤
│Steatoză/ │ │La iniţierea│
│fibroză │ │terapiei, │
│ │FIBROSCAN / │anual şi │
│ │FIBROMAX │oricând în │
│ │ │funcţie de │
│ │ │contextul │
│ │ │clinic │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │Consult │La iniţierea│
│ │cardiologic │terapiei, │
│Afectarea │(EKG, │apoi anual │
│cardiacă │ecografie │şi │
│ │Eventual │intermediar │
│ │Holter EKG) │la nevoie │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │Uree , │ │
│ │creatinină, ac│ │
│ │uric │La iniţierea│
│ │Măsurare │terapiei, │
│ │proteinurie │apoi anual │
│Afectarea │- În urina pe │La 3 luni la│
│renală │24 ore │pacienţii cu│
│ │- În spotul │afectare │
│ │urinar, raport│renală │
│ │proteine/ │preexistentă│
│ │creatinină │ │
│ │Glicozurie în │ │
│ │urina spontană│ │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │La 6 luni la│
│ │ │pacienţii cu│
│ │ │afectare │
│ │Ecografie │renală │
│ │renală │preexistentă│
│ │ │sau cu │
│ │ │modificări │
│ │ │biologice │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │În funcţie de │ │
│ │context │ │
│ │- Evaluări │ │
│Afectarea │specifice │ │
│gonadică │conform │La 6 luni │
│ │protocoalelor │ │
│ │de pubertate │ │
│ │precoce/ │ │
│ │întârziată │ │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │- Evaluări │ │
│ │conform │ │
│ │protocoalelor │La 6 luni │
│ │de terapie si │ │
│ │monitorizarea │ │
│ │SOPC │ │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │- Evaluări │ │
│ │specifice │ │
│ │protocoalelor │La 6 luni │
│ │de │ │
│ │hipogonadism │ │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │TSH, freeT4, │ │
│ │ATPO │ │
│ │La nevoie │ │
│Evaluare │(context │ │
│funcţie │clinic, │Anual │
│tiroidiană │autoimunitate │ │
│ │pozitivă) - │ │
│ │ecografie │ │
│ │tiroidiană │ │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │Examen │ │
│ │oftalmologic │ │
│Afectare │complet, │ │
│oftalmologică│inclusiv │Anual │
│ │examinarea cu │ │
│ │lampă cu fantă│ │
│ │(hiperlipemie)│ │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│În cazul │Dozare │ │
│infecţiilor │anticorpi │La nevoie │
│recurente │antileptină │ │
│ │neutralizanţi │ │
└─────────────┴──────────────┴────────────┘
3. Dozele de terapie antidiabetică şi/sau hipolipemiantă Criteriile de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog sau diabetolog cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu boli metabolice dintr-o clinică universitară (Bucureşti, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj, Timişoara, Oradea, Craiova,Constanţa, Sibiu) numit evaluator. La nivelul fiecărui Centru Universitar se va numi o comisie de avizare a iniţierii şi continuării/întreruperii terapiei alcătuită din medic endocrinolog, diabetolog, genetician clinician, pediatru, cardiolog, gastroenterolog, reumatolog (LP dobândite), hematolog. Şeful clinicii universitare cu drept de prescriere va propune preşedintele comisiei de avizare, care va fi medic endocrinolog şi care va propune ceilalţi membri ai comisiei. 2. Criterii de apreciere a eficienţei terapiei: În cursul primului an de terapie este considerat răspuns minim: ● ≥ 0,5% reducere a HbAlC ± ● ≥ 25% reducere a necesarului de insulină ± ● ≥ 15% reducere a trigliceridelor - Scăderea foamei (scăderea nr de Kcal zilnice cu care se ajunge la saţietate) şi secundar – Modificarea greutăţii corporale – Scăderea dozelor de medicaţie antidiabetică/hipolipemiantă V. Criterii pentru întreruperea definitivă a tratamentului - reacţie alergică sistemică la Metreleptina care pune viaţa în pericol; – evenimente adverse care nu au fost explicate uşor de alte cauze care nu au legătură cu tratamentul actual: ● sepsis, pneumonie, osteomielită, celulită; ● pancreatită sau recurenţă pancreatitică; ● eveniment hepatic grav; ● suspiciunea de apariţie de anticorpi neutralizanţi când nu mai exista răspuns la dozele ajustate de tratament şi /sau apar infecţii repetate^-dozare ac antileptinici neutralizanţi^se întrerupe tratamentul – nerespectarea cerinţelor de automonitorizare şi vizite la centrele clinice; – scădere mai mare de 8% a hematocritului şi întreruperea tratamentului recomandat de Serviciul de Hematologie; – număr de globule albe <2500 μL sau număr absolut de neutrofile <1000 μL şi întreruperea tratamentului recomandată de Serviciul de Hematologie; – limfom apărut în timpul terapiei – Glomerulonefrita proliferativă mezangială apărută în cursul tratamentului – absenţa criteriilor de eficienţă terapeutică – la cererea pacientului VI. Prescriptori Iniţiere: Medici endocrinologi, medici diabetologi din centrele universitare amintite cu avizul Comisiei de avizare a iniţierii şi continuării/întreruperii terapiei cf cap IV. Pct. B subpct. 1- care vor verifica criteriile de includere şi monitorizare a terapiei la fiecare pacient la fiecare 6 luni. Continuare: medicii mai sus menţionaţi sau medicii endocrinologi, diabetologi din zona administrativ teritorială a pacientului, care vor continua prescrierea în dozele şi pe durata menţionate în scrisoarea medicală. ANEXA 1 LIPODISTROFII CONGENITALE GENERALIZATE - FORME CLINICO-PATOGENE
┌──────────────┬─────────────────────┬────────────────┬───────────────┬───────────────┬──────────────┐
│Tip │CGL tip 1 │CGL tip 2 │CGL tip 3 │CGL tip 4 │CGL PPARG │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│transmitere │AR, OMIM #608594 │AR, OMIM #269700│AR, OMIM # │AR, OMIM # │AR │
│ │ │ │612526 │613327 │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Substrat │Mutaţii AGPAT2, │Mutaţii BSCL2, │Mutaţii CAV1, │Mutaţii CAVIN1 │Mutaţii PPARG │
│genetic │9q34.22,23 │11q13 │7q31 ’ │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │ │CAV 1 codifică │ │ │
│ │ │ │caveolina 1 - │ │ │
│ │ │ │exprimată în │ │(PPARy) - │
│ │ │BSCL2 codifică │caveole, │ │receptor y │
│ │AGPAT2 = 1- │seipina, o │structuri │ │nuclear │
│ │acylglycerol-3- │proteină cu │aflate la │ │activat de │
│ │phosphate │funcţii │suprafaţa │ │proliferator │
│ │O-acyltransferaza 2, │incomplet │celulelor, cu │CAVIN1 │peroxisom │
│ │care catalizează │cunoscute, dar │rol în │codifică cavina│Principalul │
│ │acilarea acidului │care intervine │transportul │1, un factor │reglator al │
│Fiziopatologie│lisofosfatidic în │în diferenţierea│lipidelor şi │proteic │diferenţierii │
│ │acidul fosfatidic, │adipocitelor şi │fosfolipidelor │esenţial în │şi funcţiei │
│ │compus intermediar în│este concomitent│intracellular, │biogeneza │adipocitare, │
│ │sinteza │exprimată în mai│cu formarea │caveolelor │reglator al │
│ │triacilgliceridelor │multe ţesuturi, │picăturilor │ │metabolismului│
│ │şi │inclusiv │lipidice, │ │lipidic │
│ │glicerofosfolipidelor│testicule şi │structuri cu │ │sistemic şi al│
│ │ │creier │funcţii │ │sensibilităţii│
│ │ │ │specifice- │ │la insulină │
│ │ │ │depozitarea │ │ │
│ │ │ │lipidelor. │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │Mai frecventă la│ │ │ │
│ │ │pacienţii de │ │ │ │
│ │Mai frecventă la │origine │ │ │ │
│Epidemiologie │pacienţii de origine │europeană, │ │ │ │
│ │africană │Orientul │ │ │ │
│ │ │mijlociu, │ │ │ │
│ │ │japoneză │ │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Vârsta de │Imediat după naştere │Imediat după │La cca 3 luni │În perioada de │ │
│debut │ │naştere │postpartum │sugar │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Ţesut adipos │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓ │
│facial │ │ │ │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Ţesut adipos │ │ │ │ │ │
│de importanţă │ │ │ │ │ │
│mecanică │ │ │ │ │ │
│(periorbital, │↔ │↓↓↓↓ │↔ │↔ │ │
│de la nivel │ │ │ │ │ │
│palmoplantar │ │ │ │ │ │
│şi articular) │ │ │ │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Ţesut adipos │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │
│trunchi │ │ │ │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Ţesut adipos │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │
│fesier │ │ │ │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Ţesut adipos │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↔ │↔ │↔ │
│măduvă osoasă │ │ │ │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │Afectare │ │ │ │
│ │ │extinsă, severă │ │ │ │
│ │ │şi precoce │Este afectat │Este afectat │ │
│ │Este afectat doar │comparativ cu │doar ţesutul │doar ţesutul │ │
│ │ţesutul adipos cu │tipul I: este │adipos │adipos │ │
│ │importanţă metabolică│afectat ţesutul │intraabdominal,│intraabdominal,│ │
│Distribuţie/ │(intraabdominal, │adipos cu │intermuscular, │intermuscular, │Posibilă │
│anomalii de │intermuscular, │importanţă │subcutanat, nu │subcutanat, nu │conservarea │
│ţesut adipos │subcutanat, de la │metabolică, dar │şi cel de la │şi cel de la │ţesutului │
│ │nivelul măduvei │şi cel cu │nivelul măduvei│nivelul măduvei│adipos facial │
│ │osoase), nu şi cel cu│importanţă │osoase sau cu │osoase sau cu │ │
│ │importanţă mecanică │mecanică │importanţă │importanţă │ │
│ │ │(periorbital, de│mecanică │mecanică │ │
│ │ │la nivel │ │ │ │
│ │ │palmoplantar şi │ │ │ │
│ │ │articular) │ │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Diabet zaharat│Comun │Comun │Prezent │Comun │Prezent │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Debutul DZ │Adolescenţă │8-10 ani │8 ani │ │Adolescenţă │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│insulinemie │↑↑↑↑ │↑↑↑ │↑↑↑↑ │↑↑↑↑ │↑↑↑ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│trigliceride │↑↑↑↑ │↑↑↑ │↑↑↑↑ │↑↑↑↑ │↑↑↑ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│HDL colesterol│↓↓ sau ↔ │↓↓ sau ↔ │- │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Leptina │↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Acanthosis │Prezentă │Prezentă │Prezentă │Prezentă │Prezentă │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │ │ │Osteopenie, │ │
│ │ │ │ │deformări │ │
│ │ │ │ │metafizare, │ │
│Afectare │Dezvoltă chisturi │ │ │rigiditate │ │
│osoasă/ │osoase la nivelul │ │ │articulară │ │
│musculară/ │oaselor lungi membre │Mers spastic │Statură mică │Miopatie │ │
│articulară │postpubertar │ │ │congenitală cu │ │
│ │ │ │ │nivele serice │ │
│ │ │ │ │crescute de CK │ │
│ │ │ │ │Instabilitate │ │
│ │ │ │ │atlanto-axială │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │ │ │Alungire │ │
│ │ │cardiomiopatie │ │interval QT, │ │
│Afectare │NA │hipertrofică, │NA │risc crescut de│per │
│cardiacă │ │risc de deces │ │aritmii maligne│ │
│ │ │precoce │ │cu moarte │ │
│ │ │ │ │subită │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Hipertensiune │rară │rară │Nu este │? │? │
│ │ │ │prezentă │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │ │Megaesofag │ │Episoade │
│Afectare GI │NA │NA │congenital │Stenoză │recurente de │
│ │ │ │Steatoză │pilorică │pancreatită │
│ │ │ │hepatică │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │Poate asocia │ │ │ │
│ │ │dizabilitate │ │ │ │
│ │ │intelectuală (de│ │ │ │
│ │ │obicei uşoară/ │ │ │ │
│ │ │moderată) │ │ │ │
│Afectare │ │Sdr de neuron │ │ │ │
│intelectuală/ │Inteligenţă normală │motor superior │ │ │ │
│neurologică │ │Sdr │ │ │ │
│ │ │neurodegenerativ│ │ │ │
│ │ │progresiv, cu │ │ │ │
│ │ │prognostic fatal│ │ │ │
│ │ │Neuropatie │ │ │ │
│ │ │motorie distală │ │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │ │Poate asocia │Lipodistrofie │ │
│ │ │ │falimentul │cu debut tardiv│ │
│Alte │ │ │creşterii cu │în perioada de │ │
│caracteristici│Aspect acromegaloid │teratozoospernie│statură mică │sugar │ │
│ │ │ │Hipocalcemie │Afectare │ │
│ │ │ │prin rezistenţă│nefrotică cu │ │
│ │ │ │la vitamina D │deficit de IgA │ │
└──────────────┴─────────────────────┴────────────────┴───────────────┴───────────────┴──────────────┘
ANEXA 2 LIPODOSTROFII PARŢIALE CONGENITALE - (FPLD = "Familial Parţial Lypodystrophies") - FPLD2 şi FPLD3 acoperă minim 50% cazuri CARACTERIZARE CLINICO-PATOGENICĂ
┌────────────────┬──────────────┬───────────────┬──────────────┬─────────────────┬─────────────┬────────────────┬────────────────┬─────────────┐
│ │FPLD1 │FPLD2 │ │ │ │ │ │FPLD AKT2 │
│Tip │Sdr. │Sdr. Dunnigan │FPLD3 │FPLD4 │FPLD5 │FPLD6 │FPLD7 │linkată │
│ │Koebberling │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│ │Gena │LMNA, AD sau │ │ │ │ │ │ │
│ │necunoscută, │codominant │PPARG, AD │PLIN1, AD │CIDEC, AR │LIPE, AR │CAV 1, AD │AKT2, AD │
│Transmitere │AD sau │OMIM │OMIM │OMIM │OMIM │OMIM │OMIM │OMIM - │
│ │poligenic OMIM│#151660 │#604367 │#170290 │#615238 │#615980 │#606721 │ │
│ │#608600 │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│ │ │1q21-22, LMNA -│ │ │ │19q13.2 LIPE - │7q31.2 │19q13.2 AKT2 │
│Substrat genetic│? │lamina nucleară│3p25.2, │15q26.1 - PLIN1, │3p25.3, │Lipaza E, │CAV1 - │- protein │
│ │ │tip A │PPARG │Peripilina 1 │CIDEC │hormon- │caveolina1 │kinase B │
│ │ │ │ │ │ │sensitivă │ │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │(PPARy) - │ │ │ │ │ │
│ │ │ │receptor y │ │ │ │ │ │
│ │ │ │nuclear │ │ │ │ │ │
│ │ │ │activat de │ │ │ │Caveolina 1 - │ │
│ │ │ │proliferator │ │ │ │exprimată în │ │
│ │ │ │peroxisom │ │ │ │caveole, │ │
│ │ │ │Principalul │ │CIDEC este │ │structuri aflate│ │
│ │ │ │reglator al │ │necesară │ │la suprafaţa │ │
│ │ │ │diferenţierii │Principala │pentru │ │celulelor, cu │Proteinkinaza│
│ │ │Incomplet │şi funcţiei │fosfoproteină din│formarea │Rol principal în│rol în │B este │
│ │ │cunoscută, │adipocitare, │jurul picăturilor│picăturilor │hidroliza │transportul │implicată in │
│ │ │modificări ale │reglator al │lipidice din │lipidice │esterilor de │lipidelor şi │transmiterea │
│Fiziopatologie │? │laminei │metabolismului│adipocit, │uniloculare │cholesterol şi a│fosfolipidelor │semnalului │
│ │ │nucleare, cu │lipidic │reglează │şi pentru │acilglicerolului│intracellular, │insulinei, │
│ │ │efect citotoxic│sistemic şi al│metabolizare a TG│depozitarea │din ţesutul │cu formarea │mediază │
│ │ │ │sensibilităţii│din depozite │optimă a │adipos │picăturilor │diferenţierea│
│ │ │ │la insulină │adipoase │ţesutului │ │lipidice, │adipocitelor │
│ │ │ │Mutaţiile │ │gras │ │structuri cu │ │
│ │ │ │PPARG │ │ │ │funcţii │ │
│ │ │ │determină │ │ │ │specifice- │ │
│ │ │ │inhibiţia │ │ │ │depozitarea │ │
│ │ │ │diferenţierii │ │ │ │lipidelor │ │
│ │ │ │adipocitelor │ │ │ │ │ │
│ │ │ │în cursul │ │ │ │ │ │
│ │ │ │diviziunii │ │ │ │ │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│ │ │> 500 pacienţi │ │ │ │ │ │ │
│ │ │Mai frecvent la│ │ │ │ │ │ │
│ │ │descendenţii │ │ │ │ │ │ │
│ │Mai frecvent │din Europa de │ │ │O singură │ │ │O singură │
│Epidemiologie │la sexul │nord, fenotip │20 familii │4 familii │pacientă │2 familii │3 pacienţi │familie │
│ │feminin │clinic şi │ │ │ │ │ │descrisă │
│ │ │metabolic mai │ │ │ │ │ │ │
│ │ │evident la sex │ │ │ │ │ │ │
│ │ │feminin │ │ │ │ │ │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│ │ │Pubertate, │Variabilă, │Copilărie/ │ │Debut după 30 │ │Debut după │
│Vârsta de debut │Copilărie │progresiv │predominent │adolescenţă │19 ani │ani │ │vârsta de 30 │
│ │ │ │adultă │ │ │ │ │ani │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│Ţesut adipos │ │ │ │ │↑↑↑ + axilar,│ │ │ │
│facial/regiune │↔ sau ↑↑ │↑↑↑ │↔ sau ↑↑ │↔ sau ↑ │visceral │↑↑ │↓↓ │ │
│cervicală │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│Ţesut adipos │↑↑ │↓↓ │↑↑ │↔ sau ↑ │↔ │↔ │↓↓ │ │
│trunchi │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│Ţesut adipos │↑↑ │↓↓ sau ↑↑ │↔ sau ↑↑ │↔ sau ↑ │↔ │↑↑ │↓↓ │↑↑ │
│abdomen │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│Ţesut adipos │↓↓↓ │↓↓↓ │↓↓ (mb │↓↓ (mb │↓↓↓ │↓↓ (mb │↑↑ (şolduri, │↓↓ (mb │
│membre │ │ │inferioare) │inferioare) │ │inferioare) │coapse) │inferioare) │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│Ţesut adipos │↓↓ │↓↓ │↓↓ │↓↓ │↓↓ │↔ │↑↑ │↓↓ │
│regiune fesieră │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│Ţesut adipos în │ │ │ │ │ │ │ │ │
│regiunea pubiană│ │↑↑↑ │ │ │ │↑↑↑ │ │ │
│(semn Dunningan)│ │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│Ţesut adipos în │ │↑↑ │ │ │↑↑ axilar, │↑↑ axilar, │ │ │
│alte regiuni │↑↑ visceral │submentonier, │ │ │visceral │torace dorsal, │ │ │
│ │ │supraclavicular│ │ │ │visceral │ │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│ │Caracteristica│ │ │ │ │ │ │ │
│ │clinică │ │ │ │ │ │ │ │
│ │patognomică = │ │ │ │ │ │ │ │
│ │existenţa unei│ │ │ │ │ │ │ │
│ │delimitări │ │ │ │ │ │ │ │
│ │clare între │ │ │ │Lipodistrofie│ │Lipodistrofie │ │
│ │ţesuturile │ │ │ │parţială │Lipodostrofie │parţială │ │
│ │normale şi │ │Similar FPLD2,│Lipodistrofie │limitată la │membre │limitată la 1/2 │ │
│Particularităţi │cele │Aspect │fără afectarea│parţială limitată│extremităţi, │inferioare cu │superioară corp,│ │
│ │lipoatrofice, │Cushingoid │facială │la extremităţi │hipertrofie │hipertrofie │cu acumulare │ │
│ │concomitent cu│ │ │ │adipoasă │adipoasă 1/2 │ţesut adipos │ │
│ │raportul │ │ │ │viscerală │superioară corp │fesier, şolduri,│ │
│ │crescut pliu │ │ │ │ │ │coapse │ │
│ │cutanat │ │ │ │ │ │ │ │
│ │triceps/ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │antebraţ şi │ │ │ │ │ │ │ │
│ │respectiv │ │ │ │ │ │ │ │
│ │abdomen/coapsă│ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │Creşterea │ │Creşterea │Distrofie │Micrognaţie, │ │
│Ţesut muscular/ │ │Creşterea masei│masei │Aspect „musculos”│masei │musculară cu │hipoplazie de │ │
│osteoarticular │ │musculare │musculare │ │musculare │creşterea │mandibulă │ │
│ │ │ │ │ │ │creatinkinazei │ │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│Diabet Zaharat │↑↑ │↑↑ │↑↑↑ │↑↑ │↑↑ │↑↑ │↔ │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │Variabil, de │ │ │ │ │ │
│Debutul DZ │adult │ │la copilărie │ │ │Peste 40 ani │ │ │
│ │ │ │până la │ │ │ │ │ │
│ │ │ │maturitate │ │ │ │ │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│Insulinemie │↑↑ │↑↑ │↑↑↑ │↑↑↑ │↑↑↑ │↑↑↑ │↔ sau ↑↑ │↑↑↑ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│Trigliceride │îîî │îîî │îîî │îîî │ttt │îîî │^ sau îî │îî │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│Leptină │ │ │ │ │↓↓ │ │ │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│ │ │Cardiomiopatie │ │ │ │ │ │ │
│ │ │cu debut brusc │HTA cu debut │ │ │ │ │ │
│ │ │şi progresie │precoce, │ │ │ │Hipotensiune │ │
│Afectare │Risc de boli │rapidă │instalarea sa │Cardiomiopatie │ │ │ortostatică │ │
│cardio-vasculară│cardiovascul │Risc de moarte │ajută la dg │hipertrofică, BCI│ │NA │simptomatică │ │
│ │are (BCI) HTA │subită la │diferenţial cu│HTA │ │ │Hipertensiune │ │
│ │ │vârste tinere │FPLD2’ │ │ │ │pulmonară │ │
│ │ │Cardiomiopatie │ │ │ │ │ │ │
│ │ │diltatativă │ │ │ │ │ │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│Steatoză │↑↑ │↑↑ │↑↑ │↑↑ │↑↑ │ │ │↑↑ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Pancreatită │ │
│ │ │ │ │ │ │ │Creşterea │ │
│Afectare tract │Risc de │ │ │ │ │ │motilităţii │ │
│digestiv │pancreatită │NU │NU │NU │NU │ │tractului │ │
│ │ │ │ │ │ │ │digestiv │ │
│ │ │ │ │ │ │ │Vărsături │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ciclice │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Sindrom │ │
│ │ │ │ │ │ │ │neurodegenerativ│ │
│Afectare │ │ │ │ │ │ │Spasticitate │ │
│intelectuală/ │NU │NU │NU │NU │NU │NU │membre │ │
│neurologică │ │ │ │ │ │ │inferioare cu │ │
│ │ │ │ │ │ │ │debut tardiv, │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ataxie │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│ │ │Risc de SOPC si│ │ │ │ │ │ │
│ │Nu s-a │infertilitate │Infertilitate │ │ │ │ │ │
│Funcţie │descries │Risc de │Amenoree │ │Tulburări │Tulburări │ │ │
│reproductivă │fenotip de │avorturi │primară/ │SOPC │menstruale │menstruale │Absenţa telarhăi│SOPC │
│ │SOPC │spontane, │secundară │ │ │ │ │ │
│ │ │diabet │SOPC │ │ │ │ │ │
│ │ │gestaţional │ │ │ │ │ │ │
├────────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┼─────────────┤
│ │Rată │Sdr nefrotic │ │Microalbuminurie │ │ │Cataractă │ │
│Altele │metabolică │Acanthosis, │ │Glomeruloscleroză│ │ │congenitală │ │
│ │bazală │xantoame │ │focală segmentară│ │ │Retinopatie │ │
│ │crescută │ │ │ │ │ │pigmentară │ │
└────────────────┴──────────────┴───────────────┴──────────────┴─────────────────┴─────────────┴────────────────┴────────────────┴─────────────┘
ANEXA 3 LIPODOSTROFII ASOCIATE SDR. PROGEROIDE TABEL1 - SDR PROGEROIDE CU LIPODISTROFII GENERALIZATE
┌────────────────────┬─────────────────┬──────────────────┬───────────────┬───────────────┬─────────────────┬────────────────┬────────────────┬──────────────┬────────────────┬──────────────────┬─────────────────┐
│ │FPLD asociata cu │ │Sdr Werner │ │ │ │ │ │ │ │ │
│Tip │displazie │Sdr. │atipic şi sdr │Sdr. MDPL │Sdr. │Sdr. Progeroid │Sdr Progeroid │Sdr. │Sdr. Cockayne │Sdr. Wiedemann- │Sdr. Penttinen │
│ │mandibulo- acrală│Hutchinson-Gilford│progeroid │ │Keppen-Lubinsky │Nestor-Guillermo│Fontaine │Ruijs-Aalfs │ │Rautenstrauch │ │
│ │ │ │atipic │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼────────────────┼────────────────┼──────────────┼────────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│ │LMNA, AR │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │LMNA+ │ │ │Generalizată │ │ │SLC25A24 │SPRTN, AR, │ERCC6, ERCC8, │ │ │
│Substrat genetic │ZMPSTE24 │LMNA, AD, OMIM │LMNA, AD │sau parţială │KCNJ6, AD, OMIM │BANF1, AR, OMIM │OMIM │OMIM │AR, OMIM │POLR3A, AR OMIM │PDGFRB, AR OMIM │
│ │Heterozigot │#176670 │ │POLD1, AD, OMIM│#614098 │#614008 │#612289 │#616200 │#133540, │#264090 │#601812 │
│ │compus │ │ │#615381 │ │ │ │ │#216400 │ │ │
│ │MTX2 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼────────────────┼────────────────┼──────────────┼────────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │debut în │ │ │ │ │ │ │ │
│ │de la naştere, │Falimentul sever │ │copilăria │ │ │ │ │ │ │ │
│ │caracter │al creşterii │ │tardivă │ │ │ │ │ │ │ │
│Vârsta de debut │evolutiv- tabloul│postnatale din │ │concomitent cu │ │ │Prenatal │ │ │Prenatal │Perioada de sugar│
│ │complet până la │primul an de │ │acumularea │ │ │ │ │ │ │ │
│ │vârsta şcolară │viaţă, │ │ţesutului │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │ │adipos visceral│ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼────────────────┼────────────────┼──────────────┼────────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Tulb de │ │ │ │Creştere normală │
│Caracteristici │Falimentul │ │ │ │întârziere severă│Retard de │dezvoltare │întârziere │ │Deficit sever de │sau accelerată │
│generale │creşterii │ │ │ │de dezvoltare │creştere │globală pre şi │globală de │ │creştere pre şi │Semne de │
│ │postnatale │ │ │ │ │ │postnatal ă, │dezvoltare │ │postnatal │senescenţă din │
│ │ │ │ │ │ │ │statură mică │ │ │ │perioada de sugar│
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼────────────────┼────────────────┼──────────────┼────────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │păr scalp rar, │ │ │păr rar, │ │
│ │ │ │ │ │ │ │tegumente │ │ │proeminenţavenelor│anomalii craniene│
│ │ │ │ │ │ │ │ridate, vene │ │ │frunţii, │variate │
│ │ │ │ │ │ │ │proeminente │ │ │Macrocefalie │(craniosinostoză/│
│ │ │ │ │ │ │ │hipertricoză, │ │ │relativă, │fontanele largi).│
│ │Hipoplazie de │ │ │ │ │suturi craniene │fontanelă │bose frontale,│ │fontanela largă, │Păr subţire piele│
│ │mandibulă (aspect│Macrocefalie │ │ │Microcefalie cu │largi, păr rar, │anterioară largă│faţă │ │bose frontale , │foarte subţire, │
│ │de „facies de │relativă la │Facies efilat, │ │ochi proeminenţi,│ochi │Craniosinostoză,│triunghiulară,│Microcefalie cu │facies │uscată, │
│ │pasăre”) │dimensiunile │hipoplazie │Facies subţire,│baza nasului │proeminenţi, │frunte lată, │ochi jos │deficit │triunghiular cu │translucidă, cu │
│ │claviculară │feţei, baza şi │mandibulă │efilat │îngustă, tendinţa│baza nasului │triunghiulară, │amplasaţi, │cognitiv, │hipoplazie │leziuni nodulare │
│Facies │închiderea │vârful nasului │Par │hipoplazie de │de a sta cu gura │convexă, │hipoplaei de │cataractă, nas│retinopatie │mandibulară, │cheloide │
│ │tardivă a │înguste, │subţire, │mandibula │deschisă. │retrognaţuie cu │etaj facial │bulbos, │pirgmentară, │hipertelorism │Retracţie │
│ │suturilor │micrognaţie, │friabil │ │Hipertrofie │micrognaţie │mijlociu, baza │micrognaţie, │cataractă, │Fante palpebrale │tegumentară │
│ │anomalii dentare │retrognaţi, buze │ │ │gingivală │(prin osteoliză │nasului convexă,│calviţie │ │mici, baza nasului│premaxilară şi │
│ │alopecie │subţiri │ │ │ │mandibulară) │micrognatie, │prematură │ │lăţită, Cu nări │maxilară, cu │
│ │ │ │ │ │ │dinţi înghesuiţi│microoftalmoe, │ │ │anteversate, │aspect de │
│ │ │ │ │ │ │ │urechi │ │ │urechi jos │pseudoprognatism │
│ │ │ │ │ │ │ │displazice jos │ │ │inserate, gură │Opacităţi │
│ │ │ │ │ │ │ │inserate, │ │ │mica, bărbia │corneene prin │
│ │ │ │ │ │ │ │microdonţie cu │ │ │rotundă. │neovascularizaţie│
│ │ │ │ │ │ │ │oligodonţie │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼────────────────┼────────────────┼──────────────┼────────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │ │generalizată/ │ │ │generalizată │ │ │ │
│ │ │ │ │generalizată şi│dispariţia │ │ │uşoară, │ │ │ │
│Lipodistrofie │generalizată │generalizată │generalizată │progresivă │îndeosebi a │generalizată │generalizată │atrofie │generalizată │generalizată │generalizată │
│ │ │ │ │ │ţesutului adipos │ │ │musculară │ │ │ │
│ │ │ │ │ │la nivelul feţei │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼────────────────┼────────────────┼──────────────┼────────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│DZ │↔/↑↑ │ │↑↑ │↑ │ │NU │NU │ │ │NU │NU │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼────────────────┼────────────────┼──────────────┼────────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│Insulină │↔/↑↑ │ │↑↑ │↑↑ │ │NU │NU │ │ │NU │NU │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼────────────────┼────────────────┼──────────────┼────────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│Rezistenţă la │↔/↑↑ │ │↑↑ │↑↑ (copilărie) │ │NU │NU │ │ │NU │NU │
│insulină │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼────────────────┼────────────────┼──────────────┼────────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│hipertrigliceridemie│↔/↑↑ │ │↑↑ │↑↑ │ │NU │NU │ │ │NU │NU │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼────────────────┼────────────────┼──────────────┼────────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │Hepatomegalie, │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │Hepatomegalie, │citoliză │ │ │ │ │ │ │ │
│Steatoză │ │ │abdomen │hepatică, │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │protruzionat │steatoză │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │ │hepatică │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼────────────────┼────────────────┼──────────────┼────────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│Leptină │↔ sau uşor ↓ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼────────────────┼────────────────┼──────────────┼────────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Ateroscleroză │ │ │ │Insuficienţă │ │ │ │ │ │
│ │ │severă. │ │ │ │tricuspidiană │ │ │ │ │ │
│ │ │Afectare ischemică│ │ │ │moderat- severă,│ │ │ │ │ │
│Afectare │ │cardiacă sau AVC │ │ │ │hipertensiune │ │ │ │Afectare cardiacă │Fără │
│cardiovasculară │ │precoce, la vârste│ │ │ │pulmonară, fără │ │ │ │rară │ateroscleroză │
│ │ │de 6-20 ani (medie│ │ │ │semne de │ │ │ │ │ │
│ │ │14,5 ani) │ │ │ │ischemie │ │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │cardiacă │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼────────────────┼────────────────┼──────────────┼────────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Alopecie │ │ │ │acroosteoliză │ │ │ │ │ │
│ │ │Întârziere a │ │ │ │absenţa │ │ │ │ │ │
│ │Hipoplazie de │erupţiei dentare, │ │ │ │claviculelor, │ │ │ │ │acroosteoliză, │
│ │calviculă │I pliuri │ │ │ │osteoporoză │ │ │ │ │contractură │
│ │acroosteoliză, │tegumentare, │Degete efilate,│ │ │severă, scolioză│ │vârstă osoasă │ │ │progresivă a │
│Afectarea │contractură a │distrofie │tendinţă la │ │ │severă, │hipoplazie │întârziată, │ │ │articulaţiilor │
│osteoarticulară, │articulaţiilor │unghială, │flexie │ │ │contracturi │unghială şi de │cifoscolioză │ │ │cifoscolioză │
│musculară, │dermatopatie │coxavalga, │interfalangiană│ │ │articulare, │falange distale │toracică, │ │ │Atrofie │
│dermatologică │restrictivă cu │contracture │şi la flexie a │ │ │distrogfie │ │contracturi │ │ │musculară, dar │
│ │atrofie cutanată │articulare │coatelor │ │ │unghială, │ │articulare │ │ │fără deficit │
│ │pigmentări │progresive dinţi │ │ │ │tegumente │ │ │ │ │muscular │
│ │cutanate │înghesuiţi, cu │ │ │ │subţiri, uscate,│ │ │ │ │ │
│ │ │erupţie întârziată│ │ │ │cu pete maculare│ │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │brune │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼────────────────┼────────────────┼──────────────┼────────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Întârziere de │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │achiziţie │ │ │ │ │
│ │ │Dezvoltare mentală│ │Dezvoltare │ │ │limbaj, │ │surditate │ │ │
│ │ │şi motorie normale│ │intelectuală │dizabilitate │Dezvoltare │întârziere de │ │neurosenzorială,│ │ │
│Afectare neurologică│Inteligenţă │Afectarea auzului │ │normală │intelectuală, │cognitivă │achiziţii │ │tulburări de │Dezvoltare │ │
│/intelectuală │normală │de tip │ │Surditate │hipertonie cu │normală │motorii prin │ │alimentaţie şi │cognitivă normală │ │
│ │ │neurosenzorial │ │neurosenzorială│hiperreactivitate│ │hipotonie │ │de dezvoltare │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │musculară │ │NPI severe, │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │tulburări de │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │conducere auz │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼────────────────┼────────────────┼──────────────┼────────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │NU par să │ │ │ │ │ │ │ │
│ │Tipul B asociată │ │ │asocieze │ │ │ │Carcinom │ │ │ │
│ │cu │ │ │predispoziţie │ │ │ │hepatocelular │ │ │ │
│Alte manifestări │glomeruloscleroză│ │ │crescută pentru│ │ │ │până la │ │ │ │
│ │focală │ │ │neoplazii │ │ │ │finalizarea │ │ │ │
│ │segmentară. │ │ │Insuficienţă │ │ │ │pubertăţii │ │ │ │
│ │ │ │ │testiculară │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │ │primară │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼────────────────┼────────────────┼──────────────┼────────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│ │Supravieţuire │ │ │ │ │ │Deces sub VC 8 │ │ │Prognostic vital │Supravieţuire │
│ │necunoscută, │ │ │Speranţa de │ │ │luni, │ │deces până la VC│variabil, de la │incomplet │
│Prognostic │cazuri cu deces │ │ │viaţă peste │ │ │supravieţuire │ │12 ani │câteva luni la │cunoscută, │
│ │la vârstă tânără │ │ │medie │ │ │maximă = 15 ani │ │ │viaţa adultă, │posibil deces în │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │medie 6 ani │decada 2 de viaţă│
└────────────────────┴─────────────────┴──────────────────┴───────────────┴───────────────┴─────────────────┴────────────────┴────────────────┴──────────────┴────────────────┴──────────────────┴─────────────────┘
VC = vârsta cronologică TABEL 2 - SDR PROGEROIDE CU LIPODISTROFII PARŢIALE
┌────────────────────┬─────────────────────┬─────────────────────┬─────────────┬──────────────┬─────────────┬─────────────┬─────────────┬──────────────┐
│ │ │Marfan syndrome with │Lipodistroife│ │Sdr │PCYT1A │ │Warburg- │
│Tip │SHORT syndrome │neonatal progeroid │neonatală │Werner │Progeroide cu│lipodystrophy│Bloom │Cinotti │
│ │ │syndrome-like │asociată cu │syndrome │Cutix laxa │(CGL tip 5) │syndrome │syndrome │
│ │ │lipodystrophy │mutaţie CAV1 │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────────┤
│ │ │ │ │ │AD, ADCL3 │ │ │ │
│ │PIK3R1, AD, OMIM # │FBN1, AD, OMIM # │CAV1, AD, │WRN/RECQ L2, │OMIM#616 603 │AR │RECQL3, AR, │DDR2, AD, OMIM│
│Susbtrat genetic │269880 │616914 fibrilina │OMIM │AR, OMIM # │AR tip IIB │OMIM │OMIM #210900)│#618175 │
│ │ │ │#601047 │277700 │(ARCL2B) OMIM│#123695 │ │ │
│ │ │ │ │ │#612 940 │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────────┤
│Vârsta de debut │Retard de creştere │Debut la naştere │Debut de la │Debut în │Prenatal │ │ │ │
│ │intrauterină │ │naştere │decada 2 │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────────┤
│ │Statură mică, │ │ │ │ │ │ │ │
│ │Hiperextensibilitate,│ │ │ │ │ │ │ │
│ │Depresie oculară, │ │refuzul │Hipostatură │Restricţie de│ │Retard de │ │
│Caracteristici │anomalie Rieger │Creştere accelerată, │alimentaţiei │relativă la │creştere pre │Statură mică │creştere │Statură │
│generale │(disgenezie cameră │ │falimentul │TTG │şi postnatală│ │intrauterină │normală │
│ │anterioară ochi), │ │creşterii │ │Hipotonie │ │si postnatal │ │
│ │erupţie dentară │ │ │ │ │ │ │ │
│ │întârziată │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Facies │Fante │
│ │ │ │ │ │Facies │ │prelung şi │palpebrale │
│ │ │ │ │ │triunghiular │ │îngust │înguste, │
│ │ │facies progeroid, nas│ │ │cu bose │ │Urechi │scăderea │
│ │Facies triunghiular, │cârn proptosis, ochi │ │ │frontale, │ │proeminente, │acuităţii │
│ │cu frunte │înfundaţi, fante │ │Cataractă, │urechi │ │retro şi │vizuale, │
│ │proeminentă, ochi │palpebrale │ │Voce subţire, │proeminent │ │micrognaţie, │facies │
│ │înfundaţi, aripi │antimongoloide │ │piţigăiată │jos inserate,│ │aplatizarea │prelung, │
│Facies │nazale subţiri, │Arahnodactilie, │ │Între 20 şi 30│piele laxă şi│ │oaselor │urechi rotate │
│ │comisuri buzale │hiperextensibilitate,│ │ani: atrofie │subţire, │ │malare │posterior │
│ │deprimate, bărbie │miopie, ectopie │ │tegumentară, │desen venos │ │Pot dezolta │Vascularizaţie│
│ │deprimată, urechi │cristalin, ectazie │ │calviţie │superficial, │ │eritem │corneană │
│ │proeminente │durală boltă palatină│ │ │cataractă sau│ │facial, │crescută cu │
│ │ │ogivală, │ │ │matitate │ │mâini, │apariţia │
│ │ │ │ │ │corneană, │ │antebraţe, │panus, nas │
│ │ │ │ │ │hiperlaxitate│ │exacerbat de │subţire cu │
│ │ │ │ │ │articulară │ │expunerea la │hipoplazie de │
│ │ │ │ │ │ │ │soare │aripi nazale │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Absenţa │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ţesutului │ │
│ │progresivă (faţă, │ │ │ │ │ │adipos la │ │
│ │torace, membre │Lipodistrofie │ │Lipodistrofie │ │ │nivelul feţei│Lipoatrofie │
│Lipodistrofie │superioare) cu │generalizată, de la │ │parţială, │ │ │Aspect │faţă, mâini şi│
│ │conservarea feselor │naştere │ │predominent │ │ │„emaciat” în │picioare, │
│ │şi a membrelor │ │ │membre │ │ │copilărie │ │
│ │inferioare. │ │ │ │ │ │Obezitate │ │
│ │ │ │ │ │ │ │centrală în │ │
│ │ │ │ │ │ │ │viaţa adultă │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────────┤
│DZ │↑↑ (adult tânăr) │Fără afectare │ │↑↑ │ │↑↑↑ │↑↑ │ │
│ │ │metabolică │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────────┤
│Insulină │↑↑ │Fără afectare │ │ │ │↑↑↑ │↑↑ │ │
│ │ │metabolică │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────────┤
│Rezistenţă la │↑↑ (copilărie şi │Fără afectare │ │ │ │ │ │ │
│insulină │adolescenţă) │metabolică │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────────┤
│hipertrigliceridemie│ │Fără afectare │ │↑↑ │ │↑↑↑ │↑↑ │ │
│ │ │metabolică │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────────┤
│ │ │ │ │ │ │Steatoză │ │ │
│Steatoză │ │Fără afectare │ │ │ │hepatica │ │ │
│ │ │metabolică │ │ │ │precoce şi │ │ │
│ │ │ │ │ │ │severă │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────────┤
│ │ │Dilatare rădăcină │ │ │ │ │ │ │
│ │ │aorta │ │ │ │ │ │ │
│Afectare │ │PVM │hipertensiune│Ateroscleroză,│ │ │ │ │
│cardiovasculară │ │Fără aterocleroză, │pulmonară │BCI │ │ │ │ │
│ │ │fără complicaţii │ │ │ │ │ │ │
│ │ │cardiace ischemice │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │ │Hipetrpfia │
│ │ │ │ │ │ │ │ │generalizată a│
│ │ │ │ │ │ │ │ │articulaţiilor│
│ │ │ │ │ │ │ │ │mâinilor, │
│ │ │ │ │ │ │ │ │contracturi şi│
│ │ │ │ │ │ │ │ │hipertrofii │
│ │ │Scolioză/cifoză │ │ │ │ │ │articulare │
│Afectarea │ │pectus excavatum, │ │Pierdere masa │ │ │ │Anomalii │
│osteoarticulară, │ │tendinţă la │cutis │musculară, │ │ │ │dentare, │
│musculară, │ │cicatrici, hipotonie │marmorată │osteroporoză │ │ │ │hiperkeratoză │
│dermatologică │ │musculară, pete │ │ │ │ │ │foliculară │
│ │ │lentiginoase │ │ │ │ │ │fibroze │
│ │ │ │ │ │ │ │ │palmare, │
│ │ │ │ │ │ │ │ │acroosoteoliză│
│ │ │ │ │ │ │ │ │cu pierderea │
│ │ │ │ │ │ │ │ │unghiilor/ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │degetelor │
│ │ │ │ │ │ │ │ │picioare │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────────┤
│ │ │ │ │ │Deficit │ │ │ │
│Afectare neurologică│Afectarea auzului de │ │ │Dezvoltare │intelectual │ │Dezvoltare │ │
│/intelectuală │tip neurosenzorial │ │ │cognitivă │moderat │ │cognitivă │ │
│ │ │ │ │normală │Hipotonie │ │normală │ │
│ │ │ │ │ │generalizată │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Hipotiroidism│ │
│ │ │ │ │ │ │ │La sexul │ │
│ │ │ │ │ │ │ │feminin │ │
│ │ │ │ │ │ │ │pubertate │ │
│ │ │ │ │ │ │ │întârziată şi│ │
│ │ │ │ │ │ │ │menopauză │ │
│ │ │ │ │ │ │ │precoce │ │
│ │ │ │ │ │ │ │La sexul │ │
│ │ │ │ │ │ │ │masculine │ │
│Alte manifestări │ │Dezvoltare pubertară │ │Hipogonadism │ │ │progresie │ │
│ │ │normală │ │ │ │ │pubertară │ │
│ │ │ │ │ │ │ │normal, dar │ │
│ │ │ │ │ │ │ │uneori │ │
│ │ │ │ │ │ │ │evoluţie spre│ │
│ │ │ │ │ │ │ │atrofie; │ │
│ │ │ │ │ │ │ │criptorhidism│ │
│ │ │ │ │ │ │ │infertilitate│ │
│ │ │ │ │ │ │ │masculină în │ │
│ │ │ │ │ │ │ │toate │ │
│ │ │ │ │ │ │ │cazurile │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────────┤
│ │ │ │ │Risc de │ │ │ │ │
│ │ │ │ │mailgnităţi │ │ │Risc crescut │ │
│ │ │ │ │Neoplazii │ │ │de neoplazii,│ │
│ │ │ │ │tiroidiene, │ │ │tipuri ca în │Durată de │
│ │ │Durata de │ │melanom │ │ │populaţia │viaţă medie, │
│Prognostic │ │supravieţuire │ │meningiom │ │ │generală cele│câţiva dintre │
│ │ │necunoscută, unii pot│ │sarcoame de │ │ │mai frecvente│pacienţi au │
│ │ │atinge viaţa adultă │ │ţesuturi moi │ │ │- leucemii, │depăşit 50 ani│
│ │ │ │ │leucemii │ │ │limfoame │ │
│ │ │ │ │neoplazii │ │ │Supravieţuire│ │
│ │ │ │ │osoase deces -│ │ │maxim 30 ani │ │
│ │ │ │ │50 ani │ │ │ │ │
└────────────────────┴─────────────────────┴─────────────────────┴─────────────┴──────────────┴─────────────┴─────────────┴─────────────┴──────────────┘
PVM - prolaps de valvă mitrală ANEXA 4 (a se vedea imaginea asociată) Adaptat după "Practice guideline for lipodystrophy syndromes-clinically important diseases of the Japan Endocrine Society (JES)"(12) 1) se suspectează sindroame lipodistrofice la pacienţi cu rezistenţă severă la insulină, diabet zaharat, hipertrigliceridemie şi tulburări metabolice, cum ar fi ficatul gras nonalcoolic (NAFLD), 2) Este util RMN ponderat T1 whole-body pentru a evalua lipodistrofia. Când lipodistrofia prezintă o simetrie bilaterală, trebuie suspectat sindromul de lipodistrofie parţială. Când lipodistrofia este asimetrică, trebuie suspectat sindromul de lipodistrofie regională. (LD=lipodistrofie; Sdr.=sindrom)" 4. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 356 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 357 cod (L01FX25): DCI MOSUNETUZUMABUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 357 cod (L01FX25): DCI MOSUNETUZUMABUM I. Indicaţii terapeutice Mosunetuzumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom folicular (LF) recidivat sau refractar, cărora li s-au administrat cel puţin două tratamente sistemice anterioare. II. Criterii de includere Pacienţii adulţi cu limfom folicular (LF) cu boală recidivată sau refractară, după administrarea a cel puţin două regimuri anterioare de terapie sistemică. III. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienţii din compoziţia produsului; – Infecţii active; – Perioadele de imunizare în care se administrează vaccinuri cu virus viu şi/sau viu-atenuat; – Mosunetuzumab nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Administrarea Mosunetuzumab trebuie întreruptă pe perioada alăptării şi timp de încă 3 luni după administrarea ultimei doze de tratament. IV. Tratament LF recidivat sau refractar Mosunetuzumab trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea tratamentelor antineoplazice, într-un spaţiu cu dotări medicale corespunzătoare pentru gestionarea reacţiilor severe, precum sindromul eliberării de citokine (SEC). Mosunetuzumab este destinat exclusiv administrării în perfuzie intravenoasă. Mosunetuzumab trebuie diluat utilizând o tehnică aseptică, sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătăţii. Trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă, printr-o linie de perfuzie destinată doar acestui medicament. Pentru administrarea Mosunetuzumab nu trebuie utilizate filtre de tipul celor încorporate în linia de perfuzie. Filtrele din camerele de picurare pot fi utilizate pentru a administra Mosunetuzumab. Pentru prevenirea evenimentelor adverse severe, cum ar fi SEC sau reacţiile legate de administrarea în perfuzie, înaintea tratamentului cu Mosunetuzumab se va efectua o premedicaţie (tabelul 1) care include: corticoterapie (dexametazonă sau metilprednisolon), un antipiretic (paracetamol) şi un antihistaminic (clorhidrat de difenhidramină). - În primul ciclu de tratament se realizează o escaladare a dozei astfel: Ziua 1: 1 mg; Ziua 8: 2 mg; Ziua 15: 60 mg (tabelul 2); – În ciclul 2, se va administra o singură doză de Mosunetuzumab, respectiv: Ziua 1: 60 mg; – Începând cu ciclul 3 se administrează o singură doză: Ziua 1: 30 mg. – Mosunetuzumab se administrează în cicluri de 21 de zile, pe parcursul a 4 ore în prima cură de tratament. Dacă perfuziile din ciclul 1 sunt bine tolerate, în ciclurile ulterioare acestea se pot administra pe parcursul a 2 ore. Doze Profilaxie şi premedicaţie Mosunetuzumab trebuie administrat pacienţilor după o hidratare corespunzătoare. În Tabelul 1 sunt furnizate detalii cu privire la premedicaţia recomandată pentru SEC şi reacţiile legate de administrarea în perfuzie. Tabelul 1 Premedicaţie care trebuie administrată pacienţilor înainte de perfuzia cu Mosunetuzumab
┌─────────────┬────────────────┬─────────────┐
│Pacienţi care│ │ │
│necesită │Premedicaţie │Administrare │
│premedicaţie │ │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────────┤
│ │Corticoterapie │ │
│ │intravenoasă: │Finalizaţi cu│
│ │dexametazonă în │cel puţin 1 │
│ │doză de 20 mg │oră înainte │
│ │sau │de perfuzia │
│ │metilprednisolon│cu │
│Ciclurile 1 │în doză de 80 │Mosunetuzumab│
│şi 2: toţi │mg. │ │
│pacienţii ├────────────────┼─────────────┤
│Începând cu │Antihistaminic: │ │
│ciclul 3: │clorhidrat de │ │
│pacienţii │difenhidramină │ │
│care au │în doză de │ │
│manifestat │50-100 mg, un │ │
│SEC de orice │echivalent oral │Cu cel puţin │
│grad după │sau un │30 de minute │
│administrarea│antihistaminic │înainte de │
│primei doze │pe cale │perfuzia cu │
│ │intravenoasă │Mosunetuzumab│
│ ├────────────────┤ │
│ │Antipiretic: │ │
│ │Paracetamol în │ │
│ │doză de 500-1000│ │
│ │mg │ │
└─────────────┴────────────────┴─────────────┘
Doza recomandată de Mosunetuzumab pentru fiecare dintre ciclurile de 21 de zile este specificată în Tabelul 2. Tabelul 2 Doza de Mosunetuzumab pentru pacienţii cu limfom folicular recidivat sau refractar
┌─────────────┬────────┬───────────────┐
│Ziua de │Doza de │Viteza de │
│tratament │Lunsumio│perfuzare │
├────────┬────┼────────┼───────────────┤
│ │Ziua│1 mg │Perfuziile cu │
│ │1 │ │Lunsumio în │
│ ├────┼────────┤ciclul 1 de │
│Ciclul 1│Ziua│2 mg │tratament │
│ │8 │ │trebuie │
│ ├────┼────────┤administrate în│
│ │Ziua│60 mg │decurs de │
│ │15 │ │minimum 4 ore. │
├────────┼────┼────────┼───────────────┤
│ │ │ │Dacă perfuziile│
│Ciclul 2│Ziua│60 mg │din ciclul 1 │
│ │1 │ │sunt bine │
│ │ │ │tolerate, │
├────────┼────┼────────┤perfuziile │
│ │ │ │ulterioare cu │
│Începând│Ziua│ │Lunsumio pot fi│
│cu │1 │30 mg │administrate pe│
│ciclul 3│ │ │parcursul a 2 │
│ │ │ │ore. │
└────────┴────┴────────┴───────────────┘
Durata tratamentului Mosunetuzumab trebuie administrat timp de 8 cicluri, cu excepţia cazului în care apar toxicităţi inacceptabile sau se înregistrează progresia bolii. La pacienţii care obţin răspuns complet la tratament nu este necesară continuarea acestuia mai mult de 8 cicluri. La pacienţii cu răspuns parţial sau la care boala se stabilizează ca răspuns la tratamentul cu Mosunetuzumab după 8 cicluri, tratamentul ar trebui continuat timp de încă 9 cicluri (17 cicluri în total), cu excepţia situaţiei în care pacientul are reacţii toxice inacceptabile sau prezintă progresia bolii. Omiterea sau întârzierea administrării dozelor Dacă în ciclul 1 se întârzie administrarea oricărei doze cu > 7 zile, se va administra din nou doza anterioară tolerată înainte de a se relua tratamentul conform schemei planificate. Dacă întreruperea administrării are loc între ciclurile 1 şi 2 iar perioada de întrerupere rezultată este ≥ 6 săptămâni, Mosunetuzumab se va administra în doză de 1 mg în ziua 1, în doză de 2 mg în ziua 8, iar apoi se va continua tratamentul planificat în ciclul 2, cu doza de 60 mg în ziua 15. Dacă întreruperea administrării având ca rezultat o perioadă fără tratament de ≥ 6 săptămâni are loc între oricare dintre ciclurile începând cu ciclul 3, Mosunetuzumab se va administra în doză de 1 mg în ziua 1, în doză de 2 mg în ziua 8, iar apoi se va continua tratamentul conform schemei planificate, cu doza de 30 mg în ziua 15. Modificarea dozei În cazul pacienţilor care prezintă reacţii adverse de gradul 3 sau 4 (de exemplu, infecţie gravă, exacerbare tumorală, sindrom de liză tumorală), tratamentul trebuie oprit temporar până la remiterea simptomelor. Reacţiile adverse enumerate se bazează pe datele din studiile clinice şi sunt prezentate în funcţie de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Evenimentele adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Naţional de Cancer din SUA (Naţional Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE). SEC trebuie identificat pe baza manifestărilor clinice. Pacienţii trebuie evaluaţi şi trataţi pentru alte cauze ale febrei, hipoxiei şi hipotensiunii arteriale, cum ar fi infecţia/sepsisul. Este posibil ca reacţiile legate de perfuzie (RLP) să fie imposibil de distins clinic de manifestările SEC. În cazul în care se suspectează RLP sau SEC, pacienţii trebuie trataţi conform recomandărilor din tabelul 3. Tabelul 3 Gradele de severitate SEC*1 şi gestionarea corespunzătoare
┌─────────────┬─────────────────┬─────────────┐
│Gradul de │ │Următoarea │
│severitate al│Gestionarea SEC*2│perfuzie │
│SEC │ │programată cu│
│ │ │Mosunetuzumab│
├─────────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │Dacă SEC apare pe│ │
│ │durata perfuziei:│ │
│ │- Trebuie │ │
│ │întreruptă │ │
│ │perfuzia şi │ │
│ │tratate │ │
│ │simptomele │ │
│ │- Perfuzia │ │
│ │trebuie reluată │ │
│ │la aceeaşi viteză│ │
│ │de perfuzare după│ │
│ │ce simptomele │Simptomele │
│ │s-au remis │trebuie să se│
│ │- Dacă simptomele│fi remis de │
│ │reapar odată cu │cel puţin 72 │
│ │reluarea │de ore │
│Gradul 1 │perfuziei, │înainte de │
│Febră ≥ 38ºC │aceasta trebuie │administrarea│
│ │întreruptă │următoarei │
│ │Dacă SEC apare │perfuzii │
│ │după │Pacientul │
│ │administrarea │trebuie │
│ │perfuziei: │monitorizat │
│ │- Trebuie tratate│mai frecvent │
│ │simptomele │ │
│ │Dacă SEC persistă│ │
│ │>48 ore după │ │
│ │tratamentul │ │
│ │simptomatologiei:│ │
│ │- Trebuie luată │ │
│ │în considerare │ │
│ │administrarea de │ │
│ │dexametazonă*3 şi│ │
│ │/sau │ │
│ │tocilizumab*4*5 │ │
├─────────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │Dacă SEC apare pe│ │
│ │durata perfuziei:│ │
│ │- Trebuie │ │
│ │întreruptă │ │
│ │perfuzia şi │ │
│ │tratate │Simptomele │
│ │simptomele │trebuie să se│
│ │- Perfuzia │fi remis de │
│Gradul 2 │trebuie reluată │cel puţin 72 │
│Febră ≥ 38ºC │la o viteză │de ore │
│şi/sau │redusă cu 50% │înainte de a │
│hipotensiune │după ce │se administra│
│arterială │simptomele s-au │următoarea │
│care nu │remis │perfuzie │
│necesită │- Dacă simptomele│Premedicaţia │
│administrarea│reapar odată cu │se va │
│de │reluarea │optimiza după│
│vasopresoare │perfuziei, │cum este │
│şi/sau │aceasta trebuie │necesar*7 │
│hipoxie care │întreruptă │Trebuie luată│
│impune │Dacă SEC apare │în │
│administrarea│după │considerare │
│de oxigen cu │administrarea │reducerea │
│flux redus*6 │perfuziei: │vitezei de │
│prin canulă │- Trebuie tratate│perfuzare cu │
│nazală sau │simptomele │50% pentru │
│mască facială│Dacă nu se │următoarea │
│fără etanş │observă nicio │perfuzie, cu │
│ │îmbunătăţire după│monitorizarea│
│ │tratarea │mai frecventă│
│ │simptomelor: │a │
│ │- Trebuie luată │pacientului. │
│ │în considerare │ │
│ │administrarea de │ │
│ │dexametazonă*3 şi│ │
│ │/sau │ │
│ │tocilizumab*4*5 │ │
├─────────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │Dacă SEC apare pe│ │
│ │durata perfuziei:│ │
│ │- Trebuie │ │
│ │întreruptă │ │
│ │perfuzia │ │
│ │administrată │ │
│ │curent │Simptomele │
│Gradul 3 │- Trebuie tratate│trebuie să se│
│Febră ≥ 38ºC │simptomele │fi remis de │
│şi/sau │- Trebuie │cel puţin 72 │
│hipotensiune │administrate │de ore │
│arterială │dexametazonă*3 şi│înainte de a │
│necesitând │tocilizumab*4*5 │se administra│
│administrarea│Dacă SEC apare │următoarea │
│de │după │perfuzie │
│vasopresoare │administrarea │Pacienţii │
│(cu sau fără │perfuziei: │trebuie │
│vasopresină) │- Trebuie tratate│spitalizaţi │
│şi/sau │simptomele │pentru │
│hipoxie │- Trebuie │administrarea│
│necesitând │administrate │perfuziei │
│administrare │dexametazonă*3 şi│următoare │
│de oxigen cu │tocilizumab*4*5 │Premedicaţia │
│flux │Dacă SEC este │trebuie │
│crescut*8 │refractar la │optimizată │
│prin canulă │tratamentul cu │după cum este│
│nazală, mască│dexametazonă şi │necesar*7 │
│facială, │tocilizumab: │Următoarea │
│mască de │- Trebuie │perfuzie │
│oxigen fără │administrate │trebuie │
│reinhalare │tipuri │administrată │
│sau mască │alternative de │la o viteză │
│Venturi │imunosupresoare*9│de perfuzare │
│ │şi │de 50%. │
│ │metilprednisolon │ │
│ │în doză de 1000 │ │
│ │mg/zi pe cale │ │
│ │intravenoasă până│ │
│ │la ameliorarea │ │
│ │clinică │ │
├─────────────┼─────────────────┴─────────────┤
│Gradul 4 │ │
│Febră ≥ 38ºC │ │
│şi/sau │ │
│hipotensiune │Dacă SEC apare în timpul sau │
│arterială │după administrarea perfuziei: │
│necesitând │- Trebuie întrerupt definitiv │
│administrarea│tratamentul cu Mosunetuzumab │
│mai multor │- Trebuie tratate simptomele │
│vasopresoare │- Trebuie administrate │
│(cu excepţia │dexametazonă*3 şi │
│vasopresinei)│tocilizumab*4*5 │
│şi/sau │Dacă SEC este refractar la │
│hipoxie │tratamentul cu dexametazonă şi │
│necesitând │tocilizumab: │
│administrare │Trebuie administrate tipuri │
│de oxigen cu │alternative de │
│presiune │imunosupresoare*9 şi │
│pozitivă (de │metilprednisolon în doză de │
│exemplu, │1000 mg/zi pe cale intravenoasă│
│CPAP, BiPAP, │până la ameliorarea clinică │
│intubaţie şi │ │
│ventilaţie │ │
│mecanică) │ │
└─────────────┴───────────────────────────────┘
*1 ASTCT = Societatea Americană pentru Transplant şi Terapie Celulară (American Society for Transplant and Cellular Therapy). Premedicaţia poate masca febra, prin urmare, dacă manifestările clinice sunt sugestive pentru SEC, vă rugăm să urmaţi aceste instrucţiuni privind gestionarea lor *2 Dacă SEC este refractar la tratament, luaţi în considerare alte etiologii, cum ar fi limfohistiocitoza hemofagocitară *3 Dexametazona trebuie administrată în doze de 10 mg pe cale intravenoasă la fiecare 6 ore (sau doze echivalente) până la ameliorarea clinică *4 În studiul GO29781, tocilizumab a fost administrat pe cale intravenoasă în doze de 8 mg/kg (a nu se depăşi 800 mg de perfuzie), aşa cum este necesar pentru gestionarea SEC *5 Dacă după administrarea primei doze nu se observă nicio ameliorare clinică a semnelor şi simptomelor de SEC, se poate administra intravenos o a doua doză de tocilizumab de 8 mg/kg, la interval de minimum 8 ore de la prima doză (maxim 2 doze per eveniment de SEC). În cadrul fiecărei perioade de 6 săptămâni de tratament cu Mosunetuzumab, cantitatea totală de tocilizumab, nu trebuie să depăşească 3 doze *6 Oxigenul cu flux scăzut este definit ca oxigen cu debit < 6 l/minut *7 Pentru informaţii suplimentare, consultaţi Tabelul 1 *8 Oxigenul cu flux crescut este definit ca oxigen cu debit ≥ 6 l/minut *9 Riegler L et al. (2019) V. Întreruperea tratamentului - Progresia bolii sub tratament sau pierderea beneficiului clinic; – Reacţii toxice inacceptabile; – Decizia pacientului. VI. Prescriptori Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau oncologie clinică." 5. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 357 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 358 cod (L03AA14): DCI LIPEGFILGRASTIMUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 358 cod (L03AA14): DCI LIPEGFILGRASTIMUM I. Indicaţii: Reducerea duratei neutropeniei şi a apariţiei neutropeniei febrile la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau peste trataţi cu chimioterapie citotoxică pentru afecţiuni maligne (cu excepţia leucemiei mieloide cronice şi a sindroamelor mielodisplazice). II. Criterii de includere: 1. Profilaxia primară a neutropeniei febrile: - Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de apariţie a neutropeniei febrile ≥ 20%: administrare profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie – În cazurile în care reducerea dozei citostaticelor ar influenţa negativ evoluţia pacientului (OS; DFS) – Regimuri de chimioterapie "dose-dense"(doze frecvente/intensificate): administrare profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie – Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de apariţie a neutropeniei febrile > 10% dar < 20%: administrare profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie dacă pacienţii prezintă alţi factori de risc asociaţi – În cazul regimurilor de chimioterapie cu risc cunoscut de apariţie a neutropeniei febrile < 10% profilaxia primară nu este indicată; riscul individual va fi reevaluat la fiecare dintre ciclurile ulterioare 2. Profilaxie secundară a neutropeniei febrile: - Episoade de neutropenie febrilă sau neutropenie grad 3 sau 4 apărute în cursul ciclului precedent de chimioterapie – Număr absolut de neutrofile < 0,5 X 10^9/l sau < 1,0 X 10^9/l care se estimează că va scădea sub 0,5 X 10^9/l în interval de 48 ore, însoţit de febră sau semne clinice de sepsis – Infecţii cu risc letal, documentate, în cursul ciclului precedent de chimioterapie, asociate cu neutropenie şi/sau febră – Toleranţa dificilă la tratament adjuvant care compromite intenţia curativă, supravieţuirea şi supravieţuirea fără boală (OS; DFS) Evaluarea riscului neutropeniei febrile se face la fiecare ciclu de chimioterapie citotoxică. III. Criterii de excludere de la tratament: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. – Leucemie mieloidă cronică – Leucemie mieloidă acută (LMA) secundară – Sindroame mielodisplazice IV. Tratament: Lipegfilgrastim se administrează subcutanat în doza totală de 6 mg pentru fiecare ciclu de chimioterapie, la aproximativ 24 ore după terapia citostatică. Aceasta doza este administrată la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau peste cu greutatea de 45 kg şi peste. La pacienţii adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau peste cu greutatea sub 45 kg , doza se stabileşte în funcţie de greutatea corporala. Prima administrare trebuie efectuată sub supraveghere medicală directa. V. Monitorizarea tratamentului: - examen clinic: ● semne vitale: temperatură, puls, tensiune arterială ● apariţia edemelor ● dimensiunile splinei – hemoleucograma – probe hepatice şi renale – albumina serică – probe bacteriologice – examen sumar de urină - identificarea semnelor de glomerulonefrita acută – radiografie toracică; ecografie abdominală sau investigaţii imagistice specifice ori de câte ori este considerat clinic necesar VI. Criterii de întrerupere a tratamentului: - Sindromul de detresa respiratorie acută (SDRA) - indicat de apariţia unor semne respiratorii (tuse, febră şi dispnee) în asociere cu imagini radiologice de infiltrate pulmonare şi deteriorarea funcţiei respiratorii, împreună cu un număr crescut de neutrofile – Reacţii de hipersensibilitate VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală sau hematologie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz." 6. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 358 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 359 cod (L04AA43-SHUa): DCI RAVULIZUMABUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 359 cod (L04AA43-SHUa): DCI RAVULIZUMABUM Introducere Sindroamele de microangiopatie trombotică (MAT) reunesc un spectru larg de afecţiuni cu manifestări clinice şi histologice comune. Odată cu elucidarea mecanismelor patogenice, clasificarea clinică a MAT a fost treptat înlocuită de clasificarea etiologică, fapt ce a permis dezvoltarea unor terapii specifice. Sindromul hemolitic uremic atipic (SHUa), mediat de defecte ale activităţii căii alterne a cascadei complementului, este o afecţiune genetică rară, caracterizată prin injurie endotelială severă şi tromboză microvasculară, la nivel capilar şi arteriolar. Din punct de vedere clinic, tromboza microvasculară determină trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică şi injurie de organ*3. Deşi afectarea renală este întâlnită în majoritatea cazurilor, tabloul clinic poate fi dominat de afectare multiorgan (pulmonară, digestivă, neurologică, cardiacă). În aproximativ 60-70% din cazuri, hiperactivarea cascadei complementului este determinată de mutaţii ale proteinelor reglatoare ale căii alterne sau formarea unor autoanticorpi împotriva acestor proteine*4. Identificarea anomaliei genetice subiacente are importanţă diagnostică şi prognostică (permiţând evaluarea răspunsului la tratament, riscul de recădere la oprirea tratamentului şi riscul de recădere post-transplant renal) (Tabel 1). Tabel 1. Anomaliile genetice şi prognosticul pacienţilor cu SHUa asociat cu defecte ale cascadei complementului*5
┌──────────────┬─────────┬────────────┬───────┬──────────────┐
│ │ │ │Rata de│ │
│ │ │ │deces │Riscul de │
│ │ │Rata de │sau BCR│recădere │
│Proteina │Frecvenţa│remisiune cu│stadiul│posttransplant│
│afectată │(%) │plasmafereză│final │renal │
│ │ │(%) │la 5 şi│(%) │
│ │ │ │10 ani │ │
│ │ │ │(%) │ │
├──────────────┼─────────┼────────────┼───────┼──────────────┤
│Factor H │20-30 │60 │70-80 │80-90 │
├──────────────┼─────────┼────────────┼───────┼──────────────┤
│Proteina CFHR │6 │70-80 │30-40 │20 │
│1/3 │ │ │ │ │
├──────────────┼─────────┼────────────┼───────┼──────────────┤
│ │ │Fără │ │ │
│MCP │10-15 │indicaţie de│<20 │15-20 │
│ │ │plasmafereză│ │ │
├──────────────┼─────────┼────────────┼───────┼──────────────┤
│Factor I │4-10 │30-40 │60-70 │70-80 │
├──────────────┼─────────┼────────────┼───────┼──────────────┤
│Factor B │1-2 │30 │70 │1 caz raportat│
├──────────────┼─────────┼────────────┼───────┼──────────────┤
│C3 │5-10 │40-50 │6 │40-50 │
├──────────────┼─────────┼────────────┼───────┼──────────────┤
│Trombomodulina│5 │60 │60 │1 caz raportat│
└──────────────┴─────────┴────────────┴───────┴──────────────┘
Adaptat după Noris et al. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. NEJM2009 Abrevieri: CFHR, complement factor H related proteins; MCP, membrane cofactor protein. Prognosticul pacienţilor cu SHUa depinde de anomalia genetică subiacentă, 60-70% dintre pacienţii cu mutaţia genei care codifică factorul H dezvoltă boală cronică de rinichi stadiul final în primul an de la diagnostic, iar până la 90% dintre aceştia prezintă recăderea bolii pe grefa renală. Comparativ, pacienţii cu un defect izolat al genei ce codifică MCP(CD46) pot obţine remisiune clinică spontană şi prezintă o rată mică de recădere pe grefa renală*4. Mortalitatea pacienţilor cu SHUa este de aproximativ 2-4% în rândul populaţiei adulte şi de 8-14% în rândul populaţiei pediatrice. Utilizarea inhibitorilor de complement a îmbunătăţit semnificativ evoluţia pacienţilor cu SHUa şi astfel au devenit terapii standard pentru managementul acestor pacienţi. Eculizumabul şi ravulizumabul sunt aprobate de FDA (Food and Drug Administration) pentru tratamentul SHUa din 2011, respectiv din 2019. Eficienţa şi profilul de siguranţă al eculizumabului au fost demonstrate în studii clinice atât la pacienţi adulţi, cât şi la pacienţi pediatrici cu SHUa. Însă, administrarea eculizumabului la intervale de 2 săptămâni a condus la necesitatea utilizării unui medicament cu frecvenţă de administrare mai redusă şi cu eficienţă şi tolerabilitate similare. Ravulizumabul, un inhibitor de complement de nouă generaţie, a fost conceput prin modificarea structurală a eculizumabului la nivelul a 4 aminoacizi, ceea ce a permis reciclarea medicamentului la nivelul compartimentului vascular şi creşterea timpului său de înjumătăţire de 4 ori faţă de eculizumab. Astfel, ravulizumabul a dobândit avantajul reducerii frecvenţelor de administrare. Eficacitatea şi tolerabilitatea Ravulizumabului a fost evaluată în 2 studii clinice, unul adresat populaţiei adulte şi unul populaţiei pediatrice. Studiul efectuat pe populaţia adultă a fost un studiu clinic de fază 3, multicentric, cu un singur braţ terapeutic ce a inclus 56 de pacienţi cu SHUa, care nu au fost trataţi anterior cu inhibitori ai complementului. Perioada iniţială de tratament a fost de 26 săptămâni, iar perioada de extensie a fost până la 4.5 ani. La iniţierea tratamentului 93% dintre pacienţi aveau afectare extrarenală, 71.4% se aflau în stadiul 5 al bolii cronice de rinichi, 51.8% erau în dializă şi 14% aveau istoric de transplant renal. Tratamentul cu ravulizumab a determinat inhibarea imediată, completă şi susţinută a C5 la toţi pacienţii. Răspunsul complet al MAT în perioada iniţială de tratament a fost de 53.6% şi a crescut la 60.7% în perioada de extensie a studiului. Acest răspuns a fost obţinut într-o perioadă mediană de timp de 86 de zile (7- 169). Normalizarea valorilor trombocitelor, a LDH-ului şi scăderea valorii serice a creatininei cu ≥ 25% au fost observată la 83.9%, 76.8% şi respectiv 58.9% dintre pacienţi. Îmbunătăţirea ratei de filtrare glomerulară (categoriei BCR) a fost observată la 68.1% dintre pacienţi, iar 58.6% dintre pacienţii aflaţi pe dializă la începerea tratamentului nu au mai necesitat această procedură după 183 de tratament cu ravulizumab. În ceea ce priveşte profilul de siguranţă, nu au fost raportate reacţii adverse neaşteptate. Toţi pacienţii au experimentat cel puţin o reacţie adversă, 34.5% reacţii adverse asociate tratamentului şi 51.7% reacţii adverse importante. Nu a fost raportată nicio infecţie meningococică, iar rata de deces observată a fost de 6.9%*8. Studiul efectuat pe populaţia pediatrică a fost un studiu clinic de fază 3 ,multicentric, cu un singur braţ terapeutic ce a inclus 18 pacienţi cu vârsta <18 ani, care nu au primit anterior tratament cu inhibitori ai complementului. Perioada iniţială de tratament a fost de 26 săptămâni, iar perioada de extensie a fost până la 50 de săptămâni. La iniţierea tratamentului 72.2% dintre pacienţi aveau afectare extrarenală, 38.9% aveau necesar de terapie intensivă, iar rata de filtrare glomerulară era 22 ml/min/1.73. După 26 de săptămâni de tratament răspunsul complet privind MAT a fost observat la 77.8% dintre pacienţi, iar după 50 de săptămâni 94.4%. Normalizarea valorilor trombocitelor, a LDH-ului şi scăderea valorii serice a creatininei cu ≥ 25% au fost observate la 94.4%, 88.9% şi respectiv 83.3% dintre pacienţi. A fost observată o îmbunătăţire semnificativă a ratei de filtrare glomerulară la 26 de săptămâni (80 ml/min/1.73mp) şi 50 de săptămâni (94 ml/min/1.73mp). Nu au fost raportate reacţii adverse neaşteptate, decese sau infecţii meningococice*9. I. Indicaţia terapeutică Ravulizumab este indicat în tratamentul pacienţilor cu diagnostic de SHUa, cu greutate corporală >10 kg, care nu au fost trataţi anterior cu inhibitori de complement sau au fost trataţi cu eculizumab pe o perioadă de cel puţin 3 luni şi prezintă dovezi de răspuns la acesta. II. Criterii de eligibilitate pentru tratament 1. Criterii de includere ● Pacienţi cu microangiopatie trombotică (MAT) mediată de defecte ale cascadei complementului dovedită prin: - Anemie hemolitică microangiopatică (scăderea hemoglobinei, a haptoglobinei, creşterea LDH, prezenţa reticulocitozei şi a schistocitelor pe frotiul sangvin periferic). De menţionat faptul că sunt cazuri de MAT care nu întrunesc toate criteriile pentru anemia hemolitică microangiopatică (ex: forme limitate renal). – Trombocitopenie – Afectare de organ ( ) Rinichi: injurie acută a rinichiului, HTA, oligoanuria, proteinurie, hematurie, dovada histologică a microangiopatiei trombotice formă acută/cronică (criteriul nu este obligatoriu) ( ) Afectare extrarenală: neurologică, digestivă, pulmonară, cardiacă, cutanată, oculară*3 (asocierea nu este obligatorie). – Excluderea altor cauze de microangiopatie trombotică (Figura 1) ( ) Dozarea activităţii proteazei ADAMTS13 ( ) Excluderea cauzelor infecţioase (SHU secundar infecţiei cu E. Coli entero-patogen: SHU- STEC), medicamentoase, bolilor autoimune/neoplaziilor. – Confirmarea dereglării căii alterne a complementului (Tabel 2, Figura 2). o Dozarea nivelului seric al componentelor complementului (C3 şi C4) ( ) Teste funcţionale (CH50 şi AP50) ( ) Cuantificarea produşilor de degradare: C3d, Bb, C5b-C9. ( ) Determinarea autoanticorpilor anti-factor I sau H. ( ) Teste genetice (criteriul este recomandat pentru evaluarea prognosticului, dar nu este obligatoriu; mutaţii vor fi identificate la 60-70% dintre pacienţi). ● Pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu inhibitori de complement sau au fost trataţi cu eculizumab pe o perioadă de cel puţin 3 luni şi prezintă dovezi de răspuns la acesta. Iniţierea tratamentului cu Ravulizumab nu trebuie să fie condiţionată de rezultatele acestor teste (cu excepţia C3 şi C4, multe sunt greu accesibile, cu rezultat disponibil după perioade lungi de timp). (a se vedea imaginea asociată) Figura 1. Algoritmul de diagnostic şi management al unui pacient cu tablou clinic de microangiopatie trombotică. Algoritm adaptat după Brocklebank et al*3 şi Goodship et al. Abrevieri: MAT, microangiopatie trombotică; Hb, hemoglobină; IRA, injurie renală acută; LDH, lactat dehidrogenaza; CID, coagulare intravasculară diseminată; MER, masă eritrocitară; TSFR, terapie de substituţie a funcţiei renale; PTT, purpura trombotică trombocitopenică; SHU, sindrom hemolitic uremic; PE, plasmafereză; STEC, Shiga-toxin E.Coli; HIV, virusul imunodeficienţei umane; LES, lupus eritematos sistemic; CRS, criză renală sclerodermică. Tratamentul este recomandat să fie iniţiat cât mai precoce (<24-48 ore) pentru remiterea fenomenelor de microangiopatie trombotică şi prevenirea recăderilor pe termen lung. Tratamentul suport este esenţial în managementul oricărei microangiopatii trombotice (reechilibrare hidroelectrolitică, transfuzii de masă eritrocitară, terapie de supleere a funcţiei renale, evitarea administrării de masă trombocitară). În populaţia pediatrică, se recomandă iniţierea de primă intenţie a tratamentului cu inhibitori C5 de tipul ravulizumab. La adult, se recomandă terapie iniţială cu plasmă pentru o durată maximă de 5 zile, în scopul efectuării screening-ului pentru purpura trombotică trombocitopenică şi excluderea cauzelor secundare de microangiopatie trombotică (Figura 1). Tabel 2. Screening-ul pentru formele de SHU asociat defectului căii alterne a complementului
┌──────────────────────────────────────┐
│Tipul de investigaţie │
├────────────────┬─────────────────────┤
│ │Complementul │
│ │hemolitic total │
│ │(CH50), activitatea │
│Teste │hemolitică a căii │
│funcţionale │alterne a │
│ │complementului │
│ │(AP50), evaluarea │
│ │activităţii │
│ │factorului H │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Cuantificarea │Nivelul seric al C3 │
│calitativă şi │şi C4 │
│cantitativă a │Determinarea │
│componentelor │nivelului seric al │
│complementului │factorului H, I, B, │
│şi a proteinelor│properdinei, MCP │
│reglatoare │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │Determinarea │
│Cuantificarea │nivelului seric al │
│produşilor de │C3d, Bb şi al │
│degradare ai │complexului de atac │
│complementului │al membranei solubil │
│ │(sMAC) │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Determinarea │Anticorpi anti-factor│
│autoanticorpilor│H şi anti-factor I │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │Mutaţii ale genelor │
│ │care codifică │
│ │factorul H, I, B, C3,│
│Teste genetice │MCP, CFHR 1-5 │
│ │trombomodulina, │
│ │diacilglicerol kinaza│
│ │\u-22742? │
└────────────────┴─────────────────────┘
Adaptat după Angioi et al. Diagnosis of complement alternative pathway disorders. Kidney Int. 2016 Abrevieri: MCP, membrane cofactor protein; sMAC, complexul de atact al membranei solubil, CFHR, complement factor H related proteins. (a se vedea imaginea asociată) Figura 2. Algoritm de screening al anomaliilor genetice la un pacient cu SHU mediat de dereglarea activităţii sistemului complement. Evaluarea paraclinică a activităţii cascadei complementului la un pacient cu SHU începe prin teste funcţionale (CH50, AP50) şi cantitative (C3, C4). Evidenţierea unei hiperactivări a căii alterne trebuie urmată de teste genetice pentru a identifica anomalia/anomaliile genetice patogenice. Screening-ul secvenţial în funcţie de frecvenţa mutaţiilor genetice optimizează raportul cost-eficienţă în ceea ce priveşte diagnosticul SHU mediat de dereglarea sistemului complement. Abrevieri:CH50, complementul hemolitic total; AP50, activitatea hemolitică a căii alterne a complementului; SHU, sindrom hemolitic uremic; FH, factor H; FI, factor I; MCP, membrane cofactor protein, sMAC, complexul de atac al membranei solubil. Adaptat după Brenner & Rector's The Kidney. 2. Criterii de excludere: - ADAMTS13 < 10% – Test scaun pozitiv pentru Escherichia coli (E.coli) enteropatogen – Confirmarea unui tip de microangiopatie trombotică secundara (cauze medicamentoase, boli autoimune/neoplazii, transplant medular, sepsis) III. Tratament - Obiectivele tratamentului – Normalizarea parametrilor hematologici (normalizarea trombocitelor, corectarea hemoglobinei, normalizarea LDH/haptoglobinei) – Normalizarea funcţiei renale şi ameliorarea manifestărilor extrarenale – Prevenirea necesităţii terapiei cu plasmă (PE/PPI). – Prevenirea recăderilor – Prevenirea complicaţiilor infecţioase Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare Mecanism de acţiune Ravulizumabul este un anticorp monoclonal de tip IgG2/4K care se leagă specific de componenta C5 a cascadei complementului, inhibând astfel clivajul acesteia în C5a (anafilatoxina proinflamatoare) şi C5b (subunitatea iniţiatoare a complexului de atac membranar) şi previne formarea complexului de atac membranar (C5b-9). Ravulizumab conservă componentele progenitoare ale activării complementului, care sunt esenţiale pentru opsonizarea microorganismelor şi pentru clearance-ul complexelor imune. Compoziţia cantitativă şi calitativă Formula de ravulizumab este produsă din cultură celulară obţinută din ovar de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologie cu ADN recombinant. Acesta se regăseşte sub formă de concentrat de soluţie perfuzabilă, în 2 cantităţi: - Flacon de 300 mg/3 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Fiecare flacon de 3 ml conţine ravulizumab 300 mg (100 mg/ml). După diluare, concentraţia finală a soluţiei perfuzabile este de 50 mg/ml. – Flacon de 1100 mg/11 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Fiecare flacon de 11 ml conţine ravulizumab 1100 mg (100 mg/ml). După diluare, concentraţia finală a soluţiei perfuzabile este de 50 mg/ml. Forma farmaceutică Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril). - Flacoane de 300 mg/3 ml şi 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluţie perfuzabilă. Soluţie transparentă, limpede până la uşor gălbuie, cu pH 7,4. Doze şi modalitate de administrare Schema terapeutică recomandată constă într-o doză de încărcare, urmată de doze de întreţinere, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă. Dozele administrate se bazează pe greutatea corporală a pacientului, aşa cum se arată în Tabelul 3. Ravulizumab sub formă de flacoane de 3 ml şi 11 ml trebuie diluat în ser fiziologic 0.9% până la o concentraţie finală de 50 mg/ml. În urma diluţiei, trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă cu pompă de tip seringă sau cu pompă de perfuzie pe o perioadă minimă cuprinsă între 0,17 şi 1,3 ore (10 şi 75 minute), în funcţie de greutatea corporală (vezi Tabelul 3 şi Tabelul 4). Dacă apare un eveniment advers în timpul administrării de ravulizumab, perfuzia poate fi încetinită sau oprită conform deciziei medicului. Pacientul trebuie monitorizat timp de o oră după perfuzie. a. Pacienţi care nu au primit anterior tratament cu eculizumab Doza de încărcare: doză unică administrată conform statutului de adult sau copil/adolescent şi a greutăţii corporale Dozele de menţinere: prima doză de menţinere se administrează la 2 săptămâni după doza de încărcare şi ulterior la intervale de 8 săptămâni, conform statutului de adult sau copil/adolescent şi a greutăţii corporale b. Pacienţi care necesită conversia de pe eculizumab pe ravulizumab Doza de încărcare: doza unică administrată la 2 săptămâni de la ultima perfuzie cu Eculizumab, conform statutului de copil/adolescent şi a greutăţii corporale Dozele de menţinere: prima doză de menţinere se administrează la 2 săptămâni după doza de încărcare şi ulterior la intervale de 8 săptămâni, conform statutului de copil/adolescent şi a greutăţii corporale NB: La pacienţii pediatrici cu greutate ≥ 10 kg dar < 20kg prima doză de menţinere se administrează tot la 2 săptămâni după doza de încărcare, însă ulterior dozele de menţinere e vor administra la intervale de 4 săptămâni; În cadrul schemei terapeutice, este permisă o modificare a momentului administrării cu ± 7 zile faţă de ziua programată a perfuziei (cu excepţia primei doze de întreţinere cu ravulizumab), dar doza ulterioară trebuie administrată conform schemei originale. Tabelul 3. Schema de doze recomandate pentru ravulizumab, dozele fiind bazate pe greutate pentru pacienţi adulţi cu greutate corporală ≥ cu 40 kg
┌─────────┬─────────┬─────────┬────────────┐
│Interval │ │ │Interval │
│greutate │Doză de │Doză de │administrare│
│corporală│încărcare│menţinere│doze │
│(kg) │(mg) │(mg)* │menţinere │
│ │ │ │(săptămâni) │
├─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│≥ 40 până│2400 │3000 │8 │
│la < 60 │ │ │ │
├─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│≥ 60 până│2700 │3300 │8 │
│la < 100 │ │ │ │
├─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│≥ 100 │3000 │3600 │8 │
├─────────┴─────────┴─────────┴────────────┤
│*Prima doză de menţinere se administrează │
│la 2 săptămâni după doza de încărcare, iar│
│ulterior următorele doze la interval de 8 │
│săptămâni │
└──────────────────────────────────────────┘
Tabelul 4. Schema de doze recomandate pentru ravulizumab, în funcţie de greutate, la copii şi adolescenţi cu greutate corporală ≥ 10 kg şi < 40 kg
┌─────────┬─────────┬─────────┬────────────┐
│Interval │ │ │Interval │
│greutate │Doză de │Doză de │administrare│
│corporală│încărcare│menţinere│doze │
│(kg) │(mg) │(mg)* │menţinere │
│ │ │ │(săptămâni) │
├─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│≥ 10 până│600 │600 │4 │
│la < 20 │ │ │ │
├─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│≥ 20 până│900 │2100 │8 │
│la < 30 │ │ │ │
├─────────┼─────────┼─────────┼────────────┤
│≥ 30 pană│1200 │2700 │8 │
│la <40kg │ │ │ │
├─────────┴─────────┴─────────┴────────────┤
│*Prima doză de menţinere se administrează │
│la 2 săptămâni după doza încărcare, iar │
│ulterior următorele doze la interval de 8 │
│săptămâni │
└──────────────────────────────────────────┘
c. Dozajul suplimentar în urma tratamentului cu schimb de administrare de plasmă, plasmafereză sau imunoglobulină intravenoasă (Ig I.V.) Este necesară o doză suplimentară de ravulizumab în cazul tratamentului cu plasmă, plasmafereză sau Ig I.V. (Tabelul 5). Tabelul 5. Doza suplimentară de ravulizumab după administrare de plasmă, plasmafereză sau administrare de Ig I.V.
┌─────────┬────────┬────────────┬────────────┐
│ │ │Doză │ │
│ │ │suplimentară│ │
│ │Ultima │(mg) în urma│Doză │
│Interval │doză │fiecărei │suplimentară│
│greutate │(cea mai│intervenţii │(mg) în urma│
│corporală│recentă)│de │completării │
│(kg) │(mg) │administrare│unui ciclu │
│ │ │de plasmă/ │de Ig I.V. │
│ │ │plasmafereză│ │
│ │ │(mg) │ │
├─────────┼────────┼────────────┼────────────┤
│≥ 40 până│2400 │1200 │ │
│la < 60 ├────────┼────────────┤600 │
│ │3000 │1500 │ │
├─────────┼────────┼────────────┼────────────┤
│≥ 60 până│2700 │1500 │ │
│la < 100 ├────────┼────────────┤600 │
│ │3300 │1800 │ │
├─────────┼────────┼────────────┼────────────┤
│ │3000 │1500 │ │
│≥ 100 ├────────┼────────────┤600 │
│ │3600 │1800 │ │
├─────────┴────────┼────────────┼────────────┤
│ │În decurs de│În decurs de│
│Programarea │4h după │4h de la │
│administrării │efectuarea │terminarea │
│dozei suplimentare│fiecărei │unui ciclu │
│de ravulizumab │şedinţe de │de Ig I.V. │
│ │plasmafereză│ │
└──────────────────┴────────────┴────────────┘
Recomandări privind profilaxia recurenţei SHUa post-transplant renal ● Se recomandă amânarea transplantului renal timp de cel puţin 6 luni după iniţierea dializei, datorită şansei de recuperare a funcţiei renale în primele luni de la începerea tratamentului cu ravulizumab. ● Se recomandă efectuarea transplantului renal după remiterea fenomenelor de renale/extrarenale de MAT. ● Indicaţia de utilizare a tratamentului cu ravulizumab la pacienţii transplantaţi renal se evaluează în funcţie de riscul de recădere al bolii (necesită evaluarea genetică a cascadei complementului). ● Au fost raportate cazuri de conversie a tratamentului de pe eculizumab pe ravulizumab posttransplant renal, cu evoluţie favorabilă Tabel 6. Profilaxia recăderii SHUa pe grefa renală
┌─────────────────────┬────────────────┐
│Riscul de recădere │Strategia de │
│ │prevenţie │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Risc crescut │- Profilaxia cu │
│(50-100%) (Tabel 1 şi│ravulizumab este│
│2, Figura 2) │indicată │
│- Istoric de recădere│- Profilaxia │
│precoce │este indicată │
│- Prezenţa unei │din momentul │
│mutaţii patogenice │efectuării │
│- Prezenţa unei │transplantului │
│mutaţii de tip │renal │
│“gain-of-function ” │ │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Risc moderat │ │
│- Pacienţi fără │ │
│mutaţie identificată │ │
│- Pacienţi cu mutaţii│ │
│cu semnificaţie │ │
│patogenică incertă │- Profilaxia cu │
│- Prezenţa unei │ravulizumab este│
│mutaţii izolate a │indicată │
│factorului I │ │
│- Prezenţa unui titru│ │
│persistent scăzut de │ │
│anticorpi anti-factor│ │
│H │ │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Risc scăzut │ │
│- Mutaţie izolată a │ │
│MCP │ │
│- Istoric de titru │- Fără │
│pozitiv de anticorpi │profilaxie │
│anti-factor H, dar │ │
│titru negativ la │ │
│ultima evaluare │ │
└─────────────────────┴────────────────┘
IV. Contraindicaţii - Hipersensibilitate la ravulizumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţii produsului. – Tratamentul cu ravulizumab nu trebuie iniţiat la pacienţii: ● cu infecţie netratată cu Neisseria meningitidis. ● nevaccinaţi recent împotriva Neisseria meningitidis, cu excepţia cazului în care li se administrează tratament antibiotic profilactic adecvat timp de 2 săptămâni după vaccinare. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru monitorizare Măsuri adjuvante Vaccinare anti-meningogocică şi antibioprofilaxie Se recomandă profilaxia meningitei meningococice înaintea administrării tratamentului cu ravulizumab prin vaccinare pentru tulpinile A, B, C, W, Y: - Pacienţii trebuie vaccinaţi cu cel puţin 2 săptămâni înaintea administrării primei doze de ravulizumab; – Dacă vaccinarea se produce cu mai puţin de 2 săptămâni înaintea administrării primei doze de ravulizumab, se recomandă profilaxia antibiotică în paralel. Se vor utiliza antibiotice cu activitate anti-meningogocică; – În anumite situaţii, se recomandă continuarea profilaxiei antibiotice pe toată durata tratamentului cu ravulizumab până la 2-3 luni după oprirea acestuia. Deoarece vaccinarea anti-meningococică poate activa suplimentar complementul, pacienţii cu boli mediate de complement, inclusiv HPN, SHUa, pot prezenta semne şi simptome de activitate crescută a bolii subiacente, cum sunt hemoliza (HPN),microangiopatie trombotică (SHUa), de aceea aceştia trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a depista aceste manifestări după vaccinarea recomandată. La copii este recomandată şi vaccinarea pentru pneumococ şi Haemophilus Influenzae. VI. Monitorizarea tratamentului Tabel 7. Monitorizare
┌──────────────┬────────────────┬────────────────┐
│ │Obiective, │Periodicitatea, │
│Evaluare │criterii şi │recomandări │
│ │mijloace │ │
├──────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Date demografice│Iniţial │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │ │Iniţial, │
│ │Examen clinic │ulterior la │
│ │complet │fiecare │
│ │ │administrare a │
│ │ │medicamentului │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │Monitorizarea │ │
│ │eventualelor │ │
│ │semne şi │ │
│ │simptome de MAT │ │
│ │(tensiune │ │
│ │arterială, │ │
│ │peteşii, icter, │ │
│ │fatigabilitate, │Permanent la │
│ │oligurie, │domiciliu │
│Generală │bandeletă │ │
│ │urinară pentru │ │
│ │monitorizarea │ │
│ │proteinuriei şi │ │
│ │hematuriei), │ │
│ │monitorizarea │ │
│ │evenimentelor │ │
│ │infecţioase │ │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │Educarea │ │
│ │pacienţilor │ │
│ │pentru │ │
│ │monitorizarea │ │
│ │strictă a │Permanent │
│ │oricăror semne/ │ │
│ │simptome de │ │
│ │meningită │ │
│ │meningococică │ │
├──────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Funcţie renală │ │
│ │(uree, │ │
│ │creatinină │ │
│ │serică, acid │ │
│ │uric, rata │ │
│ │filtrării │Iniţial, │
│ │glomerulare) │ulterior la │
│Renală ├────────────────┤fiecare │
│ │Proteinurie/24 │administrare a │
│ │ore, hematurie │medicamentului │
│ ├────────────────┤ │
│ │Tensiune │ │
│ │arterială │ │
│ ├────────────────┤ │
│ │Diureza │ │
├──────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Trombocite │ │
│ ├────────────────┤ │
│ │Hemoglobină │ │
│ ├────────────────┤ │
│ │Lactat │ │
│ │dehidrogenaza │ │
│ ├────────────────┤Iniţial, │
│ │Haptoglobina │ulterior la │
│Hematologică │serică │fiecare │
│ ├────────────────┤administrare a │
│ │Procentul de │medicamentului │
│ │reticulocite │ │
│ ├────────────────┤ │
│ │Prezenţa/absenţa│ │
│ │schizocitelor pe│ │
│ │frotiul sangvin │ │
│ │periferic │ │
├──────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Monitorizarea │ │
│ │manifestărilor │ │
│ │extrarenale │ │
│Afectare │clinic şi │Permanent │
│extrarenală │paraclinic │ │
│ │adaptată în │ │
│ │funcţie de │ │
│ │organul afectat │ │
├──────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │C3 şi C4 seric │Iniţial │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │Determinarea │ │
│ │cantitativă a │Iniţial │
│ │factorul H,I, B,│ │
│ │properdinei, MCP│ │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │Determinarea │ │
│ │activităţii │ │
│ │cascadei │Iniţial │
│ │complementului │ │
│Documentarea │prin CH50 şi │ │
│dereglării │AP50 │ │
│activităţii ├────────────────┼────────────────┤
│cascadei │Evaluarea │ │
│complementului│prezenţei │ │
│(conform tabel│autoanticorpilor│Iniţial │
│2) │anti-factor H şi│ │
│ │I │ │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │Cuantificarea │ │
│ │produşilor de │ │
│ │degradare ai │ │
│ │complementului │Iniţial │
│ │(C3d, Bb şi │ │
│ │complexul de │ │
│ │atac membranar │ │
│ │sC5b-9) │ │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │Teste genetice │Iniţial │
├──────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Monitorizarea │CH50 (ţintă: │Iniţial, lunar │
│eficacităţii │<10%) │ │
│terapiei cu ├────────────────┼────────────────┤
│ravulizumab │AP50 (ţintă: │Iniţial, lunar │
│ │<10%) │ │
├──────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Teste │ │
│ │alternative │În funcţie de │
│ │(C3d, C3, C5, │disponibilitatea│
│ │C5a, sC5b-9, │fiecărui centru │
│ │testul de │în parte (teste │
│ │activare a │în curs de │
│ │complementului │validare) │
│ │pe suprafaţa │ │
│ │endoteliului) │ │
├──────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Indicatori │ │
│ │hematologici de │ │
│ │MAT (trombocite,│ │
│ │hemoglobină, │Iniţial, lunar │
│ │LDH, │ │
│ │haptoglobină, │ │
│ │reticulocite, │ │
│ │schizocite) │ │
└──────────────┴────────────────┴────────────────┘
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului Indicaţii de întrerupere a tratamentului Deşi nu există criterii clare de oprire a tratamentului cu ravulizumab, indicaţia poate fi personalizată în cazul fiecărui pacient în funcţie de riscul de recădere, numărul de recăderi anterioare, răspunsul la tratament, tipul mutaţiei şi în absenţa oricăror manifestări clinice sau paraclinice ale microangiopatiei trombotice: - Lipsa de complianţă la tratament sau la evaluarea periodică; – Reacţii adverse severe la medicament (complicaţii infecţioase); – Comorbidităţi ameninţătoare de viaţă, cu prognostic rezervat; – Dacă se decide oprirea medicamentului pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent clinic şi paraclinic timp de cel puţin 16 săptămâni pentru elemente sugestive de recădere a bolii. ● Clinic: afectare neurologică, convulsii, angină, tromboză sau creşterea tensiunii arteriale ● Paraclinic, prezenţa concomitentă a cel puţin 2 din următoarele: scăderea numărului de trombocite cu ≥ 25% din valoarea iniţială sau din valoarea maximă atinsă în timpul tratamentului, creşterea creatininei cu ≥ 25% din valoarea iniţială sau valoarea nadir din timpul tratamentului, creşterea LDH-ului cu ≥ 25% din valoarea iniţială sau valoarea nadir din timpul tratamentului. – Dacă după oprirea tratamentului cu ravulizumab boala recade, se va lua în considerare reînceperea tratamentului cu ravulizumab sau măsuri suportive pentru tratamentul leziunilor specifice de organ. Reacţii adverse ale tratamentului cu Ravulizumab Reacţiile adverse asociate administrării de ravulizumab observate în studiile clinice şi cele din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului sunt menţionate în Tabelul 8. Tabelul 8. Reacţii adverse asociate administrării de ravulizumab
┌────────────┬──────────────┬────────────┬───────────────────┐
│ │Foarte │Frecvente │Mai puţin frecvente│
│ │frecvente │(≥1/100 şi │(≥1/1000 şi <1/100)│
│ │(≥1/10) │<1/10) │ │
├────────────┼──────────────┼────────────┼───────────────────┤
│Tulburări │ │Astenie, │ │
│generale şi │ │febră, │ │
│la nivelul │Fatigabilitate│status │Frisoane │
│locului de │ │pseudogripal│ │
│administrare│ │ │ │
├────────────┼──────────────┼────────────┼───────────────────┤
│Complicaţii │ │Reacţie │ │
│legate de │- │asociată │- │
│administrare│ │perfuziei │ │
├────────────┼──────────────┼────────────┼───────────────────┤
│Afecţiuni │ │Urticarie, │ │
│cutanate şi │ │prurit, │ │
│ale │- │erupţie │- │
│ţesutului │ │cutanată │ │
│subcutanat │ │tranzitorie │ │
├────────────┼──────────────┼────────────┼───────────────────┤
│Tulburări │ │ │ │
│musculo- │ │Artralgii, │ │
│scheletale │- │mialgii, │- │
│şi ale │ │spasme │ │
│ţesutului │ │musculare │ │
│conjunctiv │ │ │ │
├────────────┼──────────────┼────────────┼───────────────────┤
│Tulburări │ │ │ │
│ale │- │- │Hipersensibilitate,│
│sistemului │ │ │anafilaxie │
│imun │ │ │ │
├────────────┼──────────────┼────────────┼───────────────────┤
│Tulburări │ │Vărsături, │ │
│gastro- │Diaree, greaţă│dureri │- │
│intestinale │ │abdominale, │ │
│ │ │dispepsie │ │
├────────────┼──────────────┼────────────┼───────────────────┤
│Tulburări │ │ │ │
│ale │Cefalee │Ameţeală │- │
│sistemului │ │ │ │
│nervos │ │ │ │
├────────────┼──────────────┼────────────┼───────────────────┤
│ │Infecţie a │ │Infecţie │
│Infecţii │tractului │- │meningococică, │
│ │respirator │ │infecţie gonococică│
│ │superior │ │ │
└────────────┴──────────────┴────────────┴───────────────────┘
VIII. Prescriptori Medici din specialităţile nefrologie, nefrologie pediatrică, pediatrie, terapie intensivă, hematologie şi hemato-oncologie pediatrică din unităţile sanitare prin care se derulează programul." 7. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 359 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 360 cod (L04AA43-HPN): DCI RAVULIZUMABUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 360 cod (L04AA43-HPN): DCI RAVULIZUMABUM Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală clonală a celulelor stem hematopoietice, caracterizată prin hemoliza nonimună, care produce un sindrom anemic cronic, diferite deficiente de organ şi complicaţii trombotice. HPN este cauzată de mutaţii somatice la nivelul genei PIGA (Xp22.1), genă care codifică o proteină implicată în biosinteza glycosyl-phosphatidyl-inositol (GPI). Mutaţia implică o deficienţă totală sau parţială a ansamblului de proteine (CD55 şi CD59 în special), proteine care sunt ataşate la suprafaţa membranei celulare prin ancora GPI, şi au rol în legarea complementului. Ravulizumabul este un anticorp monoclonal umanizat, de tipul IgG2/4K (t -MAB), ce conţine o regiune de complementaritate murină înclusă într-un cadru format din lanţuri grele şi uşoare umane. Ravulizumabul este un inhibitor al cascadei complementului prin legarea cu o afinitate crescută pentru proteina C5, blocarea clivării acesteia în C5a şi C5b şi prevenirea formării complexului de atac al membranei ( MAC). I. Indicaţii Tratamentul pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi cu o greutate corporală de 10 kg sau mai mult, cu HPN: - la pacienţii cu hemoliză cu simptom(e) clinic(e) sugestiv(e) pentru activitatea crescută a bolii – la pacienţii care sunt stabili clinic după ce au fost trataţi cu eculizumab cel puţin în ultimele 6 luni II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere RAVULIZUMAB este indicat pentru tratarea adulţilor cu Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN). Nu se indica tratamentul cu ravulizumab pentru componenta aplastică a anemiei la pacienţii cu HPN, în absenţa criteriilor de hemoliză. Pacienţii cu indicaţie de tratament sunt definiţi ca adulţi, copii şi adolescenţi cu o greutate corporală de 10 kg sau mai mare, cu diagnostic de hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN) cu hemoliză intravasculară mediată de defecte ale cascadei complementului dovedită prin toate cele trei criterii: a) Hemoliză intravasculară semnificativă (creşterea LDH > 1,5 x nivelul maxim normal, scăderea hemoglobinei, scăderea haptoglobinei, prezenţa reticulocitozei) cu evidenţierea a cel puţin unuia din următoarele criterii: - Anemie hemolitică semnificativă cu sau fără dependenţă sau istoric de transfuzii – Tromboză venoasă sau arterială – Hipertensiune sau insuficienţă pulmonară neexplicată de altă patologie – Insuficienţă renală neexplicată de altă patologie – Durere abdominală recurentă sau disfagie care necesită spitalizare sau analgezie cu opiacee. b) Prezenţa clonei majore leucocitare HPN ≥ 10% identificată prin imunofenotipare prin citometrie în flux conform ghidurilor internaţionale (cel puţin două dintre liniile hematopoietice eritrocitară, granulocitară şi monocitară utilizând cel puţin markerii FLAER, CD 157 pentru monocite şi granulocite (ambii markeri obligatoriu), CD59 (pentru eritrocite) cu recomandarea de gate conform ghidurilor. c) Excluderea altor cauze de hemoliză intravasculară. 2. Criterii de excludere/contraindicaţii : - Infirmarea HPN ca şi cauză pentru hemoliza intravasculară – Lipsa criteriilor de anemie semnificativă cu deficit de organ şi/sau istoric de transfuzii – Clona majoră HPN sub 10% (evaluată prin imunofenotipare prin citometrie în flux – conform ghidurilor internaţionale menţionate la criteriile de includere) – Hipersensibilitate la ravulizumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţii – produsului. – Refuzul vaccinării împotriva Neisseria meningitidis – Tratamentul cu Ravulizumab nu trebuie iniţiat la pacienţii: ● cu infecţie netratată cu Neisseria meningitidis. ● nevaccinaţi recent împotriva Neisseria meningitidis, cu excepţia cazului în care li se administrează tratament antibiotic profilactic adecvat timp de 2 săptămâni după vaccinare III. Tratament Obiectivele tratamentului a. Normalizarea parametrilor hematologici (normalizarea LDH/haptoglobinei, normalizarea trombocitelor, corectarea hemoglobinei). b. Prevenirea recăderilor, crizelor de hemoliză, necesarului transfuzional La iniţierea tratamentului consimţământul informat al pacientului (anexa nr 1) este obligatoriu. Doze şi Mod de administrare. Doze Ravulizumab trebuie administrat de către personalul medical şi sub supravegherea unui medic specializat în abordarea terapeutică a pacienţilor cu tulburări hematologice, renale, neuromusculare sau neuroinflamatorii. La pacienţii care au prezentat o bună toleranţă a perfuziilor la clinică, poate fi luată în considerare administrarea perfuziilor la domiciliu. Administrarea perfuziilor la domiciliu trebuie luată în urma evaluării şi recomandării medicului curant. Perfuziile la domiciliu trebuie administrate de către un profesionist calificat din domeniul sănătăţii. Pentru administrare numai prin perfuzie intravenoasă. Acest medicament trebuie administrat prin intermediul unui filtru de 0,2 ^m şi nu trebuie administrat sub formă de injecţie intravenoasă rapidă sau în bolus. Ravulizumab 300 mg/30 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu Ravulizumab 300 mg/3 ml sau 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluţie perfuzabilă. Schema terapeutică recomandată constă într-o doză de încărcare, urmată de doze de întreţinere, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă. Dozele administrate se bazează pe greutatea corporală a pacientului, aşa cum se arată în Tabelul 1. Pentru pacienţii adulţi (vârsta ≥ 18 ani), dozele de întreţinere trebuie administrate la intervale de 8 săptămâni, începând de la 2 săptămâni după administrarea dozei de încărcare. În cadrul schemei terapeutice, este permisă o modificare a momentului administrării cu ± 7 zile faţă de ziua programată a perfuziei (cu excepţia primei doze de întreţinere cu ravulizumab), dar doza ulterioară trebuie administrată conform schemei originale. Tabelul 1: Schema de doze recomandate pentru ravulizumab, dozele fiind bazate pe greutate pentru pacienţi adulţi cu greutate corporală mai mare sau egală cu 40 kg Interval greutate corporală (kg)
┌─────────┬─────────┬───────────┬─────────┐
│Interval │Doză de │Doză de │ │
│greutate │încărcare│întreţinere│Interval │
│corporală│(mg) │(mg)* │de dozare│
│(kg) │ │ │ │
├─────────┼─────────┼───────────┼─────────┤
│ │ │ │La │
│≥ 40 până│2400 │3000 │interval │
│la < 60 │ │ │de 8 │
│ │ │ │săptămâni│
├─────────┼─────────┼───────────┼─────────┤
│ │ │ │La │
│≥ 60 până│2700 │3300 │interval │
│la < 100 │ │ │de 8 │
│ │ │ │săptămâni│
├─────────┼─────────┼───────────┼─────────┤
│ │ │ │La │
│≥ 100 │3000 │3600 │interval │
│ │ │ │de 8 │
│ │ │ │săptămâni│
└─────────┴─────────┴───────────┴─────────┘
* Prima doză de întreţinere este administrată la 2 săptămâni după doza de încărcare Instrucţiunile privind începerea tratamentului la pacienţii cărora nu li s-a administrat tratament cu inhibitor al complementului sunt prezentate în Tabelul 2. Tabelul 2: Instrucţiuni privind începerea tratamentului cu ravulizumab
┌───────────┬─────────────┬────────────┐
│ │ │Timpul până │
│ │Doza de │la prima │
│ │încărcare de │doză de │
│Grupă de │ravulizumab │întreţinere │
│pacienţi │intravenos, │de │
│ │bazată pe │ravulizumab │
│ │greutate │intravenos, │
│ │ │bazată pe │
│ │ │greutate │
├───────────┼─────────────┼────────────┤
│În prezent,│ │ │
│nu urmează │ │2 săptămâni │
│tratament │La începutul │după doza de│
│cu │tratamentului│încărcare de│
│ravulizumab│ │ravulizumab │
│sau │ │intravenos │
│eculizumab │ │ │
└───────────┴─────────────┴────────────┘
Dozajul suplimentar în urma tratamentului cu schimb de plasmă (SP), plasmafereză (PF) sau imunoglobulină intravenoasă (Ig i.v.) S-a demonstrat că tratamentul cu schimb de plasmă (SP), plasmafereză (PF) şi imunoglobulină intravenoasă (Ig i.v.) scade concentraţiile serice de ravulizumab. Este necesară o doză suplimentară de ravulizumab în cazul tratamentului cu SP, PF sau Ig i.v. (Tabelul 3). Tabelul 3: Doza suplimentară de ravulizumab după SP, PF sau Ig i.v.
┌─────────┬───────────┬────────────┬────────────┐
│Interval │Doza de │Doza │Doza │
│de │ravulizumab│suplimentara│suplimentara│
│greutate │cea mai │(mg) in urma│(mg) in urma│
│corporală│recenta │fiecarei │completarii │
│(kg)a │(mg) │interventii │unui ciclu │
│ │ │SP sau PF │de Ig i.v. │
├─────────┼───────────┼────────────┼────────────┤
│≥ 40 până│2400 │1200 │ │
│la < 60 ├───────────┼────────────┤600 │
│ │3000 │1500 │ │
├─────────┼───────────┼────────────┼────────────┤
│≥ 60 până│2700 │1500 │ │
│la < 100 ├───────────┼────────────┤600 │
│ │3300 │1800 │ │
├─────────┼───────────┼────────────┼────────────┤
│ │3000 │1500 │ │
│≥ 100 ├───────────┼────────────┤600 │
│ │3600 │1800 │ │
├─────────┴───────────┼────────────┼────────────┤
│ │În decurs de│În decurs de│
│Programarea │4 ore după │4 ore în │
│administrării dozei │fiecare │urma │
│suplimentare de │intervenţie │terminării │
│ravulizumab │de SP sau PF│unui ciclu │
│ │ │de Ig .i.v. │
└─────────────────────┴────────────┴────────────┘
Abrevieri: Ig i.v. = imunoglobulină intravenoasă, kg = kilogram, SP = schimb de plasmă, PF = plasmafereză Mod de administrare. Ravulizumab concentrat pentru soluţie perfuzabilă se prezintă sub formă de flacoane de 3 ml şi 11 ml (100 mg/ml) şi trebuie diluat până la o concentraţie finală de 50 mg/ml. După diluare, Ravulizumab trebuie administrat intravenos cu pompă de tip seringă sau cu pompă de perfuzie pe o perioadă minimă cuprinsă între 0,17 şi 1,3 ore (10 şi 75 minute), în funcţie de greutatea corporală (vezi Tabelul 4 de mai jos). Tabelul 4: Rata de administrare a dozei în cazul Ultomiris 300 mg/3 ml şi 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluţie perfuzabilă
┌─────────┬─────────┬─────────┬───────────┬─────────┐
│Interval │ │Durata │ │Durata │
│de │Doza de │minimă a │Doza de │minimă a │
│greutate │încărcare│perfuziei│întreţinere│perfuziei│
│corporală│(mg) │minute │(mg) │minute │
│(kg)a │ │(ore) │ │(ore) │
├─────────┼─────────┼─────────┼───────────┼─────────┤
│≥ 10 până│600 │45 (0,8) │600 │45 (0,8) │
│la < 20b │ │ │ │ │
├─────────┼─────────┼─────────┼───────────┼─────────┤
│≥ 20 până│900 │35 (0,6) │2100 │75 (1,3) │
│la < 30b │ │ │ │ │
├─────────┼─────────┼─────────┼───────────┼─────────┤
│≥ 30 până│1200 │31 (0,5) │2700 │65 (1,1) │
│la < 40b │ │ │ │ │
├─────────┼─────────┼─────────┼───────────┼─────────┤
│≥ 40 până│2400 │45 (0,8) │3000 │55 (0,9) │
│la < 60 │ │ │ │ │
├─────────┼─────────┼─────────┼───────────┼─────────┤
│≥ 60 până│2700 │35 (0,6) │3300 │40 (0,7) │
│la < 100 │ │ │ │ │
├─────────┼─────────┼─────────┼───────────┼─────────┤
│≥ 100 │3000 │25 (0,4) │3600 │30 (0,5) │
└─────────┴─────────┴─────────┴───────────┴─────────┘
a Greutatea corporală la momentul tratamentului b Numai pentru indicaţiile HPN şi SHUa. HPN este o boală cronică şi se recomandă continuarea tratamentului cu ravulizumab pe toată durata vieţii pacientului, cu excepţia cazului în care încetarea tratamentului cu ravulizumab este indicată clinic. IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu HPN cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu există dovezi care să indice necesitatea precauţiilor speciale pentru tratamentul pacienţilor vârstnici - deşi experienţa privind utilizarea ravulizumab la pacienţii vârstnici cu HPN în studiile clinice este limitată. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală Insuficienţă hepatică Siguranţa şi eficacitatea ravulizumabului nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică, însă datele farmacocinetice sugerează că nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Infecţie meningococică gravă Din cauza mecanismului său de acţiune, utilizarea ravulizumabului creşte susceptibilitatea pacientului la infecţie meningococică/sepsis cu meningococ (Neisseria meningitidis). Poate să apară boală meningococică cauzată de orice serogrup. Pentru a reduce acest risc de infecţie, toţi pacienţii trebuie vaccinaţi împotriva infecţiilor meningococice cu cel puţin două săptămâni înainte de începerea tratamentului cu ravulizumab, cu excepţia cazului în care riscul de întârziere a terapiei cu ravulizumab depăşeşte riscul de dezvoltare a unei infecţii meningococice. Pacienţii care încep tratamentul cu ravulizumab mai devreme de 2 săptămâni după administrarea unui vaccin meningococic trebuie să urmeze tratament profilactic antibiotic adecvat în decurs de 2 săptămâni după vaccinare. Vaccinurile împotriva serogrupurilor A, C, Y, W135 şi B, dacă sunt disponibile, sunt recomandate pentru prevenirea infecţiilor cu cele mai frecvente serogrupuri meningococice patogene. Pacienţii trebuie vaccinaţi sau revaccinaţi conform ghidurilor naţionale actuale privind vaccinarea. Dacă un pacient trece de la tratamentul cu eculizumab, medicii trebuie să verifice dacă vaccinarea meningococică este la zi, conform ghidurilor naţionale privind vaccinarea. Vaccinarea poate să nu fie suficientă pentru prevenirea infecţiei meningococice. Trebuie să se ia în considerare îndrumările oficiale cu privire la utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene. Au fost raportate cazuri grave sau letale de infecţii meningococice/sepsis meningococic la pacienţii trataţi cu ravulizumab şi la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai complementului terminal. Toţi pacienţii trebuie să fie monitorizaţi pentru semne precoce ale infecţiei meningococice şi sepsisului cu meningococ, evaluaţi imediat ce infecţia este suspectată şi trataţi cu antibiotice adecvate. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la aceste semne şi simptome şi trebuie luate măsuri pentru solicitarea imediată a asistenţei medicale. Medicii trebuie să furnizeze pacienţilor o broşură de informare a pacientului şi un card pentru pacient. Imunizare Înaintea începerii tratamentului cu ravulizumab, este recomandat ca pacienţii să înceapă imunizările în conformitate cu ghidurile actuale privind imunizarea. Vaccinarea poate activa suplimentar complementul. Ca rezultat, pacienţii cu boli mediate de complement pot manifesta o accentuare a semnelor şi simptomelor bolii de fond. Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru simptome ale bolii după vaccinarea recomandată. Pacienţii cu vârsta sub 18 ani trebuie vaccinaţi împotriva infecţiilor cu Haemophilus influenzae şi pneumococi şi trebuie să respecte strict recomandările naţionale privind vaccinarea pentru această grupă de vârstă. Alte infecţii sistemice Tratamentul cu ravulizumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu infecţii sistemice active. Ravulizumabul blochează activarea complementului terminal; prin urmare, pacienţii pot avea o susceptibilitate crescută la infecţii cauzate de specia Neisseria şi de bacteriile încapsulate. Au fost raportate infecţii grave cu specia Neisseria (exceptând Neisseria meningitidis), inclusiv infecţii gonococice diseminate. Pacienţilor trebuie să le fie furnizate informaţiile din Prospect pentru a le spori gradul de conştientizare privind posibilele infecţii grave şi semnele şi simptomele acestora. Medicii trebuie să sfătuiască pacienţii cu privire la prevenirea gonoreei. Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi până la 8 luni după tratament. Sarcina Datele clinice provenite din utilizarea ravulizumabului la femeile gravide sunt inexistente. Nu s-au efectuat studii non-clinice cu ravulizumab privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Au fost desfăşurate studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şoareci, utilizând molecula surogat murină BB5.1, care au evaluat efectul blocadei C5 asupra aparatului reproducător. În aceste studii nu au fost identificate toxicităţi asupra funcţiei de reproducere specifice în asociere cu nicio substanţă testată. Este cunoscut faptul că IgG umane traversează bariera placentară umană şi, astfel, este posibil ca ravulizumab să cauzeze inhibarea complementului terminal la nivelul circulaţiei fetale. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere. La femeile gravide, utilizarea ravulizumabului poate fi luată în considerare după evaluarea riscurilor şi beneficiilor. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă ravulizumab se excretă în laptele uman. Studiile non-clinice privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere desfăşurate la şoareci cu molecula surogat murină BB5.1 nu au identificat nicio reacţie adversă pentru pui, ca urmare a consumării laptelui provenit de la femelele tratate. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Întrucât multe medicamente şi imunoglobuline se excretă în laptele uman şi din cauza posibilităţii apariţiei reacţiilor adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ravulizumab şi timp de până la 8 luni după tratament. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii non-clinice specifice cu ravulizumab privind fertilitatea. Studiile non-clinice privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere desfăşurate la şoareci cu molecula surogat murină (BB5.1) nu au identificat nicio reacţie adversă asupra fertilităţii femelelor sau masculilor trataţi. V. Monitorizarea tratamentului Se recomandă continuarea tratamentului cu Ravulizumab pe toată durata vieţii pacientului, cu excepţia cazului în care condiţiile clinice impun întreruperea tratamentului cu Ravulizumab. Pacienţii cu HPN trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor hemolizei intravasculare, inclusiv prin valorile serice de lactat dehidrogenază (LDH). În cazul unei doze omise, reluaţi programul regulat cât mai curând posibil. Programul de dozare poate varia ocazional cu ± 7 zile faţă de ziua programată pentru infuzie (cu excepţia primei doze de întreţinere a Ravulizumab), dar doza ulterioară ar trebui administrată conform programului original. Înainte de iniţierea tratamentului necesita screening viral pt VHB, VHC, HIV Înainte de fiecare administrare a tratamentului este necesara evaluarea hemoleucogramei serice, nivelul Reticulocitelor, CRP, LDH, haptoglobina serica, Test Coombs direct şi indirect, funcţia hepatică, funcţia renală , bilirubina Totala şi bilirubina indirecta. VI. Indicaţii de întrerupere a tratamentului PNH este o boală cronică şi se recomandă continuarea tratamentului cu Ravulizumab pe parcursul vieţii pacientului. Dacă pacienţii cu PNH trebuie să întrerupă tratamentul cu Ravulizumab, aceştia ar trebui să fie monitorizaţi atent pentru semne şi simptome de hemoliză, identificate prin creşterea LDH, scăderea bruscă a hemoglobinei, sau reapariţia simptomelor cum ar fi oboseala, hemoglobinuria, durerile abdominale, dificultăţi de respiraţie (dispnee), evenimente vasculare adverse majore (inclusiv tromboză), disfagie sau disfuncţie erectilă. Monitorizaţi orice pacient care trebuie să întrerupă Ravulizumab timp de cel puţin 16 săptămâni pentru a detecta hemoliza şi alte reacţii. Dacă apar semne şi simptome de hemoliză după întreruperea tratamentului, inclusiv LDH crescut, luaţi în considerare reluarea tratamentului cu Ravulizumab. - Lipsa de complianţă la tratament sau la evaluarea periodică; – Reacţii adverse severe la medicament (complicaţii infecţioase) – Comorbidităţi ameninţătoare de viaţă, cu prognostic rezervat; – Decizia medicului curant, împreună cu pacientul, de a opri terapia – Decizia unilaterala a pacientului de a opri terapia – Deşi nu există criterii clare de oprire a tratamentului cu ravulizumab, indicaţia poate fi personalizată în cazul fiecărui pacient în funcţie de riscul de recădere, numărul de recăderi anterioare, răspunsul la tratament. Atenţionări legate de întreruperea tratamentului: - Dacă pacienţii cu HPN întrerup tratamentul cu Ravulizumab, aceştia trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea semnelor şi simptomelor hemolizei intravasculare grave. Hemoliza gravă se identifică prin valori serice de LDH mai mari decât valorile anterioare tratamentului, asociate cu oricare dintre următoarele elemente: o scădere absolută mai mare de 25% a mărimii clonei de HPN (în absenţa diluţiei datorate transfuziei) în interval de o săptămână sau mai scurt; o valoare a hemoglobinei de <5 g/dl sau o scădere de >4 g/dl în interval de o săptămână sau mai scurt; angină; modificări ale stării mintale; o creştere de 50% a creatininei; sau tromboză. – Pacienţii care întrerup tratamentul cu Ravulizumab trebuie monitorizaţi timp de minimum 8 săptămâni pentru a se detecta hemoliza gravă sau alte reacţii. – În cazul în care se produce o hemoliză gravă ca urmare a întreruperii tratamentului cu Ravulizuamb, se vor avea în vedere următoarele proceduri/tratamente: transfuzie (masă eritrocitară) sau exsanguinotransfuzie dacă eritrocitele HPN reprezintă >50% din totalul eritrocitelor măsurate prin citometrie în flux; tratament anticoagulant; corticosteroizi; sau reluarea tratamentului cu Ravulizumab. VIII. Prescriptori Medici din specialitatea hematologie şi pediatrie. ANEXA 1 CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT PENTRU ADMINISTRAREA TERAPIEI BIOLOGICE DE BLOCARE A COMPLEMENTULUI (RAVULIZUMAB) INTRODUCERE Acest consimţământ este adresat adulţilor care suferă de Hemoglobinurie paroxistică noctuma(HPN). Documentul oferă informaţii despre Ravulizumab, cum va fi administrat şi informaţii importante de siguranţa pe care trebuie cunoscute. CE ESTE RAVULIZUMAB? Ravulizumab este un medicament folosit pentru a trata pacienţii cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă în care sistemul imun al complementului are un rol central. Este un tip de anticorp monoclonal uman. Anticorpii sunt substanţe care în sânge pot lega ţinte specifice. Uman se referă la faptul ca au fost fabricaţi pentru a fi cât mai asemănători cu anticorpii umani. Monoclonal înseamnă că toată medicaţia provine dintr-o singura clona de anticorp şi toate moleculele produse sunt identice. Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală clonală a celulelor stem hematopoietice, caracterizată prin hemoliza nonimună, care produce un sindrom anemic cronic, diferite deficiente de organ şi complicaţii trombotice. Manifestările clinice sunt variabile şi includ anemie hemolitică, tromboze ale vaselor de calibru mare şi mediu (vene hepatice, abdominale, creier şi piele), precum şi un deficit moderat până la sever al hematopoiezei, care poate duce la pancitopenie. În general, anemia se manifestă prin paloare, oboseală şi dispnee. Datorita hemolizei intravasculare cronice, se caracterizează prin hemoglobinurie care este evidenţiată prin producţia de urină închisă la culoare din timpul nopţii şi dimineaţa, chiar hemoragică, context în care pacienţii pot prezenta şi fenomene de insuficienţă renală, sindrom icteric. Pacienţii prezintă frecvent spasme esofagiene (disfagie) care crează dureri şi un disconfort permanent, împiedicând alimentarea şi hidratarea, dureri lombare, dispnee ca urmare a sindromului anemic şi afectării pulmonare, iar prin creşterea bilirubinei, crize de litiază biliară. Ravuliziumab este un anticorp care leagă una din părţile sistemului complementului şi o face inactivă. Aşadar Ravulizumab previne/reduce distrugerea vaselor de sânge mici şi formarea cheagurilor de sânge, reduce simptomatologia şi distrugerea de organe în cadrul acestei afecţiuni. Cum HPN este o boala cronica, Ravulizumab este prevăzut ca tratament pentru termen-lung. Întrebări frecvente Care sunt datele de siguranţa referitoare la Ravulizuamb? INFORMAŢII DE SIGURANŢĂ IMPORTANTE Cum Ravulizumab blochează o parte a sistemului imun, creşte riscul infecţiei cu un tip de bacterie, numita Neisseria meningitidis. Aceasta poate cauza meningita care este o inflamare puternică a creierului sau infecţie severă a sângelui. Aceste infecţii necesita îngrijire de specialitate urgentă, deoarece poate fi rapid fatale sau ameninţătoare de viaţă sau pot fi urmate de dizabilităţi majore. Este important să înţelegeţi masurile de precauţie care trebuiesc luate pentru a reduce riscul acestor infecţii şi ceea ce trebuie făcut dacă sunteţi îngrijoraţi că aţi putea avea aceasta infecţie (vezi mai jos). înainte de a începe tratamentul cu Ravulizumab trebuie să fiţi vaccinaţi împotriva infecţiei meningococice sau să fiţi pe tratament profilactic antibiotic . În unele cazuri poate fi necesar tratamentul antibiotic profilactic de lungă durata pentru a reduce riscul infecţiei cu Neisseria meningitides, până când vaccinul va avea timp să îşi facă efectul. Medicul dumneavoastră curant sau asistenta vor avea grija să primiti vaccinarea anti-meningoocică cu cel puţin 2 săptămâni înaintea primei administrări intravenoase, sau dacă nu e posibil, veţi primi un antibiotic pentru cel puţin 2 săptămâni, pentru a reduce riscul infecţiei pe durata tratamentului. Care sunt simptomele care ar trebui să ma alerteze în timpul tratamentului? Vaccinarea reduce riscul de a dezvolta infecţia, dar nu elimina riscul complet. Va trebui să fiţi conştienţi de semnele şi simptomele infecţiei şi să informaţi imediat medicul dumneavoastră curant, dacă aveţi una din următoarele simptome: dureri de cap cu greata şi vărsături, dureri de cap cu gât sau ceafă înţepenită, febra, erupţie, confuzie, dureri musculare severe combinate cu simptome de gripa. Dacă nu puteţi contacta medicul dumneavoastră, mergeţi la departamentul de Urgente şi descrieţi situaţia medicală şi terapia primită. Care sunt paşii pe care ar trebui să-I urmez înainte de a începe tratamentul? Înainte începerii tratamentului cu Ravulizumab, medicul curant va discuta importanta următoarelor aspecte: a. Primirea vaccinului împotriva meningitei pentru a reduce riscul infecţiei cu bacteria Neisseria meningitidis b. înţelegerea simptomelor asociate acestei infecţii şi ceea ce trebuie făcut dacă sunt prezente simptome c. Continuarea şi întreruperea tratamentului cu Ravulizumab trebuie să fie monitorizata cu grija de către medicul curant În plus, veţi fi monitorizaţi cu grija, pentru depistarea infecţiei meningococice şi a altor infecţii, pe durata tratamentului. Cum încep terapia cu Ravulizumab? Ravulizumab trebuie prescris de către un medic. Veţi primi un pachet de început care conţine: a. Cardul de siguranţă al pacientului: este foarte importanta identificarea rapida şi tratarea anumitor tipuri de infecţie la pacienţii care primesc Ravulizumab; aşadar veţi primi un Card de siguranţă care conţine simptomele specifice pe care dumneavoastră trebuie întotdeauna să le urmăriţi. Purtaţi cu dumneavoastră întotdeauna acest card şi arătaţi-l oricărui reprezentant al sistemului medical. b. Broşura de informare a pacientului cu HPN c. Medicul dumneavoastră va va oferi participarea în Registrul HPN Cum se administrează Ravulizumab ? Ravulizumab este administrat prin injectare intravenoasă, sub forma de perfuzie intravenoasă care durează intre 10 şi 75 minute. Trebuie preparată şi administrată de către medic sau alta persoana calificată (asistenta medicală) în domeniul sănătăţii. Aşa cum se întâmplă cu toate medicamentele administrate intravenos, Ravulizumab poate cauza reacţii adverse imediate sau întârziate. Va rugăm, contactaţi medicul dacă aceasta se întâmplă. Medicul sau asistenta vor avea grija să primiti vaccinul împotriva infecţiei meningococice cu 2 săptămâni înaintea primei administrări şi în unele cazuri administrarea unui antibiotic specific pentru a reduce riscul infecţiei cu Neisseria meningitides. După fiecare injectare veţi fi monitorizaţi pentru o ora. Veţi observa cu atenţie instrucţiunile date de medicul dumneavoastră. Care sunt dozele de Ravulizumab folosite? Este foarte important să nu lipsiţi sau amânaţi oricare dintre programările de administrare a tratamentului, în vederea continuării blocării eficiente a activării complementului şi a prevenirii/reducerii distrugerii vaselor de sânge mici şi formării cheagurilor de sânge. Cât timp trebuie să iau Ravulizuamb? Deoarece HPN este o boala cronică Ravulizumab este prevăzut ca un tratament de durata. Pacienţii care au început tratamentul cu Ravulizumab trebuie să continue să primească aceasta terapie, chiar dacă se simt mai bine. Întreruperea sau încheierea tratamentului cu Ravulizuamb poate cauza revenirea simptomelor HPN, după oprirea tratamentului cu Ravulizuamb. Toţi pacienţii care au întrerupt tratamentul cu Ravulizuamb au prezentat revenirea semnelor şi simptomelor HPN. Nu trebuie să întrerupeţi tratamentul cu Ravulizuamb fără să discutaţi aceasta cu medicul dumneavoastră. Schema terapeutică recomandată constă într-o doză de încărcare, urmată de doze de întreţinere, administrate sub formă de perfuzie intravenoasă. Dozele administrate se bazează pe greutatea corporală a pacientului. Pentru pacienţii adulţi (vârsta ≥18 ani), dozele de întreţinere trebuie administrate la intervale de 8 săptămâni, începând de la 2 săptămâni după administrarea dozei de încărcare. În cadrul schemei terapeutice, este permisă o modificare a momentului administrării cu ± 7 zile faţă de ziua programată a perfuziei (cu excepţia primei doze de întreţinere cu ravulizumab), dar doza ulterioară trebuie administrată conform schemei originale. Dacă plănuiţi să opriţi tratamentul cu Ravulizuamb, înainte trebuie să vorbiţi cu medicul dumneavoastră despre posibilele efecte secundare şi riscuri . Acestea pot fi: - Urinare scăzută (probleme cu rinichii), – Confuzie sau schimbare în starea dumneavoastră de alertă. – Modificare ale testelor de sânge: o scădere semnificativă a numărului de trombocite, deoarece ele sunt folosite în formarea cheagurilor de sânge, o creştere semnificativă a distrugerii celulelor roşii, sau o creştere a nivelului seric de creatinină (afectare renală acută) – Dureri de piept sau angina, scurtarea respiraţiei Sunt şi alte consideraţii pe care trebuie să le am în vedere cât primesc Ravulizumab? Riscurile infecţioase Datorită modului în care Ravulizuamab acţionează în organismul dumneavoastră, acesta trebuie administrat cu precauţie, dacă aveţi o infecţie sistemică Reacţii alergice Ravulizumab conţine o proteina care pot cauza reacţii alergice la anumiţi oameni. Dacă prezentaţi semne şi simptome după ce aţi primit Ravulizumab, adresaţi-vă unui medic. Cu toate acestea, reacţiile alergice raportate au fost extrem de rare. Alte medicaţii Este important să înţelegeţi că anumite medicamente pe care le primiţi nu trebuie schimbate fără a va consulta medicul. Va rugăm, fiţi siguri că medicul dumneavoastră ştie toate medicamentele pe care le luaţi. Disfuncţii Renale (rinichi) şi Hepatice (ficat) Dacă suferiţi de insuficienţă renală sau hepatică, vă rog să informaţi medicul înainte de tratament. Sarcina Spuneţi medicului înaintea începerii tratamentului cu Ravulizumab dacă sunteţi însărcinată sau plănuiţi să rămâneţi însărcinată. Ravulizumab străbate placenta şi poate fi regăsit în sângele fătului sau nou-născutului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi până la 8 luni după tratament Alăptarea Nu se cunoaşte dacă ravulizumab se excretă în laptele uman, în astfel că nu poate fi exclusă posibilitatea ca ravulizumab să treacă în laptele pe care copilul dumneavoastră îl primeşte şi nu se poate exclude un risc pentru sugari. Întrucât multe medicamente şi imunoglobuline se excretă în laptele uman şi din cauza posibilităţii apariţiei reacţiilor adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ravulizumab şi timp de până la 8 luni după tratament. Persoanele vârstnice Nu există date care să sugereze că sunt necesare precauţii speciale la persoanele vârstnice- deşi experienţa administrării de ravulizumab la această grupa de vârstă este încă limitată. Efecte adverse Ravulizumab este în general bine tolerat. Cele mai comune reacţii adverse raportate în studiile clinice au fost: dureri de cap, ameţeală, greaţă, febra (pirexie) şi infecţii la nivelul tractului respirator superior, rinofaringita. Durerile de cap frecvent sunt moderate şi nu persistă după faza iniţială de administrare a medicamentului. Subsemnatul ........., în calitate de pacient diagnosticat cu HPN, internat în secţia ........., în urma parcurgerii acestor informaţii despre produs (DCI: Ravulizumab) precum şi a informaţiilor medicale oferite de medicul curant în Hemoglobinuria paroxistică nocturnă, declar pe propria răspundere că sunt de acord cu administrarea acestui medicament. Menţionez că mi s-au explicat şi am înţeles riscurile evoluţiei în absenta acestui tratament, precum şi cele legate de administrarea lui, inclusiv efectele lui adverse, conform rezumatului caracteristicilor produsului Ravulizumab. Menţionez, de asemenea, că mi s-a răspuns la toate întrebările legate de boala şi de schema terapeutică şi nu am neclarităţi. Am fost informat/a de obligativitatea imunizării împotriva infecţiei meningococice şi sunt de acord cu procurarea şi efectuarea acestuia în cel mai scurt timp.
┌─────────────────────────────┬────────┐
│Nume şi prenume pacient ………. │Data │
│……….. │………. │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Semnatură pacient ………. │ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Nume şi prenume medic ………. │Data │
│………. │………. │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Semnatură medic ………. │ │
└─────────────────────────────┴────────┘
" 8. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 360 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 361 cod (S01LA04): DCI RANIBIZUMABUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 361 cod (S01LA04): DCI RANIBIZUMABUM Ranibizumab este un fragment de anticorp monoclonal umanizat produs pe celule de Escherichia coli prin tehnologie de recombinare a ADN-ului. Ranibizumabul este un fragment de anticorp monoclonal recombinant umanizat care acţionează împotriva factorului A de creştere a endoteliului vascular uman (FECV-A). Acesta se leagă cu afinitate mare de izoformele FECV-A (de exemplu FECV110, FECV121 şi FECV165), prevenind astfel legarea FECV-A de receptorii săi RFECV-1 şi RFECV-2. Legarea FECV-A de receptorii săi duce la proliferarea celulelor endoteliale şi la neovascularizaţie, precum şi la creşterea permeabilităţii vasculare, considerându-se că toţi aceşti factori contribuie la afectarea vizuală cauzată de edemul macular diabetic. I. Indicaţii terapeutice Ranibizumab este indicat la adulţi pentru: ● Tratamentul afectării acuităţii vizuale determinate de edem macular diabetic (EMD) ● Tratamentul neovascularizaţiei (forma umedă) din cadrul degenerescenţei maculare legată de vârstă (DMLV) II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere - Pacienţi adulţi cu afectarea acuităţii vizuale determinate de edemul macular diabetic – Pacienţi adulţi cu afectarea acuităţii vizuale determinate de neovascularizaţia maculară din DMLV 2. Criterii de excludere - Pacienţi cu hipersensibilitate la unul din componenţii medicamentului. – Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani III. Tratament 1. Doze Ranibizumab trebuie administrat de un oftalmolog cu experienţă în injectarea intravitreană. Doza recomandată de la adulţi, pentru ambele indicaţii, este de 0,5 mg administrată ca injecţie unică intravitreană. Aceasta corespunde unui volum de injectare de 0,05 ml. Intervalul de timp dintre două doze injectate în acelaşi ochi trebuie să fie de minimum patru săptămâni. 2. Mod de administrare Flacon de unică folosinţă, exclusiv pentru administrare intravitreană. Deoarece volumul conţinut de flacon (0,23 ml) este mai mare decât doza recomandată (0,05 ml pentru adulţi), o parte din volumul conţinut de flacon trebuie eliminată înainte de administrare. Flaconul trebuie inspectat vizual înainte de administrare pentru a detecta eventualele particule şi modificări de culoare. Procedura de injectare trebuie să aibă loc în condiţii aseptice, ceea ce presupune utilizarea unui dezinfectant chirurgical pentru mâini, utilizarea de mănuşi sterile, a unui câmp steril şi a unui blefarostat steril (sau un echivalent) şi disponibilitatea de a efectua o paracenteză sterilă (dacă este cazul). Antecedentele medicale ale pacientului privind reacţiile de hipersensibilitate trebuie evaluate cu atenţie înainte de efectuarea procedurii intravitroase. Înainte de injectare trebuie să se administreze un anestezic adecvat şi un bactericid topic cu spectru larg pentru a dezinfecta tegumentul periocular, suprafaţa pleoapelor şi suprafaţa oculară, în conformitate cu practica locală. La adulţi, pentru injectare, acul trebuie introdus la 3,5-4,0 mm în spatele limbului, în cavitatea vitreană, evitându-se meridianul orizontal şi ţintind spre centrul globului ocular. Apoi se administrează volumul de injectat de 0,05 ml; pentru următoarele injectări trebuie utilizată o altă zonă sclerală. 3. Perioada de tratament Tratamentul la adulţi este început cu o injecţie pe lună până când se atinge acuitatea vizuală maximă şi/sau nu există semne de evoluţie a bolii, şi anume acuitatea vizuală a pacientului este stabilă şi nu apar modificări ale altor semne şi simptome ale bolii în timpul continuării tratamentului. În continuare, intervalele de monitorizare şi tratament trebuie stabilite de medic şi trebuie să fie în funcţie de evoluţia bolii, conform evaluării parametrilor acuităţii vizuale şi/sau anatomici. Dacă, în opinia medicului, parametrii vizuali şi anatomici indică faptul că pacientul nu are beneficii în urma tratamentului continuu, administrarea ranibizumab trebuie întreruptă. Monitorizarea evoluţiei bolii poate include examinarea clinică, testarea funcţională sau tehnici de imagistică medicală (de exemplu, tomografie în coerenţă optică maculară sau angiografie cu fluoresceină). Dacă pacienţii sunt trataţi conform schemei de tratament cu posibilitate de prelungire, odată ce este obţinută acuitatea vizuală maximă şi/sau nu există semne de evoluţie a bolii, intervalele de administrare a tratamentului pot fi prelungite treptat până când reapar semnele de evoluţie a bolii sau acuitatea vizuală este afectată. Intervalul de administrare a tratamentului trebuie prelungit cu maximum până la o lună o dată pentru EMD. Intervalul de administrare a tratamentului trebuie prelungit cu maximum două săptămâni o dată pentru DMLV, forma umedă. Dacă reapare evoluţia bolii, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scurtat în consecinţă. Ranibizumab şi fotocoagularea cu laser în cazul EMD Există o oarecare experienţă privind ranibizumab administrat concomitent cu fotocoagulare cu laser. Atunci când se administrează în aceeaşi zi, ranibizumab trebuie administrat la cel puţin 30 minute după fotocoaguarea cu laser. Ranibizumab poate fi administrat şi pacienţilor cărora li s-a administrat anterior fotocoagulare cu laser. 4. Ajustare doze - Vârstnici ● Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. Există experienţă limitată la pacienţii cu EMD/DMLV, cu vârsta peste 75 ani. – Insuficienţă renală ● Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. – Insuficienţă hepatică ● Ranibizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, nu sunt necesare precauţii speciale la această grupă de pacienţi. IV. Contraindicaţii - Pacienţii cu infecţii oculare sau perioculare active sau suspectate. – Pacienţii cu inflamaţii intraoculare active severe. V. Reacţii adverse Majoritatea reacţiilor adverse raportate după administrarea ranibizumab sunt legate de procedura de injectare intravitroasă ( a se consulta RCP produs) VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie în registrul de la sala de operaţii sau sala de tratament unde s-a efectuat injectarea. Reacţii aferente injectării intravitreene Injectările intravitreene, inclusiv cele cu ranibizumab, s-au asociat cu endoftalmită, inflamaţii intraoculare, dezlipire regmatogenă de retină, ruptură retiniană şi cataractă traumatică iatrogenă. Atunci când se administrează ranibizumab, trebuie întotdeauna să se folosească tehnici adecvate de injectare aseptică. Suplimentar, pacienţii trebuie monitorizaţi în timpul săptămânii ulterioare injectării, pentru a permite tratamentul precoce în cazul apariţiei unei infecţii. Pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze fără întârziere oricare simptome care indică endoftalmita sau oricare dintre evenimentele menţionate mai sus. Creşteri ale presiunii intraoculare La adulţi, s-au observat creşteri tranzitorii ale presiunii intraoculare (PIO) după 60 minute de la injectarea ranibizumab. De asemenea, au fost identificate creşteri susţinute ale PIO. Atât presiunea intraoculară, cât şi perfuzarea nervului optic trebuie monitorizate şi menţinute la valori corespunzătoare. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomele acestor reacţii adverse posibile şi trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului curant dacă prezintă aceste semne, cum sunt durere oculară sau senzaţie accentuată de disconfort, agravare a înroşirii ochilor, vedere înceţoşată sau reducerea acuităţii vizuale, intensificare a senzaţiei de corp străin în ochi sau sensibilitate accentuată la lumină. Tratament bilateral Datele limitate privind utilizarea bilaterală a ranibizumab (inclusiv administrarea în aceeaşi zi) nu sugerează un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse sistemice comparativ cu tratamentul unilateral. Imunogenitate Ranibizumab prezintă un potenţial de imunogenitate. pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze creşterea severităţii oricărei inflamaţii intraoculare, care poate fi un simptom clinic pus pe seama formării de anticorpi intraoculari. Utilizarea concomitentă a altor anti-FECV (factor endotelial de creştere vasculară) Ranibizumab nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente anti-FECV (sistemice sau oculare). Fertilitatea Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului. Nu există date disponibile privind fertilitatea. Sarcina Expunerea sistemică la ranibizumab este scăzută după administrarea oculară, dar din cauza mecanismului său de acţiune, ranibizumabul trebuie considerat ca fiind potenţial teratogen şi embrio- /fetotoxic. Astfel, ranibizumabul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul anticipat depăşeşte riscul potenţial pentru făt. Femeilor care doresc să rămână gravide şi au fost tratate cu ranibizumab li se recomandă să aştepte ce puţin 3 luni de la administrarea ultimei doze de ranibizumab înainte de a concepe un copil. Alăptarea Nu se recomandă alăptarea în timpul utilizării ranibizumab. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Procedura de administrare a tratamentului poate determina tulburări de vedere temporare, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă aceste simptome nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje până când aceste tulburări de vedere temporare nu dispar. Pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral Există date limitate privind siguranţa tratamentului pentru EMD/DMLV, la pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral sau accidente vasculare ischemice tranzitorii. Este necesară precauţie în cazul tratamentului acestor pacienţi. VII. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Monitorizarea evoluţiei bolii după tratament şi evaluarea eficacităţii acestuia include examinarea clinică, testarea funcţională (acuitatea vizuală) sau tehnici de imagistică medicală (de exemplu, tomografie în coerenţă optică maculară sau angiografie cu fluoresceină) pentru măsurarea grosimii maculei la o lună postinjecţie. VIII. Întreruperea tratamentului Situaţiile de întrerupere definitivă sunt : - refuzul pacientului de a mai continua tratamentul; – parametrii vizuali şi anatomici indică faptul că pacientul nu are beneficii în urma tratamentului continuu, cu o deteriorare persistentă a acuităţii vizuale şi identificarea modificărilor anatomice care sugerează răspuns neadecvat la terapie. Aceste evidenţe include creşterea progresivă în dimensiuni a leziunii confirmată prin angiofluorografie, înrăutăţirea parametrilor OCT indicatori ai neovascularizaţiei coroidiene sau alte evidenţe care demonstrează progresia bolii ( hemoragii noi semnificative sau exudate) în ciuda tratamentului optim la 3 vizite consecutive; – hipersensibilitate stabilită sau suspicionată la unul din componentele medicamentului; – scăderea acuităţii vizuale cu cea mai bună corecţie în ochiul tratat la mai puţin de 15 litere (absolute) la 2 vizite consecutive ale ochiului tratat atribuibile DMLV, în absenţa altei patologii; – scăderea acuităţii vizuale cu cea mai bună corecţie în ochiul tratat cu > de 30 de litere comparativ cu vizita baseline sau cu valoarea cea mai bună a acuităţii vizuale obţinută de la vizita baseline , indicând fie un efect slab al tratamentului, fie un efect advers; Situaţiile de întrerupere temporară includ: 1. Inactivarea bolii Boala se consideră inactivă când: - fluid persistent în absenţa leakage-ului demonstrat de angiofluorografie sau alte evidenţe care să sugereze lipsa de creştere în dimensiune a leziunii, lipsa de noi hemoragii sau exudate; – lipsa de înrăutăţire a indicatorilor OCT privind activitatea neovascularizaţiei coroidiene după discontinuitatea recentă a tratamentului; – lipsa creşterii leziunii după discontinuitatea recentă a tratamentului; – lipsa deteriorării vederii atribuită activităţii neovascularizaţiei coroidiene. 2. Prezenţa efectelor adverse legate de medicament sau procedura de injectare: - endoftalmita – dezlipirea de retină – uveită severă – severe uncontrolled uveitis – d.infecţie perioculară în derulare – alte complicaţii oculare atribuite ranibizumab sau procedurii de injectare – fenomene trombembolice, incluzând infarctul miocardic sau accidentele vasculare cerebrale în primele 3 luni după tratament sau fenomene trombembolice recurente în legătură cu tratamentul cu ranicizumab IX. Prescriptori Medici din specialitatea de oftalmologie." 9. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 361 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 362 cod (S01XA18): DCI CICLOSPORINUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 362 cod (S01XA18): DCI CICLOSPORINUM Boala ochiului uscat (DED) sau keratoconjunctivita sicca este una dintre cele mai frecvente patologii care afectează pacienţii din întreaga lume. Anomaliile filmului lacrimal se caracterizează prin compoziţia să anormală sau deficientă. Ochiul uscat a fost definit de Internaţional Dry Eye Workshop (DEWS) ca o boală multifactorială a lacrimilor şi a suprafeţei oculare care are ca rezultat simptome de disconfort, tulburări vizuale şi instabilitate a filmului lacrimal, cu potenţiale leziuni ale suprafeţei oculare. Este însoţită de osmolaritatea crescută a filmului lacrimal şi inflamaţia suprafeţei oculare. Comitetul DEWS (The Dry Eye Workshop) a propus 4 grade de severitate a sindromului de ochi uscat: ● Gradul 1: disconfort uşor şi/sau episodic, simptomele vizuale sunt absente sau reprezentate de o uşoară oboseală vizuală ce poate fi episodică, afectarea corneei şi a conjunctivei este absentă sau uşoară. ● Gradul 2: disconfort moderat, episodic sau cronic, simptomele vizuale sunt deranjante şi/ sau limitează temporar activitatea, conjunctiva şi corneea sunt uşor afectate. ● Gradul 3: disconfort sever, frecvent sau constant, simptomele vizuale sunt deranjante, cronice şi/sau constante, limitând activitatea, conjunctiva şi corneea sunt moderat sau marcat afectate. ● Gradul 4: disconfort sever şi/sau debilitant şi constant, simptomele vizuale sunt constante şi/sau debilitante, conjunctiva şi corneea sunt sever afectate, cu apariţia eroziunilor punctate corneene severe. În forma să severă, sindromul de ochi uscat este caracterizat de un nivel mai crescut al osmolarităţii, precum şi al inflamaţiei, iar aceste mecanisme duc la deteriorarea tisulară, cu potenţiale urmări debilitante (eroziuni punctate corneene severe, keratita filamentoasă, ulceraţii corneene). I. Indicaţii terapeutice (face obiectul unui contract cost volum) Tratamentul cheratitei severe la pacienţii adulţi cu xeroftalmie, care nu s-a ameliorat în pofida tratamentului cu substitute lacrimale, cu adresabilitate către pacienţii diagnosticaţi cu cheratită severă de origine imunologică din cadrul sindromului Sjogren primar. II. Criterii de includere Pacienţii adulţi cu xeroftalmie cronică cu adresabilitate pentru categoria de pacienţi diagnosticaţi cu cheratită severă de origine imunologică din cadrul sindromului Sjogren primar. III. Criterii de excludere - 1.Sarcină, lăuzie – 2.Herpes ocular – 3.Pacienţi cu vârsta sub 18 ani III. Tratament Tratamentul cronic de 12 luni este perioada medie de tratament în studii clinice ( minim 6 luni) Doze: Doza recomandată este de o picătură în ochiul afectat sau în ambii ochi, o dată pe zi, înainte de culcare. Mod de administrare: Oftalmică. Dacă a fost omisă o doză, tratamentul trebuie continuat în ziua următoare, ca de obicei. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze mai mult de o picătură în ochiul (ochii) afectat (afectaţi). Precauţii care trebuie luate înainte de administrarea medicamentului: - Pacienţii trebuie instruiţi să îşi spele mai întâi mâinile. – Înainte de administrare, recipientul unidoză trebuie agitat uşor. – Recipentul unidoză este pentru o singură administrare. Fiecare recipient unidoză este suficient pentru tratarea ambilor ochi. Orice cantitate de emulsie rămasă neutilizată trebuie aruncată imediat. Pacienţii trebuie instruiţi să efectueze ocluzie nazo-lacrimală şi să închidă pleoapele timp de 2 minute după instilare, pentru a reduce absorbţia la nivel sistemic. Acest lucru poate duce la scăderea reacţiilor adverse sistemice şi la creşterea activităţii locale. Dacă se utilizează mai mult de un medicament oftalmic cu administrare topică, celelalte medicamente trebuie administrate la interval de cel puţin 15 minute. Ciclosporinum trebuie administrat ultimul. IV. Reacţii adverse Oculare Foarte frecvente: ● iritaţie oculară; ● durere oculară. Frecvente: ● eritem şi edem palpebral; ● creşterea secreţiei lacrimale; ● hiperemie oculară; ● vedere înceţoşată; ● edem palpebral; ● hiperemie conjunctivală ● iritaţie la locul de instilare; ● eritem la locul de instilare; Mai puţin frecvente: ● edem conjunctival; ● tulburări lacrimale; ● secreţie oculară; ● prurit ocular; ● iritaţie conjunctivală; ● conjunctivita; ● senzaţie de corp străin în ochi; ● depuneri în ochi; ● cheratita; ● blefarita; ● decompensare corneană; ● şalazion; ● infiltrate corneene; ● cicatrice corneană; ● prurit al pleoapei; ● iridociclita. Generale ● infecţii generalizate V. Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă (ciclosporină) sau la oricare dintre excipienţii din compoziţia medicamentului – Infecţie oculară sau perioculară activă sau suspectată V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Herpes ocular Ciclosporinum nu a fost studiat la pacienţi cu antecedente de herpes ocular şi, de aceea, trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi. Lentile de contact Nu a fost studiată utilizarea Ciclosporinum la pacienţii care poartă lentile de contact. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor cu cheratită severă. Lentilele de contact trebuie scoase înainte de instilarea picăturilor oftalmice, înainte de culcare, şi pot fi reintroduse la trezire. Glaucom Experienţa cu Ciclosporinum în tratamentul pacienţilor cu glaucom este limitată. La aceşti pacienţi este necesară prudenţa, în special în cazul administrării concomitente a Ciclosporinum cu beta- blocante, despre care se cunoaşte că reduc secreţia lacrimală. Efecte asupra sistemului imunitar Medicamentele care afectează sistemul imunitar, incluzând ciclosporina, pot influenţa mecanismele de apărare ale gazdei împotriva infecţiilor şi patologiilor maligne. Administrarea concomitentă de Ciclosporinum şi picături oftalmice care conţin corticosteroizi ar putea potenţa efectele acestuia asupra sistemului imunitar. Preparatul comercial conţine clorura de cetalconiu ca excipient, care poate determina iritaţie la nivelul ochiului. Fertilitatea Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepţia la femei Ciclosporinum nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Nu există date privind efectele asupra fertilităţii la om. Nu a fost raportată afectarea fertilităţii la animalele cărora li s-a administrat ciclosporina pe cale intravenoasă. Sarcina Datele provenite din utilizarea Ciclosporinum la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Ciclosporinum nu este recomandat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile potenţiale pentru mamă depăşesc riscurile potenţiale pentru făt. Alăptarea După administrarea orală, ciclosporina se excretă în laptele matern. Există informaţii insuficiente cu privire la efectele ciclosporinei asupra nou-născuţilor/sugarilor. Cu toate acestea, în cazul utilizării de ciclosporină sub formă de picături oftalmice, la doze terapeutice, este puţin probabil ca în laptele matern să fie prezente cantităţi suficiente de medicament. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Ciclosporinum, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Ciclosporinum are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Acest medicament poate determina temporar vedere înceţoşată sau alte tulburări de vedere care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje înainte ca vederea să le fi revenit la normal. Pacienţi vârstnici: Grupul de pacienţi vârstnici a fost studiat în studii clinice. Nu este necesară ajustarea dozei. Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică: Efectul Ciclosporinum nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Totuşi, nu sunt necesare măsuri speciale la aceste grupe de pacienţi. VI. Monitorizarea tratamentului.Criterii de evaluare a eficienţei tratamentului Evaluarea răspunsului la tratament trebuie repetată cel puţin o dată la interval de 6 luni prin examen biomicroscopic al suprafeţei anterioare a globului ocular pentru evaluarea filmului lacrimal, examinarea corneei şi testul Schirmer pentru evaluarea cantitativă a secreţiei lacrimale. VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului În cazul apariţiei efectelor adverse, tratamentul va fi întrerupt. VIII. Prescriptori Tratamentul se iniţiază de către medicul oftalmolog şi poate fi continuat de către medicul oftalmolog sau medicul de familie în dozele şi pe durata menţionate în scrisoarea medicală." 10. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 362 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 363 cod (V03AE05): DCI OXIHIDROXID SUCROFERIC cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 363 cod (V03AE05): DCI OXIHIDROXID SUCROFERIC Hiperfosfatemia este o complicaţie frecventă a Bolii cronice de rinichi avansate (cu filtrat glomerular estimat sub 30mL/min), raportată la aproximativ 70% dintre pacienţii dializaţi (Boală cronică de rinichi categoria G5D)^1,2. Hiperfosfatemia este o componentă a tulburărilor metabolismului mineral şi osos asociate BCR - hiperparatiroidism secundar, boală osoasă renală şi afecţiunile cardio-vasculare - care au un puternic impact negativ prin creşterea riscului de fracturi şi de mortalitate generală şi de cauză cardio-vasculară. Ghidurile de tratament al Tulburărilor metabolismului mineral şi osos asociate BCR - KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) şi SRN (Societatea Română de Nefrologie) - sugerează drept obiectiv terapeutic la pacienţii dializaţi reducerea fosfatemiei către valorile normale de referinţă ale laboratorului. Pentru atingerea acestui obiectiv, este sugerată administrarea chelatorilor intestinali de fosfaţi, însă cu evitarea hipercalcemiei şi limitarea aportului de calciu din medicamente. În prezent, pentru tratamentul farmacologic al hiperfosfatemiei la pacienţii cu BCR dializaţi sunt disponibile: - Sărurile de calciu (combinate sau nu cu săruri magneziu) sunt folosite pe scară largă datorită disponibilităţii şi preţului scăzut, dar utilizarea lor creşte riscul de hipercalcemie, de boală osoasă adinamică şi de favorizare a calcificărilor vasculare; – Sărurile de aluminiu sunt rar utilizate, din cauza acumulării tisulare a aluminiului cu toxicitate neurologică, osoasă şi medulară; – Sevelamer-ul (chelator aş fosfaţilor fără calciu şi aluminiu) evită riscurile precedentelor două preparate, cu eficacitate comparabilă; produce reacţii adverse digestive şi necesită un număr mare de tablete zilnic; – Sărurile de lantanum (chelator intestinal al fosfaţilor fără calciu şi aluminiu) evită riscurile primelor două preparate. Oxihidroxidul sucroferic este un chelator intestinal de fosfat fără calciu şi aluminiu, care leagă fosfaţii prin schimbarea liganzilor între moleculele de hidroxid şi/sau de apă şi ionii de fosfaţi din intestin. Preparatul comercial conţine oxihidroxid de fier (III) polinuclear (500mg/comprimat masticabil), sucroză şi amidon. Într-un studiu clinic de fază III, multicentric randomizat în raport 2:1 cu comparator activ (sevelamer carbonat) şi design deschis, cu durată de 6 luni, au fost incluşi 1059 adulţi trataţi prin hemodializă şi dializă peritoneală (707 în lotul cu oxihidroxid sucroferic şi 348 în cel cu sevelamer). Parametrul principal a fost variaţia fosfatemiei. Rezultatele studiului au indicat că oxihidroxidul sucroferic nu a fost inferior sevelamer-ului pentru controlul hiperfosfatemiei la pacienţi dializaţi. Deoarece în lotul tratat cu oxihidroxid sucroferic numărul de comprimate necesare a fost mai mic, aderenţa la tratament a fost mai bună7. În extensia acestui studiu, desfăşurată după un design similar pentru o perioadă suplimentară de 28 săptămâni, au intrat 644 adulţi dializaţi care au finalizat primul studiu, (384 în tratament cu oxihidroxid sucroferic şi 260 cu sevelamer). A fost constatată menţinerea efectului asupra fosfatemiei la un an de tratament şi nu au fost înregistrate reacţii adverse notabile sau acumulare de fier. Profilul de siguranţă şi tolerabilitate al oxihidroxid sucroferic a fost confirmat şi de un studiu observaţional prospectiv multicentric (date din "viaţa reală") la a 1365 bolnavi dializaţi monitorizaţi timp de 36 luni. I. INDICAŢIA TERAPEUTICĂ (face obiectul unui contract cost-volum) Oxihidroxid sucroferic este recomandat pentru tratamentul hiperfosfatemiei la pacienţi adulţi cu BCR categoria 5D (aflaţi în program de hemodializă cronică sau dializă peritoneală), care au hiperfosfatemie peste 5,6mg/dL (1,8mmol/L): ● persistentă sub tratament cu alt tip de chelatori ai fosfaţilor SAU ● asociată cu contraindicaţii pentru administrarea sărurilor de calciu. Oxihidroxid sucroferic este parte a tratamentului complex adresat tulburărilor metabolismului mineral şi osos asociate BCR, astfel că poate fi asociat cu activatori ai receptorilor vitaminei D şi calcimimetice. II. CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT ÎN TRATAMENT 1. Criterii de includere în tratament Pacienţi adulţi cu BCR stadiul 5D (aflaţi în program de hemodializă cronică sau dializă peritoneală), care prezintă: - Hiperfosfatemie ≥5,6mg/dL (≥1,8mmol/L) persistentă după 4 săptămâni de tratament adecvat (restricţie dietetică de fosfaţi, ajustarea dozelor de săruri de calciu la conţinutul în fosfaţi al alimentelor ingerate, adecvarea dializei); sau – Hiperfosfatemie ≥5,6mg/dL (≥1,8mmol/L) persistentă 4 săptămâni, asociată cu una din următoarele situaţii: ● Hipercalcemie persistentă ≥10,8mg/dL (≥2,65mmol/L) sau episoade repetate de hipercalcemie >10,5mg/dL sub tratamentul cu săruri de calciu; ● Calcificări ectopice extinse (valvulare, arteriale, ale aortei, scor de calcificare al aortei abdominale lombare peste 5); ● iPTH <150pg/mL (sub 2 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive; ● Calcifilaxie. 2. Criterii de excludere - Hipofosfatemie -sub 2,5mg/dL (0,81mmol/L); – Semne de supraîncărcare cu fier (feritina serică >800ng/mL). III. TRATAMENT Doza de iniţiere: 1500mg fier zilnic, divizat în trei prize: 500mg fier (1 comprimat masticabil) de 3 ori pe zi, în timpul meselor. Mod de administrare: Pe cale orală, în timpul meselor, cu doza zilnică împărţită între mesele zilei, adaptat conţinutului în fosfaţi al alimentelor de la masa respectivă. Comprimatele de oxihidroxid sucroferic trebuie mestecate sau sfărâmate. Nu trebuie înghiţite întregi. Medicamentele cunoscute a interacţiona cu fierul sau complexul oxihidroxid-sucroferic (alendronat, doxiciclină, levotiroxină) trebuie administrate la un interval mai mare de o oră faţă de priza de oxihidroxid sucroferic. Perioada de administrare: Nelimitată. Tratamentul va fi oprit dacă apar reacţii adverse, hipofosfatemie persistent sub 2,5mg/dL chiar după scăderea dozei sau supraîncărcare cu fier (feritină serică persistent peste 800ng/mL), dar poate fi reluat ulterior, dac[ pacientul ]ntrune;te din nou criteriile de includere.. Ajustarea dozei: Este recomandată după 2-4 săptămâni de tratament, în funcţie de fosfatemie: ● ≥5,6mg/dL (>1,8mmol/L) - doza zilnică va fi crescută cu 500mg fier (1cp); ● între 3,5-5,5mg/dL (1,13-1,78mmol/L) - va fi menţinută aceeaşi doză; ● <3,5mg/dL (<1,13mmol/L) - doza zilnică va fi scăzută cu 500mg fier (1cp). Tratamentul va fi monitorizat în continuare prin determinarea lunară a fosfatemiei, iar doza va fi crescută sau scăzută cu câte 500mg fier (1cp) astfel încât fosfatul seric să fie menţinut în limitele intervalului de referinţă al laboratorului. Nu va fi depăşită doza maxim admisă de 3000mg fier (6cp)/zi. IV. CONTRAINDICAŢII - Hemocromatoză şi orice situaţie de supraîncărcare cu fier (feritină serică peste 800ng/mL); – Alergie la fier sau excipienţi (sucroză, amidon, stearat de magneziu, aromă de fructe de pădure, neohesperidină dihidrocalcon, dioxid de siliciu coloidal); – Anomalii ereditare asociate cu intoleranţa la fructoză, malabsorbţia glucozei-galactozei sau deficienţa de sucrază-izomaltoză. V. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE PENTRU UTILIZARE Un comprimat de oxihidroxid sucroferic conţine 700mg amidon (din cartofi şi porumb) ceea ce este echivalent cu circa 1,4g carbohidraţi. Pacienţii cu diabet zaharat trebuie să ţină cont de acest aport de zaharuri. Administrarea oxihidroxid sucroferic trebuie considerată cu prudenţă, după analiza atentă a raportului risc/beneficiu, la bolnavi cu antecedente recente de peritonită şi intervenţii chirurgicale în sfera digestivă (în ultimele 3 luni), tulburări gastrice şi hepatice importante, la femei gravide şi în perioada de alăptare deoarece aceste categorii nu au fost incluse în studiile clinice. VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI/CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TRATAMENTULUI Anamneza şi examenul clinic al bolnavului, la fiecare şedinţă de hemodializă, trebuie să urmărească eventuala apariţie a tulburărilor gastro-intestinale şi a altor reacţii adverse. Monitorizarea parametrilor biochimici ai metabolismului mineral şi osos la bolnavii dializaţi în tratament cu oxihidroxid sucroferic este indicată cu următoarea frecvenţă: - fosfatemia la 2 săptămâni, la atingerea obiectivului terapeutic (fosfat seric între 3,55,5mg/dL) şi, apoi, lunar; – calcemia (calciu seric total şi ionizat), lunar; – parathormonul seric intact trebuie, semestrial (în absenţa tratamentului cu activatori ai receptorilor vitaminei D, când poate fi necesară creşterea frecvenţei la 3-4 luni); – fosfataza alcalină totală, la 6-12 luni, mai frecvent dacă există hiperparatiroidism. Recoltarea probelor de sânge pentru aceste determinări trebuie efectuată pe nemâncate, înaintea începerii şedinţei de hemodializă din mijlocul săptămânii. VII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI Tratamentul va fi continuat pe termen nedefinit. Întreruperea tratamentului este recomandată dacă apare intoleranţă ca urmare a reacţiilor adverse sau dacă este depăşit obiectivul terapeutic (se instalează hipofosfatemie). Principalele reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu oxihidroxid sucroferic sunt: - tulburările gastro-intestinale: ● frecvente: diaree, modificarea culorii scaunului, greaţă, vărsături, constipaţie, dureri abdominale, flatulenţă, dispepsie; ● mai puţin frecvente: gastrită, disfagie, boală de reflux gastro-esofagian, distensie abdominală; – decolorarea danturii şi a limbii; – prurit, erupţii cutanate; – cefalee, fatigabilitate, dispnee. Administrarea de oxihidroxid sucroferic trebuie întreruptă dacă fosfatemia scade persistent sub 2,5mg/dL (<0,81mmol/L), la două determinări la interval de o lună, chiar după scăderea dozei conform recomandărilor de ajustare. VIII. PRESCRIPTORI Prescrierea şi monitorizarea tratamentului cu oxihidroxid sucroferic va fi efectuată de medicii în specialitatea Nefrologie. Prescrierea va fi realizată în circuit închis, prin centrele de dializă, ca parte a tratamentului tulburărior metabolismului mineral şi osos asociate BCR." 11. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 11 cod (L04AA26): LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC - AGENŢI BIOLOGICI: BELIMUMABUM^**1 se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 11 cod (L04AA26-51): LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC - AGENŢI BIOLOGICI: BELIMUMABUM^**1, ANIFROLUMABUM^**1 I. INTRODUCERE I.1. Definiţia afecţiunii. Lupusul eritematos sistemic (LES), boală cronică reumatică caracterizată prin manifestări clinice polimorfe, care afectează aproape toate organele şi ţesuturile, secundar pierderii pasagere a toleranţei la "self " şi producerii de autoanticorpi, este etichetată ca prototip al bolilor autoimune. Dintre autoanticorpii care caracterizează boala, anticorpii antinucleari şi anticorpii anti-fosfolipidici sunt cei mai reprezentativi, leziunile celulare şi tisulare fiind produse prin variate mecanisme mediate imunologic. Etiologia bolii nu este cunoscută în totalitate. Interacţiunea dintre factorii de mediu (radiaţiile ultraviolete, virusurile, superantigenele bacteriene, medicamentele) cu factorii hormonali (nivele crescute ale estrogenilor, nivele scăzute ale testosteronului şi metaboliţilor intermediari) şi factorii imunologici (creşterea apoptozei ca sursă de antigene nucleare, scăderea eliminării celulelor apoptotice, deficienţa înnăscută sau dobândită a unor fracţiuni de complement cum este C1q), pe un teren genetic predispozant, reprezentat de anumite gene ale complexului major de histocompatibilitate (CMH) de clasa a II-a (HLA DR, HLA DQ, HLA DP) şi clasa a III-a (C2, C4), induce prin activarea şi supravieţuirea limfocitelor B, autoanticorpi specifici responsabili de leziunile celulare şi tisulare caracteristice bolii. I.2. Prognostic terapeutic. Tratamentul în LES a contribuit la o creştere importantă a ratei de supravieţuire a pacienţilor cu această suferinţă şi, în plus, cauzele de deces s-au modificat major. Astfel, dacă în absenţa tratamentului, majoritatea pacienţilor decedau din cauza activităţii bolii, actualmente, sub tratament, decesele sunt cauzate de evenimente cardiovasculare, infecţii sau neoplazii. Totuşi, în ciuda tratamentului standard, rata de mortalitate a pacienţilor cu LES rămâne crescută, fiind de aproximativ 4,6 ori mai mare faţă de populaţia generală. În plus, remisiunea durabilă în LES este atinsă la un număr limitat de pacienţi, pe când o proporţie crescută de pacienţi (55-70%) continuă să prezinte o activitate a bolii cu o rată anuală a puseelor de activitate de aproximativ 1,2/pacient/an. Persistenţa activităţii bolii, prezentarea ca boală cronică cu pusee de activitate sau boală recurentă şi corticoterapia prelungită sunt factori predictivi majori ai leziunilor tisulare sau de organ care ulterior determină acumulare suplimentară a altor leziuni tisulare, implicate nu numai în creşterea morbidităţii şi mortalităţii, dar şi în productivitate scăzută, alterarea calităţii vieţii şi costuri medicale directe crescute. Astfel, noi tratamente sunt necesare pentru pacienţii cu LES pentru a induce o remisiune prelungită, scăderea dozelor necesare de glucocorticoizi, reducerea frecvenţei puseelor de activitate a bolii şi pentru a reduce acumularea leziunilor structurale care determină leziuni definitive de organ şi insuficienţe pluri-viscerale. I.3. Diagnosticul LES. Medicul de specialitate stabileşte diagnosticul cert de LES. Pentru eligibilitatea terapiei biologice, diagnosticul va trebui să îndeplinească şi criteriile de clasificare EULAR/ACR din 2019 prezentate în Tabelul 1, cu definiţiile aferente din Tabelul 2. Tabel 1. Criterii de clasificare EULAR/ACRpentru LES (2019)
┌───────────────────────────────────────────────────┐
│Criteriu iniţial │
│Anticorpi antinucleari pozitivi (ANA) în │
│antecedente │
├───────────────────────────────────────────────────┤
│↓ │
├───────────────────────────────────────────────────┤
│ANA absent exclude diagnostic de LES. ANA prezent │
│implică evaluarea criteriilor adiţionale de mai │
│jos, │
├───────────────────────────────────────────────────┤
│↓ │
├───────────────────────────────────────────────────┤
│Criterii adiţionale: │
│Prezenţa unui criteriu cel puţin o singură dată │
│este suficientă. │
│Clasificarea LES necesită cel puţin 1 criteriu │
│clinic şi ≥10 puncte. │
│În fiecare domeniu, se ia în considerare criteriul │
│cu cel mai mare punctaj pentru scorul total. │
│Nu se vor lua în considerare criteriile dacă există│
│o cauză mai probabilă decât LES. Criteriile nu │
│trebuie să fie prezente simultan. │
├─────────────────┬───────┬─────────────────┬───────┤
│Domeniu clinic şi│ │Domeniu │ │
│criterii │Punctaj│imunologic şi │Punctaj│
│ │ │criterii │ │
├─────────────────┼───────┼─────────────────┼───────┤
│ │ │Anticorpi │ │
│ │ │antifosfolipidici│ │
│ │ │Anticorpi │ │
│ │ │anti-cardiolipină│ │
│Constituţional │2 │SAU │2 │
│Febră │ │Anticorpi anti-β2│ │
│ │ │glicoproteină I │ │
│ │ │SAU │ │
│ │ │Anticoagulant │ │
│ │ │lupic │ │
├─────────────────┼───────┼─────────────────┼───────┤
│Hematologic │3 │Complement │ │
│Leucopenie │4 │C3 sau C4 scăzut │3 │
│Trombocitopenie │4 │C3 şi C4 scăzut │4 │
│Anemie hemolitică│ │ │ │
├─────────────────┼───────┼─────────────────┼───────┤
│ │ │Anticorpi │ │
│Neuro-psihiatric │2 │specifici LES │ │
│Delir │3 │Anticorpi │6 │
│Psihoză │5 │anti-ADNdc SAU │ │
│Crize epileptice │ │Anticorpi │ │
│ │ │anti-Smith │ │
├─────────────────┼───────┼─────────────────┼───────┤
│Muco-cutanat │ │ │ │
│Alopecia │ │ │ │
│necicatrizantă │2 │ │ │
│Ulcere orale │2 │ │ │
│Lupus cutanat │4 │ │ │
│subacut SAU │6 │ │ │
│discoid │ │ │ │
│Lupus cutanat │ │ │ │
│acut │ │ │ │
├─────────────────┼───────┤ │ │
│Seroase │ │ │ │
│Efuziune pleurală│5 │ │ │
│sau pericardică │6 │ │ │
│Pericardită acută│ │ │ │
│6 │ │ │ │
├─────────────────┼───────┤ │ │
│Musculo-scheletal│ │ │ │
│Afectare │6 │ │ │
│articulară │ │ │ │
├─────────────────┼───────┤ │ │
│Renal │ │ │ │
│Proteinurie >0.5 │ │ │ │
│g/24h │ │ │ │
│Biopsie renală │4 │ │ │
│clasă II sau │8 │ │ │
│nefrită lupică V │10 │ │ │
│Biopsie renală │ │ │ │
│clasă III sau │ │ │ │
│nefrită lupică IV│ │ │ │
├─────────────────┴───────┴─────────────────┴───────┤
│Scor total: │
├───────────────────────────────────────────────────┤
│↓ │
├───────────────────────────────────────────────────┤
│Clasificarea LES se realizează cu un scor de ≥ 10, │
│dacă criteriul iniţial este îndeplinit. │
└───────────────────────────────────────────────────┘
Tabel 2. Definiţia criteriilor de clasificare EULAR/ACR pentru LES (2019)
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Criteriu │Definiţie │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Anticorpi │Pozitivi peste │
│antinucleari │valoarea de referinţă │
│(ANA) │a laboratorului │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Febră │>38,3° Celsius │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Leucopenie │<4 000/mmc │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Trombocitopenie│<100 000/mmc │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Dovezi de hemoliză, │
│ │cum ar fi │
│ │reticulocitoză, │
│Anemie │haptoglobină scăzută, │
│hemolitică │bilirubină indirectă │
│ │crescută, LDH crescut │
│ │şi test Coombs pozitiv│
│ │(antiglobulină │
│ │directă) │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Caracterizat prin (1) │
│ │modificarea │
│ │conştienţei sau a │
│ │nivelului de excitare │
│ │cu capacitate redusă │
│ │de concentrare, şi (2)│
│ │dezvoltarea │
│ │simptomelor în câteva │
│ │ore până la <2 zile, │
│ │şi (3) fluctuaţia │
│ │simptomelor pe │
│Delir │parcursul zilei, şi │
│ │(4) fie (4a) alterare │
│ │cognitivă acută/ │
│ │subacută (de exemplu │
│ │deficit de memorie sau│
│ │dezorientare), sau │
│ │(4b) modificare a │
│ │comportamentului, a │
│ │dispoziţiei, sau a │
│ │afectului (de exemplu │
│ │nelinişte, inversarea │
│ │ciclului somn/ veghe) │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Caracterizată prin (1)│
│ │tulburări iluzionale │
│Psihoză │şi/ sau halucinaţii │
│ │fără conştientizare şi│
│ │(2) absenta delirului │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Convulsii primare │
│Criză │generalizate sau │
│epileptică │convulsii parţiale/ │
│ │focale │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Alopecia │Observată de un medic*│
│necicatrizantă │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Ulcere orale │Observate de un medic*│
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Lupus eritematos │
│ │cutanat subacut │
│ │observat de un medic*:│
│ │erupţie cutanată │
│ │anulară sau │
│ │papuloscuamoasă │
│ │(psoriaziformă), de │
│ │obicei │
│ │fotodistribuită. │
│ │Lupus eritematos │
│ │discoid observat de un│
│ │medic*: leziuni │
│ │cutanate │
│ │eritemato-violacee, cu│
│ │modificări secundare │
│ │de cicatrizare │
│ │atrofică, │
│ │depigmentare, adesea │
│ │hiperkeratoză │
│ │foliculară/ obturarea │
│ │foliculilor (scalp), │
│ │care duc la alopecie │
│Lupus cutanat │cicatrizantă a │
│subacut SAU │scalpului. │
│discoid │Modificările sunt │
│ │prezente la biopsie. │
│ │Lupus cutanat subacut:│
│ │dermatită de interfaţă│
│ │vacuolară, constând │
│ │într-un infiltrat │
│ │limfohistiocitar │
│ │perivascular, adesea │
│ │cu mucină dermică. │
│ │Lupus discoid: │
│ │dermatită de interfaţă│
│ │vacuolară, constând │
│ │într-un infiltrat │
│ │limfohistiocitar │
│ │perivascular şi/ sau │
│ │perianexiale. La │
│ │nivelul scalpului, pot│
│ │fi prezente dopuri de │
│ │keratină foliculare. │
│ │În leziunile de lungă │
│ │durată, pot fi │
│ │observate depuneri de │
│ │mucină şi îngroşarea │
│ │membranei bazale. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Rash malar sau rash │
│ │generalizat │
│ │maculopapular observat│
│ │de un medic*. │
│ │Dacă se efectuează │
│ │biopsie, trebuie să │
│ │fie prezente │
│ │modificări tipice. │
│Lupus cutanat │Lupus cutanat acut: │
│acut │dermatită de interfaţă│
│ │vacuolară, constând │
│ │într-un infiltrat │
│ │limfohistiocitar │
│ │perivascular, adesea │
│ │cu mucină dermică. │
│ │Infiltrat perivascular│
│ │neutrofilic poate fi │
│ │prezent la debut. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Documentată imagistic │
│Efuziune │(ecografie, │
│pleurală sau │radiografie, CT, RMN) │
│pericardică │a efuziunii pleurale │
│ │sau pericardice, sau │
│ │ambele │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Cel puţin 2 criterii │
│ │din: (1) durere │
│ │pericardică tipică │
│ │(ascuţită, se │
│ │agravează la │
│ │inspiraţie, ameliorată│
│ │în poziţia aplecat │
│Pericardită │spre înainte), (2) │
│acută │frecare pericardică, │
│ │(3) EKG cu │
│ │supradenivelare ST sau│
│ │depresie PR, (4) │
│ │efuziune pericardică │
│ │nouă sau agravată │
│ │observată imagistic │
│ │(ecografie, │
│ │radiografie, CT, RMN).│
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Oricare dintre (1) │
│ │sinovită a cel puţin 2│
│ │articulaţii │
│ │caracterizate clinic │
│Afectare │prin tumefacţie sau │
│articulară │lichid intra-articular│
│ │SAU (2) artralgii în │
│ │cel puţin 2 │
│ │articulaţii cu redoare│
│ │matinală de cel puţin │
│ │30 minute. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Proteinurie > │Proteinurie >0,5g/ 24h│
│0,5g/ 24h │sau raport proteine/ │
│ │creatinină în urină. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Clasă II: Nefrită │
│ │lupică mezangială │
│ │proliferativă: │
│ │hipercelularitate │
│ │mezangială, orice grad│
│ │de afectare sau │
│ │expansiunea matricei │
│ │mezangiale, cu │
│ │depozite imune │
│ │mezangiale, vizibilă │
│ │prin microscopie │
│ │optică . Cu depozite │
│ │subepiteliale sau │
│ │subendoteliale │
│Nefrită lupică │izolate, care pot fi │
│clasă II sau V │vizibile prin │
│conform │imunofluorescenţă sau │
│biopsiei │microscopie │
│renale, │electronică, dar nu │
│clasificarea │prin microscopie │
│ISN/RPS 2003 │optică. │
│ │Clasă V: Nefrită │
│ │lupică membranoasă: │
│ │depozite imune │
│ │subepiteliale globale │
│ │sau segmentale, sau │
│ │sechelele lor │
│ │morfologice, cu sau │
│ │fără alterări │
│ │mezangiale, │
│ │observabile prin │
│ │microscopie optica şi │
│ │prin imunofluorescenţă│
│ │sau microscopie │
│ │electronică. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Clasă III: Nefrită │
│ │lupică focală: │
│ │Glomerulonefrită │
│ │activă sau inactivă, │
│ │segmentală sau │
│ │globală, endo- sau │
│ │extracapilară, care │
│ │afectează <50% din │
│ │glomeruli, în mod │
│ │uzual cu depozite │
│ │imune subendoteliale │
│ │focale, cu sau fără │
│ │alterare mezangială. │
│Nefrită lupică │Clasă IV: Nefrită │
│clasă III sau │lupică difuză: │
│IV conform │Glomerulonefrită │
│biopsiei │activă sau inactivă │
│renale, │difuză, segmentală sau│
│clasificarea │globală, endo- sau │
│ISN/RPS 2003 │extracapilară, care │
│ │afectează ≥50% din │
│ │glomeruli, în mod │
│ │uzual cu depozite │
│ │imune subendoteliale │
│ │difuze, cu sau fără │
│ │alterare mezangială. │
│ │Această clasă include │
│ │cazuri cu depozite │
│ │subendoteliale difuze │
│ │cu aspect ‘anse de │
│ │sârmă’, dar cu │
│ │proliferare │
│ │glomerulară minimă │
│ │spre absentă. │
└───────────────┴──────────────────────┘
*Poate fi observat la examen clinic sau dovadă fotografică. II. MANAGEMENTUL LES Tratamentul LES, evaluarea activităţii bolii, criterii de includere/excludere şi schema terapeutică pentru tratamentul cu belimumab, anifrolumab. II.1. Tratamentul LES. Tratamentul pacienţilor cu LES implică terapia puseelor de boală, cu realizarea pe cât posibil a celui mai scăzut nivel de activitate a bolii şi astfel prevenirea leziunilor de organ; în plus, reducerea toxicităţii medicamentelor utilizate în tratamentul bolii este foarte importantă. Tratamentul LES este individualizat în funcţie de forma clinică de boală, de nivelul de activitate a suferinţei, de prezenţa leziunilor de organ, de asocierea comorbidităţilor şi complicaţiilor legate de boală şi de tratament. Tratamentul LES implică măsuri generale şi terapii medicamentoase. Pentru pacienţii pediatrici cu LES diagnosticul şi evaluarea bolii, recomandările de tratament, dozele şi schemele terapeutice vor fi adaptate acestei categorii de pacienţi; interpretarea testelor de laborator va ţine cont de valorile normale ajustate funcţie de vârstă. II.1.1. Măsuri generale: - evitarea expunerii la radiaţii ultraviolete, folosirea cremelor cu factor de protecţie solară de peste 30; – evitarea creşterii fotosensibilităţii prin alimente sau medicamente (sulfamide, tetracicline, chinolone); – dietă echilibrată cu restricţii adaptate terapiei sau perturbărilor metabolice (hiposodată, hipolipemiantă, hipoglucidică etc.); – prevenirea aterosclerozei precoce: controlul tensiunii arteriale (ţinta < 130/80 mmHg), a hiperlipidemiei (ţinta LDL-colesterol < 100 mg/dL), renunţarea la fumat; – prevenirea osteoporozei: supliment calciu 1 g/zi oral, vitamina D 1000 UI/zi oral, utilizarea dozei minime eficiente de glucocorticoizi (de preferat ≤ 5 mg echivalent prednison/zi) sau renunţarea la corticoterapie oricând este posibil, administrarea de bifosfonaţi când doza de glucocorticoizi depăşeşte 20 mg/zi echivalent prednison pentru mai mult de 3 luni; – prevenirea infecţiilor: profilaxia endocarditei bacteriene la pacienţii cu vegetaţii, profilaxia infecţiei cu Pneumocystis jirovecii la pacienţii în tratament cu ciclofosfamidă sau glucocorticoizi > 20 mg/zi echivalent prednison; – imunizarea: se indica vaccinarea anti-HPV (paciente < 26 ani), vaccinare antigripală şi anti- hepatită B (mai ales dacă se află în grupa de risc) şi vaccinare antipneumococică (pacienţii cu LES sunt în grupa de risc din cauza hiposplenismului funcţional şi deficitului de complement); este contraindicată la aceşti pacienţi imunizarea cu vaccinuri vii; – sarcina este contraindicată în perioada de activitate a bolii, recomandându-se un minim de 6 luni de remisiune sau boală minim reziduală până la concepţie; – prevenirea progresiei către insuficienţă renală a pacienţilor cu sindrom nefritic prin controlul tensiunii arteriale, prin utilizarea inhibitorilor de enzimă de conversie sau a blocanţilor de angiotensină; – screening pentru neoplazii: col uterin, pulmonar, hematologic, sân, colon etc. II.1.2. Terapie farmacologică a) Terapii medicamentoase standard utilizate în tratamentul LES: ● glucocorticoizii reprezintă piatra de temelie în tratamentul LES. Efectul rapid este util în controlul simptomelor, dar şi în reducerea inflamaţiei. Se administrează de obicei oral, în formele uşoare şi moderate, în doză zilnică ≤ 20 mg, cu reducere graduală. În formele severe se poate utiliza şi pulsterapia intravenoasă cu metilprednisolon, de obicei 1 g/zi timp de 3 zile consecutive. După controlul activităţii bolii, dozele orale se scad progresiv, cu aproximativ 10% din doza săptămânală, astfel dozele medii-mari se recomandă să fie scăzute după cel puţin 4-6 săptămâni. Deşi dezideratul ar trebui să fie reprezentat de renunţarea completă la glucocorticoizi, acest lucru nu este întotdeauna posibil. În acest caz, doza zilnică maximă recomandată de întreţinere este de ≤ 5 mg/ zi. Administrarea pe termen lung implică riscul de a asocia noi comorbidităţi: osteoporoză, hipertensiune arterială, dislipidemie, ateroscleroză, cataractă, glaucom. O atenţie particulară trebuie acordată riscului de reacţii adverse după corticoterapie la pacienţii cu LES pediatric, inclusiv în perspectiva afectării ireversibile a procesului de creştere, astfel încât vor fi în mod sistematic recomandate dozele şi duratele de tratament cele mai mici posibil. ● imunomodulatoarele: - antimalaricele de sinteză sunt utilizate în LES de peste 50 ani, fiind indicate pentru afectarea de tip cutanat, articular, serozitic sau pentru controlul fatigabilităţii şi al manifestărilor constituţionale, iar în momentul de faţă reprezintă terapia standard utilizată pentru scăderea riscului de reactivare a bolii. De asemenea, antimalaricele de sinteză reduc riscul de apariţie a diabetului zaharat, au efecte antiagregante plachetare, hipolipemiante, ameliorează simptomatologia de tip sicca, permit reducerea dozelor de glucocorticoizi, limitează acumularea de leziuni ireversibile şi cresc supravieţuirea. Cel mai utilizat preparat este hidroxiclorochina în doză de 200-400 mg/zi (5-7 mg/kg corp) oral. Pentru pacienţii pediatrici cu LES doza nu va depăşi 5mg/kg corp/zi, de obicei până la maximum 200 mg/zi. Efectul se instalează după aproximativ 6-12 săptămâni, devenind maxim la 6 luni. Se impune monitorizare oftalmologică la fiecare 6 luni din cauza riscului de leziuni retiniene ireversibile. Alte efecte adverse sunt reprezentate de: pigmentări cutanate, neuropatii periferice, intoleranţa digestivă ş.a. (conform rezumatului caracteristicilor produsului). – dapsona (utilizată doar la adulţi) în doză de 100-200 mg/zi oral este utilă în afectarea cutanată, mai ales de tip lupus bulos. ● imunosupresoarele sunt indicate în formele severe de boală, cu risc vital din punct de vedere al afectării de organ, permiţând reducerea activităţii puseului de boală cu reducerea indexului de leziuni tisulare şi scăderea dozelor de glucocorticoizi în formele cortico-dependente sau cortico-rezistente. - ciclofosfamida, agent alchilant, este cel mai folosit imunosupresor în LES reprezentând standardul de tratament pentru afectarea severă de organ. Ciclofosfamida poate fi administrată intravenos (puls-terapie cu 500-1000 mg) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi, la copil nu se vor depăşi dozele recomandate la adulţi). Primul protocol cu ciclofosfamidă intravenos, aşa numitul protocol NIH ("Naţional Institute of Health"), cuprinde 6 pulsuri lunare de ciclofosfamidă (750 mg/mp suprafaţă corporală, în cazurile de LES pediatric se începe cu 500 mg/mp suprafaţă corporală, cu posibila creştere funcţie de toleranta), urmate de pulsuri la 3 luni a unei doze similare pentru încă 2 ani. Acest protocol, dezvoltat pentru tratamentul anumitor forme de nefrită lupică, reprezintă actualmente standardul pentru tratamentul unor forme de leziuni de organ cu severitate crescută (vasculită, miocardită, nefrită etc.). Incidenţa crescută de efecte adverse produse de ciclofosfamida administrată pe termen lung, în special toxicitatea ovariană şi riscul de neoplazie, a contribuit la dezvoltarea protocolului "Euro-Lupus Nephritis Trial" cu ciclofosfamidă pe termen scurt cuprinzând administrarea la 2 săptămâni a 6 pulsuri (500 mg), urmate de menţinerea remisiunii cu azatioprină (2 mg/kg corp/zi) oral. Toxicitatea pe termen scurt a ciclofosfamidei este dominată de riscul de infecţii, greaţă şi vărsături, cistită hemoragică, leucopenie şi toxicitate hepatică. Administrarea de medicamente antiemetice înaintea pulsurilor de ciclofosfamidă pot reduce greaţa şi voma. Administrarea de MESNA (2- mercaptoethan sodium sulfonate) în asociere cu hidratarea reduce incidenţa cistitei hemoragice. Pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă oral trebuie să fie sfătuiţi să se hidrateze corespunzător (1500-2000 mL/24 de ore). Riscul crescut de infecţii asociat ciclofosfamidei nu este influenţat de calea de administrare. Pacienţii trebuie testaţi de tuberculoză, hepatite virale B şi C, citomegalovirus. Toxicitatea pe termen lung este reprezentată de toxicitatea gonadală şi riscul de cancer. Sunt disponibile puţine date referitor la păstrarea funcţiei ovariene, dar administrarea unei doze cumulative de 8 g de ciclofosfamidă implică administrarea de preparate de tip agonişti de GnRH ("gonadotropin-releasing hormone"). O relaţie pozitivă între doza cumulativă de ciclofosfamidă şi neoplazia de col uterin intra-epitelială a fost raportată la pacienţii cu LES. Alte efectele secundare de care trebuie să se ţină seama sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): constituţionale (slăbiciune, iritabilitate, pierdere ponderală); gastrointestinale (anorexie, greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale); dermatologice (alopecie, modificări unghiale); hematologice (leucopenie, anemie aplastică); genito-urinare (cistita hemoragică, fibroză a vezicii urinare, insuficienţă gonadală); neoplazii (carcinom de vezică, de cervix, carcinom vulvar); cardio-pulmonare (fibroză pulmonară, necroză miocardică); metabolice (secreţie inadecvată de hormon antidiuretic). – azatioprina este folosită ca primă intenţie sau după puls-terapia cu ciclofosfamidă. Dozele uzuale sunt de 1-2,5 mg/kg corp/zi. Se începe cu doze de 50 mg/zi care se vor creşte progresiv (cu 25-50 mg/săptămână), doza maximă nedepăşind 200 mg/zi. Efectul imunosupresor se instalează în câteva săptămâni. Efectele secundare de luat în considerare sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): intoleranţa digestivă; toxicitate hepatică (creşteri de transaminaze hepatice, uneori sindrom colestatic sever); reacţii pancreatice; supresie medulară cu creşterea riscului de infecţii; creşterea riscului de neoplazii, mai ales limfoame; în funcţie de terenul genetic uneori poate induce un sindrom de hipersensibilizare acută cu rash, febră, insuficienţă renală acută, pancreatită, hepatită şi anemie severă. – micofenolatul mofetil este un inhibitor de sinteză purinică, folosit ca primă intenţie sau după terapie cu ciclofosfamidă, mai ales în tratamentul nefritei lupice. Dozele variază între 1-3 g/zi oral iar la copii, 10mg/kg sau 600 mg/mp de două ori pe zi oral (maxim 1.5g/zi). Dintre efectele secundare sunt de menţionat (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea gastrointestinală (diaree, greaţă, vărsături, stomatite); leucopenie cu creşterea riscului de infecţii. – ciclosporina A acţionează prin inhibarea activităţii limfocitelor T, fiind folosită de elecţie pentru tratamentul nefritei membranoase. Dozele uzuale variază între 2,5-5 mg/kg corp/zi, la copil fără a se depăşi dozele recomandate la adulţi. Efectul imunosupresor se instalează după 2-3 luni de tratament. Efectele secundare uzuale sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea renală; hipertensiune arterială; toxicitatea hepatică; manifestări cutaneo-mucoase (rash, hirsutism, hiperplazie gingivală, ginecomastie); manifestări neurologice (crize epileptiforme, tremor). – metotrexatul poate fi folosit în cazul formelor uşoare de boală, mai ales cu afectare articulară, doza fiind de 10-20 mg/săptămână sau în cazurile de LES pediatric 10- 15mg/mp/săptămână, (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru efectele adverse). – leflunomida (utilizata doar la adulţi) în doza uzuală de 10-20 mg/zi are aceleaşi indicaţii cu metotrexatul, deşi există foarte puţine studii efectuate (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru efectele adverse). ● tratamentul simptomatic: - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt indicate în formele uşoare, ce nu pun în pericol viaţa pacientului, aşa cum se întâmplă în afectarea de tip musculoscheletal, a sindromului febril sau a formelor uşoare de serozită. Din punct de vedere al riscului cardiovascular, naproxenul pare cel mai indicat. În ceea ce priveşte alte clase de AINS, merită menţionat faptul ca ibuprofenul poate induce meningită aseptică, piroxicamul creşte fotosensibilitatea, iar preparatele AINS de tip COX2-selective sunt de evitat în cazul sindromului antifosfolipidic. De asemenea, AINS pot determina efecte adverse hepatice (hepatocitoliză) sau renale (nefrită interstiţială, sindrom nefrotic, necroză tubulară acută) ce fac dificilă diferenţierea de patologia legată de activitatea bolii (a se vedea rezumatul caracteristicilor fiecărui produs). – în funcţie de manifestările bolii (de exemplu tratament topic). b) Terapii medicamentoase biologice în LES ● Belimumab (DCI: Belimumabum) este un anticorp monoclonal complet uman din clasa IgG1 direcţionat împotriva formei solubile a sBLyS ("soluble B lymphocyte stimulator"), inhibând legarea acestuia de receptorii de pe suprafaţa limfocitului B, cu alterarea funcţiei şi supravieţuirii limfocitului B, cu rol major în patogeneza LES. Belimumab este indicat ca tratament asociat terapiilor standard existente pentru pacienţii adulţi sau copii în vârsta de peste 5 ani cu LES activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de activitate a bolii (de exemplu anticorpi anti-ADNdc pozitivi şi complement seric scăzut) în ciuda terapiei standard a bolii. ● Anifrolumab (DCI: Anifrolumabum) este un anticorp monoclonal complet uman de tip imunoglobulină G1 îndreptat împotriva subunităţii 1 a receptorului pentru interferonul de tip I (IFNAR1), ce determină inhibarea căilor de semnalizare ale IFN de tip I şi, de asemenea, internalizarea IFNAR1. Anifrolumab reglează dezechilibrul dintre imunitatea adaptivă şi cea înnăscută prezentă în LES prin blocarea diferenţierii plasmocitelor şi normalizarea subseturile de celule T periferice. Anifrolumab este indicat ca terapie asociată în tratamentul pacienţilor adulţi cu LES activ, moderat până la sever, cu titru pozitiv de anticorpi, în ciuda utilizării tratamentului standard. II.2. Evaluarea activităţii bolii Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru introducerea unui pacient în tratamentul cu belimumab sau anifrolumab şi se face de către medicul de specialitate care utilizează în acest sens indicele SELENA-SLEDAI ("Safety of Estrogens în Lupus Naţional Assessement - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index" - Tabel 3). Se punctează dacă modificarea fiecărui domeniu de mai jos este prezentă în momentul vizitei sau în cele 30 zile anterioare acesteia. Scorul SELENA- SLEDAI total este suma scorurilor fiecărui domeniu şi variază între 0-105, cu următoarea semnificaţie: - 0: remisiune completă; – 1-5: activitate uşoară; – 6-10: activitate moderată; – 11-19: activitate intensă; – > 20: activitate foarte intensă. Pentru evaluarea puseelor de activitate a LES ("flare"), medicul de specialitate utilizează indicele SELENA-SLEDAI FI ("Safety of Estrogens în Lupus Naţional Assessement Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index Flare Index") prezentat în Tabelul 4. Acest indice necesită şi evaluarea subiectivă a medicului. În acest sens, pentru evaluarea activităţii bolii, medicul de specialitate utilizează PGA ("Physician Global Assessement"), care este o scală analogă vizuală cu 4 puncte (Figura 1): 0 reprezintă absenţa bolii; 1 reprezintă boală cu activitate uşoară; 2 reprezintă boală cu activitate moderată; 3 reprezintă boală cu activitate severă. Figura 1. Evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA) (a se vedea imaginea asociată) Tabel 3. Indexul de activitate SELENA-SLEDAI pentru LES
┌───────────────┬─────────────────────┬────┐
│ │definiţie │scor│
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │debut recent (în │ │
│ │ultimele 10 zile). Se│ │
│ │exclud boli │ │
│crize │metabolice, infecţii,│ │
│epileptice │medicamente, crize │8 │
│ │epileptice cauzate de│ │
│ │leziuni nervoase │ │
│ │ireversibile │ │
│ │anterioare. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │afectarea capacităţii│ │
│ │de a funcţiona în │ │
│ │activitatea normală │ │
│ │din cauza tulburării │ │
│ │severe în percepţia │ │
│ │realităţii. Include: │ │
│ │halucinaţii, │ │
│ │incoerenţă, asociaţii│ │
│psihoză │marcat imprecise, │8 │
│ │conţinut sărăcit al │ │
│ │gândirii, gândire │ │
│ │marcat ilogică, │ │
│ │comportament bizar, │ │
│ │catatonic sau │ │
│ │dezorganizat. Se │ │
│ │exclud uremia şi │ │
│ │medicamentele. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │funcţie mentală │ │
│ │alterată cu afectarea│ │
│ │orientării, memoriei │ │
│ │şi a altor funcţii │ │
│ │intelectuale, cu │ │
│ │debut rapid şi │ │
│ │caracteristici │ │
│ │clinice fluctuante. │ │
│ │Include: tulburarea │ │
│ │stării de conştienţă │ │
│ │cu reducerea │ │
│ │capacităţii de │ │
│ │concentrare şi │ │
│sindrom organic│incapacitatea de │ │
│cerebral │susţinere a atenţiei │8 │
│ │la mediu, plus cel │ │
│ │puţin 2 din │ │
│ │următoarele: │ │
│ │tulburare a │ │
│ │percepţiei, vorbire │ │
│ │incoerentă, insomnia │ │
│ │sau somnolenţă │ │
│ │diurnă, creşterea sau│ │
│ │descreşterea │ │
│ │activităţii │ │
│ │psihomotorii. Se │ │
│ │exclud boli │ │
│ │metabolice, infecţii │ │
│ │şi medicamentele. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │modificări oculare şi│ │
│ │retiniene de lupus. │ │
│ │Include: corpi │ │
│ │citoizi, hemoragii │ │
│ │retiniene, exudat │ │
│afectare │seros sau hemoragii │8 │
│vizuală │în coroidă, nevrită │ │
│ │optică. Se exclud │ │
│ │hipertensiunea │ │
│ │arterială, │ │
│ │medicamentele şi │ │
│ │infecţiile. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │neuropatie senzitivă │ │
│afectarea │sau motorie a unui │ │
│nervilor │nerv cranian, cu │8 │
│cranieni │debut recent. Include│ │
│ │vertijul din cadrul │ │
│ │bolii. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │cefalee severă │ │
│ │persistentă: poate fi│ │
│cefalee lupică │migrenoasă, dar │8 │
│ │trebuie să fie │ │
│ │neresponsivă la │ │
│ │analgezice opiacee. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │accident │ │
│ │cerebrovascular cu │ │
│ │debut recent. Se │ │
│cerebrovascular│exclude │8 │
│ │arterioscleroza şi │ │
│ │hipertensiunea │ │
│ │arterială. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │ulceraţie, gangrenă, │ │
│ │noduli dureroşi ai │ │
│ │degetelor, infarct │ │
│ │periunghial, │ │
│vasculită │hemoragie subunghială│8 │
│ │„în aşchie” SAU │ │
│ │vasculită confirmată │ │
│ │prin biopsie sau prin│ │
│ │angiogramă. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │cel puţin 2 │ │
│ │articulaţii cu durere│ │
│ │şi semne de │ │
│artrită │inflamaţie (durere la│4 │
│ │examinare, tumefacţie│ │
│ │sau lichid │ │
│ │articular). │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │durere sau slăbiciune│ │
│ │a musculaturii │ │
│ │proximale asociate cu│ │
│ │nivele crescute de CK│ │
│ │/aldolaza SAU │ │
│miozită │modificări │4 │
│ │electromiografice de │ │
│ │afectare musculară │ │
│ │SAU miozită │ │
│ │confirmată prin │ │
│ │biopsie musculară. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│cilindri │cilindri hematici, │ │
│urinari │granulari sau │4 │
│ │eritrocitari. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │> 5 eritrocite/câmp │ │
│ │microscopic. Se │ │
│hematurie │exclud litiază, │4 │
│ │infecţiile, alte │ │
│ │cauze. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │> 0,5 g/24 de ore, │ │
│proteinurie │debut nou sau │4 │
│ │creştere recentă cu │ │
│ │0,5/24 de ore. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │> 5 leucocite/câmp │ │
│piurie │microscopic. Se │4 │
│ │exclude infecţia. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │rash lupic │ │
│rash │inflamator, nou │2 │
│ │apărut sau recurent. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │cădere curentă a │ │
│alopecie │părului, anormală, │2 │
│ │localizată sau │ │
│ │difuză. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │ulcere nazale sau │ │
│ulcere mucoase │orale, nou apărute │2 │
│ │sau recurente │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │durere toracică │ │
│ │pleuritică clasică şi│ │
│ │severă SAU frecătură │ │
│pleurezie │pleurală SAU │2 │
│ │pleurezie SAU │ │
│ │pahipleurită recentă │ │
│ │cauzată de boală. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │durere pericardică │ │
│ │clasică şi severă SAU│ │
│pericardită │frecătură pericardică│2 │
│ │SAU lichid pericardic│ │
│ │SAU confirmare │ │
│ │electrocardiografică.│ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │scăderea nivelului de│ │
│complement │CH50, C3 sau C4 sub │2 │
│scăzut │nivelul de referinţă │ │
│ │al laboratorului │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │>25% legare a │ │
│ │ADN-ului la testul │ │
│creşterea │Farr SAU peste │2 │
│legării ADN │nivelul de referinţă │ │
│ │al laboratorului prin│ │
│ │ELISA │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│febră │> 38° C în absenţa │1 │
│ │infecţiei. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│trombocitopenie│< 100000/mm3 │1 │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │< 3000/mmc în absenţa│ │
│leucopenie │unor cauze │1 │
│ │medicamentoase. │ │
└───────────────┴─────────────────────┴────┘
Tabel 4. Indexul de puseu de boală SELENA-SLEDAI FI pentru LES
┌───────────────────┬──────────────────┐
│Puseu de boală uşor│Puseu de boală │
│sau moderat │sever │
├───────────────────┼──────────────────┤
│= creşterea SLEDAI │creşterea SLEDAI │
│cu > 3 puncte │cu > 12 puncte │
├───────────────────┼──────────────────┤
│apariţie nouă sau │apariţie nouă sau │
│agravare: │agravare: │
├───────────────────┼──────────────────┤
│lupus cutanat │ │
│(discoid, rash, │ │
│profundus, │neuro-lupus; │
│vasculită cutanată,│ │
│bulos); │ │
├───────────────────┼──────────────────┤
│ulcere │vasculită; │
│nazo-faringiene; │ │
├───────────────────┼──────────────────┤
│pleurită; │nefrită; │
├───────────────────┼──────────────────┤
│pericardită; │miozită; │
├───────────────────┼──────────────────┤
│artrită; │trombocite < 60000│
│ │/mmc; │
├───────────────────┼──────────────────┤
│ │anemia │
│febră în cadrul │(hemoglobină < 7 g│
│bolii. │/dL) sau scăderea │
│ │hemoglobinei cu > │
│ │3 g/dL; │
├───────────────────┼──────────────────┤
│ │manifestări care │
│ │necesită dublarea │
│ │dozelor de │
│ │glucocorticoizi │
│ │sau doze de > 0,5 │
│ │mg/kg corp/zi de │
│ │spitalizare │
│ │echivalent │
│ │prednison. │
├───────────────────┼──────────────────┤
│creşterea dozei dar│tratament cu │
│nu peste > 0,5 mg/ │glucocorticoizi în│
│kg corp/zi │doză de > 0,5 mg/ │
│echivalent │kg corp/zi │
│prednison │echivalent │
│ │prednison │
├───────────────────┼──────────────────┤
│ │adăugarea │
│adăugarea │imunosupresoarelor│
│antiinflamatoarelor│(ciclofosfamidă, │
│nesteroidiene sau a│azatioprină, │
│antimalaricelor de │metotrexat) sau │
│sinteză │spitalizare pentru│
│ │LES │
├───────────────────┼──────────────────┤
│creşterea PGA cu ≥ │creşterea PGA cu >│
│1, dar nu cu > 2,5 │2,5 │
└───────────────────┴──────────────────┘
II.3. Tratamentul biologic cu belimumab şi anifrolumab II.3.1. Criterii de includere a pacienţilor cu LES în tratamentul cu belimumab, anifrolumab Pentru includerea unui pacient cu LES în terapia biologică cu belimumab sau anifrolumab este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii: 1. vârsta peste 18 ani pentru pacienţi adulţi; vârsta între 5 şi 18 ani pentru pacienţi pediatrici (doar Belimumab se poate administra la pacienţii pediatrici) 2. diagnostic cert de LES care îndeplineşte criteriile de clasificare EULAR/ ACR 2019; 3. LES cu activitate moderată sau severă (SELENA-SLEDAI > 6, calculat pe baza evaluărilor efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab sau anifrolumab) în ciuda tratamentului medicamentos standard efectuat timp de minim 12 săptămâni înaintea deciziei privind indicaţia de belimumab sau anifrolumab, cu cel puţin unul dintre următoarele medicamente (cu excepţia cazurilor de intoleranţă sau reacţii adverse majore), în monoterapie sau în terapie combinată, indicate diferenţiat, în funcţie de forma de manifestare şi de severitatea bolii (pentru cazurile de LES pediatric doar preparatele indicate, la care dozele se ajustează corespunzător): - hidroxiclorochină 200-400 mg/zi; – micofenolat mofetil 1-3 g/zi; – ciclosporină A 2,5-5 mg/kg corp/zi; – metotrexat 15-20 mg/săptămână; – leflunomidă 10-20 mg/ zi; – ciclofosfamidă puls-terapie (0,5-1 g/puls) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi). 4. LES în tratament cortizonic (cel puţin 5 mg/zi echivalent prednison, pentru cazurile de LES pediatric doar în cazurile indicate, la care dozele se ajustează corespunzător). 5. Autoimunitate de tip lupic (oricare dintre cei de mai jos), evaluare efectuată cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab sau anifrolumab: - anticorpi anti-nucleari (ANA) în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului); – anticorpi anti-ADNdc în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului sau dublul limitei superioare a normalului pentru metoda ELISA); – anticorpi anti-Sm în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului); 6. Complement scăzut (oricare dintre: C3, C4, CH50) sub valoarea de referinţă a laboratorului oricând pe parcursul evoluţiei bolii. 7. Evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA) de cel puţin 1 (evaluare efectuată cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab sau anifrolumab). II.3.2. Contraindicaţii şi criterii de excludere din tratamentul biologic A. Anticorpi anti-BlyS: Belimumab - LES cu afectare renală severă curentă: proteinurie > 1,5 g/24 de ore şi/sau clearance al creatininei ≤ 30 mL/minut/1.73 mp (pacientul poate avea afectare renală severă în antecedente). – LES cu afectare neurologică severă curentă. – LES sever cu afectare de organ, în cursul tratamentului cu alte terapii biologice (de ex. rituximab), este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out. – LES în cursul tratamentului cu terapii experimentale; este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out. – pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste, hepatite virale B sau C, infecţia cu HIV sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant. – pacienţi cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < 400 mg/dL) sau deficienţă de IgA (IgA seric < 10 mg/dL). – pacienţi cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice. – hipersensibilitate sau alergie la belimumab sau la orice component din preparat. – sarcina şi alăptarea. – pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă. – administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu belimumab sau în ultimele 30 de zile. – afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog. – orice contraindicaţii menţionate de rezumatul caracteristicilor produsului; – atenţionări: pacienţii care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor şi simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu belimumab trebuie evaluaţi pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală; se recomandă precauţie dacă belimumab se administrează concomitent cu ciclofosfamidă. – lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament. – pierderea calităţii de asigurat. – pentru cazurile de LES pediatric se utilizează doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienţi. B. Anticorpi anti-IFNAR1: Anifrolumab - LES cu afectare renală severă curentă: raport proteine urinare/creatinină urinară > 2 mg/mg şi/sau clearance al creatininei ≤ 30 mL/minut/1.73 mp (pacientul poate avea afectare renală severă în antecedente). Au fost excluşi din studii pacienţii care prezentau nefrită lupică activă severă. – LES cu afectare severă curentă la nivelul sistemului nervos central. – LES în terapie asociată cu alte terapii biologice. Este permisă utilizarea de anifrolumab după perioada de wash-out. – LES în cursul tratamentului cu terapii experimentale; este permisă utilizarea de anifrolumab după perioada de wash-out. – Pacienţi cu infecţie activă semnificativă din punct de vedere clinic până când infecţia nu se rezolvă sau nu este tratată adecvat. Nu trebuie administrat la pacienţii cu tuberculoză activă. – Hipersensibilitate sau alergie la anifrolumab sau la orice component din preparat. – Nu este recomandat în timpul sarcinii, alăptării şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode contraceptive, cu excepţia cazului în care beneficiul posibil justifică riscul potenţial. – Pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă primară. – Administrarea vaccinurilor cu virusuri vii sau atenuate concomitent cu anifrolumab nu este recomandată. – Afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog. – Orice contraindicaţii menţionate de rezumatul caracteristicilor produsului. – Lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament. – Pierderea calităţii de asigurat. II.3.3. Criterii de continuare a terapiei cu belimumab sau anifrolumab Tratamentul se continuă ulterior după primele 24 săptămâni, atâta timp cât există beneficiul terapeutic obţinut la prima evaluare şi nu există reacţii adverse care să impună oprirea acestuia. Pentru continuarea terapiei biologice cu belimumab sau anifrolumab este necesară îndeplinirea a cel puţin unui criteriu la fiecare 24 săptămâni: 1. scăderea SELENA-SLEDAI 2. reducerea necesarului de glucocorticoizi faţă de doza iniţială dinaintea începerii tratamentului biologic. 3. menţinerea sau reducerea evaluării activităţii bolii de către medic (PGA) 4. absenţa puseelor de boală severe de la evaluarea precedentă. Tratamentul biologic se întrerupe dacă nu sunt îndeplinite criteriile de continuare sau dacă apar reacţii adverse severe la belimumab sau anifrolumab care să îndeplinească criteriile de excludere sau contraindicaţiile faţă de tratamentul biologic. Pentru cazurile de LES pediatric se utilizează doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienţi. II.3.4. Screeningul anterior iniţierii terapiei cu belimumab sau anifrolumab Deşi nu sunt relatate cazuri de activare a tuberculozei sau de reactivare a hepatitei cu virusurile hepatitice B şi C, radiografia pulmonară, determinarea serologiei virusurilor B (antigen HBs, anticorpi anti-HBc, anticorpi anti-HBs) şi C (anticorpi anti-HCV) sunt recomandate înaintea începerii tratamentului cu belimumab sau anifrolumab. II.3.5. Administrarea tratamentului biologic A. Anticorpi anti-BLyS: Belimumab - Tratamentul cu belimumab trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic calificat cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea LES, care lucrează într-o secţie/compartiment de reumatologie, medicină internă sau reumatologie pediatrică/pediatrie, ce posedă dotările şi personalul calificat necesare pentru supravegherea terapiei cu belimumab. – Belimumab se administrează intravenos prin perfuzie pe parcursul unei perioade de 1 oră şi trebuie reconstituit şi diluat înainte de administrare. Schema de doze recomandată este de 10 mg/kg corp belimumab în zilele 0, 14 şi 28, şi apoi la intervale de 4 săptămâni. Premedicaţia, incluzând un antihistaminic în asociere sau nu cu un antipiretic, poate fi administrată înainte de perfuzia cu belimumab. – Administrarea belimumab poate conduce la reacţii de hipersensibilitate severe care pot pune viaţa în pericol şi la reacţii cauzate de perfuzie. Riscul cel mai mare al reacţiilor de hipersensibilitate se manifestă mai frecvent la primele 2 doze, dar el trebuie luat în consideraţie la fiecare administrare. Pacienţii cu antecedente de alergii sau reacţii de hipersensibilitate la medicamente pot avea un risc mai mare de reacţii de hipersensibilitate la belimumab. Perfuziile cu belimumab trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru administrarea tratamentului prin perfuzie, în centre în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reacţii. Pacienţii trebuie să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp (câteva ore), luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacţiei. B. Anticorpi anti-IFNAR1: Anifrolumab - Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în tratarea LES. – Doza recomandată este de 300 mg, administrată ca perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 30 de minute, la interval de 4 săptămâni. Dacă este omisă o perfuzie planificată, tratamentul trebuie administrat cât mai curând posibil. Trebuie menţinut un interval minim de 14 zile între doze. – Administrarea de anifrolumab poate determina reacţii grave de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie. La pacienţii cu istoric de reacţii legate de administrarea în perfuzie, premedicaţia (de exemplu, un antihistaminic) poate fi administrată înainte de perfuzia cu anifrolumab. Dacă apare o reacţie gravă legată de perfuzie sau de hipersensibilitate (de exemplu, anafilaxie), administrarea anifrolumab trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament adecvat. – Toate reacţiile de hipersensibilitate la anifrolumab au fost raportate la primele 6 perfuzii, dar riscul de apariţie a unei astfel de reacţii trebuie luat în consideraţie la fiecare administrare. Reacţiile de hipersensibilitate au fost predominant de intensitate uşoară până la moderată şi nu au determinat întreruperea tratamentului cu anifrolumab. – Pacienţii cu antecedente de alergii sau reacţii de hipersensibilitate la medicamente pot avea un risc mai mare de reacţii de hipersensibilitate la anifrolumab. Perfuziile cu anifrolumab trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru administrarea tratamentului prin perfuzie, în centre în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reacţii. Pacienţii trebuie să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp (câteva ore), luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacţiei. II.3.6. Prescrierea tratamentului cu belimumab sau anifrolumab Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, boli infecţioase, pediatrie sau medicină internă) care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie clinică generală/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; – diagnosticul cert de LES, care îndeplineşte criteriile EULAR/ACR 2019; – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare: preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament); – antecedente semnificative şi comorbidităţi; – evaluarea activităţii bolii conform cu SELENA-SLEDAI; – evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA); – evaluarea puseelor de activitate a bolii conform cu SELENA-SLEDAI FI; – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; – alte teste de laborator relevante; – justificarea recomandării tratamentului biologic (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; – apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către medic (PGA) este completată direct pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice cu belimumab sau anifrolumab se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic cu belimumab sau anifrolumab. Pentru medicul care oferă a doua opinie se aplică aceleaşi reguli ca pentru medicul care iniţiază şi supraveghează tratamentul cu belimumab sau anifrolumab (vezi cap. II.3.5). Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul (pentru cazurile de LES pediatric cu părintele sau reprezentantul legal) starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul (pentru cazurile de LES pediatric părintele sau reprezentantul legal) să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului (pentru cazurile de LES pediatric părintelui sau reprezentantului legal) să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient (pentru cazurile de LES pediatric de către părinte sau reprezentantul legal). Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic precum şi pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 12. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ Boala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B. Crohn (BC), colita ulcerativă (CU) şi colita în curs de clasificare (Colita nedeterminată). Diagnosticul complet şi stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicaţia tratamentului biologic se face prin internare în serviciile de Gastroenterologie care au dotările minime necesare: laborator performant, (şi calprotectina, eventual şi cu evaluarea nivelului seric şi al anticorpilor împotriva produşilor biologici), posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare şi inferioare, Ecografie, ecoendoscopie, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau schimbare a agentului terapeutic se face de asemenea prin internare în servicii de gastroenterologie. Urmărirea periodică a pacienţilor cu BII se poate face şi prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare de zi. Pentru administrarea agenţilor biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimţământ Informat al pacientului. Pacienţii vor fi înscrişi în Registrul naţional de BII: IBD-Prospect (la data la care acesta va deveni operaţional) I. Criterii de diagnostic 1. Pentru diagnosticul de boală Crohn este necesară existenţa criteriilor clinice (numărul scaunelor/24 h, sensibilitate abdominală, scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina, lactoferina, anemie, hipoalbuminemie) endoscopice (VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatră de pavaj, afectarea lumenului) histologice (când este posibilă biopsia) (inflamaţie trasmurală, granulom inflamator). Evaluarea gravităţii se poate face complementar şi prin calcularea scorului CDAI. 2. Pentru diagnosticul de colită ulcerativă - scaune diareice cel mai adesea cu sânge, tahicardie, sensibilitate abdominală, febră, probe inflamatorii (VSH, leucocitoza, PCR; calprotectina, anemie) endoscopic sunt prezente parţial sau în totalitate: dispariţia desenului vascular, friabilitate, eroziuni, ulcere, sângerări spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, cript-abcese. Colita ulceroasă fulminantă şi colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stângă extinsă, pancolită) şi cu toate criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc). 3. Pentru ambele afecţiuni este necesar să existe la iniţierea terapiei biologice: - Consimţământul informat al pacientului – Excluderea altor cauze de colită (infecţioasă, cu atenţie la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemică, diverticulară, medicamentoasă) – Screening infecţios - pentru infecţiile sistemice semnificative (HIV; VHB; VHC, TBC), tratamentul anti TNF a se va iniţia numai după obţinerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (în cazul TB). Infecţia cu VHC nu este o contraindicaţie, dar pacientul trebuie monitorizat; infecţia cu VHB este o contraindicaţie relativă; dacă tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de iniţierea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat. – Screening pentru neoplazii, afecţiuni autoimune sau demielinizante, în funcţie de riscul individualizat al pacientului – Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la pacienţii cu boala Crohn forma fistulizantă – Verificarea inexistenţei contraindicaţiilor pentru tratamentul biologic. – Verificarea tuturor caracteristicilor prezentate în RCP-ul şi aprobarea ANMDMR a medicamentului prescris (indicaţii, contraindicaţii, mod de preparare şi administrare, reacţii adverse, etc.) II. Principii terapeutice în BII 1. Tratamentul BII urmăreşte amendarea fazei acute sau a reaprinderilor, instalarea remisiunii şi menţinerea stării de remisiune. 2. Cu excepţia unor forme grave tratamentul BII se desfăşoară în trepte pe principiul step-up, adică se începe cu terapia standard monoterapie, standard-terapie asociată, terapie biologică. 3. În formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, prednisonul şi terapia biologică (nu imunomodulatoarele, cu excepţia metotrexatului) 4. Pentru tratamentul de menţinere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele, şi tratamentul biologic (nu corticoizii) III. Tratamentul standard 1. Colita ulcerativă: a. Preparatele 5-ASA (sulfasalazină-tb, mesalazină:-tb, supozitoare, clismă, olsalazină-tb) reprezintă prima treaptă de tratament în CU în toate formele evolutive atât în inducţia remisiunii şi pentru menţinerea acesteia. Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk, Pentasa) cu următoarele indicaţii: - Supozitoare: 1 g/24 în proctite (rectite) – Clisme sau spume: 1 g - 4g)/24 h în proctite şi colite stângi (până la 60 cm) – Comprimate: 2 - 4 g/zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancolite. În remisiune - menţinerea remisiunii dozele se reduc, prin tatonare, la jumătate. b. Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison) se administrează în formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de CU. Prednisonul se administrează în doze de (0,5-1 mg/kgc sau echivalentul metilprednisolon oral) maxim 40 - 60 mg/24 h. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortisonul (200 - 300 mg/zi) (200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi administrat şi în faza acută. 2. Boala Crohn (BC) a. Preparatele 5-ASA - sunt indicate doar în formele uşoare şi moderate cu localizare ileocolică sau colonică (Pentasa 2 - 4 g/24 h, Salofalk 3 - 4,5 g/zi) atât la iniţiere cât şi pentru menţinerea remisiunii dacă aceasta s-a obţinut. b. Corticosteroizii: (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison, Budesonid) se administrează la formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de BC. Prednisonul se administrează în doze de 0,5-1 mg/kgc maxim 40 - 60 mg/24 h. Budesonidul (3 - 9 mg/24 h) poate fi o alternativă cu efecte adverse mai reduse. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortizonul (200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. d. Metotrexatul (25 mg im/săptămână poate fi administrat şi în faza acută e. Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rifaximina) sunt utilizate în tratamentul complicaţiilor supurative ale BC (abcese supuraţii perianale, exacerbări bacteriene suprastricturale) IV. Tratamentul biologic (agenţi biologici şi alte produse de sinteză ţintite) Indicaţiile tratamentului biologic (infliximab - original şi biosimilar cu administrare intravenoasă sau subcutana, adalimumab - original şi biosimilar, vedolizumab, ustekinumab, tofacitinib, upadacitinib): 1. Boala Crohn: a. Pacienţi adulţi, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eşec la tratamentul standard corect condus: corticosteroizi (40 - 60 mg + Imunomodulatori (Azatioprină - 2,5 mg/kg, sau -6 MP - 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg intramuscular/săpt) sau la pacienţii cu cortico-dependenţă, intoleranţă sau contraindicaţii la corticoizi. b. Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absenţa abceselor (ecoendoscopie endorectală, RMN) c. Postoperator la pacienţii cu risc de reactivare a b. Crohn (clinic, biologic, endoscopic) d. Pacienţi cu boala Crohn severă - (fulminantă) care nu răspund în 3 - 5 zile la tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon/zi), sau la pacienţii cu boală severă şi minim 2 dintre următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii inflamaţiei peste valorile normale, prezenţa afectării perianale de la debut, pacienţi cu fenotip fistulizant sau stenozant). În aceste cazuri terapia biologică singură sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament. e. Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, cu răspuns inadecvat la terapia standard incluzând terapia nutriţională, corticoterapia şi/sau imunomodulatoare (Azatioprina sau 6-mercaptupurina şi/sau Metrotrexat), sau care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale pot fi trataţi cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe). 2. Colita ulcerativă a. Colită ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stângă sau stângă extinsă - pancolită, la pacienţii adulţi, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard (5-ASA: 2 - 4 g + Prednison (40 - 60 mg) + Imunomodulator (AZA 2 - 2,5 mg/kg, sau 6-MP 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg im/săpt) b. Copii de la vârsta de 6 ani, cu colită ulcerativă activă, cu răspuns inadecvat la tratamentul standard, inclusiv la corticosteroizi şi/sau 6-mercaptopurina (6-MP) sau azatioprina sau care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale, pot fi trataţi cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe de boală). c. Colită ulcerativă/colită în curs de clasificare, acută gravă (colită fulminantă), în cazul eşecului terapiei după 3 - 5 zile cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5 cm (eco, CT) - indicaţie numai pentru infliximab. NOTĂ - Vedolizumab se poate administra la pacienţii adulţi cu Boala Crohn sau colită ulcerativă, forme clinice moderat până la sever active, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranţă la tratamentul convenţional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFα). – Vedolizumab se poate administra şi ca tratament biologic de prima linie la pacienţii adulţi cu Boala Crohn, forme clinice moderat până la sever active, naivi la anti-TNF alfa, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranţă la tratamentul convenţional – Ustekinumab se poate administra la pacienţii adulţi cu boala Crohn activa sau colită ulcerativă activă, forme moderate până la severe, care au avut un răspuns necorespunzător, au încetat să mai răspundă sau au dezvoltat intoleranţă fie la tratamentele convenţionale, fie la medicamentele anti TNF-alfa sau în cazul în care aceste tratamente le sunt contraindicate din punct de vedere medical – Tofacitinib se poate administra la pacienţii adulţi cu colită ulcerativă activă, formă moderată până la severă, care au avut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul terapeutic sau nu au tolerat fie tratamentul convenţional, fie un agent biologic. – Upadacitinib se poate administra la pacienţii adulţi cu colită ulcerativă activă sau boala Crohn activă, forme moderate până la severe, care au avut un răspuns inadecvat, nu au mai răspuns sau au prezentat intoleranţă la terapia convenţională sau la un medicament biologic. A. Tratamentul de inducţie: ● Adalimumab - original şi biosimilar cu administrare subcutanată: - la adulţi - 160 mg iniţial, urmat de 80 mg la 2 săptămâni şi, ulterior, 40 mg la fiecare 2 săptămâni în colita ulcerativă – la adulţi - 160 mg iniţial (sau 80 mg) urmat de 80 mg (sau 40 mg) la două săptămâni, în b. Crohn – copii cu greutatea < 40 kg - 40 mg iniţial, urmat de 20 mg la 2 săptămâni; în cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. Ulterior, doza recomandată, în ambele scheme, este de 20 mg la fiecare 2 săptămâni în b. Crohn; în colita ulcerativă - 80 mg iniţial (săptămâna 0) urmată de 40 mg în săptămâna 2, doza de întreţinere recomandată, începând cu săptămâna 4 fiind de 40 mg la 2 săptămâni – copii cu greutatea ≥ 40 kg - 80 mg iniţial, urmat de 40 mg în săptămâna 2, iar ulterior - 40 mg la fiecare 2 săptămâni. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 160 mg în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2 şi câte 40 mg la fiecare 2 săptămâni ulterior - în b. Crohn; în colita ulcerativă - 160 mg iniţial (săptămâna 0) urmată de 80 mg în săptămâna 2, doza de întreţinere recomandată, începând cu săptămâna 4 fiind de 80 mg la 2 săptămâni ● Infliximab - original şi biosimilar - la adulţi şi copii > 6 ani inducţia se face doar cu infliximab cu administrare intravenoasă cu 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 3 aplicaţii (la 0, 2 şi 6 săptămâni) - în b. Crohn şi colita ulcerativă. NOTĂ - Infliximab cu administrare subcutană (120 mg pen preumplut) - se administrează doar după inducţia cu infliximab administrat intravenos 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 2 aplicaţii (în săptămânile 0 şi 2), la distanţa de 4 săptămâni (săptămâna 6) ca tratament de întreţinere. ● Vedolizumab - La adulţi - 300 mg în perfuzie intravenoasă la 0, 2 şi 6 săptămâni- în b. Crohn şi colită ulcerativă. – pacienţii cu boală Crohn care nu au răspuns la tratament în săptămânile 0, 2, 6 pot beneficia de administrarea unei perfuzii adiţionale de Vedolizumab 300 mg în săptămâna 10. – În b. Crohn, pentru Vedolizumab administrat ca prima linie tratament biologic la pacienţii naivi la anti TNFalfa, tratamentul de inducţie (S0, S2 şi S6) va fi suportat integral de către compania deţinătoare a autorizaţiei de punere pe piaţă pentru pacienţii eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament. ● Ustekinumab - Tratamentul de inducţie va fi suportat integral de către compania deţinătoare a autorizaţiei de punere pe piaţă pentru pacienţii eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament. – Tratamentul se va iniţia cu o singură doză cu administrare intravenoasă pe o perioadă de cel puţin 1 oră în funcţie de greutatea corporală, care se va calcula conform tabelului. (Tabel 1). Tabel 1. Doza tratamentului de inducţie cu ustekinumab (se utilizează exclusiv flacoanele de 130 mg).
┌────────────────────┬─────────────────┐
│Greutatea │Doza recomandată │
│pacientului │ │
├────────────────────┼─────────────────┤
│≤ 55 kg │260 mg - 2 │
│ │flacoane │
├────────────────────┼─────────────────┤
│> 55 kg până la ≤ 85│390 mg - 3 │
│kg │flacoane │
├────────────────────┼─────────────────┤
│> 85 kg │520 mg - 4 │
│ │flacoane │
└────────────────────┴─────────────────┘
● Tofacitinib - Tratamentul se va iniţia prin administrarea a unei doze de 10 mg pe cale orală de două ori pe zi, pentru perioada de inducţie, timp de 8 săptămâni. Pentru pacienţii care nu ating beneficiul terapeutic adecvat înainte de săptămâna 8, doza de inducţie de 10 mg de două ori pe zi poate fi extinsă pentru o perioadă suplimentară de 8 săptămâni (16 săptămâni în total), urmată de 5 mg de două ori pe zi pentru menţinere. – Tratamentul de inducţie cu tofacitinib trebuie întrerupt la orice pacient care nu prezintă nici o dovadă de beneficiu terapeutic până în săptămâna a 16 -a. – Se recomandă ca tratamentul să nu fie iniţiat la pacienţii cu risc pentru accidente tromboembolice, inclusiv pacienţi ≥ 65 ani, fumători sau foşti mari fumători, cu un număr absolut de limfocite mai mic de 750 celule/mmc, număr total de neutrofile < 1000 /mmc, valoarea Hb < 9g/dl ● Upadacitinib - Doza de inducţie recomandată pentru colita ulcerativă este de 45 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, timp de 8 săptămâni. – La pacienţii care nu obţin un beneficiu terapeutic adecvat până în săptămâna 8, se poate continua administrarea dozei de 45 mg upadacitinib, o dată pe zi, timp de încă 8 săptămâni. – Administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul oricărui pacient care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic până în săptămâna 16. – Doza de inducţie recomandată pentru boala Crohn este de 45 mg, administrată pe cale orală , o dată pe zi, timp de 12 săptămâni. – La pacienţii care nu au obţinut un beneficiu terapeutic adecvat după inducţia iniţială cu durata de 12 săptămâni, poate fi luată în considerare o inducţie prelungită timp de încă 12 săptămâni, cu o doză de 30 mg, o dată pe zi. – La aceşti pacienţi, administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul în care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic după 24 de săptămâni de tratament. – Upadacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate pentru pacienţii: ( ) cu vârsta de 65 de ani şi peste; ( ) cu antecedente de boli cardiovasculare aterosclerotice sau alţi factori de risc cardiovascular (precum fumătorii actuali sau foştii fumători care au fumat o perioadă îndelungată); ( ) cu factori de risc pentru malignităţi (de exemplu, neoplazie curentă sau antecedente de neoplazie); – Tratamentul nu trebuie iniţiat la pacienţi cu un număr absolut de limfocite (NAL) < 0,5 x 10^9 celule/l, un număr absolut de neutrofile (NAN) < 1 x 10^9 celule/l sau cu valori ale hemoglobinei (Hb) < 8 g/dl. B. Tratamentul de menţinere a remisiunii: ● Infliximab (original şi biosimilar) 5 mg/kg în perfuzie lentă, la interval de 8 săptămâni în perfuzie intravenoasă. Infliximab cu administrare subcutana - 120mg subcutanat la fiecare 2 săptămâni. ● Switch-ul la şi de la infliximab subcutanat - În schema de menţinere switch-ul de la infliximab intravenos (în schema de menţinere) la infliximab subcutanat trebuie să se efectueze cu prima administrare de infliximab subcutanat la 8 săptămâni de la ultima administrare a dozei de infliximab intravenos ( adică în locul dozei programate pentru administrarea iv). – Există date insuficiente referitoare la switch-ul de la infliximab intravenos la infliximab subcutanat la pacienţii care au primit mai mult de 5 mg/kgc infliximab intravenos la 8 săptămâni. – Nu sunt disponibile informaţii privind switch-ul de la infliximab subcutanat la infliximab intravenos. – În cazul omiterii unei doze de infliximab subcutanat aceasta trebuie administrata imediat dacă au trecut mai puţin de 7 zile de la doza programată, iar în cazul omiterii dozei mai mult de 8 zile se va aştepta până la data corespunzătoare programării din regimul iniţial , ulterior se continua cu administrarea regimului original. – Dacă un pacient cu boala Crohn activa, fistulizata nu prezintă răspuns terapeutic după 6 doze (adică 2 perfuzii intravenoase şi 4 injecţii subcutanate), nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. – Dacă un pacient cu colită ulcerativă nu prezintă răspuns terapeutic după 6 doze (adică 2 perfuzii intravenoase şi 4 injecţii subcutanate), continuarea terapiei trebuie reevaluată cu atenţie. ● Adalimumab, (original şi biosimilar) subcutanat, 40 mg la fiecare 2 săptămâni pentru pacienţii adulţi. Pentru copii cu greutatea < 40 kg - 20 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn şi 40 mg la fiecare 2 săptămâni - în colita ulcerativă. Pentru copii cu greutatea ≥ 40 kg- 40 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn şi 80 mg la fiecare 2 săptămâni - în colita ulcerativă. ● Vedolizumab - 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 8 săptămâni SAU Vedolizumab 108 mg cu administrare subcutanată la fiecare 2 săptămâni (nota - vedolizumab cu administrare subcutanată se poate utiliza după cel puţin 2 perfuzii intravenoase,iar prima doză trebuie administrată sub supraveghere medicală la data corespunzătoare următoarei doze care ar fi fost programate prin perfuzie intravenoasă). - La pacienţii cu boala Crohn, naivi la anti-TNF alfa, pentru care s-a iniţiat tratamentul cu Vedolizumab ca primă linie de tratament biologic, se utilizează în tratamentul de menţinere a remisiunii doar Vedolizumab 108 mg cu administrare subcutană la fiecare 2 săptămâni. – La adulţii care au prezentat o diminuare a răspunsului la Vedolizumab cu administrare intravenoasă (300 mg) se poate optimiza tratamentul prin administrarea Vedolizumab 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 4 săptămâni. – Nu sunt disponibile suficiente date pentru a determina dacă pacienţii care prezintă o descreştere a răspunsului la tratamentul de întreţinere cu vedolizumab cu administrare subcutanată (108 mg) ar beneficia de o creştere a frecvenţei de administrare, şi nici privind tranziţia pacienţilor de la vedolizumab cu administrare subcutanată la vedolizumab prin perfuzie intravenoasă. – Este necesară respectarea procedurii de preparare şi administrare conform RCP. ● Ustekinumab - subcutan, 90 mg. Prima administrare va fi efectuată la 8 săptămâni de la doza de inducţie, ulterior la fiecare 12 săptămâni. - Pacienţii cu răspuns inadecvat la 8 săptămâni după prima administrare subcutanată, pot primi o a doua doză subcutanată la acest moment. – Pacienţii care pierd răspunsul la administrarea la 12 săptămâni pot optimiza tratamentul prin creşterea frecvenţei de administrare la fiecare 8 săptămâni. – Ulterior pacienţii beneficiază de administrarea de ustekinumab subcutanat la 8 sau la 12 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică. ● Tofacitinib - Doza recomandată este de 5 mg, administrata pe cale orală de două ori pe zi. - Nu este recomandat tratamentul de menţinere la pacienţii cu CU care prezintă factori de risc pentru accidente tromboembolice, inclusiv pacienţi ≥ 65 ani, fumători sau foşti mari fumători la o doza de 10 mg, administrata pe cale orală de două ori pe zi cu excepţia situaţiei în care nu există o alternativă adecvată de tratament disponibilă. – Pentru pacienţii cu CU care nu prezintă un risc crescut de-pentru accidente tromboembolice, inclusiv pacienţi ≥ 65 ani, fumători sau foşti mari fumători, tofacitinib 10 mg pe cale orală de două ori pe zi poate fi avut în vedere dacă pacientul prezintă o scădere a răspunsului la tofacitinib 5 mg de două ori pe zi şi nu a răspuns la opţiunile alternative de tratament pentru colita ulcerativă, precum tratamentul cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (inhibitori de TNF). – Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi pentru tratamentul de menţinere trebuie utilizat pentru cea mai scurtă durată posibilă. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă necesară pentru menţinerea răspunsului. – La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu tofacitinib, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus şi/sau întrerupt, în conformitate cu standardul de îngrijire. Nota bene! - Se recomandă examinarea periodică a pielii tuturor pacienţilor pentru a exlude melanomul. – Medicii prescriptori trebuie să discute cu pacienţii despre riscurile asociate administrării de JAK. ● Upadacitinib - Doza de întreţinere recomandată pentru colita ulcerativă este de 15 mg sau 30 mg, administrată o dată pe zi, în funcţie de tabloul clinic al fiecărui pacient: ( ) doză de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu risc mai mare de TEV, MACE şi neoplazie. ( ) La unii pacienţi, cum sunt cei cu activitate crescută a bolii sau cei care necesită tratament de inducţie de 16 săptămâni şi care nu prezintă un risc mai mare de TEV, MACE şi neoplazie sau care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la doza de 15 mg o dată pe zi, poate fi adecvată administrarea unei doze de 30 mg o dată pe zi. ( ) Pentru menţinerea răspunsului, trebuie utilizată doza minimă eficace. – La pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, se recomandă administrarea dozei de 15 mg o dată pe zi. – În cazul pacienţilor care au răspuns la tratamentul cu upadacitinib, administrarea de corticosteroizi poate fi redusă şi/sau întreruptă, conform standardului de îngrijire medicală. – Doza de întreţinere recomandată pentru boala Crohn este de 15 mg sau 30 mg, administrată o dată pe zi, în funcţie de tabloul clinic al fiecărui pacient: ( ) O doză de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu risc mai mare de TEV, MACE şi neoplazie. ( ) La unii pacienţi, cum sunt cei cu activitate crescută a bolii şi care nu prezintă un risc mai mare de TEV, MACE şi neoplazie sau care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la doza de 15 mg o dată pe zi, poate fi adecvată administrarea unei doze de 30 mg o dată pe zi. ( ) Pentru menţinerea răspunsului, trebuie utilizată doza minimă eficace. – La pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, se recomandă administrarea dozei de 15 mg o dată pe zi. – În cazul pacienţilor care au răspuns la tratamentul cu upadacitinib, administrarea de corticosteroizi poate fi redusă şi/sau întreruptă, conform standardului de îngrijire medicală. C. Evaluarea răspunsului terapeutic Răspunsul terapeutic la medicamentele anti TNF va fi evaluat la 12 săptămâni de la iniţierea terapiei şi, ulterior, la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Lipsa răspunsului primar la 12 săptămâni impune renunţarea la terapia iniţiată. Răspunsul terapeutic la Vedolizumab va fi evaluat la 10 săptămâni de la iniţierea terapiei, la pacienţii cu colită ulcerativă şi boala Crohn şi la săptămâna 14 pentru pacienţii cu boală Crohn care au beneficiat de perfuzia adiţională la săptămâna 10, ulterior la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. La pacienţii cu boala Crohn tratamentul trebuie oprit dacă nu se observă niciun beneficiu terapeutic până în săptămâna 14. Tratamentul la pacienţii cu colită ulcerativă trebuie oprit dacă nu se observă niciun beneficiu terapeutic până în săptămâna 10. Evaluarea răspunsului la ustekinumab se va face la 8 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos şi la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrată la 8 săptămâni, ulterior la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos sau la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrate la 8 săptămâni. Evaluarea răspunsului la tofacitinib se va face la 8 săptămâni de la iniţierea terapiei. În cazul răspunsului clinic, se continua cu doza de întreţinere de 5 mg de 2 ori pe zi,iar în cazul lipsei de răspuns, la 8 săptămâni se poate continua până la 16 săptămâni doza de10 mg de 2 ori pe zi. După obţinerea remisiunii clinice, monitorizarea ulterioară se face la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la începerea tratamentului. După întreruperea tratamentului, posibilitatea reluării acestuia se poate face la decizia medicului prescriptor în conformitate cu RCP produs. Evaluarea răspunsului la upadacitinib se va face la 8 săptămâni de la iniţierea terapiei în colita ulcerativă şi la 12 săptămâni în boala Crohn. La pacienţii cu colita ulcerativă, care nu obţin un beneficiu terapeutic adecvat până în săptămâna 8, se poate continua administrarea dozei de 45 mg upadacitinib, o dată pe zi, timp de încă 8 săptămâni. Administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul oricărui pacient care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic până în săptămâna 16. La pacienţii cu boală Crohn care nu au obţinut un beneficiu terapeutic adecvat după inducţia iniţială cu durata de 12 săptămâni, poate fi luată în considerare o inducţie prelungită timp de încă 12 săptămâni, cu o doză de 30 mg, o dată pe zi Administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul oricărui pacient care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic după 24 de săptămâni de tratament. După obţinerea remisiunii clinice, monitorizarea ulterioară se face la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin încadrarea într-una dintre următoarele categorii: 1. Pentru boala Crohn: - Remisiune clinică (dispariţia simptomelor clinice) clinico-biologică (dispariţia simptomelor şi a alterărilor biologice existente) endoscopică (vindecarea mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii) - Fistulele se închid iar scorul CDAI < 150 puncte. – Răspuns parţial - ameliorare clinico-biologică (ameliorarea simptomelor, reducerea cu 50% a valorilor probelor biologice faţă de start) scăderea scorului CDAI cu > 100 puncte scăderea drenajului fistulelor cu > 50%. – Recădere - pierderea răspunsului: reapariţia simptomelor, a modificărilor biologice, endoscopice. Valoare predictivă ridicată: creşterea calprotectinei fecale. 2. Pentru colita ulcerativă: - Remisiune clinică - dispariţia simptomelor, clinico-biologică (fără simptome şi probe biologice normale), endoscopică (vindecare mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii de tip acut): – Răspuns terapeutic: ameliorare clinico-biologică, eventual endoscopică cu persistenţa eritemului, granulaţiei şi ştergerea desenului vascular – Recădere - pierderea răspunsului terapeutic: reapariţia simptomelor, modificărilor biologice (valoare predictivă calprotectina fecală), endoscopice şi histologice. – Monitorizare după obţinerea remisiunii Din 6 luni în 6 luni prin examinare clinică, biochimică, calprotectina fecală, eventual endoscopică/RMN dacă valoarea calprotectinei este crescută. – Recăderea sau pierderea secundară a răspunsului la tratament. Recomandări: - Verificarea complianţei la tratament – Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezenţa unui abces, infecţia cu CMV sau C. difficile, etc.) şi reevaluarea răspunsului terapeutic după corectarea cauzei respective. – Optimizare a terapiei prin una dintre variantele: ( ) Creşterea empirică a dozelor şi/sau scăderea intervalului de administrare pentru biologicul/biosimilarului antiTNF folosit anterior, urmată de reevaluarea răspunsului terapeutic la 12 săptămâni. ( ) Schimbarea agentului anti-TNF/Vedolizumab cu Vedolizumab/anti-TNF, sau anti- TNF/Ustekinumab cu Ustekinumab/anti-TNF sau anti-TNF/tofacitinib cu tofacitinib/anti-TNF, anti-TNF/Upadacitinib cu Upadacitinib/anti-TNF pentru situaţiile în care pacientul nu a obţinut remisiunea clinică după perioada de inducţie sau după creşterea dozelor şi sau scăderea intervalului de administrare, precum şi pentru situaţiile de recădere sau intoleranţa inacceptabilă la tratament. Adăugarea unui imunomodulator (AZA) - poate ameliora răspunsul şi prelungi remisiunea. - Verificarea nivelului seric al agentului antiTNF şi anticorpilor antidrog specifici şi ghidarea terapiei în funcţie de rezultatul acestor determinări (opţiune ideală dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent): oprirea tratamentului (nivel normal - fără anticorpi), creşterea dozelor (sau scurtarea intervalului) la nivel scăzut fără anticorpi, schimbarea agentului biologic la nivel scăzut şi prezenţa anticorpilor - (ultimele două variante doar pentru infliximab). – Schimbarea (swich-ul) tratamentului de la originalul de antiTNF la biosimilar şi invers sau intre biosimilare fără avizul/recomandarea medicului prescriptor nu este acceptată. – La pacienţii cu boala Crohn care au întrerupt tratamentul cu ustekinumb, reluarea tratamentului cu administrarea subcutanată la 8 săptămâni este sigură şi eficientă. V. Prescriptori - tratamentul se prescrie şi se monitorizează de către medicii în specialităţile gastroenterologie (toate terapiile), pediatrie (pentru terapiile accesibile copiilor), gastroenterologie pediatrică (pentru terapiile accesibile copiilor), medicina internă (pentru toate terapiile), chirurgie (pentru tratamentul standard) medicina de familie (pentru tratamentul standard la indicaţia medicului specialist) aflaţi în contract cu o casă de asigurări de sănătate."" 13. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 16 cod (L040M): ARTROPATIA PSORIAZICĂ - AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1, IXEKIZUMABUM**1, GUSELKUMABUM**1Ω ŞI REMISIVE SINTETICE ŢINTITE (ts - DMARDs): TOFACITINIB**1 se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 16 cod (L040M): ARTRITA PSORIAZICĂ - AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1, IXEKIZUMABUM**1, GUSELKUMABUM**1Ω ŞI REMISIVE SINTETICE ŢINTITE (ts-DMARDs): TOFACITINIB**1^, UPADACITINIB**1, APREMILASTUM**1Ω I. Definiţia afecţiunii/Factori de prognostic nefavorabil Artrita psoriazică (AP) este o artropatie inflamatoare cu prevalenţa cuprinsă între 0,1 şi 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectaţi de psoriazis, având o distribuţie egală între sexe. AP este recunoscută a avea potenţial eroziv şi distructiv la aproximativ 40 - 60% din pacienţi, cu o evoluţie progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artrita psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcţional şi un exces de mortalitate, cu costuri medicale şi sociale semnificative. Diagnosticul cert de AP este realizat cu ajutorul criteriilor CASPAR (Classification criteria for Psoriatic Arthritis), conform căruia pacientul trebuie să aibă boală inflamatoare articulară (articulaţii, coloană vertebrală sau enteze) şi cel puţin 3 puncte din următoarele 5 categorii: 1. psoriazis (manifest, istoric personal, istoric familial); 2. dactilită; 3. reacţii osoase juxta-articulare - periostită (evidenţiate radiografic la nivelul mâinilor şi picioarelor); 4. absenţa factorului reumatoid; 5. distrofie unghială. Artrita definită periferică poate avea următoarele forme clinice: - oligo-artrita asimetrică; – poliartrita simetrică; – artrita IFD; – artrita mutilantă. Afectarea axială în AP cuprinde una din următoarele manifestări: - sacroiliita; – spondilita; – entezita ahiliană. În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt evaluaţi următorii factori de prognostic nefavorabil: - numărul mare de articulaţii activ afectate (> 5 articulaţii dureroase sau tumefiate); – valori mari ale reactanţilor de fază acută: PCR/VSH (PCR de peste 5 ori limita superioară a normalului determinată cantitativ sau VSH > 50 mm/h); – modificări distructive/erozive osteo-articulare evidenţiate radiologic sau ultrasonografic, prezenta entezitei active la ultrasonografie; – prezenţa manifestărilor extra-articulare (în special dactilită, afectare unghială, psoriazis cutanat sau unghial sever, uveita). II. Tratamentul artritei psoriazice Tratamentul remisiv (de fond) al AP este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs), care se clasifică în: remisive sintetice convenţionale (csDMARDs), remisive biologice (bDMARDs) care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs) şi remisive sintetice ţintite (ts-DMARDs). Conform recomandărilor EULAR, revizia 2019, tratamentul cu csDMARDs reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic, 2 săptămâni pentru forma poliarticulară). Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea: - remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului); – activităţii joase a bolii, la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). Cele mai utilizate terapii sunt reprezentate de: - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), care se folosesc pentru controlul durerii şi a simptomelor, şi/sau glucocorticoizii în administrare locală; – metotrexat: conform EULAR reprezintă csDMARDs de primă alegere, cu excepţia cazurilor când exista contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală (20 mg/săptămână). Pentru creşterea toleranţei asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanată sau intramusculară) trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondasetron sau granisetron). Metotrexatul este preferat în forma cu psoriazis manifest deoarece el prezintă eficacitate demonstrată şi în afectarea cutanată. – leflunomid: utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doză uzuală de 20 mg/zi oral; – sulfasalazină: utilizată ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte csDMARD, în doza de întreţinere uzuală de minim 2 g/zi, crescută până la 3 g/zi (în funcţie de toleranţă). În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere. Asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. Evaluarea activităţii bolii Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament, făcându-se prin calcularea unui indice cumulativ numit indicele de activitate a bolii în artropatia psoriazică (Disease Activity Index for PSoriatic Arthritis - DAPSA), care include: - numărul articulaţiilor dureroase (NAD): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 de articulaţii; – numărul articulaţiilor tumefiate (NAT): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 66 de articulaţii; – evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient (PtGA) pe o scală analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10); – evaluarea durerii de către pacient (PtPain) pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10); – PCR cantitativ. Formula de calcul DAPSA este următoarea: NAD68+ NAT66 + PtGA (VAS în cm) + PtPain (VAS în cm) + CRP. În evaluarea semnificaţiei DAPSA se ţine cont de următoarele definiţii: - remisiune: DAPSA ≤ 4; – activitate scăzută a bolii (LDA): 4 < DAPSA ≤ 14; – activitate moderată a bolii (MDA): 14 < DAPSA ≤ 28; – activitate ridicată a bolii (HDA): DAPSA > 28. Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns DAPSA. Astfel: - scăderea (reducerea) cu cel puţin 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns semnificativ la tratament; – scăderea (reducerea) cu mai puţin de 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns insuficient la tratament. Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar medicul curant va adapta şi va modifica schema de tratament, utilizând DAPSA ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine o îmbunătăţire de cel puţin 50% în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie reconsiderată, ca preparate, doze sau scheme terapeutice. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul cu csDMARDs, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor biologice sau sintetice ţintite Pacienţii cu AP activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului csDMARDs, necesită utilizarea de tratament biologic sau sintetic ţintit. Prescrierea acestuia va fi făcută numai la indicaţia medicului reumatolog, care va ţine cont de particularităţile cazului şi de caracteristicile fiecărui preparat, aşa cum sunt descrise în rezumatul caracteristicilor fiecărui produs, de recomandările ghidurilor terapeutice (EULAR) şi a protocoalelor de prescriere aprobate. Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologice. În vederea iniţierii unei terapii biologice sau sintetice ţintite, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii: - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii dureroase; – numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii tumefiate; – evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10); – evaluarea durerii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10); – VSH şi/sau PCR cantitativ. – BASDAI şi/sau ASDAS, după caz, în formele cu AP predominant axiala. Criterii de includere a pacienţilor cu AP în tratamentul biologic cu: blocanţi de TNFα (adalimumabum original şi biosimilar, certolizumabum, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar), blocanţi de IL-17 (secukinumabum, ixekizumabum), blocanţi de IL-23 (guselkumabum) sau tratament cu ts-DMARDs (tofacitinib, upadacitinib, apremilastum) Pentru includerea unui pacient cu AP în terapia biologică sau terapia cu ts-DMARDs este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii: 1. Diagnostic cert de AP conform criteriilor CASPAR; 2. Pacienţi cu AP severă, cu activitate moderată sau ridicată a bolii (DAPSA>14), în ciuda tratamentului administrat. Pacienţii trebuie să prezinte cel puţin unul dintre următorii parametri: - 5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 articulaţii dureroase şi 66 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei sau a entezitei se cuantifică drept o articulaţie); – PCR de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, determinată cantitativ sau VSH>28 mm/h. 3. Eşecul la terapia convenţională: - pacienţi cu AP fără factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la csDMARDs, corect administrate (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală); – pacienţi cu AP cu factori de prognostic nefavorabil nonresponsivi după utilizarea a cel puţin o terapie remisivă sintetică administrată în doză maximă cu durată de minim 12 săptămâni reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală); – pacienţi cu AP forma oligoarticulară, cu factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la csDMARDs, corect administrate (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală); – pacienţi cu AP predominant axială, activă (BASDAI > 6 şi/sau ASDAS ≥ 2,1 (boală cu activitate înaltă sau foarte înaltă) nonresponsivi după utilizarea a cel puţin la 2 AINS administrate în doză maximă cu o durata totala de cel puţin 4 săptămâni, chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială; – pacienţi cu AP cu entezită nonresponsivi la 2 AINS administrate în doză maximă cu o durata totala de cel puţin 4 săptămâni şi/sau injectări locale de glucocorticoizi chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDs nu şi-au dovedit eficacitatea în tratamentul acestor determinări ale bolii. 4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice sau ts-DMARDs. În cazul în care medicul curant decide să nu indice metotrexat, motivul acestei decizii va fi explicit menţionat, iar prezenţa unor eventuale contraindicaţii sau reacţii adverse va fi adecvat documentată. Definirea unui caz ca fiind non-responder la csDMARDs se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă recomandată uzual şi tolerată din preparatul remisiv respectiv, excepţie făcând pacienţii cu AP predominant axială şi pacienţii cu AP cu entezită la care utilizarea de AINS este suficientă în dozele maximale în ultimele 12 săptămâni, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială şi în AP cu entezită. Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioada relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice sau ts-DMARDs 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artrită psoriazică de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al artritei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti- HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AP poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al artritei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică terapia biologică cu oricare dintre următorii: inhibitori TNFα (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab original sau biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar), blocanţi de IL-17 (secukinumab, ixekizumab), blocanţi de IL23 (guselkumab) sau terapia cu ts-DMARDs (tofacitinib, upadacitinib, apremilast) fără a se acorda preferinţă sau prioritate unui produs, în funcţie de particularităţile cazului. Schemele terapeutice sunt următoarele: - adalimumabum (original, biosimilar): 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat; – certolizumab: 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. – etanerceptum (original, biosimilar): 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. – golimumabum: 50 mg injectabil subcutanat administrat o dată pe lună în aceeaşi dată a fiecărei luni. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg se creşte doza la 100 mg o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii. – infliximabum (original, biosimilar): în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Tratamentul cu infliximab administrat subcutanat trebuie iniţiat ca tratament de întreţinere la 4 săptămâni de la ultima administrare a două perfuzări intravenoase de infliximab la 5 mg/kg, administrate la interval de 2 săptămâni. Doza recomandată pentru infliximab în forma farmaceutică pentru utilizare subcutanată este de 120 mg la interval de 2 săptămâni. În cazul în care tratamentul de întreţinere este întrerupt şi este necesară reînceperea tratamentului, nu este recomandată utilizarea unui regim de re-inducţie a infliximabului intravenos. În această situaţie, infliximabul trebuie reiniţiat ca doză unică de infliximab intravenos urmată de recomandările privind doza de întreţinere pentru infliximab subcutanat descrise mai sus, la 4 săptămâni după ultima administrare de infliximab intravenos. Când se trece de la terapia de întreţinere cu infliximab formulă intravenoasă la forma farmaceutică subcutanată a infliximab, forma farmaceutică subcutanată poate fi administrată la 8 săptămâni după ultima administrare a perfuziilor intravenoase de infliximab. Nu sunt disponibile informaţii privind trecerea pacienţilor de la forma farmaceutică subcutanată la forma farmaceutică intravenoasă a infliximabum. Dacă pacienţii omit administrarea unei injecţii cu formularea subcutanată a infliximab, trebuie să fie instruiţi să-şi administreze imediat doza omisă în cazul în care acest lucru se întâmplă în termen de 7 zile de la doza omisă, apoi să rămână la schema lor iniţială. Dacă doza este întârziată cu 8 zile sau mai mult, pacienţii trebuie să fie instruiţi să sară peste doza omisă, să aştepte până la următoarea doză programată şi apoi să rămână la schema lor iniţială. - secukinumabum: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună). Doza de 300 mg/săptămână subcutanat la săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 300 mg/lună subcutanat, se utilizează la pacienţii cu artrită psoriazică, care nu au răspuns corespunzător la terapia cu medicamente anti-TNFα utilizate anterior. Fiecare doză de 300 mg poate fi administrată sub forma unei injecţii subcutanate de 300mg sau a două injecţii subcutanate de 150 mg. La pacienţii care au început tratament cu secukinumabum 150 mg şi nu au atins ţinta terapeutică (conform definiţiei de mai jos la capitolul "Continuarea tratamentului"), se poate creşte doza de secukinumabum la 300 mg/lună. – ixekizumabum: doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată (două injecţii de 80 mg) în săptămâna 0, urmată apoi de 80 mg (o injecţie) la intervale de 4 săptămâni. – Guselkumabum (face obiectul unui contract cost-volum): doza recomandată este de 100 mg prin injecţie subcutanată în săptămânile 0 şi 4, urmată de o doză de întreţinere la fiecare 8 săptămâni. Pentru pacienţii cu risc crescut de afectare a articulaţiilor constatat la examenul clinic, poate fi luată în considerare o doză de 100 mg la fiecare 4 săptămâni. Se poate administra singur sau în asociere cu metotrexat. – Tofacitinib(face obiectul unui contract cost-volum): doza recomandată este de 5 mg per os administrat de două ori pe zi sau 11 mg (comprimate cu eliberare prelungită) o data pe zi, oral şi este indicat în asociere cu MTX în tratamentul AP active la pacienţii adulţi care au avut un răspuns inadecvat sau care nu au tolerat un tratament anterior cu un medicament antireumatic modificator al bolii (DMARD). Schimbul bidirecţional între tratamentul cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate, de două ori pe zi şi cel cu tofacitinib 11 mg comprimat cu eliberare prelungită, o dată pe zi se poate face în ziua imediat următoare ultimei doze din fiecare comprimat. – upadacitinib: doza recomandată este de 15 mg (comprimate cu eliberare prelungită)/zi, oral. Upadacitinib poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu metotrexat. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasă Child-Pugh A sau B). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată; trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Asocierea cu alte medicamente imunosupresoare puternice cum sunt azatioprina, ciclosporina, tacrolimus nu este recomandată. Upadacitinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care urmează tratamente de lungă durată cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol şi claritromicina). – Apremilast (face obiectul unui contract cost-volum): doza recomandată este de 30 mg de două ori pe zi, administrată pe cale orală, dimineaţa şi seara, la interval de aproximativ 12 ore, fără restricţii alimentare. Este necesar un program iniţial de creştere treptată a dozelor, cu câte 10 mg pe zi, utilizând pachetul de iniţiere ce asigura tratamentul pentru 14 zile. După creşterea iniţială, nu este necesară repetarea acesteia.Apremilast poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu csDAMARDs. Doza de apremilast trebuie scăzută la 30 mg o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/minut). Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii vârstnici. Nu este recomandată utilizarea apremilast împreună cu inductori enzimatici puternici ai CYP3A4 (de exemplu rifampicină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină şi sunătoare), aceştia din urmă putând determina pierderea eficacităţii apremilastului. Pacienţilor care sunt subponderali la începutul tratamentului trebuie să le fie monitorizată greutatea corporală cu regularitate. Conform noilor recomandări şi evidenţe nu este obligatorie asocierea agentului biologic cu un remisiv sintetic convenţional. Acesta poate fi continuat la latitudinea medicului curant pentru prevenirea apariţiei de anticorpi anti-agent biologic. Tratamentul biologic sau cu ts-DMARDs iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament. Evaluarea răspunsului la tratament Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator: - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii; – numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii; – scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0 - 10) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; – scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0 - 10) pentru evaluarea durerii de către pacient; – PCR (cantitativ) în mg/dL; – Indicele compozit DAPSA, după caz BASDAI/ ASDAS. Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target", obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii. Continuarea tratamentului În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic sau cu ts-DMARDs (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat (responder) şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii (DAPSA < 4) sau cel puţin a activităţii scăzute a bolii (4 < DAPSA ≤ 14), după 6 luni de tratament. Până la obţinerea acestui obiectiv se acceptă un răspuns semnificativ la tratament (DAPSA50) la 3 luni faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea tratamentului biologic). Pentru pacienţi cu AP predominant axială tratamentul se continuă dacă pacientul este responder, înregistrând o reducere a scorului ASDAS ≥ 1,1 faţă de evaluarea iniţială. Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic, iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând ASDAS ca indicator de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind atingerea unui grad absent sau scăzut de activitate a bolii. În cazul în care nu se înregistrează un răspuns terapeutic cu o reducere a scorului ASDAS ≥ 1,1, se recomanda schimbarea tratamentului biologic / sintetic ţintit administrat, cu un alt preparat biologic / sintetic ţintit. Situaţii speciale la pacienţii responderi: a) pacienţii cu boală severă (prezenta de modificări structurale de osificare sau afectarea articulaţiilor coxo-femurale sau manifestări extraarticulare) pot continua tratamentul chiar dacă ASDAS este peste 2,1 cu condiţia să fi prezentat o reducere a scorului ASDAS ≥ 1,1 faţă de evaluarea iniţială; b) pacienţii care au prezentat răspuns terapeutic dar ulterior, sub tratament înregistrează o creştere a activităţii bolii, cu depăşirea pragului ASDAS de 2,1, dar nu mai mult de 2,5, pot continua tratamentul încă 24 de săptămâni cu reevaluare ulterioară şi reîncadrare în responder sau nonresponder. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice La pacienţii non-responderi la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege: un alt inhibitor TNFα (pe care pacientul nu l-a mai încercat, listaţi în ordine alfabetică: adalimumabum original sau biosimilar, certolizumab, etanerceptum original sau biosimilar, golimumabum, infliximabum original sau biosimilar), un blocant IL-17 (secukinumabum, ixekizumabum), un blocant de IL-23 (guselkumabum) sau utilizarea unui ts-DMARD (tofacitinib, upadacitinib, apremilast) în dozele adecvate, cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după produsul original cu aceeaşi substanţă activa care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect). În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Conform EULAR, lipsa unui răspuns semnificativ la 3 luni de la iniţierea unei terapii impune schimbarea acesteia. Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (definită prin DAPSA ≤ 4 sau absenţa activităţii bolii la nivel articular periferic şi axial, cutanat, unghial, absenţa entezitei şi a dactilitei, prezenţa valorilor normale a VSH şi PCR) la două evaluări consecutive la interval de 6 luni se recomandă ca tratamentul biologic administrat să fie redus progresiv prin creşterea intervalului dintre administrări. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la dozele/frecvenţa iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. Reducerea expunerii la terapie biologică va fi aplicată cu acordul scris al pacientului, numai după ce acesta a fost informat de medicul curant asupra avantajelor şi riscurilor spaţierii intervalului de administrare. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) se face după cum urmează: - adalimumabum (original sau biosimilar) 40 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 8 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni. – etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – golimumabum 50 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări. Infliximab administrat subcutanat: se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – secukinumabum 150/300 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – ixekizumabum 80 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic – guselkumabum: în cazul utilizării ca schema de întreţinere 100 mg la fiecare 8 săptămâni se creşte intervalul la 10 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 12 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. În cazul utilizării ca schema de întreţinere 100 mg la fiecare 4 săptămâni: se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 8 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic – tofacitinib: 10 mg/zi sau 11mg/zi - se reduce doza la 5 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – upadacitinib: 15mg/zi - se reduce doza la 15 mg o dată la 2 zile, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – apremilast: 60 mg/zi - se reduce doza la 30 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau ts-DMARDs sau contraindicaţii pentru acestea - pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant – tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; – antecedente de hipersensibilitate la adalimumab (original sau biosimilar), certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 
