Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Email RSS Trimite prin Yahoo Messenger pagina:   ANEXĂ din 30 iunie 2021  privind modificarea şi completarea anexelor nr. 1 şi 2 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021     Twitter Facebook
Cautare document
Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!
X

 ANEXĂ din 30 iunie 2021 privind modificarea şi completarea anexelor nr. 1 şi 2 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021

EMITENT: Ministerul Sănătăţii
PUBLICAT: Monitorul Oficial nr. 697 bis din 14 iulie 2021
──────────
        Conţinută de ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 697 din 14 iulie 2021.
──────────
    1. La anexa nr. 1, după poziţia 269 se introduc trei noi poziţii, poziţiile 270-272, cu următorul cuprins:

┌───┬────────┬─────────────────────────┐
│NR.│Cod │DENUMIRE │
│ │Protocol│ │
├───┼────────┼─────────────────────────┤
│ │ │PANCREATINUM │
│270│A09AA02 │(concentraţia 35.000 U │
│ │ │FE) │
├───┼────────┼─────────────────────────┤
│271│B02BX06 │EMICIZUMAB │
├───┼────────┼─────────────────────────┤
│272│A16AA04 │MERCAPTAMINUM │
└───┴────────┴─────────────────────────┘


    2. La anexa nr. 1, în tabel, poziţia 192 se modifică şi va avea următorul cuprins:

┌───┬──────────────┬───────────────────┐
│NR.│Cod Protocol │DENUMIRE │
├───┼──────────────┼───────────────────┤
│192│L01XX71 │TISAGENLECLEUCEL │
└───┴──────────────┴───────────────────┘


    3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 34 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 34 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUM
    I. Indicaţie:
        Dulaglutid este indicată la adulţi cu diabet zaharat tip 2 pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, sub formă de: terapie combinată cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree, pioglitazona, insulina, inclusiv iSGLT2 când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat.
    II. Criterii de includere în tratamentul specific:
    1. Dublă terapie:
    Dulaglutid în asociere cu metformin sau sulfoniluree, sau pioglitazona, sau insulina sau iSGLT2, la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
    2. Tripla terapie:
    a. Dulaglutida în asociere cu Metforminum şi o sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    b. Dulaglutida în asociere cu Metforminum şi pioglitazona la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    c. Dulaglutida în asociere cu Metforminum şi ISGLT2 la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    d. Dulaglutid în asociere cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    III. Doze şi mod de administrare
        Terapie combinată - Doza recomandată este de 1,5 mg administrată o dată pe săptămână.
        În cazul în care sunt pacienţi vulnerabili, cum sunt pacienţi cu vârsta > 75 de ani, doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere că doză iniţială. Pentru controlul suplimentar al profilului glicemic, doza de 1,5 mg poate fi crescută după minimum 4 săptămâni la o doză de 3 mg administrată o dată pe săptămână. Dacă profilul glicemic nu este satisfăcător, doza poate fi crescută după minimum 4 săptămâni de la 3 mg la 4,5 mg o dată pe săptămână. Doza maximă recomandată pentru tratamentul cu dulaglutid este de 4,5 mg săptămânal.
        Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin şi/sau pioglitazona, poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin şi/sau pioglitazona.
        Când este adăugat la terapia cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină în vederea reducerii riscului de hipoglicemie.
        Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin şi/sau inhibitor al co-trasportorului 2 de sodiu-glucoza (SGLT2i) poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin şi/sau inhibitor al co-trasportorului 2 de sodiu-glucoza (SGLT2i).
        Utilizarea dulaglutidei nu necesită auto-monitorizarea glicemiei. Auto-monitorizarea poate fi necesară pentru a permite ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină.
        Pacienţi vârstnici
        Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Cu toate acestea, experienţa terapeutică provenită de la pacienţi cu vârsta > 75 de ani este foarte limitată iar la aceştia doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză iniţială.
        Insuficienţă renală
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară estimată < 90 şi > 15 ml/minut/l,73 mp). Experienţa terapeutică provenită de la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (< 15 ml/minut/l,73 mp) este extrem de limitată, prin urmare nu se recomandă utilizarea dulaglutidei la această categorie de pacienţi.
        Insuficienţă hepatică
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
    IV. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
    1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbAlc la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
    2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbAl c).
    3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.
    V. Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    VI. Atenţionări şi precauţii speciale
        Dulaglutid nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
        Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastrointestinale. Acest aspect trebuie avut în vedere în tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală deoarece aceste evenimente (greaţă, vărsături, şi/sau diaree), pot provoca deshidratare, care ar putea duce la rândul său la deteriorarea funcţiei renale.
        Nu a fost studiat tratamentul cu dulaglutid la pacienţi cu afecţiuni gastrointestinale severe, inclusiv gastropareză severă, de aceea nu este recomandat la aceşti pacienţi.
        Pancreatită acută
        Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariţie a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezenţa pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. În cazul în care se confirmă pancreatita, nu se va relua administrarea dulaglutidei. În cazul în care alte semne şi simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc, numai depistarea valorilor mari ale enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezenţa acesteia.
        Hipoglicemie
        Este posibil ca pacienţii trataţi cu dulaglutid în combinaţie cu sulfoniluree sau insulină să aibă risc crescut de apariţie a lipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină.
    VII. Întreruperea tratamentului:
        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori:
        Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 51 cod (B009I): DCI CLOPIDOGRELUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 51 cod (B009I): DCI CLOPIDOGRELUM
    I. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
        Pacienţi cu vârsta > 18 ani, cu una din următoarele condiţii patologice:
    - Pacienţi cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST;
    – Pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q);
    – Pacienţi cu SCA la care este necesară reducerea în intensitate a tratamentului cu inhibitori de P2Y12;
    – Pacienţi cu arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare dovedită
    – Pacienţi care fac o recidivă de AVC ischemic sau AIT, fiind deja sub tratament cu aspirină;
    – Pacienţii care au avut un accident vascular cerebral ischemic (infarct cerebral, atac ischemic tranzitoriu) - asociat sau nu cu acid acetil-salicilic (în funcţie de subtipul de accident vascular cerebral); ^
    – Pacienţi cu AVC ischemic/AIT în antecedente care au avut şi un sindrom coronarian acut în ultimul an;
    – Pacienţi cu AVC ischemic/AIT care concomitent au cel puţin şi boala coronariană documentată clinic şi/sau boala arterială periferică documentată clinic - situaţie în care tratamentul cu Clopidogrel este indicat de prima intenţie, indiferent dacă pacientul era sau nu sub tratament cu aspirină;
    – Pacienţi cu proceduri intervenţionale percutane cu angioplastie cu sau fără implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian, în arterele periferice sau cervico-cerebrale).
    – La pacienţi cu fibrilaţie atriala fără proteze valvulare sau cu stenoza mitrală moderat-severa este de preferat administrarea DOAC faţă de VKA (din punct de vedere al siguranţei referitoare la riscul de sângerare). Anticoagularea dublă (DAT) cu un DOAC şi SAPT (de preferat clopidogrel) este recomandată ca strategie standard pentru o durată de până la 12 luni de tratament, după o scurtă durată (de până la 1 săptămână) de tratament antitrombotic triplu (TAT) (cu DOAC şi DAPT). Ajustarea regimului therapeutic se va face ţinând cont de riscul ischemic sau de sângerare al pacientului.
        Menţiune: la pacienţii la care s-a făcut o intervenţie de revascularizare pentru AVC ischemic/AIT:
    - în cazul endartcrectomiei - după prima lună de la procedură, neasociat cu aspirina (conform 2011 ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SA1P/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS Guidelines on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery disease, nivel de evidenţă B, clasa de recomandare 1);
    – în cazul angioplastiei percutane cu implantare de stent pe arterele cervico-cerebrale (carotidă internă, subclavie, vertebrală) - pentru un minimum de 30 de zile, se va face o terapie antiagregantă plachetară dublă cu aspirină şi clopidogrel (nivel de evidenţă C, clasa de recomandare 1)
    – Pacienţii cu alergie/intoleranţă la aspirină
    II. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
        Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg zilnic, în priză unică, cu sau fără alimente.
        La pacienţii cu sindrom coronarian acut sau cronic: (Ghidurile ESC actuale)
    - Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q simplu), tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare astfel:
        ● în cazul tratamentului conservator 300 mg
        ● în cazul tratamentului intervenţional (angioplastie coronariană cu sau fără stent) iniţial o doza de 300 - 600 mg,
        ● după care continuat cu doza de clopidogrel de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75-100 mg/zi) timp de minim 12 luni, apoi pe termen îndelungat cu SAPT ales în funcţie de riscul ischemic sau de sângerare al pacientului;
    – Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST:
        ● în cazul tratamentului conservator fără strategie de reperfuzie clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg/zi timp de minim 12 luni.
        ● în cazul opţiunii pentru tratamentul fibrinolitic pentru început se administrează clopidogrel sub formă de doză de încărcare 300 mg (la pacienţii cu vârsta sub 75 de ani) în asociere cu AAS şi trombolitice;
        ● iar în cazul tratamentului endovascular prin angioplastie percutană se începe cu o doză de încărcare de 600 mg în asociere cu AAS 150 - 300 mg urmată de doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg pe zi) timp de minim 12 luni după care se continuă tratamentul pe termen îndelungat cu aspirină 75-100 mg/zi în terapie unică;
    – În angina pectorală stabilă dacă se face tratament endovascular cu angioplastie cu sau fără implantare de stent: o primă doză de încărcare 600 mg de clopidogrel în asociere cu AAS 150 - 300 mg urmată de doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75-100 mg pe zi) pentru o durata de timp ajustata în funcţie de riscul ischemic sau de sângerare al pacientului;
        La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doză de încărcare.
        La pacienţii care au avut un accident vascular cerebral ischemic
        La pacienţii care au avut un accident vascular cerebral ischemic cu risc vascular înalt sau cu recurenţe vasculare cerebrale ischemice, fiind deja trataţi cu acid acetil-salicilic, sau cu intoleranţă la aspirină, Clopidogrelum va fi prescris în doză unică zilnică de 75 mg pe termen îndelungat, de regulă asociat cu alt antiagregant plachetar. în situaţia în care aceşti pacienţi au comorbidităţi care impun asocierea de aspirină (boală coronariană cu această indicaţie) sau au stenoze de artere carotide/artere vertebrale sau subclavie cu sau fără indicaţie de revascularizare intervenţională, se poate prescrie combinaţia între Clopidogrelum 75 mg şi acid acetil-salicilic 75-100 mg/zi.
        Pacienţii cu stenoze semnificative hemodinamic de artere cervico-cerebrale trebuie să primească asociere de acid acetilsalicilic şi clopidogrel 75 mg/zi şi imediat înainte de angioplastie sau de endarterectomie.
        La pacienţii la care s-a făcut o intervenţie de revascularizare de tip endarterectomie, după prima lună, clopidogrelul se prescrie în doză de 75 mg.
        La pacienţii la care s-a făcut o intervenţie de revascularizare de tip angioplastie percutană pe arterele cervico-cerebrale, se prescrie dubla terapie antiplachetară cu aspirină (81 - 325 mg zilnic) şi clopidogrel (75 mg zilnic), minim 4 săptămâni.
        Pacienţi adulţi cu AIT cu risc moderat până la crescut sau cu AVC ischemic minor:
    - La pacienţii adulţi cu AIT cu risc moderat până la crescut (scor ABCD2 ≥ 4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS≤3), trebuie administrate o doza de încărcare de 300 mg clopidogrel urmata de o doza de 75 mg clopidogrel administrate o data pe zi şi AAS (75 mg-100 mg o data pe zi).
    – Tratamentul cu clopidogrel şi AAS trebuie iniţiat în decurs de 24 ore de la eveniment şi continuat timp de 21 zile, urmat de monoterapie antiagreganta plachetara.
        La pacienţii cu boala arteriala periferica dovedita doza zilnica de clopidogrel în prevenţie secundara este 75 mg.
    III. Monitorizarea tratamentului
        Tratamentul cu clopidogrel nu necesită monitorizare.
    IV. Criterii de excludere din tratament
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.
    – Insuficienţă hepatică severă.
    – Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.
    – Alăptare.
    V. Prescriptori
    Medicamentele vor fi prescrise iniţial de către medicul specialist (cardiologie, medicină internă, neurologie, chirurgie cardiovasculară, chirurgie vasculară), ulterior prescrierea va putea fi continuată pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie."

    5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 56 cod (B015D): DCI EPTACOG ALFA ACTIVATUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 56 cod (B015D): DCI EPTACOG ALFA ACTIVATUM
    I. Definiţia afecţiunii:
        Hemofilia congenitală este o afecţiune hematologică, caracterizată prin absenţa unuia dintre factorii coagulării: FVIII (hemofilie A) sau FIX (hemofilie B). Afectează aproape în exclusivitate numai sexul masculin şi este întâlnită în toate clasele socio-economice, demografice sau etnice. În aproape o treime din cazurile de hemofilie nu există un istoric familial al bolii şi se presupune că este datorată unei mutaţii genetice spontane.
        Incidenţa hemofiliei congenitale este de 1:5,000 băieţi nou-născuţi şi se estimează că în lume sunt aproximativ 350.000 persoane cu hemofilie severă sau moderată, de tip A sau B.
        Apariţia anticorpilor este una dintre cele mai serioase complicaţii ale terapiei de substituţie la pacienţii cu hemofilie congenitală.
        Inhibitorii sunt anticorpi anti FVIII sau FIX, care reduc dramatic efectul hemostatic al concentratelor de FVIII sau FIX, astfel încât tratamentul devine ineficient.
        Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienţii cu forme severe de boală şi duc la creşterea mortalităţii şi morbidităţii.
        Deficienţa factorului VII sau proconvertină este considerată cea mai frecventă dintre tulburările rare de sângerare, incidenţa sa este estimată la 1 la 300.000-500.000. Este moştenită într-un mod autosomal recesiv, ceea ce înseamnă că ambii părinţi trebuie să poarte gena pentru a o transmite copiilor lor; afectează în mod egal bărbaţii şi femeile. Deficienţa congenitală a factorului VII se caracterizează printr-un spectru larg de fenotipuri clinice, variind de la starea asimptomatică până la sângerări severe care pun viaţa în pericol, inclusiv sângerări ale sistemului nervos central şi gastrointestinale.
        Trombastenia Glanzmann este o tulburare genetică a receptorilor de suprafaţă a trombocitelor, GPIIb/IIIa (ITG αIIbβ3), fie calitativă, fie cantitativă, care are ca rezultat o agregare defectuoasă a trombocitelor şi o retracţie redusă a cheagului. Sângerarea mucocutanată spontană este frecventă şi poate duce la episoade de sângerare letală.
    II. Stadializarea afecţiunii:
        Incidenţa inhibitorilor este de aproximativ 15-30% la pacienţii cu hemofilie A, iar în hemofilia B incidenţa inhibitorilor este mai scăzută (aproximativ 5%). Într-un studiu danez, mortalitatea pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori a fost de 5,3 ori mai mare decât cea a pacienţilor fără inhibitori. Fără acces la tratament, hemofilia este o afecţiune letală.
    III. Criterii de includere: (vârstă, sex, parametrii clinico-biologici etc.)
        NovoSeven(R) este indicat pentru tratamentul episoadelor de sângerare şi pentru prevenirea sângerării legată de proceduri invazive sau intervenţii chirurgicale la următoarele grupuri de pacienţi:
        ● pacienţi cu hemofilie ereditară şi valori ale inhibitorilor factorilor de coagulare VIII sau IX într-un titru > 5 UB
        ● pacienţi cu hemofilie ereditară la care se aşteaptă un răspuns anamnestic intens la administrarea de factor VIII sau IX
        ● pacienţi cu hemofilie dobândită, indiferent de vârstă sau sex
        ● pacienţi cu deficit congenital de factor VII
        ● pacienţi cu trombastenie Glanzmann refractari la transfuzia de trombocite, în prezent sau în antecedente, sau în cazul în care concentratul trombocitar nu este disponibil cu uşurinţă
    IV. Tratament: (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
    a. Hemofilia A sau B cu inhibitori sau cu răspuns anamnestic crescut
        Episoade de sângerări uşoare sau moderate (inclusiv tratamentul la domiciliu)
        Iniţierea precoce a tratamentului s-a dovedit eficace în tratarea sângerărilor articulare uşoare sau moderate, musculare şi cutaneo-mucoase. Se pot recomanda două regimuri de dozaj:
    - două până la trei injecţii a câte 90 μg/kg administrate la intervale de trei ore; dacă este necesară continuarea tratamentului, poate fi administrată o doză suplimentară de 90 μg/kg;
    – o singură injecţie cu 270 μg/kg.
        Durata tratamentului la domiciliu nu trebuie să depăşească 24 de ore.
        Episoade de sângerări severe
        Doza iniţială recomandată este de 90 μg/kg şi poate fi administrată în drum spre spital în cazul pacienţilor trataţi în mod uzual. Dozele următoare variază în funcţie de tipul şi severitatea hemoragiei. Un episod hemoragie major poate fi tratat timp de 2-3 săptămâni sau mai mult, dacă se justifică din punct de vedere clinic.
        Proceduri invazive/intervenţii chirurgicale
        Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doză iniţială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore şi apoi la intervale de 2-3 ore în primele 24-48 ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea clinică a pacientului. Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi timp de 2-3 săptămâni până la obţinerea vindecării.
        Dozajul la copii:
        Copiii au clearance-ul mai rapid decât adulţii, de aceea pot fi necesare doze mai mari de rFVIIa pentru a se obţine concentraţii plasmatice similare celor de la adulţi.
    b. Hemofilia dobândită
        Doze şi intervalul dintre doze
        NovoSeven trebuie administrat cât mai curând posibil după debutul sângerării. Doza iniţială recomandată, administrată injectabil intravenos în bolus, este de 90 μg/kg. Intervalul iniţial dintre doze trebuie să fie de 2-3 ore. Odată obţinută hemostaza, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv, la fiecare 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.
    c. Deficit de factor VII
        Doze, intervalul de dozaj şi intervalul dintre doze Intervalul de dozaj recomandat pentru adulţi şi copii în tratamentul episoadelor de sângerare şi pentru prevenirea sângerărilor la pacienţii care au suferit intervenţii chirurgicale sau proceduri invazive este de 15-30 μg/kg corp la fiecare 4-6 ore, până la obţinerea hemostazei. Doza şi frecvenţa administrării trebuie adaptate individual.
    d. Trombastenia Glanzmann
        Doze, intervalul de dozaj şi intervalul dintre doze Doza recomandată pentru tratamentul episoadelor de sângerare şi pentru prevenirea sângerărilor la pacienţii care au suferit intervenţii chirurgicale sau proceduri invazive este de 90 μg (interval 80 - 120 μg)/kg corp la intervale de două ore (1,5-2,5 ore). Pentru a se asigura obţinerea hemostazei eficace trebuie să se administreze cel puţin trei doze. Calea de administrare recomandată este injectabilă în bolus, deoarece administrarea în perfuzie continuă se poate asocia cu lipsă de eficacitate. Pentru pacienţii care nu sunt refractari la masă trombocitară, administrarea acesteia reprezintă prima linie de tratament în trombastenia Glanzmann.
    V. Monitorizarea tratamentului: (parametrii clinico-paraclinici, periodicitate)
        Nu este necesară monitorizarea tratamentului cu NovoSeven. Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la administrarea de NovoSeven trebuie să orienteze dozele necesare. S-a dovedit că după administrarea de rFVIIa timpul de protrombină (TP) şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) se scurtează, însă nu s-a demonstrat o corelaţie între TP, aPTT şi eficacitatea clinică a rFVIIa.
    VI. Criterii de excludere din tratament:
        Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare, cum sunt intoleranţa la fructoză, sindromul de malabsorbţie a glucozei sau insuficienţa zaharazei-izomaltazei, nu trebuie să utilizeze acest medicament. Hipersensibilitatea cunoscută la substanţa activă, la excipienţi, sau la proteine de şoarece, hamster sau bovine poate fi o contraindicaţie la utilizarea NovoSeven.
    - reacţii adverse:
        Din experienţa acumulată după punerea pe piaţă a medicamentului, reacţiile adverse sunt rare (< 1/1000 doze standard). După analiza pe clase de organe, aparate şi sisteme, frecvenţa raportărilor reacţiilor adverse după punerea pe piaţă a medicamentului, incluzând reacţiile grave şi mai puţin grave au inclus: reacţii alergice, evenimente trombotice arteriale, evenimente trombotice venoase, (la pacienţii predispuşi la asemenea afecţiuni) etc.
    – comorbidităţi
        În stări patologice în care factorul tisular poate fi exprimat mai mult decât se consideră a fi normal, tratamentul cu NovoSeven ar putea asocia un risc potenţial de dezvoltare a evenimentelor trombotice sau de inducere a coagulării intravasculare diseminate (CID). Astfel de situaţii pot include pacienţi cu boală aterosclerotică avansată, sindrom de zdrobire, septicemie sau CID.
    – Nonresponderi
        NovoSeven este tratamentul de elecţie pentru persoanele cu hemofilie congenitală cu inhibitori datorită eficacităţii sale crescute, debutului rapid de acţiune şi siguranţei virale. Studiile au demonstrat o eficacitate de 92% în primele 9 ore de la administrare pentru doza de 90 μg/kg şi de 90,5% pentru doza unică de 270 μg/kg.
        Iniţierea precoce a tratamentului creşte eficacitatea NovoSeven.
    – noncompliant - nu este cazul
        Doza unică de NovoSeven(R) de 270 mcg/kg creşte complianţa la tratament, scade necesitatea administrărilor intravenoase multiple, duce la conservarea patului venos. Reducerea numărului de injecţii duce şi la îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.
    VII. Reluare tratament: (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatită cronică virală)
    - nu este cazul
    VIII. PRESCRIPTORI
    - medici hematologi
    – medici de specialitate cu competenţă în hematologie
    – medici de specialitate anestezie şi terapie intensivă
    – medici pediatric"

    6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 60 cod (B01AF01): DCI RIVAROXABANUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 60 cod (B01AF01): DCI RIVAROXABANUM
    I. Indicaţii
    1. Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta ≥ 75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II). Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 486 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) -indicaţie ce face obiectul unui contract cost-volum;
    2. Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), al emboliei pulmonare (EP), precum şi prevenirea TVP recurente şi a EP recurente. Această indicaţie, indiferent de localizare, se codifică la prescriere prin codul 490 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) - indicaţie ce face obiectul unui contract cost-volum;
    3. Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului. Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienţii adulţi care sunt supuşi artroplastiei de genunchi se codifică la prescriere prin codul 638 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală);
        Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienţii adulţi care sunt supuşi artroplastiei de şold se codifică la prescriere prin codul 633 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
    II. Criterii de includere
        Indicaţia 1 - DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta ≥ 75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II).
        Pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, având un scor CHA2DS2-VASC ≥ 2 la bărbaţi sau ≥ 3 la femei, calculat în modul următor:
    - insuficienţa cardiacă congestivă (semne/simptome de insuficienţă cardiacă sau evidenţierea unei fracţii de ejecţie VS reduse) - 1 punct
    – hipertensiune arterială (valori tensionale în repaus de peste 140/90 mm Hg la cel puţin două ocazii sau sub tratament antihipertensiv) - 1 punct
    – vârsta peste 75 de ani - 2 puncte
    – diabet zaharat (glicemie a jeun peste 125 mg/dl sau peste 7 mmol/1, sau tratament cu hipoglicemiante orale şi/sau insulină) - 1 punct
    – antecedente de accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor sau tromboembolism - 2 puncte
    – istoric de boală vasculară (antecedente de infarct miocardic, boală arterială periferică sau placă aortică) - 1 punct
    – vârsta între 65-74 ani - 1 punct
    – sex feminin - 1 punct
        Indicaţia 2 - DCI Rivaroxabanum pentru tratamentul trombozei venoase profunde şi al emboliei pulmonare şi în prevenirea recurenţei trombozei venoase profunde şi a emboliei pulmonare la pacienţii adulţi.
        Pacienţi cu:
    - tromboză venoasă profundă, pentru tratamentul în faza acută;
    – embolie pulmonară, pentru tratamentul în faza acută;
    – tromboză venoasă profundă, pentru prevenirea recurenţelor;
    – embolie pulmonară, pentru prevenirea recurenţelor.
        Indicaţia 3 - DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului.
    - Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau a genunchiului.
    III. Criterii de excludere/întrerupere, oprire sau modificare a tratamentului
    - Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau la cei cu afecţiune hepatică asociată cu risc de sângerare;
    – Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii dializaţi;
    – La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance de creatinină 30-49 ml/min) sau severă (clearance de creatinină 15-29 ml/min), doza recomandată pentru prevenirea AVC la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară este de 15 mg o dată pe zi;
    – Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum în caz de sângerare activă sau în caz de afecţiuni care reprezintă factori de risc major pentru sângerare majoră (ulcer gastroduodenal prezent sau recent, neoplasme cu risc crescut de sângerare, traumatisme recente cerebrale sau medulare, intervenţii chirurgicale recente la nivelul creierului, măduvei spinării sau oftalmologice, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene, malformaţii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intramedulare sau intracerebrale);
    – Nu se recomandă administrarea concomitentă cu anticoagulante parenterale sau cu antivitamine K, cu excepţia protocoalelor de comutare de la un anticoagulant la altul (switch terapeutic) sau în cazul administrării concomitente de heparină nefracţionată în cursul procedurilor intervenţionale;
    – Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienţii cu sindrom antifosfolipidic;
    – Nu se recomandă administrarea rivaroxabanum la pacienţii purtători de proteze valvulare;
    – Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienţii cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară;
    – Administrarea de rivaroxabanum trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc scăzut de sângerare, şi cu cel puţin 48 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc moderat sau crescut de sângerare. În aceste cazuri, tratamentul trebuie reluat cât mai curând posibil după intervenţie/procedură;
    – Nu se recomandă întreruperea tratamentului cu rivaroxabanum la pacienţii supuşi ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială.
    IV. Modificarea schemei de tratament anticoagulant
    - De la anticoagulante parenterale la rivaroxabanum: aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent. Switch-ul terapeutic trebuie efectuat la momentul următoarei doze de anticoagulant parenteral;
    – De la antagonişti ai vitaminei K la rivaroxabanum la pacienţii trataţi pentru prevenirea accidentului vascular cerebral: iniţierea tratamentului cu rivaroxabanum trebuie efectuată după sistarea administrării de antivitamine K, atunci când valoarea INR este ≤ 3.0;
    – De la antagonişti ai vitaminei K la rivaroxabanum la pacienţii trataţi pentru TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP, EP: iniţierea tratamentului cu rivaroxabanum trebuie efectuată după sistarea administrării de antivitamine K, atunci când valoarea INR este ≤ 2.5;
    – De la rivaroxabanum la antivitamine K - administrarea rivaroxabanum trebuie continuată cel puţin 2 zile după iniţierea tratamentului cu antivitamine K, după care se determină INR iar administrarea concomitentă de rivaroxabanum şi antivitamine K se continuă până la atingerea unui INR de ≥ 2.
    V. Administrare
        Indicaţia 1 - DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta ≥ 75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II).
    - Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non- valvulară, doza recomandată de rivaroxabanum este de 20 mg (1 comprimat de 20 mg) administrată oral o dată pe zi;
    – La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală moderată (clearence-ul creatininei 30 - 49 ml/min) sau severă, cu clearance la creatinină 15 ml/min - 49 ml/min se administrează 15 mg (1 comprimat de 15 mg) o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/min);
    – La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent şi fără insuficienţă renală moderată sau severă, cu un clearance mai mare de 49 ml/min se poate administra doza redusă de Xarelto 15 mg o dată pe zi în asociere cu un inhibitor P2Y12, pentru o perioadă de maxim 12 luni.
        Indicaţia 2 - DCI Rivaroxabanum pentru tratamentul trombozei venoase profunde şi al emboliei pulmonare şi în prevenirea recurenţei trombozei venoase profunde şi a emboliei pulmonare la pacienţii adulţi.
    - Pentru tratamentul trombozei venoase profunde sau al emboliei pulmonare acute, doza recomandată de rivaroxabanum este de 15 mg (1 comprimat de 15 mg) administrată oral de două ori pe zi în primele 3 săptămâni, urmată de 20 mg o dată pe zi începând cu ziua 22, timp de minim 3 luni. Tratamentul de scurtă durată (de cel puţin 3 luni) este recomandat la pacienţii cu TVP sau EP provocată de factori de risc tranzitori majori (intervenţie chirurgicală majoră sau traumă recentă);
    – La pacienţii cu TVP sau EP provocată fără legătură cu factorii de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocat sau TVP sau EP recurentă în antecedente, trebuie luată în considerare o durată mai lungă a tratamentului, iar doza de rivaroxaban este de 20 mg (1 comprimat de 20 mg) o dată pe zi.
    – La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/min) sau severă (clearance-ul creatininei 15-29 ml/min) se aplică următoarele recomandări privind dozele pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP: pacienţii trebuie trataţi cu 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. Dupa aceea, dacă doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi şi riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP, trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi. Recomandarea de utilizare a 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată în studiu clinic.
        Indicaţia 3 - DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului.
    - Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului, doza recomandată de rivaroxabanum este de 10 mg (1 comprimat de 10 mg) administrată oral o dată pe zi, iniţiată în primele 6 până la 10 ore de la intervenţia chirurgicală şi continuată timp de 5 săptămâni.
    – Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a genunchiului, doza recomandată de rivaroxabanum este de 10 mg (1 comprimat de 10 mg) administrată oral o dată pe zi, iniţiată în primele 6 până la 10 ore de la intervenţia chirurgicală şi continuată timp de 2 săptămâni.
    VI. Monitorizarea tratamentului
    - În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru apariţia semnelor de sângerare, şi întreruperea administrării în cazul apariţiei de hemoragii severe.
    – Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. în situaţii excepţionale, în care cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate influenţa deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului şi al intervenţiilor chirurgicale de urgenţă, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util.
    – Administrarea de rivaroxaban în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienţi cu risc crescut cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea priveşte prevenirea evenimentelor aterotrombotice. în plus, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului. Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.
    VII. Prescriptori:
    - pentru indicaţia 1 : medici din specialitatea cardiologie, medicină internă, neurologie, geriatrie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară; continuarea tratamentului se poate face şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
    – pentru indicaţia 2: medici din specialitatea cardiologie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară, medicină internă, pneumologie; continuarea tratamentului se poate face şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
    – pentru indicaţia 3: medici din specialitatea ortopedie şi traumatologie."

    7. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 76 cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 76 cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUM
    I. Indicaţii şi criterii de includere
        Adulţi (vârsta ≥ 18 ani) cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă şi non-familială) şi dislipidemie mixtă primară
        Alirocumab este indicat la adulţi cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă şi non- familială) sau cu dislipidemie mixtă, ca adjuvant la dietă:
    - în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipidemiante la pacienţi la care nu a fost posibilă obţinerea valorilor ţintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrată în doză maximă tolerată, sau
    – în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipidemiante la pacienţi cu intoleranţă la statine sau la care este contraindicată administrarea de statine.
        Diagnosticul de hipercolesterolemie şi dislipidemie mixtă primară se confirmă după excluderea cauzelor secundare pe baza tabloului clinic şi explorărilor paraclinice, după caz: diabet zaharat cu deficit sever de insulină (profilul lipidic va fi reevaluat după optimizarea controlului glicemic), consum de alcool, sindrom nefrotic, boală cronică de rinichi în stadii avansate, hipotiroidism, ciroză biliară primitivă sau alte boli hepatice colestatice, utilizarea de medicamente cu potenţial de inducere a unor dislipidemii secundare care se vor opri pentru excluderea lor drept cauză doar în măsura în care este posibil şi bilanţul lipidic va fi reevaluat.
    II. Doze şi mod de administrare
        Doza iniţială uzuală de alirocumab este de 75 mg, administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni. La pacienţii care necesită scăderi mai ample ale valorii LDL-colesterolului (> 60%), tratamentul poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni, sau 300 mg o dată la interval 4 săptămâni (lunar).
        Doza de alirocumab va fi stabilită individual de medicul cardiolog, internist sau diabetolog, în funcţie de caracteristicile pacientului, cum sunt valoarea LDL-colesterolului la momentul iniţierii tratamentului cu alirocumab, obiectivul de LDL-colesterol decis în funcţie de riscul cardiovascular specific al pacientului şi răspunsul acestuia la tratament.
        Valorile lipidelor pot fi evaluate după 4 până la 8 săptămâni de la iniţierea sau ajustarea tratamentului, iar dozele pot fi ajustate corespunzător (crescute sau scăzute). Dacă este necesară scăderea suplimentară a valorilor LDL-colesterolului la pacienţi trataţi cu doze de 75 mg administrate o dată la interval de 2 săptămâni sau 300 mg o dată la interval de 4 săptămâni (lunar), doza poate fi ajustată până la doza maximă de 150 mg administrată o dată la interval de 2 săptămâni.
        Ţintele recomandate pentru LDL-colesterol sunt:

┌───────────────────────────┬──────────────┐
│Clase de risc │Ţinta de │
│ │LDL-colesterol│
├───────┬───────────────────┼──────────────┤
│ │Indivizi cu cel │ │
│ │puţin una din │ │
│ │următoarele: │ │
│ │• BCV │ │
│ │atcrosclerotică │ │
│ │documentată clinic │ │
│ │sau imagistic │ │
│ │inechivoc. BCV │ │
│ │aterosclerotieă │ │
│ │documentată clinic │ │
│ │include SCA (IMA │ │
│ │sau angină │ │
│ │instabilă), angina │ │
│ │stabilă, proceduri │ │
│ │de revascularizare │ │
│ │coronariană, AVC şi│ │
│ │AIT şi BAP. BCV │< 55 mg/dl si │
│RCV │documentată │reducerea cu ≥│
│foarte │imagistic include │50% din │
│crescut│plăci semnificative│valoarea │
│ │(> 50% stenoză) la │pre-tratament │
│ │coronarografie sau │ │
│ │CT cardiac sau │ │
│ │ultrasonografia │ │
│ │arterelor carotide.│ │
│ │• DZ cu afectare de│ │
│ │organ ţintă sau ≥ 3│ │
│ │FR majori sau DZ │ │
│ │tip 1 şi durata > │ │
│ │20 de ani │ │
│ │• BRC severă (RFGe │ │
│ │< 30 mL/min/1,73 │ │
│ │mp) │ │
│ │• │ │
│ │Hipercolesterolemie│ │
│ │familială cu BCV │ │
│ │sau alt FR major │ │
│ │• SCORE ≥ 10%. │ │
├───────┼───────────────────┼──────────────┤
│ │Indivizi cu: │ │
│ │• Nivel marcat │ │
│ │crescut al unui │ │
│ │factor de risc, în │ │
│ │mod particular │ │
│ │valorile │ │
│ │colesterolului >310│ │
│ │mg/dL sau LDL │ │
│ │colesterol > 190 mg│ │
│ │/dL sau TA ≥ 180/ │ │
│ │110 mmHg │< 70 mg/dl si │
│ ├───────────────────┤reducerea cu ≥│
│RCV │• │50% din │
│crescut│Hipercolesterolemie│valoarea │
│ │familială fără alt │pre-tratament │
│ │FR major │ │
│ │• Pacienţii cu DZ │ │
│ │cu durata ≥ 10 ani,│ │
│ │fără afectare de │ │
│ │organ-ţintă şi cu │ │
│ │FR adiţionali │ │
│ │• BRC moderată │ │
│ │(RFGe = 30- 59 mL/ │ │
│ │min/1,73 mp) │ │
│ │• SCORE ≥ 5% şi < │ │
│ │10% │ │
├───────┼───────────────────┼──────────────┤
│ │• Pacienţi cu DZ │ │
│ │tineri (< 35 ani în│ │
│RCV │DZ tip 1, < 50 ani │ │
│moderat│în DZ tip 2), cu │< 100 mg/dl │
│ │durata < 10 ani şi │ │
│ │fără FR adiţionali │ │
│ │• SCORE≥ 1% şi < 5%│ │
├───────┼───────────────────┼──────────────┤
│RCV │• SCORE < 1% │<115 mg/dl │
│scăzut │ │ │
└───────┴───────────────────┴──────────────┘


        Durata tratamentului este pe termen nedefinit (pe toată durata vieţii), cu excepţia situaţiilor în care apare intoleranţă, contraindicaţii.
        Alirocumab se administrează sub formă de injecţie subcutanată la nivelul coapsei, abdomenului sau regiunii superioare a braţului.
        Pentru a administra doza de 300 mg, se efectuează consecutiv două injecţii a câte 150 mg, în două locuri diferite de administrare.
        Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecţiei la fiecare administrare. Alirocumab nu trebuie administrat injectabil în zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt arsuri solare, erupţii cutanate, inflamaţii sau infecţii cutanate. Nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente injectabile în acelaşi loc de administrare a injecţiei.
        Înainte de utilizare, Alirocumab trebuie lăsat să se încălzească de la sine până la temperatura camerei.
    III. Monitorizarea tratamentului
        Până la stabilirea dozei optime (cea cu care se atinge ţinta de LDL-colesterol), monitorizarea profilului lipidic (colesterol total, HDL-colesterol, trigliceride, LDL-colesterol calculat sau determinat direct) se va face la 4 - 8 săptămâni.
        După stabilirea dozei optime de alirocumab, monitorizarea valorilor LDL colesterol-ului se va face iniţial la 6 luni de la ultima ajustare, apoi anual. Se va reajusta (scădea) doza de alirocumab dacă valorile LDL colesterol scad sub 25 mg/dl.
        Nu se recomandă monitorizarea de rutină a altor parametri biologici.
    IV. Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    V. Precauţii de administrare
        Dacă apar semne sau simptome de reacţii alergice grave, trebuie întrerupt tratamentul cu alirocumab şi iniţiat un tratament simptomatic adecvat.
        Alirocumab trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min/1,73 mp).
        Alirocumab trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
    VI. Întreruperea tratamentului
        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist care a iniţiat şi monitorizat tratamentul.
    VII. Prescriptori
    Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicul diabetolog cardiolog sau internist precum şi cu posibilitatea continuării de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    8. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 83 cod (G001C): DCI CABERGOLINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 83 cod (G001C): DCI CABERGOLINUM
    I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU CABERGOLINUM
    1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu cabergolinum
    A. Pacienţi cu prolactinoame certificate prin următoarele două criterii: adenoame hipofizare documentate CT sau RMN, fără sindrom de compresiune optochiasmatică şi valori ale prolactinei serice ≥ 100 ng/ml sau de > 4X valoarea sup. a normalului pentru sex.
    B. Pacienţi cu prolactinoame rezistente la tratamentul cu bromocriptină - rezistenţa fiind definită ca lipsa normalizării valorilor prolactinei şi/sau lipsa scăderii diametrului tumoral sub tratament cu bromocriptină în doze de maxim 20 mg/zi, administrate timp de 6 luni.
    C. Pacienţi cu prolactinoame care au dovedit intoleranţă (datorită reacţiilor adverse) la terapia cu bromocriptină.
    D. Pacienţi cu prolactinoame operate, în condiţiile persistenţei unui rest tumoral funcţional.
    E. Adenoamele cu secreţie mixtă de GH şi prolactină, dovedită prin imunohistochimie sau prin valori crescute ale prolactinei serice preoperator.
    F. Pacienţi cu acromegalie care nu răspund la dozele maxime de analogi de somatostatin, ca terapie adjuvantă la aceştia.
    G. Pacienţi cu sindrom de tija hipofizară şi hiperprolactinemie, determinate de procese expansive (tumorale, infiltrative, vasculare) în regiunea hipotalamo-hipofizară sau postchirurgical sau posttraumatic.
    H. Pacienţi cu Boala Cushing, cu persistenta bolii post chirurgical şi/sau radioterapie, sau pacienţi cu Boala Cushing forma severa, în vederea pregătirii intervenţiei chirurgicale.
    I. Pacienţi cu adenoame hipofizare nefuncţionale, persistente şi evolutive post chirurgie şi/sau radioterapie.
    2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu cabergolină (evaluări nu mai vechi de 6 luni):
    A. Caracteristici clinice prolactinom (manifestări de hipogonadism, eventuale semne de compresie tumorală sau de insuficienţă hipofizară), certificate obligatoriu de următoarele două criterii:
    a) Valori ale prolactinei serice bazale ≥ 100 ng/ml sau valori ale prolactinei serice mai mari decât limita superioară a laboratorului dar mai mici de 100 ng/ml, cu excluderea altor cauze de hiperprolactinemie funcţională:
    - excluderea unei sarcini în evoluţie: anamneză, test de sarcină/dozarea hCG
    – medicamentoasă - prin anamneză completă; întreruperea administrării medicaţiei timp de 72 ore ar trebui să se asocieze cu normalizarea valorilor PRL
    – insuficienţa tiroidiană sau sindromul ovarelor polichistice (prin dozări hormonale specifice);
    – insuficienţa hepatică sau renală severe;
    – excluderea prezenţei macroprolactinei (dozare PRL după prealabila precipitare cu polietilenglicol);
    b) Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRI, pentru localizare, raporturi cu structurile învecinate, dimensiuni: diametre.
    B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor pentru alte terapii (susţinute prin documente anexate).
    3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu cabergolinum:
    - Biochimie generală: glicemie, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină
    – Dozări hormonale: gonadotropi + Estradiol (sex feminin) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m. (sex masculin).
    – În cazul macroprolactinoamelor şi:
        ● GH bazal sau IGF1, cortizol plasmatic bazai 8-9 a.m., fT4, TSH
        ● Ex. oftalmologie: ex. FO, câmp vizual - În cazul sd. de compresiune optochiasmatică tratamentul de primă intenţie este cel chirurgical, cu excepţia modificărilor minime de câmp vizual.
    – Ecografie cardiacă pentru excluderea valvulopatiei.
    4. Evaluări hormonale şi imagistice (RMN) pentru pacienţii cu Boala Cushing, respectiv adenom hipofizar nefuncţional
    - Istoricul tratamentelor anterioare
    – Dovada RMN a persistenţei bolii şi a caracterului sau evolutiv
    – Dozări hormonale (ciclu de cortizol, CLU, ACTH, test la Dexametazona 1 mg)
    II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM
        Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de vârstă (având prioritate cei tineri) şi de:
    a. dimensiunile adenomului şi eventuală extensie extraselară, cu excepţia sd. de compresiune optochiasmatică (apreciate prin CT sau RMN şi examen oftalmologie).
    b. existenţa insuficienţei hipofizare asociate;
    c. dorinţa de concepţie în cazul pacientelor de vârstă reproductivă.
    III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI ÎN TRATAMENT CU CABERGOLINUM
        Tratamentul cu cabergolinum se va administra pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu cabergolinum (a se vedea punctul 1.1).
        Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
        Acest preparat se administrează pe cale orală în două prize pe săptămână, la interval de 3 zile, cu creşterea progresivă a dozelor până la obţinerea unui răspuns terapeutic adecvat sau până la apariţia reacţiilor de intoleranţă.
        Doza iniţială este de 0,25-0,5 mg /săptămână, administrate în două prize la interval de 3 zile, urmând să se crească progresiv în funcţie de controlul simptomatologiei şi al secreţiei tumorale până la o doză maximă de 3-4 mg/săptămână. Ocazional, la pacienţi rezistenţi dpdv al hiperprolactinemiei (lipsa normalizării prolactinemiei) şi dimensiunilor tumorale (nu scad cu 50% în termen de 1 an), se poate creşte progresiv doza până la 11 mg/săptămână. (conform Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011).
        Durata tratamentului va fi de minim 2 ani în cazul răspunsului terapeutic adecvat.
        În cazul prolactinomului, tratamentul cu cabergolinum poate fi întrerupt după minim 2 ani în care valorile prolactinei au fost în mod repetat normale cu condiţia ca examenul RMN să constate dispariţia prolactinomului sau persistenţa unui adenom hipofizar cu dimensiuni reduse cu > 50% faţă de cele iniţiale, dar constante la cel puţin 3 examene RMN/CT efectuate la intervale de 6 luni. După întreruperea tratamentului se va determina valoarea prolactinei la 3 luni, reapariţia valorilor patologice reprezentând indicaţie de reluare a tratamentului. Dacă valorile PRL se menţin în limite normale, se repetă peste alte 3 luni când se repetă şi imagistica hipotalamo-hipofizară, pentru confirmarea aspectului staţionar. Ulterior monitorizarea se va face anual sau la 2 ani.
    IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU CABERGOLINUM
        Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu cabergolină vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, numit mai jos medic evaluator.
    1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
    A. În primul an de tratament la 3, 6 şi 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie şi monitorizarea reacţiilor adverse la tratament.
        Evaluările vor cuprinde evaluarea simptomatologiei, dozarea valorilor prolactinei şi în funcţie de caz a celorlalţi tropi hipofizari, ecografia utero-ovariană la femei şi dozarea testosteronului la bărbaţi, pentru aprecierea funcţiei reproductive.
        Evaluarea imagistică se va face în funcţie de dimensiuni şi de prezenţa complicaţiilor neurooftalmice fie la interval de 6 luni, fie la interval de 1 an.
    B. După stabilirea dozei de cabergolină care menţin în limite normale valorile prolactinei serice evaluările hormonale se pot face la intervale de 6 luni, iar cele imagistice la interval de 1 an (cu excepţia adenoamelor cu extensie extraselară care pot fi evaluate prin CT sau RMN la intervale de 6 luni).
    2. Criterii de eficacitate terapeutică pentru pacienţii cu prolactinom:
    A. Criterii de control terapeutic optim:
        ● Simptomatologie controlată
        ● Valori normale ale prolactinei
        ● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu peste 50% din dimensiunile iniţiale
    B. Criterii de control terapeutic satisfăcător:
        ● Simptomatologie controlată
        ● Valori normale ale prolactinei
        ● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu maxim 30% din dimensiunile iniţiale
    C. Criterii de control terapeutic minim:
        ● Simptomatologie controlată
        ● Scăderea valorilor prolactinei dar fără normalizarea lor (cu menţinerea lor ≤ 2 x normal)
        ● Dimensiuni constante sau în regresie ale adenomului hipofizar
    3. Criterii de ineficientă terapeutică:
        ● Menţinerea insuficienţei gonadice (clinic şi hormonal)
        ● Valori ale PRL > 2 x normal
        ● Dimensiuni constante sau evolutive ale adenomului hipofizar
        ● Neinfluenţarea parametrilor hormonali în Boala Cushing (CLU, ACTH) cu minim 10% la 3 luni de la iniţierea tratamentului
    V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM
    - Sarcina apărută în timpul tratamentului, cu excepţia pacientelor cu macroprolactinoame la care tratamentul se va continua, putând fi opţional înlocuit cu Bromocriptina (conform Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011)
    – Apariţia reacţiilor adverse la tratament;
    – Valvulopatiile moderate-severe constatate în timpul terapiei cu cabergolină;
    – Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare.
    – Progresia tumorala după un an de tratament cu minim 2 mg/săpt în cazul adenoamelor nefuncţionale.
    – Absenţa diminuării parametrilor hormonali (CLU, ACTH) în cazul bolii Cushing.
    VI. PRESCRIPTORI
    Iniţierea se face de către medicii endocrinologi, cu respectarea prevederilor prezentului protocol; continuarea se poate face şi de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoare."

    9. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 85 cod (G003N): DCI FOLLITROPINUM ALFA se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 85 cod (G003N): DCI FOLLITROPINUM ALFA
    I. Definiţia afecţiunii:
        Infertilitate: absenţa concepţiei după un an de raporturi sexuale neprotejate.
        Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundităţii lunare în populaţia generală este de 15-20%, iar în decursul unui an se aşteaptă că 86-94% dintre cupluri să obţină o sarcină.
        INDICAŢII ALE ADMINISTRĂRII DE GONADOTROPI ÎN FUNCŢIE DE CLASIFICAREA DISFUNCŢIILOR OVULATORII (OMS)
        OMS Grup I: Disfuncţii hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producţie de estrogeni endogeni.
        Nivel de prolactină normal.
        Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop)
        Indicaţie terapeutică: administrarea de primă intenţie de FSH şi LH
        OMS Grup II: Disfuncţii hipotalamo-hipofizare, disfuncţii ale ciclului menstrual, deficienţe ale fazei luteale. Producţie endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut.
        Indicaţie terapeutică: Administrarea de FSH este indicată dacă nu răspund la maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat sau letrozol.
    II. Stadializarea afecţiunii:
        Afecţiune cronică
        Indicaţiile tratamentului:
    1. Disfuncţii ovulatorii:
    - Oligoovulaţia (ovulaţii rare, neregulate)
    – Anovulaţia (ovulaţie absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)
    – Deficienţe ale fazei luteale
    2. Infertilitate de cauză neexplicată
    3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH şi LH. Administrarea concomitentă de FSH şi LH, tratament de primă intenţie.
    III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
    - Vârsta: minimă 18 ani
    – Sex: feminin şi masculin
        Parametri clinico-paraclinici:
    - Absenţa afecţiunilor care contraindică sarcina
    – Absenţa infecţiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului
    – Frotiu Papanicolau - normal
    – Culturi sterile din col şi sperma partenerului
    – Uter şi cel puţin o trompă permeabile
    – FSH bazai < 10 ml/ml
    – Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili
    IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
        Femei care nu au ovulatie şi au cicluri menstruale neregulate sau nu au menstruaţie deloc
        Follitropinum alfa se administrează zilnic. Dacă există ciclu menstrual, tratamentul trebuie să înceapă în primele 7 zile ale ciclului.
        Un protocol obişnuit începe cu 75-150 UI FSH în fiecare zi. Aceste doze pot fi crescute cu 37,5 - 75 UI la 7 sau, mai bine, la 14 zile, dacă este necesar, pentru a obţine un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 225 UI FSH. Dacă nu se va observa un răspuns după 4 săptămâni de tratament, acest ciclu trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se va prescrie un tratament cu doze iniţiale mai mari decât în ciclul abandonat.
        Când a fost obţinut un răspuns optim, se administrează o singură injecţie cu alt medicament (hCG) la 24 - 48 ore după ultima injecţie cu follitropinum alfa. Se recomandă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG.
        Dacă se obţine un răspuns excesiv, se întrerupe tratamentul şi nu se mai administrează hCG. Pentru ciclul următor se va prescrie o doză mai mică decât în ciclul anterior.
        Femei care nu au ovulatie, nu au menstruaţie deloc şi au fost diagnosticate cu deficit de FSH/LH
        Follitropinum alfa se administrează zilnic simultan cu lutropina alfa injectabilă. Un protocol comun de administrare începe cu 75 - 150 UI lutropina alfa împreună cu 75 UI de lutropina alfa.
        În funcţie de răspunsul individual, se poate creşte doza de Follitropinum alfa cu 37,5-75 UI la un interval de 7-14 zile.
        Dacă nu se observă un răspuns ovarian, ciclul trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se poate prescrie un tratament care să înceapă cu o doză mai mare de follitropinum alfa decât în ciclul abandonat.
        Când răspunsul optim a fost obţinut, trebuie administrată o singură injecţie de hCG la 24 - 48 ore după ultima injecţie de follitropinum alfa şi lutropina alfa. Pacienta trebuie să aibă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG.
        Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit şi hCG nu se va mai administra. Tratamentul poate reîncepe în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât în cel precedent.
        Bărbaţi infertili cu deficite hormonale
        Hipogonadism hipogonadotrop - la minim 6 luni de la iniţiere terapiei cu hCG cu lipsă de răspuns pe spermatogeneză
        SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA SEXUL MASCULIN:
        Follitropinum alfa se prescrie, de obicei, în doze de 150 UI de 3 ori pe săptămână în combinaţie cu hCG timp de minimum 6 luni. Dacă nu răspund la tratament după această perioadă, tratamentul poate continua cel puţin 18 luni.
        SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA FEMEI:
    1. Administrare de FSH 75 - 150 UI în zilele: 3, 4, 5, 6, 7 ale ciclului
    2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant aprox. 14 mm)
        În cazul unui răspuns prezent:
    1. Se menţine doza de 75 - 150 UI FSH în zilele 8, 9 ale ciclului
    2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 9 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)
    3. Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 10 a ciclului
        În cazul unui răspuns absent:
        Se creşte doza de FSH cu 37,5 - 75 UI în zilele 8, 9, 10 ale ciclului
        În cazul unui răspuns prezent:
        Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)
        Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua alia ciclului
        În cazul unui răspuns absent:
        Se creşte doza de FSH cu 37,5 - 75 UI în zilele 11, 12, 13 ale ciclului
        În cazul unui răspuns prezent:
        Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)
        Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 15 a ciclului
        În cazul unui răspuns absent:
        Poate fi acceptată extinderea duratei de tratament în orice ciclu până la 4 săptămâni.
        Dacă nu s-a obţinut un răspuns optim, tratamentul poate fi întrerupt.
        Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză mai mare de FSH.
        În cazul obţinerii unui răspuns excesiv:
        Tratamentul trebuie oprit, nu se mai administrează hCG.
        Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât cel anterior
    V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
        Parametrii clinici:
        Evaluarea cuplului:
    a. Anamneza ambilor parteneri:
    1. Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilităţii, metode de contracepţie utilizate şi durata de timp, stil de viaţă (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiţie fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiaţii sau toxice, traume, stres.
    2. Antecedente medicale familiale: afecţiuni genetice, afecţiuni maligne
    3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare şi evoluţia lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecţii pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieţii sexuale (disfuncţii sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreţie de mucus, conizaţie, electrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecţioase şi vaccinări.
    4. Anamneză specifică partenerului masculin: ocupaţia (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecţii (orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcţia sexuală (frecvenţa coitului, erecţie/ejaculare)
    b. Depistarea factorilor de risc care reduc şansele de succes ale tratamentului
    c. Depistarea apariţiei situaţiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament
        Parametrii paraclinici:
    1. Investigaţii paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului:
        INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ
    A. Investigaţii generale:
    - Examen clinic general: înălţime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului
    – Hemoleucograma
    – Grupa sanguină
    – Screening pentru Hepatita B şi HIV
    – Frotiu cervico-vaginal
    – Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani
    – Testarea imunităţii la rubeolă, eventual varicelă
    – Profil hormonal bazai: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului
    – Monitorizarea ovulaţiei
    – Ecografie genitală
    B. Investigaţii suplimentare în funcţie de patologia individuală:
    - Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B
    – Testări: Chlamydia, Mycoplasma/ Ureaplasma, Toxoplasma, Listeria
    – Histerosalpingografia
    – Laparascopie
    – Investigaţii imunologice
    – Investigaţii genetice
    – Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului
    – Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreţie vaginală
        INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN Investigaţii generale
    - Examen clinic general: înălţime, greutate, palpare abdomen, examenul genital - volum testicular, pilozitate
    – Hemoleucograma
    – Grupa sanguină
    – Screening pentru Hepatita B şi HIV
    – Spermocultură
    – Profil hormonal bazai: FSH, LH, testosteron
    – Ecografic testiculară & prostată
    – PSA
    – Funcţie heaptică, glicemie, sideremie transaminaze
    – Spermogramă - înainte de iniţiere
        Investigaţii suplimentare în funcţie de patologia individuală:
    - Alte analize hormonale: funcţie tiroidiană, prolactină,
    – Testări: Chlamydia, Mycoplasma/Ureaplasma, Toxoplasma, Listeria
    – Investigaţii genetice
    – feritină, transferină, CTLF
    – investigaţii imunologice
        MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI PACIENTELOR DE SEX FEMININ:
    A. Ecografie transvaginală
        Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
        Se recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al foliculului > 14 mm.
        ● Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau r-hCG, pentru declanşarea ovulaţiei
        ● Se recomandă raport sexual la 24 şi 48 ore după administrarea de hCG
        *) Ecografia transvaginală este suficienţă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuri
        Se urmăreşte ecografic:
    a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulaţiei)
    b. evaluarea numărului şi mărimii foliculilor ovarieni
    2. Analize hormonale:
    - Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 şi 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv
    – Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal > 1 ng/ml (1650 - 3300 pmol/1)
        Analize hormonale suplimentare:
    - Determinarea pick-ului LH de seric/urinar în ziua 8-9 (dacă LH > 10 UI/1 şansa de succes este redusă)
    – Temperatura bazală
        EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
        Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/1 (250 - 300 pg/ml)
        dacă > 3000 pmol/1 (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare
        Prezenţa mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.
        SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
    - reducerea dozei de FSH
    – amânarea administrării de hCG (coasting)
    – anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susţinerea Luteală)
    – se poate face reducţie foliculară
        EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
        Debut: imediat postovulator
        Forma uşoară:
    - disconfort abdominal
    – creştere în greutate
    – distensie abdominală uşoară
    – ovare de 5 - 8 cm diametru
        Conduită terapeutică:
    - tratament conservator, simptomatic, ambulator
    – hidratare, măsurarea greutăţii şi urmărirea diurezei
    – evitarea eforturilor şi a raportului sexual
    – administrare de analgetice orale
        Forma medie:
    - greaţă, vomă, durere abdominală
    – dispnee
    – distensie abdominală, ascită moderată
    – ovare < 12 cm diametru
        Conduită terapeutică:
    - tratament conservator, simptomatic, ambulator
    – hidratare, măsurarea greutăţii şi urmărirea diurezei
    – evitarea eforturilor şi a raportului sexual
    – administrare de analgetice orale
        Formă severă:
    - ascită, hidrotorax, distensie abdominală marcată
    – hemoconcentraţie, hipovolemie, oligurie
    – insuficienţă renală, tromboembolism, ruptură ovariană
        Conduită terapeutică:
    - spitalizare, monitorizare clinică şi paraclinică
    – reechilibrare hidroelectrolitică
    – administrare de albumină şi heparină
    – prudenţă deosebită în administrarea de diuretice
    – paracenteză, toracocenteză
    3. Criterii de eficienţă a tratamentului (criterii de maturare foliculară):
        Foliculul dominant > 17 mm sau 2-3 foliculi > 15 mm
        Estradiol > 150 pg/ml/folicul
    4. Factori de risc PENTRU SINDROMUL DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
    - vârsta tânără
    – masă corporală redusă
    – sindromul ovarelor polichistice
    – valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml
    – dezvoltarea a numeroşi foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm
    – antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană
        MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI SEX MASCULIN:
    - Spermogramă
    – ± Spermocultură
    – Testosteron
        Criterii de eficienţă a tratamentului
    - Valori ale testosteronului în limite normale
    – Spermogramă - obţinere spermatozoizi viabili
    VI. Criterii de excludere din tratament:
    1. Reacţii adverse:
        Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienţi
        Sindrom de Hiperstimulare Ovariană
    2. Comorbidităţi:
    - carcinom ovarian, uterin sau mamar
    – tumori ale hipotalamusului şi hipofizei
    – creşterea dimensiunilor ovarului sau apariţia chisturilor nedatorată bolii ovariene polichistice
    – hemoragii în sfera genitală de etiologie necunoscută
    – malformaţii incompatibile cu sarcina ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu sarcina
    – insuficienţa primară ovariană
    – pentru sexul masculin - tumori testiculare, creşteri PSA - suspiciune carcinom de prostată
    3. Sarcina şi alăptarea
    4. Menopauza
    VII. Reluare tratament (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată
        În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariţiei unei reacţii adverse, tratamentul cu follitropinum alfa este reluat la următorul ciclu de tratament.
        Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcţie de răspunsul individual al pacientei.
    VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie şi endocrinologie."

    10. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 96 cod (H011Q): DCI SOMATROPINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 96 cod (H011Q): DCI SOMATROPINUM
    I. Definiţia afecţiunii
        Sindromul Prader-Willi (SPW, OMIM #176270) este o afecţiune genetică rară caracterizată prin hipotonie şi tulburări de alimentaţie neonatale, ulterior cu hiperfagie şi obezitate progresivă, hipogonadism, talie finală adultă mică, şi tulburări cognitive şi de comportament.
        În 65 - 70% din cazuri, cauza e deleţia parţială a regiunii 15q 11.2-q13 (DEL15) a cromozomului 15 paternal; în 25 - 30% din cazuri cauza e disomia cromozomului 15 de origine maternă (UPD15), iar în aproximativ 1% din cazuri cauza e reprezentată de defecte de amprentare (ID) sau de translocaţii la nivelul cromozomului 15. Repartiţia pe sexe este 1:1. Incidenţă - 1:25.000 nou-născuţi vii.
        Scopul tratamentului cu somatropinum la persoanele cu sindrom Prader-Willi este îmbunătăţirea creşterii lineare în copilărie, atingerea taliei ţinte finale şi îmbunătăţirea compoziţiei corporale. Dacă se iniţiază terapie cu somatropinum, se recomandă continuarea ei cât timp beneficiile depăşesc riscurile.
    II. Diagnostic
        Diagnosticul sindromului Prader-Willi este confirmat prin testare genetică citogenetică sau moleculară. Panelul de diagnostic genetic pentru SPW se poate realiza prin efectuarea cariotipului, a studiilor de metilare, tehnica FISH şi respectiv a probelor ADN microsatelit, efectuate în mod secvenţial.
        Pe baza anamnezei şi examenului clinic se stabileşte indicaţia de testare genetică; semnele şi simptomele sunt dependente de vârstă. Trăsăturile specifice includ: buză superioară îngustă, ochi migdalaţi, acromicrie, criptorhidism, hipoplazie organe genitale.
    III. Evaluarea pacientului înainte de iniţierea terapiei cu rhGH
        Evaluarea se va face obligatoriu de către echipe multidisciplinare desemnate în centre universitare agreate (a se vedea punctul VII)

┌──────────────┬───────────────────────────┐
│Specialitate │Măsuri specifice │
├──────────────┼───────────────────────────┤
│ │Auxologie - înălţime, │
│ │greutate, indice de masă │
│ │corporală, circumferinţă │
│ │abdominală, ± pliuri │
│ │cutanate, status pubertar │
│ │Vârstă osoasă - pentru │
│ │pacienţii pediatrici │
│ │Funcţie tiroidiană - TSH, │
│ │FT4 │
│ │Ax │
│ │hipotalamo-hipofizo-adrenal│
│ │- indicaţie de evaluare │
│ │individualizată, în funcţie│
│ │de tabloul clinic, │
│ │anamneză, dar obligatorie │
│ │dozarea matinală bazală a │
│ │ACTH şi cortizolului │
│ │Ax GH-IGF1 - determinare │
│ │IGF 1, teste stimulare GH │
│ │(obligatorii la pacienţii │
│ │adulţi), la copii ele NU │
│ │sunt considerate esenţiale │
│Endocrinologie│în luarea deciziei de │
│ │tratament cu rhGH │
│ │Dacă vârsta ≥ 6 ani - │
│ │evaluare metabolică - │
│ │hemoglobină glicozilată, │
│ │glicemie a jeun, │
│ │insulinemie, ± test oral de│
│ │toleranţă la glucoză pentru│
│ │pacienţii la risc │
│ │(antecedente familiale │
│ │diabet zaharat, acanthosis │
│ │nigricans) │
│ │Evaluare risc │
│ │cardio-vascular - │
│ │colesterol total, │
│ │trigliceride, HDL │
│ │colesterol, LDL colesterol │
│ │Evaluare steatoza hepatică │
│ │- GOT, GPT, ecografie │
│ │abdominală │
│ │± Evaluare compoziţie │
│ │corporală - DXA sau │
│ │bioimpedanţă │
├──────────────┼───────────────────────────┤
│Genetică │Testare genetică │
│medicală │Sfat genetic │
├──────────────┼───────────────────────────┤
│Evaluare │Jurnal de dietă │
│nutriţională │Evaluare compoziţie dietă │
│(pediatru/ │Evaluare consum de calorii │
│endocrinolog/ │Controlul alimentelor │
│diabetolog/ │disponibile │
│dietetician) │ │
├──────────────┼───────────────────────────┤
│Neurologie şi │Teste psihometrice adecvate│
│psihiatrie │vârstei │
│pediatrică │Fizioterapie - la nevoie │
├──────────────┼───────────────────────────┤
│ │Evaluare pentru tulburări │
│ │respiraţie în somn, │
│O.R.L. │sforăit, vegetaţii adenoide│
│ │Recomandări posibile - │
│ │amigdalectomie, │
│ │adenoidectomie │
├──────────────┼───────────────────────────┤
│ │Obligatoriu - monitorizare │
│Pneumologie │pulsoximetrică în somn │
│ │Studiu polisomnografie │
├──────────────┼───────────────────────────┤
│Ortopedie │Radiografie coloană │
│pediatrică │vertebrală - evaluare risc │
│ │scolioză │
└──────────────┴───────────────────────────┘


        Vârsta de iniţiere - minim 2 ani, preferabil înainte de instalarea obezităţii; în cazuri individualizate se poate iniţia încă din perioada de sugar, dar nu mai devreme de 3 luni.
        Contraindicaţii de iniţiere terapie - obezitate severă (obezitate > percentila 95 cu complicaţii: steatohepatita nonalcoolică, anomalii ale homeostaziei glicemice) diabet zaharat necontrolat, apnee obstructivă de somn severă netratată, cancer activ, psihoză activă, hipersensibilitate la somatropinum sau la excipienţii acestuia, sarcina.
    IV. Tratament - doze, mod de administrare
        Pacienţi de vârstă pediatrică - terapia se iniţiază cu doze de 0,5 mg/mp, cu ajustarea dozelor la 3 - 6 luni în funcţie de răspunsul clinic şi biochimic (nivel IGF1), până la atingerea dozei de 1 mg/mp.
        În perioada de tranziţie - 0,1 - 0,2 mg/zi, în funcţie de prezenţa edemelor, tratament şi sensibilitate anterioare la rhGH, utilizare concomitentă de preparate orale cu estrogeni. Ajustarea dozelor se va face în funcţie de răspunsul clinic şi biochimic (nivel de 1GF1). Pentru IGF1 nu se recomandă depăşirea nivelului superior al intervalului de referinţă pentru laboratorul folosit.
        Somatropinum se administrează injectabil, subcutanat, seara la culcare, iar locul administrării trebuie schimbat pentru a preveni lipoatrofia.
        Această indicaţie se codifica la prescriere 858
    V. Monitorizare
        Pe tot parcursul terapiei se va evalua periodic raportul risc/beneficiu; se vor avea în vedere ameliorarea deficitului statural, îmbunătăţirea compoziţiei corporale, creşterea calităţii vieţii, raportate la apariţia/agravarea comorbidităţilor şi/sau apariţia efectelor adverse.
        Reguli monitorizare
    - La 3 - 6 luni monitorizare auxologică - greutate, înălţime, indice de masă corporală, evaluare status pubertar, evaluare coloană vertebrală, dozare 1GF1. Se preferă inducerea pubertăţii atât la sexul masculin cât şi la sexul feminin cu preparate transdermice conform normelor de bună practică clinică şi la vârsta medie pubertară.
    – La 6 - 12 luni evaluare compoziţie corporală - circumferinţă abdominală şi/sau pliuri cutanate şi/sau DXA sau bioimpedanţă - pentru determinarea procentuală a grăsimii şi a masei musculare corporale
    – La 6 - 24 luni, în mod individualizat - determinarea vârstei osoase
    – Repetare polisomnografie:
        ● în primele 3 - 6 luni de tratament la copiii cu vârsta peste 2 ani şi cu apnee uşoară/absenţa apneei
        ● în primele 4-6 săptămâni la copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu apnee moderată
    – Ex ORL la 6 luni sau mai devreme dacă apar semne şi simptome de apnee obstructivă şi/sau infecţie respiratorie
    – Radiografie coloană vertebrală pentru evaluarea progresiei scoliozei - la nevoie
    – Monitorizare la 6 luni a funcţiei tiroidiene (TSH, free T4)
    – Evaluare ax hipotalamo-hipofizo-adrenal la 6 luni sau în caz de simptomatologie specifică apărută spontan sau în caz de stress - dozare cortizol bazai ±ACTH, respectiv teste dinamice
    – Evaluare metabolică la 6 luni (glicemie, profil lipidic, insulinemie şi/sau HbAlc, OGTT)
    – Evaluare psihiatrică - dacă apare deteriorarea comportamentului sau simptomatologie specifică floridă
    – Echipa multidisciplinară care să includă dialog permanent - inclusiv cu nutriţionist, psiholog, fizioterapeut, logoped.
        Criterii de întrerupere a terapiei:
    - Apneea de somn severă
    – Epifizioliza
    – Apariţia crizelor comiţiale
    – Dezvoltarea unei neoplazii
    – Oricare din contraindicaţiile iniţierii terapiei.
        Criterii de scădere a dozelor:
    - Apneea moderată
    – Hipertensiunea intracraniană benignă
    – Edeme
    – Complicaţii ortopedice cu excepţia epifiziolizei
    – Apariţia rezistenţei la insulină
    VI. Consideraţii ale terapiei în perioada de tranziţie - după vârsta osoasă de 14 ani la fete şi 16 ani la băieţi se opreşte tratamentul şi după 3-6 luni de pauză se identifică pacienţii cu deficit de GH prin test la insulină.
        GH sub 5 ng/ml în testare defineşte deficitul de GH şi permite reluarea terapiei cu rhGH în doze de 0,1 - 0,2 mg/zi.
    VII. Prescriptori
    Tratamentul cu Somatropin este indicat a fi prescris de medicii din specialitatea Endocrinologie, cu acordul echipei multidisciplinare formată din: endocrinolog, genetician, pneumolog, psiholog, pediatru, psihiatru, ORL în centre universitare unde este posibil şi diagnosticul molecular (Bucureşti, Iaşi, Timişoara, Tg Mureş, Cluj-Napoca, Constanţa)."

    11. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 99 cod (H05AA02): DCI TERIPARATIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 99 cod (H05AA02): DCI TERIPARATIDUM
    I. Criterii de includere în tratamentul cu Teriparatidum
        Tratamentul cu Teriparatidum poate fi iniţiat şi menţinut pe o perioadă de maxim 24 de luni la femei în postmenopauză sau bărbaţi peste 50 de ani care se încadrează în una din următoarele situaţii:
    1. Pacienţii cu risc foarte crescut de fractură, conform stratificării actuale a acestui risc, metoda actuală de selectare a pacienţilor pentru intervenţia terapeutică - (vezi şi Protocol terapeutic corespunzător - Osteoporoza). Aceştia prezintă cel puţin una din următoarele:
    - fractură de fragilitate în ultimele 12 luni
    – fracturi multiple osteoporotice
    – fracturi de fragilitate la cel puţin 12 luni de la iniţierea unui tratament antiresorbtiv antiosteoporotic
    – fracturi de fragilitate în timp ce primesc medicamente care cauzează leziuni scheletice, cum ar fi corticosteroizii pe termen lung
    – scor T mai mic sau egal cu -3 DS (la nivelul coloanei lombare, sold total sau colul femural; treimea distala a radiusului poate fi luata în calcul în cazuri selectate, cand evaluarea densitometrica a regiunilor menţionate nu este posibila sau este alterata major)
    – probabilitate foarte mare de fractură în urma evaluării prin FRAX(R) (instrument de evaluare a riscului de fractură accesat pe https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=ro sau https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/charts/Chart RO ost wom bmd.pdf).
        Pentru România stratificarea riscului de fractură calculat prin FRAX conform ghidului european este redat în anexa 1.
    2. Pacienţii cu risc crescut de fractură, care au primit tratament cu BP, în condiţiile lipsei de răspuns la tratament antiresorbtiv.
    2.1. Riscul crescut de fractură se defineşte conform stratificării actuale a acestui risc, metoda actuală de selectare a pacienţilor pentru intervenţia terapeutică (vezi şi Protocol terapeutic corespunzător - Osteoporoza) la pacienţii care au oricare din următoarele:
    - fractură de fragilitate în antecedente
    – scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS
    – scor T între -1 şi -2,5 DS şi probabilitate mare de fractura prin calcularea FRAX-ului (vezi anexa 1)
    2.2. Lipsa de răspuns la tratamentul antiresorbtiv este definită ca pierderea de masă osoasă de cel puţin 5% la coloana vertebrală lombară şi respectiv 4% la nivelul colului femural documentată prin evaluări seriate DXA* ale densităţii minerale osoase (pierderi mai mari decât LSC -least significant changes -modificările minime semnificative pe situsurile scheletale respective)
        *) examenul DXA trebuie efectuat la acelaşi aparat, la interval de un an.
    3. Pacienţii cu risc crescut de fractură la care tratamentul antiresorbtiv este contraindicat sau necesită a fi întrerupt datorită reacţiilor adverse. Pentru definiţia riscului crescut de fractură vezi punctul 2.    ANEXA 1


┌─────────┬──────────────┬─────────────┐
│ │ │PROBABILITATE│
│ │PROBABILITATE │FOARTE │
│ │CRESCUTĂ DE │CRESCUTĂ DE │
│ │FRACTURĂ │FRACTURĂ │
│ │BAZATĂ PE FRAX│BAZATĂ PE │
│ │(riscul │FRAX │
│ │calculat │(riscul │
│Categoria│pentru │calculat │
│de vârstă│fractura │pentru │
│(ani) │majoră │fiecare │
│ │osteoporotică │fractură │
│ │este mai mare │majoră │
│ │sau egal cu │osteoporotică│
│ │valoarea │este mai mare│
│ │categoriei de │sau egal cu │
│ │vârstă) │valoarea │
│ │ │categoriei de│
│ │ │vârstă) │
├─────────┼──────────────┼─────────────┤
│50-54 │5,8 │7 │
├─────────┼──────────────┼─────────────┤
│55-60 │7.1 │8,5 │
├─────────┼──────────────┼─────────────┤
│60-64 │8,7 │10,5 │
├─────────┼──────────────┼─────────────┤
│65-69 │10 │12 │
├─────────┼──────────────┼─────────────┤
│70-74 │12 │14,4 │
├─────────┼──────────────┼─────────────┤
│75-79 │13 │15,6 │
├─────────┼──────────────┼─────────────┤
│80-84 │14 │16,8 │
├─────────┼──────────────┼─────────────┤
│Peste 85 │12 │14,4 │
└─────────┴──────────────┴─────────────┘


    II. Criterii de excludere din tratamentul cu Teriparatidum
    1. Pacienţi trataţi cu Teriparatidum pe durata de 24 luni; se utilizează o singură dată în viaţă.
    2. Lipsa de răspuns la tratamentul cu Teriparatidum definită prin:
    - apariţia unei fracturi de fragilitate după minim 12 luni de la iniţierea tratamentului;
    – pierderea de masă osoasă de cel puţin 5% la coloana vertebrală lombară şi respectiv 4% la nivelul colului femural documentată prin evaluări seriate DXA* (la acelaşi aparat, în acelaşi loc) măsurat la minim 12 luni de la iniţierea terapiei.
    3. Pacienţi non-complianţi la tratament cu Teriparatidum (discontinuităţi ale terapiei nejustificate medical)
    4. Pacienţi cu contraindicaţii conform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP), respectiv:
    - copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) sau la adulţi tineri cu cartilaje epifizare deschise;
    – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
    – sarcina şi alăptarea;
    – hipercalcemie preexistentă;
    – hiperparatiroidismul;
    – insuficienţă renală severă;
    – boli osoase metabolice (incluzând hiperparatiroidismul şi boala osoasă Paget), altele decât osteoporoza primară sau osteoporoza indusă de tratamentul cu glucocorticoizi;
    – creşteri inexplicabile ale fosfatazei alcaline;
    – radioterapie scheletală anterioară sau radioterapie prin implant;
    – pacienţii cu tumori maligne osoase sau metastaze osoase.
    III. Medici prescriptori:
        Iniţierea şi continuarea tratamentului se efectuează de către medicii cu specialitatea endocrinologie.
    IV. Alte recomandări:
    - Pentru iniţierea terapiei, medicul curant trebuie să corecteze deficitul de vitamina D posibil asociat;
    – Programe de educare a populaţiei privind boala, importanţa terapiei, costurilor şi necesităţii complianţei etc.
    – Trebuie minimizaţi factorii ce cresc riscul de cădere: deficit vizual, boli neurologice, medicaţie psihotropă, malnutriţie, deshidratare, incontinenţă urinară cu micţiuni imperioase, covoraşe şi încălţări alunecoase, iluminare insuficientă a locuinţei, obstacole pe căile de deplasare în locuinţă, fumatul, consumul de alcool.
    V. MONITORIZARE
    a) Documente/investigaţii obligatorii la INIŢIEREA tratamentului:
    1. Raportul complet al evaluării clinice efectuată de medicul specialist endocrinolog;
    2. DXA coloană şi/sau DXA şold. In condiţiile imposibilităţii măsurării BMD la nivelul coloanei lombare şi şoldului, se va efectua DXA antebraţ (33% radius);
    3. Imagistica - pentru documentarea diagnosticului de fractură vertebrală (radiografie simplă, morfometrie vertebrală pe scanare DXA, RMN, CT);
    4. Documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale;
    5. Tratament anterior pentru osteoporoză dacă este cazul;
    6. Examene de laborator pentru diagnosticul pozitiv de osteoporoză severă şi excluderea unor cauze secundare (valori teste biochimie funcţie de metoda laborator):
    - fosfatază alcalină;
    – calcemie;
    – PTH;
    – 25OH vitamina D;
    – TSH, fT4;
    – osteocalcina şi cross-laps.
    b) Reevaluare la 12, respectiv 24 luni:
    1. Raport complet, care să conţină examen clinic, inclusiv chestionare calitatea vieţii;
    2. Evaluare morfometrică (prin aceeaşi metodă ca şi prima dată);
    3. DXA coloană şi/sau DXA şold sau antebraţ (33% radius);
    4. Evaluare biochimică:
    - fosfatază alcalină;
    – calcemie;
    – 25OH vitamina D;
    – osteocalcină, cross-laps.
        NOTA:
        ● Medicul care prescrie va face evaluare periodică clinică şi biochimică la 3, 6, 9 luni în funcţie de caz, cu supravegherea toleranţei terapiei şi asigurarea complianţei, pacientul trebuind să prezinte pen-urile folosite, dovadă a complianţei la tratament.
        ● Medicul curant are obligaţia de a întrerupe tratamentul la pacienţi dacă:
    - identifică criterii de excludere;
    – au dezvoltat reacţie adversă, eveniment ce împiedică eventuala continuare a tratamentului;
    – în caz de necomplianţa a tratamentului."

    12. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 100 cod (J001G): DCI IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 100 cod (J001G): DCI IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂ
    A. Indicaţii: boli neurologice degenerative/inflamator-imune
    I. Utilizare în condiţii de spitalizare de scurtă durată într-o secţie de neurologie
        Criterii de includere in tratament:
    - pacienţi cu neuropatii imunologice cronice (polineuropatii inflamatorii cronice demielinizante, neuropatia motorie multifocală, neuropatiile paraproteinemice, paraneoplazice, vasculitice) - tratament de consolidare a remisiunii
    – pacienţi cu miopatii inflamatorii cronice (polimiozita, dermatomiozita) la pacienţii cu efecte adverse sau iară beneficiu din partea terapiei cu corticosteroizi -tratament de consolidare a remisiunii
    – pacienţi cu miastenia gravis rapid progresivă, pentru echilibrare înainte de timectomie
    – pacienţi cu afecţiuni paraneoplazice ale sistemului nervos central şi al encefalitei Rasmussen
        Tratament:
        Doza: 1 - 2 g/kg corp/cură
        Durata curei: 2-5 zile
        Repetiţia curelor la 4 - 6 săptămâni
    II. Utilizare în condiţii de spitalizare în secţia de neurologie sau terapie intensivă neurologică
        Criterii de includere în tratament:
    - pacienţi cu poliradiculonevrita acuta Guillain Barre
    – pacienţi cu decompensări acute ale neuropatiilor cronice demielinizante autoimune
    – tratamentul acut al crizei miastenice
        Tratament:
        Doza: 2 g/kg corp/cură
        Durata curei: 5 zile
    III. Prescriptori: medicii din unitatile sanitare prin care se deruleaza PNS boli rare- boli neurologice degenerative/inflamator imune
        B: Indicaţii: Imunodeficienţele primare
    I. Criterii de includere
        Pacient 0-18 ani şi adulţi, cu unul dintre următoarele diagnostice:
    1. Imunodeficienţe cu afectarea producerii de anticorpi; exemple:
    - Agamaglobulinemie
    – Imunodeficienţă comună variabilă
    – Sindroame hiper IgM
    – Deficit simptomatic de subclase de IgG* care nu răspunde la antibioterapia profilactică
    * Necesită documentarea lipsei de răspuns la vaccin polizaharidic (anti-pneumococic neconjugat, a se vedea mai jos) şi/sau proteic (tetanic, difteric)
    – Deficienţe simptomatice de anticorpi specifici** care nu răspund la vaccinarea cu vaccin anti-pneumococic conjugat şi nici la antibioterapia profilactică
    ** Necesită vârsta de peste 2 ani şi documentarea prin dubla dozare a anticorpilor antipneumococici serotip specifici - iniţial şi la 2 luni dupa o doză de vaccin anti-pneumococic conjugat, la ambele fiind necesară evidenţierea de titruri neprotective (<1.3 mcg/ml) la >50% dintre serotipuri (2-6 ani) sau >30% dintre serotipuri (6-18 ani).
    – Hipogamaglobulinemie tranzitorie simptomatică a micii copilării***
    *** Durata recomandată a tratamentului este de 1 an; ulterior, dozele se vor spaţia (2 doze la 6 săptămâni, 2 doze la 8 săptămâni). Dacă situaţia o permite, tratamentul se va opri după aceasta perioadă.
    2. Imunodeficienţe combinate severe
    3. Imunodeficienţe combinate
    4. Imunodeficienţe sindromatice (de exemplu ataxie-telangiectazie, sindromul Wiskott-Aldrich, sindromul DiGeorge)
    5. Alte imunodeficienţe primare
    II. Criterii de excludere a pacienţilor din tratament (dacă este cazul)
        Reacţia anafilactică la Ig i.v. reprezintă contraindicaţie de administrare a aceluiaşi produs.
        Dacă tratamentul cu Ig este totuşi necesar, se va înlocui cu unul s.c. sau, dacă nu este posibil, cu un alt produs i.v.
    III. Tratament:
    - la începutul tratamentului, doza este 0.4-0.8 g/kgc la interval de 3-4 săptămâni;
    – dozele ulterioare vor fi individualizate (mai mici/mai mari, mai rare/mai dese) pentru fiecare bolnav astfel încât nivelele de IgG înainte de administrare să se menţină în valori normale pentru vârstă şi să fie liber de infecţii.;
    – doza va fi rotunjită la cel mai apropiat număr întreg de flacoane (se va folosi întotdeauna un număr întreg de flacoane !).
    IV. Precauţii. Atenţionări
        Imunoglobulina de uz intravenos se va administra doar în spital.
        Pacientul trebuie să fie bine hidratat.
        Se va folosi premedicaţie (ibuprofen, paracetamol, anithistaminice sau corticosteroizi) doar în cazuri selecţionate, pe baza istoricului personal (de exemplu, istoric de cefalee, prurit sau urticarie la administrări anterioare).
        Se vor respecta cu stricteţe vitezele de infuzie precizate în prospect, în funcţie şi de toleranţa pacientului.
        Pacienţii care au în istoric o reacţie anafilactică (nu reacţie transfuzională simplă cu hemoliză!) la produse din sânge, pot fi testaţi pentru prezenţa anticorpilor anti IgA înaintea începerii tratamentului cu imunoglobulina i.v. Dacă testarea nu este posibilă, se va prefera un produs cu administrare subcutanată, iar -dacă nu există aceasta opţiune- se va alege un produs cât mai sărac în IgA, se va folosi premedicaţie şi se va pregăti de fiecare dată trusa de urgenţă (adrenalină, corticosteroid, antihistaminic, soluţie cristaloidă).
        Administrarea de vaccinuri vii atenuate (ROR, varicelo-zosterian) trebuie amânată până la 8-10 luni de la încheierea tratamentului cu Ig i.v.
    V. Schimbarea terapiei
        Se va evita, pe cât posibil, schimbarea produsului, dacă acesta este eficient şi nu produce efecte adverse la acel pacient.
        La indicaţia medicului curant şi dacă familia şi pacientul sunt de acord, se poate trece la tratament de substituţie cu imunoglobulină pe cale subcutanată.
    VI. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice şi a evoluţiei sub tratament
    - nivelul IgG înainte de următoarea administrare (trough level) trebuie să fie de minim 500 mg/dl pentru deficitele pure de anticorpi şi minim 800 mg/dl pentru deficitele combinate sau la pacienţii cu bronşiectazie; uneori, poate fi necesar chiar şi un nivel mai mare, de exemplu la copiii cu IDP şi complicaţii ale acestora;
    – doza folosită trebuie să asigure protecţie faţă de infecţiile severe (otite medii, pneumonii cu condensare, enterocolite invazive, meningite, septicemii, abcese) şi nu faţă de orice infecţie;
        Bronşiectaziile progresează lent, de multe ori în ciuda tratamentului cu Ig, din cauza faptului că IgG nu trece în secreţii; în aceste cazuri se va asocia profilaxie antimicrobiană (de ex amoxicilină, cotrimoxazol) sau antineutrofilică (azitromicină)
    VII. Întreruperea tratamentului
        Tratamentul se întrerupe doar dacă el devine inutil (reluarea producţiei normale de imunoglobuline, ca urmare a transplantului de măduvă sau celule stern sau ca urmare a tratamentului genetic).
    VIII. Prescriptori: medicii din unitatile sanitare prin care se deruleaza PNS boli rare- tratamentul sindromului de imunodeficienta primara."

    13. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 116 cod (J06BA01): DCI IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 116 cod (J06BA01): DCI IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ
        Imunoglobulina umană normală de administrare subcutanată se poate injecta simplu subcutanat (IgSC) (Gammanorm*, Cutaquig*) sau facilitat (FSCIg) (HyQvia*).
        * Produse autorizate pe piaţă în România până în prezent
        DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
    - sindroame de imunodeficienţă primară:
        ● agamaglobulinemie şi hipogamaglobulinemie congenitale
        ● imunodeficienţă comună variabilă (IDCV)
        ● imunodeficienţe combinate
        ● deficite de subclasă IgG
        ● deficite anticorpice specifice
        CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
    - Terapie de substituţie la adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta între 0 şi 18 ani) cu sindroame de imunodeficienţă primară cum sunt:
        ● agamaglobulinemie şi hipogamaglobulinemie congenitale
        ● imunodeficienţă comună variabilă (IDCV)
        ● imunodeficienţe combinate
        ● deficite de subclasă IgG cu infecţii recurente
        ● deficite anticorpice specifice
        SELECŢIA PACIENŢILOR
        Orice pacient, indiferent de vârstă, diagnosticat cu imunodeficienţă primară care necesită substituţie cu imunoglobulină poate fi considerat candidat pentru administrarea subcutanată.
        Administrarea subcutanată a imunoglobulinei este recomandată la pacienţii care:
    - au prezentat reacţii adverse severe la administrarea intravenoasă
    – au abord venos dificil
    – administrarea intravasculară oferă fluctuaţii mari ale nivelelor serice de imunoglobulină, şi în consecinţă prezintă infecţii frecvente şi/sau necesită administrare mai frecventă
    – prezintă manifestări clinice care fac dificilă deplasarea la spital
    – au o profesie sau un regim de viaţă care nu permite prezenţa lunară la spital pentru administrarea intravasculară
    – solicită această cale de administrare
        Alegerea administrării subcutanate se face de comun acord între medicul curant cu experienţă în tratamentul imunodeficienţelor primare şi pacient/părintele sau tutorele legal al pacientului şi numai după ce pacientul a dovedit că este eligibil pentru acest tip de tratament.
        Eligibilitatea pacientului
        Pacientul sau cel care îngrijeşte pacientul trebuie să fie capabil din punct de vedere fizic şi psihologic să administreze imunoglobulina subcutanată (IgSC sau FSCIg).
        Pentru aceasta, pacientul/îngrijitorul trebuie:
    - Să înţeleagă şi să respecte importanţa depozitării şi manipulării corecte a medicamentului
    – Să înţeleagă şi să respecte care este echipamentul necesar pentru transportul IgSC sau FSCIg
    – Să deprindă modul de utilizare a materialelor consumabile (ace, catetere, seringi)
    – Să ştie să aleagă locul corect pentru administrare şi să efectueze corect administrarea IgSC sau FSCIg
    – Să înţeleagă corect doza care trebuie administrată
    – Să respecte regulile de asepsie
    – Să ştie să insere acul, să verifice prezenţa sângelui şi ce trebuie făcut în acest caz
    – Să noteze informaţiile legate de administrare (doza, locul de administrare şi numărul acestora, timp de administrare)
    – Să înţeleagă metoda "împingerii" ca metodă alternativă în cazul în care pompa nu poate fi folosită
    – Să ştie ce efecte adverse pot apărea şi ce trebuie făcut în cazul apariţiei lor
    – Să înţeleagă importanţa notării şi raportării efectelor adverse legate de tratament
    – Să revină la timp în clinică pentru evaluare şi pentru a-şi ridica prescripţia medicală ce se va elibera prin farmacia unităţii sanitare prin care se derulează programul
        Contraindicaţii ale administrării IgSC şi FSCIg
    - Anafilaxie sau reacţii sistemice severe la administrarea subcutanată de imunoglobulină sau hialuronidază
    – Leziuni cutanate extinse (psoriazis, eczemă)
    – Trombocitopenie severă cu manifestări hemoragice
    – Afectarea capacităţii de a înţelege
    – Dexteritate manuală scăzută, tremor, scăderea capacităţii de prehensiune, vedere mult scăzută
        Încetarea administrării IgSC şi FSCIg
    - la cererea pacientului / tutorelui legal
    – pacient necompliant
    – evoluţie nefavorabilă a bolii în ciuda administrării corecte
    – reacţii severe la locul de administrare
    – reacţie de hipersensibilitate severă la substanţa activă, hialuronidază (Hyqvia) sau oricare dintre excipienţi
    – oricare dintre situaţiile care contraindică administrarea de IgSC şi FSCIg
        TRATAMENT:
        Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul imunodeficienţei.
        Administrarea subcutanată, atât pentru IgSC cât şi pentru FSCIg se iniţiază în spital după ce pacientul/părintele sau tutorele legal a semnat acordul cu privire la administrarea subcutanată. Când medicul iniţiator este sigur că pacientul / părintele şi-a însuşit tehnica de administrare subcutanată (de obicei după 4 administrări), administrarea imunoglobulinei poate fi efectuată la domiciliu. Controlul în clinică va avea loc periodic, la 3 luni sau oricând la solicitarea pacientului sau a celui care îngrijeşte pacientul.
        Scheme de administrare
        Doza recomandată de imunoglobulină este de 0,4-0,8 g/kg/lună şi va fi individualizată şi adaptată pentru fiecare pacient în funcţie de răspunsul farmacocinetic şi clinic, astfel încât pacientul să fie liber de infecţii.
    A. Dacă pacientul este în tratament cu imunoglobulină de administrare intravenoasă (IglV), este indicat ca trecerea la administrarea IgSC sau FSCIg să se iniţieze după atingerea nivelelor serice optime de Ig.
        Trecerea de la administrarea intravenoasă la cea subcutanată se efectuează la 1 săptămână de la ultima administrare intravenoasă.
        Doza săptămânală de IgSC sau FSCIg este identică cu 1/3 din doza de Ig administrată pe cale intravenoasă dacă aceasta se administra la un interval de 3 săptămâni şi respectiv 1/4 din doza de Ig administrată pe cale intravenoasă dacă aceasta se administra la un interval de 4 săptămâni.
        Este posibil ca în timp, doza de IgSC care asigură starea liberă de infecţii a pacientului să scadă datorită administrării mai frecvente şi a menţinerii unor nivele plasmatice mai constante.
    a) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig)
        Doza lunară de imunoglobulină administrată anterior intravenos se va divide în patru şi se va administra săptămânal.
    b) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia)
        HyQvia este disponibil ca o unitate cu două flacoane, conţinând un flacon cu imunoglobulină umană normală (imunoglobulină 10% sau Ig 10%) şi un flacon cu hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20).
        Hialuronidaza umană recombinantă este o formă recombinantă solubilă a hialuronidazei umane care creşte permeabilitatea ţesutului subcutanat prin depolimerizarea temporară a acidului hialuronic. Acidul hialuronic este un polizaharid care intră în alcătuirea matricei intercelulare a ţesutului conjunctiv. Este depolimerizat prin enzima hialuronidază naturală. Spre deosebire de componentele structurale stabile ale matricei interstiţiale, acidul hialuronic are un metabolism foarte rapid, cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 0,5 zile. Hialuronidaza recombinantă umană din HyQvia acţionează local. Efectele hialuronidazei sunt reversibile şi permeabilitatea ţesutului subcutanat este restabilită în decurs de 24 până la 48 de ore.
        La fiecare infuzie, iniţial se va administra subcutanat şi în acelaşi loc hialuronidaza şi apoi imunoglobulină.
        Cantitatea de hialuronidază umană recombinantă care trebuie injectată depinde de doza de imunoglobulină care se administrează iar echivalenţele dintre acestea sunt prezentate în Tabelul 1.
        Tabelul 1.

┌──────────────────────────────────────┐
│Echivalentele între hialuronidază şi │
│imunoglobulină │
├──────────────────┬───────────────────┤
│Hialuronidaza │Imunoglobulină │
│umană recombinantă│normală umană 10% │
├──────────────────┼───────────┬───────┤
│Volum (ml) │Proteină │Volum │
│ │(grame) │(ml) │
├──────────────────┼───────────┼───────┤
│1,25 │2,5 │25 │
├──────────────────┼───────────┼───────┤
│2,5 │5 │50 │
├──────────────────┼───────────┼───────┤
│5 │10 │100 │
├──────────────────┼───────────┼───────┤
│10 │20 │200 │
├──────────────────┼───────────┼───────┤
│15 │30 │300 │
└──────────────────┴───────────┴───────┘


        Imunoglobulina HyQvia se poate administra la un interval de 3 săptămâni sau 4 săptămâni. Iniţierea administrării de Ig HyQvia depinde de intervalul de timp dintre administrări pentru care se optează şi este prezentată în Tabelele 2 şi 3.
        Tabelul 2. Iniţierea administrării de Ig HyQvia pentru regimul de 3 săptămâni

┌────────────────────────┬─────────────┐
│Săptămâna după ultima │Procentul din│
│administrare de Iglv sau│doza finală │
│IgSC │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Săptămâna 1 │25% │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Săptămâna 2 │50% │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Săptămâna 3 │Nu se │
│ │administrează│
├────────────────────────┼─────────────┤
│Săptămâna 4 │100% │
└────────────────────────┴─────────────┘


        Tabelul 3. Iniţierea administrării de Ig HyQvia pentru regimul de 4 săptămâni

┌────────────────────────┬─────────────┐
│Săptămâna după ultima │Procentul din│
│administrare de Iglv sau│doza Finală │
│IgSC │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Săptămâna 1 │25% │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Săptămâna 2 │50% │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Săptămâna 3 │Nu se │
│ │administrează│
├────────────────────────┼─────────────┤
│Săptămâna 4 │75% │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Săptămâna 5 │Nu se │
│ │administrează│
├────────────────────────┼─────────────┤
│Săptămâna 6 │Nu se │
│ │administrează│
├────────────────────────┼─────────────┤
│Săptămâna 7 │100% │
└────────────────────────┴─────────────┘


        După perioada de iniţiere se continuă administrarea de HyQvia la un interval de 3 şi respectiv 4 săptămâni în funcţie de regimul ales.
    B. Dacă pacientul este nou-diagnosticat şi optează pentru administrarea subcutanată a imunoglobulinei, aceasta se va face astfel:
    a) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig)
    - se administrează o doză de încărcare de 0,1 g/kg/doză 4-5 zile consecutiv
    – după atingerea stării de echilibru a concentraţiilor de IgG, se administrează doze de întreţinere la intervale repetate (de obicei săptămânal), pentru a atinge o doză lunară totală de aproximativ 0,4-0,8 g/kg (de regulă 80 până la 100 mg/kg corp)
    – ajustarea dozelor şi a intervalului dintre administrări se face în funcţie de nivelul concentraţiei minime plasmatice şi de frecvenţa infecţiilor.
    b) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia)
        Se va face similar cu trecerea de la administrarea intravenoasă (Tabelele 1, 2 şi 3)
    C. Dacă pacientul este în tratament cu imunoglobulină de administrare subcutanată şi optează pentru alt tip de imunoglobulină de administrare subcutanată, administrarea acesteia se va face astfel:
    a) Trecerea de la o IgSC simplă la o altă IgSC simplă (Gammanorm, CutaQuig)
        Se administrează aceeaşi doză săptămânală dar se iniţiază cu o viteză de administrare mai mică, cu creşterea progresivă a acesteia.
    b) Trecerea de la o IgSC simplă la imunoglobulină subcutanată facilitată (HyQvia)
        Se va face similar cu trecerea de la administrarea intravenoasă (Tabelele 1, 2 şi 3)
        În ultimul trimestru de sarcină, sunt necesare doze mai mari de Ig datorită trecerii transplacentare şi creşterii în greutate a gravidei.
        Mod de administrare
        ● Calea subcutanată
    a) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig)
    - Perfuzia subcutanată se realizează cu ajutorul pompei de perfuzare
    – doza poate fi administrată în mai multe locuri concomitent, volumul maxim per site fiind de maxim 25 ml înainte de a 10-a infuzie. După a 10-a infuzie, volumul /site poate fi crescut gradual până la maxim 35ml/site în funcţie de toleranţa pacientului.
    – viteza iniţială de perfuzare este de 10 ml (copil) -15 ml (adult)/oră/site
    – viteza de perfuzare poate fi crescută treptat cu câte 1 -2 ml/oră/ site, la interval de trei până la patru săptămâni în funcţie de toleranţa pacientului. Viteza maximă de administrare, dacă este tolerată, este de 100 ml/ora pentru toate site-urile la un loc.
    – viteza de administrare recomandată trebuie respectată cu stricteţe.
    – când se administrează doze mari, se recomandă administrarea de doze divizate, în mai multe locuri
    – dimensiunea acelor folosite depinde de vârstă şi de grosimea ţesutului adipos, variind de la un diametru de 24-27 şi o lungime de 4-6mm pentru sugari, la un diametru de 23-25 şi o lungime de 9-15mm în cazul adulţilor.
    b) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia)
        Iniţial se injectează hialuronidaza direct prin împingere cu ajutorul unei seringi sau cu pompa de perfuzie, pe acelaşi cateter pe care se va administra şi imunoglobulină, la nivelul fiecărui site.
        Apoi la un interval de 10 minute de la injectarea hialuronidazei se administrează imunoglobulina prin perfuzie subcutanată cu ajutorul pompei de perfuzare.
        Viteza de administrare depinde de volumul de imunoglobulină care trebuie administrată, de numărul de locuri (site-uri) de administrare şi de greutatea pacientului (Tabelele 4, 5, 6 şi 7). Volumul maxim final care se poate administra într-un singur loc (site) este de 300 ml.
        Tabelul 4. Un singur loc (site) de administrare şi greutate sub 40 kg

┌───────────┬─────────────┬─────────────┐
│ │Primele 2 │Următoarele │
│ │infuzii │infuzii │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│Interval in│Viteza în ml/│Viteza în ml/│
│minute │oră/site │oră/site │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│10 │5 │10 │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│10 │10 │20 │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│10 │20 │40 │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│10 │40 │80 │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│Restul │80 │160 │
│infuziei │ │ │
└───────────┴─────────────┴─────────────┘


        Tabelul 5. Un singur loc (site) de administrare şi greutate peste 40 kg

┌───────────┬─────────────┬─────────────┐
│ │Primele 2 │Următoarele │
│ │infuzii │infuzii │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│Interval în│Viteza în ml/│Viteza în ml/│
│minute │oră/site │oră/site │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│10 │10 │10 │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│10 │30 │30 │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│10 │60 │120 │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│10 │120 │240 │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│Restul │240 │300 │
│infuziei │ │ │
└───────────┴─────────────┴─────────────┘


        Tabelul 6. Două locuri (site-uri) de administrare şi greutate sub 40 kg

┌───────────┬─────────────┬─────────────┐
│ │Primele 2 │Următoarele │
│ │infuzii │infuzii │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│Interval în│Viteza în ml/│Viteza în ml/│
│minute │oră/site │oră/site │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│10 │10 │20 │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│10 │20 │40 │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│10 │40 │80 │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│10 │80 │160 │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│Restul │160 │320 │
│infuziei │ │ │
└───────────┴─────────────┴─────────────┘


        Tabelul 7. Două locuri (site-uri) de administrare şi greutate peste 40 kg

┌───────────┬─────────────┬─────────────┐
│ │Primele 2 │Următoarele │
│ │infuzii │infuzii │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│Interval în│Viteza în ml/│Viteza în ml/│
│minute │oră/site │oră/site │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│10 │20 │20 │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│10 │60 │60 │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│10 │120 │240 │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│10 │240 │480 │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│Restul │300 │600 │
│infuziei │ │ │
└───────────┴─────────────┴─────────────┘


        ● Calea intramusculară
    - Se utilizează în cazuri excepţionale, în care nu este posibilă administrarea subcutanată şi numai pentru imunoglobulinele care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, CutaQuig);
    – Intramuscular vor fi administrate doze mai mici de imunoglobulină care nu vor asigura nivelele plasmatice dorite de Ig
    – Administrarea intramusculară se va face numai de către personal medical calificat.
        Monitorizarea în cursul administrării (IgSC şi FSCIg)
        Se vor măsura şi nota la fiecare administrare temperatura, pulsul, frecvenţa respiratorie şi tensiunea arterială cel puţin:
    - înainte de administrare
    – la încheierea administrării
    – se va observa pacientul cel puţin pentru 20 de minute după terminare.
        Dacă pacientul a prezentat la o administrare anterioară o reacţie adversă, monitorizarea parametrilor menţionaţi se va face mai frecvent.
        Locul de administrare
        Pentru IgSC de administrare subcutanată simplă (Gammanorm, CutaQuig), cel mai frecvent loc de administrare a IgSC este regiunea periombilicală, la distanţă de cel puţin 5 cm de ombilic. De asemenea se poate administra la nivelul coapselor sau braţelor. (Figura 1)
        Nu se recomandă rotarea locului de injectare - utilizarea aceluiaşi loc de administrare poate să ducă la reducerea gradului de tumefacţie şi de roşeaţă care pot să apară după administrarea de IgSC.
        În cursul sarcinii, se recomandă evitarea administrării la nivelul abdomenului, cel mai frecvent folosit loc de infuzie fiind coapsele.
 (a se vedea imaginea asociată)
        Figura 1. Locuri de infuzie a imunoglobulinei de administrare subcutanată simplă (Gammanorm, CutaQuig) Pentru IgSC de administrare subcutanată facilitată (HyQvia), locurile de infuzie sunt reprezentate de părţile laterale superioare şi mediane ale abdomenului şi zona mijlocie anterioară a coapselor (Figura 2)
 (a se vedea imaginea asociată)
        Figura 2. Locuri de infuzie a imunoglobulinei de administrare subcutanată facilitată (HyQvia)
        Tabelul 8. Atenţionări speciale

┌─────────────────────┬────────────────┐
│Produs │Conţinutul în │
│ │sodiu │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Gammanorm │60mg/24 ml │
├─────────────────────┼────────────────┤
│CutaQuig │33mg/48ml sau │
│ │13,8mg/20ml │
├──────┬──────────────┼────────────────┤
│ │Hialuronidaza │4,03 mg/ml │
│HyQvia├──────────────┼────────────────┤
│ │Imunoglobulina│0 │
└──────┴──────────────┴────────────────┘


        Tabelul 9. Managementul unor probleme legate de administrarea subcutanată

┌────────────────┬─────────────────────┐
│ │- Evaluaţi alergia la│
│ │leucoplast-utilizaţi │
│ │leucoplast │
│ │hipoalergenic │
│ │- Evaluaţi diametrul │
│ │acului-alegeţi un ac │
│ │corespunzător │
│ │volumului de infuzat │
│ │- Evaluaţi lumgimea │
│ │acului-dacă este orea│
│ │scurt infuzia se │
│ │realizează │
│ │intradermic │
│Reacţie la locul│- Evaluaţi locul de │
│de injectare │infuzie - poate fi │
│(paloare, │prea apropiat de │
│roşeaţă, prurit,│stratul muscular │
│disconfort, │- Reduceţi viteza de │
│tumefacţie) │infuzie sau volumul │
│ │per site │
│ │- Evitaţi injectarea │
│ │Ig în stratul │
│ │intradermic- │
│ │verificaţi dacă │
│ │vârful acului este │
│ │uscat înainte de │
│ │introducere │
│ │- Schimbaţi locul de │
│ │infuzie │
│ │- Luaţi în │
│ │considerare aplicarea│
│ │locală a unei creme │
│ │anestezice │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- Evaluaţi acul- │
│ │asiguraţi-vă că este │
│ │inserat corect şi │
│ │bine fixat │
│ │- Evaluaţi locul de │
│ │inserţie- dacă este │
│ │într-o arie supusă │
│ │mişcărilor, schimbaţi│
│Scurgere la │locul │
│locul de │- Evaluaţi lungimea │
│injectare │acului- dacă este │
│ │prea scurt, schimbaţi│
│ │lungimea acului │
│ │- Evaluaţi volumul de│
│ │infuzie- reduceţi │
│ │volumul per site │
│ │- Evaluaţi viteza de │
│ │infuzie- reducerea │
│ │acesteia poate fi │
│ │utilă │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- Evaluaţi lungimea │
│ │acului- asiguraţi-vă │
│ │că nu este prea lung │
│ │şi iritant al │
│ │peretelui abdominal │
│Disconfort │- Asiguraţi-vă că │
│extrem datorat │acul a fost inserat │
│acului │“uscat”, astfel încât│
│ │să nu ajungă Ig în │
│ │stratul intradermic │
│ │- Consideraţi │
│ │aplicarea locală a │
│ │gheţii sau a unei │
│ │creme anestezice │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- Asiguraţi-vă că │
│ │IgSC este adusă la │
│ │temperatura camerei │
│ │- Stabiliţi volumul/ │
│ │site, viteza de │
│Timp de infuzie │infuzie, numărul de │
│prea lung │site-uri │
│ │- Verificaţi │
│ │echipamentul pentru │
│ │infuzare, ca pompa să│
│ │fie funcţională, │
│ │bateria acestea să nu│
│ │fie descărcată │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Refluarea │- Scoateţi acul şi │
│sângelui │inseraţi un ac nou │
│ │într-un alt loc │
└────────────────┴─────────────────────┘


        CONTRAINDICAŢII:
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
    – Nu se administrează intravenos.
    – Nu se administrează intramuscular (pentru imunuglobulinele de administrare subcutanată simplă) în caz de trombocitopenie severă sau alte tulburări ale hemostazei.
        ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII:
    - Administrarea accidentală într-un vas sanguin poate determina apariţia şocului.
    – Imunoglobulina umană normală nu asigură protecţie împotriva hepatitei A.
    – Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii atenuate.
        ● Administrarea de imunoglobulină umană normală poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat, cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, parotiditei epidemice şi varicelei, pentru o perioadă între 6 săptămâni şi 3 luni.
        ● După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate.
        ● În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare a eficacităţii vaccinului poate persista până la un an; ca urmare, la pacienţii cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor.
    – Interferenţa cu testele serologice.
        ● După administrarea de imunoglobulină umană normală, creşterea tranzitorie în sângele pacienţilor a diverşilor anticorpi transferaţi pasiv poate determina rezultate fals pozitive la testările serologice (ex: determinarea numărului de reticulocite, concentraţiei de haptoglobină şi testului Coombs).
        Copii şi adolescenţi
        Nu există atenţionări sau precauţii specifice sau suplimentare pentru copii şi adolescenţi.
        Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
        Sarcina
        Siguranţa utilizării imunoglobulinelor subcutanate în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice controlate; Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii, fătului sau nou-născutului.
        Alăptarea
        Imunoglobulinele sunt secretate în lapte şi pot contribui la protejarea nou-născutului împotriva microorganismelor patogene cu poartă de intrare la nivelul mucoaselor.
        Fertilitatea
        Experienţa clinică privind utilizarea imunoglobulinelor arată că nu se preconizează efecte nocive asupra fertilităţii.
        REACŢII ADVERSE:
        Reacţiile adverse la imunoglobulina umană normală sunt rare.
        Anumite reacţii adverse pot apărea mai frecvent:
    - în cazul pacienţilor cărora li se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau,
    – când medicamentul conţinând imunoglobulina umană normală este schimbat sau
    – când tratamentul a fost întrerupt pentru mai mult de opt săptămâni.
        În cazul apariţiei de reacţii adverse severe, administrarea perfuziei trebuie întreruptă şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător.
        Prevenirea potenţialelor complicaţii:
    - injectarea foarte lentă a medicamentului la început pentru a ne asigura că pacienţii nu prezintă sensibilitate la imunoglobulina umană normală
    – monitorizarea cu atenţie a pacienţilor pentru orice simptom care apare în timpul administrării:
        ● pacienţii care nu au mai fost trataţi cu imunoglobulină umană normală, pacienţii cărora li s-a schimbat medicamentul cu un medicament alternativ sau atunci când a trecut un interval lung de timp de la ultima administrare, trebuie monitorizaţi în timpul primei administrări şi în prima oră după prima administrare
        ● toţi ceilalţi pacienţi trebuie monitorizaţi timp de cel puţin 20 minute după administrare.
        Reacţiile de hipersensibilitate:
    - Reacţiile reale de hipersensibilitate sunt rare; pot apărea în cazurile foarte rare de deficit de IgA cu anticorpi anti-IgA, Fiind necesar ca aceşti pacienţi să fie trataţi cu precauţie.
    – În cazuri rare, imunoglobulina umană normală poate determina o scădere a tensiunii arteriale cu reacţie anafilactică, chiar şi la pacienţi care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană normală; suspicionarea unor reacţii de tip alergic sau anafilactic (erupţii, prurit, urticarie generalizată, constricţie toracică, wheezing şi hipotensiune arterială) impune întreruperea imediată a administrării; în caz de şoc, va fi aplicat tratamentul medical standard.
    – În funcţie de severitatea reacţiilor asociate şi practica medicală, administrarea unei premedicaţii poate preveni apariţia acestui tip de reacţii.
        Orice suspiciune de reacţii alergice sau anafilactoide induse de administrarea de hialuronidază umană recombinantă necesită întreruperea imediată a perfuziei şi, dacă este necesar, administrarea tratamentului medical standard.
        Tromboembolism.
    - Au fost observate evenimente tromboembolice arteriale şi venoase (infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, tromboze venoase profunde şi embolii pulmonare) asociate cu administrarea de imunoglobuline.
    – La pacienţii cu factori cunoscuţi de risc pentru evenimente trombotice (vârstă înaintată, hipertensiune arterială, diabet zaharat şi antecedente de maladii vasculare sau episoade trombotice, tulburări trombofilice ereditare sau dobândite, perioade prelungite de imobilizare, hipovolemie severă, maladii care cresc vâscozitatea sângelui) trebuie să fie luate măsuri de precauţie.
    – Pacienţii trebuie informaţi cu privire la primele simptome ale evenimentelor tromboembolice: dispnee, dureri, edem la nivelul membrelor, semne de focalizare neurologică şi dureri toracice şi trebuie sfătuiţi să ia imediat legătura cu medicul, în cazul apariţiei acestor simptome.
    – Pacienţii trebuie hidrataţi suficient, înainte de administrarea imunoglobulinelor.
        În cazul apariţiei efectelor adverse la administrarea la domiciliu măsurile recomandate sunt indicate în Tabelul 10.
        Tabelul 10. Managementul efectelor adverse la domiciliu

┌─────────────┬───────────┬─────────────┐
│Reacţie │Acţiune 1 │Acţiune 2 │
├─────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │Ia │
│Uşoară │ │Paracetamol │
│(frecvent │ │sau un │
│cutanată) │Aplică │antialergic │
│Tumefacţie │gheaţă la │dacă aşa ai │
│largă şi │locul │fost instruit│
│roşeaţă la │afectat │Tumefacţia │
│locul de │ │trebuie să se│
│inserţie │ │rezolve în │
│ │ │24-48h │
├─────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │Ia │
│Moderată │ │Paracetamol │
│Cefalee, │ │sau un │
│căldură, │ │antialergic │
│greaţă, │Opreşte │dacă aşa ai │
│frison, │infuzia │fost │
│prurit, │pentru 30 │instruit. │
│durere │de minute │Reîncepe │
│musculară, │ │administrarea│
│anxietate, │ │după │
│ameţeli, │ │dispariţia │
│iritabilitate│ │efectelor │
│ │ │adverse. │
├─────────────┼───────────┼─────────────┤
│Severă │ │ │
│Durere │ │ │
│toracică, │ │ │
│dificultate │Opreşte │ │
│în │infuzia │ │
│respiraţie, │Sună la 112│ │
│wheezing, │pentru a │Sună medicul │
│prurit sever │primi │tău sau │
│sau dacă │ajutor │asistenta ta │
│oricare │urgent │cât mai │
│dintre │Întinde-te │repede │
│simptomele │sau │ │
│uşoare sau │aşează-te │ │
│moderate │confortabil│ │
│menţionate │ │ │
│anterior se │ │ │
│agravează │ │ │
└─────────────┴───────────┴─────────────┘


        PRESCRIPTORI:
    Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din unităţile sanitare care derulează PROGRAMUL NAŢIONAL DE TRATAMENT PENTRU BOLI RARE, pentru sindroamele de imunodeficienţă primară."

    14. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 137 cod (L01XC02): DCI RITUXIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 137 cod (L01XC02): DCI RITUXIMABUM (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR)
    I. INTRODUCERE
    I.1. Definiţie/Nomenclatură
        Vasculitele ANCA pozitive sunt un grup heterogen de boli cu manifestări clinice multisistemice, caracterizate prin inflamaţia necrotică pauci-imună a peretelui vaselor mici definite ca artere mici intraparenchimatoase, arteriole, capilare şi venule şi asociate cu prezenţa de anticorpi circulanţi antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) în aproximativ 80 - 96% dintre pacienţi, în conformitate cu 2012 Revised Internaţional Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitidis, vasculitele ANCA pozitive includ următoarele entităţi clinico-patologice:
    - granulomatoza cu poliangiită (GPA), fostă Wegener, care asociază vasculită necrotică a vaselor mici şi uneori medii, cu puţine sau fără depozite imune, inflamaţie granulomatoasă necrotică a tractului respirator şi inferior, glomerulonefrita necrotică pauci-imună fiind frecventă;
    – poliangiita microscopică (PAM), caracterizată prin glomerulonefrită necrotică şi frecventă capilarită pulmonară în asociere cu vasculită necrotică a vaselor mici şi uneori medii, cu puţine sau fără depozite imune în absenţa inflamaţiei granulomatoase;
    – granulomatoza eozinofilică cu poliangiită (GEPA), fostă Churg-Strauss, care asociază vasculită necrotică a vaselor mici şi uneori medii, cu puţine sau fără depozite imune, inflamaţie granulomatoasă necrotică şi bogată în eozinofile, alături de astm, polipi nazali şi eozinofilie, ANCA întâlnindu-se mai frecvent când este prezentă glomerulonefrita;
    – vasculita ANCA pozitivă limitată la un singur organ (de exemplu vasculita ANCA pozitivă limitată renal).
        Ţintele antigenice principale pentru ANCA sunt proteinaza 3 (PR3) cu aspect citoplasmatic (c- ANCA) şi mieloperoxidaza (MPO) cu aspect perinuclear (p-ANCA) la imunofluorescenţă indirectă (IFI), aceste antigene fiind prezente în granulele neutrofilelor şi în lizozomii macrofagelor, activarea lor prin autoanticorpi specifici inducând activarea celulară şi distrucţia peretelui vascular. Alte proteine intracelulare neutrofilice care pot fi ţinte pentru ANCA sunt reprezentate de elastaza, cathepsina G, lactoferina şi lizozimul.
        Date recente consideră că definirea vasculitelor ANCA pozitive pe baza celor 2 antigene ţintă în vasculite PR3-ANCA pozitive şi vasculite MPO-ANCA pozitive defineşte mai bine grupe omogene de pacienţi decât elementele clinico-patologice prezentate şi lasă loc pentru vasculitele ANCA negative (X-ANCA), în care noi ANCA nu sunt încă identificaţi.
        Există frecvenţe diferite a PR3-ANCA şi MPO-ANCA în diferitele tipuri de vasculite ANCA pozitive. Astfel, 65% dintre pacienţii cu GPA au PR3-ANCA şi 20% au MPO-ANCA. Date recente arată că factori genetici, factori de mediu, cum sunt infecţiile bacteriene, virale, parazitare, medicamente (ex. propiltiouracil) şi siliciu au fost implicaţi în pozitivitatea ANCA.
    I.2. Epidemiologie
        Vasculitele ANCA pozitive sunt boli rare, dar foarte severe, ele fiind asociate cu morbiditate şi mortalitate crescute secundare evoluţiei ciclice cu remisiuni şi recăderi şi reacţiilor adverse secundare medicaţiei utilizate. Fără tratament, vasculitele ANCA pozitive sunt fatale în 90% dintre cazuri.
        În cadrul grupului vasculitelor ANCA pozitive, GPA şi PAM sunt cele mai frecvente (90%), GEPA fiind cea mai rară (10%) şi, din acest motiv, deşi preocupările terapeutice sunt mai consistente în formele frecvente, abordările terapeutice sunt identice. Ratele de incidenţă anuală pentru GPA, PAM şi GEPA sunt respectiv 2,1 - 14,4, 2,4 - 10,1 şi 0,5 - 3,7/milion, prevalenţa vasculitelor ANCA pozitive fiind de 46 - 184/milion. Ratele de supravieţuire la 5 ani pentru GPA, PAM şi GEPA sunt estimate a fi respectiv 74 - 91%, 45 - 76% şi 60 - 97%.
    II. DIAGNOSTIC/EVALUARE
    II.1. Diagnostic
        Având în vedere că actualmente nu există criterii de clasificare sau de diagnostic validate pentru vasculitele ANCA pozitive şi că ANCA nu au specificitate de 100% pentru vasculitele ANCA pozitive, diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive rămâne încă o provocare.
        Diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive se bazează pe identificarea ANCA fie prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c-ANCA) sau de tip perinuclear (p-ANCA), sau prin metoda ELISA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în asociere cu variate simptome/semne clinice şi investigaţii paraclinice inclusiv de tip imagistic evocatoare pentru diagnosticul pozitiv al acestui grup de boli. Biopsia tisulară (renală, pulmonară, cutanată, sinusală etc.) cu identificarea glomerulonefritei pauci-imune sau vasculitei necrotice a vaselor mici sau medii cu sau fără evidenţiere de granuloame peri sau extravasculare reprezintă "standardul de aur" în diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive.
    II.2. Evaluare
    - Evaluarea vasculitelor ANCA pozitive implică evaluarea activităţii bolii, evaluarea afectării structurale a diverselor organe şi sisteme afectate şi evaluarea stării de sănătate.
    – Evaluarea activităţii bolii în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), versiunea 3, care cuprinde 9 domenii cu 56 elemente (v. Anexa 1). Scorul BVAS variază de la 0 la 56, scorurile cele mai mari indicând boală activă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puţin activă.
    – Evaluarea afectării structurale în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Vascular Damage Index (VDI) care cuprinde 11 domenii cu 64 de elemente (v. Anexa 2). Scorul VDI variază de la 0 la 64, scorurile cele mai mari indicând boală distructivă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puţin distructivă, fără a putea discerne între manifestările structurale produse de vasculită sau de toxicitatea medicamentoasă.
    – Evaluarea stării de sănătate se bazează pe EQ-5D-3L (v. Anexa 3).
    III. TRATAMENT
    III.1. Principii terapeutice
        Având în vedere caracterul intens distructiv al leziunilor tisulare care caracterizează acest grup de boli este important de subliniat faptul că toate formele de boală necesită tratament, selecţia terapiilor fiind făcută în funcţie de forma de boală, terapiile anterioare, complicaţiile induse de boală sau de tratament şi caracteristicile individuale ale pacientului.
        Terapia actuală a vasculitelor ANCA pozitive a scăzut major rata morbidităţii şi mortalităţii în acest grup de boli, transformându-le din boli potenţial fatale fără tratament în boli cronice, cu remisiuni şi recăderi sub tratament.
        Având în vedere prevalenţa crescută a GPA şi a PAM versus GEPA, în ciuda suprapunerii elementelor clinice, caracteristicilor histologice şi a posibilităţilor evolutive, eforturile terapeutice sunt actualmente concentrate asupra primelor 2 forme de vasculite integrate în grupul vasculitelor ANCA pozitive.
        Tratamentul vasculitelor ANCA pozitive cuprinde următoarele tipuri de abordare terapeutică:
    - terapia de inducţie a remisiunii cu durată de 3 - 6 luni, efectuată cu scopul de inhibiţie rapidă a inflamaţiei organelor şi sistemelor afectate, se realizează cu imunosupresoare (ciclofosfamidă/CF) sau biologice (rituximab/RTX) în asociere cu glucocorticoizi iniţial în doze mari, ulterior cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la discontinuarea lor. "Ţinta terapiei de inducţie" la 3 - 6 luni este reprezentată de inhibiţia inflamaţiei organelor şi sistemelor afectate în absenţa terapiei cu glucocorticoizi; remisiunea completă semnifică la 6 luni boala inactivă cu BVAS = 0 în absenţa tratamentului cu glucocorticoizi, iar remisiunea incompletă semnifică la 6 luni boala inactivă cu BVAS = 0 în prezenţa tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison ≤ 10 mg/zi).
        Selecţia terapiei imunosupresoare sau biologice de inducţie a remisiunii se bazează pe forma clinică de boală; astfel, pacienţii cu boală ameninţătoare de organ se tratează cu CF sau RTX, la care se asociază plasmafereză în situaţia pacienţilor cu manifestări ameninţătoare de viaţă (insuficienţă renală rapid progresivă, hemoragie pulmonară), pe când pacienţii fără boală ameninţătoare de organ se tratează cu metotrexat (MTX) sau micofenolat mofetil (MFM) în asociere cu glucocorticoizii în schema prezentată anterior.
    – terapia de menţinere a remisiunii cu durată de aproximativ 2 - 3 ani efectuată cu scopul de a menţine inhibiţia inflamaţiei organelor şi sistemelor afectate în vederea diminuării "damage-ului" tisular indus de boală sau de tratament, se realizează cu imunosupresoare sau biologice (RTX) selecţionate după tipul de medicament cu care s-a realizat inducţia remisiunii: astfel, pacienţii la care remisiunea s-a obţinut cu CF şi glucocorticoizi pot fi trecuţi pe azatioprină (AZA) sau metotrexat (MTX), pacienţii la care remisiunea s-a obţinut cu RTX şi glucocorticoizi pot fi trecuţi pe RTX.
        "Ţinta terapiei de menţinere a remisiunii" la 2 - 3 ani este reprezentată de inhibiţia inflamaţiei organelor şi sistemelor afectate răspunzătoare de "damage" tisular în absenţa terapiei cu glucocorticoizi şi imunosupresoare sau biologice.
    – terapia recăderilor care apar frecvent (50%) în cursul terapiei de menţinere a remisiunii şi care se asociază cu creşterea BVAS cu 1 punct sau mai mult se realizează cu reluarea schemei de terapie de inducţie a remisiunii cu imunosupresoare sau biologice în asociere cu glucocorticoizi iniţial în doze mari, ulterior cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la discontinuarea lor. Este cunoscut faptul că RTX este mai eficace comparativ cu CF în tratamentul recăderilor.
    – terapia formelor rezistente la CF: deşi CF reprezintă standardul terapiei în vasculitele ANCA pozitive, aproximativ 15% dintre pacienţi nu răspund la CF; se defineşte prin absenţa scăderii BVAS cu 1 punct sau apariţia unei noi manifestări a bolii. Tratamentul cu RTX este o abordare terapeutică mai eficientă şi mai sigură în această situaţie.
    III.2. Locul rituximabului (original şi biosimilar) în tratamentul vasculitelor ANCA pozitive
        Rituximab (RTX) este un anticorp monoclonal chimeric anti-CD20 de pe suprafaţa limfocitelor B, inducând depleţia celulelor B implicate în producţia de autoanticorpi cum sunt ANCA.
        Actualmente, în conformitate cu studiile internaţionale controlate, RTX este indicat atât în terapia de inducţie a remisiunii cât şi în terapia de menţinere a remisiunii la pacienţii cu granulomatoză cu poliangiită (GPA) şi poliangiita microscopică (PAM) sever active.
    III.2.1. Criteriile de includere a pacienţilor cu GPA şi PAM în tratamentul cu RTX (original şi biosimilar)
        Pentru includerea unui pacient cu GPA sau PAM în terapia biologică cu RTX (original şi biosimilar) este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:
    1. vârsta peste 18 ani;
    2. confirmarea diagnosticului de vasculită ANCA pozitivă:
    - pozitivitate pentru ANCA prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c- ANCA) sau de tip perinuclear (p-ANCA) sau prin metoda EL1SA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului), cu documentaţie doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX;
    – combinaţie de simptome/semne şi teste paraclinice caracteristice pentru diagnosticul pozitiv de GPA şi PAM cu documentaţie doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX;
        Pentru pacienţii cu GPA se utilizează criteriile ACR de clasificare a bolii din 1990 (v. Anexa4).
    – biopsie tisulară (renală, pulmonară cutanată, sinuzală etc.) cu prezenţa de glomerulonefrită pauci-imună sau vasculită necrotică a vaselor mici şi/sau granuloame perivasculare sau extravasculare (cu documentaţie doveditoare) numai în situaţia când este posibilă efectuarea ei;
    3. confirmarea gradului de activitate al bolii:
    - forme sever active de GPA şi PAM de tip boală ameninţătoare de organ sau boală ameninţătoare de viaţă (afectare renală severă şi progresivă; afectare pulmonară severă şi progresivă inclusiv hemoragie alveolară; afectare gastrointestinală, cardiacă, nervoasă şi oculară severă şi progresivă; orice manifestare considerată destul de severă ca să necesite tratament de inducţie a remisiunii) cu BVAS ≥ 3.
    – asociate cu una dintre următoarele condiţii:
    4. contraindicaţii/intoleranţă la tratamentul cu CF; de exemplu, conform rezumatului caracteristicilor produsului:
    - hipersensibilizare la CF;
    – deteriorare severă a funcţiei măduvei osoase în special la pacienţii care au făcut pre- tratament cu medicamente citotoxice mielosupresoare sau radioterapie;
    – cistită şi obstrucţie a tractului urinar;
        sau
    5. forme de boală rezistente la CF care nu au atins remisiunea în 3 - 6 luni de tratament cu CF (cu documentaţie doveditoare).
        sau
    6. tratamentul ulterior cu CF ar depăşi doza cumulativă maximă (25 g) stabilită de producător.
        sau
    7. antecedente de carcinom uro-epitelial
        sau
    8. la pacienţi cu potenţial reproductiv, în vederea prezervării rezervei ovariene sau testiculare pentru procreere.
    III.2.2. Screening-ul necesar anterior iniţierii terapiei biologice în vasculitele ANCA pozitive
    III.2.2.1. Tuberculoza
        Înaintea iniţierii terapiei biologice cu RTX în vasculitele ANCA pozitive se va evalua riscul pacientului de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile în care este cunoscută imunodepresia acestor pacienţi indusă de boală sau tratamente. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT ≥ 5 mm) se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening- ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).
    III.2.2.2. Hepatitele virale
        Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei biologice la pacienţii cu vasculite ANCA pozitive să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminase hepatice înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.
    III.2.3.1. Schema de administrare a rituximabului (original şi biosimilar) în terapia de inducţie a remisiunii în GPA şi PAM sever active:
    - 375 mg/mp săptămânal intravenos timp de 4 săptămâni; premedicaţia cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) şi 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de RTX) este obligatorie.
    – precedat de
    – pulsterapie cu metil prednisolon (1000 mg/zi), 1 - 3 zile consecutiv urmat de prednisone doză mare (până la 1 mg/kg corp/zi) cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la 5 mg/zi la 5 luni şi renunţarea la glucocorticoizi după 6 luni de tratament în vederea realizării "ţintei" terapiei de inducţie a remisiunii.
        Pentru profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii se recomandă tratament profilactic cu Biseptol (trimethoprin 80 mg/sulfametoxazol 400 mg) 1 tabletă zilnic pentru 5-7 zile sau 2 tablete pe zi de trei ori timp de o săptămână.
    III.2.3.2. Schema de administrare a rituximabului (original şi biosimilar) în terapia de menţinere a remisiunii în GPA şi PAM sever active
    - 2 perfuzii a 500 mg intravenos, separate printr-un interval de 2 săptămâni, ulterior administrându-se câte o perfuzie de 500 mg intravenos la interval de 24 săptămâni.
        Administrarea rituximabului (original şi biosimilar) se va face pe o perioadă de minimum 24 luni după obţinerea remisiunii (absenţa semnelor şi simptomelor clinice). în cazul pacienţilor cu risc crescut de recurenţă a bolii, medicul trebuie să ia în considerare prelungirea duratei terapiei de menţinere a remisiunii până la 5 ani.
        După inducţia remisiunii cu rituximab (original şi biosimilar), tratamentul de menţinere a remisiunii cu rituximab (original şi biosimilar) la pacienţii adulţi cu GPA şi PAM nu trebuie iniţiat la un interval mai scurt de 16 săptămâni după ultima perfuzie de rituximab (original şi biosimilar).
        După inducţia remisiunii cu alte tratamente imunosupresoare standard, tratamentul de menţinere a remisiunii cu rituximab (original şi biosimilar) la pacienţii adulţi cu GPA şi PAM trebuie iniţiat în interval de 4 săptămâni de la obţinerea remisiunii.
    III.2.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) în terapia de inducţie a remisiunii în GPA şi PAM active sever
        ● Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX (original şi biosimilar) în terapia de inducţie a GPA şi PAM active sever se face astfel:
    - I evaluare la 8 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX (original şi biosimilar)
    – a II-a evaluare la 16 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX (original şi biosimilar)
    – a III-a evaluare la 24 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX (original şi biosimilar)
        ● Evaluarea răspunsului la tratament cu RTX (original şi biosimilar) în terapia de inducţie a GPA şi PAM active sever se face cu:
    - examen clinic
    – investigaţii biochimice (hemoleucograma, VSH, proteina C reactivă, uree, creatinină, acid uric, examen sumar urină, proteinurie, clearance la creatinină).
    – evaluarea activităţii bolii: B VAS = 0 fie în absenţa tratamentului cu glucocorticoizi (remisiune completă) fie în prezenţa tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison ≤ 10 mg/zi) (remisiune incompletă).
    – evaluarea "damage-ului" indus de boală sau tratament: VDI
    – evaluarea stării de sănătate: EQ-5D-3L
    – determinarea ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) la 24 săptămâni
    III.2.4.1. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) în terapia de menţinere a remisiunii în GPA şi PAM active sever
        ● Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX (original şi biosimilar) în terapia de menţinere a remisiunii a GPA şi PAM se face la 24 săptămâni
        ● Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX (original şi biosimilar) în terapia de menţinere a remisiunii a GPA şi PAM se face cu:
    - examen clinic
    – investigaţii biochimice (hemoleucograma, VSH, proteina C reactivă, uree, creatinină, acid uric, examen sumar urină, proteinurie, clearance la creatinină).
    – evaluarea activităţii bolii: BVAS = 0 fie în absenţa tratamentului cu glucocorticoizi (remisiune completă) fie în prezenţa tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison ≤ 10 mg/zi) (remisiune incompletă).
    – evaluarea "damage-ului" indus de boală sau tratament: VDI
    – evaluarea stării de sănătate: EQ-5D-3L
    – determinarea ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) la 24 săptămâni
    III.2.5. Contraindicaţii şi criterii de excludere a rituximabului (original şi biosimilar) din tratamentul vasculitelor ANCA pozitive
    1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant.
    2. pacienţii cu hepatite virale B sau C, infecţia cu HIV sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant.
    3. pacienţii cu infecţii cronice active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. în ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere şi continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;
    4. pacienţi cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < 400 mg/dL) sau deficienţă de IgA (IgA seric < 10 mg/dL).
    5. pacienţi cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice.
    6. hipersensibilitate sau alergie la RTX sau la orice component din preparat.
    7. sarcina şi alăptarea.
    8. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă.
    9. administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu RTX în ultimele 30 de zile.
    10. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog.
    11. orice contraindicaţii menţionate de rezumatul caracteristicilor produsului.
    12. atenţionări: pacienţii care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor şi simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu RTX trebuie evaluaţi pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală (LMF).
    13. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament.
    14. pierderea calităţii de asigurat.
    IV. Prescriptori
        Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, medicină internă, pneumologie) care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie clinică generală/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator, imagistice şi histologice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR).
        Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament:
    - date generale legate de pacient
    – date socio-demografice (vârstă, sex, status reproductiv, fumător/nefumător etc.)
    – date legate de vasculită
        ● tipul de vasculită ANCA pozitivă (GPA, PAM, GEPA)
        ● tipul de ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA)
    – date legate de boală
        ● boală nou diagnosticată
        ● boală cu recădere
        ● boală cu afectare renală severă (cilindri, glomerulonefrită confirmată histologic, creşterea screatininei cu > 30%)
        ● boală cu afectare pulmonară severă sau hemoragie alveolară difuză
    – antecedente patologice/comorbidităţi
    – medicaţie
    – status pulmonar (rezultatul testului QuantiFERON/TB Gold sau testului cutanat la tuberculină, avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv) sau hepatic (rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv)
    – evaluarea activităţii bolii conform cu BVAS.
    – evaluarea afectării structurale a bolii conform cu VDI;
    – evaluarea stării de sănătate actuale a pacientului conform cu EQ-5D-3L
    – bilanţ biologic
    – justificarea recomandării tratamentului cu RTX (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);
    – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică;
        Pentru iniţierea terapiei biologice cu RTX (original şi biosimilar) se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie, sau nefrologie, sau medicină internă sau pneumologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate al bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic cu RTX (original şi biosimilar). Medicul care oferă a doua opinie va utiliza aceleaşi criterii de protocol ca şi medicul prescriptor care iniţiază şi supraveghează tratamentul cu RTX (original şi biosimilar).
        Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic precum şi pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat.
    ANEXA 1

        Birmingham Vasculitis Activity Score - versiunea 3 (BVAS3)

┌──────────────────────┬──────────────────┐
│ │6. manifestări │
│ │cardiovasculare │
│1. manifestări │- absenţa pulsului│
│generale │- boala cardiacă │
│- mialgia │valvulară │
│- artralgia/artrita │- pericardita │
│- febră > 38° C │- durerea cardiacă│
│- scădere ponderală > │ischemică │
│2 kg │- cardiomiopatia │
│ │- insuficienţa │
│ │cardiacă │
│ │congestivă │
├──────────────────────┼──────────────────┤
│2. manifestări │7. manifestări │
│cutanate │digestive │
│- infarct │- peritonita │
│- purpura │- diaree sanguină │
│- ulcer │- durerea │
│- gangrena │abdominală │
│- alte vasculite │ischemică │
│cutanate │ │
├──────────────────────┼──────────────────┤
│ │8. manifestări │
│ │renale │
│ │- hipertensiune │
│ │arterială │
│ │- proteinuria > 1+│
│3. manifestări mucoase│- hematuria > 10 │
│/oculare │hematii/câmp │
│- ulcere bucale │microscopic │
│- ulcere genitale │- creatinina: 1,41│
│- inflamaţie │- 2,82 mg/dL │
│glandulară │(poate fi folosită│
│- proptosis │numai la prima │
│(semnificativ) │evaluare) │
│- sclerita/episclerita│- creatinina: 2,83│
│- conjunctivită/ │- 5,64 mg/dL │
│blefarită/keratită │(poate fi folosită│
│- vedere înceţoşată │numai la prima │
│- scăderea bruscă a │evaluare) │
│vederii │- creatinina: > │
│- uveita │5,66 mg/dL (poate │
│- modificări retiniene│fi folosită numai │
│(vasculită, tromboză, │la prima evaluare)│
│exúdate, hemoragii) │- creşterea │
│ │creatininei serice│
│ │cu 30% sau │
│ │scăderea │
│ │clearence-ului │
│ │creatininei cu > │
│ │25% │
├──────────────────────┼──────────────────┤
│ │9. Manifestări │
│ │neurologice │
│ │- cefalee │
│4. manifestări │- meningită │
│oto-rino-laringologice│- confuzie │
│- secreţie nazală │(organic) │
│sanguină, cruste, │- crize │
│ulcere sau granuloame │epileptiforme │
│nazale │(non-hipertensive)│
│- afectarea │- accident │
│sinusurilor paranazale│vascular cerebral │
│- stenoza subglotică │- leziune de │
│- afectarea │măduvă a spinării │
│conductului auditiv │- paralizie de │
│- pierderea senzorială│nervi cranieni │
│a auzului │- neuropatie │
│ │periferică │
│ │senzorială │
│ │- mononevrită │
│ │multiplex │
├──────────────────────┼──────────────────┤
│5. manifestări │ │
│pulmonare │ │
│- wheezing │ │
│- noduli sau cavităţi │ │
│- lichid pleural/ │ │
│pleurită │ │
│- infiltrate │ │
│- afectare │ │
│endo-bronşică │ │
│- hemoptizie masivă/ │ │
│hemoragie alveolară │ │
│- insuficienţă │ │
│respiratorie │ │
└──────────────────────┴──────────────────┘


    ANEXA 2

        Vasculitis Damage Index (VD1)

┌──────────────────────┬───────────────┐
│ │7. manifestări │
│ │vasculare │
│ │periferice │
│ │- absenţa │
│ │pulsului (la o │
│ │extremitate) │
│ │- al doilea │
│ │episod de │
│ │absenţa │
│ │pulsului (la o │
│ │extremitate) │
│ │- stenoză │
│ │majoră a │
│1. Manifestări │vaselor/boală │
│musculo-articulare │vasculară │
│- atrofie musculară │periferică │
│semnificativă sau │- elaudicaţie >│
│slăbiciune │3 luni │
│- artrită erozivă/ │- pierdere │
│deformantă │tisulară majoră│
│- osteoporoză/colaps │(datorită bolii│
│vertebral │vasculare │
│- necroză avasculară │periferice) │
│- osteomielită │- pierdere │
│ │tisulară minoră│
│ │(datorită bolii│
│ │vasculare │
│ │periferice) │
│ │- pierdere │
│ │tisulară majoră│
│ │ulterioară │
│ │(datorită bolii│
│ │vasculare │
│ │periferice) │
│ │- tromboză │
│ │venoasă │
│ │complicată │
├──────────────────────┼───────────────┤
│ │8. manifestări │
│ │renale │
│ │- rata │
│2. manifestări │filtrării │
│cutanate şi mucoase │glomerulare < │
│- alopecia │50% │
│- ulcere cutanate │- proteinuria >│
│- ulcere bucale │0,5 g/24 h │
│ │- boală renală │
│ │în stadiu │
│ │avansat │
├──────────────────────┼───────────────┤
│ │9. manifestări │
│ │neuropsihice │
│ │- afectare │
│ │cognitivă │
│ │- psihoză │
│3. manifestări oculare│majoră │
│- cataractă │- crize │
│- modificare retiniană│epileptiforme │
│- atrofie optică │- accident │
│- afectarea vederii/ │vascular │
│diplopie │cerebral │
│- orbie (1 ochi) │- accident │
│- orbire (al 2-lea │vascular │
│ochi) │cerebral (al │
│- distrucţie a │2-lea) │
│peretelui orbital │- leziuni de │
│ │nervi cranieni │
│ │- neuropatie │
│ │periferică │
│ │- mielită │
│ │transversă │
├──────────────────────┼───────────────┤
│4. manifestări │ │
│oto-rino-laringologice│10. manifestări│
│- pierderea auzului │digestive │
│- blocaj nazal/ │- infarct │
│secreţie cronică/ │intestinal/ │
│cruste │rezecţie │
│- colaps al şeii │- insuficienţă │
│nasului/perforaţie │mezenterică/ │
│septală │pancreatită │
│- sinuzită cronică/ │- peritonită │
│leziuni radiologice │cronică │
│- stenoză subglotică │- stricturi │
│(fără chirurgie) │esofagiene/ │
│- stenoză glotică (cu │chirurgie │
│chirurgie) │ │
├──────────────────────┼───────────────┤
│5. manifestări │11. manifestări│
│pulmonare │toxice │
│- hipertensiune │medicamentoase │
│pulmonară │- insuficienţă │
│- fibroză pulmonară │gonadală │
│- infarct pulmonar │- insuficienţă │
│- fibroză pleurală │medulară │
│- astm (cronic) │- diabet │
│- scăderea cronică a │zaharat │
│respiraţiei │- cistită │
│- afectarea funcţiei │chimică │
│pulmonare │- neoplazia │
├──────────────────────┼───────────────┤
│6. manifestări │ │
│cardiace │ │
│- angina/angioplastia │ │
│- infarct miocardic │ │
│- infarct miocardic │ │
│(ulterior) │ │
│- cardiomiopatia │ │
│- boala valvulară │ │
│- pericardita > 3 luni│ │
│sau pericardiocenteza │ │
│- TA diastolică > 95 │ │
│mmHg sau necesitate de│ │
│antihipertensive │ │
└──────────────────────┴───────────────┘


    ANEXA 3

    Chestionarul EQ-5D-3L Pentru fiecare întrebare de mai jos, vă rugăm să bifaţi un singur răspuns care vă descrie cel mai bine starea dumneavoastră de sănătate astăzi.
        Mobilitate
        [ ] Nu am probleme în a mă deplasa
        [ ] Am unele probleme în a mă deplasa
        [ ] Sunt obligat/ă să stau în pat
        Propria îngrijire
        [ ] Nu am nicio problemă în a-mi purta singur/ă de grijă
        [ ] Am unele probleme cu spălatul sau îmbrăcatul
        [ ] Sunt incapabil/ă să mă spăl sau să mă îmbrac singur/ă
        Activităţi obişnuite (de ex.: serviciu, studiu, gospodărie, activităţi în familie, timp liber)
        [ ] Nu am probleme în îndeplinirea activităţilor mele obişnuite
        [ ] Am unele probleme în îndeplinirea activităţilor mele obişnuite
        [ ] Sunt incapabil/ă să-mi îndeplinesc activităţile mele obişnuite
        Durere/Stare de disconfort
        [ ] Nu am dureri sau stare de disconfort
        [ ] Am dureri sau o stare de disconfort moderate
        [ ] Am dureri sau o stare de disconfort extrem de puternice
        Nelinişte/Deprimare
        [ ] Nu sunt neliniştit/ă sau deprimat/ă
        [ ] Sunt moderat neliniştit/ă sau deprimat/ă
        [ ] Sunt extrem de neliniştit/ă sau deprimat/ă
 (a se vedea imaginea asociată)
        Pentru a ajuta oamenii să spună cât de bună sau de rea este starea lor de sănătate, am desenat o scară (ca un termometru) pe care starea cea mai bună pe care v-o puteţi imagina este marcată 100, iar cea mai rea stare de sănătate pe care v-o puteţi imagina este marcată cu 0.
        Vă rugăm să indicaţi pe această scară cât de bună sau de rea este sănătatea dumneavoastră astăzi, în opinia dumneavoastră. Vă rugăm să faceţi acest lucru cu un X pe scara din dreapta.
    ANEXA 4

    Criterii de clasificare pentru granulomatoza cu poliangiita (GPA)

┌──────────────────────────────────────┐
│1. Sediment urinar anormal: │
│microhematurie (> 5 hematii/câmp │
│microscopic) sau cilindru hematici │
│2. Anomalii pe radiografia pulmonară: │
│noduli, cavităţi, infiltrate fixe │
│3. Ulcere orale sau secreţii nazale │
│(purulente sau sanghinolente) │
│4. Inflamaţia granulomatoasă pe │
│biopsia tisulară (în pereţii vaselor │
│sau arii perivasculare sau │
│extravasculare) │
├──────────────────────────────────────┤
│Prezenţa a 2- 4 criterii se asociază │
│cu sensibilitate de 88,2% şi o │
│specificitate de 92,0% │
└──────────────────────────────────────┘

"

    15. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM
    I. Indicaţii:
        DURVALUMAB în monoterapie este indicat în tratamentul cancerului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, pentru pacienţi adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 la ≥ 1% dintre celulele tumorale şi a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuşi pe bază de platina
        Această indicaţie se codifica la prescriere prin codul lll (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boala) şi face obiectul unui contract cost-volum.
    II. Criterii de includere:
    1. vârstă peste 18 ani
    2. status de performanţă ECOG 0-2
    3. pacienţi diagnosticaţi cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, confirmat histopatologic, cu expresie PD-L1 la ≥ 1% (confirmata printr-un test validat), a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuşi pe bază de platină
    III. Criterii de excludere:
    1. sarcină/alăptare
    2. hipersensibilitate la substanţa(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienţi
    3. insuficienţă renală severă
    4. pacienţi cu afecţiuni autoimune active*
    5. istoric de imunodeficienţă*
    6. istoric de reacţii adverse severe mediate imun*
    7. fecţiuni medicale care necesită imunosupresie, cu excepţia dozei fiziologice de corticoterapie sistemică (maxim echivalent a lO mg prednison zilnic)*
    8. tuberculoză activă, hepatită B sau C, infecţie HIV, pacienţi care au fost vaccinaţi cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile înainte sau după iniţierea tratamentului cu durvalumab.*
        *Notă: pentru criteriile 4- 8, durvalumab poate fi utilizat numai dacă, după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, pentru fiecare caz în parte, medicul curant va considera că beneficiile depăşesc riscurile.
    IV. Tratament
        Evaluare pre-terapeutică (înainte de efectuarea chimioterapiei şi radioterapiei)
    - Confirmarea histopatologică a diagnosticului
    – Evaluare clinică şi imagistică pentru stadializare (stadiul 3 inoperabil) anterior chimio- radioterapiei (planul de investigaţii va fi decis de către medicul curant)
    – Evaluare biologică - adaptat la fiecare pacient în parte, in funcţie de decizia medicului curant
        Evaluare înainte de terapia de consolidare/întreţinere cu durvalumab
        În vederea iniţierii tratamentului cu durvalumab, după radioterapie se va efectua o evaluare a extensiei reale a afecţiunii la acel moment, conform practicii curente, pentru confirmarea statusului bolii, care trebuie să fie fară semne/suspiciune de progresie (remisiune completă, remisiune parţială, boală stabilizată).
    - În cazul evaluărilor imagistice se va lua in considerare posibilitatea apariţiei unui proces inflamator post-radioterapie la nivelul parenchimului pulmonar (pneumonita radică).
    – În aceste cazuri, evaluările imagistice trebuie interpretate cu atenţie, având in vedere posibilitatea apariţiei unei false progresii de boala. În astfel de cazuri, se poate repeta evaluarea imagistică, după începerea tratamentului cu durvalumab.
        Doza
        Doza recomandată de durvalumab este 10 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute o dată la interval de 2 săptămâni sau 1.500 mg la interval de 4 săptămâni. Pacienţii cu o greutate corporală de cel mult 30 kg trebuie sa primească o doză calculată în funcţie de greutate, echivalentă cu IMFINZI 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau 20 mg/kg la fiecare 4 săptămâni ca monoterapie, până la creşterea greutăţii peste 30 kg.
        Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, sau maximum 12 luni.
        Modificarea dozei
        ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcţie de siguranţa individuală şi tolerabilitate (efecte secundare importante, severe).
        ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse şi de tipul acesteia (mediată sau non- mediată imun), administrarea durvalumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapia.
        ● După întrerupere, administrarea durvalumab poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacţiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤ 1 şi doza de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
        ● Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4.
        Grupe speciale de pacienţi
        Insuficienţă renală
        Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu se cunoaşte efectul insuficienţei renale severe (CrCl 15- 29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab.
        Insuficienţă hepatică
        Datele despre pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece nu este de aşteptat nicio diferenţă de expunere
    V. Monitorizare
        Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice, în funcţie de planul efectuat de către medicul curant.
        ● Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă şi se recomandă consult interdisciplinar.
        ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant
    VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
        Tratamentul cu durvalumab poate determina reacţii adverse mediate imun, care necesită o evaluare adecvată pentru confirmarea etiologiei imune sau excluderea cauzelor alternative, stabilirea severităţii precum şi a atitudinii terapeutice.

┌─────────────────────┬─────────────┬────────────────┬────────────────┐
│ │ │ │Tratament cu │
│ │ │Modificarea │corticosteroizi,│
│Reacţie adversă │Severitate*a)│tratamentului cu│doar dacă nu se │
│ │ │Durvalumab │specifică │
│ │ │ │altceva │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│ │ │ │tratament cu │
│ │ │ │prednison 1- 2 │
│ │Grad 2 │Se amână │mg/kg/zi sau │
│ │ │administrarea │echivalent, │
│ │ │ │urmat de │
│Pneumonită mediată │ │ │reducere │
│imun/boală pulmonară │ │ │treptată a dozei│
│interstiţială ├─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Prednison 1- 4 │
│ │ │Se întrerupe │mg/kg/zi sau │
│ │Grad 3 sau 4 │definitiv │echivalent, │
│ │ │administrarea │urmat de │
│ │ │ │reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2 cu ALT│ │ │
│ │sau AST > 3- │ │ │
│ │5 x LSN şi/ │ │ │
│ │sau │ │ │
│ │bilirubină │ │ │
│ │totală > 1,5-│ │ │
│ │3 x LSN │Se amână │ │
│ ├─────────────┤administrarea │ │
│ │Grad 3 cu AST│ │ │
│ │sau ALT > 5- │ │ │
│ │≤ 8 x LSN sau│ │Iniţiaţi │
│ │bilirubină │ │tratament cu │
│ │totală > 3- ≤│ │prednison 1- 2 │
│Hepatită mediată imun│5 x LSN │ │mg//kg/zi sau │
│ ├─────────────┼────────────────┤echivalent, │
│ │Grad 3 cu AST│ │urmat de │
│ │sau ALT > 8 x│ │reducere │
│ │LSN sau │ │treptată a dozei│
│ │bilirubină │ │ │
│ │totală > 5 x │ │ │
│ │LSN │Se întrerupe │ │
│ ├─────────────┤definitiv │ │
│ │ALT sau AST >│administrarea │ │
│ │3 x LSN şi │ │ │
│ │bilirubină │ │ │
│ │totală > 2 x │ │ │
│ │LSN fără altă│ │ │
│ │cauză │ │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│ │Grad 2 │Se amână │tratament cu │
│ │ │administrarea │prednison 1- 2 │
│Colită sau diaree │ │ │mg/kg/zi sau │
│mediată imun ├─────────────┼────────────────┤echivalent, │
│ │ │ │urmat de │
│ │Grad 3 sau 4 │ │reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │ │
│ │ │administrarea │Tratament │
│Hipertiroidism mediat│Grad 2- 4 │până la │simptomatic, │
│imun, tiroidită │ │obţinerea │vezi pct. 4.8 │
│ │ │stabilizării │ │
│ │ │clinice │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi terapia│
│ │ │ │de substituţie │
│Hipotiroidism mediat │Grad 2- 4 │Fără modificări │cu hormoni │
│imun │ │ │tiroidieni aşa │
│ │ │ │cum este indicat│
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│ │ │ │tratament cu │
│ │ │ │prednison 1- 2 │
│ │ │Se amână │mg/kg/zi sau │
│Insuficienţă │ │administrarea │echivalent, │
│corticosuprarenaliană│ │până la │urmat de │
│sau hipofizită/ │Grad 2- 4 │obţinerea │reducere │
│hipopituitarism │ │stabilizării │treptată a dozei│
│mediat imun │ │clinice │şi terapie de │
│ │ │ │substituţie │
│ │ │ │hormonală aşa │
│ │ │ │cum este indicat│
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│Diabet zaharat de tip│ │ │tratamentul cu │
│1 mediat imun │Grad 2- 4 │Fără modificări │insulină aşa cum│
│ │ │ │este indicat │
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2 cu │ │ │
│ │creatinină │ │ │
│ │serică > 1,5-│Se amână │ │
│ │3 x LSN sau │administrarea │ │
│ │valoarea │ │Iniţiaţi │
│ │iniţială │ │tratament cu │
│ ├─────────────┼────────────────┤prednison 1- 2 │
│ │Grad 3 cu │ │mg/kg/zi sau │
│Nefrită mediată imun │creatinină │ │echivalent, │
│ │serică > 3x │ │urmat de │
│ │valoarea │Se întrerupe │reducere │
│ │iniţială sau │definitiv │treptată a dozei│
│ │> 3- 6x LSN; │administrarea │ │
│ │Grad 4 cu │ │ │
│ │creatinină │ │ │
│ │serică > 6x │ │ │
│ │LSN │ │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2, │ │Iniţiaţi │
│ │pentru > 1 │Se amână │tratament cu │
│Dermatită sau eritem │săptămână │administrarea │prednison 1- 2 │
│cutanat tranzitoriu ├─────────────┤ │mg/kg/zi sau │
│mediat imun (inclusiv│Grad 3 │ │echivalent, │
│pemfigoid) ├─────────────┼────────────────┤urmat de │
│ │ │Se întrerupe │reducere │
│ │Grad 4 │definitiv │treptată a dozei│
│ │ │administrarea │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2 │Se amână │Iniţiaţi │
│ │ │administrarea*b)│tratament cu │
│ ├─────────────┼────────────────┤prednison 2- 4 │
│Miocardită mediată │Grad 3 sau 4,│ │mg/kg/zi sau │
│imun │sau orice │Se întrerupe │echivalent, │
│ │grad cu │definitiv │urmat de │
│ │biopsie │administrarea │reducere │
│ │pozitivă │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │Iniţiaţi │
│ │Grad 2 sau 3 │administrarea*c)│tratament cu │
│ │ │ │prednison 1- 4 │
│Miozită/polimiozită ├─────────────┼────────────────┤mg/kg/zi sau │
│mediată imun │ │Se întrerupe │echivalent, │
│ │Grad 4 │definitiv │urmat de │
│ │ │administrarea │reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Se poate lua în │
│ │ │ │considerare │
│ │ │ │pre-medicaţie ca│
│ │ │Întrerupere sau │profilaxie a │
│ │Grad 1 sau 2 │reducerea ratei │reacţiilor │
│Reacţii asociate │ │perfuziei │ulterioare │
│administrării în │ │ │asociate │
│perfuzie │ │ │administrării în│
│ │ │ │perfuzie │
│ ├─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │Grad 3 sau 4 │definitiv │ │
│ │ │administrarea │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │ │
│ │ │administrarea │ │
│Infecţii │Grad 3 sau 4 │până la │ │
│ │ │stabilizare │ │
│ │ │clinică. │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Consideraţi o │
│ │ │ │doză iniţială de│
│ │ │Se amână │prednison 1 mg/ │
│ │Grad 3 │administrarea*d)│kg/zi până la 4 │
│Alte reacţii adverse │ │ │mg/kg/zi, urmată│
│mediate imun │ │ │de reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
│ ├─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │Grad 4 │definitiv │ │
│ │ │administrarea │ │
└─────────────────────┴─────────────┴────────────────┴────────────────┘

        *a) Terminologia criteriilor pentru reacţii adverse (CTCAE) versiunea 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferaza; LSN: limita superioară normală.
        *b) Dacă nu apare o îmbunătăţire în decurs de 3 până la 5 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor, începeţi prompt terapie imunosupresoare suplimentară. La rezoluţie (gradul 0), reducerea treptată a dozei de corticosteroid trebuie iniţiată şi continuată cel puţin o lună, după care Durvalumab poate fi reluat pe baza unei evaluări clinice.
        *c) Opriţi definitiv administrarea Durvalumab dacă reacţia adversă nu se ameliorează la ≤ gradul 1 în decurs de 30 de zile sau dacă există semne de insuficienţă respiratorie.
        *d) Pentru miastenia gravis, dacă există semne de slăbiciune musculară sau insuficienţă respiratorie, administrarea Durvalumab trebuie întreruptă definitiv.
    VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
        ● progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic
        ● toxicitate inacceptabilă
        ● după un tratament de maximum 12 luni
        ● Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se recomandă continuarea tratamentului pentru pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de progresie a bolii până când progresia bolii este confirmată.
        ● Decizia medicului sau a pacientului
    VIII. Prescriptori: Medicii din specialitatea oncologie medicală."

    16. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB
1. Indicaţia terapeutică
        Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial (CU) local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi:
        ● după tratament anterior cu chimioterapie cu săruri de platină, sau
        ● la cei care nu sunt consideraţi eligibili pentru tratamentul cu cisplatin şi ale căror tumori prezintă un nivel înalt de expresie a PD-L ≥ 5%*)
        *) Pacienţii cu carcinom urotelial netrataţi anterior trebuie selectaţi pentru tratament pe baza expresiei tumorale PD-L1, confirmată printr-un test validat.
    I. Criterii de includere:
        ● vârsta ≥ 18 ani
        ● diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului (rinichiului), ureterelor, vezicii sau a uretrei, confirmate histopatologic
        ● boală metastatică, local avansată (nerezecabilă) sau recidivată inoperabilă.
        ● status de performanţă ECOG 0-2
        ● pacienţi cu carcinom urotelial netrataţi anterior care nu sunt eligibili sau nu pot utiliza chimioterapie pe bază de cisplatin sau care prezintă recidiva bolii în timpul sau în primele 12 luni după tratament sistemic adjuvant sau neoadjuvant, cu un regim de chimioterapie pe bază de săruri de platină.
    II. Criterii de excludere:
        ● Hipersensibilitate la substanţa de bază sau excipienţi
        ● Sarcină sau alăptare
        Contraindicaţii relative:
        *) Insuficienţă hepatică în orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cu boală pulmonară interstiţială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatită cronică de etiologie virală, infecţie HIV etc.
        *) În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.
    III. Tratament
        Doza şi mod de administrare
        Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Perfuzia nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus intravenos. Doza iniţială de Atezolizumab trebuie administrată pe durata a 60 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute.
        Durata tratamentului - până la progresia bolii, sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluată imagistic), poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant, dacă pacientul nu prezintă o deteriorare simptomatică semnificativă.
        Doze întârziate sau omise - dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se aşteaptă până la următoarea doză planificată. Planificarea administrării trebuie modificată pentru a menţine un interval de 3 săptămâni între doze.
        Modificările dozei pe durata tratamentului - nu se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab.
        În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi/alt tratament considerat necesar, în funcţie de tipul efectului secundar.
        Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
        Recomandări pentru întreruperea tratamentului cu Atezolizumab (la latitudinea medicului curant):
        ● În cazul toxicităţilor de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală
        ● În cazul recurenţei oricărui eveniment cu grad de severitate ≥ 3
        ● În cazul în care toxicitatea asociată tratamentului nu se ameliorează până la grad 0 sau grad 1 în decurs de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse.
        ● În cazul în care este necesară corticoterapie în doză de > 10 mg prednison sau echivalent pe zi pentru tratamentul toxicităţii asociate după mai mult de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse.
        Monitorizarea tratamentului:
        Evaluare pre-terapeutică:
        ● Confirmarea histologică a diagnosticului;
        ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al bolii
        ● Evaluare biologică (biochimie, hematologie etc.) şi/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de investigaţii biologice/funcţionale şi/sau consulturi interdisciplinare sunt necesare.
        Monitorizarea răspunsului la tratament şi a toxicităţii:
        ● Evaluare imagistică - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (între 2 şi maxim 6 luni, ideal la fiecare 2- 3 luni)
        ● Evaluare biologică (biochimie, hematologie etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora
        ● Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare
    IV. Criterii pentru întreruperea tratamentului:
    - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se recomandă repetarea evaluării imagistice, la 4- 8 săptămâni de la cea care arată progresia bolii şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului.
    – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului
    – Decizia medicului curant
    – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul
    V. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
        Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile şi abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab şi iniţierea corticoterapiei şi/sau tratamentului de susţinere. Au fost observate reacţii adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem. Reacţiile adverse mediate imun induse de atezolizumab pot apărea după administrarea ultimei doze de atezoliumab.
    În cazul reacţiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puţin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.
        Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 3 şi în cazul oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală.
        Pneumonită mediată-imun
        În studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de pneumonită şi ar trebui excluse alte cauze decât pneumonită mediată-imun.
        Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 şi trebuie iniţiat tratamentul cu 1- 2 mg/kg şi zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la ≤ gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4.
        Colită mediată-imun
        În studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de colită.
        Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creştere de ≥ 4 scaune/zi peste numărul iniţial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1- 2 mg/kg şi zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1- 2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1- 2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viaţa în pericol; este indicată intervenţie de urgenţă).
        Hepatită mediată-imun
        În studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecinţe letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hepatită. Aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) şi bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab şi după cum este indicat pe baza evaluării clinice.
        Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile şi trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună.
        Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într- un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN).
        Endocrinopatii mediate-imun
        În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenală, hipofizită şi diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab .
        Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de endocrinopatii. Funcţia tiroidiană trebuie monitorizată înainte de iniţierea şi periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienţilor cu valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene la momentul iniţial.
        Pacienţii asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene pot fi trataţi cu atezolizumab. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituţie, fară corticoterapie. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate şi funcţia tiroidiană se ameliorează.
        În cazul insuficienţei suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară).
        În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent), precum şi tratamentul de substituţie hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4.
        Trebuie iniţiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3 (glicemie în condiţii de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/1), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obţine controlul metabolic cu terapie de substituţie cu insulină.
        Meningoencefalită mediată-imun
        În studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de meningită sau encefalită.
        Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent.
        Reacţii asociate perfuziei
        Reacţiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab.
        Viteza de perfuzare trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu reacţii de grad 1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicaţia cu antipiretic şi antihistaminice.
        Alte reacţii adverse mediate imun: pancreatită, miocardită, nefrită, miozită, sindrom miastenic/miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barre semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazuri severe şi letale. În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi administraţi corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil. Administrarea trebuie întrerupta definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3 mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediata imun.
    VI. Prescriptori
        Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
2. Indicaţia terapeutică
        Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi, după tratament anterior cu chimioterapie. Sunt eligibili pacienţii cu NSCLC cu mutaţii ale EGFR cărora trebuie să li se fi administrat tratamente specifice, înaintea administrării atezolizumab.
        Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
    I. Criterii de includere:
        ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
        ● Status de performanţă ECOG 0-2
        ● Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, confirmat histologic
        ● Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie.
        ● Progresia bolii, in timpul sau după tratament anterior la pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR, care au primit tratamente specifice pentru acest tip de mutaţii.
    II. Criterii de excludere:
        ● Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi
        ● Sarcina sau alaptare
        Contraindicaţii relative:
        ● Insuficienţă hepatică moderată sau severă
        ● Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanţă ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecţie cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă şi pacienţi cu funcţie hematologică şi a organelor ţintă inadecvată; pacienţii cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat pe cale sistemica medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni.
        În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant.
    III. Tratament
        Evaluare pre-terapeutică:
        ● Confirmarea histologică a diagnosticului;
        ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii după tratament anterior cu chimioterapie standard, sau terapie specifică pentru mutaţiile prezente EGFR - în funcţie de decizia medicului curant;
        ● Evaluare biologică (biochimie, hematologie etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii necesare
        Doza:
        Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni.
        Durata tratamentului:
    - până la pierderea beneficiului clinic
    – până când toxicitatea devine imposibil de gestionat.
        Modificarea dozei:
        ● Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.
        ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi.
        ● Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
        ● Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediata imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4 mediata imun (cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală).
        Grupe speciale de pacienţi:
        Insuficienţă renală
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi
        Insuficienţă hepatică
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă
        Copii şi adolescenţi
        Siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
        Pacienţi vârstnici
        Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani.
    IV. Monitorizarea tratamentului
        ● Evaluare imagistică - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, în funcţie de decizia medicului curant şi de posibilităţile locale
        ● Evaluare biologică (biochimie, hematologie etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora
        ● Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare
    V. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
        Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile şi abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab şi iniţierea corticoterapiei şi/sau a tratamentului de susţinere, simptomatic, specific tipului de efect secundar.
        În cazul reacţiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puţin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.
        Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 3 şi în cazul oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală
        Pneumonită mediată-imun
        În studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de pneumonită şi ar trebui excluse alte cauze decât pneumonită mediată-imun.
        Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 şi trebuie iniţiat tratamentul cu 1-2 mg/kg şi zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la ≤ gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4.
        Colită mediată-imun
        În studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de colită.
        Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creştere de ≥ 4 scaune/zi peste numărul iniţial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viaţa în pericol; este indicată intervenţie de urgenţă)
        Hepatită mediată-imun
        În studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecinţe letale, în asociere cu atezolizumab Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hepatită. AST, ALT şi bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab şi după cum este indicat pe baza evaluării clinice.
        Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile şi trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună.
        Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într- un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN).
        Endocrinopatii mediate-imun
        În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenală, hipofizită şi diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab .
        Modificările funcţiei tiroidiene
        Funcţia tiroidiană trebuie monitorizată înainte de iniţierea şi periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienţilor cu valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene la momentul iniţial.
        Pacienţii asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene pot fi trataţi cu atezolizumab. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituţie, iară corticoterapie. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate şi funcţia tiroidiană se ameliorează.
        Insuficienţa suprarenaliană
        în cazul insuficienţei suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară).
        Hipofizită
        În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent), precum şi tratamentul de substituţie hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4.
        Diabetul zaharat
        Trebuie iniţiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3 (glicemie în condiţii de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/1), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obţine controlul metabolic cu terapie de substituţie cu insulină.
        Meningoencefalită mediată-imun
        În studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de meningită sau encefalită.
        Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent
        Reacţii asociate perfuziei
        Reacţiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab.
        Viteza de perfuzie trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu reacţii de grad 1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicaţia cu antipiretic şi antihistaminice.
        Alte reacţii adverse mediate imun
        Au fost observate: pancreatită, miocardită, nefrită, miozită, sindrom miastenic sau miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barre semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazuri severe şi letale. În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi administraţi corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil. Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3 mediata imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediata imun.
    VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
        ● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică nu obligă la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului până la dispariţia beneficiului clinic
       ● Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol.
        ● Decizia medicului sau a pacientului.
    VII. Prescriptori
        Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti oncologie medicală
3. Indicaţie terapeutică
        Atezolizumab, în asociere cu săruri de platină (carboplatin sau cisplatin) şi etoposide, este indicat pentru tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar cu celule mici în stadiu extins (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC), la pacienţi adulţi.
    I. Criterii de includere:
        ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani
        ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2
        ● Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar cu celule mici, confirmat histologic, stadiul extins, confirmat imagistic
    II. Criterii de excludere:
        ● Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi
        ● Sarcina sau alăptare
        Contraindicaţii relative*):
        *) Insuficienţă hepatică în orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatită cronică de etiologie virală etc.
        *) În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.
    IV. Tratament:
        Evaluare pre-terapeutică:
        ● Confirmarea histologică a diagnosticului;
        ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului extins al bolii
        ● Evaluare biologică (biochimie, hematologie etc.) şi/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de investigaţii biologice/funcţionale şi/sau consulturi interdisciplinare sunt necesare.
        Doza şi mod de administrare:
        Pe parcursul fazei de inducţie, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, în perfuzie intravenoasă, urmat de carboplatin/cisplatin, apoi de etoposid administrat în perfuzie intravenoasă în ziua 1. Etoposid se va administra, de asemenea, în perfuzie intravenoasă, în zilele 2 şi 3. Acest tratament se administrează la fiecare trei săptămâni timp de patru cicluri sau până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile, daca aceste evenimente apar pe parcursul acestor prime 4 cicluri de tratament.
        Faza de inducţie este urmată de o fază de întreţinere fără chimioterapie, în care se administrează doar atezolizumab, în aceeaşi doză de 1200 mg, sub formă de perfuzie intravenoasă, la intervale de trei săptămâni. Atezolizumab poate fi administrat până la pierderea beneficiului clinic, conform evaluării efectuate de către medicul curant.
        Durata tratamentului: până la progresia bolii, sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluată imagistic), poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant, dacă pacientul nu prezintă o deteriorare simptomatică semnificativă.
        Modificarea dozei:
        Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.
        În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi/alt tratament considerat necesar, în funcţie de tipul efectului secundar.
        Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
        Grupe speciale de pacienţi:
        Insuficienţa renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisă (recomandată) de către medicul curant şi acceptată (consimţită în scris) de către pacient.
        Insuficienţa hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisă (recomandată) de către medicul curant şi acceptată (consimţită în scris) de către pacient.
        Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
        Pacienţi vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor de atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani.
        Statusul de performanţă Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2: pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2 au fost excluşi din studiile clinice efectuate pentru indicaţia de ES-SCLC.
    V. Monitorizarea tratamentului
        ● Evaluare imagistică - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (între 2 şi maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni)
        ● Evaluare biologică (biochimie, hematologie etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora
        ● Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare
    VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
        Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile şi abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab şi iniţierea corticoterapiei şi/sau tratamentului de susţinere. Au fost observate reacţii adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem. Reacţiile adverse mediate imun induse de atezolizumab pot apărea după administrarea ultimei doze de atezoliumab.
        În cazul reacţiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puţin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.
        Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 3 şi în cazul oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală.
        Pneumonită mediată-imun
        În studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de pneumonită şi ar trebui excluse alte cauze decât pneumonită mediată-imun.
        Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 şi trebuie iniţiat tratamentul cu 1-2 mg/kg şi zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la ≤ gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4.
        Colită mediată-imun
        În studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de colită.
        Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creştere de ≥ 4 scaune/zi peste numărul iniţial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viaţa în pericol; este indicată intervenţie de urgenţă).
        Hepatită mediată-imun
        În studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre accstca cu consecinţe letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hepatită. Aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) şi bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab şi după cum este indicat pe baza evaluării clinice.
        Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile şi trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună.
        Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într- un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN).
        Endocrinopatii mediate-imun
        În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenală, hipofizită şi diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab.
        Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de endocrinopatii. Funcţia tiroidiană trebuie monitorizată înainte de iniţierea şi periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienţilor cu valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene la momentul iniţial.
        Pacienţii asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene pot fi trataţi cu atezolizumab. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituţie, fără corticoterapie. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate şi funcţia tiroidiană se ameliorează.
        În cazul insuficienţei suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară).
        În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent), precum şi tratamentul de substituţie hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4.
        Trebuie iniţiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3 (glicemie în condiţii de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/1), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obţine controlul metabolic cu terapie de substituţie cu insulină.
        Meningoencefalită mediată-imun
        În studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de meningită sau encefalită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent
        Reacţii asociate perfuziei
        Reacţiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab.
        Viteza de perfuzare trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu reacţii de grad 1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicaţia cu antipiretic şi antihistaminice.
        Alte reacţii adverse mediate imun: pancreatită, miocardită, nefrită, miozită, sindrom miastenic/miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barre semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazuri severe şi letale. În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi administraţi corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil. Administrarea trebuie întrerupta definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3 mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun.
    VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
        ● În cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă nu există o deteriorare simptomatică semnificativă.
        ● Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun sau în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol.
        ● Decizia medicului sau a pacientului.
    VIII. Prescriptori
    Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog."

    17. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 181 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 181 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM
    I. Indicaţii
        Ribociclib este indicat:
    1. în tratamentul femeilor aflate în post-menopauza cu cancer mamar avansat local sau metastatic, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici şi/sau progesteronici) şi expresie negativă pentru receptorii 2 neu al factorului de creştere epidermică (HER 2), ca terapie hormonală iniţială cu adresabilitate pentru pacientele care primesc tratament cu Ribociclibum în asociere cu Letrozol, în absenţa crizei viscerale*) simptomatice cu implicaţii majore asupra prognosticului vital pe termen scurt
        *) în studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel:
    – paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară şi implicare hepatică peste 50%. Prescrierea ribociclib la paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia dacă este oportună utilizarea combinaţiei hormonoterapie + Ribociclib (+/- bisfosfonaţi pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice
    2. în tratamentul femeilor cu cancer mamar, în stadiul avansat local sau metastatic, cu receptor hormonal (HR) pozitiv şi fără receptor 2 al factorului uman de creştere epidermică (HER2), în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant, ca tratament hormonal iniţial sau la femei cărora li s-a administrat terapie hormonală anterioară
    II. Criterii de includere:
    - Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici şi sau progesteronici) prezenţi (expresie pozitivă) şi expresie negativă pentru receptorul HER2-neu
    – Vârsta peste 18 ani
    – Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2
    – Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă
    – Efectuarea EKG înaintea instituirii terapiei cu Ribociclib, din care să rezulte un interval QTcF < 450 msec
    III. Criterii de excludere:
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
    – Femei în pre- sau perimenopauză, fără ablaţie ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH
    IV. Tratament:
        Ribociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conţinând sunătoare.
        Doza recomandată este de Ribociclib 600 mg (trei comprimate filmate de 200 mg) o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu Ribociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă.
        Medicaţia concomitentă (hormonoterapia) va fi utilizată în dozele cunoscute şi recomandate în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru fiecare dintre medicamentele respective: inhibitori de aromataza (letrozol, anastrozol, exemestan) sau fulvestrant.
        Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu Ribociclib în asociere cu un inhibitor de aromataza sau fulvestrant trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH.
        Modificările dozei de RIBOCICLIB - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)
    V. Monitorizarea tratamentului:
    - Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu Ribociclib şi la începutul fiecărui ciclu, precum şi în ziua 14 din primele 2 cicluri.
    – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate.
    – Examenul EKG trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu Ribociclib. După iniţierea tratamentului, examenul EKG trebuie repetat în aproximativ ziua 14 a primului ciclu şi la începerea celui de-al doilea ciclu, apoi, conform indicaţiilor clinice. În cazul prelungirii intervalului QTcF în timpul tratamentului, se recomandă o monitorizare mai frecventă a EKG.
    – Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienţii care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4
    – Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie deoarece Ribociclib are proprietăţi mielosupresive
    VI. Întreruperea tratamentului:
    - Progresia bolii (obiectivat imagistic şi/sau clinic)
    – Toxicităţi inacceptabile
    – Dacă, datorita reacţiilor adverse, este necesară reducerea dozei sub 200 mg/zi
    VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală."

    18. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM
    I. Indicaţii:
    1. în monoterapie ca tratament de întreţinere la paciente adulte cu carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat cu mutaţie BRCA (germinală şi/sau somatică), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parţial) la chimioterapie pe bază de platină.
    2. tratament de întreţinere (monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III şi IV) cu mutaţie BRCA 1/2 (germinală şi/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parţial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie.
    II. Criterii de includere:
    a. Vârstă peste 18 ani;
    b. ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situaţiile particulare în care beneficiul depăşeşte riscul.
    c. diagnostic de carcinom ovarian epitelial de grad înalt/carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat inclusiv neoplazie de trompă uterină şi neoplazie peritoneală primară
    d. stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGO
    e. mutaţia BRCA (germinală şi/sau somatică) prezentă
    f. boală sensibilă la sărurile de platină- în caz de recidivă
    g. obţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului chimioterapie pe bază de platină - criteria RECIST sau GCIG (CA125)- pentru ambele indicaţii
    h. Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă
    III. Criterii de excludere/întrerupere:
    a. Persistenţa toxicităţilor de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei anticanceroase (cu excepţia alopeciei)
    b. sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută
    c. tratament anterior cu inhibitori PARP
    d. efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni
    e. metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice)
    f. intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni
    g. infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecţiuni cardiace necontrolate
    h. hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi
    i. sarcină sau alăptare
    IV. Durata tratamentului:
        Pentru indicaţia 1- până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă.
        Pentru indicaţia 2- până la progresia radiologică a bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 2 ani dacă nu există dovada radiologică a bolii. Pacientele cu dovezi ale bolii la 2 ani, care în opinia medicului curant pot beneficia de continuarea tratamentului, pot fi tratate mai mult de 2 ani.
    V. Forma de administrare:
    1. capsule: 400 mg (8 capsule a 50 mg) x 2/ zi p.o; la nevoie, doza se scade la 200 mg x 2/zi şi ulterior la 100 mg x 2/zi
    2. comprimate fimate de 100 si 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doaza se scadela 250 mg (un comprimat de 150 mg şi un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) si ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg). Olaparib capsule (50 mg) nu trebuie înlocuite cu Olaparib comprimate (100 mg şi 150 mg) folosind raportul 1 miligram per 1 miligram din cauza diferenţelor referitoare la doze şi biodisponibilitate ale fiecărei forme farmaceutice. Prin urmare, trebuie urmate recomandările specifice de calculare a dozei pentru fiecare formă farmaceutică.
    VI. Monitorizare:
    a. Imagistic prin examen CT/RMN
    b. hemoleucograma - lunar
    VII. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depăşeşte riscul:
    a. utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A
    b. insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min)
    c. status de performanţă ECOG 2-4
    d. persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE)
    VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi."

    19. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 191 cod (L01XX52): DCI VENETOCLAX se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 191 cod (L01XX52): DCI VENETOCLAX
    I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
        ● Leucemia limfocitară cronică (LLC)
    II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
        Pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu leucemie limfocitară cronică (LLC)
        ● Primă linie de tratament:
    - în asociere cu Obinutuzumab
    – în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17 p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
        ● A doua linie de tratament:
    - în asociere cu rituximab - pacienţi care au primit anterior cel puţin un tratament
    – în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17 p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
    – în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17 p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care au avut eşec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
        ● Linia de tratament 3+:
    - în asociere cu rituximab - pacienţi care au primit anterior cel puţin un tratament
    – în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17 p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
    – în monoterapie - în prezenţa deleţiei 17 p sau a mutaţiei TP53 la pacienţi care au avut eşec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
    – în monoterapie - în absenţa deleţiei 17 p sau a mutaţiei TP53 - pacienţi care au avut eşec atât la chimioterapie şi imunoterapie cât şi la tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
        În situaţii excepţionale în care pacienţii sunt recăzuţi sau refractari la chimioterapie şi immunoterapie şi nu sunt eligibili pentru tratament cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B şi nu există alternative terapeutice (pacienţii nu sunt eligibili pentru tratamentul cu antiCD20):
        ● Linia de tratament 2 +:
    - în monoterapie - în absenţa deleţiei 17 p sau a mutaţiei TP53 - la pacienţi care au avut eşec la chimioterapie şi care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
    III. CRITERII DE EXCLUDERE
        ● hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
        ● Sarcină
    IV. TRATAMENT
        ● Comprimate filmate, concentraţie 10 mg, 50 mg, 100 mg
        Doza recomandată:
        Calendarul de titrare a dozei
        Doza iniţială de venetoclax este de 20 mg o dată pe zi timp de 7 zile.
        Doza trebuie crescută treptat pe durata a 5 săptămâni până la atingerea dozei zilnice recomandate de 400 mg conform indicaţiilor din Tabelul 1.
        Tabelul 1: Calendarul creşterii dozei

┌────────────┬─────────────────────────┐
│Săptămâna │Doza zilnică de │
│ │venetoclax │
├────────────┼─────────────────────────┤
│1 │20 mg │
├────────────┼─────────────────────────┤
│2 │50 mg │
├────────────┼─────────────────────────┤
│3 │100 mg │
├────────────┼─────────────────────────┤
│4 │200 mg │
├────────────┼─────────────────────────┤
│5 şi │400 mg │
│ulterior │ │
└────────────┴─────────────────────────┘


        Venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab
        Venetoclax este administrat pentru un total de 12 Cicluri, fiecare Ciclu constând în 28 de zile: 6
        Cicluri în combinaţie cu obinutuzumab, urmate de 6 Cicluri de venetoclax administrat în monoterapie.
    a. Obinutuzumab:
    - 100 mg în Ciclul 1 Ziua 1, urmate de 900 mg care pot fi administrate în Ziua 1 sau Ziua 2.
    – 1000 mg în Zilele 8 şi 15 ale Ciclului 1 şi Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile care urmează, pentru un total de 6 Cicluri.
    b. Venetoclax:
    - Schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul 1) se începe în Ciclul 1 Ziua 22 şi se continuă până la Ciclul 2 Ziua 28.
    – După terminarea schemei de ajustare a dozei, doza recomandată de venetoclax este de 400 mg o dată pe zi, de la Ciclul 3 Ziua 1 pentru obinutuzumab până în ultima zi a Ciclului 12.

┌────────────┬────────────────────┬───────────────────────┬─────────┬─────────┐
│ │Ciclul 1 │Ciclul 2 │Ciclurile│Ciclurile│
│ │ │ │3- 6 │7- 12 │
├────────────┼──────────────┬─────┼─────┬─────┬─────┬─────┼─────────┼─────────┤
│ │ │Săpt.│ │ │ │ │ │ │
│ │ │1 │Săpt.│Săpt.│Săpt.│Săpt.│ │ │
│ │ │ziua │2 │3 │4 │5 │ │ │
│VENETOCLAX │ │22 │ │ │ │ │ │ │
│ │ ├─────┼─────┼─────┼─────┼─────┼─────────┼─────────┤
│ │ │20 mg│50 mg│100 │200 │400 │400 mg/zi│400 mg/zi│
│ │ │pe zi│/zi │mg/zi│mg/zi│mg/zi│ │ │
├────────────┼────┬────┬────┼─────┼─────┼─────┴─────┴─────┼─────────┼─────────┤
│ │Ziua│Ziua│Ziua│ │Ziua │ │Ziua 1*) │ │
│ │1 │8 │15 │ │1 │ │ │ │
│OBINUTUZUMAB├────┼────┼────┤ ├─────┤ ├─────────┤ │
│ │1000│1000│1000│ │1000 │ │1000 mg │ │
│ │mg │mg │mg │ │mg iv│ │iv │ │
│ │iv │iv │iv │ │ │ │ │ │
└────────────┴────┴────┴────┴─────┴─────┴─────────────────┴─────────┴─────────┘

        *) a fiecărui ciclu de 28 de zile
        Doza după titrare pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab
        După schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul "Calendarul creşterii dozei"), venetoclax trebuie administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru rituximab, Doza recomandată pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab este de 400 mg o dată pe zi.
        Rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei şi a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile astfel:
    - 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat de 500 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)
        Sau
    – 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată în doză fixă 1600 mg în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)

┌──────────┬─────────────────────────────┬──────┬─────────┬─────────┐
│ │Înaintea ciclului 1 │Ciclul│Ciclurile│Ciclurile│
│ │ │1 │2- 6 │7- 24 │
├──────────┼─────┬─────┬─────┬─────┬─────┼──────┼─────────┼─────────┤
│ │Săpt.│Săpt.│Săpt.│Săpt.│Săpt.│ │ │ │
│ │1 │2 │3 │4 │5 │ │ │ │
│VENETOCLAX├─────┼─────┼─────┼─────┼─────┼──────┼─────────┼─────────┤
│ │20 mg│50 mg│100 │200 │400 │400 mg│400 mg/zi│400 mg/zi│
│ │pe zi│/zi │mg/zi│mg/zi│mg/zi│/zi │ │ │
├──────────┼─────┴─────┴─────┴─────┴─────┼──────┼─────────┼─────────┤
│ │ │Ziua 1│Ziua 1**)│ │
│ │ ├──────┼─────────┤ │
│ │ │375 mg│500 mg/mp│ │
│RITUXIMAB │ │/mp iv│iv │ │
│ │ ├──────┼─────────┤ │
│ │ │375 mg│1600 mg │ │
│ │ │/mp iv│s.c │ │
└──────────┴─────────────────────────────┴──────┴─────────┴─────────┘

        **) ziua 1 a următoarelor 5 cicluri
        Doza după titrare pentru Venetoclax în monoterapie
        Doza recomandată pentru venetoclax este de 400 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.
        Mod de administrare
    - Comprimatele filmate de venetoclax se înghit întregi, cu apă, aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi.
    – Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariţiei ineficacităţii.
    – Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghiţite.
    – În timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineaţa pentru a permite monitorizarea analizelor de laborator.
    – În timpul tratamentului cu venetoclax trebuie să se evite consumul de grapefruit, de portocale de Sevilla şi de fruct stea (carambola).
        Ajustarea dozelor:
    a. Ajustarea dozelor în cazul sindromului de liză tumorală.
    - Când un pacient prezintă modificări ale testelor biochimice sanguine sugestive pentru SLT, doza de venetoclax din ziua următoare trebuie oprită.
    – Dacă acestea se normalizează în interval de 24 până la 48 de ore de la ultima doză, tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeaşi doză.
    – În cazul evenimentelor de SLT manifestat clinic sau al modificărilor testelor biochimice sanguine care necesită un interval de peste 48 de ore pentru normalizare, tratamentul trebuie să se reia cu o doză mai mică (vezi tabelul 2).
    – În cazul reluării tratamentului cu venetoclax după întrerupere din cauza SIT, trebuie să se respecte instrucţiunile pentru prevenirea sindromului de liză tumorală.
    b. Ajustarea dozelor în cazul altor tipuri de toxicitate.
    - Venetoclax trebuie oprit în cazul apariţiei oricărui tip de toxicitate de grad 3 sau 4 de alt tip decât cel hematologic, neutropeniei de grad 3 sau 4 însoţită de infecţie sau febră, sau a toxicităţii hematologice de grad 4, cu excepţia limfopeniei.
    – După remiterea evenimentului de toxicitate la gradul 1 sau până la nivelul iniţial (recuperare), tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeaşi doză.
    – În cazul în care evenimentul de toxicitate apare din nou şi în cazul oricărui episod ulterior, după remiterea evenimentului, atunci când se reia tratamentul cu venetoclax trebuie să se respecte recomandările privind reducerea dozei din Tabelul 2.
    – Medicul poate să decidă o scădere mai mare a dozei.
    – Pentru pacienţii care necesită o scădere a dozei la mai puţin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu venetoclax.
        Tabelul 2: Ajustarea dozei în cazul SLT şi al altor tipuri de toxicitate

┌──────────────────┬───────────────────┐
│Doza la momentul │Doza la reluarea │
│întreruperii │tratamentului │
│(mg) │(mg*a)) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│400 │300 │
├──────────────────┼───────────────────┤
│300 │200 │
├──────────────────┼───────────────────┤
│200 │100 │
├──────────────────┼───────────────────┤
│100 │50 │
├──────────────────┼───────────────────┤
│50 │20 │
├──────────────────┼───────────────────┤
│20 │10 │
└──────────────────┴───────────────────┘

        *a) Doza modificată trebuie continuată timp de săptămână înainte de creşterea acesteia.
    b. Ajustarea dozelor în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor CYP3A
        Tabelul 3: Managementul potenţialelor interacţiuni ale Venclyxto cu inhibitori CYP3A

┌──────────┬─────────────┬─────────────┐
│ │ │Doza zilnică │
│ │Iniţiere şi │stabilită │
│Inhibitori│perioada de │(După │
│ │ajustare │perioada de │
│ │ │ajustare) │
├──────────┼─────────────┼─────────────┤
│Inhibitor │ │Reduceţi doza│
│CYP3A │Contraindicat│de Venclyxto │
│puternic │ │cu cel puţin │
│ │ │75% │
├──────────┼─────────────┴─────────────┤
│Inhibitor │Reduceţi doza de Venclyxto │
│CYP3A │cu cel puţin 50% │
│moderat │ │
├──────────┴───────────────────────────┤
│a Evitaţi utilizarea concomitentă a │
│Venclyxto cu inhibitori moderaţi CYP3A│
│la iniţiere şi pe durata perioadei de │
│titrare a dozei. Consideraţi │
│tratamente alternative sau reduceţi │
│doza de Venclyxto aşa cum este descris│
│în acest tabel. │
└──────────────────────────────────────┘


        Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A creşte expunerea la venetoclax şi poate creşte riscul de apariţie a SLT, în perioada de iniţiere a tratamentului şi în perioada de ajustare a dozei, şi de apariţie a altor fenomene toxice.
        Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului.
        Omiterea unei doze
    - În cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax şi au trecut mai puţin de 8 ore de la momentul în care aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil, în aceeaşi zi.
    – În cazul în care pacientul a omis o doză şi au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă şi trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare.
    – Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă.
    – Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoare.
    V. CONTRAINDICAŢII
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    – Utilizarea concomitentă a venetoclax cu produsele care conţin sunătoare
    – Sarcina
    – Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A la iniţierea tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei
    VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE)
        Prevenirea apariţiei sindromului de liză tumorală:
        ● Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii asociindu-se cu riscul de SLT în faza iniţială de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni.
        ● Modificări ale valorilor electroliţilor sugestive pentru SLT, ce necesită tratament prompt, pot să apară încă de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax şi la fiecare creştere a dozei.
        ● Riscul de apariţie a SLT este un proces continuu la care contribuie mai mulţi factori:
    - încărcătura tumorală semnificativă [exemplu: orice ganglion cu diametrul ≥ 5 cm sau număr absolut de limfocite (NAL) ≥ 25 x 10^9/1] creşte riscul apariţiei SLT în momentul iniţierii tratamentului cu venetoclax.
    – funcţia renală diminuată (clearance al creatininei [ClCr] < 80 ml/min contribuie la creşterea suplimentară a riscului
        ● Este posibil ca riscul să scadă o dată cu scăderea încărcăturii tumorale ca urmare a tratamentului cu venetoclax.
        Înainte de începerea tratamentului cu venetoclax:
    - Evaluarea încărcăturii tumorale înaintea începerii tratamentului cu venetoclax, inclusiv radiologie (ex: computer tomograf)
    – Teste biochimice sanguine: potasiu, acid uric, fosfor, calciu, creatinina; corectarea valorilor anormale biochimice preexistente.
        Măsurile profilactice
    - Hidratare. Pacienţii trebuie să consume 1,5- 2 litri de apă zilnic, începând cu 2 zile înainte, în zilele iniţierii tratamentului şi în zilele iniţierii tratamentului şi la fiecare creştere ulterioară a dozei. Se vor administra lichide intravenos în funcţie de starea clinică şi de riscul general de SLT sau în cazul pacienţilor care nu pot menţine o hidratare corespunzătoare pe cale orală
    – Medicamente care scad acidul uric. La pacienţii cu concentraţii crescute ale acidului uric sau la cei care au risc de SLT, medicamentele care scad acidul uric trebuie administrate cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu venetoclax şi pot fi continuate în perioada de ajustare a dozei.
    – Analize de laborator.
    a. Înainte de administrarea dozei:
        ● efectuarea testelor biochimice sanguine tuturor pacienţilor înainte de administrarea dozei iniţiale, în vederea evaluării funcţiei renale şi a corectării valorilor anormale preexistente.
        ● testele biochimice sanguine trebuie reluate înainte de fiecare creştere ulterioară a dozei pe durata perioadei de ajustare a dozei.
    b. După administrarea dozei:
        ● pentru pacienţii cu risc de apariţie a SLT, testele biochimice sanguine trebuie monitorizate la 6 până la 8 ore şi la 24 de ore după prima doză de venetoclax administrată.
        ● dezechilibrele electrolitice trebuie corectate imediat.
        ● nu se va administra următoarea doză de venetoclax decât după evaluarea testelor biochimice sanguine efectuate la 24 de ore.
        ● acelaşi program de monitorizare se va efectua la iniţierea dozei de 50 mg şi după aceea la pacienţii care continuă să fie cu risc la creşterea ulterioară a dozei.
    – Spitalizare. În funcţie de evaluarea medicului, unii pacienţi, mai ales cei cu risc crescut de apariţie a SLT, pot necesita internare în ziua în care se administrează prima doză de venetoclax pentru a se asigura profilaxie şi monitorizare mai susţinute pe durata primelor 24 de ore. În urma reevaluării riscului trebuie să se ia în considerare spitalizarea şi în cazul următoarelor creşteri ale dozei.
        Neutropenie şi infecţii
    - Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului.
    – Se recomandă întreruperea administrării sau reducerea dozelor la pacienţii cu neutropenie severă
    – Este necesară monitorizarea oricăror semne sau simptome de infecţie. Infecţiile suspectate trebuie să primească un tratament adecvat, inclusiv terapii antimicrobiene şi întreruperea sau reducerea dozei, după caz
    VII. GRUPE SPECIALE DE PACIENŢI
        ● Insuficienţa renală
    - Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (CICr ≥ 30 ml/min şi < 90 ml/min).
    – La pacienţii cu insuficienţă renală (CICr < 80 ml/min) pot fi necesare profilaxie şi monitorizare mai intense în vederea reducerii riscului de apariţie a SLT în perioada de iniţiere a tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei.
    – Nu a fost stabilită siguranţa utilizării la pacienţii cu insuficienţă renală severă (CICr < 30 ml/minut) sau la pacienţii dializaţi, iar doza recomandată pentru aceşti pacienţi nu a fost stabilită. Venetoclax poate fi administrat pacienţilor cu insuficienţă renală severă numai dacă beneficiul depăşeşte riscul şi aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor de toxicitate din cauza riscului crescut de apariţie a SLT.
        ● Insuficienţa hepatică.
    - Nu se recomandă nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate în perioada de iniţiere a tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei.
    – Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă o scădere a dozei cu cel puţin 50% în timpul tratamentului; aceşti pacienţi trebuie să fie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate
        ● Copii şi adolescenţi
        Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea venetoclax la copii cu vârsta mai mică de 18 ani.
    VIII. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE PENTRU UTILIZARE
        ● Sindrom de liză tumorală
        ● Neutropenie şi infecţii
        ● Imunizare
    - Vaccinurile vii nu trebuie administrate în timpul şi după tratamentul cu venetoclax până când nu sunt refăcute celulele B.
        ● Inductori ai CYP3A
        ● Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei.
    - Femeile trebuie să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu venetoclax şi timp de cel puţin 30 de zile după oprirea tratamentului; de aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu venetoclax şi timp de 30 de zile după întreruperea tratamentului.
    – în prezent nu se cunoaşte dacă venetoclax reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale şi de aceea femeile care utilizează contracepţie hormonale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de tip barieră.
        ● Sarcina şi alăptarea
    - Venetoclax nu este recomandat în timpul sarcinii
    – Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
        ● Fertilitate
        Nu sunt disponibile date privind efectul venetoclax asupra fertilităţii la om. Înainte de începerea tratamentului, la unii pacienţi de sex masculin poate fi luată în considerare consilierea privind depozitarea spermei.
    IX. INTERACŢIUNI
        ● Inhibitori ai CYP3A
    - Este contraindicată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, ritonavir) la iniţierea tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei din cauza riscului crescut de SLT
    – La iniţierea tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei, trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, ciprofloxacin, diltiazem, eritromicină, fluconazol, verapamil). În aceste cazuri trebuie să se ia în considerare alternative terapeutice. În cazul în care trebuie să se utilizeze un inhibitor moderat al CYP3A, doza de iniţiere a venetoclax şi dozele din perioada de ajustare a dozei trebuie să fie reduse cu cel puţin 50%
    – În cazul pacienţilor care au încheiat perioada de ajustare a dozei şi primesc o doză zilnică stabilă de venetoclax, aceasta trebuie să fie redusă cu 50% atunci când se utilizează concomitent inhibitori moderaţi ai CYP3A şi cu 75% atunci când se utilizează concomitent inhibitori puternici ai CYP3A. Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului
    – Trebuie evitată utilizarea produselor care conţin grapefruit, portocale de Sevilla şi fruct stea (carambola) în timpul tratamentului cu venetoclax deoarece conţin inhibitori ai CYP3A.
        ● Inhibitori ai gp-P şi ai BCRP
    - Trebuie evitată administrarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori ai gp-P (ex. rifampicină) şi ai BCRP la iniţierea şi în timpul perioadei de ajustare a dozei; dacă trebuie utilizat un inhibitor al gp-P şi al BCRP, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor de toxicitate
        ● Inductori ai CYP3A
    - Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, rifampicină) sau cu inductori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină). Trebuie să se ia în considerare alternative terapeutice care determină o inducţie a CYP3A mai mică. Produsele care conţin sunătoare sunt contraindicate în timpul tratamentului cu venetoclax, deoarece pot determina reducerea eficacităţii
        ● Azitromicină
    - În timpul utilizării pe termen scurt, nu este necesară ajustarea dozei de azitromicină atunci când se administrează concomitent cu venetoclax
        ● Medicamente care scad aciditatea gastrică
    - Medicamentele care scad aciditatea gastrică (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni, antagonişti ai receptorilor H2, antiacide) nu au niciun efect asupra biodisponibilităţii venetoclax
        ● Chelatori ai acizilor biliari
    - Nu se recomandă administrarea concomitentă a chelatorilor acizilor biliari cu venetoclax deoarece acest lucru poate reduce absorbţia venetoclax. Dacă trebuie să se administreze concomitent un chelator al acizilor biliari cu venetoclax, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru chelatorul acizilor biliari pentru a reduce riscul unei interacţiuni, iar venetoclax trebuie administrat la un interval de cel puţin 4- 6 ore după chelator.
        ● Warfarină
    - se recomandă monitorizarea atentă a valorilor raportului internaţional normalizat (INR) la pacienţii care utilizează warfarină
        ● Substraturi ale gp-P , BCRP şi OATP1B1
    - Trebuie evitată administrarea concomitentă a substraturilor gp-P sau BCRP cu indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină, dabigatran, everolimus, sirolimus) cu venetoclax. Dacă trebuie să se utilizeze un substrat al gp-P sau al BCRP cu indice terapeutic îngust, acesta trebuie utilizat cu precauţie. Pentru un substrat al gp-P sau BCRP administrat pe cale orală sensibil la inhibarea în tractul gastro-intestinal (de exemplu, dabigatran exetilat), administrarea acestuia trebuie să se facă separat de administrarea venetoclax cât de mult posibil pentru a minimiza o potenţială interacţiune. În cazul în care o statină (substrat OATP) este utilizată concomitent cu venetoclax, se recomandă monitorizarea atentă a toxicităţii legate de statine.
    X. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
        Eficacitatea tratamentului cu venetoclax în LLC se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (International Workshops on CLL)
    XI. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
    - progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient
    – scăderea dozei la mai puţin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni după două întreruperi succesive ale dozei de venetoclax în cazul apariţiei oricărui tip de toxicitate de grad 3 sau 4 de alt tip decât cel hematologic, neutropeniei de grad 3 sau 4 însoţită de infecţie sau febră, sau a toxicităţii hematologice ae grad 4, cu excepţia limfopeniei
    – sarcină
    XII. PRESCRIPTORI:
    - Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală).
    – Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog."

    20. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 192 cod (L01): DCI TISAGENLECLEUCEL se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 192 cod (L01XX71): DCI TISAGENLECLEUCEL
    1. Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B
    I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
        ● Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractară, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare.
    II. CRITERII DE INCLUDERE:
        ● Pacienţii copii şi adolescenţi şi pacienţii adulţi tineri, cu vârsta cuprinsă până la 25 ani inclusiv, cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractară, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare;
        Nota. La pacienţii cu varsta sub 3 ani includerea în tratament se va realiza numai după o atentă analiză beneficiu- risc
    III. CONTRAINDICAŢII:
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
        ● Trebuie avute în vedere contraindicaţiile privind chimioterapia de limfodepleţie.
    IV. TRATAMENT
        ● Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament;
        ● Terapia trebuie iniţiată sub îndrumarea şi supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice şi instruit pentru administrarea medicamentului şi monitorizarea pacienţilor trataţi cu tisagenlecleucel;
        ● Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab şi echipament de urgenţă pentru fiecare pacient pentru eventualitatea apariţiei sindromului de eliberare de citokine. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore;
        ● Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;
        ● De regulă, fabricarea şi eliberarea tisagenlecleucel durează 3- 4 săptămâni.
        ● Tisagenlecleucel se administrează o singură dată.
        ● Tratamentul va fi iniţiat după obţinerea consimţământului informat al pacientului/aparţinătorilor acestuia.
        Doze
        Doze la pacienţii copii şi adolescenţi şi la pacienţii adulţi tineri, cu LAL cu celulă de tip B
    - Pentru pacienţii cu o greutate corporală de 50 kg şi sub: 0,2 până la 5,0 x 10^6 celule T CAR viabile/kg corp;
    – Pentru pacienţii cu o greutate corporală de peste 50 kg: 0,1 până la 2,5 x 10 ^8 celule T CAR viabile (fără a fi în funcţie de greutatea corporală).
        Condiţii premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleţie)
        Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleţie înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤ 1000 celule/μl.
        Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleţie. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleţie. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleţie şi perfuzare şi dacă numărul de leucocite este > 1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleţie înainte de a i se administra tisagenlecleucel.
        LAL cu celulă de tip B
        Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleţie este:
    - Fludarabină (30 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 4 zile) şi ciclofosfamidă (500 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină).
        În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conţinut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleţie, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:
    - Citarabină (500 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile) şi etoposid (150 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de citarabină).
        Chimioterapia de limfodepleţie poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤ 1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel.
        Tratament premergător
        Pentru a reduce la minimum posibilele reacţii acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol şi difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic Hl cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizaţi corticosteroizi decât în caz de urgenţă cu potenţial letal.
        Monitorizare după perfuzare
    - Pacienţii trebuie monitorizaţi zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne şi simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice şi alte toxicităţi. Trebuie avută în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare şi la apariţia primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine şi/sau ale evenimentelor neurologice;
    – După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului
    – Pacienţii trebuie sfătuiţi să rămână în proximitatea (la o distanţă de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare.
        Mod de administrare
        Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.
        Măsuri de precauţie de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
        Acest medicament conţine celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauţie (să poarte mănuşi şi ochelari de protecţie) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecţioase, asemănător oricărui material de origine umană.
        Pregătirea pentru administrarea perfuziei
        Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informaţiilor unice, esenţiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare.
        Decongelarea tisagenlecleucel şi administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans şi ajustat în funcţie de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat şi ajuns la temperatura ambientală (20°C-25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menţine nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării.
        Administrare
        Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleţie leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitaţională. Trebuie perfuzat conţinutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluţie de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei şi pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient.
        Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤ 20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare.
    V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUŢII:
        ● Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului şi numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani.
        ● Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecţiunile de mai jos:
    - Reacţii adverse grave nerezolvate (mai ales reacţii pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare;
    – Infecţie activă necontrolată;
    – Boală activă grefa-contra-gazdă (GVHD);
    – Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleţie.
        ● Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic şi terapeutic împotriva infecţiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecţii existente.
        ● În cazul neutropeniei febrile, infecţia trebuie evaluată şi tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide şi alte măsuri de susţinere, după cum este indicat din punct de vedere medical.
        ● Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, ţesuturi sau celule.
        ● La 3 luni de la perfuzare se va evalua răspunsul la tratament definit ca remisie completă (CR) sau, remisie completă cu hemogramă incompletă (CRi)
    - Remisia completa (CR) este definita ca < 5% blasti în maduva osoasă, fără dovezi de boală extramedulară şi recuperare completă a valorilor hematologice din sângele periferic (trombocite > 100000/μl şi număr absolut de neutrofile > 1000/μl) fără transfuzie sanguină
    – Remisie completă cu recuperare hematologică incompletă (CRi) este definita ca < 5% blasti în maduva osoasă, fără dovezi de boală extramedulară şi fără recuperare completă a valorilor hematologice din sângele periferic, cu sau fără transfuzie sanguină (trombocite < 100 000/μl şi număr absolut de neutrofile < 1000/μl)
        ● Monitorizarea răspunsului la tratament al pacienţilor după administrarea tisagenlecleucel (prin examenul sângelui periferic şi al măduvei osoase, examen SNC, examen fizic şi al lichidului cefalorahidian) se va efectua lunar în primele 6 luni dupa administrare, ulterior la fiecare 3 luni timp de până la 2 ani şi apoi la fiecare 6 luni timp de până la 5 ani
        ● Sindromul de eliberare de citokine
    - Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greaţă, vărsături, diaree, diaforeză, erupţii cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficienţă cardiacă şi aritmie, insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică, însoţită de valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; în unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) şi limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine.
    – Factorii de risc sunt: încărcătură tumorală accentuată pre-perfuzare, încărcătură tumorală necontrolată sau accelerată după chimioterapia de limfodepleţie, infecţie activă şi debut prematur al febrei sau sindromului de eliberare de citokine după perfuzarea tisagenlecleucel.
    – În aproape toate cazurile, apariţia sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile.
        Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine
    - Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcţie de tabloul clinic al pacientului şi conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos.
    – Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână şi disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore.
    – În situaţii de urgenţă cu potenţial letal, se pot administra corticosteroizi.
    – Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniştilor factorului de necroză tumorală (TNF).

┌────────────────┬─────────────────────┐
│Severitatea │ │
│sindromului de │Tratament │
│eliberare de │ │
│citokine │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │Se observă pacientul;│
│ │se exclude │
│Sindrom │diagnosticul de │
│prodromal: │infecţie; se │
│Febră de grad │administrează │
│scăzut, │antibiotice conform │
│fatigabilitate, │recomandărilor locale│
│anorexie │dacă pacientul este │
│ │neutropenic; se │
│ │asigură susţinere │
│ │simptomatică. │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Sindromul de │ │
│eliberare de │ │
│citokine care │ │
│necesită │Se administrează │
│intervenţie │antipiretice, oxigen,│
│uşoară- unul sau│fluide intravenos şi/│
│mai multe dintre│sau vasopresoare în │
│următoarele │doză mică, după cum │
│simptome: │este necesar. │
│- Febră mare │ │
│- Hipoxie │ │
│- Hipotensiune │ │
│arterială uşoară│ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │• Se administrează │
│ │vasopresoare în doză │
│ │mare sau multiple, │
│ │oxigen, ventilaţie │
│ │mecanică şi/sau alte │
│ │măsuri de susţinere, │
│ │după cum este │
│ │necesar. │
│ │• Se administrează │
│ │tocilizumab. │
│ │- Pacient cu masă │
│Sindromului de │corporală sub 30 kg: │
│eliberare de │12 mg/kg intravenos │
│citokine care │în decurs de 1 oră │
│necesită │- Pacient cu masă │
│intervenţie │corporală ≥ 30 kg: 8 │
│moderată până la│mg/kg intravenos în │
│agresivă – unul │decurs de 1 oră (doză│
│sau mai multe │maximă 800 mg) │
│dintre │Se repetă │
│următoarele │administrarea │
│simptome: │tocilizumab după cum │
│- Instabilitate │este necesar, la un │
│hemodinamică în │interval minim de 8 │
│ciuda │ore, dacă nu există │
│administrării │nicio ameliorare │
│intravenoase de │clinică. │
│fluide şi │Dacă nu există nicio │
│susţinere │reacţie de răspuns la│
│vasopresoare │o a doua doză de │
│- Agravarea │tocilizumab, se are │
│detresei │în vedere o a treia │
│respiratorii, │doză de tocilizumab │
│inclusiv │sau se implementează │
│infiltrate │măsuri alternative │
│pulmonare, │pentru tratarea │
│creşterea │sindromului de │
│necesarului de │eliberare de │
│oxigen, inclusiv│citokine. │
│oxigen în flux │Se limitează la un │
│crescut şi/sau │total maxim de 4 doze│
│necesitatea │de tocilizumab. │
│ventilaţiei │• Dacă nu are loc o │
│mecanice │îmbunătăţire clinică │
│- Deteriorare │în 12- 18 ore de la │
│rapidă a stării │prima doză de │
│clinice │tocilizumab sau │
│ │situaţia se agravează│
│ │în orice moment, se │
│ │administrează │
│ │metilprednisolon 2 mg│
│ │/kg ca doză iniţială,│
│ │apoi 2 mg/kg pe zi │
│ │până când │
│ │vasopresoarele şi │
│ │oxigenul în doză mare│
│ │nu mai sunt necesare,│
│ │apoi doza se reduce │
│ │treptat. │
└────────────────┴─────────────────────┘


        ● Reacţii adverse de natură neurologică
    - Pacienţii trebuie monitorizaţi cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conştienţă, convulsii, afazie şi tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienţii trebuie diagnosticaţi şi trataţi în funcţie de fiziopatologia existentă şi în conformitate cu protocoalele locale.
    – Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel şi au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 8 zile în LAL cu celulă B. Timpul median până la rezolvare a fost de 7 zile pentru LAL cu celulă B.
        ● Pacienţii pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleţie şi perfuzarea tisagenlecleucel şi trebuie trataţi conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creştere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine.
        ● Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel trebuie monitorizaţi pe toată durata vieţii pentru a se identifica apariţia neoplaziilor secundare.
        ● Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienţii cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauţie, cum sunt măsuri de precauţie împotriva infecţiilor, profilaxie cu antibiotic şi înlocuirea imunoglobulinei în funcţie de vârstă şi în conformitate cu recomandările standard.
        ● Pentru a reduce la minimum riscul apariţiei sindromului lizei tumorale (TLS), pacienţii cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele şi simptomele TLS trebuie monitorizate şi evenimentele trebuie tratate în funcţie de recomandările standard.
        ● Pacienţii cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficienţă renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenţie specială.
         ● Nu se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potenţial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen.
        ● Screening-ul pentru HBV, HCV şi HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienţii trataţi cu medicamentele direcţionate împotriva celulelor B şi pot determina apariţia hepatitei fulminante, insuficienţei hepatice şi decesului.
        ● Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD 19-negativă după tratament anterior anti-CD19.
        ● Datorită porţiunilor limitate şi scurte de informaţii genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel şi HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive.
        ● Pacienţii care nu au fost expuşi anterior la dextran şi dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observaţi cu atenţie în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei.
        ● Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
    VI. PRESCRIPTORI:
        Tratamentului se prescrie şi se administrează de către medicii din specialităţile hematologie şi onco hematologie pediatrică din centrele calificate pentru administrarea tisagenlecleucel după obţinerea avizului Comisiei de terapii celuare a Ministerului Sănătăţii. Pentru evaluarea indicaţiei de tisagenlecleucel şi aviz se va completa de către medicul curant Anexa 1 şi se va trimite către Comisia De Terapii Celulare a MS.
    2. Limfom difuz cu celulă mare de tip B (DLBCL)
    I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
        ● Limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL)
    II. CRITERII DE INCLUDERE:
    ● Pacienţii adulţi cu limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL), după două sau mai multe linii de terapie sistemică.
    III. CONTRAINDICAŢII:
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
        ● Trebuie avute în vedere contraindicaţiile privind chimioterapia de limfodepleţie.
    IV. TRATAMENT
        ● Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament;
        ● Terapia trebuie iniţiată sub îndrumarea şi supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice şi instruit pentru administrarea medicamentului şi monitorizarea pacienţilor trataţi cu tisagenlecleucel;
        ● Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab şi echipament de urgenţă per fiecare pacient pentru eventualitatea apariţiei sindromului de eliberare de citokine. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore;
        ● Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;
        ● De regulă, fabricarea şi eliberarea tisagenlecleucel durează 3- 4 săptămâni.
        ● Tisagenlecleucel se administrează o singură dată.
        ● Tratamentul va fi iniţiat după obţinerea consimţământului informat al pacientului.
        Doze
        Doze la pacienţii adulţi cu DLBCL
    - 0,6 până la 6 x 10^8 celule T CAR viabile (fără a fi în funcţie de greutatea corporală).
        Condiţii premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleţie)
        Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleţie înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤ 1000 celule/μl.
        Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleţie. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleţie. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleţie şi perfuzare şi dacă numărul de leucocite este > 1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleţie înainte de a i se administra tisagenlecleucel.
        DLBCL
        Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleţie este:
    - Fludarabină (25 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile) şi ciclofosfamidă (250 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină).
        În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conţinut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleţie, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:
    - Bendamustină (90 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile).
        Chimioterapia de limfodepleţie poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤ 1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel.
        Tratament premergător
        Pentru a reduce la minimum posibilele reacţii acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol şi difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic HI cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizaţi corticosteroizi decât în caz de urgenţă cu potenţial letal.
        Monitorizare după perfuzare
    - Pacienţii trebuie monitorizaţi zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne şi simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice şi alte toxicităţi. Trebuie avută în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare şi la apariţia primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine şi/sau ale evenimentelor neurologice.
    – După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului
    – Pacienţii trebuie sfătuiţi să rămână în proximitatea (la o distanţă de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare.
        Mod de administrare
        Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.
        Măsuri de precauţie de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
        Acest medicament conţine celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauţie (să poarte mănuşi şi ochelari de protecţie) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecţioase, asemănător oricărui material de origine umană.
        Pregătirea pentru administrarea perfuziei
        Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informaţiilor unice, esenţiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare.
        Decongelarea tisagenlecleucel şi administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans şi ajustat în funcţie de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat şi ajuns la temperatura ambientală (20°C-25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menţine nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării.
        Administrare
        Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleţie leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitaţională. Trebuie perfuzat conţinutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluţie de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei şi pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient.
        Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤ 20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare.
    V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUŢII:
        ● Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului şi numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani.
        ● Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecţiunile de mai jos.
    - Reacţii adverse grave nerezolvate (mai ales reacţii pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare;
    – Infecţie activă necontrolată;
    – Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD);
    – Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleţie.
        ● Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic şi terapeutic împotriva infecţiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecţii existente.
        ● În cazul neutropeniei febrile, infecţia trebuie evaluată şi tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide şi alte măsuri de susţinere, după cum este indicat din punct de vedere medical.
        ● Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, ţesuturi sau celule.
        ● La 3 luni de la perfuzare se va evalua răspunsul la tratament definit ca răspuns complet sau răspuns parţial; pacienţii cu răspuns parţial se reevaluează la 6 luni de la perfuzare în vederea confirmării/infirmării obţinerii răspunsului complet
        ● Monitorizarea răspunsului la tratament al pacienţilor dupa administrarea tisagenlecleucel (prin metode imagistice, examen fizic, biopsie de maduvă osoasă, evaluarea simptomelor de tip B) se va efectua în ziua 28 apoi in lunile 3, 6, 9,12, 18 si 24 iar ulterior la fiecare 12 luni timp de până la 5 ani
        ● Sindromul de eliberare de citokine
    - Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greaţă, vărsături, diaree, diaforeză, erupţii cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficienţă cardiacă şi aritmie, insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică, însoţită de valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; în unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) şi limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine.
    – încărcătura tumorală accentuată anterior perfuzării tisagenlecleucel a fost identificată ca factor de risc pentru dezvoltarea sindromului de eliberare de citokine sever la pacienţi adulţi cu DLBCL.
    – în aproape toate cazurile, apariţia sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile.
        Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine
    - Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcţie de tabloul clinic al pacientului şi conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos.
    – Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână şi disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore.
    – În situaţii de urgenţă cu potenţial letal, se pot administra corticosteroizi.
    – Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniştilor factorului de necroză tumorală (TNF).

┌────────────────┬─────────────────────┐
│Severitatea │ │
│sindromului de │Tratament │
│eliberare de │ │
│citokine │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │Se observă pacientul;│
│ │se exclude │
│Sindrom │diagnosticul de │
│prodromal: │infecţie; se │
│Febră de grad │administrează │
│scăzut, │antibiotice conform │
│fatigabilitate, │recomandărilor locale│
│anorexie │dacă pacientul este │
│ │neutropenic; se │
│ │asigură susţinere │
│ │simptomatică. │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Sindromul de │ │
│eliberare de │ │
│citokine care │ │
│necesită │Se administrează │
│intervenţie │antipiretice, oxigen,│
│uşoară- unul sau│fluide intravenos şi/│
│mai multe dintre│sau vasopresoare în │
│următoarele │doză mică, după cum │
│simptome: │este necesar. │
│- Febră mare │ │
│- Hipoxie │ │
│- Hipotensiune │ │
│arterială uşoară│ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │• Se administrează │
│ │vasopresoare în doză │
│ │mare sau multiple, │
│ │oxigen, ventilaţie │
│ │mecanică şi/sau alte │
│ │măsuri de susţinere, │
│ │după cum este │
│ │necesar. │
│ │• Se administrează │
│ │tocilizumab. │
│ │- Pacient cu masă │
│Sindromului de │corporală sub 30 kg: │
│eliberare de │12 mg/kg intravenos │
│citokine care │în decurs de 1 oră │
│necesită │- Pacient cu masă │
│intervenţie │corporală ≥ 30 kg: 8 │
│moderată până la│mg/kg intravenos în │
│agresivă- unul │decurs de 1 oră (doză│
│sau mai multe │maximă 800 mg) │
│dintre │Se repetă │
│următoarele │administrarea │
│simptome: │tocilizumab după cum │
│- Instabilitate │este necesar, la un │
│hemodinamică în │interval minim de 8 │
│ciuda │ore, dacă nu există │
│administrării │nicio ameliorare │
│intravenoase de │clinică. │
│fluide şi │Dacă nu există nicio │
│susţinere │reacţie de răspuns la│
│vasopresoare │a doua doză de │
│- Agravarea │tocilizumab, se are │
│detresei │în vedere o a treia │
│respiratorii, │doză de tocilizumab │
│inclusiv │sau se implementează │
│infiltrate │măsuri alternative │
│pulmonare, │pentru tratarea │
│creşterea │sindromului de │
│necesarului de │eliberare de │
│oxigen, inclusiv│citokine. │
│oxigen în flux │Se limitează la un │
│crescut şi/sau │total maxim de 4 doze│
│necesitatea │de tocilizumab. │
│ventilaţiei │• Dacă nu are loc o │
│mecanice │îmbunătăţire clinică │
│- Deteriorare │în 12- 18 ore de la │
│rapidă a stării │prima doză de │
│clinice │tocilizumab sau │
│ │situaţia se agravează│
│ │în orice moment, se │
│ │administrează │
│ │metilprednisolon 2 mg│
│ │/kg ca doză iniţială,│
│ │apoi 2 mg/kg pe zi │
│ │până când │
│ │vasopresoarele şi │
│ │oxigenul în doză mare│
│ │nu mai sunt necesare,│
│ │apoi doza se reduce │
│ │treptat. │
└────────────────┴─────────────────────┘


        ● Reacţii adverse de natură neurologică
    - Pacienţii trebuie monitorizaţi cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conştienţă, convulsii, afazie şi tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienţii trebuie diagnosticaţi şi trataţi în funcţie de fiziopatologia existentă şi în conformitate cu protocoalele locale.
    – Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel şi au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 6 zile în DLBCL. Timpul median până la rezolvare a fost de 13 zile pentru DLBCL.
        ● Pacienţii pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleţie şi perfuzarea tisagenlecleucel şi trebuie trataţi conform recomandărilor standard.
        Nu se recomandă administrarea de factori de creştere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine.
        ● Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel trebuie monitorizaţi pe toată durata vieţii pentru a se identifica apariţia neoplaziilor secundare.
        ● Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienţii cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauţie, cum sunt măsuri de precauţie împotriva infecţiilor, profilaxie cu antibiotic şi înlocuirea imunoglobulinei în funcţie de vârstă şi în conformitate cu recomandările standard.
        ● Pentru a reduce la minimum riscul apariţiei sindromului lizei tumorale (TLS), pacienţii cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele şi simptomele TLS trebuie monitorizate şi evenimentele trebuie tratate în funcţie de recomandările standard.
        ● Pacienţii cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficienţă renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenţie specială.
        ● Nu se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stern (SCT) din cauza riscului potenţial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen.
        ● Screening-ul pentru HBV, HCV şi HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienţii trataţi cu medicamentele direcţionate împotriva celulelor B şi pot determina apariţia hepatitei fulminante, insuficienţei hepatice şi decesului.
        ● Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD 19-negativă după tratament anterior anti-CD19.
        ● Datorită porţiunilor limitate şi scurte de informaţii genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel şi HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive.
        ● Pacienţii care nu au fost expuşi anterior la dextran şi dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observaţi cu atenţie în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei.
        ● Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
    VI. PRESCRIPTORI:
        Tratamentul se prescrie şi se administrează de către medicii din specialitatea hematologie din centrele calificate pentru administrare după obţinerea avizului Comisiei de terapii celuare a Ministerului Sănătăţii. Pentru evaluarea indicaţiei de tisagenlecleucel şi aviz se va completa de către medicul curant Anexa 1 şi se va trimite către Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sănătăţii.
    ANEXA 1

    Denumirea Spital/Clinică Hematologie
        ____________________________________
                 CERERE DE EVALUARE A INDICAŢIEI DE TRATAMENT CU CAR-T
        Către: Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sănătăţii (se va completa în doua exemplare, unul care rămâne la Comisia de Terapii Celulare şi unul care va fi trimis Centrului de Transplant desemnat, în cazul avizului favorabil)

┌────────┬─────────────────────────────┐
│Nume: │Prenume: │
├────────┼─────────────────────────────┤
│CNP: │CI/Certificat de naştere: │
├────────┼─────────────────────────────┤
│Vârstă: │Tel: │
│Adresă: ├─────────────────────────────┤
│ │E-mail: │
├────────┴─────────────────────────────┤
│Reprezentant legal/Persoana de contact│
│(se va completa în cazul pacienţilor │
│minori): │
├────────┬─────────────────────────────┤
│Nume: │Prenume: │
├────────┼─────────────────────────────┤
│CNP: │CI: │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Grad de rudenie: │
│ ├─────────────────────────────┤
│Adresă: │Tel: │
│ ├─────────────────────────────┤
│ │E-mail: │
└────────┴─────────────────────────────┘


┌────────────────────────────────┬─────────────┐
│Diagnostic extins (forma │Greutate (kg)│
│celulară, forma imunologică): │ │
├──────────────────────┬─────────┴───┬─────────┤
│Stadiu la diagnostic: │Ex HP nr/data│ECOG PS: │
├──────────────────────┼─────────────┴─────────┤
│ │ │
├──────────────────────┴───────────────────────┤
│Stadiu actual: │
├────────────────────────────────┬─────────────┤
│Diagnostice secundare: │ │
├────────────────────────────────┼─────────────┤
│1 │ │
├────────────────────────────────┼─────────────┤
│2 │ │
├────────────────────────────────┼─────────────┤
│3 │ │
├────────────────────────────────┼─────────────┤
│4 │ │
├────────────────────────────────┴─────────────┤
│Centrul de Transplant din România unde se vor │
│administra terapiile CAR-T*) │
│1. │
│..............................................│
│2. │
│..............................................│
│3. │
│..............................................│
└──────────────────────────────────────────────┘

        *) Comisia de Terapii Celulare va propune Centrul de Transplant unde se va efectua procedura, respectând ordinea preferinţelor pacientului.
    A. ELEMENTE DE SUSŢINERE A DIAGNOSTICULUI

┌──────────────────────────────────────┐
│Data Diagnostic: │
├──────────┬───────────────────────────┤
│ │Dacă Da: │
│ │- Data │
│ │......................... │
│ │- Linii de tratament │
│ │anterioare: │
│ │1. .................... │
│Diagnostic│oprită în luna/anul │
│antecedent│............. rezultat │
│de Limfom │.............. │
│folicular │2. .................... │
│DA/NU │oprită în luna/anul │
│ │............. rezultat │
│ │.............. │
│ │3. .................... │
│ │oprită în luna/anul │
│ │............. rezultat │
│ │.............. │
├──────────┴───────────────────────────┤
│1. Examen HP de Limfom cu celula mare │
│B- GCB/Non GCB/primar mediastinal │
│2. Examen hematologic/IF/citogenetic │
│LAL B │
│- Data ............................ │
│- Linii de tratament anterioare: │
│1. .................... oprită în luna│
│/anul ............. rezultat │
│.............. │
│2. .................... oprită în luna│
│/anul ............. rezultat │
│.............. │
│3. .................... oprită în luna│
│/anul ............. rezultat │
│.............. │
├──────────────────────────────────────┤
│Data exactă a ultimului tratament: │
├──────────────────────────────────────┤
│Prindere SNC în antecedente: Da/NU: │
├──────────────────────────────────────┤
│Ultima puncţie lombară care │
│documentează remisiunea │
│............................. (data) │
├──────────────────────────────────────┤
│Ultima analiză a măduvei osoase: │
│...................... (data). Boala │
│activă: DA/NU │
├──────────────────────────────────────┤
│Numărul total de limfocite │
│................................. nr x│
│10^9/L │
└──────────────────────────────────────┘


    B. BILANŢUL ACTUAL

┌──────────────────────────────────────┐
│Situaţia bolii la momentul formulării │
│cererii de CAR-T: │
├──────────────────────────────────────┤
│Funcţia cardiacă: EKG şi FEVS │
│(ecocardiogramă) │
│- FEV > 40% │
│- evaluare ecografică pentru │
│pericardită │
├──────────────────────────────────────┤
│Funcţia hepatică: │
│- AST, ALT, LDH, bilirubină, yGT (AST/│
│ALT < 5xULN; bilirubină < 2 mgl/dL; │
│limita crescută acceptată pentru │
│Sindromul Gilbert) │
├──────────────────────────────────────┤
│Funcţia renală: uree, creatinină, acid│
│uric │
│Clearence la creatinină > 30 mL/min │
├──────────────────────────────────────┤
│Hemoleucograma: │
│ANC > 1 x 10^9/L │
├──────────────────────────────────────┤
│Imagistica SNC (RMN cap): │
│IRM nu este solicitat excepţie făcând │
│cei care au istoric de boală SNC sau │
│cei care au simptome neurologice │
│prezente │
├──────────────────────────────────────┤
│Puncţie lombară: │
│Puncţia lombară nu este cerută │
│excepţie făcând cei care au istoric de│
│boală SNC sau cei care au simptome │
│neurologice prezente │
├──────────────────────────────────────┤
│Fertilitate: │
│Femeile aflate la vârsta fertilă │
│trebuie să aibă un test de sarcină din│
│ser sau urină negativ │
├──────────────────────────────────────┤
│Istoric de malignitate: │
│(Este obligatorie absenţa istoricului │
│de malignitate altul decât carcinomul │
│in situ: cervix, vezică, sân, cu │
│excepţia cazului în care este liber de│
│boală şi în afara tratamentului de mai│
│mult de 3 ani) │
├──────────────────────────────────────┤
│Istoric de boli autoimune: │
│(Nu este recomandată în boala │
│autoimună activă având ca rezultat │
│leziuni de organe sau care necesită │
│imunosupresie sau terapie sistemică în│
│ultimii 2 ani) │
├──────────────────────────────────────┤
│Tratament sistemic imunosupresiv │
│actual: │
├──────────────────────────────────────┤
│Existenţa sau suspiciunea unei │
│infecţii fungice, bacteriene, virale │
│sau alt tip: │
├──────────────────────────────────────┤
│Funcţia pulmonară (teste funcţionale │
│ventilatorii- opţional): │
├──────────────────────────┬───────────┤
│ │THPA │
│ │Anti HTLV 1│
│Markeri infecţioşi: (cu 30│şi 2 │
│zile înainte de afereză) │CMV Anti │
│Ac anti HIV 1 sau HIV 2 │IgG │
│HIV p24 antigen │CMV Anti │
│HIV \'bd PCR │IgM │
│Ag HBs │EBV Anti │
│Anti HBs │IgG │
│Anti HBc │EBV Anti │
│HBV PCR │IgM │
│Anti HCV │Toxoplasma │
│HCV PCR │Anti IgG │
│ │Toxoplasma │
│ │Anti IgM │
│ │Altele: │
├──────────────────────────┴───────────┤
│Evaluare psihiatrică: │
├──────────────────────────────────────┤
│Alte boli asociate: │
├──────────────────────────────────────┤
│Elemente de fundamentare a cererii de │
│terapii cu CAR-T: │
├──────────────────────────────────────┤
│Alte observaţii (probleme sociale │
│etc.) │
└──────────────────────────────────────┘

        Ţinând cont de tipul de boală şi de evoluţia acesteia, este de apreciat că la nivelul cunoştinţelor medicale actuale, acest pacient are şanse mai mari de supravieţuire prin efectuarea unui tratament cu CAR-T.

┌────────────┬─────────────────────────┐
│Data: │Semnătura şi parafa │
│ │medicului curant: │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Unitatea │Ştampila unităţii │
│medicală: │medicale: │
└────────────┴─────────────────────────┘


    C. DECIZIA COMISIEI DE TERAPII CELULARE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII

┌──────────────────────────────────────────────────────┬────────────────────────┐
│Data primirii cererii: │ │
├──────────────────────────────────────────────────────┼────────────────────────┤
│Data analizării cererii: │ │
├──────────────────────────────────────────────────────┼─────────────┬──────────┤
│Rezultatul cererii (indicaţie de terapie CAR-Tt) │[ ] DA │[ ] NU │
├──────────────────────────────────────────────────────┴─────────────┴──────────┤
│Motivarea formulată de comisie: │
├──────────────────────────────────────────────────────┬─────────────┬──────────┤
│Nivel de urgenţă: │[ ] Ridicat │[ ] Mediu │
├──────────────────────────────────────────────────────┴─────────────┴──────────┤
│Centrul de Transplant desemnat: │
│...............................................................................│
│Centrul de transplant are obligaţia să confirme preluarea pacientului şi │
│includerea în programul său de transplant, în termen de 7 zile lucrătoare. │
├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Alte observaţii ale comisiei: │
└───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

        Avizul Comisiei I. C. Fundeni:

┌───────────────────┬───────────────────┐
│[ ] DA │[ ] NU │
├───────────────────┼───────────────────┤
│Data: │ │
└───────────────────┴───────────────────┘


        COMISIA DE TERAPII CELULARE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII

┌───────────┬──────────────┬───────────┐
│ │Nume: │Semnătura │
│Preşedinte:│Prof Dr Alina │şi parafa: │
│ │Tănase │ │
├───────┬───┼──────────────┼───────────┤
│ │ │Nume: │Semnătura │
│Membrii│2. │Prof Dr Anca │şi parafa: │
│ │ │Colita │ │
├───────┼───┼──────────────┼───────────┤
│ │ │Nume: │ │
│ │3. │Conf Dr │Semnătura │
│ │ │Smaranda │şi parafa: │
│ │ │Arghirescu │ │
├───────┼───┼──────────────┼───────────┤
│ │ │Nume: │Semnătura │
│ │4. │Conf Dr Andrei│şi parafa: │
│ │ │Colita │ │
├───────┼───┼──────────────┼───────────┤
│ │ │Nume: │Semnătura │
│ │5. │Conf Dr Horia │şi parafa: │
│ │ │Bumbea │ │
│ ├───┼──────────────┼───────────┤
│ │ │Nume: │Semnătura │
│ │6. │Conf Dr │şi parafa: │
│ │ │Erzsebet Lazăr│ │
│ ├───┼──────────────┼───────────┤
│ │ │Nume: │Semnătura │
│ │7. │Dr Angela │şi parafa: │
│ │ │Dăscălescu │ │
├───────┼───┼──────────────┼───────────┤
│ │ │Nume: │Semnătura │
│ │8. │Dr Ciprian │şi parafa: │
│ │ │Tomuleasa │ │
└───────┴───┴──────────────┴───────────┘

"

    21. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 197 cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 197 cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUM
    I. Indicaţia terapeutică
    1. este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon în tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic hormone sensitive prostate cancer), cu risc crescut, diagnosticat recent la bărbaţii adulţi, în asociere cu o terapie de deprivare androgenică (ADT)
    2. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi cu simptomatologie absentă sau uşoară, după eşecul hormonoterapiei de prima linie (blocada androgenică completă, analog GnRH +/- antiandrogeni), la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.
    3. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.
    II. Criterii de includere în tratament
    - adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic;
    – boala în stadiu metastatic - confirmat imagistic
    – Pentru indicaţia nr. 1 de mai sus - pacienţi recent diagnosticaţi, cu risc ridicat, definit ca prezenţa a cel puţin 2 dintre următorii 3 factori de risc:
        ● scor Gleason ≥ 8
        ● prezenţa a 3 sau mai multe leziuni pe scintigrafia osoasă
        ● prezenţa unei metastaze viscerale cuantificabile excluzând modificări la nivelul ganglionilor limfatici
    – boală progresivă în timpul sau după finalizarea tratamentului hormonal (indicaţia prechimioterapie, nr 2 de mai sus), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (indicaţia postchimioterapie), definită astfel:
    a) criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creşteri consecutive ale valorii PSA şi/sau
    b) boală progresivă evidenţiată imagistic la nivelul ţesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creştere a PSA;
    - deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puţin (</= 2.0 nmol per litru);
    – funcţii: medulară hematogenă, hepatică şi renală adecvate
    a) la pacienţii la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanţă ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1
    b) pacienţi asimptomatici sau paucisimptomatici (durerea asociată cu carcinomul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - Brief Pain Inventory, adică durere mai intens resimţită în ultimele 24 de ore).
    III. Criterii de excludere
    - afecţiuni cardiovasculare semnificative: infarctul miocardic sau evenimentele trombotice, arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţa cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA) sau cu valori ale fracţiei de ejecţie cardiacă scăzută semnificativ.
    – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
    – valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienţii care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale);
    – pacienţii cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicaţie de abirateron înaintea chimioterapiei
    – metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă
    – tratament cu antagonişti ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5α reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu abirateronă
    – insuficienţă hepatică severă;
    – hepatită virală activă sau simptomatică;
    – hipertensiune arterială necontrolabilă;
    – istoric de disfuncţie adrenală sau hipofizară
    – administrare concomitentă a Ra-223
    IV. Posologie - forma farmaceutica - comprimate de 250mg (se utilizează pentru indicaţiile 2 şi 3) sau comprimate filmate de 500 mg (se utilizează pentru indicaţia 1 şi 2)
        Doza recomandată este de 1.000 mg ca doză unică zilnică (2 comprimate filmate de 500 mg pentru indicaţia 1; 4 comprimate de 250 mg sau 2 comprimate filmate de 500 mg pentru indicaţia 2, respectiv 4 comprimate de 250 mg pentru indicaţia 3). Se asociază doze mici de prednison sau prednisolon - 10 mg pe zi.
    - Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu abirateronum.
    – NU se administrează cu alimente (prezenţa acestora creşte expunerea sistemică la abirateron).
    – Se administrează la cel puţin două ore după masă şi nu trebuie consumate alimente cel puţin o oră după administrarea tratamentului.
    – Comprimatele se înghit întregi, cu apă.
    – doză omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.
    – întreruperea corticoterapiei trebuie efectuată lent, scăzând doza progresiv: dacă tratamentul cu abirateronum este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de exces de mineralocorticoizi
    – în cazul unor situaţii de stres neobişnuit, poate fi indicată creşterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul şi după situaţia stresantă.
    V. Monitorizarea tratamentului:
        Înainte de iniţierea tratamentului:
    - hemoleucogramă cu formulă leucocitară;
    – analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; transaminaze; ionogramă serică - potasiu, sodiu, clor, calciu, magneziu; proteine serice; fosfatază alcalină etc.);
    – PSA
    – examen sumar de urină;
    – evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie);
    – evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni)
        Periodic:
    - transaminazele serice, ionograma serică, glicemie
    – tensiunea arterială,
    – evaluarea retenţiei hidrosaline (efect secundar de tip mineralocorticoid)
    – testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi chirurgical);
    – PSA;
    – evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis, RMN)
    – scintigrafie osoasă
    – evaluare clinică a funcţiei cardiace.
    VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Abirateronum
    a) cel puţin 2 din cele 3 criterii de progresie:
        Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase
        ● apariţia a minimum 2 leziuni noi, osoase;
        ● progresia la nivelul ganglionilor limfatici/alte leziuni de părţi moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST modificate pentru adenopatii - care trebuia să aibă minimum 15 mm în axul scurt pentru a putea fi considerată leziune-ţintă (măsurabilă); trebuie dovedită o creştere cu minimum 20% a sumei diametrelor scurte (dar nu în primele 12 săptămâni de la iniţierea tratamentului) sau apariţia unor leziuni noi;
        Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os patologic, creşterea intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, necesitatea creşterii dozei de corticoterapie pentru combaterea efectelor toxice etc.
        Progresia valorii PSA: creştere confirmată cu 25% faţă de valoarea iniţială a pacientului
    b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant):
    - reducerea funcţiei cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic
    – creşterea transaminazelor GPT sau GOT de ≥ 5 ori valoarea superioară a normalului
    – dezvoltarea toxicităţii de Grad ≥ 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme şi alte toxicităţi de tip non-mineralocorticoid
    c) decizia medicului;
    d) dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul.
    VII. Prescriptori:
    Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale şi de către medicii de familie desemnaţi."

    22. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 203 cod (L039C): DCI LEUPRORELINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 203 cod (L039C): DCI LEUPRORELINUM
    A. CANCER DE PROSTATĂ
        Cancerul de prostată reprezintă principala neoplazie care afectează sexul masculin. În ceea ce priveşte incidenţa, aceasta este în continuă creştere din cauza tendinţei marcate de îmbătrânire a populaţiei. La nivel mondial se estimează că circa 33% dintre cancerele nou depistate sunt reprezentate de cancerul de prostată, cu o creştere medie estimată a incidenţei de aproximativ 2% pe an, până în anul 2015. Cancerul de prostată este responsabil de circa 9% din totalul deceselor specifice prin afecţiuni neoplazice.
        Screeningul PSA practicat în ultimii ani pe scară largă a determinat diagnosticarea cancerului de prostată în stadii din ce în ce mai incipiente, în care pacienţii pot beneficia de terapii cu intenţie curativă precum prostatectomia radicală sau radioterapia. Consecinţele acestor abordări diagnostice şi terapeutice sunt:
    - scăderea vârstei medii a pacienţilor în momentul stabilirii diagnosticului de la 70 de ani în 1986 la 62 de ani în 2004.
    – reducerea incidenţei metastazelor în momentul diagnosticului de la 26% în 1986 la 3% în 2004.
    – reducerea ratei mortalităţii specifice.
        Tabloul clinic al pacienţilor cu cancer de prostată în momentul prezentării la medic poate cuprinde: PSA crescut, nodul(i) prostatici duri la tuşeul rectal, simptome sugestive pentru infecţie de tract urinar, obstrucţie vezicală, disfuncţie erectilă, simptomatologie sugestivă pentru diseminări metastatice (dureri osoase, dureri lombare joase, edeme gambiere).
        Algoritmul de diagnostic al cancerului de prostată presupune:
    - tuşeu rectal
    – dozarea nivelului seric al PSA
    – ultrasonografie transrectală
    – biopsie în vederea stabilirii diagnosticului histopatologic de certitudine şi a scorului Gleason (cu excepţia pacienţilor vârstnici/a celor care refuză această manevră de diagnostic)
        Stadializarea şi evaluarea gradului de risc al pacienţilor diagnosticaţi cu cancer de prostată sunt obligatorii anterior stabilirii conduitei terapeutice (vezi punctele I.2.A. şi I.3.A.).
        În mod tradiţional, analogii LHRH - inclusiv acetatul de leuprorelină - au fost utilizaţi în terapia cancerului de prostată metastatic (N+ sau/şi M+) precum şi în stadiile avansate local (T3 şi T4). Recomandările terapeutice actuale s-au extins la toate stadiile cu risc crescut D'Amico de recidivă (T3-4 sau scor Gleason bioptic > 7 sau PSA seric > 20 ng/ml), precum şi la cele cu risc intermediar de recidivă, în prezenţa a cel puţin 2 factori de risc dintre: PSA între 10 şi 20 ng/ml, scor Gleason bioptic 7 sau stadiu clinic T2c (tumoră palpabilă în ambii lobi prostatici). Adjuvant prostatectomiei radicale hormonoterapia este standard terapeutic în cazurile pN+.
        Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acţionează prin activare hipofizară cu creşterea iniţială a nivelurilor de LH şi FSH ce determină stimulare testiculară ("flare-up" testosteronic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor specifici hipofizari, cu reducerea nivelelor de LH şi FSH şi inhibiţie testiculară.
        În cancerul de prostată local avansat, Acetatul de leuprorelină are eficacitate comparabilă cu terapii tradiţionale precum orhiectomia sau dietilstilbestrolul, în condiţiile unui profil de siguranţă şi tolerabilitate net superioare acestora, prin evitarea impactului psihologic negativ al orhiectomiei sau a efectelor secundare cardiovasculare importante ale dietilstilbestrolului.
        Iniţierea precoce a terapiei hormonale cu Acetatul de leuprorelină la pacienţii cu cancer de prostată avansat ameliorează semnificativ şi durabil (până la 10 ani) intervalul liber până la progresia bolii şi conferă un avantaj statistic semnificativ de supravieţuire (specifică şi globală).
        Terapia neoadjuvantă de deprivare androgenică cu Acetatul de leuprorelină asociată prostatectomiei radicale determină reducerea volumului prostatic la până la 50% dintre pacienţi şi poate contribui la scăderea valorilor serice ale PSA.
        Terapia neoadjuvantă cu Acetatul de leuprorelină asociată radioterapiei este benefică pentru pacienţii cu cancer de prostată local avansat cu risc intermediar/crescut, determinând scăderea riscului de recurenţă locoregională şi biochimică, prelungirea intervalului de progresie liber de boală precum şi reducerea mortalităţii specifice.
        Acetatul de leuprorelină este disponibil în trei forme de prezentare: lunară, trimestrială sau semestrială. Administrarea trimestrială sau semestrială creşte complianţa la terapie a pacienţilor prin reducerea numărului de injecţii precum şi a numărului de vizite medicale, ca urmare a sincronizării acestora cu ritmul recomandat al controalelor medicale periodice.
        Studii clinice randomizate comparative şi meta-analize demonstrează că Acetatul de leuprorelină are eficacitate şi profil de siguranţă echivalente cu alţi analogi LHRH.
    B. CANCER MAMAR
        Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acţionează prin activare hipofizară cu creşterea iniţială a nivelurilor de LH şi FSH ce determină stimulare ovariană ("flare-up" estrogenic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH şi FSH şi inhibiţie ovariană.
        În cancerul mamar hormonosensibil la pacientele pre-- şi perimenopauzale, Acetatul de leuprorelină este (alături de tamoxifen) opţiunea terapeutică standard. Date recente evidenţiază o prelungire a duratei recomandate a terapiei hormonale de la 2 ani la 5 ani. Acetatul de leuprorelină reprezintă o terapie adjuvantă eficace, ce poate oferi un avantaj de supravieţuire şi are un profil de siguranţă şi tolerabilitate superioare polichimioterapiei CMF. Aceste considerente legate de calitatea vieţii raportată la beneficiile terapeutice sunt deosebit de importante în alegerea dintre ablaţia ovariană cu analogi LHRH şi polichimioterapie.
    I. Criterii de includere în protocolul de tratament cu acetat de leuprorelină
    I.1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină în cancerul de prostată
    1. pacienţi cu cancer de prostată hormonosensibil cu indicaţie de terapie de privare androgenică primară (vezi mai jos) şi care nu acceptă castrarea chirurgicală sau la care aceasta este contraindicată
    2. pacienţi cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic, pentru ameliorarea simptomatologiei (terapie paleativă)
    3. pacienţi cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii local avansate, ca terapie neoadjuvantă/adjuvantă radioterapiei convenţionale
    4. pacienţi cu cancer de prostată localizat şi volum prostatic > 50 cmc, ca terapie neoadjuvantă brahiterapiei (sau altei forme de terapie minim invazivă)
    5. pacienţi cu cancer de prostată localizat cu risc intermediar sau crescut, ca terapie neo- şi/sau adjuvantă radioterapiei convenţionale şi/sau brahiterapiei.
    6. ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienţii cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii (de exemplu pN+).
    7. recidiva biochimică, în faza hormonosensibilă, după iradiere +/- prostatectomie
    I.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacienţii cu cancer de prostată
    - anamneză completă
    – examen fizic complet
    – teste sanguine: hemoleucogramă completă, PSA total seric, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, glicemie, ALAT/ASAT.
    – explorări radiologice: Rezonanţă magnetică multiparametrică prostatică sau ecografie transrectală (pentru stadializare); Radiografie toracică
    I.3. Evaluări complementare pentru iniţierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacienţii cu cancer de prostată
    - RMN de corp întreg (superior scintigrafiei osoase pentru detectarea metastazelor osoase, respectiv tomografiei computerizate pentru metastazele ganglionare)
    – suspiciunea de afectare a ganglionilor pelvini poate fi certificată confirmată doar prin biopsie (laparoscopie/chirurgie deschisă) deoarece niciun test radiologie neinvaziv nu este fiabil -" stadializare pN+
    – scintigrafia osoasă se recomandă în cazul existenţei unei suspiciuni clinice de metastaze osoase sau dacă tumora este T3-4 sau slab diferenţiată (scor Gleason > 7) sau PSA > 20 ng/1
    II. Schema terapeutică a pacienţilor în tratament cu acetat de leuprorelină
        Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere expuse la punctul 1.1.
        Scheme terapeutice recomandate pentru pacienţii cu cancer de prostată în tratament cu acetat de leuprorelină
        Acetatul de leuprorelină se administrează lunar (3,75 mg sau 7,5 mg), trimestrial (11,25 mg sau 22,5 mg) sau semestrial (45 mg), injectabil subcutanat sau intramuscular (în funcţie de produsul medicamentos)
    1. Terapie de privare androgenică primară la pacienţii cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii avansate:
    - acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, 18-36 luni.
    2. Terapie paleativă la pacienţii cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic:
    - acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, eventual intermitent, pe o perioadă stabilită de medicul specialist oncolog în funcţie de evoluţia simptomatologiei şi nivelul calităţii vieţii, care trebuie să fie superioară sub tratament comparativ cu lipsa acestuia. Obţinerea unui nivel seric de castrare (testosteron < 50 ng/ml) poate constitui un criteriu de întrerupere a terapiei cu acetat de leuprolină (sau alţi analogi de LHRH)
    3. Terapie neoadjuvantă 2 - 4 luni/concomitentă (+2 luni) iradierii pentru:
    3.a) pacienţi cu risc D'Amico intermediar (PSA între 10-20 ng/ml sau scor Gleason 7 sau T2c) sau cu risc estimat de afectare ganglionară > 15% sau "bulky disease" (formaţiune tumorală mare/> 50% biopsii pozitive):
    - acetat de leuprorelină, lunar, trimestrial sau semestrial timp de 2 - 9 luni anterior radioterapiei/brahiterapiei şi continuat timp de 4 luni după iniţierea acesteia
    3.b) pacienţi cu risc crescut (scor Gleason 8 - 10/stadiu T3 cu scor Gleason 7):
    - acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial timp de 2 - 9 luni anterior radioterapiei +/- brahiterapiei şi continuat timp de 18 - 36 luni după iniţierea acesteia
    3.c) pacienţi cu cancer de prostată cu risc D'Amico scăzut (T1-2a-b şi PSA < 10 ng/ml şi scor Gleason < 7) şi volum prostatic > 50 cmc, ca terapie neoadjuvantă, anterior brahiterapiei (BT) sau radioterapiei externe (RTE):
    - acetat de leuprorelină, lunar, trimestrial sau semestrial iniţiat cu circa 4 luni (2-6 luni) anterior BT sau RTE.
    4. Pacienţi cu cancer de prostată cu risc crescut (Scor Gleason 8-10 sau T3-, ca terapie adjuvantă radioterapiei convenţionale şi/sau brahiterapiei:
    - acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, timp de 2 - 3 luni anterior radioterapiei şi continuat timp de minim 6 luni după iniţierea acesteia (maxim 3 ani).
    5. Pacienţi pN+ sau cu risc mare de recurenţă biologică după prostatectomie radicală (pNo dar scor Gleason 8 - 10 sau timp de dublare a PSA ≤ 12 luni):
    - acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, timp de 2 ani
    6. Recidivă biochimică postiradiere (+/- prostatectomie radicală): HT intermitentă, cu perioade de hormonoterapie de 6 - 12 luni, alternând cu perioade de pauză, în funcţie de simptomatologia, calitatea vieţii pacientului, respectiv valorilor PSA. Orientativ, hormonoterapia poate fi reluată când PSA > 0.5 ng/ml post PR+RTE, respectiv când PSA > 3 ng/ml după RTE.
        Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de eliberare).
        Administrarea se poate face subcutanat/intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic.
        Deşi s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea acesteia dacă nu este utilizată imediat.
        Acetatul de leuprorelină poate fi administrat ca monoterapie (precedat/asociat cu 2 - 4 săptămâni de antiandrogeni) sau terapie combinată cu antiandrogeni > 1 lună (flutamidă, bicalutamidă).
        Scheme recomandate de terapie combinată:
    A. antiandrogen iniţiat simultan cu acetatul de leuprorelină şi continuat pe o perioadă de 2 - 4 săptămâni - pentru prevenirea efectelor de tip "flare up" testosteronic
    B. antiandrogen iniţiat simultan cu acetatul de leuprorelină şi continuat pe o perioadă de minimum 6 luni - recomandat pentru pacienţii cu boală metastatică.
    III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice în monitorizarea pacienţilor în tratament cu acetat de leuprorelină
        Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate la interval de 3 - 6 luni de către medicul specialist oncolog.
        Acestea includ:
    - examen fizic complet;
    – teste sanguine: hemoleucogramă completă, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, PSA total seric +/- testosteron seric
    IV. Criteriile de excludere de la tratamentul cu acetat de leuprorelină ale pacienţilor cu cancer de prostată
    A. Pacienţi care au contraindicaţii pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină: hipersensibilitate cunoscută la acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipienţi
    B. Pacienţi cu cancer de prostată metastatic şi risc crescut de fenomene clinice de tip "flare up" testosteronic (tumori mari, afectare osoasă), a căror pondere reprezintă circa 4-10% din totalul cazurilor în stadiu M1.
    V. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi
    C. ENDOMETRIOZA/LEIOMIOMATOZA UTERINĂ
        Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul specific şi alegerea schemei terapeutice pentru pacientele cu endometrioză/leiomiomatoză uterină
        Endometrioza afectează circa 10% dintre femeile aflate în perioada fertilă, fiind responsabilă pentru aproximativ 15 - 25% dintre cazurile de durere pelviană şi corelându-se într-o manieră foarte strânsă cu simptomele de dismenoree.
        Prevalenţa exactă a endometriozei este dificil de evaluat deoarece nu există până în acest moment tehnici de diagnostic non-invazive, "standardul de aur" fiind încă reprezentat de identificarea prin laparoscopie şi confirmarea prin examen histopatologic.
        Terapia endometriozei este iniţiată frecvent pe criterii clinice şi/sau teste non-invazive (examen clinic, ultrasonografie) şi este adesea empirică, urmărind ameliorarea simptomatologiei clinice anterior unui eventual diagnostic laparoscopic.
        Metodele terapeutice adresate endometriozei sunt chirurgicale (excizia implantelor endometriale, efectuată de obicei cu ocazia laparoscopiei exploratorii) şi/sau medicale: antiinflamatorii nesteroidiene, contraceptive orale, progestative, norethindone, dispozitive intrauterine cu eliberare de levonogesterel, Depo-provera, agonişti ai GnRH (LHRH), danazol.
        Acetatul de leuprorelină este un agonist GnRH care acţionează prin activare hipofizară cu creşterea iniţială a nivelurilor de LH şi FSH ce determină stimulare ovariană ("flare-up" estrogenic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH şi FSH şi inhibiţie ovariană. De asemenea, există dovezi privitoare la mecanisme de acţiune complementare precum stimularea apoptozei şi reducerea proliferării celulare mediate de citokinele proinflamatorii (IL-1B şi VEGF).
        Acetatul de leuprorelină este o medicaţie eficientă şi bine tolerată în terapia endometriozei, beneficiile constând în ameliorarea simptomatologiei dureroase precum şi în reducerea dimensiunilor lezionale. Durata recomandată a terapiei este de maximum 6 luni.
        Există experienţă clinică privitoare la administrarea acetatului de leuprorelină pe termen lung (peste 6 luni) în asociere cu terapie de "add-back" (progesteron sau combinaţii estro-progestative) pentru tratamentul durerii pelviene cronice la pacientele cu endometrioză în stadii avansate. Avantajul asocierii terapiei add-back constă în prevenirea efectelor secundare de tip "flare-up" estrogenic precum şi în prevenirea demineralizărilor osoase secundare terapiei de lungă durată cu agonişti GnRH.
        De asemenea, dovezi clinice recente susţin administrarea acetatului de leuprorelină pentru terapia infertilităţii asociate endometriozei. Studii clinice atestă că terapia cu acetat de leuprorelină pe o perioadă de 3 - 6 luni anterior fertilizării in vitro creşte de peste patru ori rata de succes a sarcinii clinice.
        Leiomiomatoza (fibromatoza) uterină survine la 20 - 50% dintre femeile de vârstă fertilă, fiind cel mai frecvent tip de afecţiune tumorală benignă.
        Simptomatologia clinică este extrem de asemănătoare cu cea a endometriozei: dureri pelviene/senzaţie de presiune intrapelvică, dismenoree, menometroragie, disfuncţia organelor reproducătoare precum şi a celor adiacente.
        Este important de subliniat că leiomiomatoza uterină este cauza unui procent semnificativ de histerectomii (de exemplu circa 40% din totalul histerectomiilor practicate în SUA).
        Fibroamele uterine sunt tumori dependente de mediul hormonal. Acest fapt justifică utilizarea acetatului de leuprorelină în tratamentul leiomiomatozei uterine.
        Mecanismul de acţiune sugerat constă în inhibiţia de către acetatul de leuprorelină a căilor de semnalizare mediate de estradiol şi progesteron, cu reducere consecutivă a dimensiunilor tumorale.
        Administrarea acetatului de leuprorelină pe o perioadă de circa 3-4 luni preoperator determină, în afara reducerii semnificative a volumului uterin şi lezional, ameliorarea valorilor serice ale hemoglobinei şi hematocritului precum şi reducerea semnificativă a simptomatologiei dureroase pelviene.
    I. Criterii de includere a pacienţilor în protocolul pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină
    1. Categorii de paciente eligibile pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină
    A. Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză care nu acceptă intervenţia chirurgicală sau la care aceasta este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologiei
    B. Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză ca terapie adjuvantă pre- şi/sau postoperatorie
    C. Paciente cu infertilitate secundară endometriozei, anterior fertilizării in vitro
    D. Paciente cu diagnostic de leiomiomatoză uterină, ca terapie adjuvantă anterior intervenţiei chirurgicale (miomectomie/ histerectomie)
    E. Paciente perimenopauzale cu diagnostic de leiomiomatoză uterină şi care nu acceptă intervenţia chirurgicală sau la care intervenţia chirurgicală este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologiei
    2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu acetat de leuprorelină
    A. Anamneză completă (inclusiv cu istoricul menstrelor)
    B. Examen fizic complet
    C. Ultrasonografie pelviană
    D. Examene de laborator: hemoleucogramă, VSH, sumar de urină, culturi endocervicale (gonococ, chlamidii)
    E. Test de sarcină
    F. Prezenţa leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic (protocol operator) şi/sau histopatologic
    3. Evaluări complementare pentru iniţierea tratamentului cu acetat de leuprorelină
    a) Nivelul seric al CA-125 (normal <35 Ui/ml) - în anumite cazuri (de ex. paciente cu ascită/endometrioză severă cu infertilitate secundară)
    b) Alte investigaţii paraclinice pentru cazuri speciale (conform deciziei medicului specialist ginecolog)
    II. Schema terapeutică a pacientelor cu endometrioză/leiomiomatoză uterină în tratament cu acetat de leuprorelină
        Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacientelor care îndeplinesc criteriile de includere expuse la punctul I.1. de către medicul specialist ginecolog.
        Scheme terapeutice recomandate:
    1. Endometrioză
    - Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni
    2. Endometrioză severă, dificil controlată
    - Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni + terapie "add-back" (progesteron sau combinaţii estro-progestative) în scopul prevenirii/reducerii efectelor secundare (de ex. bufeuri, insomnie, uscăciune vaginală, demineralizări osoase).
    3. Endometrioză cu infertilitate secundară
    - Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 3 - 6 luni anterior fertilizării in vitro
    4. Leiomiomatoză uterină
    - Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni
        Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de eliberare).
        Administrarea se poate face subcutanat/intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic.
        Deşi s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea acesteia dacă nu este utilizată imediat.
    III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice în monitorizarea pacientelor în tratament cu acetat de leuprorelină
        Reevaluările pentru monitorizarea pacientelor în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate lunar de către un medic specialist ginecolog.
        Acestea vor include evaluarea dismenoreei, a durerilor/sensibilităţii pelviene, a dispareuniei severe precum şi a induraţiei pelviene. Sensibilitatea şi induraţia pelviană vor fi evaluate prin examen fizic pelvian. Pentru evaluarea simptomatologiei dureroase se vor utiliza scale vizuale analoge (de ex. scalele de 4 puncte Biberoglu şi Behrman sau chestionarul cu 79 de puncte McGill)
        Pentru cazurile la care se se consideră oportună/necesară administrarea prelungită (peste 6 luni) de acetat de leuprorelină, se recomandă evaluarea prin osteotomodensitometrie a densităţii minerale osoase lombare la un interval de până la 12 luni de la iniţierea terapiei.
    IV. Criteriile de excludere de la tratamentul cu acetat de leuprorelină ale pacientelor cu endometrioză/leiomiomatoză uterină
    A. Paciente care au contraindicaţii pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină:
    1) hipersensibilitate cunoscută la acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipienţi
    2) femei gravide sau care intenţionează să rămână gravide în timpul acestui tratament
    3) paciente cu sângerare vaginală nediagnosticată
    B. Acetatul de leuprorelină trebuie administrat cu precauţie la femeile care alăptează.
    V. PRESCRIPTOR1: Medici din specialitatea obstetrică ginecologie."

    23. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 204 cod (L040C): DCI GOSERELINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 204 cod (L040C): DCI GOSERELINUM
    1. ONCOLOGIE
    I. Definiţia afecţiunii:
        ● Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce (Goserelin, implant, 3,6 mg)
        ● Cancer de sân în stadiu avansat (Goserelin, implant, 3,6 mg)
        ● Cancer de prostată (Goserelin, implant, 3,6 mg şi Goserelin implant 10,8 mg)
    II. Stadializarea afecţiunii:
        ● Cancer de sân în stadiu avansat (Stadiile III şi IV) (Goserelin implant, 3,6 mg)
        ● Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce (Stadiul I şi II) (Goserelin, implant, 3,6 mg)
        ● Cancer de prostată care răspunde la tratamentul hormonal (Goserelin, implant, 3,6 mg)
        ● Cancer de prostată (Goserelin implant 10,8 mg):
    - Carcinomului de prostată metastazat;
    – Carcinomului de prostată local avansat, ca o alternativă la orhiectomie bilaterală;
    – Adjuvant al radioterapiei la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;
    – Adjuvant înainte de radioterapie la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;
    – Adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienţii cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii.
    III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
    1. Cancerul de sân (Goserelin implant, 3,6 mg):
        ● Vârstă, sex: femei în premenopauză sau perimenopauză;
        ● Parametrii clinico-paraclinici:
    - cancerului de sân în stadiu avansat care răspunde la tratamentul hormonal.
    – cancer de sân diagnosticat în stadiul precoce, cu receptori pentru estrogen, ca alternativă la chimioterapie
    2. Cancerul de prostată:
        o Goserelin implant, 3,6 mg:
        ● Vârstă, sex: bărbaţi
        ● Parametrii clinico-paraclinici: cancer de prostată care răspunde la tratament hormonal.
        o Goserelin implant, 10,8 mg:
        ● Vârstă, sex: bărbaţi
        ● Parametrii clinico-paraclinici:
    - în tratamentul carcinomului de prostată metastazat;
    – în tratamentul carcinomului de prostată local avansat, ca o alternativă la orhiectomie bilaterală;
    – ca tratament adjuvant al radioterapiei la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;
    – ca tratament adjuvant înainte de radioterapie la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;
    – ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienţii cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii.
    IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
        Doza:
        ● 3,6 mg goserelin (un implant Goserelinum), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile sau 10,8 mg goserelin implant, injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 12 săptămâni.
        Perioada de tratament:
        ● Goserelin implant, 3,6 mg:
        În cancerul de sân incipient: cel puţin 2 ani sau 5 ani la pacientele cu risc crescut şi/sau HER2 pozitiv
        ● Goserelin implant 10,8 mg: în tratamentul adjuvant al radioterapiei în tratamentul cancerului de prostată avansat, durata hormonoterapiei este de 3 ani.
        Durata optimă a tratamentului adjuvant nu a fost stabilită; într-un studiu clinic comparativ s-a demonstrat că tratamentul adjuvant cu Goserelinum timp de 3 ani, determină ameliorarea semnificativă a duratei de supravieţuire comparativ cu radioterapia izolată (Goserelin implant 10,8 mg).
    V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
        Parametrii clinico-paraclinici:
        Cancerul de sân:
        ● examen fizic,
        ● examene de laborator ale sângelui,
        ● imagistica (Rx, echo sau CT - acolo unde este necesar, în funcţie de evoluţia bolii)
        Cancerul de prostată:
        ● monitorizarea PSA;
        ● creatinina, hemoglobina şi monitorizarea funcţiei hepatice;
        ● scintigrafie osoasă, ultrasunete şi radiografie pulmonară.
        Periodicitate:
        În cancerul de sân avansat: evaluarea răspunsului după primele 3 luni de tratament, apoi ori de câte ori este necesar, în funcţie de evoluţia bolii.
        În cancerul de sân incipient: examen fizic la fiecare 3 - 6 luni în primii 3 ani, la fiecare 6-12 luni pentru următorii 3 ani, apoi anual. Mamografie ipsilaterală şi contralaterală la fiecare 1 - 2 ani. în cancerul de prostată fără metastaze la distanţă (MO), urmărirea pacienţilor se face la fiecare 6 luni. În cancerul de prostată cu metastaze la distanţă (Ml) urmărirea pacienţilor se face la fiecare 3 - 6 luni.
    VI. Criterii de excludere din tratament:
        ● Reacţii adverse: nu este cazul, dar criteriu de excludere poate fi oricare dintre următoarele: Contraindicaţii pentru goserelin implant 3,6 mg:
        Hipersensibilitate la goserelin, la alţi analogi LHRH sau la oricare dintre excipienţi.
        Sarcină
        Utilizarea goserelin în timpul alăptării nu este recomandată
        Goserelin nu este indicat la copii
        Contraindicaţii pentru goserelin implant 10,8 mg:
        Hipersensibilitate la goserelină, la alţi analogi LHRH (cum sunt: goserelină, leuprorelină, triptorelină, buserelină) sau la oricare dintre excipienţi.
    VII. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi
    2. ENDOMETRIOZA
    I. Definiţia afecţiunii:
        ● Endometrioză
    II. Stadializarea afecţiunii:
        ● Endometrioză stadiile I, II, III şi IV
    III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
    - vârstă, sex: femei diagnosticate cu endometrioză
    – parametrii clinico-paraclinici: prezenţa leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic, (protocol operator) şi/sau histopatologic
    IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
        ● doza: 3,6 mg goserelin (un implant), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile.
        ● perioada de tratament: numai pe o perioadă de 6 luni
        Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
        ● parametrii clinico-paraclinici:
    - clinic: ameliorează simptomatologia, inclusiv durerea
    – paraclinic: reduce dimensiunile şi numărul leziunilor endometriale.
        ● periodicitate: evaluarea răspunsului după primele 3 luni de tratament, apoi ori de câte ori este necesar, în funcţie de evoluţia bolii.
        Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu goserelinum sau lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie, va decide de întreruperea terapiei.
    V. Criterii de excludere din tratament:
        ● Contraindicaţii:
        Hipersensibilitate la goserelin, la alţi analogi LHRH sau la oricare dintre excipienţi.
    - Sarcină.
    – Utilizarea implantului cu Goserelin în timpul alăptării nu este recomandată.
        Co-morbidităţi: Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariţiei demineralizării osoase. S-a dovedit că terapia de substituţie hormonală, adiţională (un preparat estrogenic şi un progestativ, zilnic), la pacientele care primesc Goserelin pentru endometrioză, reduce demineralizarea osoasă, precum şi simptomatologia vasomotorie.
        Goserelin trebuie folosit cu precauţie la femeile cu afecţiuni metabolice osoase
        ● Non-responder
        ● Non-compliant
    VI. Reluare tratament (condiţii) - Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariţiei demineralizării osoase.
    VII. Prescriptori: medici din specialitatea obstetrică-ginecologie."

    24. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 207 cod (L047E): DCI TRIPTORELINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 207 cod (L047E): DCI TRIPTORELINUM
    A. PUBERTATE PRECOCE
        Pubertatea precoce se defineşte prin apariţia semnelor de dezvoltare pubertară la o vârstă mai mică cu 2 DS decât vârsta medie de intrare în pubertate; semnele clinice sugestive pentru debutul pubertar sunt: stadiul B2 (Tanner) la fete, stadiul G2 (testiculi cu dimensiuni mai mari de 2,5 cm diametru longitudinal) la băieţi şi/sau apariţia pilozităţii puboaxilare P2 la ambele sexe.
        Deşi la o privire superficială instalarea precoce a pubertăţii nu pare a avea impacte majore asupra stării de sănătate, instalarea precoce a pubertăţii se asociază cu o talie finală adultă mică, cu un impact psihologic negativ asupra fetiţelor menstruate la vârste mici şi, se pare, cu un risc mai mare de dezvoltare a neoplasmului mamar.
        Pubertatea precoce se însoţeşte de o accelerare a vitezei de creştere (caracteristică pubertară), dar de închiderea prematură a cartilajelor de creştere, astfel încât talia adultă finală va fi mai mică decât talia ţintă genetic. O serie de studii observaţionale au descris o talie medie de 152 cm în cazul fetelor şi de 156 cm în cazul băieţilor cu pubertate precoce, ceea ce corespunde unei diferenţe de înălţime faţă de media populaţională de 10 cm în cazul sexului feminin şi de 20 cm în cazul sexului masculin (Bar şi colab 1995, Kauli şi colab., 1997).
        Pubertatea precoce adevărată se defineşte ca fiind apariţia semnelor de dezvoltare pubertară ca urmare a activării gonadostatului hipotalamic, cu creşterea eliberării pulsatile de GnRH ("gonadotropin releasing hormon") şi consecutiv creşterea secreţiei de LH şi FSH.
        La sexul feminin cea mai frecventă este pubertatea precoce adevărată idiopatică, a cărei etiologie este necunoscută; în cazul băieţilor pubertatea precoce adevărată se datorează mai ales unor cauze tumorale hipotalamo-hipofizare.
        Tratamentul de elecţie al pubertăţii precoce adevărate este cu superagonişti de GnRH, care determină scăderea eliberării pulsatile hipofizare de LH şi FSH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH.
        Tratamentul se adresează îndeosebi pubertăţii precoce adevărate idiopatice, dar şi pubertăţii precoce adevărate secundare pseudopubertăţii precoce din sindroamele adrenogenitale congenitale. De asemeni se adresează şi pubertăţii precoce datorate hamartomului de tuber cinereum (anomalie congenitală SNC), precum şi pubertăţilor precoce determinate de cauze organice cerebrale, numai dacă după rezolvarea etiologică procesul de maturizare precoce persistă.
        Eficienţa tratamentului asupra vitezei de creştere, a maturizării osoase (apreciate prin radiografia de carp mână nondominantă) şi asupra taliei finale este cu atât mai mare cu cât tratamentul este iniţiat mai rapid.
    I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelin
    1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu triptorelin
    A. Pacientul prezintă diagnostic clinic şi paraclinic de pubertate precoce adevărată idiopatică stabilit astfel:
    a) Criterii clinice:
    a1) vârsta mai mică de 8 ani la sexul feminin şi 9 ani la sexul masculin;
    - accelerarea vitezei de creştere (> 6 cm/an) remarcată de părinţi sau de medicul pediatru ori medicul de familie;
    – progresia rapidă (în mai puţin de 6 luni) de la un stadiu pubertar la altul;
    – apariţia semnelor clinice de debut pubertar: telarha la sexul feminin/creşterea dimensiunilor testiculilor (diametru longitudinal peste 2,5 cm sau volum testicular peste 3 - 4 ml)/adrenarha la ambele sexe;
    – talie superioară vârstei cronologice.
    a2) pubertatea precoce idiopatică centrală cu debut de graniţă (vârsta 8-9 ani la sexul feminin şi respectiv 9 - 10 ani la sexul masculin) beneficiază de tratament dacă (este suficient un singur criteriu):
    - au vârsta osoasă ≤ 12 ani şi talia adultă predictată < 2 DS faţă de talia lor ţintă genetic; sau
    – asociază progresia rapidă a semnelor de pubertate (un stadiu de dezvoltare pubertară în 6 luni); sau
    – asociază patologie neuropsihică; sau
    – se estimează dezvoltarea de complicaţii/comorbidităţi la vârsta adultă
    b) Criterii paraclinice:
    - vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an;
    – test la superagonist de GnRH solubil (triptorelin solubil) sugestiv pentru un debut pubertar adevărat (LH la 4 ore de la administrare triptorelin solubil 100 μg/mpsc ≥ 5 ± 0,5 mUI/ml, E2 la 24 ore de la administrarea triptorelin solubil ≥ 70 ± 10 pg/ml)
    – volum uterin apreciat prin ecografia utero-ovariană ≥ 1,8 ml şi/sau identificarea ecografică a endometrului diferenţiat;
    – aspect al ovarelor la ecografia utero-ovariană sugestiv pentru debutul pubertar (ovare simetrice, volum mediu ovarian ≥ 1,9 ml şi aspect multifolicular al ovarelor);
    – dacă determinările serice hormonale bazale evidenţiază LH ≥ 1 mUI/ml şi/sau estradiol ≥ 30 pg/ml*) nu se mai impune efectuarea testului la triptorelin solubil (*) o valoare a estradiolului ≥ 30 pg/ml cu valori supresate ale gonadotropilor sugerează pubertate precoce periferică care se va evalua suplimentar şi care nu beneficiază per primam de terapie cu superagonişti de GnRH).
        N.B. Dintre criteriile paraclinice cea mai mare pondere diagnostică o are profilul hormonal.
    B. Sunt excluşi de la tratamentul cu triptorelin pacienţii care prezintă pubertate precoce adevărată de cauză tumorală, înainte de rezolvarea etiologică sau pacienţii cu pseudopubertate precoce; fac excepţie pacienţii care dezvoltă pubertate precoce adevărată secundar activităţii gonadice independente, caz în care se va asocia terapia cu triptorelin la terapia specifică a pseudopubertăţii precoce adevărate. De asemeni se exclud pacienţii a căror vârstă osoasă depăşeşte 12,5 - 13 ani la momentul diagnosticării.
    2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu triptorelin (evaluări nu mai vechi de 3 luni):
        Caracteristici clinice de pubertate precoce, certificate de:
    a) vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an
    b) niveluri plasmatice crescute de LH, FSH, estradiol/testosteron plasmatic bazal sau după stimulare cu Triptorelin solubil
    c) aspect ecografic pelvin sugestiv pentru debutul pubertar (sex feminin).
    3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu triptorelin:
    - Biochimie generală: glicemie, transaminaze, uree, creatinină
    – Dozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene, suprarenale sau hipofizare atunci când contextul clinic o impune.
    – Imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale.
    II. Criterii de prioritizare pentru protocolul de tratament cu triptorelin la pacienţii cu pubertate precoce adevărată
        Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de
    A. Criterii clinice:
    - vârstă - cu cât vârsta este mai mică şi tratamentul este mai precoce, cu atât eficienţa este mai mare, câştigul taliei finale fiind mai important;
    – gradul de progresie a maturizării - se vor trata de elecţie copiii care trec dintr-un stadiu pubertar în următorul în mai puţin de 3 luni;
    – gradul dezvoltării pubertare Tanner;
    – talia estimată - cu cât aceasta este mai redusă, indicaţia de tratament este mai puternică.
    B. Criterii paraclinice:
    - nivele de FSH, LH estradiol plasmatic/testosteron plasmatic bazale sugestive pentru debut pubertar sau răspuns amplu la testele de stimulare cu triptorelin solubil;
    – diferenţierea endometrului la ecografia utero-ovariană
    – avans rapid al vârstei osoase.
    III. Schema terapeutică a pacientului cu pubertate precoce adevărată în tratament cu triptorelin
        Terapia cu Triptorelin se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Protocolul terapeutic cu Triptorelin.
        Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze aparţinătorii asupra eficacităţii, a reacţiilor adverse şi a vizitelor periodice pentru administrarea şi monitorizarea tratamentului. Tratamentul se iniţiază şi se controlează doar în centrele specializate în tratarea şi monitorizarea acestei afecţiuni.
        Preparatul de 3,75 mg se va administra intramuscular profund la intervale de 26 - 28 zile în dozele menţionate în prospect (medicul evaluator va dispune manipularea dozelor nu doar în funcţie de greutate, ci şi de supresibilitatea axului gonadotrop-gonadal).
        Preparatul de 11.25 mg se va utiliza la copiii cu greutatea peste 20 kg şi se va administra intramuscular profund la 3 luni.
    IV. Criteriile de evaluare a eficacităţii terapeutice urmărite în monitorizarea pacienţilor din protocolul terapeutic cu triptorelin
        Evaluările şi reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor vor fi efectuate de un medic în specialitatea endocrinologie dintr-o unitate sanitară cu paturi numit mai jos medic evaluator.
    1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
        La interval de 6 luni
    2. Criterii de eficacitate terapeutică:
    A. Criterii de control terapeutic optim:
    - Simptomatologie şi semne clinice controlate: încetinirea vitezei de creştere, stagnarea sau chiar regresia semnelor pubertare
    – încetinirea procesului de maturizare osoasă
    – LH şi estradiol/testosteron plasmatic bazale în limite prepubertare
    – Aspect involuat la ecografia utero-ovariană
    – îmbunătăţirea prognosticului de creştere
    B. Criterii de control terapeutic satisfăcător:
    - Simptomatologie şi semne clinice controlate
    – LH, FSH şi estradiol/testosteron plasmatic bazale - valori prepubertare
    – Aspect involuat la ecografia utero-ovariană
    – Menţinerea prognosticului de creştere nefavorabil
    3. Criterii de ineficienţă terapeutică (necesită reevaluarea frecvenţei de administrare):
    - Simptomatologie evolutivă
    – Avansarea vârstei osoase
    – Valori ale FSH, LH şi estradiol/testosteron plasmatic în limite pubertare
    – Prognostic de creştere nefavorabil
    4. Procedura de monitorizare a terapiei:
    a) Iniţierea terapiei cu triptorelin se va face pentru 6 luni de tratament.
    b) După 6 luni pacientul revine la evaluator pentru aprecierea eficacităţii şi monitorizare şi ciclul se repetă.
    c) Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu triptorelin sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va decide întreruperea terapiei. Decizia de întrerupere a terapiei va fi adusă şi la cunoştinţa medicilor care au continuat prescrierea, după caz.
    5. Evaluarea rezultatului terapeutic la 6 luni şi decizia de a continua sau opri acest tratament se va face cu ajutorul parametrilor de evaluare obligatorii. Reavizarea terapiei pentru următoarele 6 luni se va face în condiţiile criteriilor de eficacitate terapeutică A sau B.
    V. Criteriile de excludere (întrerupere) a tratamentului cu triptorelin al pacienţilor cu pubertate precoce (este suficient un singur criteriu)
    - Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A sau B;
    – Apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor la tratamentul cu triptorelin documentate;
    – Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare;
    – Atingerea unei vârste apropiate de vârsta medie la care se produce un debut pubertar normal.
        N.B.: Întreruperea terapiei cu Triptorelin înainte de atingerea vârstei osoase de parametri pubertari (12 ani) atrage după sine evoluţia rapidă spre sudarea cartilajelor de creştere cu pierderi semnificative ale taliei finale.
        Prescriptori
        Iniţierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea endocrinologie; continuarea terapiei se poate face şi de către medicul de familie, în dozele şi durata indicată de specialist în scrisoarea medicală.
    B. ENDOMETRIOZA
        Endometrioza se defineşte prin prezenţa unui ţesut asemănător endometrului (mucoasei uterine) în afara localizării sale normale, cel mai adesea în trompele uterine, ovare sau la nivelul ţesuturilor pelvine.
        Endometrioza afectează cu precădere femeile cu vârste între 25 şi 40 ani şi reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze ale infertilităţii (30 - 40% dintre pacientele cu endometrioză sunt sterile).
        Endometrioza poate fi clasificată în funcţie de severitate, în mai multe stadii (conform American Fertility Society AFS):
    - Stadiul I - Endometrioza minoră
    – Stadiul II - Endometrioza uşoară
    – Stadiul III - Endometrioza moderată
    – Stadiul IV - Endometrioza severă
        Tratamentul medical al endometriozei se poate realiza cu analogi agonişti de GnRH, de tipul triptorelinei, care determină stoparea eliberării pulsatile a FSH şi LH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH şi intrarea în repaus a ţesutului endometriozic.
    I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelină
        Criterii clinice în timpul menstruaţiei:
    - flux menstrual abundent (menoragie)
    – menstruaţie care durează mai mult de 8 zile
    – menstruaţie precoce (înainte de 11 ani)
    – dismenoree (menstruaţie dureroasă) - durerea survine în general în a doua zi a menstruaţiei, apoi se agravează în mod progresiv. Crampele menstruale pot începe înainte de menstruaţie, persistă mai multe zile şi pot fi asociate cu dureri de spate sau cu dureri abdominale.
        Alte simptome survin mai rar şi apar de obicei în preajma ovulaţiei (uneori fără nicio legătură cu ciclul menstrual):
    - sângerări în afara menstruaţiei
    – dureri declanşate de schimbare poziţiei
    – dureri ale membrelor inferioare sau la nivelul vezicii
    – dureri în timpul actului sexual (dispareunie)
    – probleme urinare
    – (uneori) sânge în urină sau scaun
        Apariţia durerilor, repetabilitatea şi caracterul lor progresiv sunt indicii ce pot duce spre diagnosticul de endometrioză.
        Criterii paraclinice
        Laparoscopie cu puncţie biopsie - prezenţa leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic (protocol operator) şi/sau histopatologic.
    II. Schema de tratament cu triptorelină
        Doza recomandată este de 3,75 mg triptorelin i.m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), numai după o atentă pregătire a injecţiei, fără nici o pierdere de lichid (efectuat strict conform modului de administrare). Tratamentul trebuie să înceapă în primele 5 zile ale ciclului.
        Durata tratamentului: aceasta depinde de gravitatea iniţială a endometriozei şi de evoluţia sub tratament a manifestărilor sale clinice (funcţionale şi anatomice). în mod normal, endometrioză ar trebui tratată timp de cel puţin 4 luni şi cel mult 6 luni. Nu este indicat să se înceapă un al doilea tratament cu triptorelin sau cu alţi analogi GNRH. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu triptorelină sau lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie, va decide întreruperea terapiei.
        Prescriptori
        Medici din specialitatea obstetrică ginecologie.
    C. CANCER DE PROSTATĂ
        Indicaţie: Cancer de prostată hormonodependent avansat local (echivalent stadiului T3 - T4) sau metastatic (echivalent stadiului Ml).
    I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelină:
    1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratament:
    - Pacientul prezintă diagnostic clinic şi paraclinic de carcinom de prostată avansat local sau metastatic.
    2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru includerea pacienţilor în tratament cu triptorelină:
    - buletin histopatologic
    – examene imagistice necesare pentru stadializarea bolii (CT sau ultrasonografie prostatică; scintigrafie sau CT osos)
    – PSA
    – Hemoleucogramă
    – Biochimie: ALAT, ASAT, fosfataza alcalină, uree, creatinină, glicemie.
    II. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
        Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu triptorelină vor fi efectuate de un medic specialist oncologie medicală.
        Perioadele de timp la care se face evaluarea: 1 an
        Criterii de eficacitate terapeutică:
    - ameliorarea simptomatologiei clinice;
    – scăderea PSA-ului şi Testosteronului la nivelul de castrare (T < 5 ng/ml);
    – examene imagistice de reevaluare;
    – hemoleucograma;
    – Biochimie: TGO, TGP, ALP, uree, creatinina, glicemie.
    III. Schema terapeutică a pacientului cu carcinom de prostată în tratamentul cu triptorelin
        Terapia cu triptorelin se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în prezentul protocol.
        Administrarea se va face în exclusivitate de către personalul medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare.
        Preparatul se va administra intramuscular (i.m.) profund.
        Pot fi folosite 2 scheme terapeutice:
    - 3,75 mg triptorelin i.m. care se repetă la fiecare 4 săptămâni (28 de zile).
    – 11,25 mg triptorelin i.m. care se repetă la fiecare 3 luni (90 de zile).
    IV. Criterii de excludere din tratamentul cu triptorelină
    - Reacţii adverse grave;
    – Lipsa eficacităţii clinice şi paraclinice.
    V. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
        Nu se recomandă asocierea cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a prolactinei, pentru că acestea reduc numărul de receptori GNRH din hipofiză.
    VI. Reacţii adverse în cancerul de prostată
        La începutul tratamentului
        Simptome urinare, dureri osoase de origine metastatică, senzaţie de slăbiciune sau parestezii la nivelul picioarelor ca urmare a compresiei medulare date de metastaze pot fi exacerbate când testosteronul plasmatic este crescut tranzitor la începutul tratamentului. Astfel de manifestări sunt de obicei tranzitorii, dispărând în 1 - 2 săptămâni
        În timpul tratamentului
        Cele mai frecvent raportate reacţii adverse (înroşirea feţei cu senzaţie de căldură, scăderea libidoului, impotenţă sexuală) sunt legate de scăderea concentraţiilor plasmatice de testosteron ca urmare a acţiunii farmacologice a substanţei active şi sunt similare cu cele observate la alţi analogi de GNRH.
    VII. Supradozaj
        Nu au fost raportate cazuri de supradozaj la om. Datele din studiile la animale nu au demonstrat alte efecte decât cele asupra hormonilor sexuali şi aparatului reproducător. în cazul supradozajului este necesar tratament simptomatic.
    VIII. Medici prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală sau oncologie-radioterapie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul din specialitatea oncologie/oncologie-radioterapie sau, pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie desemnaţi."

    25. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 212 cod (L04AX04): DCI LENALIDOMIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 212 cod (L04AX04): DCI LENALIDOMIDUM
    I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
        ● Mielomul multiplu (MM)
    II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC
        ● Lenalidomida, ca tratament combinat, este indicata pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stern.
        ● Lenalidomida este indicată, în asociere cu dexametazonă, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puţin un tratament anterior.
        ● Lenalidomida ca monoterapie, este indicata pentru tratamentul de întreţinere al pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou-diagnosticat care au fost supuşi transplantului autolog de celule stern
        ● Indicat în combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN actualizate.
    III. CRITERII DE EXCLUDERE
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
        ● Femei gravide
        ● Femei aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite toate condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii
        ● Pacienţi incapabili să urmeze sau să respecte măsurile contraceptive necesare
    IV. TRATAMENT
        Consideraţii generale, pentru toate indicaţiile descrise mai jos:
        ● Regimul de dozaj va fi modificat în funcţie de datele clinice şi de laborator
        ● Ajustările de doze, în timpul tratamentului şi la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de Gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de Gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă.
        ● în cazul apariţiei neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru tratarea pacienţilor.
        ● Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă.
        ● Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi va lua doza următoare a doua zi, la ora obişnuită.
    A. Tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem.
    A.1. Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem
        Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN < 1,0 x 10^9/l şi/sau numărul de trombocite < 50 x 10^9/l.
        Doza recomandată
        Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.
        Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1,8, 15 şi 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii pot continua tratamentul cu lenalidomidă şi dexametazonă până la progresia bolii sau instalarea intoleranţei.
        Etapele reducerii dozelor

┌────────┬───────────────┬───────────────┐
│ │Lenalidomidă*a)│Dexametazonă*a)│
├────────┼───────────────┼───────────────┤
│Doza │25 mg │40 mg │
│iniţială│ │ │
├────────┼───────────────┼───────────────┤
│Nivel de│20 mg │20 mg │
│dozaj -1│ │ │
├────────┼───────────────┼───────────────┤
│Nivel de│15 mg │12 mg │
│dozaj -2│ │ │
├────────┼───────────────┼───────────────┤
│Nivel de│10 mg │8 mg │
│dozaj -3│ │ │
├────────┼───────────────┼───────────────┤
│Nivel de│5 mg │4 mg │
│dozaj -4│ │ │
├────────┼───────────────┼───────────────┤
│Nivel de│2,5 mg │Nu este cazul │
│dozaj -5│ │ │
└────────┴───────────────┴───────────────┘

        *a) Reducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi gestionată separat.
        Trombocitopenie

┌───────────┬──────────────────────────┐
│Când │Acţiune terapeutică │
│numărul de │recomandată │
│trombocite │ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│Scade la │Întreruperea tratamentului│
│valori < 25│cu lenalidomidă pentru │
│x 10^9/1 │restul ciclului*a) │
├───────────┼──────────────────────────┤
│Revine la │Scăderea cu un nivel de │
│valori > 50│dozaj la reluarea dozelor │
│x 10^9/1 │în ciclul următor │
└───────────┴──────────────────────────┘

        *a) În cazul apariţiei toxicităţii de limitare a dozei (TLD) > ziua 15 a unui ciclu, dozajul de lenalidomidă va fi întrerupt cel puţin pe durata rămasă a ciclului curent de 28 de zile
        Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

┌─────────────────────┬────────────────┐
│ │Acţiune │
│Când NAN │terapeutică │
│ │recomandată │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Scade pentru prima │Întreruperea │
│dată la valori < 0,5 │tratamentului cu│
│x 10^9/l │lenalidomidă │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Revine la valori ≥ 1 │Reluarea │
│x 10^9/l, când │tratamentului cu│
│neutropenia este │lenalidomidă, cu│
│singura formă de │doza iniţială, o│
│toxicitate observată │dată pe zi │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Revine la valori ≥ │ │
│0,5 x 10^9/l, când se│Reluarea │
│observă şi alte forme│tratamentului cu│
│de toxicitate │lenalidomidă, la│
│hematologică, │nivelul de dozaj│
│dependente de doză, │-1, o dată pe zi│
│în afara neutropeniei│ │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Pentru fiecare │Întreruperea │
│scădere ulterioară la│tratamentului cu│
│valori < 0,5 x 10^9/1│lenalidomidă │
├─────────────────────┼────────────────┤
│ │Reluarea │
│ │tratamentului cu│
│Revine la valori ≥ │lenalidomidă, la│
│0,5 x 10^9/1 │următorul nivel │
│ │inferior de │
│ │dozaj, o dată pe│
│ │zi. │
└─────────────────────┴────────────────┘

        *a) La discreţia medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) şi menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei.
        În cazul toxicităţii hematologice, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la următorul nivel superior de dozaj (până la doza iniţială) după ameliorarea funcţiei măduvei osoase (fără nicio toxicitate hematologică timp de cel puţin 2 cicluri consecutive : NAN ≥ 1,5 x 10^9/l, cu un număr de trombocite ≥ 100 x 10^9/l la începutul unui nou ciclu).
    A.2. Lenalidomidă în asociere cu bortezomib şi dexametazonă urmat de lena/idomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienţi neeligibili pentru transplant
        Tratament iniţial: Lenalidomidă în asociere cu bortezomib şi dexametazonă
        Administrarea de lenalidomidă în asociere cu bortezomib şi dexametazonă nu trebuie iniţiată dacă NAN este < 1,0 x 10^9/l şi/sau numărul de trombocite este < 50 x 10^9/l.
        Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu de 21 zile în asociere cu bortezomib şi dexametazonă.
        Bortezomib trebuie administrat prin injecţie subcutanată (1,3 mg/mp suprafaţă corporală), de două ori pe săptămână, în zilele 1, 4, 8 şi 11 ale fiecărui ciclu de 21 zile.
        Pentru informaţii suplimentare cu privire la doză, schema de administrare şi ajustările dozei pentru medicamentele administrate concomitent cu lenalidomida, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.
        Se recomandă până la opt cicluri de tratament de 21 zile (24 săptămâni de tratament iniţial).
        Continuarea tratamentului: Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii
        Se va continua administrarea de lenalidomidă 25 mg pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 zile, în asociere cu dexametazonă.
        Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.
        Etapele reducerii dozelor

┌────────────────────┬─────────────────┐
│ │Lenalidomidă*a) │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Doza iniţială │25 mg │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Nivel de dozaj -1 │20 mg │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Nivel de dozaj -2 │15 mg │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Nivel de dozaj -3 │10 mg │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Nivel de dozaj -4 │5 mg │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Nivel de dozaj -5 │2,5 mg │
└────────────────────┴─────────────────┘

        *a) Reducerea dozei pentru toate medicamentele poate fi gestionată independent
        Trombocitopenie

┌─────────────┬────────────────────────┐
│Atunci când │Curs recomandat de │
│numărul de │acţiune │
│trombocite │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Scade la < 30│întreruperea │
│x 10^9/l │tratamentului cu │
│ │lenalidomidă │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Reluarea tratamentului │
│Revine la ≥ │cu lenalidomidă, la │
│50 x 10^9/1 │nivelul de dozaj -1, o │
│ │dată pe zi │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Pentru │ │
│fiecare │Întreruperea │
│scădere │tratamentului cu │
│ulterioară │lenalidomidă │
│sub 30 x 10^9│ │
│/1 │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Reluarea tratamentului │
│Revine la ≥ │cu lenalidomidă, la │
│50 x 10^9/1 │următorul nivel inferior│
│ │de dozaj, o dată pe zi │
└─────────────┴────────────────────────┘


        Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

┌─────────────────────┬────────────────┐
│Atunci când NAN │Curs recomandat │
│ │de acţiune*a) │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Scade prima dată la <│întreruperea │
│0,5 x 10^9/1 │tratamentului cu│
│ │lenalidomidă │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Revine la ≥ 1 x 10^9/│Reluarea │
│1 atunci când │administrării de│
│neutropenia este │lenalidomidă o │
│singura toxicitate │dată pe zi, la │
│observată │doza iniţială │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Revine la ≥ 0,5 x 10^│ │
│9/1 atunci când se │Reluarea │
│observă alte │tratamentului cu│
│toxicităţi │lenalidomidă la │
│hematologice │nivelul de dozaj│
│dependente de doză, │-1, o dată pe zi│
│în afară de │ │
│neutropenie │ │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Pentru fiecare │Întreruperea │
│scădere ulterioară │tratamentului cu│
│sub < 0,5 x 10^9/1 │lenalidomidă │
├─────────────────────┼────────────────┤
│ │Reluarea │
│ │tratamentului cu│
│Revine la ≥ 0,5 x 10^│lenalidomidă, la│
│9/1 │următorul nivel │
│ │inferior de │
│ │dozaj, o dată pe│
│ │zi. │
└─────────────────────┴────────────────┘

        *a) La discreţia medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) şi menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei.
    A.3. Lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison, urmată de întreţinere cu lenalidomidă, la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant.
        Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) < 1,5 x 10^9/l şi/sau numărul de trombocite < 75 x 10^9/L.
        Doza recomandată
        Doza iniţială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, 0,18 mg/zi de melfalan, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/zi de prednison, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.
        Pacienţii care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul asociat din cauza intoleranţei vor fi trataţi cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe care orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.
        Etapele reducerii dozelor

┌────────┬────────────┬────────┬─────────┐
│ │Lenalidomidă│Melfalan│Prednison│
├────────┼────────────┼────────┼─────────┤
│Doza │10 mg*a) │0,18 mg/│2 mg/kg │
│iniţială│ │kg │ │
├────────┼────────────┼────────┼─────────┤
│Nivel de│7,5 mg │0,14 mg/│1 mg/kg │
│dozaj -1│ │kg │ │
├────────┼────────────┼────────┼─────────┤
│Nivel de│5 mg │0,10 mg/│0,5 mg/kg│
│dozaj -2│ │kg │ │
├────────┼────────────┼────────┼─────────┤
│Nivel de│2,5 mg │Nu este │0,25 mg/ │
│dozaj -3│ │cazul │kg │
└────────┴────────────┴────────┴─────────┘

        *a) Dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) şi se va menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei.
        Trombocitopenie

┌───────────┬──────────────────────────┐
│Când │Acţiune terapeutică │
│numărul de │recomandată │
│trombocite │ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│Scade │ │
│pentru │Întreruperea tratamentului│
│prima dată │cu lenalidomidă │
│la valori <│ │
│25 x 10^9/1│ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│Revine la │Reluarea tratamentului cu │
│valori ≥ 25│lenalidomidă şi │
│x 10^9/l │melfalan, la nivelul de │
│ │dozaj -1 │
├───────────┼──────────────────────────┤
│Pentru │ │
│fiecare │ │
│scădere │Întreruperea tratamentului│
│ulterioară │cu lenalidomidă │
│la │ │
│valori < 30│ │
│x 10^9/1 │ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Reluarea tratamentului cu │
│Revine la │lenalidomidă, la următorul│
│valori ≥ 30│nivel inferior de dozaj │
│x 10^9/l │(nivel de dozaj - 2 sau │
│ │-3), o dată pe zi. │
└───────────┴──────────────────────────┘


        Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

┌──────────────────────┬───────────────┐
│ │Acţiune │
│Când NAN │terapeutică │
│ │recomandată │
├──────────────────────┼───────────────┤
│Scade pentru prima │Întreruperea │
│dată la valori < 0,5 x│tratamentului │
│10^9/1*a) │cu lenalidomidă│
├──────────────────────┼───────────────┤
│ │Reluarea │
│Revine la valori ≥ 0,5│tratamentului │
│x 10^9/1 când │cu │
│neutropenia este │lenalidomidă, │
│singura formă de │cu doza │
│toxicitate observată │iniţială, o │
│ │dată pe zi │
├──────────────────────┼───────────────┤
│Revine la valori ≥ 0,5│Reluarea │
│x 10^9/1, când se │tratamentului │
│observă şi alte forme │cu │
│de toxicitate │lenalidomidă, │
│hematologică, │la nivelul de │
│dependente de doză, în│dozaj -1, o │
│afara neutropeniei │dată pe zi │
├──────────────────────┼───────────────┤
│Pentru fiecare scădere│Întreruperea │
│ulterioară la valori <│tratamentului │
│0,5 x 10^9/1 │cu lenalidomidă│
├──────────────────────┼───────────────┤
│ │Reluarea │
│ │tratamentului │
│ │cu │
│Revine la valori ≥ 0,5│lenalidomidă, │
│x 10^9/1 │la nivelul │
│ │inferior de │
│ │dozaj, o dată │
│ │pe zi. │
└──────────────────────┴───────────────┘

        *a) La discreţia medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) şi menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei.
    B. Lenalidomida este indicată, în asociere cu dexametazonă, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mie/om multiplu cărora li s-a administrat cel puţin un tratament anterior.
        Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN < 1,0 x 10^9/l şi/sau numărul de trombocite < 75 x 10^9/l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite < 30 x 10^9/l.
        Doza recomandată
        Doza iniţială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.
        Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la 12 şi 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament şi, ulterior, de 40 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile.
        Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenţie doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în considerare afecţiunea şi starea bolii pacientului.
        ● Etapele reducerii dozelor

┌─────────────────────────────┬────────┐
│Doza iniţială │25 mg │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Nivel de dozaj -1 │15 mg │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Nivel de dozaj -2 │10 mg │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Nivel de dozaj -3 │5 mg │
└─────────────────────────────┴────────┘


        ● Trombocitopenie

┌───────────┬──────────────────────────┐
│Când │Acţiune terapeutică │
│numărul de │recomandată │
│trombocite │ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│Scade │ │
│pentru │ │
│prima dată │Întreruperea tratamentului│
│până la │cu lenalidomidă │
│valori < 30│ │
│x 10^9/1 │ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│Revine la │Reluarea tratamentului cu │
│valori ≥ 30│lenalidomidă la nivelul de│
│x 10^9/1 │dozaj -1 │
├───────────┼──────────────────────────┤
│Pentru │ │
│fiecare │ │
│scădere │întreruperea tratamentului│
│ulterioară │cu lenalidomidă │
│la valori │ │
│sub 30 x 10│ │
│^9/1 │ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Reluarea tratamentului cu │
│ │lenalidomidă la următorul │
│Revine la │nivel inferior de dozaj │
│valori ≥ 30│(nivel de dozaj -2 sau │
│x 10^9/1 │-3), o dată pe zi. Nu │
│ │trebuie administrată o │
│ │doză mai mică de 5 mg pe │
│ │zi. │
└───────────┴──────────────────────────┘


        ● Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

┌─────────────────┬────────────────────┐
│Când NAN │Acţiune terapeutică │
│ │recomandată │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Scade pentru │Întreruperea │
│prima dată la │tratamentului cu │
│valori < 0,5 x 10│lenalidomidă │
│^9/1 │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Revine la valori │ │
│≥ 0,5 x 10^9/1, │Reluarea │
│când neutropenia │tratamentului cu │
│este singura │lenalidomidă, cu │
│formă de │doza iniţială, o │
│toxicitate │dată pe zi │
│observată │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Revine la valori │ │
│≥ 0,5 x 10^9/1, │ │
│când se observă │Reluarea │
│şi alte forme de │tratamentului cu │
│toxicitate │lenalidomidă, la │
│hematologică │nivelul de dozaj-1, │
│dependente de │o dată pe zi │
│doză, în afara │ │
│neutropeniei │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Pentru fiecare │ │
│scădere │Întreruperea │
│ulterioară la │tratamentului cu │
│valori < 0,5 x 10│lenalidomidă │
│^9/1 │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│ │Reluarea │
│ │tratamentului cu │
│ │lenalidomidă, la │
│ │următorul nivel │
│Revine la valori │inferior de dozaj │
│≥ 0,5 x 10^9/1 │(nivel de dozaj -1, │
│ │-2 sau -3), o dată │
│ │pe zi. Nu trebuie │
│ │administrată o doză │
│ │mai mică de 5 mg pe │
│ │zi. │
└─────────────────┴────────────────────┘

        *a) La discreţia medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) şi menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei
        Combinaţia lenalidomidă şi dexametazonă poate fi utilizată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puţin un tratament anterior şi în asociere cu alte terapii conform ghidurilor ESMO şi NCCN actualizate.
    C. Lenalidomidă. ca monoterapie, este indicata pentru tratamentul de întreţinere al pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou-diagnosticat care au fost supuşi transplantului autolog de celule stem
        Întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii care au fost supuşi transplantului autolog de celule stem (TACS) întreţinerea cu lenalidomidă trebuie iniţiată după recuperarea hematologică adecvată ulterioară TACS la pacienţii fără semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este < 1,0 x 109 /l, şi/sau numărul de trombocite este < 75 x 109 /l. Doza recomandată Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg, o dată pe zi, pe cale orală, administrată continuu (în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), până la progresia bolii sau apariţia intoleranţei. După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.
        ● Etapele reducerii dozelor

┌──────┬────────────────┬──────────────┐
│ │ │În cazul │
│ │Doza iniţiala │creşterii │
│ │(10 mg) │dozei (15 mg) │
│ │ │*a) │
├──────┼────────────────┼──────────────┤
│Nivel │ │ │
│de │5 mg │10 mg │
│dozaj │ │ │
│-1 │ │ │
├──────┼────────────────┼──────────────┤
│Nivel │5 mg (zilele │ │
│de │1-21 la fiecare │5 mg │
│dozaj │28 zile) 5 mg │ │
│-2 │ │ │
├──────┼────────────────┼──────────────┤
│Nivel │ │5 mg (zilele │
│de │Nu este cazul │1-21 la │
│dozaj │ │fiecare 28 │
│-3 │ │zile) │
├──────┼────────────────┴──────────────┤
│ │Nu administraţi doze sub 5 mg │
│ │(zilele 1-21 la fiecare 28 │
│ │zile) │
└──────┴───────────────────────────────┘

        *a) După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată
        ● Trombocitopenie

┌──────────────┬───────────────────────┐
│Când numărul │Acţiune terapeutică │
│de trombocite │recomandată │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Scade la │Întreruperea │
│valori < 30 x │tratamentului cu │
│10^9/1 │lenalidomidă │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Revine la │Reluarea tratamentului │
│valori ≥ 30 x │cu lenalidomidă, la │
│10^9/1 │nivelul de dozaj -1, o │
│ │data pe zi │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Pentru fiecare│Întreruperea │
│scădere │tratamentului cu │
│ulterioară sub│lenalidomidă │
│30 x 10^9/1 │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Revine la │Reluarea tratamentului │
│valori ≥ 30 x │cu lenalidomidă, la │
│10^9/1 │următorul nivel de │
│ │dozaj, o data pe zi │
└──────────────┴───────────────────────┘


        ● Neutropenie

┌──────────────┬───────────────────────┐
│Când numărul │Acţiune terapeutică │
│de neutrofile │recomandată │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Scade la │Întreruperea │
│valori < 0,5 x│tratamentului cu │
│10^9/1 │lenalidomida │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Revine la │Reluarea tratamentului │
│valori ≥ 0,5 x│cu lenalidomidă, la │
│10^9/1 │nivelul de dozaj -1, o │
│ │data pe zi │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Pentru fiecare│Întreruperea │
│scădere │tratamentului cu │
│ulterioară sub│lenalidomidă │
│< 0,5 x 10*9 │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Revine la │Reluarea tratamentului │
│valori ≥ 0,5 x│cu lenalidomidă, la │
│10^9/1 │următorul nivel de │
│ │dozaj, o data pe zi │
└──────────────┴───────────────────────┘

        *a) La discreţia medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) şi menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei.
    D. La administrarea lenalidomidei în asociere cu alte medicamente (combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN actualizate. înainte de iniţierea tratamentului trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător)
    V. PRECAUŢII ŞI ATENŢIONĂRI:
        Se recomandă profilaxia cu anticoagulante şi antiagregante la pacienţii care primesc terapie cu lenalidomida.
        Pacienţi cu insuficientă renală
        Lenalidomida este excretată în principal pe cale renală; pacienţii cu grade mai pronunţate de insuficienţă renală pot avea o toleranţă redusă la tratament.
        Alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.
        Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi mielom multiplu
        Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul iniţierii terapiei şi pe parcursul tratamentului, în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu insuficienţă renală în stadiu final.
        Nu există experienţă cu studii de fază III privind insuficienţa renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă).

┌───────────────┬──────────────────────┐
│Funcţia renală │Ajustarea dozei │
│(Clcr) │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Insuficienţă │ │
│renală moderată│10 mg, o dată pe zi*1)│
│(30 ≤ Clcr < 50│ │
│ml/minut) │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Insuficienţă │ │
│renală severă │7,5 mg o dată pe zi*2)│
│(Clcr < 30 ml/ │15 mg, la fiecare două│
│minut, fără a │zile │
│necesita │ │
│dializă) │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Insuficienţă │ │
│renală în │5 mg, o dată pe zi. În│
│stadiu final │zilele cu dializă, │
│(IRSF) │doza trebuie │
│(Clcr < 30 ml/ │administrată după │
│minut, │dializă. │
│necesitând │ │
│dializă) │ │
└───────────────┴──────────────────────┘

        *1) Doza poate fi mărită, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar în tolerează.
        *2) În ţările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.
        Atenţionări privind sarcina
        Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă. Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariţia unui efect teratogen al lenalidomidei la om.
        Condiţiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepţia cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă.
        Criterii pentru femeile care nu se mai află în perioada fertilă
        Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care îndeplineşte cel puţin unul dintre următoarele criterii:
        ● vârsta peste 50 ani şi amenoree instalată în mod natural de peste 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie în perioada fertilă.)
        ● insuficienţă ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog
        ● salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente
        ● genotip XY, sindrom Tumer, agenezie uterină.
        Recomandări
        Lenalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite toate condiţiile următoare:
        ● pacienta înţelege riscul teratogen prevăzut pentru făt
        ● pacienta înţelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puţin 4 săptămâni înaintea iniţierii tratamentului, pe toată durata tratamentului şi timp de cel puţin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului
        ● pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree
        ● pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace
        ● pacienta este informată şi înţelege posibilele consecinţele ale unei sarcini, precum şi necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă
        ● pacienta înţelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează lenalidomida, în urma obţinerii unui rezultat negativ la testul de sarcină
        ● pacienta înţelege necesitatea de a efectua teste de sarcină şi acceptă efectuarea acestora la fiecare 4 săptămâni, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată
        ● pacienta confirmă că înţelege riscurile şi precauţiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.
        Pentru pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă, datele farmacocinetice au demonstrat că lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi .Ca măsură de precauţie, şi luând în considerare categoriile speciale de pacienţi cu timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficienţă renală, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:
        ● să înţeleagă riscul teratogen prevăzut, în cazul în care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă
        ● să înţeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă şi care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (chiar dacă pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului şi timp de cel puţin 7 zile după întreruperea administrării dozelor şi/sau oprirea tratamentului.
        ● să înţeleagă faptul că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce pacientul se află sub tratament lenalidomidă, sau la scurt timp după ce acesta a încetat să ia lenalidomidă, pacientul trebuie să îşi informeze imediat medicul curant şi să îşi trimită partenera la un medic specializat sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări.
        Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure:
        ● pacienta îndeplineşte condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înţelegere
        ● pacienta a luat cunoştinţă de condiţiile menţionate mai sus.
        Contracepţie
        Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepţia cazului în care pacienta se angajează să menţină o abstinenţă totală şi continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind iniţierea contracepţiei.
        Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:
        ● implantul
        ● dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU)
        ● acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard
        ● sterilizarea tubară
        ● rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative
        ● anticoncepţionale care inhibă ovulaţia care conţin numai progesteron (desogestrel)
        Datorită faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat, şi, în mai mică măsură, pacientele cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente.
        Dacă o pacientă utilizează în mod obişnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menţine timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusă în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă.
        Implanturile şi dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.
        Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt în general recomandate, datorită riscului potenţial de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a unor pierderi de sânge semnificative la menstruaţie, care pot determina complicaţii la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.
        Teste de sarcină
        Conform prevederilor locale, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puţin 25 mUI/ml, aşa cum este descris în continuare. Această cerinţă include femeile aflate în perioada fertilă, care practică o abstinenţă totală şi continuă. în mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripţiei medicale şi eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeaşi zi. La femeile aflate în perioada fertilă, lenalidomida trebuie eliberată într- un interval de 7 zile de la data emiterii prescripţiei medicale.
        Înaintea iniţierii tratamentului
        Testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultaţiei medicale în care se prescrie lenalidomida sau într-un interval de 3 zile înaintea consultaţiei, în condiţiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul iniţierii tratamentului cu lenalidomidă.
        Monitorizarea pacientelor şi încheierea tratamentului
        Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, la fiecare cel puţin 4 săptămâni, inclusiv după cel puţin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultaţiei medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultaţii.
        Precauţii suplimentare
        Pacienţii trebuie instruiţi să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârşitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru eliminarea sigură.
        Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 7 zile după întreruperea tratamentului cu lenalidomidă.
    VI. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE
        Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom (IMWG)

┌──────────────┬───────────────────────┐
│Subcategorie │Criterii de răspuns │
│de răspuns │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR plus ASO-PCR │
│CR molecular │negative, sensibilitate│
│ │10^-5 │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR strict plus Absenta │
│ │PC cu aberaţii │
│ │fenotipice (clonale) la│
│ │nivelul MO, după │
│CR │analiza unui număr │
│imunofenotipic│total minim de 1 milion│
│ │de celule medulare prin│
│ │citometrie de flux& │
│ │multiparametric (cu >4 │
│ │culori) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR conform definiţiei │
│ │de mai jos plus Raport │
│ │normal al FLC si │
│CR strict │Absenta PC clonale, │
│(sCR) │evaluate prin │
│ │imumohistochmie sau │
│ │citometrie de flux cu │
│ │2-4 culori │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Rezultate negative la │
│ │testul de imunofixare │
│ │in ser si urina si │
│CR │Dispariţia oricăror │
│ │plasmocitoame de la │
│ │nivelul ţesuturilor moi│
│ │şi < 5% PC in MO │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Proteina IM decelabila │
│ │prin imunofixare in ser│
│ │şi urină, dar nu prin │
│ │electroforeza sau │
│VGPR │Reducere de cel puţin │
│ │90% a nivelurilor │
│ │serice de protein M │
│ │plus Protein M urinara │
│ │< 100 mg/24 ore │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Reducerea a proteinei M│
│ │serice şi reducerea │
│ │proteinei M urinare din│
│ │24 ore cu > 90% sau │
│ │până la < 200 mg în 24 │
│ │ore. Dacă proteina M │
│ │serică şi urinară nu │
│ │sunt decelabile este │
│ │necesară o reducere > │
│ │50% a diferenţei dintre│
│ │nivelurile FLC │
│ │implicate şi cele │
│ │neimplicate, în locul& │
│ │criteriilor care │
│ │reflectă statusul │
│ │proteinei M. Daca │
│ │proteina M serică şi │
│PR │urinară nu sunt │
│ │decelabile, iar testul │
│ │lanţurilor uşoare │
│ │libere este │
│ │nedecelabil, o reducere│
│ │> 50% a PC este │
│ │necesară în locul │
│ │proteinei& M, dacă │
│ │procentul iniţial al PC│
│ │din MO a fost > 30%. │
│ │Pe lângă criteriile │
│ │enumerate mai sus, este│
│ │necesară o reducere > │
│ │50% a dimensiunilor │
│ │plasmoeitoamelor de la │
│ │nivelul ţesuturilor │
│ │moi, dacă acestea au │
│ │fost iniţial prezente │
└──────────────┴───────────────────────┘

        PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial; ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere.
    VII. PRESCRIPTORI
        Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală, dacă în judeţ nu există hematologi).
    Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog."

    26. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 217 cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB (PROLIA) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 217 cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB (PROLIA)
    I. Indicaţii:
        Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză cu risc crescut de fracturi după tratamentul iniţiat cu bifosfonaţi sau care au intoleranţă sau contraindicaţie la bifosfonaţi.
    II. Criterii de includere
    A. Pacienţi (femei în postmenopauză) cu osteoporoză care au primit terapie antiresorbtivă minim 3 ani şi care îndeplinesc unul dintre cele 2 criterii de mai jos:
    a) au avut fractură de fragilitate definită ca fractură spontană sau la traumatisme minime apărută în perioada de adult, după 50 ani.
    b) au scor T ≤ -2,5 DS şi asociază alţi 3 factori de risc din tabelul de mai jos*)

┌───────────────┬──────────────────────┐
│*) Factorii de │ │
│risc incluşi in│Caracteristici │
│calcularea FRAX│ │
│(VVHO) │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Vârsta │> 65 ani la femei │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Menopauza │Ultima menstruaţie │
│precoce │înainte de 40 de ani │
│ │**) │
├───────────────┼──────────────────────┤
│IMC (indice de │< 20 Kg/mp │
│masă corporală)│ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Terapia anterioară │
│ │(minim 3 luni) sau │
│Tratament cu │actuală cu │
│glucocorticoizi│corticosteroizi │
│ │sistemici ≥ 7,5 mg/zi │
│ │prednison sau │
│ │echivalent │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Minim 3 unităţi/zi ( │
│ │Echivalentul este un │
│ │pahar standard de bere│
│Consum de │(285ml), o singura │
│alcool │măsură de tărie │
│ │(30ml), un pahar mediu│
│ │de vin (120ml), sau o │
│ │măsură de aperitiv │
│ │(60ml) )**) │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Istoric │ │
│familial de │Fractura de şold la │
│fractură de │unul dintre părinţi**)│
│şold │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Fumatul activ │Pacient fumător în │
│ │prezent **) │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Artrita │Diagnostic confirmat │
│reumatoidă │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Pacientul prezintă o │
│ │afecţiune asociată cu │
│ │osteoporoza: diabet │
│ │zaharat tip 1 │
│ │(insulinodependent), │
│ │osteogeneza │
│ │imperfectă, │
│Osteoporoza │hipertiroidism vechi, │
│secundară │netratat, │
│ │hipogonadism, │
│ │malnutriţie cronică, │
│ │malabsorbţie, boala │
│ │hepatică cronica, │
│ │tratamentul cu │
│ │inhibitori de │
│ │aromatază │
└───────────────┴──────────────────────┘

        **) factori de risc care se vor proba pe baza declaraţiei pacientului
    B. Pacienţi (femei în postmenopauză) cu osteoporoză la care tratamentul cu bisfosfonaţi este contraindicat, sau există intoleranţă la tratamentul cu bisfosfonaţi;
    C. Pacienţi (femei în postmenopauză) cu osteoporoză în condiţiile lipsei de răspuns la tratamentul cu bisfosfonaţi. Lipsa de răspuns este definită ca minim 12 luni de tratament cu bifosfonaţi şi unul dintre cele 2 criterii de mai jos:
    a) apariţia unei fracturi de fragilitate în perioada tratamentului, după minim 12 luni de la iniţierea acestuia
    b) pierdere de densitate minerală osoasă (DMO) măsurată prin DXA (dual x-ray absorbtiometry=absorbţiometrie duală cu raze X), ≥ 5% la nivelul coloanei lombare sau capului femural, sau 4% la nivelul şoldului total, repetată la ≥ 1 an
    D. Pacienţi (femei în postmenopauză) aflaţi deja în tratament cu denosumab şi care respectă indicaţia compensată şi unul din criteriile de eligibilitate de mai sus. Pauza de tratament (drug holiday) nu se recomandă.
    III. Iniţierea tratamentului (documente/investigaţii):
    a) Dacă este cazul, DXA şold şi/sau DXA coloană. în condiţiile imposibilităţii măsurării DMO la nivelul coloanei lombare şi şoldului, se va efectua DXA antebraţ (33% radius)
    b) Imagistica - pentru documentarea diagnosticului de fractură, una din următoarele: radiografie simplă, RMN, CT sau documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale;
    c) Tratament anterior pentru osteoporoză;
    d) Calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, 25 OH vitamina D (determinarea nu este necesară în cazul în care pacientul se află în terapie cu alfacalcidol), alte investigaţii necesare pentru screening-ul cauzelor secundare de osteoporoză conform recomandării medicului curant
    IV. Doze şi mod de administrare
        Doza recomandată de Prolia este de 60 mg administrată sub forma unei singure injecţii subcutanate, o dată la 6 luni la nivelul coapselor sau abdomenului sau a braţului.
        Pacienţii trebuie să primească suplimente adecvate de calciu (1000-1200 mg/zi) şi vitamină D (800 - 1000 Ui/zi) în cazul suficienţei de vitamină D şi al unei funcţii renale normale. Se va corecta deficitul de vitamină D dacă există, şi se administrează metaboliţi activi ai vitaminei D la cei cu funcţie renală afectată, la indicaţia medicului curant.
    V. Criterii de excludere
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
        (lista excipienţi: Acid acetic glacial; Hidroxid de sodiu; Sorbitol (E420); Polisorbat 20; Apă pentru preparate injectabile).
    VI. Alte precauţii şi recomandări
    a) Este important să se identifice pacienţii cu risc pentru hipocalcemie. Hipocalcemia trebuie corectată printr-un aport corespunzător de calciu şi vitamină D înainte de începerea tratamentului. Se recomandă monitorizarea clinică a concentraţiei de calciu înainte de fiecare doză, şi la pacienţii cu predispoziţie la hipocalcemie (în mod special la cei cu insuficienţă renală severă), în decurs de două săptămâni după doza iniţială.
        Dacă un pacient prezintă simptome suspecte de hipocalcemie în timpul tratamentului, trebuie măsurată calcemia.
    b) Pauza de tratament (Drug holiday) nu este recomandată, deoarece markerii biochimici ai turnoverului osos revin la nivelul iniţial al tratamentului cu denosumab în 18-24 luni, iar riscul de fracturi noi vertebrale va creşte.
    c) Întreruperea tratamentului cu denosumab, în cazul unor reacţii adverse sau ameliorării semnificative a riscului de fractură se va face la recomandarea medicului specialist, cu recomandarea continuării tratamentului minim 1 an cu bifosfonat cu remanenţă osoasă mare, pentru a evita creşterea riscului de fracturi la întreruperea tratamentului cu denosumab.
    VII. Monitorizare
    a) Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): evaluare DXA la 2 ani sau la recomandarea medicului curant;
    b) Analize biochimice: calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, la 6 luni.
    VIII. Medicii prescriptori
    Iniţierea şi continuarea se face de către medici cu specialitatea endocrinologie, reumatologie."

    27. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 230 cod (N007F): DCI ARIPIPRAZOLUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 230 cod (N007F): DCI ARIPIPRAZOLUM
    I. Clasa de medicamente:
        Antipsihotice de generaţia a 2-a
    II. Forme farmaceutice:
        Forme orale, formă parenterală cu eliberare imediată, formă parenterală cu eliberare prelungită
    III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10)
        Forma orală
    a) Principale
        ● Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară (320) - episodul maniacal şi episodul mixt.
    b) Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de