1. După poziţia 262 se introduc cinci noi poziţii, poziţiile 263, 264, 265, 266 şi 267, cu următorul cuprins:
┌───┬─────┬────────┬───┬───────────────────────┐
│NR.│ANEXĂ│COD │TIP│DENUMIRE │
│ │ │PROTOCOL│ │ │
├───┼─────┼────────┼───┼───────────────────────┤
│1. │263 │L04AA26 │DCI│BELIMUMABUM │
├───┼─────┼────────┼───┼───────────────────────┤
│1. │264 │J06BA01 │DCI│IMUNOGLOBULINĂ UMANĂ │
│ │ │ │ │NORMALĂ │
├───┼─────┼────────┼───┼───────────────────────┤
│1 │265 │A10AE54 │DCI│COMBINAŢII (INSULINE │
│ │ │ │ │GLARGINE+LIXISENATIDUM)│
├───┼─────┼────────┼───┼───────────────────────┤
│1 │266 │L01CD04 │DCI│CABAZITAXELUM │
├───┼─────┼────────┼───┼───────────────────────┤
│ │ │ │ │PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN │
│ │ │ │ │HEPATITĂ CRONICĂ ŞI │
│ │ │ │ │CIROZĂ HEPATICĂ │
│1 │267 │J05AX6 │DCI│COMPENSATĂ CU VHC, CU │
│ │ │ │ │MEDICAMENTE CU ACŢIUNE │
│ │ │ │ │ANTIVIRALĂ DIRECTĂ │
│ │ │ │ │(INTERFERON-FREE) │
└───┴─────┴────────┴───┴───────────────────────┘
2. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 8 cod (A008E): DCI IMIGLUCERASUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI IMIGLUCERASUM Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β-glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutaţii la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanţe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină şi oase. Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) şi retard de creştere, dacă debutul clinic survine în copilărie. Boala Gaucher are 3 forme: 1. tip 1; 2. tip 2 (forma acută neuronopată); 3. tip 3 (forma cronică neuronopată). Pacienţii cu boala Gaucher au o scădere semnificativă a calităţii vieţii, abilităţile sociale şi fizice putând fi grav afectate. La pacienţii cu tipul 2 sau tipul 3 de boală, la tabloul clinic menţionat se adaugă semne şi simptome care indică suferinţa neurologică cu debut la sugar şi evoluţie infaustă (tipul 2) sau sugar-adult (tipul 3). Diagnosticul specific se stabileşte pe baza următoarelor criterii: - valoare scăzută a β glucocerebrozidazei < 15 - 20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic) – prezenţa unor mutaţii specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β glucocerebrozidazei (localizată 1q21) - diagnostic molecular. Tratamentul specific bolii Gaucher este tratamentul de substituţie enzimatică (TSE) şi cel de reducere a substratului (TRS). Tratamentul cu Imiglucerasum este un tratament specific de substituţie enzimatică. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENT Sunt eligibili pentru includerea în tratament de substituţie enzimatică cu Imiglucerasum numai pacienţii cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher. Criteriile de includere în tratament sunt următoarele: I. Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru pacienţii sub 18 ani - prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii: 1. Retard de creştere 2. Organomegalie simptomatică sau disconfort mecanic 3. Citopenie severă: a. Hb < 10 g/dl (datorată bolii Gaucher) b. Trombocite < 60.000/mmc sau c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie 4. Boală osoasă simptomatică 5. Prezenţa formei neuronopate cronice (tipul 3) sau existenţa în fratrie a unui pacient cu această formă de boală II. Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru adulţi - prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii: 1. Creştere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte 2. Citopenie severă: a. Hb < 9 g/dl (datorată bolii Gaucher şi nu unor alte cauze) b. Trombocite < 60.000/mmc sau c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie 3. Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, crize osoase, necroză avasculară. B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE cu IMIGLUCERASUM A PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER Tratamentul cu Imiglucerasum se administrează în perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni, de obicei în doză de 30 - 60 U/kgcorp, în funcţie de severitate, pentru tipul 1 de boală Gaucher şi 60 - 80 U/kgcorp pentru tipul 3 de boală Gaucher. Pacienţii care au fost trataţi cu terapia de înlocuire cu enzima velaglucerase alfa pentru boala Gaucher de tip 1 pot fi mutaţi pe tratamentul cu imiglucerasum (utilizând acelaşi dozaj şi aceeaşi frecvenţă), dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Velaglucerase alfa conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament. Tratamentul de substituţie enzimatică este necesar toată viaţa. C. MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER În monitorizarea bolii Gaucher se vor avea în vedere următoarele obiective*): 1. Anemia*): *) Internaţional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014. – hemoglobina trebuie să crească după 1 - 2 ani de TSE la: ≥ 11 g/dl (la femei şi copii); ≥ 12 g/dl (la bărbaţi) 2. Trombocitopenia*): *) Internaţional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014. – fără sindrom hemoragipar spontan; – trombocitele trebuie să crească după 1 an de TSE: de cel puţin 1,5 ori (la pacienţii nesplenectomizaţi); la valori normale (la pacienţii splenectomizaţi) 3. Hepatomegalia*) *) Internaţional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014. – obţinerea unui volum hepatic = 1 - 1,5 x N^1) ^1) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100 – reducerea volumului hepatic cu: 20 - 30% (după 1 - 2 ani de TSE) 30 - 40% (după 3 - 5 ani de TSE) 4. Splenomegalia*) *) Internaţional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014. – obţinerea unui volum splenic ≤ 2 - 8 x N^2) ^2) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; Valoarea normală = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100 – reducerea volumului splenic cu: 30 - 50% (după primul an de TSE) 50 - 60% (după 2 - 5 ani de TSE) 5. Dureri osoase*) *) Internaţional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014. – absenţe după 1 - 2 ani de tratament 6. Crize osoase*) *) Internaţional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014. – absente 7. Ameliorare netă a calităţii vieţii 8. La copil/adolescent: - normalizarea ritmului de creştere - pubertate normală Recomandări pentru evaluarea pacienţilor cu boala Gaucher tip 1: - la stabilirea diagnosticului ............. tabel I – în cursul monitorizării .................. tabel II Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienţilor cu boala Gaucher tip 3 ....... tabel III D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENŢILOR DIN TRATAMENT: 1. Lipsă de complianţă la tratament; 2. Eventuale efecte adverse ale terapiei (foarte rare/excepţionale): prurit şi/sau urticarie (raportate la 2,5% dintre pacienţi), dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem (excepţional); Recomandări pentru monitorizarea pacienţilor cu Boala Gaucher Tip I: Tabelul I Evaluare la stabilirea diagnosticului
┌───────────────┬─────────────────┬───────────┬───────────────┬───────────┐
│ │Evaluarea │Evaluarea │Ex. Cardio- │Calitatea │
│Ex. Bioumorale │organomegaliei**)│bolii │Pulmonare │Vieţii │
│ │ │osoase │ │ │
├───────────────┼─────────────────┼───────────┼───────────────┼───────────┤
│- │ │ │ │ │
│Hemoleucograma:│ │ │ │ │
│Hemoglobina │ │ │ │ │
│Nr. Trombocite │ │ │ │ │
│Leucocite │ │ │ │ │
│- Markeri │ │ │ │ │
│Biochimici*) │ │ │ │ │
│Chitotriozidaza│ │ │ │ │
│(sau: Iyso │ │ │ │ │
│GL-1; CCL18; │ │1. IRM***) │ │ │
│etc^1) │ │(secţiuni │ │ │
│ACE │ │coronale; │ │ │
│Fosfataza acida│ │T1 şi T2) a│ │ │
│tartrat │ │întregului │ │ │
│rezistenta │ │femur │ │ │
│- Analiza │ │(bilateral)│ │ │
│mutaţiilor │ │2. Rgr. │ │ │
│- Teste │ │- femur │ │ │
│hepatice │ │(AP- │1. ECG │SF-36 │
│AST/ALT │ │bilateral) │2. Rgr. toracic│Health │
│bilirubina │1. Volumul │- coloana │3. │Survey │
│(directă şi │splinei (IRM/CT │vertebrală │Ecocardiografie│(Raportarea│
│indirectă) │volumetric) │(LL) │(Gradientul la │pacientului│
│gamma GT │2. Volumul │- pumn şi │nivel de │- nivel de │
│colinesteraza │hepatic (IRM/CT │mână pentru│tricuspida- │sănătate la│
│timp de │volumetric) │vârsta │PSDV-) pentru │nivel │
│protrombină │ │osoasă │pacienţi cu │funcţional │
│proteine totale│ │(pentru │vârsta mai mare│şi stare de│
│albumina │ │pacienţi cu│de 18 ani. │bine) │
│- Evaluări │ │vârsta de │ │ │
│metabolice: │ │sau sub 14 │ │ │
│Colesterol (T, │ │ani) │ │ │
│HDL, LDL) │ │3. DEXA (de│ │ │
│Glicemie; HbA1C│ │coloana │ │ │
│Calciu; Fosfor;│ │lombară şi │ │ │
│Fosfataza │ │de col │ │ │
│alcalină; │ │femural │ │ │
│Sideremia; │ │bilateral) │ │ │
│feritina │ │ │ │ │
│- Teste │ │ │ │ │
│opţionale: │ │ │ │ │
│imunoglobuline │ │ │ │ │
│cantitativ │ │ │ │ │
│capacitate │ │ │ │ │
│totală de │ │ │ │ │
│legare a Fe │ │ │ │ │
│Vit B12 │ │ │ │ │
└───────────────┴─────────────────┴───────────┴───────────────┴───────────┘
^1) markeri sensibili ai activităţii bolii *) unul dintre cele trei teste **) organomegalia se va exprima atât în cmc cât şi în multiplu faţă de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100 ***) IRM osos va preciza prezenţa şi localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice. Tabelul II Evaluare în cursul monitorizării
┌────────────────┬───────────────┬────────────────┐
│ │Pacienţi fără │Pacienţi cu │
│ │terapie de │terapie de │
│ │substituţie │substituţie │
│ │enzimatică │enzimatică │
│ ├───────┬───────┼───────┬────────┤
│ │La │La │La │La │
│ │fiecare│fiecare│fiecare│fiecare │
│ │12 luni│12 - 24│6 luni │12 - 24 │
│ │ │luni │ │luni │
├────────────────┼───────┴───────┴───────┼────────┤
│Hemoleucograma │ │ │
├────────────────┼───────┬───────┬───────┼────────┤
│Hb │X │ │X │ │
├────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│Nr. trombocite │X │ │X │X │
├────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│Markeri │ │ │ │ │
│biochimici │ │ │ │ │
│Chitotriozidaza │ │ │ │X │
│(sau: Iyso GL-1;│ │ │ │(oricare│
│CCL18; etc^1) │X │ │ │din │
│ACE │ │ │ │teste) │
│Fosfataza acida │ │ │ │ │
│tartrat │ │ │ │ │
│rezistenta │ │ │ │ │
├────────────────┼───────┴───────┴───────┴────────┤
│Evaluarea │ │
│organomegaliei*)│ │
├────────────────┼───────┬───────┬───────┬────────┤
│Volumul Splenic │ │ │ │ │
│(IRM/CT │ │X │ │X │
│volumetric) │ │ │ │ │
├────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│Volumul Hepatic │ │ │ │ │
│(IRM /CT │ │X │ │X │
│volumetric) │ │ │ │ │
├────────────────┼───────┴───────┴───────┴────────┤
│Evaluarea bolii │ │
│osoase │ │
├────────────────┼───────┬───────┬───────┬────────┤
│1. IRM**) │ │ │ │ │
│(secţiuni │ │ │ │ │
│coronale; T1 şi │ │X │ │X │
│T2) a întregului│ │ │ │ │
│femur │ │ │ │ │
│(bilateral) │ │ │ │ │
├────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│2. Rgr.: - femur│ │X │ │X │
│(AP - bilateral)│ │ │ │ │
├────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│- coloana │ │X │ │X │
│vertebrală (LL) │ │ │ │ │
├────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│- pumn şi mână │ │ │ │ │
│(pentru pacienţi│X │ │ │ │
│cu vârsta egală │ │ │ │ │
│sau sub 14 ani) │ │ │ │ │
├────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│3. DEXA (de │ │ │ │ │
│coloana lombară │ │X │ │X │
│şi de col │ │ │ │ │
│femural) │ │ │ │ │
├────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│5. │ │ │ │ │
│Ecocardiografie │ │ │ │X │
│inclusiv │ │ │ │ │
│măsurarea PSDV │ │ │ │ │
├────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│Teste │X │ │X │ │
│bio-umorale***) │ │ │ │ │
├────────────────┼───────┴───────┴───────┴────────┤
│Calitatea vieţii│ │
├────────────────┼───────┬───────┬───────┬────────┤
│SF-36 Health │ │ │ │ │
│Survey (sănătate│ │ │ │ │
│la nivel │X │ │ │X │
│funcţional şi │ │ │ │ │
│stare de bine) │ │ │ │ │
└────────────────┴───────┴───────┴───────┴────────┘
^1) markeri sensibili ai activităţii bolii *) organomegalia se va exprima atât în cmc cât şi în multiplu faţă de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100 **) IRM osos va preciza prezenţa şi localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroza avasculară; leziuni litice. ***) A se vedea în tabelul I. Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienţilor cu Boală Gaucher tip III Tabelul III
┌───────────────┬────────┬───────────────┬───────────────┐
│ │Toţi │Pacienţi FĂRĂ │Pacienţi CU │
│ │pacienţi│terapia │terapie │
│ │ │enzimatică │enzimatică │
│ ├────────┼───────┬───────┼───────┬───────┤
│ │ │La │La │La │La │
│ │La debut│fiecare│fiecare│fiecare│fiecare│
│ │ │6 luni │12 luni│6 luni │12 luni│
├───────────────┼────────┴───────┴───────┴───────┴───────┤
│Antecedente │ │
│personale │ │
│neurologice │ │
├───────────────┼────────┬───────┬───────┬───────┬───────┤
│Debutul │X │ │ │ │ │
│simptomelor │ │ │ │ │ │
├───────────────┼────────┴───────┴───────┴───────┴───────┤
│Retardul │ │
│creşterii*) │ │
├───────────────┼────────┬───────┬───────┬───────┬───────┤
│Debutul │ │ │ │ │ │
│retardului de │X │X │ │X │ │
│creştere │ │ │ │ │ │
├───────────────┼────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Vârsta osoasă │X │X │ │X │ │
├───────────────┼────────┴───────┴───────┴───────┴───────┤
│Examenul │ │
│Nervilor │ │
│Cranieni │ │
├───────────────┼────────────────────────────────────────┤
│Mişcări oculare│ │
│rapide (sacade │ │
│orizontale) │ │
├───────────────┼────────┬───────┬───────┬───────┬───────┤
│Nistagmus │X │X │ │X │ │
├───────────────┼────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Strabism │X │X │ │X │ │
│convergent │ │ │ │ │ │
├───────────────┼────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Urmărirea lentă│X │X │ │X │ │
│a unui obiect │ │ │ │ │ │
├───────────────┼────────┴───────┴───────┴───────┴───────┤
│Vorbirea │ │
├───────────────┼────────┬───────┬───────┬───────┬───────┤
│Disartrie │X │X │ │X │ │
├───────────────┼────────┴───────┴───────┴───────┴───────┤
│Alimentaţie │ │
├───────────────┼────────┬───────┬───────┬───────┬───────┤
│Tulb. de │X │X │ │X │ │
│masticaţie │ │ │ │ │ │
├───────────────┼────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Tulb. de │X │X │ │X │ │
│deglutiţie │ │ │ │ │ │
├───────────────┼────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Stridor │X │X │ │X │ │
├───────────────┼────────┴───────┴───────┴───────┴───────┤
│Postura capului│ │
├───────────────┼────────┬───────┬───────┬───────┬───────┤
│Retroflexie │X │X │ │X │ │
├───────────────┼────────┴───────┴───────┴───────┴───────┤
│Evaluare │ │
│motorie │ │
├───────────────┼────────┬───────┬───────┬───────┬───────┤
│Mioclonii │X │X │ │X │ │
├───────────────┼────────┴───────┴───────┴───────┴───────┤
│motricitate │ │
│fină │ │
├───────────────┼────────┬───────┬───────┬───────┬───────┤
│Prehensiune │ │ │ │ │ │
│Index - Mediu │X │X │ │X │ │
│(vârsta sub 2 │ │ │ │ │ │
│ani) │ │ │ │ │ │
├───────────────┼────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Atingeri rapide│X │X │ │X │ │
│fine │ │ │ │ │ │
├───────────────┼────────┴───────┴───────┴───────┴───────┤
│Motricitate │ │
├───────────────┼────────┬───────┬───────┬───────┬───────┤
│Slăbiciune │X │X │ │X │ │
│musculară │ │ │ │ │ │
├───────────────┼────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Spasticitate │X │X │ │X │ │
├───────────────┼────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Tremor în │ │ │ │ │ │
│repaos şi la │X │X │ │X │ │
│întindere │ │ │ │ │ │
├───────────────┼────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Manif. │X │X │ │X │ │
│extrapiramidale│ │ │ │ │ │
├───────────────┼────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Ataxie │X │X │ │X │ │
├───────────────┼────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Reflexe │X │X │ │X │ │
├───────────────┼────────┴───────┴───────┴───────┴───────┤
│Convulsii │ │
├───────────────┼────────┬───────┬───────┬───────┬───────┤
│Tip, Frecvenţă,│X │X │ │X │ │
│Medicaţie │ │ │ │ │ │
├───────────────┼────────┴───────┴───────┴───────┴───────┤
│Teste │ │
│Neurologice │ │
├───────────────┼────────┬───────┬───────┬───────┬───────┤
│EEG │X │ │X │ │X │
├───────────────┼────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Audiograma │X │ │X │ │X │
├───────────────┼────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Potenţiale │ │ │ │ │ │
│auditive │X │ │X │ │X │
│evocate │ │ │ │ │ │
└───────────────┴────────┴───────┴───────┴───────┴───────┘
*) La pacienţii cu vârsta < 18 ani. Prescriptori: iniţierea, continuarea şi monitorizarea tratamentului se realizează de medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie, neurologie, neurologie pediatrică şi pediatrie. NOTĂ: Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului şi cel puţin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj pentru copii şi în Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă - Clinica Medicală II - din Cluj, pentru adulţi." 3. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 62 cod (H005E): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE ŞI GIGANTISM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE ŞI GIGANTISM I. Criterii de diagnostic: 1. examen clinic endocrinologic: manifestări clinice tipice de acromegalie şi/sau afecţiuni asociate: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremităţi în curs de lărgire; hipertensiune arterială, diabet zaharat, sindrom de apnee în somn, sindrom de tunel carpian; semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficienţă hipofizară etc. 2. determinarea hormonului de creştere (GH) în cursul probei de toleranţă orală la glucoză (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinări la interval de 4 ore (la pacienţii diabetici) 3. determinarea insulin-like growth factor (IGF1) cu referinţă faţă de grupele de vârstă şi sex din România. 4. imagistica - ideal rezonanţă magnetică nucleară (RMN), sau tomografie computerizată (CT) hipofizară, sau de regiunea suspectată de tumoră secretantă de GH/GHRH, preferabil cu substanţă de contrast. 5. Examen histopatologic ± imunohistotochimie. Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice şi se certifică prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul OGTT şi IGF1 crescut pentru vârstă şi sex (vezi punctul 3 anterior). În cazul pacienţilor cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculează media/24 h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml confirmă acromegalia activă cu risc crescut pentru complicaţii. Aceste cut-off-uri nu se aplică la pacienţii cu vârste sub 18 ani, la care rezultatele se vor interpreta în funcţie de stadiul pubertar, vârstă şi sex. Există şi cazuri de acromegalie cu discordanţă între GH şi IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul bolii. Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru > 1 cm), rareori un microadenom. Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidenţiază celulele somatotrope. II. Tratament Obiective: a. înlăturarea tumorii, b. inhibarea hipersecreţiei de GH şi normalizarea nivelurilor IGF-1, c. prevenirea sau corectarea complicaţiilor pentru a asigura o durată de viaţă egală cu a populaţiei generale. Metode terapeutice: 1. chirurgia tumorii hipofizare 2. tratamentul medicamentos (de scădere a secreţiei de GH, de scădere a IGF1) 3. radioterapia hipofizară 1. Chirurgia hipofizară transsfenoidală este tratamentul de elecţie pentru: - microadenomele şi macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive (fără extensie în sinusul cavernos sau osoasă), cu diametrul maxim sub 2 cm – atunci când tumora determină simptome compresive, în absenţa contraindicaţilor. În cazul tumorilor de peste 2 cm, inclusiv celor cu extensie paraselară, a căror evoluţie locală sau a căror secreţie nu poate fi controlată medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizară reprezintă o măsură necesară pentru controlul adecvat al bolii. Chirurgia transsfenoidală poate fi repetată la pacientul cu rest tumoral intraselar. Complicaţiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare şi cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareză oculomotorie tranzitorie, deteriorarea câmpului vizual, afectarea arterei carotide şi epistaxisul (apar la mai puţin de 1% dintre pacienţi). Contraindicaţiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severă cu insuficienţă cardiacă, boală respiratorie severă sau alte afecţiuni cu risc anestezic/chirurgical crescut. Chirurgia transfrontală este foarte rar indicată. 2. Tratamentul medicamentos reprezintă prima sau a doua linie de intervenţie terapeutică: a) Agoniştii dopaminergici (Bromocriptina, Cabergolina). Monoterapia cu Cabergolina s-a dovedit a fi eficace la mai puţin de 10% dintre pacienţi. Indicaţii: - când pacientul preferă medicaţia orală – la pacienţi cu niveluri mult crescute ale prolactinei şi/sau niveluri GH şi IGF-1 modest crescute – ca terapie adiţională la pacienţii parţial responsivi la o doză maximală de analogi de somatostatin sau combinaţie analog de somatostatin şi Pegvisomant sau Pegvisomant în doză maximală – doza de Cabergolina recomandată: 2 - 4 mg/săptămână. Există dovezi ca tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariţia disfuncţiilor valvulare cardiace. Deşi la pacienţii care primesc dozele convenţionale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomandă ca pacienţii care primesc Cabergolina pe o perioadă mai mare de 5 ani să fie monitorizaţi ecocardiografic anual prin efectuarea de ecocardiografie. b) Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, pasireotid) - se leagă de receptorii de somatostatin, având efect antisecretor pentru GH şi de reducere a volumului tumoral. Octreotidul şi Lanreotidul par a fi echivalenţi din punctul de vedere al controlului simptomatologiei şi al scăderii hipersecreţiei de GH. Efecte adverse: abdominale în primele luni de tratament. Frecvent apar multipli calculi biliari mici şi nămol biliar, dar rar se produce colecistită. Scăderea secreţiei de insulină cu agravarea diabetului poate surveni la unii dintre pacienţi. Au existat câteva cazuri de pancreatită. La analogii de somatostatin de generaţia a II-a (Pasireotid), modificările metabolismului glucidic sunt mai frecvente şi mai severe. c) Antagonistul receptorului de GH (Pegvisomant) - este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu acromegalie, care au răspuns insuficient la metodele chirurgicale şi/sau radioterapeutice şi la care tratamentul adecvat cu analogi de somatostatină nu a dus la normalizarea concentraţiei de IGF-I sau nu a fost tolerat. Poate fi administrat în monoterapie sau în combinaţie cu un agonist de somatostatin şi/sau Cabergolina. Efecte adverse: anomalii ale funcţiei hepatice şi creşterea tumorii (< 2% din pacienţi). 3. Radioterapia hipofizară este o metodă de a treia linie terapeutică; este indicată la pacienţii la care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie şi tratament medicamentos, sau în cazul în care acestea nu sunt disponibile sau tolerate. Radioterapia poate fi luată în considerare în orice moment al terapiei după insuccesul chirurgiei transsfenoidale sau dacă intervenţia chirurgicală este contraindicată. Radioterapia stereotactică este preferată radioterapiei convenţionale. Eficacitatea şi efectele adverse ale radioterapiei se monitorizează anual. Complicaţiile radioterapiei: insuficienţă hipofizară, nevrită optică, complicaţii cerebrovasculare, creşterea riscului de apariţie a unor tumori secundare. PROTOCOL DE TRATAMENT Indicaţii: ● În microadenoamele hipofizare (< 10 mm) şi tumorile hipofizare cu diametrul de 10 - 20 mm, chirurgia de preferat transsfenoidală este tratamentul primar. În cazul în care rezecţia nu este completă şi boala nu este controlată, se poate opta pentru administrarea de tratament medicamentos conform protocolului (agonişti dopaminergici, analogi de somatostatin, inclusiv pasireotid, Pegvisomant sau terapie combinată); radioterapie sau reintervenţia chirurgicală. În tumorile hipofizare mari (20 mm sau mai mare), fără sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezecţiei complete a tumorii este de sub 40%, se începe cu terapie medicamentoasă (analogi de somatostatin). Dacă răspunsul este parţial după 3 luni de doză maximă de analog de somatostatina şi Cabergolina, se recomandă tratamentul chirurgical, pentru reducerea masei tumorale, inclusiv în cazul tumorilor cu extensie în sinusul cavernos. Dacă medicaţia şi chirurgia nu normalizează producţia de GH şi/sau IGF1, se adaugă radioterapia. ● În cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizară (care necesită decompresie) sau hipertensiune intracraniană, chirurgia se practică cu prioritate. ● Indiferent de mărimea tumorii în caz de sindrom sever de apnee de somn (documentat prin polisomnografie, cu indice apnee-hipopnee peste 30) sau insuficienţă cardiacă cu debit cardiac crescut, se poate opta pentru tratament cu analogi de somatostatin pentru maxim 6 luni, cu scopul de a reduce riscul operator. III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ANALOGI DE SOMATOSTATINA 1. Categorii de pacienţi eligibili Pacientul prezintă acromegalie în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situaţii: A. Pacienţi cu macroadenoame hipozare cu diametrul de peste 2 cm, macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasma optică, sau cei cu contraindicaţie chirurgicală B. Postoperator, în condiţiile menţinerii criteriilor de acromegalie activă, indiferent de mărimea tumorii restante. C. Pacienţi operaţi şi iradiaţi, nevindecaţi după dubla terapie D. Postiradiere, în primii 10 ani după radioterapie în condiţii de contraindicaţie chirurgicală motivată medical şi specificată în dosarul medical al pacientului/foaia de observaţie. Pacienţii din această categorie pot beneficia de tratament cu analogi de somatostatina în situaţia menţinerii contraindicaţiei pentru intervenţia chirurgicală, contraindicaţie motivată medical în dosarul medical al pacientului/foaia de observaţie. Pacienţii care au depăşit 10 ani de la ultima iradiere hipofizară vor fi reevaluaţi în vederea terapiei chirurgicale, iar în cazul menţinerii contraindicaţiei chirurgicale vor rămâne eligibili pentru tratamentul cu analogi de somatostatina. E. Pacienţii cu contraindicaţie chirurgicală motivată medical şi specificată în dosarul medical al pacientului/foaia de observaţie. F. *) La pacienţii sub 18 ani indicaţia, schema de tratament şi posologia vor fi individualizate. *) Cazurile vor fi supuse discuţiei în consiliile medicale din centrele universitare în care se face evaluarea, diagnosticarea şi recomandarea terapiei (opinia comisiei de experţi). 2. Evaluări pentru iniţierea tratamentului Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară. 2.1. Evaluarea minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului (evaluări nu mai vechi de 6 luni): A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de: a. Supresia GH în test oral de toleranţă la glucoză _ TOTG (75 g glucoză p.o. la adulţi, respectiv 1,75 g/KgC, maxim 75 g la copii)
┌─────────┬─────┬──────┬──────┬────────┐
│Data │0 min│30 min│60 min│120 min │
├─────────┼─────┼──────┼──────┼────────┤
│Glicemia │ │ │ │ │
├─────────┼─────┼──────┼──────┼────────┤
│GH │ │ │ │ │
└─────────┴─────┴──────┴──────┴────────┘
Interpretare: în acromegalia activă GH seric este peste 1 ng/ml în cursul TOTG, în toate probele. Acest test nu se va efectua la pacienţii cu diabet zaharat. b. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va înlocui TOTG la pacienţii cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore ≥ 2.5 ng/ml confirmă acromegalia activă. c. IGF1. Cel puţin două valori crescute, în prezenţa tabloului clinic sugestiv, susţin diagnosticul de acromegalie activă, indiferent de valoarea GH. Postoperator, evaluarea hormonală (GH, IGF-1 conform protocolului) se va face după cel puţin 12 săptămâni de la intervenţia chirurgicală. d. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau, preferabil RMN cu substanţă de contrast, pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime-cranial, transversal. N.B. Absenţa restului tumoral la examenul imagistic postoperator în condiţiile criteriilor a. b. sau c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament. B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate). 2.2. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare în dosarul pacientului pentru a preveni şi evidenţia complicaţiile şi a indica medicaţia adjuvantă. - Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină – Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la femei de vârstă fertilă) sau gonadotropi + Testosteron 8 - 9 a.m. (la bărbaţi). – Ex oftalmologie: FO, câmp vizual – Electrocardiograma (EKG) – Ecografie colecist 2.3. Evaluări suplimentare pentru depistarea eventualelor complicaţii: - Consult cardiologic clinic, echocardiografie - criterii pentru complicaţiile cardiovasculare – Colonoscopie - criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor colonici cu potenţial malign – Polisomnografie - criterii pentru depistarea şi tratarea sindromului de apnee de somn. – ecografie tiroidiană IV. DOZE LANREOTID (Lanreotidum PR/Lanreotidum AUTOGEL) Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Pentru Lanreotidum PR: se recomandă începerea tratamentului cu doza de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. Dacă evaluarea efectuată după 3 luni indică un control terapeutic optim se poate înlocui Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile cu Lanreotidum Autogel 120 mg subcutanat la 56 zile. În condiţii de eficienţă scăzută la Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile timp de 3 luni, se va creşte doza de Lanreotidum PR la 30 mg la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg la 28 zile. OCTREOTID (Octreotidum LAR) Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Se recomandă începerea tratamentului cu doza de 20 mg Octreotidum LAR administrat intramuscular la intervale de 4 săptămâni (28 zile), timp de 3 luni. În condiţii de eficienţă scăzută la această doză, se va administra Octreotidum LAR 30 mg la 28 zile. Pentru pacienţii insuficient controlaţi cu doza de Octreotidum LAR 30 mg/28 zile timp de 3 luni, doza se poate creşte la 40 mg/28 zile. Pentru pacienţii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentraţii de GH sub 1 ng/l şi cu niveluri scăzute de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin (în cazul octreotidum LAR) sau se poate creşte intervalul de administrare (în cazul Lanreotidum PR sau Autogel) la recomandarea medicului endocrinolog. Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. PASIREOTID (Pasireotid LAR) Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Se recomandă începerea tratamentului cu pasireotid LAR 40 mg la fiecare 4 săptămâni. Doza poate fi crescută până la maximum 60 mg la 4 săptămâni pentru pacienţii la care nivelurile hormonului de creştere (GH) şi/sau factorului de creştere de tip insulinic (IGF-1) nu sunt complet controlate după 3 luni de tratament la o doză de 40 mg. Rezolvarea reacţiilor adverse (în mod deosebit controlul diabetului zaharat) sau a răspunsului exagerat la tratament (IGF-1 < limita normală inferioară) poate necesita o reducere temporară a dozei de pasireotid. Doza poate fi redusă fie temporar, fie permanent, cu câte 20 mg. V. MONITORIZAREA ACROMEGALILOR ÎN TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINA Monitorizarea va fi efectuată de un medic specialist endocrinolog, dintr-o clinică universitară. 1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): În primul an de tratament: din 3 în 3 luni până la stabilirea dozei terapeutice cu eficacitate optimă, apoi evaluări anuale. Evaluările vor cuprinde: - GH bazal (minim 4 probe la 4 ore interval sau minim 5 probe la 30 minute interval) sau GH în cadrul TOTG, IGF1 seric, glicemie a jeun şi hemoglobina glicozilată (la pacienţii diabetici) – examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual) - în funcţie de volumul tumoral şi extensie, dacă tumora hipofizară determină compresie pe structurile optice – ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual sau la apariţia manifestărilor sugestive de litiză biliară) – examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual) – EKG şi analize curente; – ecocardiografie la cei trataţi cu Cabergolina cel puţin 5 ani (anual) După 3 ani de tratament fără întrerupere, la pacienţii cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficienţa terapeutică optimă), medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea iniţială. Pacienţii cu valori hormonale parţial controlate sub tratament vor putea să continue tratamentul fără a face pauză terapeutică. 2. Criterii de eficacitate terapeutică: A. Criterii de control terapeutic optim: ● Simptomatologie controlată ● GH bazal sub 2,5 ng/ml sau GH în TOTG sub 1 ng/ml ● IGF1 normal pentru vârstă şi sex B. Criterii pentru răspuns parţial (incomplet) ● Simptomatologie controlată ● GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar redus cu peste 50% faţă de cel înregistrat înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore ● IGF1 crescut, dar redus cu ≥ 50% din valoarea iniţială 3. Criterii de ineficienţă terapeutică: ● Simptomatologie specifică de acromegalie evolutivă sau ● Media GH seric bazal peste 2,5 ng/ml, a cărei valoare nu s-au redus cu peste 50% faţă de cele înregistrate înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore. ● IGF1 crescut, care nu s-a redus cu ≥ 50% din valoarea iniţială (apreciată cu aceeaşi metodă de dozare după acelaşi standard). ● Masă tumorală hipofizară evolutivă. VI. ALGORITM TERAPEUTIC A. Se recomandă tratament medicamentos la pacientul cu acromegalie persistentă după tratamentul chirurgical sau preoperator la pacienţii cu dimensiuni ale adenomului >= 20 mm sau pacienţii cu contraindicaţii operatorii. La pacienţii cu creşteri moderate ale IGF1 şi semne şi simptome moderate determinate de excesul de GH se poate încerca monoterapia cu agonişti dopaminergici, preferabil Cabergolina ca tratament iniţial adjuvant. La pacienţii cu boală moderat severă şi niveluri crescute de IGF1 se recomandă iniţierea tratamentului medicamentos cu analogi de somatostatin. Se recomandă iniţierea tratamentului cu doza minimă de 30 mg Lanreotidum PR la 14 zile sau 20 mg Octreotidum LAR la 4 săptămâni. B. Dacă după primele 3 luni de tratament cu analogi de somatostatin răspunsul este parţial, se vor administra doze mai mari: Lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 săptămâni, respectiv Octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile, la care se poate asocia Cabergolina în doza de 2 - 4 mg/săptămână. Pentru Octreotidum LAR, după 3 luni de tratament cu 30 mg im la 28 zile, dacă răspunsul este parţial, se poate creşte doza la 40 mg la 28 zile. C. Dacă sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeaşi doză până la 3 ani. El va fi evaluat anual, pentru aprecierea eficienţei şi siguranţei tratamentului. D. Dacă după cel puţin 3 luni de doză maximă de tratament cu analog de somatostatina de generaţia I nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, medicul curant are posibilitatea de a schimba analogul de somatostatin de generaţia Ia în doza maximă sau de a iniţia terapie cu analogul de somatostatin de generaţia II-a - Pasireotide LAR în doza de 40 mg la fiecare 4 săptămâni, în funcţie de profilul clinic şi paraclicinic al pacientului. Dacă răspunsul obţinut după 3 luni de terapie cu Pasireotide LAR 40 mg/4 săptămâni este sub-optimal (clinic şi paraclinic), se va recomanda creşterea dozei de Pasireotide LAR la 60 mg la fiecare 4 săptămâni. E. În cazul pacienţilor cu răspuns parţial la terapia adecvată cu analogi de somatostatina în doza maximă se poate opta pentru tratament combinat: analogi de somatostatina (Octreotidum LAR doza de 40 mg/28 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant în doza de 40 mg/săptămână cu posibilitate de creştere până la 80 mg/săptămână, cu sau fără asociere de Cabergolina în doza de 2 - 4 mg/săptămână. F. În cazul pacienţilor necontrolaţi prin terapia adecvată cu analogi de somatostatina în doza maximă se poate opta pentru monoterapie alternativă: tratament cu blocant de receptor pentru GH ca monoterapie (vezi Criterii de includere pentru tratamentul cu blocanţi de receptor al GH: Pegvisomant). Pentru pacienţii cu niveluri normalizate sau spre limita inferioară ale IGF-1, după 3 luni de tratament, se poate încerca reducerea dozei de Pegvisomant/analog de somatostatin, la recomandarea endocrinologului curant. Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatina sau lipsa de compliantă a pacientului la terapie/monitorizare, va decide întreruperea terapiei. După 3 ani de tratament fără întrerupere, în cazul pacienţilor cu control terapeutic optim, medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va cuprinde toate evaluările iniţiale (GH va fi măsurat în cursul probei de toleranţă orală la glucoză sau media GH bazal). În cazul pacienţilor cu răspuns parţial şi al pacienţilor cu răspuns optim dar cu istoric şi investigaţii imagistice hipofizare care susţin improbabilitatea vindecării bolii (absenţa tratamentului chirurgical/radiochirurgical/radioterapie), medicaţia cu analog de somatostatin nu va fi întreruptă. Pacienţii la care tratamentul cu analogi de somatostatin a fost iniţiat conform criteriului A (macroadenom hipofizar cu diametru ≥ 2 cm) pierd indicaţia de tratament medicamentos atunci când tumora a scăzut sub 2 cm, căpătând indicaţie chirurgicală. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN ● Pacienţii care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optimă nici după 3 luni de tratament cu doza maximă (în condiţiile în care creşterea dozelor de analogi de somatostatin s-a făcut conform protocolului). Aceştia trebuie să beneficieze de o metodă terapeutică anti-tumorală complementară (chirurgie sau radioterapie) sau de monoterapie cu Pegvisomant sau tratament combinat. ● Pacienţi cu acromegalia neoperată care au beneficiat 12 luni de tratament cu analog de somatostatina în asociere cu Cabergolina 2 - 4 mg/săptămână, (minim 3 luni doza maximă) cu eficienţă parţială (răspuns incomplet); li se va recomanda chirurgie hipofizară (postoperator pacienţii pot redeveni eligibili pentru tratament cu analog de somatostatin, conform criteriilor de includere) sau, în caz de contraindicaţii operatorii, tratament asociat analog de somatostatin din generaţia Ia în doză maximă în asociere cu Pegvisomant +/- Cabergolina sau radioterapie hipofizară. ● Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu analog de somatostatin ● Complianta scăzută la tratament şi monitorizare VII. CRITERII DE INCLUDERE PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANŢI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT 1. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, operaţi/neoperaţi dar cu contraindicaţie pentru intervenţia chirurgicală, iradiaţi sau neiradiaţi, care au primit tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus) +/- Cabergolina şi nu au îndeplinit criteriile de eficienţă a tratamentului cu analogi de somatostatina (conform aceluiaşi protocol). 2. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină. VIII. DOZE PEGVISOMANT Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg Pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, 20 mg Pegvisomant reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi. Ajustarea dozei trebuie făcută în funcţie de concentraţia serică de IGF-I. Concentraţia serică a IGF-I trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creşterea cu câte 5 - 10 mg/zi, (sau scăderea dozei) pentru a aduce şi menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim. Doza maximă trebuie să nu depăşească 30 mg/zi/administrare. În cazul în care doza maximă de Pergvisomant (30 mg/zi) nu reuşeşte să normalizeze nivelul IGF1 se indică asocierea cu Cabergolina în doza de 2 - 4 mg/săpt. IX. Criteriile de eficacitate terapeutică a Pegvisomantului Pacienţii vor fi îndrumaţi către o clinică universitară, unde se vor efectua: A. La interval de 4 - 8 săptămâni, în primele 6 luni: a) Determinări de IGF-1 pentru ajustarea dozei optime de Pegvisomant, iar ajustările necesare vor fi făcute prin creşterea dozei de Pegvisomant cu 5 - 10 mg/zi în paliere lunare, pentru a reduce şi menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului, corespunzător unui răspuns terapeutic optim. b) Determinări ale transaminazelor (AST, ALT), creşterea lor fiind criteriu de excludere din tratament. B. La fiecare 6 luni: a) Imagistica - rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizară, pentru supravegherea volumului tumoral în primul an de tratament, apoi anual; b) IGF1 (insulin-like growth factor 1) - criteriu de eficienţă c) Examen oftalmologic: câmp vizual (câmpimetrie computerizată) şi acuitate vizuală pentru supravegherea complicaţiilor neurooftalmice, fund de ochi d) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinina, fosfatemie, pentru complicaţiile metabolice. C. Anual, în plus faţă de investigaţiile de la punctul B: a) Analize hormonale pentru depistarea insuficienţei hipofizare: LH şi FSH seric, cortizol, TSH şi T4 liber, testosteron/estradiol la pacienţii iradiaţi. b) Consult cardiologic clinic, EKG, opţional echocardiografie pentru complicaţiile de cardiomiopatie. D. După 5 ani de tratament fără întrerupere, în cazul pacienţilor cu control terapeutic optim, medicaţia cu Pegvisomant va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. E. Dacă nu se obţine controlul optim al acromegaliei sub tratament cu Pegvisomant (administrat în monoterapie sau terapie asociată cu analogi de somatostatina şi Cabergolina), se poate opta pentru: - terapie cu Pasireotide LAR în doză de 40 mg la fiecare 4 săptămâni, cu posibilitatea de escaladare a dozei până la 60 mg/4 săptămâni în cazul controlului sub-optimal (în cazul în care analogul de somatostatina de generaţia a II-a nu a fost utilizat anterior). ŞI/SAU – reintervenţie chirurgicală ŞI/SAU – iradiere hipofizară X. Criteriile de excludere din programul terapeutic cu Pegvisomant 1. Creşterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel iniţial +/- apariţia complicaţiilor oftalmologice/neurologice 2. Creşterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maximă a normalului 3. Lipsa de compliantă a pacientului/personalului medical la monitorizarea tratamentului. XI. PRESCRIPTORI: Tratamentul este iniţiat de către medicii endocrinologi şi poate fi continuat de medicii de familie, pe bază de scrisoare medicală." 4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 63 cod (H006C): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE Clasificarea OMS a tumorilor neuroendocrine gastroentero-pancreatice (2017) (WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2017) recunoaşte următoarele categorii de TNE: 1. Tumori neuroendocrine, NET G1 (Ki 67 < 3% sau număr de mitoze < 2/10 HPF) 2. Tumori neuroendocrine, NET G2 (Ki 67 între 3 - 20% sau număr de mitoze 2 - 20/10 HPF) 3. Carcinoame neuroendocrine, NEC (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 > 20% sau număr de mitoze > 20/10 HPF) 4. Neoplasme mixte neuroendocrine-nonneuroendocrine, MINEN Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de ENETS (Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449:395-401):
┌────┬─────────────────────────────────┐
│ │Grading propus pentru TNE │
├────┼───────────────────┬─────────────┤
│Grad│Indexul mitotic (10│Indicele │
│ │HPF*) │Ki-67 (%) │
├────┼───────────────────┼─────────────┤
│G1 │< 2 │< 3 │
├────┼───────────────────┼─────────────┤
│G2 │2 - 20 │3 - 20 │
├────┼───────────────────┼─────────────┤
│G3 │> 20 │> 20 │
└────┴───────────────────┴─────────────┘
*) Ki-67 se bazează pe evaluarea a cel puţin 500 celule în ariile cu cel mai mare număr de mitoze ("hot spots"); pentru determinarea indexului Ki-67 evaluarea vizuală ocazională nu se recomandă, ci se recomandă numărarea manuală pe imagini printate. Indexul mitotic se exprimă ca număr de mitoze pe 10 HPF (high power field = 0,2 mmp), cel puţin 40 câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare densitate de mitoze şi se exprimă pe 10 HPF(2,0 mmp). Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecţia chirurgicală a tumorii primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (interferon), chimioterapia, radioterapia ţintită pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarterială, distrucţia prin radiofrecvenţă, rezecţia chirurgicală), precum şi terapiile biologice: inhibitorii de mTOR şi inhibitorii de receptori tirozin-kinazici. Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatina (Octreotid, Lanreotid) reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid şi cu efect recent dovedit în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID şi Lanreotid autogel, studiul Clarinet şi Clarinet-OLE), în cazul TNE G1 şi G2, de ansă mijlocie, care au progresat, dar şi în tumorile neuroendocrine pancreatice şi intestinale cu Ki-67 < 10% atât pentru a preveni creşterea tumorală dar şi a o inhiba. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate; există însă şi cazuri rezistente la tratament. I. CRITERII DE DIAGNOSTIC 1. Examenul histopatologic cu imunohistochimie este obligatoriu Imunohistochimie pozitivă pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală (NSE), CD56. Obligatoriu pentru încadrarea diagnostică este pozitivitatea a minim 2 markeri (cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală, CD56). Pentru stabilirea agresivităţii tumorii este obligatorie determinarea indexului de proliferare Ki-67 sau a indexului mitotic. În cazuri selecţionate sunt necesare coloraţii specifice pentru următorii hormoni: serotonină, gastrină, insulină, glucagon, VIP, etc sau imunohistochimia pentru receptorii de somatostatin. 2. Imagistica Metodele imagistice tradiţionale (radiografia toracică, ecografia abdominală, endoscopia digestivă superioară sau inferioară, TC torace, abdomen şi pelvis, RMN abdomen şi pelvis, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrafia osoasă cu techneţiu (dacă există simptomatologie specifică) pot evidenţia o tumoră primară sau metastatică, fără a putea preciza însă natura neuroendocrină. Metodele imagistice moleculare cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatină Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi 11C-5HTP sau 68Galium sau F-DOPA (fluoro dihidroxi-fenilalanina). PET-CT-ul cu 18-FDG este utilă doar în identificarea TNE slab diferenţiate, anaplazice şi a extinderii lor. 3. Criterii biochimice umorale În ciuda anumitor limitări, cromogranina A este în prezent cel mai util marker circulant pentru tumorile carcinoide şi pancreatice şi este crescut la 60% până la 100% din NET-uri. La pacienţii cu TNE G3 cromogranina A plasmatică este adesea normală, dar enolaza specific neuronală (NSE) în plasmă poate fi modificată. Pentru tumorile carcinoide de intestin subţire se recomandă măsurarea 5-HIAA, a serotoninei şi a cromograninei A. Nivelurile crescute de serotonină, măsurată în urină ca 5 acid hidroxiindolacetic (5HIAA) sunt corelate cu sindromul carcinoid şi cu crizele carcinoide. Markerii umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine sunt: gastrină, insulină, glucagon, ACTH - like, VIP, calcitonină, normetanefrine/metanefrine, etc. 4. Clinica 1. Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucţie bronşică, cianoză cutanată, boală cardiacă carcinoidă) 2. Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucţie intestinală, sindrom Cushing, acromegalie, etc) 3. Asimptomatic Diagnosticul pozitiv de TNE se stabileşte pe baza următoarelor criterii: 1. Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE sau CD 56 şi indexul de proliferare Ki-67/mitotic certifică diagnosticul de TNE şi permit o clasificare corelată cu răspunsul la terapie şi cu prognosticul bolii. De asemenea, pot fi pozitivi receptorii de somatostatină SSTR 2 şi SSTR 5 pe examenul imunohistochimic la subtipuri selecţionate de NET (Tumori neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice şi NET G3). 2. Confirmare imagistică a tumorii primare şi/sau a metastazelor (CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori specifici. 3. Niveluri crescute de cromogranina A şi/sau serotonină şi/sau acid 5 hidroxiindolacetic (5-HIAA) cu semnificaţie clinică susţin diagnosticul de TNE funcţională. De asemenea, nivelul crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici susţin diagnosticul în cazuri selecţionate. Există cauze de rezultate fals pozitive ale dozării de cromogranină A (medicamente: inhibitori de pompă protonică, antagonişti de receptori H2; insuficienţă renală; HTA; insuficienţă cardiacă; ciroză hepatică; hepatită cronică; pancreatită; gastrită atrofică cronică; sindrom de colon iritabil; artrită reumatoidă; BPOC; hipertiroidism; diferite adenocarcinoame, etc.). 4. Tumorile neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice de tipul: insulinoamelor, gastrinoamelor, feocromocitoamelor, carcinoamelor medulare tiroidiene, etc. se diagnostichează prin teste specifice care evidenţiază hormonul produs în exces în sânge (prin imunodozări) sau în ţesutul tumoral (imunohistochimic). Metode terapeutice: 1. Chirurgia radicală în boala locală/loco-regională sau citoreducţională în boala avansată/metastatică; 2. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, ablaţie prin radiofrecvenţă (RFA), radioterapie internă selectivă (SIRT) 3. Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) ca terapie de primă linie în TNE G1 şi G2, nemetastazate care au progresat sau cu metastaze care au progresat sau nu, funcţionale sau nefuncţionale. TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ) la care la un bilanţ imagistic de urmărire, se constată creşterea tumorii, apariţia recidivei locoregionale sau a metastazelor. Nu există încă nici o indicaţie de folosire a analogilor de somatostatină cu scop adjuvant în TNE G1 sau G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012). 4. Chimioterapia sistemică; 5. Radioterapia externă pentru metastazele osoase şi cerebrale; 6. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-Octreotid, Ytriu90-DOTATOC şi Luteţiu177-DOTA-Octreotat; 7. Tratament medical imunologic cu Interferon. Protocol de tratament I. Principii 1. Rezecţia chirurgicală radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi metastazelor este indicaţia primară, utilă în orice moment al evoluţiei bolii dacă se poate face. 2. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferenţiate, anaplazice, dar şi pentru TNE pancreatice G1, G2 local avansate/metastazate. Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatină devin terapie adjuvantă. 3. Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică, nivelul seric de hormoni şi progresia tumorală. Studiul PROMID a arătat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg/28 zile în TNE G1 şi G2, de ansă intestinală mijlocie care au progresat. Studiul Clarinet a arătat o creştere a supravieţuirii fără progresie la pacienţii cu NET pancreatice şi intestinale cu Ki-67 < 10%, care au prezentat stabilitatea bolii la includerea în studiu, indiferent de volumul tumoral hepatic. De asemenea, studiul Clarinet OLE a dovedit o creştere a folosirii Lanreotidului autogel 120 mg/28 zile la pacienţii incluşi în studiul Clarinet care au continuat tratamentul în studiul Clarinet OLE ceea ce a dovedit că analogul de somatostatină are şi efect antitumoral. 4. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre europene de referinţă. 5. Tratamentul medical imunologic cu interferon. II. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină: 1. Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină G1/G2, cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A+/- sinaptofizină, +/- NSE şi obligatoriu index de proliferare K-67/mitotic, funcţională sau nefuncţională, cu tumoră prezentă sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator; 2. Tumori neuroendocrine avansate, nefuncţionale G1/G2, de ansă intestinală mijlocie sau cu localizare primară necunoscută la care s-au exclus localizările de altă origine decât ansa intestinală mijlocie, cu diagnostic histopatologic şi imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul PROMID, RCP Octreotid LAR) 3. Tumori neuroendocrine G1 şi un subset G2 (indice Ki-67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică sau necunoscută (acolo unde a fost exclusă originea în hemicolonul stâng şi rect), la pacienţii adulţi cu boală local avansată nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică, cu diagnostic histopatologic şi imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul Clarinet). 4. Prezenţa elementelor clinice de sindrom carcinoid şi unul dintre markerii serici crescuţi (cromogranina A +/- serotonina serică +/-5-HIAA urinar). 5. Tumoră neuroendocrină slab diferenţiată, TNE G3 (inclusiv NET bronhopulmonar, nerezecabil sau metastazat -NCCN 2017-), cu condiţia să fie însoţită de elemente clinice de sindrom carcinoid şi confirmate de un marker seric cu nivel crescut +/- prezenţa receptorilor de somatostatină SSTR 2 şi SSTR 5 în masa tumorală. 6. Tumorile neuroendocrine diferenţiate, funcţionale, cu secreţii hormonale specifice (gastrină, insulină, catecolamine, ACTH like, calcitonină, etc) care pe lângă tratamentul specific al acestor tumori (în funcţie de hormonul secretat şi imunohistochimia specifică) vor necesita şi o corecţie a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonină serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatină demonstraţi în masa tumorală. III. Criterii de urmărire terapeutică a) simptomatologie clinică de sindrom carcinoid; b) markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA; c) evaluarea răspunsului tumoral. Prima evaluare se efectuează după 3 luni de tratament (a+b), apoi la 6 luni de tratament (a+b+c). Orice mărire a dozei de tratament (în limitele permise de protocol) necesită reevaluare la 3 luni (a+b). Rezultatele evaluării: ● ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice ● scăderea concentraţiilor plasmatice ale markerilor hormonali ● stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic justifică menţinerea aceleiaşi doze. În caz contrar se recomandă creşterea dozei, în limitele prevăzute de protocol. IV. Posologie 1. Octreotid (forme cu eliberare prelungită-LAR) 30 mg i.m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), cu posibilitatea creşterii progresive a dozei până la maxim 60 mg/28 zile (40 mg/28 zile; 50 mg/28 zile; 60 mg/28 zile). ● Pentru tratamentul pacienţilor cu simptome asociate tumorilor neuroendocrine funcţionale gastro-entero-pancreactice (RCP Octreotid LAR) doza iniţială este 30 mg, i.m. la fiecare 28 zile. 2. Lanreotid Autogel 120 mg - soluţie injectabilă s.c. profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conţine acetat de lanreotidă, asigurând injectarea s.c. profund a 120 mg Lanreotid. Doza iniţială recomandată este de 120 mg s.c. profund la interval 28 de zile. Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecţii test de analogi de somatostatină cu acţiune scurtă (Octreotid 100 μg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreţii tumorale) şi toleranţă. Doza iniţială este de o injecţie de Lanreotid autogel s.c. profund la fiecare 28 zile sau Octreotid LAR 30 mg, i.m. odată la 28 de zile. Doza maximă de Octreotid LAR este de 60 mg/28 zile, iar de Lanreotid autogel 120 mg/28 zile. În lipsa răspunsului la doza maximă cu unul dintre analogii de somatostatin se recomandă reevaluarea pacientului într-o clinică universitară şi schimbarea recomandării terapeutice cu celălalt analog de somatostatină (dacă a fost pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile va trece pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile sau invers dacă a fost pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile va trece pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile). Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. V. Monitorizarea tratamentului Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Naţional de Tumori Endocrine de la Institutul Naţional de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătăţii, din momentul în care acesta va deveni funcţional. Perioadele de timp la care se face monitorizarea de către medicul curant: endocrinolog/oncolog/gastroenterolog: ● după trei luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată ● dacă se menţine controlul terapeutic, cel puţin stabil sau beneficiu clinic, cu preparatul şi doza recomandată anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament ● dacă preparatul şi doza recomandată de medicul curant nu sunt eficiente la 3 luni, se poate recomanda creşterea dozei, dar nu peste doza maximă recomandată în protocol, cu reevaluare după alte 3 luni. VI. Criterii de întrerupere a terapiei ● progresia bolii, evidenţiată imagistic, pe doza maximă admisă (Octreotid LAR 60 mg/28 zile sau Somatuline autogel 120 mg/28 zile), dar în absenţa simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid ● apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor ● lipsa de complianţă la tratament şi monitorizare ● decesul pacientului VII. PRESCRIPTORI: medicii endocrinologi şi/sau oncologi şi/sau gastroenterologi." 5. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 67 cod (H011Q): SOMATROPINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: SOMATROPINUM I. Definiţia afecţiunii Sindromul Prader-Willi (SPW, OMIM #176270) este o afecţiune genetică rară caracterizată prin hipotonie şi tulburări de alimentaţie neonatale, ulterior cu hiperfagie şi obezitate progresivă, hipogonadism, talie finală adultă mică, şi tulburări cognitive şi de comportament. În 65 - 70% din cazuri, cauza e deleţia parţială a regiunii 15q11.2-q13 (DEL15) a cromozomului 15 paternal; în 25 - 30% din cazuri cauza e disomia cromozomului 15 de origine maternă (UPD15), iar în aproximativ 1% din cazuri cauza e reprezentată de defecte de amprentare (ID) sau de translocaţii la nivelul cromozomului 15. Repartiţia pe sexe este 1:1. Incidenţă - 1:25.000 nou-născuţi vii. Scopul tratamentului cu somatropinum la persoanele cu sindrom Prader-Willi este îmbunătăţirea creşterii lineare în copilărie, atingerea taliei ţinte finale şi îmbunătăţirea compoziţiei corporale. Dacă se iniţiază terapie cu somatropinum, se recomandă continuarea ei cât timp beneficiile depăşesc riscurile. II. Diagnostic Diagnosticul sindromului Prader Willi este confirmat prin testare genetică citogenetică sau moleculară. Panelul de diagnostic genetic pentru SPW se poate realiza prin efectuarea cariotipului, a studiilor de metilare, tehnica FISH şi respectiv a probelor ADN microsatelit, efectuate în mod secvenţial. Pe baza anamnezei şi examenului clinic se stabileşte indicaţia de testare genetică; semnele şi simptomele sunt dependente de vârstă. Trăsăturile specifice includ: buză superioară îngustă, ochi migdalaţi, acromicrie, criptorhidism, hipoplazie organe genitale. III. Evaluarea pacientului înainte de iniţierea terapiei cu rhGH Evaluarea se va face obligatoriu de către echipe multidisciplinare desemnate în centre universitare agreate (a se vedea punctul VII)
┌──────────────┬───────────────────────────┐
│Specialitate │Măsuri specifice │
├──────────────┼───────────────────────────┤
│ │Auxologie - înălţime, │
│ │greutate, indice de masă │
│ │corporală, circumferinţă │
│ │abdominală, ± pliuri │
│ │cutanate, status pubertar │
│ │Vârstă osoasă - pentru │
│ │pacienţii pediatrici │
│ │Funcţie tiroidiană - TSH, │
│ │FT4 │
│ │Ax │
│ │hipotalamo-hipofizo-adrenal│
│ │- indicaţie de evaluare │
│ │individualizată, în funcţie│
│ │de tabloul clinic, │
│ │anamneză, dar obligatorie │
│ │dozarea matinală bazală a │
│ │ACTH şi cortizolului │
│ │Ax GH-IGF1 - determinare │
│ │IGF 1, teste stimulare GH │
│ │(obligatorii la pacienţii │
│ │adulţi), la copii ele NU │
│ │sunt considerate esenţiale │
│Endocrinologie│în luarea deciziei de │
│ │tratament cu rhGH │
│ │Dacă vârsta ≥ 6 ani - │
│ │evaluare metabolică - │
│ │hemoglobină glicozilată, │
│ │glicemie a jeun, │
│ │insulinemie, ± test oral de│
│ │toleranţă la glucoză pentru│
│ │pacienţii la risc │
│ │(antecedente familiale │
│ │diabet zaharat, acanthosis │
│ │nigricans) │
│ │Evaluare risc │
│ │cardio-vascular - │
│ │colesterol total, │
│ │trigliceride, HDL │
│ │colesterol, LDL colesterol │
│ │Evaluare steatoza hepatică │
│ │- GOT, GPT, ecografie │
│ │abdominală │
│ │± Evaluare compoziţie │
│ │corporală - DXA sau │
│ │bioimpedanţă │
├──────────────┼───────────────────────────┤
│Genetică │Testare genetică │
│medicală │Sfat genetic │
├──────────────┼───────────────────────────┤
│Evaluare │Jurnal de dietă │
│nutriţională │Evaluare compoziţie dietă │
│(pediatru/ │Evaluare consum de calorii │
│endocrinolog/ │Controlul alimentelor │
│diabetolog/ │disponibile │
│dietetician) │ │
├──────────────┼───────────────────────────┤
│Neurologie şi │Teste psihometrioc adecvate│
│psihiatrie │vârstei │
│pediatrică │Fizioterapie - la nevoie │
├──────────────┼───────────────────────────┤
│ │Evaluare pentru tulburări │
│ │respiraţie în somn, │
│O.R.L. │sforăit, vegetaţii adenoide│
│ │Recomandări posibile - │
│ │amigdalectomie, │
│ │adenoidectomie │
├──────────────┼───────────────────────────┤
│ │Obligatoriu - monitorizare │
│Pneumologie │pulsoximetrică în somn │
│ │Studiu polisomnografic │
├──────────────┼───────────────────────────┤
│Ortopedie │Radiografie coloană │
│pediatrică │vertebrală - evaluare risc │
│ │scolioză │
└──────────────┴───────────────────────────┘
Vârsta de iniţiere - minim 2 ani, preferabil înainte de instalarea obezităţii; în cazuri individualizate se poate iniţia încă din perioada de sugar, dar nu mai devreme de 3 luni. Contraindicaţii de iniţiere terapie - obezitate severă (obezitate > percentila 95 cu complicaţii: steatohepatita nonalcoolică, anomalii ale homeostaziei glicemice) diabet zaharat necontrolat, apnee obstructivă de somn severă netratată, cancer activ, psihoză activă, hipersensibilitate la somatropinum sau la excipienţii acestuia, sarcină. IV. Tratament - doze, mod de administrare Pacienţi de vârstă pediatrică - terapia se iniţiază cu doze de 0,5 mg/mp, cu ajustarea dozelor la 3 - 6 luni în funcţie de răspunsul clinic şi biochimic (nivel IGF1), până la atingerea dozei de 1 mg/mp. În perioada de tranziţie - 0,1 - 0,2 mg/zi, în funcţie de prezenţa edemelor, tratament şi sensibilitate anterioare la rhGH, utilizare concomitentă de preparate orale cu estrogeni. Ajustarea dozelor se va face în funcţie de răspunsul clinic şi biochimic (nivel de IGF1). Pentru IGF1 nu se recomandă depăşirea nivelului superior al intervalului de referinţă pentru laboratorul folosit. Somatropinum se administrează injectabil, subcutanat, seara la culcare, iar locul administrării trebuie schimbat pentru a preveni lipoatrofia. V. Monitorizare Pe tot parcursul terapiei se va evalua periodic raportul risc/beneficiu; se vor avea în vedere ameliorarea deficitului statural, îmbunătăţirea compoziţiei corporale, creşterea calităţii vieţii, raportate la apariţia/agravarea comorbidităţilor şi/sau apariţia efectelor adverse. Reguli monitorizare - La 3 - 6 luni monitorizare auxologică - greutate, înălţime, indice de masă corporală, evaluare status pubertar, evaluare coloană vertebrală, dozare IGF1. Se preferă inducerea pubertăţii atât la sexul masculin cât şi la sexul feminin cu preparate transdermice conform normelor de bună practică clinică şi la vârsta medie pubertară. – La 6 - 12 luni evaluare compoziţie corporală - circumferinţă abdominală şi/sau pliuri cutanate şi/sau DXA sau bioimpedanţă - pentru determinarea procentuală a grăsimii şi a masei musculare corporale – La 6 - 24 luni, în mod individualizat - determinarea vârstei osoase – Repetare polisomnografie: – în primele 3 - 6 luni de tratament la copiii cu vârsta peste 2 ani şi cu apnee uşoară/absenţa apneei – în primele 4 - 6 săptămâni la copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu apnee moderată – Ex ORL la 6 luni sau mai devreme dacă apar semne şi simptome de apnee obstructivă şi/sau infecţie respiratorie – Radiografie coloană vertebrală pentru evaluare progresiei scoliozei - la nevoie – Monitorizare la 6 luni a funcţiei tiroidiene (TSH, freeT4) – Evaluare ax hipotalamo-hipofizo-adrenal la 6 luni sau în caz de simptomatologie specifică apărută spontan sau în caz de stress - dozare cortizol bazal ± ACTH, respectiv teste dinamice – Evaluare metabolică la 6 luni (glicemie, profil lipidic, insulinemie şi/sau HbA1c, OGTT) – Evaluare psihiatrică - dacă apare deteriorarea comportamentului sau simptomatologie specifică floridă – Echipa multidisciplinară care să includă dialog permanent - inclusiv cu nutriţionist, psiholog, fizioterapeut, logoped. Criterii de întrerupere a terapiei: - Apneea de somn severă – Epifizioliza – Apariţia crizelor comiţiale – Dezvoltarea unei neoplazii – Oricare din contraindicaţiile iniţierii terapiei. Criterii de scădere a dozelor: - Apneea moderată – Hipertensiunea intracraniană benignă – Edeme – Complicaţii ortopedice cu excepţia epifiziolizei – Apariţia rezistenţei la insulină VI. Consideraţii ale terapiei în perioada de tranziţie - după vârsta osoasă de 14 ani la fete şi 16 ani la băieţi se opreşte tratamentul şi după 3 - 6 luni de pauză se identifică pacienţii cu deficit de GH prin test la insulină. GH sub 5 ng/ml în testare defineşte deficitul de GH şi permite reluarea terapiei cu rhGH în doze de 0,1 - 0,2 mg/zi. VII. Prescriptori Tratamentul cu Somatropin este indicat a fi prescris de medicii din specialitatea Endocrinologie, cu acordul echipei multidisciplinare formată din: endocrinolog, genetician, pneumolog, psiholog, pediatru, psihiatru, ORL în centre universitare unde este posibil şi diagnosticul molecular (Bucureşti, Iaşi, Timişoara, Tg Mureş, Cluj Napoca, Constanţa)." 6. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 82 cod (L003C): DCI FULVESTRANTUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: FULVESTRANTUM I. Indicaţia terapeutică Tratamentul neoplasmului glandei mamare, avansat loco-regional, metastatic sau recidivat, cu receptori estrogenici prezenţi, la femeile post-menopauză, în caz de recidivă, în timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă (la diagnosticul recidivei loco-regionale sau a bolii metastazate), sau în caz de evoluţie sub tratament cu intenţie paliativă cu un antiestrogenic, pentru pacientele cu boala local-avansată sau metastazată. II. Criterii de includere în tratament: ● vârstă ≥ 18 ani ● pacienţi diagnosticaţi cu neoplasm al glandei mamare, confirmat histologic sau citologic ● stadiul III sau IV, sau boala avansată loco-regional, metastazată sau recidivată ● examen IHC - receptori pentru estrogeni prezenţi (ER +) ● status post-menopauzal ● dovada progresiei bolii, în oricare dintre situaţiile următoare: - în timpul sau după hormonoterapia adjuvantă, la momentul diagnosticului recidivei loco-regionale sau a determinărilor secundare la distanţă SAU – în timpul sau după hormonoterapia cu intenţie paliativă pentru boala avansată loco-regional sau metastazată. III. Criterii de excludere: ● pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; ● pe perioada sarcinii şi alăptării; ● insuficienţă hepatică severă. IV. Doză şi mod de administrare Denumire comercială şi formă de prezentare: FULVESTRANTUM (Faslodex) - seringi preumplute ce conţin 250 mg Fulvestrant în 5 ml soluţie; Excipienţi: etanol (96%), alcool benzilic, benzoat de benzil şi ulei de ricin. Doza recomandată la femei adulte (inclusiv vârstnice): Doza recomandată de Fulvestrantum este de 500 mg administrată o dată pe lună, cu o doză suplimentară de 500 mg, administrată la două săptămâni după doza iniţială. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se există beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de către pacient (efecte secundare, toxice, semnificative). Mod de administrare (tehnică): Fulvestrantum trebuie administrat ca două injecţii consecutive a 5 ml prin injectare intramusculară lentă (1 - 2 minute/injecţie), câte una în fiecare fesă (suprafaţă gluteală). Trebuie acordată atenţie în cazul administrării Fulvestrantum în regiunea dorso-gluteală datorită vecinătăţii traiectului nervului sciatic. Durata tratamentului: Tratamentul cu fulvestrant trebuie să continue atâta timp cât pacientul prezintă beneficiu clinic sau până când tratamentul nu mai este tolerat de către pacient (toxicitate intolerabilă). Atenţionări speciale: Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min). Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudenţă în cazul tratamentului pacientelor cu diateze hemoragice, trombocitopenie sau a celor care urmează tratament anticoagulant, datorită administrării intramusculare. Trebuie acordată atenţie în timpul administrării, în regiunea dorso-gluteală, datorită vecinătăţii traiectului nervului sciatic - risc pentru sciatică, nevralgie, durere neuropată asociată cu locul de administrare. Riscul de apariţie a evenimentelor trombo-embolice (VTE) trebuie luată în considerare atunci când Fulvestrantum este prescris pacientelor aflate în grupa de risc pentru VTE. Risc potenţial pentru apariţia osteoporozei. V. Monitorizarea tratamentului: √ Examen clinic complet √ Hemoleucograma şi examene biochimice periodic √ Examene imagistice - radiografie pulmonară, ecografie abdominală, ex CT/RMN, ecografie glande mamare şi regiuni ganglionare, mamografie, scintigrafie osoasă - periodic VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Fulvestrant: ● Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic şi cât va tolera tratamentul. ● Progresie clinică sau imagistică, pe baza examenului clinic sau a explorărilor imagistice: - apariţia leziunilor noi – progresia bolii la nivelul leziunilor ţintă pre-existente ● Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii - deteriorare simptomatică) ● Efecte secundare (toxice) nerecuperate Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%; foarte frecvente): greaţă, creşterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, astenie, reacţii la locul injectării. Reacţii adverse frecvente (între 1% şi < 10% incidenţă): infecţii ale tractului urinar, reacţii de hipersensibilitate, anorexie, cefalee, trombo-embolism venos (VTE), vărsături, diaree, creşteri ale bilirubinei, erupţii cutanate tranzitorii, durere de spate. Reacţii adverse mai puţin frecvente (sub 1% incidenţă): reducerea numărului de trombocite, insuficienţă hepatică, hepatită toxică, creşterea nivelului gama-GT ● Decizia medicului ● Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul VII. Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală." 3. 4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 83 cod (L004C): DCI BEVACIZUMAB se modifică şi înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: BEVACIZUMABUM A. Cancer colorectal I. Indicaţii - cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic) în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreţinere) II. Criterii de includere - cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic) în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreţinere) – vârsta > 18 ani – funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de VEGF – ECOG PS 0-2 III. Criterii de excludere - intervenţie chirurgicală majoră în ultima lună – afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni – hemoragii importante/recurente în ultima lună - ulcer gastric/duodenal hemoragic – perforaţie gastro-intestinală – orice fistulă de grad 4 – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4). – sindrom nefrotic – sarcina/alăptarea – plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate IV. Posologie a) 5 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 7,5 mg/kg administrat o dată la 3 săptămâni, în combinaţie cu chimioterapia; b) Alternativ: 10 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 15 mg/kg administrat o dată la 3 săptămâni, în combinaţie cu chimioterapia. V. Monitorizare - monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului a) definitivă - prima progresie a bolii când Bevacizumab s-a iniţiat în linia a doua. – a doua progresie a bolii când Bevacizumab s-a iniţiat în linia întâi. – perforaţie gastro-intestinală – orice fistulă de grad 4 – sindrom nefrotic – sarcina/alăptarea – decesul pacientului – afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa – hemoragii importante/recurente (grad 3/4) – ulcer gastric/duodenal hemoragic – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4). b) temporară - cu minim o lună înainte/după o intervenţie chirurgicală majoră – evenimente trombo-embolice venoase maxim grad 3 CTCAE NOTĂ: tratamentul poate fi continuat până la prima, respectiv a doua progresie a bolii, sau toxicitate inacceptabilă, chiar dacă administrarea citostaticelor la care s-a asociat a fost întreruptă. VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. B. Cancer mamar I. Indicaţii: - în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic) – în asociere cu capecitabină pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic), la care tratamentul cu alte opţiuni chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este considerat adecvat. II. Criterii de includere: - în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic) – în asociere cu capecitabină pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic), la care tratamentul cu alte opţiuni chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este considerat adecvat. – status HER2 negativ (IHC 0/+1 sau FISH/CISH/SISH negativ) – vârsta > 18 ani – funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de VEGF. – ECOG PS 0-2 III. Criterii de excludere: - scheme terapeutice conţinând taxani şi/sau antracicline, administrate ca tratament adjuvant în ultimele 12 luni – intervenţie chirurgicală majoră în ultima lună – afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni – hemoragii importante/recurente în ultima lună – ulcer gastric/duodenal hemoragic – perforaţie gastro-intestinală – orice fistulă de grad 4 – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4). – sindrom nefrotic – sarcina/alăptarea – plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate IV. Posologie: - 10 mg/kg, la 2 săptămâni – 15 mg/kg, la 3 săptămâni V. Monitorizare: - monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului a) definitivă - progresia bolii – perforaţie gastro-intestinală – orice fistulă de grad 4 – sindrom nefrotic – sarcina/alăptarea – decesul pacientului – afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa – hemoragii importante/recurente – ulcer gastric/duodenal hemoragic – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4). b) temporară - cu minim o lună înainte/după o intervenţie chirurgicală majoră VII. Prescriptori: medici specialişti oncologie medicală C. Cancer bronho-pulmonar I. Indicaţii - tratamentul de linia întâi (în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină până la 6 cicluri) în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent. – tratamentul de menţinere (monoterapie) după administrarea concomitentă cu chimioterapia de linia întâi în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent. II. Criterii de includere: - tratamentul de linia întâi (în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină până la 6 cicluri) în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent – tratamentul de menţinere (monoterapie) după administrarea concomitentă cu chimioterapia de linia întâi în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent – vârsta > 18 ani – funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de VEGF – ECOG PS 0-2 III. Criterii de excludere: - intervenţie chirurgicală majoră în ultima lună – afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni – hemoragii importante/recurente în ultima lună – ulcer gastric/duodenal hemoragic – perforaţie gastro-intestinală – orice fistulă de grad 4 – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4) – sindrom nefrotic – sarcina/alăptarea – plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate IV. Posologie - 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg, administrat la fiecare 3 săptămâni I. Monitorizare: - monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni. II. Criterii de întrerupere a tratamentului a) definitivă - progresia bolii – perforaţie gastro-intestinală – orice fistulă de grad 4 – sindrom nefrotic – sarcina/alăptarea – decesul pacientului – afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa – hemoragii importante/recurente – ulcer gastric/duodenal hemoragic – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4). b) temporară - cu minim o lună înainte/după o intervenţie chirurgicală majoră VII. Prescriptori: medici specialişti oncologie medicală D. Cancer renal I. Indicaţii - cancer renal (confirmat histopatologic) local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil sau în stadiu metastatic (stabilit imagistic), cu criterii de prognostic bun sau intermediar, ca tratament de linia I în asociere cu interferon alfa-2b II. Criterii de includere - cancer renal (confirmat histopatologic) local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil sau în stadiu metastatic (stabilit imagistic), cu criterii de prognostic bun sau intermediar, ca tratament de linia I în asociere cu interferon alfa-2b – vârsta > 18 ani – funcţie hematologică, hepatică, renală care permite administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de VEGF. – ECOG PS 0-2 III. Criterii de excludere: - intervenţie chirurgicală majoră în ultima lună – afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni – hemoragii importante/recurente în ultima lună – ulcer gastric/duodenal hemoragic – perforaţie gastro-intestinală – orice fistulă de grad 4 – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4). – sindrom nefrotic – sarcina/alăptarea – plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate IV. Posologie - 10 mg/kg, o dată la 2 săptămâni NOTĂ: Administrarea se poate continua până la progresia bolii chiar dacă administrarea de interferon a fost întreruptă. V. Monitorizare: - monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului a) definitivă - progresia bolii – perforaţie gastro-intestinală – orice fistulă de grad 4 – sindrom nefrotic – sarcina/alăptarea – decesul pacientului – afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni – hemoragii importante/recurente – ulcer gastric/duodenal hemoragic – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4). b) temporară - intervenţie chirurgicală majoră Prescriptori: medici specialişti oncologie medicală E. Definiţia afecţiunii - Neoplasm ovarian epitelial I. Indicaţii - Neoplasm ovarian epitelial (stadiile FIGO - IIIB, IIIC şi IV), al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar în stadii avansate II. Criterii de includere a. Bevacizumab, în asociere cu carboplatin şi paclitaxel ca tratament de primă linie în neoplasmul ovarian epitelial (stadiile FIGO - IIIB, IIIC şi IV), al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar în stadii avansate. b. Bevacizumab în asociere cu carboplatin şi gemcitabină sau în asociere cu carboplatin şi paclitaxel, la prima recidivă de neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar, sensibile la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu bevacizumab sau alţi inhibitori ai factorului de creştere a endoteliului vascular (FCEV) sau terapie ţintă asupra receptorului FCEV. c. Bevacizumab, în asociere cu paclitaxel, topotecan sau doxorubicină lipozomală în neoplasmul ovarian epitelial, neoplasmul trompelor uterine sau neoplasmul peritoneal primar, recurent, rezistent la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-au administrat mai mult de două scheme chimioterapice şi care nu au fost tratate anterior cu bevacizumab sau cu alţi inhibitori ai FCEV sau cu terapie ţintă asupra receptorului FCEV. Aceste indicaţii se codifică la prescriere, indiferent de indicaţie, prin codul 130 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală a. Pacienţi cu vârstă adultă (vârstă peste 18 ani) b. Status de performanţă ECOG 0-2 c. Diagnostic de neoplasm ovarian epitelial, al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar în stadii avansate, conform definiţiilor expuse mai sus d. Valori ale analizelor de laborator care, în opinia medicului curant, sunt în limite ce permit administrarea tratamentului chimioterapic antineoplazic şi a bevacizumab. III. Criterii de excludere: a. Neoplazii ovariene, tubare sau peritoneale non-epiteliale sau borderline b. Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile c. Evenimente tromboembolice semnificative clinic în ultimele 6 luni anterior iniţierii tratamentului cu Bevacizumab d. Sarcină/alăptare e. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă f. Metastaze cerebrale simptomatice, netratate anterior (contraindicaţie relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant) g. Hipertensiune arterială necontrolată (contraindicaţie relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant) h. Fistule, perforaţii, ulcere nevindecate preexistente (contraindicaţie relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant) i. Proteinurie > 1+ (dipstick) sau > 1 g/24 ore (contraindicaţie relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant) j. Alte afecţiuni concomitente, care, în opinia medicului curant, contraindică tratamentul cu Bevacizumab IV. Posologie a. Tratamentul de primă linie: Bevacizumab se administrează în asociere cu carboplatin şi paclitaxel, până la 6 cicluri, urmate de administrarea Bevacizumab, ca monoterapie, până la: progresia bolii/pentru o perioadă de maximum 15 luni/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi). Doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni. b. Tratamentul bolii recurente, sensibilă la chimioterapia cu săruri de platină: Bevacizumab este administrat în asociere cu carboplatina şi gemcitabină, până la 6 - 10 cicluri, sau în asociere cu carboplatin şi paclitaxel, până la 6 - 8 cicluri, urmate de administrarea de Bevacizumab, ca monoterapie, până la progresia bolii/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi). Doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni. c. Tratamentul bolii recurente, rezistentă la chimioterapia cu săruri de platină: Bevacizumab este administrat în asociere cu unul din următoarele medicamente: paclitaxel (administrat săptămânal), topotecan (administrat la 3 săptămâni) sau doxorubicină lipozomală (administrată la 4 săptămâni). În asociere cu paclitaxel sau doxorubicină lipozomală, doza recomandată de Bevacizumab este de 10 mg/kgc, la interval de 2 săptămâni. Atunci când Bevacizumab este administrat în asociere cu topotecan (administrat în zilele 1 - 5, o dată la interval de 3 săptămâni) doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni. Este recomandată continuarea tratamentului până la progresia bolii/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi). V. Monitorizare: a. progresia bolii se va confirma imagistic sau prin creşterea markerului seric CA 125 asociat cu deteriorare clinică (simptomatică). b. se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi a proteinuriei c. reluarea tratamentului cu Bevacizumab se poate face după diminuarea sau remiterea efectelor adverse recuperabile VI. Criterii de întrerupere a tratamentului a) definitivă - progresia bolii sau încheierea duratei de tratament prevăzută de protocol pentru indicaţia de primă linie (vezi mai sus - punctul IV, subpunctul a) – perforaţie gastro-intestinală – orice fistulă de grad 4 – sindrom nefrotic – sarcina/alăptarea – decesul pacientului – afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni – hemoragii importante/recurente – ulcer gastric/duodenal hemoragic – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4). b) temporară - intervenţie chirurgicală majoră VII. Prescriptori: medici din specialitatea Oncologie medicală" 4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 84 cod (L008C): DCI IMATINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI IMATINIBUM A. PRESCRIEREA Şl MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN TUMORILE SOLIDE I. Indicaţii ● Tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau metastatice cu c-Kit (CD 117) pozitiv. ● Tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc mare de recidivă în urma rezecţiei GIST cu c-Kit (CD117) pozitiv. ● Tratamentul pacienţilor adulţi cu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile, recidivante şi/sau metastatice ● Tratament de rechallenge la pacienţii cu GIST-uri maligne inoperabile şi/sau metastatice cu c-Kit (CD 117) pozitiv pretrataţi cu imatinib şi sunitinib II. Criterii de includere ● Tumori stromale gastro-intestinale c-kit (CD117+) pozitive o Boala extinsă (avansată loco-regional inoperabilă sau metastatică) o Boala extinsă (avansată loco-regional inoperabilă sau metastatică) pretratată cu imatinib şi sunitinib o Tumori stromale gastro-intestinale operate radical cu risc crescut de recidivă/metastazare - oricare dintre următoarele caracteristici: - dimensiune peste 2 cm şi index mitotic crescut > 5/50HPF – dimensiune peste 10 cm, indiferent de indexul mitotic – localizare extra-gastrică, cu excepţia tumorilor < 2 cm şi cu index mitotic < 5/50HPF – marginile chirurgicale microscopic pozitive – ruptură tumorală spontană sau în cursul intervenţiei ● Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSF) inoperabile, recidivante şi/sau metastatice ● Vârsta > 18 ani ● Indice de performanţă ECOG 0-2 ● Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă III. Criterii de excludere: ● sarcină/alăptare ● hipersensibilitate cunoscută la medicament ● GIST cu risc intermediar/mic/foarte mic de recidivă IV. Posologie: ● GIST: 400 mg/zi, în cazuri refractare, doza poate fi crescută la 800 mg. ● DFSP: 800 mg/zi (în două prize de 400 mg). V. Criterii de întrerupere ● Reacţii adverse grave determinate de tratament, care fac imposibilă continuarea acestuia ● Boala progresivă conform criteriilor RECIST sau Choi ● Necomplianţa pacientului ● Decizia pacientului ● Decizia medicului prescriptor ● Deces VI. Monitorizarea răspunsului - monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii(criterii RECIST sau Choi), la 3 - 6 luni VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. B. PRESCRIEREA ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN PATOLOGIILE HEMATOLOGICE Indicaţii: 1. Leucemia mieloidă cronică (LGC/LMC) Ph1 + 2. Leucemia limfoidă acută (LAL) Ph1 + 3. SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R) 4. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα Criterii de includere: A. La pacienţii adulţi: 1. LMC Ph1+ - fază cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de primă linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon 2. LMC Ph1+ - fază accelerată, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de primă linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon 3. LMC Ph1+ - fază blastică 4. LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie) 5. LAL Ph1+ recidivantă/retractară (monoterapie) 6. SMD/SMPC + recomibinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R) 7. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα B. La pacienţii copii şi adolescenţi: 1. LMC Ph1+ - fază cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de primă linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon 2. LMC Ph1+ - fază accelerată 3. LMC Ph1+ - fază blastică 4. LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie) Modalităţi de prescriere: - Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; – În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi se recomandă continuarea terapiei cu acelaşi tip de medicament generic; în caz de necesitate, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; Tratament: A. Doze: 1. Pacienţi adulţi: - LMC fază cronică - 400 mg/zi cu posibilitatea creşterii la 600 mg/zi sau 800 mg/zi – LMC fază accelerată şi criză blastică - 600 mg/zi cu posibilitatea creşterii la 800 mg/zi – Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+) - 600 mg/zi – Boli mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMPC) - 400 mg/zi – sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra. - 100 mg/zi; o creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament. * modificarea dozelor rămâne la aprecierea medicului curant 2. copii şi adolescenţi: - LMC fază cronică şi faze avansate - doza zilnică 340 mg/mp şi poate fi crescută până la 570 mg/mp (a nu se depăşi doza totală de 800 mg); – LAL Ph1+ doza zilnică 340 mg/mp (a nu se depăşi doza totală de 600 mg); B. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolerează C. Ajustări sau modificări ale dozei: - Toxicitate hematologică (mielosupresie): o în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor RCP-ului produsului. – Toxicitate nehematologică: o reacţie adversă non-hematologică severă - tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare; tratamentul poate fi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse. – Toxicitate hepatică: ● când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi concentraţiile plasmatice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. ● tratamentul poate fi continuat la o doză zilnică redusă Monitorizarea tratamentului: - definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente. – în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică (uşoară, moderată sau severă) sau cu insuficienţă renală se administrează doza minimă = 400 mg; doza poate fi redusă în funcţie de toleranţă; monitorizare hepatică şi renală – înaintea începerii tratamentului trebuie efectuată testarea pentru infecţia cu virusul hepatitei B - risc de reactivare a hepatitei; ulterior monitorizarea purtătorilor VHB – monitorizarea atentă a pacienţilor cu afecţiuni cardiace, mai ales în cazul SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R) şi al sindromului hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα Întreruperea tratamentului: - reacţii adverse inacceptabile – intoleranţă la tratament – eşec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 5. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 93 cod (L026C): DCI TRASTUZUMABUMUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI TRASTUZUMABUMUM 1. Tratamentul cancerului mamar incipient şi avansat local I. Indicaţii: a) după intervenţie chirurgicală, chimioterapie (neoadjuvantă sau adjuvantă) şi radioterapie (dacă este cazul); b) după chimioterapia adjuvantă cu doxorubicină (sau o antraciclină conform practicii clinice din România) şi ciclofosfamidă, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel; c) în asociere cu chimioterapia adjuvantă constând în docetaxel şi carboplatină; d) în asociere cu chimioterapia neoadjuvantă, urmată de terapia adjuvantă cu trastuzumab pentru boala avansată local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm. II. Criterii de includere: a) vârstă peste 18 ani; b) ECOG 0-2; c) IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2; d) Stadiile 1, 2, 3; ganglioni limfatici negativi şi tumoră mai mare sau egală cu 2 cm (pentru stadiu neoadjuvant) sau mai mare sau egală cu 1 cm (pentru stadiu adjuvant) SAU ganglioni limfatici negativi, orice dimensiune a tumorii şi grade de diferenţiere 2 - 3 sau ganglioni limfatici pozitivi (tratament neo-adjuvant/adjuvant); recidive locale operate, fără semne de evoluţie de boală metastatică e) FEVS > 50%. III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant): a) FEVS < 50% şi scăderea cu 10 puncte faţă de valoarea iniţială, fără normalizare în 3 săptămâni; b) afecţiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care necesită tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic) c) sarcină/alăptare; d) Hipersensibilitate cunoscută la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţi IV. Durata tratamentului: 52 de săptămâni sau până la recurenţa bolii, oricare apare prima; nu se recomandă prelungirea perioadei de tratament după un an. V. Schema terapeutică săptămânală şi la trei săptămâni - conform RCP VI. Monitorizare: ● Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului. ● La pacienţii la care se administrează chimioterapie conţinând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS. ● Evaluare imagistică periodică. VII. Întreruperea tratamentului ● Dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea iniţială şi sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar şi se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătăţit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepţia cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depăşesc riscurile. ● în cazul recidivei bolii ● sarcină/alăptare; ● decizia medicului oncolog curant ● decesul pacientului VIII. Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală. 2. Tratamentul cancerului gastric metastazat I. Indicaţii: Trastuzumab în asociere cu capecitabină sau 5-fluorouracil şi sare de platină este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu adenocarcinom gastric sau al joncţiunii gastro-esofagiene, metastazat sau local avansat (inoperabil), HER2 pozitiv, cărora nu li s-a administrat anterior tratament împotriva cancerului pentru boala lor metastatică. Trastuzumab trebuie utilizat numai la pacienţii cu cancer gastric avansat (metastazat sau inoperabil), ale căror tumori exprimă HER2 în exces, definite printr-un scor IHC 3+ sau printr-un scor IHC 2+ şi confirmate printr-un rezultat FISH/CISH/SISH. II. Criterii de includere: a) vârstă peste 18 ani; b) ECOG 0-2; c) test IHC 3+, sau test IHC 2+ şi test FISH/CISH/SISH pozitiv pentru Her2 d) boală metastazat sau boală local avansată, inoperabilă; e) FEVS ≥ 50%. III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant): a. FEVS < 50% sau scăderea cu 15% faţă de valoarea iniţială şi fără a se normaliza în 4 săptămâni; b. afecţiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II - IV NYHA), alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic) c. pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de comorbidităţi d. sarcina/alăptare; e. hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţi IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc beneficiul terapeutic. V. Schema terapeutică: Schema terapeutică la trei săptămâni Doză iniţială de încărcare recomandată este de 8 mg/kg greutate corporală. Doza de întreţinere recomandă, la intervale de trei săptămâni, este de 6 mg/kg greutate corporală, (prima doza de întreţinere se administrează la trei săptămâni de la administrarea dozei de încărcare). VI. Întreruperea tratamentului Criterii pentru întreruperea tratamentului: a) dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea iniţială şi sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar şi se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; dacă FEVS nu s-a îmbunătăţit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepţia cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depăşesc riscurile. Decizia va aparţine medicului curant după informarea pacientului asupra riscurilor asociate continuării tratamentului. b) în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic) c) sarcina/alăptare; d) pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de complicaţiile malignităţii avansate sau a comorbidităţilor e) decizia medicului oncolog curant f) decesul pacientului VII. Monitorizare: Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului. Evaluarea imagistică (obiectivă) a răspunsului la tratament, trebuie efectuată periodic, prin examen CT sau RMN. Intervalul recomandat este de 6 - 12 săptămâni însă pot exista excepţii, justificate, de la această regulă. VIII. Prescriptori: medici specialişti oncologie medicală." 6. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 97 cod (L031C): DCI ERLOTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: ERLOTINIBUM A. Cancerul pulmonar non-microcelular I. Indicaţii: a) tratament de primă linie la pacienţii cu cancer bronho-pulmonar non-microcelular (NSCLC), local avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare EGFR. b) tratament de menţinere la pacienţii cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare ale EGFR şi cu boală stabilă după tratamentul chimioterapic de primă linie. c) tratamentul pacienţilor cu NSCLC local avansat sau metastazat, după eşecul terapeutic al cel puţin unui regim de chimioterapie anterior (pentru aceşti pacienţi nu este necesar să fie determinat statusului mutaţional EGFR). II. Criterii de includere: a) vârstă peste 18 ani; b) ECOG 0-3; c) NSCLC local avansat, metastazat sau recidivat; d) prezenţa mutaţiilor activatoare ale EGFR (obligatorie numai pentru indicaţiile de linia 1 şi de menţinere) III. Criterii de excludere/întrerupere: a) insuficienţă hepatică sau renală severă; b) comorbidităţi importante, care în opinia medicului curant, nu permit administrarea tratamentului; c) sarcina/alăptarea; d) hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi; e) pacienţi care prezintă mutaţie punctiformă T790M a EGFR, identificată la diagnostic sau la progresia bolii; f) apariţia bolii pulmonare interstiţiale acute. IV. Durata tratamentului: - până la progresia bolii (cu excepţia pacienţilor care încă prezintă beneficiu clinic) – până la apariţia unor toxicităţi inacceptabile (în opinia medicului curant); – tratamentul se va întrerupe în cazul non-complianţei pacientului la tratament sau în cazul refuzului acestuia de a mai continua acest tratament. V. Mod de administrare: 150 mg/zi p.o. - la nevoie, doza poate fi scăzută cu câte 50 mg – se administrează cu 1 oră înainte de masă sau la 2 ore de la ingestia alimentelor VI. Monitorizare: - monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni. VII. Prescriptori: Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face şi pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi B. Cancerul de pancreas I. Indicaţii - cancerul de pancreas local avansat/metastazat/recidivat confirmat histopatologic sau citologic II. Criterii de includere - pacienţi netrataţi anterior pentru stadiul metastatic, boală local avansată sau boală recidivată; – examen histopatologic/citologic pozitiv pentru adenocarcinom pancreatic – ECOG 0-2; – vârsta > 18 ani – funcţii hepatică şi hematologică adecvate, care să permită administrarea tratamentului specific. III. Posologie - 100 mg/zi (o tabletă), în combinaţie cu gemcitabina; – doza de erlotinib se poate reduce în caz de reacţii adverse, la 50 mg/zi; – tratamentul se continuă până la progresia bolii (în lipsa beneficiului clinic) sau apariţia toxicităţii inacceptabile (în opinia medicului curant) IV. Monitorizarea tratamentului - monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni. V. Criterii de întrerupere: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi – Non-compliant: pacientul nu ia tableta zilnic sau refuză deliberat continuarea tratamentului. – Apariţia unor toxicităţi inacceptabile care, în opinia medicului curant, necesită întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului specific; VI. Prescriptori Medici din specialitatea oncologie medicală Continuarea tratamentului se poate face şi pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi" 7. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 99 cod (L033C): DCI TRASTUZUMABUMUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI TRASTUZUMABUM Tratamentul cancerului mamar în stadiu metastatic I. Indicaţii: Trastuzumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar metastazat (CMM), HER2 pozitiv: a. în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul pacienţilor care nu au urmat tratament chimioterapic pentru boala lor metastatică. b. ca monoterapie în cazul pacienţilor trataţi anterior cu cel puţin două scheme chimioterapice pentru boala lor metastatică; chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus cel puţin o antraciclină şi un taxan, cu excepţia cazurilor în care aceste chimioterapice nu erau indicate; pacienţii cu receptori hormonali prezenţi trebuie de asemenea să fi prezentat în eşec la tratamentul hormonal, cu excepţia cazurilor în care acest tip de tratament nu a fost indicat. c. în asociere cu un tratament hormonal pentru tratamentul pacientelor în perioada postmenopauză, cu receptori hormonali prezenţi. II. Criterii de includere: a) vârstă peste 18 ani; b) ECOG 0-2; c) IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2,; d) stadiu metastatic; e) FEVS > 50%. III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant): a) FEVS < 50% şi scăderea cu 10 puncte faţă de valoarea iniţială, fără normalizare în 3 săptămâni; b) afecţiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă necontrolată care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic); c) sarcină/alăptare; d) Hipersensibilitate cunoscută la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţi. VI. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc beneficiul terapeutic. V. Schema terapeutică săptămânală şi la trei săptămâni - conform RCP VI. Întreruperea tratamentului ● dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea iniţială şi sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar şi se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătăţit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepţia cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depăşesc riscurile; ● în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic); ● sarcină/alăptare; ● decizia medicului oncolog curant; ● decesul pacientului. VII. Monitorizare: ● Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului. ● La pacienţii la care se administrează chimioterapie conţinând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FFVS. ● Evaluare imagistică periodică. VIII. Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală" 8. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 102 cod (L037C): DCI CETUXIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: CETUXIMABUM A. Cancer colorectal I. Indicaţii - cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type), o în asociere cu chimioterapie pe bază irinotecan, indiferent de linia de tratament o în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament o ca monoterapie la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin şi/sau irinotecan a eşuat NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie şi la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin a eşuat şi/sau care prezintă intoleranţă la irinotecan II. Criterii de includere - cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type) o în asociere cu chimioterapie pe bază de irinotecan, indiferent de linia de tratament o în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament o ca monoterapie la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin şi/sau irinotecan a eşuat NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie şi la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin/irinotecan, a eşuat şi/sau care prezintă intoleranţă la irinotecan – vârsta > 18 ani – funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de EGFR – ECOG PS 0-2 III. Criterii de excludere - hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă – radioterapie externă terminată cu mai puţin de 14 zile în urmă sau persistenţa toxicităţilor determinate de radioterapie – boală pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară – sarcină/alăptare – mutaţii RAS prezente IV. Posologie - doză de încărcare: 400 mg/mp, ulterior 250 mg/mp săptămânal – Alternativ: 500 mg/mp la 2 săptămâni, fără doză de încărcare V. Monitorizare - monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni. VI. Criterii de întrerupere a) definitivă - progresia bolii – sarcina/alăptarea – reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific – decesul pacientului b) temporară - în cazul apariţiei unor reacţii adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei) VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală B. Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului I. Indicaţii ● Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia ● Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivaţi de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menţinere (monoterapie) II. Criterii de includere ● Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia ● Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivaţi de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menţinere (monoterapie) ● Vârstă > 18 ani ● Funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de EGFR ● ECOG PS 0-2 III. Criterii de excludere: 1. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă 2. Boala pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară 3. Sarcină/alăptare 5. Reacţii adverse severe de tip şoc anafilactic legate de cetuximab 6. Reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific. IV. Posologie Doza de încărcare: 400 mg/mp, ulterior 250 mg/mp săptămânal NOTĂ: Se recomandă începerea tratamentului cu cetuximab cu o săptămână înaintea radioterapiei şi continuarea tratamentului cu cetuximab până la sfârşitul perioadei de radioterapie. Înaintea primei perfuzii, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic şi un corticosteroid cu cel puţin o oră înainte de administrarea cetuximabului. Această premedicaţie este recomandată înaintea tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă în timpul tratamentului cu cetuximab apar reacţii cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă sau reduse dozele (vezi RCP secţiunea 4.4 reacţii cutanate). Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului şi gâtului recurent şi/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin şi 5 Fluorouracil timp de 6 cicluri urmat de tratament de întreţinere cu Cetuximab până la progresia bolii. V. Monitorizare - Monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii la 3 - 6 luni VI. Criterii de întrerupere a) definitivă - progresia bolii – sarcina/alăptarea – reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oara şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific – decesul pacientului – terminarea iradierii (în cazul asocierii cu radioterapia) b) temporară - în cazul apariţiei unor reacţii adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei) VII. Prescriptori: medici specialişti oncologie medicală." 9. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 103 cod (L038C): DCI SORAFENIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: SORAFENIBUM A. Carcinomul hepatocelular I. Indicaţii a) carcinom hepatocelular (CHC) apărut pe hepatită cronică/ciroză hepatică, diagnosticat prin: o două investigaţii imagistice (CT multi-detector şi RMN cu substanţă de contrast hepato-specifică/contrast dinamic) pentru tumori < 1 cm sau o o investigaţie imagistică (CT multi-detector sau RMN cu substanţă de contrast hepato-specifică/contrast dinamic) pentru tumori ≥ 1 cm sau o examen histopatologic (HP) b) carcinom hepatocelular în absenţa hepatitei cronice/cirozei hepatice diagnosticat prin o examen histopatologic (HP) II. Criterii de includere - CHC – nerezecabil, local avansat/metastatic sau – cu contraindicaţii operatorii din cauza statusului de performanţă sau a comorbidităţilor asociate sau – pacient cu CHC potenţial rezecabil care refuză intervenţia chirurgicală sau – CHC care a progresat după intervenţii ablative (RFA, alcoolizare)/TACE/chirurgicale – vârsta > 18 ani – indice de performanţă ECOG 0-2 – probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă: a) neutrofile > 1.000/mmc, trombocite > 50.000/mmc b) bilirubina totală < 2,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaze (AST/SGOT, ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină < 5 ori LSN III. Criterii de excludere - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C) – boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (în ultimele 6 luni) – hipertensiune arterială necontrolată – sarcină/alăptare IV. Posologie - 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi). V. Monitorizare - monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni. VI. Criterii de întrerupere a) definitivă - boala progresivă documentată imagistic, cu excepţia pacienţilor care prezintă beneficiu clinic – reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor şi/sau după terapia simptomatică specifică – perforaţie gastro-intestinală – sarcina/alăptarea – decesul pacientului – decizia pacientului – decizia medicului prescriptor b) temporară - reacţiile adverse severe impun reducerea dozelor şi/sau întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a se vedea şi RCP): ● toxicitatea cutanată grad 3-4 ● hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă ● evenimentele hemoragice severe ● ischemie cardiacă şi/sau infarctul miocardic ● intervenţii chirurgicale majore VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face şi pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi B. Carcinomul renal I. Indicaţii - carcinomul renal metastatic, local avansat sau recidivat, chirurgical nerezecabil II. Criterii de includere - carcinomul renal metastatic, local avansat sau recidivat, chirurgical nerezecabil, pentru următoarele categorii de pacienţi: – fără tratament sistemic anterior sau – trataţi anterior cu inhibitori de tirozinkinază sau inhibitori de m-TOR sau anti-VEGF şi care au progresat sub aceste terapii sau – trataţi anterior cu interferon-alfa sau interleukina-2 sau care nu se califica pentru aceste terapii – vârsta > 18 ani – ECOG PS 0-2 – probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă III. Criterii de excludere - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (în ultimele 6 luni) – hipertensiune arterială necontrolată – sarcină/alăptare IV. Posologie - 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi). V. Monitorizare - monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni. VI. Criterii de întrerupere a) definitivă - boala progresivă documentată imagistic, cu excepţia pacienţilor care prezintă beneficiu clinic – reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor şi/sau după terapia simptomatică specifică – perforaţie gastro-intestinală – sarcina/alăptarea – decesul pacientului – decizia pacientului – decizia medicului prescriptor b) temporară - reacţiile adverse severe impun reducerea dozelor şi/sau întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a se vedea şi RCP): ● toxicitatea cutanată grad 3-4 ● hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă ● evenimentele hemoragice severe ● ischemie cardiacă şi/sau infarctul miocardic ● intervenţii chirurgicale majore VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face şi pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi C. Carcinom tiroidian I. Indicaţii: - carcinom tiroidian diferenţiat (papilar/folicular/cu celule Hurthle) progresiv, local avansat sau metastatic, refractar la tratamentul cu iod radioactiv (^131I) II. Criterii de includere: - diagnostic de carcinom tiroidian diferenţiat (papilar/folicular/cu celule Hurthle) confirmat histopatologic, progresiv, local avansat sau metastatic – carcinom tiroidian diferenţiat refractar la iod radioactiv (IRA) definit ca: ● prezenţa unei leziuni fără captarea iodului la o scanare IRA sau ● administrarea cumulată de IRA ≥ 22,3 GBq sau ● apariţia progresiei după un tratament cu IRA într-un interval de 16 luni sau ● după două tratamente cu IRA la interval de 16 luni unul faţă de celălalt – vârstă > 18 ani – ECOG PS 0-2 – TSH < 0,5 mU/L – probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă III. Criterii de excludere: - alte subtipuri de cancere tiroidiene (anaplastic, medular, limfom, sarcom) – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (în ultimele 6 luni) – hipertensiune arterială necontrolată terapeutic – sarcină/alăptare IV. Posologie - 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi). V. Monitorizare - monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni. VI. Criterii de întrerupere a) definitivă - boala progresivă documentată imagistic, cu excepţia pacienţilor care prezintă beneficiu clinic – reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor şi/sau după terapia simptomatică specifică – perforaţie gastro-intestinală – sarcina/alăptarea – decesul pacientului – decizia pacientului – decizia medicului prescriptor b) temporară - reacţiile adverse severe impun reducerea dozelor şi/sau întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a se vedea şi RCP): ● toxicitatea cutanată grad 3-4 ● hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă ● evenimentele hemoragice severe ● ischemie cardiacă şi/sau infarctul miocardic ● intervenţii chirurgicale majore VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face şi pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 10. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 106 cod (L041M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM^**1, CERTOLIZUMABUM^**1Ω, ETANERCEPTUM^**1 (ORIGINAL Şl BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM^**1, INFLIXIMABUM^**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMAB^**1 se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM^**1, CERTOLIZUMABUM^**1, ETANERCEPTUM^**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM^**1, INFLIXIMABUM^**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMAB^**1 I. Definiţia afecţiunii Spondilita anchilozantă (SA), care face parte din grupul spondilartritei axiale, este o boală inflamatoare cronică care interesează predominant coloana vertebrală, dar şi articulaţiile periferice, caracteristica majoră fiind afectarea precoce a articulaţiilor sacroiliace. Impactul socioeconomic al spondilitei anchilozante este reprezentat de: 1. prevalenţa (0,5% - 1%), debutul la vârste tinere (18 - 30 ani), în perioada cea mai productivă a vieţii; 2. evoluţie rapid progresivă spre anchiloză ce determină pensionarea în primul an după diagnostic a 5% dintre pacienţi şi invaliditatea a 80% dintre pacienţi după 10 ani; speranţa de viaţă a pacienţilor este redusă cu 5 - 10 ani; 3. costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare înaintea limitei de vârstă, invaliditate severă ce nu permite autoîngrijirea, pacienţii având frecvent nevoie de însoţitor. II. Tratamentul spondilitei anchilozante Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de: a) manifestări clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extra-articulare); b) simptomatologia pacientului şi factori de prognostic: - activitatea bolii/inflamaţie; – durere; – nivel de funcţionalitate/dizabilitate; – afectare a articulaţiilor coxofemurale, anchiloze la nivelul coloanei. c) factori individuali (sex, vârstă, comorbidităţi, medicaţie concomitentă); d) dorinţele şi expectativele pacientului. Cele mai utilizate terapii sunt: - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) - au fost primele şi pentru mult timp singurele medicamente folosite în tratamentul pacienţilor cu spondilartrite. Evaluarea eficacităţii AINS necesită administrarea unor doze maxime pe o perioadă de minimum de 6 săptămâni. – sulfasalazina - este cel mai folosit medicament de fond cu nivel de indicaţie în tratamentul afectărilor periferice din spondilita anchilozantă. Nu influenţează evoluţia formelor axiale sau entezitele. Doza eficientă de sulfasalazină este de 2 - 3 g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500 mg/zi şi crescut progresiv până la doza eficientă. Se consideră nonresponder la sulfasalazină lipsa de ameliorare după 4 luni de tratament. – terapia biologică a modificat prognosticul pacienţilor cu SA, determinând nu doar ameliorări semnificative ale activităţii bolii, ci şi oprirea evoluţiei bolii într-un stadiu avantajos, permiţând reintegrarea socială a pacienţilor tineri condamnaţi la invaliditate, cu scăderea costurilor totale şi în special a celor indirecte datorate handicapului şi echilibrarea balanţei cost/beneficiu. Criterii de includere a pacienţilor cu spondilită anchilozantă în tratamentul biologic cu blocanţi de TNFα (adalimumabum, certolizumabum, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar) şi blocanţi de IL17 (secukinumab): 1. Diagnostic cert de spondilită anchilozantă conform criteriilor New York (1984), adaptate: a) durere lombară joasă şi redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus; b) limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal; c) limitarea expansiunii cutiei toracice, faţă de valorile normale corectate; d) criteriul imagistic: sacroiliita unilaterală grad 3-4 sau sacroiliita bilaterală grad 2-4 radiografie sau prezenţa de leziuni active (acute) pe imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) reprezentate în special de edem osos subcondral. Diagnosticul cert de spondilită anchilozantă presupune prezenţa criteriului imagistic asociat cel puţin unui criteriu clinic. 2. Boala activă şi severă - BASDAI > 6 la 2 evaluări succesive separate de cel puţin 4 săptămâni şi ASDAS ≥ 2,5 (boală cu activitate înaltă sau foarte înaltă) – VSH > 28 mm/h şi/sau proteina C reactivă (PCR) de peste 3 ori limita superioară a normalului (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative). BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 întrebări privind principalele 5 simptome din spondilită anchilozantă: oboseală, durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare, durerea/tumefacţia articulaţiilor periferice, durerea la atingere ori presiune la nivelul entezelor, redoare matinală (severitate, durată). Aprecierea se face folosind scala analogă vizuală (VAS) - o scală de 0-10, în care se notează cu 0 = absenţa durerii, oboselii şi 10 - durere sau oboseală foarte severă. Se face scorul total adunând întrebările 1-4 cu media întrebărilor 5 şi 6, iar rezultatul se împarte la 5. (vezi anexa BASDAI). ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) este format din 5 variabile: durerea lombară cuantificată în întrebarea nr. 2 din BASDAI, durata redorii matinale cuantificată prin întrebarea nr. 6 din BASDAI, VAS (0-10) care cuantifică activitatea bolii de către pacient în ultima săptămână, durerile şi tumefacţiile articulare resimţite de pacient cuantificate prin a treia întrebare din BASDAI, VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ (mg/L). În funcţie de valorile scorului ASDAS activitatea bolii se împarte pe următoarele paliere: - ASDAS ≥ 3,5 (boală cu activitate foarte înaltă); – ASDAS ≥ 2,1 şi < 3,5 (boală cu activitate înaltă); – ASDAS > 1,3 şi < 2,1 (boală cu activitate medie); – ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă). 3. Eşecul terapiilor tradiţionale a) cel puţin 2 AINS administrate continuu, cel puţin 6 săptămâni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacienţii cu forme axiale. Pacienţii cu afectare axială nu au nevoie de DMARD (sulfasalazinum) înainte de terapia biologică; b) sulfasalazina în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (2 - 3 g/zi); c) răspuns ineficient la cel puţin o administrare de glucocorticoid injectabil local în artritele periferice şi/sau entezitele active, dacă este indicată. 4. Prezenţa afectărilor articulaţiilor coxofemurale şi a manifestărilor extra-articulare reprezintă factori adiţionali ce permit administrarea terapiei anti-TNFα la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI > 4 sau la un scor al ASDAS între 2,1 şi 2,5. Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu SA de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologie mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a SA poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică, a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice La pacienţii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei biologice medicul curant va alege, în funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul biologic pe care îl consideră adecvat. De regulă, nu se recomandă combinarea preparatului biologic cu un remisiv sintetic (sulfasalazină). Blocanţii TNFα utilizaţi în SA: 1. adalimumabum: 40 mg o dată la două săptămâni, subcutanat; 2. certolizumab pegol: doza de încărcare este de 400 mg (administrată a câte 2 injecţii subcutanate a câte 200 mg fiecare) în săptămânile 0, 2 şi 4; doza de întreţinere recomandată este de 200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată la 4 săptămâni, subcutanat; 3. etanerceptum (original şi biosimilar): 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat; 4. golimumab: 50 mg lunar în aceeaşi dată a lunii subcutanat. La pacienţii cu greutatea > 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze de golimumab 50 mg lunar poate fi folosită doza de 100 mg injectabil subcutanat o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii; 5. infliximabum (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Blocanţi de IL17 utilizaţi în SA - secukinumab: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat timp de 4 săptămâni (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2 şi 3), ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună începând cu săptămâna 4). Evaluarea răspunsului la tratamentului biologic Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 de săptămâni de tratament în vederea încadrării cazului ca responder sau nonresponder, ţinând cont de următoarele elemente: 1. Dinamica ASDAS definită ca diferenţă între ASDAS-ul anterior şi cel actual (delta ASDAS): - delta ASDAS ≥ 1,1- ameliorare clinică importantă, – delta ASDAS ≥ 2 - ameliorare clinică majoră; – delta ASDAS < 1,1 - ameliorare clinică absentă 2. Dinamica BASDAI care se defineşte ca modificare procentuală (%) sau scăderea acestuia în valoare absolută, faţă de evaluarea anterioară. Continuarea tratamentului În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), tratamentul se continuă dacă pacientul este responder, după cum urmează: a) se înregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI; b) se înregistrează o scădere a valorilor VSH şi/sau CRP cu peste 50%; c) delta ASDAS ≥ 1,1. Acest profil se raportează faţă de iniţiere şi/sau faţă de evaluarea anterioară. În caz de discordanţe între valorile ASDAS şi delta ASDAS cu cele ale BASDAI, vor prima la evaluarea răspunsului ASDAS şi delta ASDAS. Boala cu activitate medie (1,3 < ASDAS < 2,1) este acceptată doar în primul an de tratament, ţintă fiind ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă). Situaţii speciale la pacienţii responderi: d) pacienţii cu boală veche (cel puţin 5 ani de la diagnostic) pot continua tratamentul dacă ASDAS este între 1,3 şi 2,1. e) pacienţii care sub tratament înregistrează o creştere a activităţii bolii, cu depăşirea pragului ASDAS de 2,1, dar nu mai mult de 2,5, pot continua tratamentul încă 24 de săptămâni cu reevaluare ulterioară şi reîncadrare în responder sau nonresponder. Pacientul nonresponder se defineşte ca: ASDAS ≥ 3,5 (boala cu activitate foarte înaltă) şi/sau delta ASDAS < 1,1; BASDAI < 50% ameliorare (sau BASDAI > 4); VSH şi/sau CRP > 50% faţă de momentul iniţierii tratamentului. Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul administrat. Apariţia unei reacţii adverse poate impune schimbarea terapiei biologice. Lipsa de ameliorare a criteriilor enunţate după schimbări succesive ale agenţilor biologici duce la oprirea tratamentului biologic. Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând ASDAS şi BASDAI ca indicatori de evoluţie a afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) ASDAS ≤ 1,3 şi valori normale VSH şi PCR la 2 evaluări succesive (la interval de minimum 6 luni între evaluări) tratamentul biologic administrat să fie redus treptat. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează: - adalimumabum 40 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; – certolizumab pegol: se creşte intervalul dintre administrări la 6 săptămâni pentru 6 luni cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg sc la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg subcutanat la 2 săptămâni se creşte intervalul la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 4 săptămâni; – etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile timp de 6 luni, apoi 25 mg/săptămână, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; – golimumabum 50 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; – infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea 1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol; 5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiune maligne în antecedente fără avizul oncologic; 8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice; 9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 10. pierderea calităţii de asigurat; 11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 12. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 13. insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului; 14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului. III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; – diagnosticul cert de SA; – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare; – antecedente semnificative şi comorbidităţi; – starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, deficite funcţionale); – BASDAI, ASDAS; – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, PCR cantitativ); – rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; – alte teste de laborator relevante; – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/IRM); – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; – apariţia şi evoluţia în caz reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Chestionarul BASDAI pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completat direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic. Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 11. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 107 cod (L042C): DCI: SUNITINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: SUNITINIBUM I. Indicaţii: 1. Carcinomul renal avansat şi/sau metastatic 2. Tumori stromale gastro-intestinale maligne (GIST) nerezecabile şi/sau metastatice după eşecul terapiei cu imatinib mesilat datorită rezistenţei sau intoleranţei II. Criterii de includere pentru indicaţia - carcinom renal: a. diagnostic histopatologic de carcinom renal b. pacienţi cu stadiu avansat (boală recidivată/metastatică): i. care nu au primit tratament sistemic anterior ii. după tratament anterior cu citokine (interferon şi/sau interleukina-2) c. vârstă > 18 ani d. Indice de performanţă ECOG 0, 1 sau 2 e. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă Criterii de includere pentru indicaţia - GIST: a. Diagnostic histopatologic de tumora stromala gastro-intestinală (GIST), confirmat imunohistochimic b. Boala metastazată, local avansată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă) c. Pacienţi trataţi cu imatinib în primă linie şi care au progresat sau nu au tolerat acest tratament d. vârstă > 18 ani e. Indice de performanţă ECOG 0, 1 sau 2 f. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă I. Tratament Doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament √ Doza recomandată = 50 mg administrată pe cale orală, zilnic timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (schema 4/2) pentru un ciclu complet de 6 săptămâni; în cazul unor toxicităţi accentuate în ultimele 1 - 2 săptămâni de administrare, se poate opta şi pentru administrarea zilnică timp de 2 săptămâni, urmată de o săptămână de pauză (schema 2/1) √ Doza maximă = 75 mg (cu excepţia cazurilor de administrare concomitentă cu inductori puternici de CYP3A4) √ Doza minimă = 25 mg √ Dozele pot fi modificate cu câte 12,5 mg în funcţie de siguranţa şi toleranţa individuală √ Doza se reduce la minimum 37,5 mg când se administrează concomitent cu inhibitori puternici de CYP3A4 (de ex. ketoconazol) √ Doza se creşte la maximum 87,5 mg când se administrează concomitent cu inductori puternici de CYP3A4 (de ex. rifampicină) √ Nu se modifică doza la persoanele vârstnice sau la pacienţi cu insuficienţă hepatică (Clasa Child-Pugh A şi B) √ Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale în cazul administrării de sunitinib la pacienţii cu disfuncţie renală (uşoară pană la severă) sau cu afecţiune renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimţământului 4. Criterii de excludere din tratament: a. Co-morbidităţi: i. Hipertensiunea arterială malignă necontrolată medicamentos ii. Evenimente cardiace prezente în ultimele 6 luni precum 1. infarct miocardic (inclusiv angina pectorală severă/instabilă) 2. bypass cu grefă pe artere coronariene/periferice 3. insuficienţă cardiacă congestivă simptomatică 4. accident cerebrovascular sau atac ischemic tranzitor 5. embolism pulmonar iii. Disfuncţie hepatică severă Clasa Child-Pugh C b. Metastaze cerebrale necontrolate c. Hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 luni d. Ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecţiuni cu risc crescut de perforaţie, fistulă abdominală, perforaţie gastro-intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lună e. Diateze hemoragice, coagulopatii f. Plăgi dehiscente g. Fracturi, ulcere, leziuni nevindecate h. Tratamente anterioare cu agenţi anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib) i. Sarcină/alăptare j. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 5. Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant): ● Hipertensiune arterială severă Se recomandă întreruperea temporară a terapiei la pacienţii cu hipertensiune severă care nu este controlată prin măsuri medicale. Tratamentul poate fi reluat atunci când se obţine un control adecvat al hipertensiunii. ● Manifestări clinice de ICC ● Microangiopatie trombotică ● Pancreatită ● Insuficienţă hepatică ● Sindrom nefrotic ● Formarea unor fistule ● Intervenţii chirurgicale majore Se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu sunitinib ca precauţie la pacienţii care vor fi supuşi unor intervenţii chirurgicale majore. Decizia privind reluarea tratamentului cu sunitinib după o intervenţie chirurgicală majoră trebuie luată pe baza evaluării clinice a recuperării după operaţie. ● Convulsii şi semne/simptome sugestive pentru leucoencefalopatie posterioară reversibilă, precum hipertensiune, cefalee, scăderea atenţiei, deteriorarea funcţiei cognitive şi tulburări de vedere, inclusiv orbire corticală - impun oprirea temporară a sunitinibului; tratamentul poate fi reluat după vindecare, în funcţie de decizia medicului curant ● Fasceită necrozantă VI. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) ● La iniţierea tratamentului se efectuează examen fizic complet cu măsurarea tensiunii arteriale, hemoleucogramă şi biochimie completă, funcţia tiroidiană (TSH), electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi examinări imagistice pentru stadializarea bolii ● Hemoleucograma, biochimia şi TA se monitorizează ori de câte ori se consideră necesar ● Se recomandă monitorizarea atentă a semnelor şi simptomelor clinice de ICC, în special la pacienţii cu factori de risc cardiac şi/sau antecedente de boală arterială coronariană (pentru aceşti pacienţi se recomandă evaluări periodice ale FEVs) ● Funcţia tiroidiană trebuie evaluată periodic ● Electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracţiei de ejecţie a ventricolului stâng (FEVS) se efectuează pe parcursul tratamentului numai dacă există suspiciune/simptom de afectare de organ ● Examinările imagistice se efectuează conform standardelor instituţiei VII. Prescriptori medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face şi pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi" 13. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 108 cod (L043M): DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM^**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM^**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM^**1, GOLIMUMABUM^**1, CERTOLIZUMABUM^**1, RITUXIMABUM^**1, TOCILIZUMABUM^**1, ABATACEPTUM^**1 se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM^**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM^**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM^**1, GOLIMUMABUM^**1, CERTOLIZUMABUM^**1, RITUXIMABUM^**1, TOCILIZUMABUM^**1, ABATACEPTUM^**1 ŞI A REMISIVELOR SINTETICE ŢINTITE: BARICITINIB^**1 I. Definiţia afecţiunii/Diagnostic/Factori prognostici Poliartrita reumatoidă reprezintă forma cea mai frecventă de reumatism inflamator, afectând aproximativ 1% din populaţia generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluţie severă şi progresiv agravantă, generând durere şi inflamaţie articulară, distrucţii osteocartilaginoase definitive şi handicap funcţional semnificativ. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Având în vedere severitatea potenţială şi riscul de complicaţii, diagnosticul PR trebuie confirmat într-un stadiu cât mai precoce şi în acest sens pacientul va fi îndrumat către un medic reumatolog. Diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă va fi confirmat de medicul reumatolog, cât mai devreme faţă de debutul bolii, conform criteriilor de clasificare EULAR/ACR 2010. Populaţia-ţintă de pacienţi la care se aplică aceste criterii este reprezentată de pacienţi cu cel puţin o articulaţie tumefiată şi la care prezenţa sinovitei nu poate fi explicată de o altă boală. Sunt evaluate cantitativ un număr de 4 domenii, conform tabelului de mai jos, pentru diagnosticul de PR fiind necesare minimum 6 puncte din 10 posibile (Tabel 1). În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt consideraţi factori de prognostic nefavorabil următorii: - vârsta sub 45 ani la debut; – un titru înalt al factorilor reumatoizi sau al anticorpilor anti-CCP (de peste 10 ori valoarea normală); – valori mari ale reactanţilor de fază acută: proteina C reactivă > 5 ori limita superioară a normalului sau VSH > 50 mm/1 h; – numărul mare de articulaţii tumefiate (> 5 articulaţii tumefiate); – eroziuni evidenţiate imagistic; – status funcţional alterat (HAQ peste 1,5); – prezenţa manifestărilor extra-articulare (noduli reumatoizi, sindrom Felty sau vasculită sau altele). II. Tratamentul remisiv al poliartritei reumatoide, evaluare, criterii de includere şi excludere, scheme terapeutice pentru terapia biologică şi cu remisive sintetice ţintite Tratamentul remisiv (de fond) al poliartritei reumatoide este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs), care se clasifică în: - remisive sintetice (sDMARDs), cu subtipurile: sintetice convenţionale (csDMARDs) şi sintetice ţintite (tsDMARDs); – remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs). Conform recomandărilor EULAR, revizia 2013/2016, tratamentul cu remisive sintetice convenţionale reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Tabel 1. Criteriile de clasificare a poliartritei reumatoide conform EULAR/ACR 2010
┌───────────────────────────────┬──────┐
│A. Afectarea articulară^1 │Puncte│
├───────────────────────────────┼──────┤
│1 articulaţie mare^2 │0 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│2 - 10 articulaţii mari │1 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│1 - 3 articulaţii mici (cu sau │ │
│fără afectare a articulaţiilor │2 │
│mari)^3 │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│4 - 10 articulaţii mici (cu sau│ │
│fără afectare a articulaţiilor │3 │
│mari) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│> 10 articulaţii (cu cel puţin │5 │
│o articulaţie mică)^4 │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│B. Serologie (cel puţin un test│ │
│necesar pentru diagnostic)^5 │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│FR şi anticorpi anti-CCP │0 │
│negativi │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│FR sau anticorpi anti-CCP │2 │
│pozitivi în titru mic │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│FR sau anticorpi anti-CCP │3 │
│pozitivi în titru mare │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│C. Reactanţi de fază acută (cel│ │
│puţin un test necesar pentru │ │
│diagnostic)^6 │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│PCR şi VSH normale │0 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│PCR sau VSH crescute │1 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│D. Durata simptomelor^7 │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│< 6 săptămâni │0 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│> 6 săptămâni │1 │
└───────────────────────────────┴──────┘
Note: 1. afectarea articulară se referă la orice articulaţie dureroasă sau tumefiată la examinare, care pot fi confirmate de evidenţierea imagistică a sinovitei. Primele articulaţii carpo-metacarpiene, primele articulaţii metatarsofalangiene şi articulaţiile interfalangiene distale nu se evaluează. 2. articulaţii mari sunt: umerii, coatele, şoldurile, genunchii, articulaţiile tibio-tarsiene. 3. articulaţii mici sunt: metacarpofalangiene, interfalangiene proximale, metatarsofalangiene, interfalangiană a policelui, radiocubitocarpiene. 4. se referă la orice combinaţie de articulaţii mari cu cel puţin o articulaţie mică, inclusiv articulaţii nespecificate anterior (de exemplu temporomandibulare, acromioclaviculare, sternoclaviculare etc.). 5. valori negative se referă la valori în unităţi internaţionale mai mici sau egale cu valoarea superioară a normalului (VSN); titrul mic se referă la valori mai mari decât VSN dar mai mici sau egale cu de 3 ori VSN a laboratorului; titrul mare se referă la valori mai mari de 3 ori VSN. În cazurile în care testarea FR este disponibilă numai ca test calitativ (rezultat cu FR negativ sau pozitiv), un rezultat pozitiv va fi catalogat drept FR în titru mic. 6. valorile normale sau crescute se determină conform standardelor laboratorului local. 7. durata simptomelor se referă la auto-evaluarea pacientului asupra perioadei semnelor de sinovită (durere, tumefacţie, sensibilitate) la articulaţiile afectate clinic la momentul evaluării, indiferent de tratament. Abrevieri: FR - factor reumatoid, CCP - cyclic citrullinated peptides, PR - poliartrită reumatoidă, PCR - proteina C reactivă, RCC - radiocubitocarpiene, VSH - viteza de sedimentare a hematiilor. Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea: - remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului); – activităţii joase a bolii (LDA), la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). Cele mai utilizate terapii remisive sintetice convenţionale sunt reprezentate de: - metotrexat - conform EULAR reprezintă medicaţia remisivă sintetică convenţională de primă alegere, cu excepţia cazurilor când există contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală: 20 mg/săptămână (în funcţie de toleranţă), de regulă oral. Pentru creşterea toleranţei, asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanat sau intramuscular) a metotrexatului trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondansetron sau granisetron); – leflunomid - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doza uzuală de 20 mg/zi; – sulfasalazina - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice, doza de întreţinere uzuală minim 2 g/zi, crescută la nevoie până la 3 g/zi (funcţie de toleranţă); – hidroxiclorochina - utilizată de obicei în asociere cu alte remisive sintetice convenţionale majore (de exemplu: metotrexat, leflunomid, sulfasalazină), din cauza eficacităţii relative mai mici; utilizarea sa, ca a doua opţiune de remisiv sintetic, în afara metotrexat, nu este considerată suficientă pentru indicaţia de terapie biologică şi sintetică ţintită (tsDMARDs); doza uzuală de 400 mg/zi; – următoarele 2 preparate remisive sintetice convenţionale au în prezent, conform EULAR, indicaţie foarte limitată în PR, rezervată doar formelor nonresponsive, care nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau biologică sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice sau biologice, fiind utilizate doar în situaţii excepţionale: – ciclosporina A, în doză uzuală de 3 - 5 mg/kgc/zi; – azatioprina, în doză uzuală de 100 mg/zi. În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere, iar asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. Glucocorticoizii în doze mici (≤ 7,5 mg/zi) trebuie avuţi în vedere ca parte a strategiei terapeutice iniţiale (în asociere cu unul sau mai multe remisive sintetice convenţionale), însă tratamentul trebuie redus şi oprit cât mai rapid posibil. Evaluarea activităţii bolii Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament; se face prin calcularea unui indice cumulativ numit scorul activităţii bolii (DAS28). Indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile include: - NAD: numărul articulaţiilor dureroase; – NAT: numărul articulaţiilor tumefiate; – VAS: scală analogă vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activităţii bolii, de către pacient; – VSH (la 1 h) sau proteina C reactivă cantitativ. În evaluarea semnificaţiei DAS28 se ţine cont de următoarele definiţii: - DAS28 ≤ 2,6 = remisiune: – DAS28 > 2,6 şi ≤ 3,2 = naivitate scăzută a bolii (LDA); – DAS28 > 3,2 şi < 5,1 = activitate moderată a bolii (MDA); – DAS28 ≥ 5,1 = activitate ridicată a bolii (HDA). Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns EULAR, utilizând DAS28 (Tabel 2): Tabel 2. Criteriile EULAR de răspuns la tratament a PR folosind DAS28
┌──────────────────────────────────────┐
│scăderea DAS28 │
├──────────┬─────────┬─────────┬───────┤
│nivel DAS │> 1,2 │0,6 - 1,2│< 0,6 │
│atins │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────────┼───────┤
│DAS28 < │răspuns │răspuns │fără │
│3,2 │bun │moderat │răspuns│
├──────────┼─────────┼─────────┼───────┤
│3,2 ≤ │răspuns │răspuns │fără │
│DAS28 ≤ │moderat │moderat │răspuns│
│5,1 │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────────┼───────┤
│DAS28 > │răspuns │fără │fără │
│5,1 │moderat │răspuns │răspuns│
└──────────┴─────────┴─────────┴───────┘
Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând DAS28 ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie ajustată, ca preparate, doze ori scheme terapeutice. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la tratamentul remisiv sintetic convenţional, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs). Pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului remisiv sintetic convenţional, necesită utilizarea de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). În vederea iniţierii unei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii: - numărul de articulaţii dureroase (NAD); – numărul de articulaţii tumefiate (NAT); – redoarea matinală (în minute); – scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; – VSH (la 1 oră); – proteina C reactivă (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative), determinarea este obligatorie, chiar dacă nu este folosită la calculul DAS28. Datele medicale ale pacientului vor fi introduse în aplicaţia informatică numită Registrul Român de Boli Reumatice (RRBR). Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu agenţii biologici infliximabum (original şi biosimilar), etanerceptum (original şi biosimilar), adalimumabum, golimumabum, certolizumabum, rituximabum, tocilizumabum, abataceptum şi cu remisive sintetice ţintite (baricitinib). Pentru includerea unui pacient cu poliartrită reumatoidă în terapia biologică sau în terapia cu remisive sintetice ţintite (tsDMARD) este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii: 1. Diagnostic cert de poliartrită reumatoidă conform criteriilor ACR/EULAR (2010); 2.a) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, cu activitate ridicată a bolii (DAS > 5,1), în pofida tratamentului administrat; 2.b) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS28 > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil (conform criteriilor prezentate la pct. I). Pentru oricare categorie 2.a) şi 2.b), pacienţii trebuie să prezinte cel puţin: - 5 sau mai multe articulaţii cu sinovită activă (articulaţii dureroase şi tumefiate); – şi 2 din următoarele 3 criterii: – redoare matinală peste 60 de minute; – VSH > 28 mm la o oră (respectiv peste 50 mm/h pentru pct. 2b); – proteina C reactivă > de 3 ori (respectiv de 5 ori pentru pct. 2b) limita superioară a valorilor normale. Indicele DAS28 se calculează conform practicii uzuale (automat în cazul utilizării aplicaţiei on-line RRBR) în varianta cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS, VSH sau CRP). Medicul curant poate alege să calculeze DAS28 cu oricare dintre cei doi reactanţi de fază acută, va ţine însă cont că pentru toate evaluările ulterioare va trebui să utilizeze acelaşi parametru care a fost folosit la prima evaluare. 3. Cazuri de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă sintetică convenţională, corect administrată (atât ca doze, cât şi ca durate a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). Pentru categoria de pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil, este necesară utilizarea unei singure terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni, de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). 4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs). Definirea unui caz ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la terapia remisivă sintetică convenţională se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată şi tolerată din preparatul remisiv convenţional respectiv. Pentru a fi relevante, evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regula 4 săptămâni). Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) a poliartritei reumatoide poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice în tratamentul cu agenţii biologici şi terapii sintetice ţintite (tsDMARDs) Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) oricare dintre următoarele (fără a se acorda preferinţă sau prioritate unei clase): - inhibitori TNF (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar); – abatacept; – tocilizumab; – în anumite circumstanţe (detaliate ulterior), rituximab; – sau un preparat sintetic ţintit (tsDMARDs) (baricitinib) Tratamentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face de regulă la fiecare 24 săptămâni de tratament. De regulă, orice terapie biologică (inclusiv tocilizumab) şi sintetică ţintită (tsDMARDs) se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (de regulă unul singur, cel mai frecvent utilizat fiind metotrexat, pentru care se recomandă o doză minimă de 10 mg/săptămână), care este menţinut şi după iniţierea biologicului sau remisivului sintetic ţintit (tsDMARDs). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, se recomandă utilizarea preferenţială de tocilizumab sau de sintetic ţintit (tsDMARDs). De menţionat că în conformitate cu rezumatele caracteristicilor produselor aprobate, următoarele terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) pot fi utilizate în monoterapie, în situaţii speciale ce trebuie documentate: adalimumab, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, baricitinib. Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator: - numărul de articulaţii dureroase (NAD); – numărul de articulaţii tumefiate (NAT); – scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; – VSH (la 1 oră); – proteina C reactivă (cantitativ), a cărui determinare este obligatorie, chiar dacă nu este folosit la calculul DAS28; – indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS şi nivel VSH sau CRP). Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regulă 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target (T2T)" obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii. Continuarea tratamentului: În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi respectiv 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs): la pacienţii având lipsă de răspuns sau răspuns moderat (vezi Tabel 2) la primul tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă documentată care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), putând alege, conform recomandărilor EULAR, între oricare dintre următoarele opţiuni (alegerea făcându-se în funcţie de particularităţile cazului, de evoluţia şi de severitatea bolii): - un alt inhibitor TNFα biosimilar sau original, pe care pacientul nu l-a mai încercat, cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect); conform recomandărilor EULAR este în mod explicit permisă utilizarea unui al doilea inhibitor de TNFα după eşecul primului; în cazul eşecului celui de-al doilea blocant TNFα din motive de eficacitate, se recomandă utilizarea unei terapii cu un alt mod de acţiune; – abatacept; – rituximab; – tocilizumab; – o terapie sintetică ţintită (tsDMARDs) (baricitinib). În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, exprimată într-o creştere a DAS28 mai mare de 1,2 între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la LDA) sau de la LDA la MDA, se recomandă ajustarea schemei de tratament administrate (prin modificarea dozelor, frecvenţei de administrare, preparatelor utilizate sau terapiilor asociate). A. Clasa blocanţilor de TNFα: adalimumab, certolizumab, etanercept (original şi biosimilar), golimumab, infliximab (original şi biosimilar) 1. Adalimumab: se utilizează în doze de 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 2. Certolizumab: se utilizează în doze de 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă, se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 3. Etanercept (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează asociat cu metotrexat, în doza maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 4. Golimumab: se utilizează în doze de 50 mg o dată pe lună, injectabil subcutanat în aceeaşi dată a lunii. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg, se poate folosi doza de 100 mg injectabil subcutanat lunar în aceeaşi dată a lunii. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 5. Infliximab (original şi biosimilar): se utilizează în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 7,5 mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 6 săptămâni. B. Clasa blocanţilor co-stimulării limfocitelor T - abatacept: se utilizează în doză de 125 mg săptămânal sub formă de injecţie subcutanată, indiferent de greutatea corporală. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. C. Blocanţi ai receptorului pentru IL-6 - tocilizumab: se administrează în perfuzie intravenoasă (timp de o oră), la interval de 4 săptămâni în doză de 8 mg/kg (fără a se depăşi doza totală de 800 mg/PEV). Pentru situaţiile de reacţii adverse care nu impun întreruperea tratamentului, doza se scade la 4 mg/kg. Pentru administrarea dozei adecvate se vor folosi atât flacoanele concentrat pentru soluţie perfuzabilă de 200 sau 400 mg/flacon, cât şi cele de 80 mg/flacon. În funcţie de greutatea pacientului, reconstituirea dozei standard se realizează în felul următor: - 50 kg - 1 flacon de 400 mg – 51 - 61 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 80 mg – 62 - 65 kg - 1 flacon de 200 mg + 4 flacoane de 80 mg – 66 - 70 kg - 1 flacon de 400 mg + 2 flacoane de 80 mg – 71 - 75 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg – 76 - 80 kg - 1 flacon de 400 mg + 3 flacoane de 80 mg – 81 - 84 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 1 flacon de 80 mg – 85 - 90 kg - 1 flacon de 400 mg + 4 flacoane de 80 mg – 91 - 94 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 2 flacoane de 80 mg – > 95 kg - 2 flacoane de 400 mg Pentru formularea subcutanată a tocilizumabului, doza recomandată este de 162 mg (conţinutul unei seringi preumplute) administrată subcutanat o dată pe săptămână. Pacienţii care trec de la forma farmaceutică intravenoasă la cea subcutanată trebuie să-şi administreze subcutanat prima doză care înlocuieşte următoarea doză programată a fi administrată intravenos, sub supravegherea medicului calificat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la remisivele sintetice convenţionale sau unde continuarea tratamentului cu acestea nu este adecvată. D. Terapia cu anticorpi anti-CD20: rituximab Tratamentul cu rituximab este de regulă o terapie biologică de linia a doua, fiind indicat în prezenţa cumulativă a două criterii: - pacienţi cu PR activă (DAS28 > 3,2) şi – având lipsă de răspuns sau răspuns moderat sau intoleranţă la unul sau mai mulţi agenţi biologici (incluzând cel puţin un blocant de TNFα), apreciat după criteriile de evaluare la tratament mai sus-descrise. În situaţii particulare menţionate mai jos, rituximab poate fi folosit ca terapie biologică de linia I după eşecul terapiilor remisive sintetice convenţionale (situaţie în care se aplică criteriile de activitate a bolii de la prima soluţie terapeutică biologică): - istoric de limfom; – tuberculoză latentă, cu contraindicaţie specifică pentru chimioprofilaxie; – antecedente recente de neoplazie; – istoric de afecţiuni demielinizante. Rituximab se administrează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care rituximab nu poate fi asociat cu metotrexat, medicul curant va indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic. O serie de tratament cu rituximab constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg fiecare, administrate la două săptămâni interval. Premedicaţia cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) şi 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de rituximab) este obligatorie. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab se face la 24 de săptămâni de la seria precedentă de tratament cu rituximab. Astfel, la 24 de săptămâni de la primul ciclu de tratament dacă pacientul este considerat ca având răspuns EULAR bun, continuă tratamentul până atinge obiectivul terapeutic, respectiv obţinerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi, respectiv, 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă. Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 24 săptămâni de la ciclul de tratament precedent, doar la responderi, şi numai la momentul în care sunt îndeplinite una din următoarele condiţii de activitate a bolii: - există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥ 3,2); sau – se produce o reactivare a bolii cu creşterea DAS 28 cu ≥ 1,2, cu condiţia trecerii bolii la nivelul superior de activitate (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA). E. Terapia cu remisive sintetice ţintite (tsDMARDs) - baricitinib: se utilizează în doză de 4 mg/zi per os. Doza de 2 mg/zi per os este recomandată la pacienţii cu vârste > 75 ani, la cei cu infecţii cronice sau recurente, la pacienţii cu clearence al creatininei între 30 şi 60 ml/min şi la pacienţii care se află în tratament cu inhibitori ai transportorilor organici anionici 3 (OAT3) cum fi probenecidul. Atitudinea la pacienţii cu poliartrită reumatoidă aflaţi în remisiune persistentă Ţinta terapeutică finală este reprezentată de remisiunea bolii, pentru evaluarea posibilităţii de reducere treptată a terapiei administrate se utilizează o definiţie a remisiunii stringente care a fost validată de ACR şi EULAR, care poate fi aplicată în două variante: A. Definiţia bazată pe analiza booleană: în orice moment, pacientul trebuie să satisfacă toate condiţiile de mai jos: - numărul articulaţiilor dureroase ≤ 1; – numărul articulaţiilor tumefiate ≤ 1; – proteina C reactivă ≤ 1 mg/dl; – aprecierea globală de către pacient ≤ 1 (pe o scală de la 0 la 10). B. Definiţia bazată pe indicele compozit: în orice moment, pacientul trebuie să aibă un scor al indicelui simplificat de activitate a bolii (SDAI) ≤ 3,3, definit conform formulei SDAI = NAD28 + NAT28 + evaluarea globală a pacientului pe o scală (0-10) + evaluarea globală a medicului pe o scală (0-10) + proteina C reactivă (mg/dL). În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic şi sintetic ţintit (tsDMARDs), se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă, definită conform criteriilor ACR/EULAR 2011 (vezi mai sus), la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu pacientul, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs), în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapia biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) cu pacientul şi semnarea unui consimţământ informat. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) se face după cum urmează: - abatacept: 125 mg - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la două săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – adalimumab: 40 mg - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni. – etanercept (original şi biosimilar): pentru doza de 50 mg/săpt. se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile pentru 6 luni, apoi 25 mg/săpt., cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – golimumab: 50 mg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – infliximab (original sau biosimilar): utilizat în doza care a indus remisiunea, se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic, cu grija de a nu depăşi 16 săptămâni între administrări. – rituximab: 1.000 mg x 2, readministrare doar în cazul reluării activităţii bolii (creşterea DAS28 cu peste 1.2, cu trecerea într-o categorie superioară de activitate a bolii (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA) sau existenţa unei boli cu activitate reziduală (DAS28 peste 3,2). – tocilizumab: 8 mg/kg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la două luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – baricitinib: 4 mg/zi - se reduce doza la 2 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) sau contraindicaţii pentru acestea: 1. criterii valabile pentru toate medicamentele biologice şi sintetice ţintite (tsDMARDs): 1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 1.2. tratamentul biologic şi sintetic ţintit (tsDMARDs) este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere şi continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 1.3. antecedente de hipersensibilitate la abatacept, adalimumab, baricitinib, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), rituximab, tocilizumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 1.4. sarcina/alăptarea: la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol; 1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic; 1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice şi sintetice ţintite (tsDMARDs), conform rezumatului caracteristicilor fiecărui produs; 1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 1.10. pierderea calităţii de asigurat; 1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 2. criterii particulare: 2.1. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 2.2. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului) şi rituximab: pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); 2.3. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului): pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like; 2.4. pentru baricitinib: pacienţi cu număr absolut de limfocite < 0,5 x 10^9 celule/L, număr absolut de neutrofile < 1 x 10^9 celule/L, valoare a hemoglobinei < 8 g/dL, pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml/minut şi pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; – diagnosticul cert de PR, confirmat conform criteriilor ACR/EULAR (2010); – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau nonarticulare; – antecedente semnificative şi comorbidităţi; – starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, VAS, deficite funcţionale) – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ), – rezultatele screening-ului pentru TB (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; – alte teste de laborator relevante, – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/echografic), opţional, acolo unde este aplicabil; – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici sau sintetici ţintiţi (tsDMARDs) (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); – preparatul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; – nivelul indicilor compoziţi: DAS28 şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/remisiune stringentă; – apariţia şi evoluţia în caz reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat.-"" 14. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 109 cod (L044L): DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZIS se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZISUL VULGAR CRONIC ÎN PLĂCI ŞI PLACARDE SEVER PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI Psoriazis vulgar - generalităţi Psoriazisul vulgar este o afecţiune cutanată cronică, cu determinism genetic, a cărei frecvenţă în populaţia generală este de 0,91 - 8,5%. Psoriazis vulgar - clasificare Clasificarea severităţii psoriazisului vulgar are în vedere indicatori clinici: suprafaţa tegumentului afectat de psoriazis, regiunea topografică afectată şi caracteristicile afectării cutanate sintetizate în scorul PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Pentru calculul suprafeţei tegumentare afectate se consideră că suprafaţa unei palme a pacientului reprezintă 1% din suprafaţa sa corporală (S corp). Pentru evaluarea pacienţilor se folosesc şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) şi se apreciează răspunsul terapeutic. - PSO cu afectare uşoară: afectare sub 2% din S corp; – PSO cu afectare medie: afectare 2 - 10% din S corp; – PSO cu afectare severă: afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari. Psoriazis - cuantificare rezultate terapeutice obţinute Evaluarea psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI.
┌──────────┬───┬───────┬──────────┬────────────┐
│ │cap│trunchi│m. │m.inferioare│
│ │ │ │superioare│ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼────────────┤
│Eritem │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼────────────┤
│Induraţie │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼────────────┤
│Descuamare│ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼────────────┤
│subtotal │ │ │ │ │
│parţial │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼────────────┤
│factorul A│ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼────────────┤
│factor │0,1│0,3 x │0,2 x │0,4 x │
│corecţie │x │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼────────────┤
│Subtotal │ │ │ │ │
├──────────┼───┴───────┴──────────┴────────────┤
│PASI │ │
└──────────┴───────────────────────────────────┘
┌─────────┬─────────────┬─────┬────────┐
│Leziuni │ │fără │marcate │
├─────────┼─────────────┼──┬──┼──┬──┬──┤
│E │eritem │0 │1 │2 │3 │4 │
├─────────┼─────────────┼──┼──┼──┼──┼──┤
│I │induraţie │0 │1 │2 │3 │4 │
├─────────┼─────────────┼──┼──┼──┼──┼──┤
│D │descuamare │0 │1 │2 │3 │4 │
└─────────┴─────────────┴──┴──┴──┴──┴──┘
factorul A corespunzător ariei afectate 1 pentru 10% 2 pentru 10 - 30% 3 pentru 30 - 50% 4 pentru 50 - 70% 5 pentru 70 - 90% 6 pentru 90 - 100% Diagnosticul pacienţilor cu psoriazis vulgar – diagnosticul pacientului suferind de psoriazis vulgar se realizează pe baza examenului clinic cu obiectivare prin scorul PASI (alte scoruri pot fi colectate în scop de cercetare: BSA, PGA etc.); – calitatea vieţii pacientului suferind de psoriazis vulgar se evaluează pe baza scorului DLQI respectiv cDLQI; – pentru diagnosticul de certitudine în cazurile selectabile tratamentului biologic este necesară confirmarea prin examen histopatologic; – pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenţilor biologici sunt necesare investigaţii pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde sever aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 2, Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, ASAT, ALAT, GGT, electroliţi (sodiu, potasiu), examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară, AgHBs, Ac anti HVC. La iniţierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverinţa de la medicul de familie cu bolile cronice pentru care acesta este în evidenţă. În cazul afecţiunilor cronice care reprezintă contraindicaţii relative este obligatoriu consultul de specialitate. Supravegherea terapeutică redată în prezentul protocol este obligatorie pentru toţi pacienţii cu psoriazis vulgar în tratament cu agent biologic. În funcţie de particularităţile medicale ale pacientului, medicul curant va solicita şi alte evaluări paraclinice şi interdisciplinare. Tratamentul pacienţilor cu psoriazis Nu există tratament curativ pentru psoriazis. Toate medicamentele folosite în prezent realizează tratament supresiv, inducând remisiunea leziunilor sau reducând manifestările clinice până la pragul de torelabilitate al pacientului. Psoriazisul este o afecţiune cu evoluţie cronică, odată declanşată afecţiunea, bolnavul se va confrunta cu ea toată viaţa. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia puseelor evolutive nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrarea unei terapii topice. Medicaţia utilizată în psoriazis trebuie să fie eficientă şi sigură în administrarea pe termen lung. Terapia topică cu preparate combinate constituie o modalitate modernă de tratament a psoriazisului vulgar. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii internaţionale (de exemplu terapia cu calcipotriol şi betametazonă, acid salicilic şi mometazonă, acid salicilic şi betametazonă), iar continuarea terapiei în ambulator cu medicamente similare asigură succesul terapeutic (de exemplu terapia cu calcipotriol, mometazonă, metilprednisolon, fluticazonă, hidrocortizon butirat). Acest tip de tratament topic este disponibil asiguraţilor potrivit legislaţiei în vigoare. Tratamentul topic al psoriazisului vulgar se adaptează regiunile topografice afectate: pentru tegumentul cu păr (ex. scalp) se recomandă formele farmaceutice: gel (combinaţii calcipotriol şi dermatocorticoid) sau loţiuni/soluţii (calcipotriol, dermatocorticoizi). Tratamentul psoriazisului vulgar cu raze ultraviolete este eficient. Accesul pacienţilor la o cură completă de PUVA-terapie necesită pe de o parte disponibilitatea medicaţiei (8- metoxi psoralen) iar pe de altă parte posibilitatea continuării din ambulator a terapiei iniţiate pe durata spitalizării. Terapia clasica sistemică se realizează de exemplu cu metotrexat sau cu ciclosporină sau cu retinoizi (acitretin) în funcţie de particularităţile cazului. Pentru remisiunea leziunilor de psoriazis se pot efectua şi tratamente combinate. Apremiplast (medicament încă nerambursat în România) poate fi utilizat în terapia sistemică a psoriazisului vulgar. Terapia sistemică actuală cu utilizarea de agenţi biologici (atât molecule originale cât şi biosimilarele acestora) induce remisiuni de lungă durată pacienţilor cu forme moderate sau severe de psoriazis. Protocol terapeutic cu agenţi biologici la pacienţii suferinzi de psoriazis vulgar (cronic) în plăci şi placarde - populaţie ţintă Pacienţi cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde forme severe. Terapiile biologice disponibile în România Adalimumab - este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc. Adulţi Adalimumab este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic. Doza de Humira recomandată la adulţi este de 80 mg administrată subcutanat ca doză iniţială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza iniţială. Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade. După 16 săptămâni, pacienţii care nu au avut răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice pot beneficia de o creştere a frecvenţei dozei la 40 mg săptămânal (nota bene: pentru maxim 13 săptămâni, o singură dată). Dacă se obţine ţinta terapeutică la doza cu o frecvenţă crescută, după cele maxim 13 săptămâni de administrare, doza se scade la 40 mg la două săptămâni (ritm de administrare uzual). Dacă nu se obţine ţinta terapeutică la doza cu frecvenţă crescută după cele maxim 13 săptămâni de administrare, se ia în considerare schimbarea agentului biologic. În cazul pierderii eficacităţii terapeutice la doza uzuală de administrare (non responderi secundari), la pacienţii care nu au beneficiat anterior de tratament cu frecvenţa crescută, se poate lua în calcul o singură dată aceeaşi atitudine terapeutică descrisă mai sus. Copii şi adolescenţi Adalimumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic şi fototerapii. Doza de adalimumab recomandată este de 0,8 mg per kg greutate corporală (până la maxim 40 mg per doză) administrată prin injecţie subcutanată săptămânal, pentru primele două doze şi ulterior o dată la două săptămâni. Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament în această perioadă. Volumul injecţiei este ales în funcţie de greutatea pacientului (Tabelul 1). Tabelul 1: Doza de adalimumab în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis vulgar
┌────────┬─────────────────────────────┐
│Greutate│Doza │
│pacient │ │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Doza de inducţie de 20 mg, │
│15 kg │urmată de doza de 20 mg │
│până la │administrată la două │
│< 30 kg │săptămâni începând cu prima │
│ │săptămână după doza iniţială │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Doza de inducţie de 40 mg, │
│ │urmată de doza de 40 mg │
│≥30 kg │administrată la două │
│ │săptămâni începând cu prima │
│ │săptămână după doza iniţială │
└────────┴─────────────────────────────┘
Etanercept - este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN. Adulţi Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA). Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu etanercept trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi. Alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului. Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate aceleaşi îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de 50 mg, o dată pe săptămână. Copii şi adolescenţi Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente. Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă nici un răspuns după 12 săptămâni. În cazul în care se indică continuarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână. Infliximab - este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin produs în celulele hibride murine prin tehnologia ADN-ului recombinat. Infliximab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienţi adulţi care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicaţie sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA). Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la interval de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi la fiecare 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab. Ixekizumab este un anticorp monoclonal recombinant umanizat produs în celulele OHC. Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică. Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămânile 2, 4, 6, 8, 10 şi 12, apoi doza de întreţinere de 80 mg la intervale de 4 săptămâni. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 de săptămâni de tratament. Secukinumab este un anticorp monoclonal complet uman recombinant obţinut în celule ovariene de hamster chinezesc. Secukinumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever, la adulţi care sunt candidaţi pentru terapie sistemică. Doza recomandată este de secukinumab 300 mg prin injectare subcutanată în săptămânile 0, 1, 2, 3, 4, urmată de administrarea unei doze lunare de întreţinere. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament. Ustekinumab - este un anticorp monoclonal lgG1k uman complet anti-interleukină (IL) 12/23 produs de o linie celulară din mielom de origine murină, obţinut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADNului. Ustekinumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte terapii sistemice incluzând ciclosporina metotrexatul (MTX) sau PUVA (psoralen şi ultraviolete A). Posologia recomandată pentru ustekinumab este o doză iniţială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. La pacienţii care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Pacienţi cu greutate > 100 kg Pentru pacienţii cu greutatea > 100 kg doza iniţială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. De asemenea, la aceşti pacienţi, o doză de 45 mg a fost eficace. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii adulţi (peste 18 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienţilor adulţi pentru tratamentul cu agenţi biologici: - pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari- cuantificate prin scorurile specifice de zona) de peste 6 luni şi – DLQI > 10 şi – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi – eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii: – a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale de la iniţierea tratamentului şi – îmbunătăţire a scorului DLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice şi cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu): – metotrexat 15 mg - 30 mg/săptămână – acitretin 25 - 50 mg zilnic – ciclosporină 2 - 5 mg/kgc zilnic – fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA terapie sau – a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau – pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau – are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii copii (cu vârstă între 4 şi 18 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienţilor copii (4 - 18 ani) pentru tratamentul cu agenţi biologici: - pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari - cuantificate prin scorurile specifice de zona) de peste 6 luni şi – pacientul are vârstă între 4 - 18 ani şi – scor cDLQI > 10 – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi – eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează (îndeplinirea a cel puţin unul din următoare criterii): – a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale de la iniţierea tratamentului şi îmbunătăţire a scorului cDLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice terapeutice şi cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament ((de exemplu): – metotrexat 0,2 - 0,7 mg/kg corp/săptămână – acitretin 0,5 - 1/kg corp zilnic – ciclosporină 0,4 mg/kgc zilnic – fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA la pacient peste vârsta de 12 ani sau – a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau – pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau – are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate. Criterii de alegere a terapiei biologice Alegerea agentului biologic se va face în funcţie de caracteristicile clinice ale bolii, de vârsta pacientului, de comorbidităţile pre-existente, de experienţa medicului curant şi de facilităţile locale. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect). Consimţământul pacientului Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapiei biologice. Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice sau la schimbarea unui biologic cu altul (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 4 - 17 ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către părinţi sau tutori legali (a se vedea Anexa 3). Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute înainte de iniţierea terapiei biologice. Se vor exclude (contraindicaţii absolute): 1. pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste; 2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (cu excepţia ixekizumab, secukinumab, ustekinumab şi etanercept - la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului); 3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept, infliximab, ixekizumab, secukinumab, ustekinumab la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 5. hepatită cronică activă cu virusul hepatitei B (excepţie: pentru pacienţii aflaţi în tratament pentru hepatită cronică activă se solicită avizul medicului curant infecţionist/gastroenterolog); 6. orice contraindicaţii absolute recunoscute agenţilor teologici. Contraindicaţii relative: 1. PUVA-terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina 2. infecţie HIV sau SIDA 3. sarcina şi alăptarea (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); 4. readministrarea după un interval liber de peste 20 săptămâni în cazul infliximab necesită precauţii conform rezumatului caracteristicilor produsului; 5. afecţiuni maligne sau premaligne (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); 6. boli cu demielinizare (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); 7. se recomandă iniţierea terapiei cu agenţi biologici după consult de specialitate gastroenterologie şi/sau de boli infecţioase la pacienţii care asociază afecţiuni hepato-biliare (inclusiv infecţie cu virusul hepatitei B sau C) sau boli inflamatorii intestinale (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs). 8. orice contraindicaţii relative recunoscute agenţilor biologici. EVALUAREA TRATAMENTULUI Evaluarea tratamentului este realizată pentru siguranţa pacientului şi pentru demonstrarea eficacităţii terapeutice. Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic şi biologic al pacientului. Sunt esenţiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariţiei unor evenimente medicale care necesită intervenţia medicului. Eficacitatea clinică se defineşte prin obţinerea unui răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice. Ţinta terapeutică se defineşte prin: - scăderea cu 50% a scorului PASI faţă de momentul iniţial (inclusiv 50% din scorurile specifice pentru regiunile topografice speciale afectate) şi – scăderea cu 5 puncte a scorului DLQI faţă de momentul iniţial. Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii ţintei terapeutice nu s-a obţinut ţinta terapeutică. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. În situaţiile în care se impune întreruperea temporară a terapiei biologice (deşi pacientul se încadra în ţinta terapeutică), tratamentul poate fi reluat cu acelaşi medicament (cu excepţia Infliximab, conform rezumatul caracteristicilor produsului), după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice. Calendarul evaluărilor: 1. evaluare pre-tratament 2. evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice la 3 luni pentru toate preparatele biologice 3. prima evaluare a pentru atingerea ţintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice. 4. monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice (vezi 3.). 1. Evaluarea pre-tratament Pacientul trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin următoarele investigaţii:
┌────────────────┬─────────────────────┐
│Severitatea │PASI(sau scoruri de │
│bolii │zonă) şi DLQI │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(simptomatologie│ │
│şi examen │ │
│clinic) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- testul cutanat │
│Infecţie TBC │tuberculinic sau │
│ │-IGRA │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │-HLG, VSH │
│ ├─────────────────────┤
│ │-creatinina, uree, │
│ │electroliţi (Na^+, K^│
│ │+), TGO (ASAT), TGP │
│Teste serologice│(ALAT), GGT │
│ ├─────────────────────┤
│ │-hepatita B (AgHBs, │
│ ├─────────────────────┤
│ │-hepatita C (Ac anti │
│ │HVC) │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Radiologie │Radiografie │
│ │cardio-puhnonară │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │-după caz │
│semnificative │ │
└────────────────┴─────────────────────┘
2. Evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice Pacientul trebuie evaluat pentru siguranţa terapeutică şi eficacitatea clinică la 3 luni de la iniţierea terapiei cu agent biologic prin următoarele investigaţii:
┌────────────────┬─────────────────────┐
│Severitatea │PASI (sau scoruri de │
│bolii │zona) şi DLQI │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(simptomatologie│ │
│şi examen │ │
│clinic) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├─────────────────────┤
│Teste serologice│- creatinina, uree, │
│ │electroliţi (Na^+, K^│
│ │+), TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificative │ │
└────────────────┴─────────────────────┘
3. Prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice - la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice
┌─────────────┬────────────────────────┐
│ │PASI (atingerea PASI 50)│
│Severitatea │sau scoruri de zona │
│bolii │reduse la jumatate şi │
│ │DLQI (scăderea scorului │
│ │cu 5 puncte) │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │HLG, VSH │
│ ├────────────────────────┤
│Teste │creatinina, uree, │
│serologice │electroliţi (Na^+, K^+),│
│ │TGO (ASAT), TGP (ALAT), │
│ │GGT │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Urina │Analiza urinii │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │după caz │
│semnificative│ │
└─────────────┴────────────────────────┘
4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice
┌────────────────┬──────────────┬────────────────┐
│ │ │Monitorizare │
├────────────────┼──────────────┼────────────────┤
│ │-PASI │ │
│ │(menţinerea │ │
│ │PASI 50) sau │ │
│ │scoruri de │ │
│ │zona reduse la│ │
│ │jumatate, faţă│ │
│Severitatea │de valoarea │la fiecare 6 │
│bolii │iniţială │luni │
│ │-DLQI │ │
│ │(menţinerea │ │
│ │reducerii │ │
│ │scorului cu 5 │ │
│ │puncte faţă de│ │
│ │valoarea │ │
│ │iniţială). │ │
├────────────────┼──────────────┼────────────────┤
│ │Manifestări │ │
│ │clinice │ │
│ │(simptome şi/ │ │
│ │sau semne) │ │
│Stare generală │sugestive │ │
│(simptomatologie│pentru: │la fiecare 6 │
│şi examen │infecţii, boli│luni │
│clinic) │cu │ │
│ │demielinizare,│ │
│ │insuficienţă │ │
│ │cardiacă, │ │
│ │malignităţi │ │
│ │etc. │ │
├────────────────┼──────────────┼────────────────┤
│ │ │La 12 luni │
│ │ │pentru pacienţii│
│ │ │care nu au avut │
│ │-testul │chimioprofilaxie│
│ │cutanat │in acest │
│Infecţie TBC │tuberculinic │interval. Pentru│
│ │sau │ceilalţi │
│ │-IGRA │pacienţi doar │
│ │ │evaluarea anuala│
│ │ │a medicului │
│ │ │pneumo- │
│ │ │ftiziolog │
├────────────────┼──────────────┼────────────────┤
│ │HLG, VSH │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
│ ├──────────────┼────────────────┤
│ │creatinina, │ │
│ │uree, │ │
│ │electroliţi │la fiecare 6 │
│ │(Na^+, K^+), │luni │
│Teste serologice│TGO (ASAT), │ │
│ │TGP (ALAT), │ │
│ │GGT │ │
│ ├──────────────┼────────────────┤
│ │hepatita B │anual │
│ │(AgHBs) │ │
│ ├──────────────┼────────────────┤
│ │hepatita C (Ac│anual │
│ │anti HVC) │ │
├────────────────┼──────────────┼────────────────┤
│Urina │analiza urinii│la fiecare 6 │
│ │ │luni │
├────────────────┼──────────────┼────────────────┤
│ │radiografie │ │
│Radiologie │cardio- │anual │
│ │pulmonară │ │
├────────────────┼──────────────┼────────────────┤
│Alte date de │ │ │
│laborator │după caz │după caz │
│semnificative │ │ │
└────────────────┴──────────────┴────────────────┘
Recomandări privind evaluarea infecţiei TBC Tuberculoza este o complicaţie potenţial fatală a tratamentului cu agenţi biologici. Riscul de a dezvolta tuberculoză trebuie evaluat obligatoriu la toţi pacienţii înainte de a se iniţia tratamentul cu agenţi biologici. Evaluarea va cuprinde: anamneza, examenul clinic, radiografia pulmonară postero-anterioară şi un test imunodiagnostic: fie testul cutanat tuberculinic (TCT), fie IGRA (interferon-gamma release assay cum este de exemplu: Quantiferon TB GOLD). Orice suspiciune de tuberculoză activă (clinică sau radiologică), indiferent de localizare (i.e. pulmonară sau extrapulmonară: articulară, digestivă, ganglionară etc), trebuie să fie confirmată sau infirmată prin metode de diagnostic specifice de către medicul cu specialitatea respectivă în funcţie de localizare. Sunt consideraţi cu risc crescut de tuberculoză pacienţii care prezintă cel puţin una din următoarele caracteristici: - test imunodiagnostic pozitiv: TCT ≥ 5 mm (diametru transversal al induraţiei) sau QFTG ≥ 0,35 UI/mL (în condiţiile unui test valid); – leziuni pulmonare sechelare fibroase/călcare pe radiografia pulmonară cu un volum însumat estimat ≥ 1 cmc, fără istoric de tratament de tuberculoză; – contact recent cu un pacient cu tuberculoză pulmonară BAAR+. Tratamentul cu agenţi biologici se recomandă a fi iniţiat după minim o lună de tratament al ITBL (infecţia tuberculoasa latenta); în situaţii speciale (urgenţă) el poate fi început şi mai devreme cu acordul medicului pneumolog întrucât această strategie preventivă nu elimină complet riscul de tuberculoză, se recomandă supravegherea atentă a pacienţilor sub tratament cu agenţi biologici pe toată durata lui prin: - monitorizarea clinică şi educaţia pacientului pentru a raporta orice simptome nou apărute; în caz de suspiciune de tuberculoză indiferent de localizare, se va face rapid un demers diagnostic pentru confirmarea/infirmarea suspiciunii. – repetarea testului imunodiagnostic (de preferinţă acelaşi cu cel iniţial) la 12 luni în cazul în care primul test a fost negativ şi pacientul nu a avut altă indicaţie de tratament al ITBL, apoi doar consult anual cu avizul medicului pneumolog. - Pacientul care a urmat un tratament complet şi corect a unei ITBL după evaluarea iniţială cu un test imunodiagnostic pozitiv, nu necesită repetarea testului imunodiagnostic întrucât acesta poate rămâne pozitiv timp îndelungat în absenţa persistenţei ITBL, doar consult anual cu avizul medicului pneumolog. Schimbarea agentului biologic În cazul pacienţilor care nu ating sau nu menţin ţinta terapeutică la tratamentul cu un agent biologic sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului agent biologic, medicul curant va recomanda schimbarea terapiei cu alt agent biologic original sau biosimilar pe care pacientul nu l-a utilizat anterior. Este permisă schimbarea agentului biologic cu un alt agent biologic (alt DCI) din aceeaşi clasă terapeutică doar o singură dată succesiv. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul său original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. De asemenea, nu se va folosi agentul biologic original după biosimilarul său ce nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. În cazul schimbării agentului biologic, se recomandă respectarea prevederilor din rezumatul caracteristicilor fiecărui produs (de exemplu: iniţiere, respectarea perioadei de eliminare din organism a preparatului anterior). PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiază de medici din specialitatea dermatologie-venerologie şi se continuă de către medicul din specialitate dermatologie-venerologie sau medicul de familie pe baza scrisorii medicale. ANEXA 1. SCORUL DLQI pentru adulţi şi SCORUL CDLQI pentru copii Scorul DLQI Scorul DLQI - Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecţiune cutanată. Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul: Scorul DLQI pentru adulţi
┌───────────────────────┬──────────────┐
│Unitatea sanitară: │Data: │
│Nume: │Diagnostic: │
│Adresa: │Scor: │
└───────────────────────┴──────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană la nivelul pielii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs.? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei şi a grădinii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc/Nerelevant 4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs. de piele alegerea hainelor cu care v-aţi îmbrăcat? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc/Nerelevant 5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de relaxare? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc/Nerelevant 6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc/Nerelevant 7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu? Da/Nu/Nerelevant Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii? Mult/Puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii apropiaţi sau rude? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc/Nerelevant 9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexele? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc/Nerelevant 10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc/Nerelevant Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (C)AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0-1 = fără efect asupra calităţi: vieţii pacientului 2-5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6-10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11-20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21-30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. Scorul DLQI pentru copii (cDLQI)
┌───────────────────────┬──────────────┐
│Unitatea sanitară: │ │
│Data: │Scor: │
│Nume: │Vârsta: │
│Adresa: │Diagnostic: │
└───────────────────────┴──────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de mâncărime, rană, durere sau ai simţit nevoia de a te scărpina? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat pielea relaţiile cu prietenii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 4. În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălţăminte diferită sau specială din cauza pielii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 5. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta ieşitul afară, jocurile sau activităţile preferate? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 7. Ultima săptămână a fost de şcoală? Dacă da: Cât de mult ţi-a influenţat pielea lucrul la şcoală? Oprirea şcolii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 8. Ultima săptămână a fost vacanţă? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele plăcerea vacanţei? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 9. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că ţi-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au pus întrebări sau te-au evitat? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 10. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat problema ta de piele somnul? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 11. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (C)M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin" – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0-1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2-5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6-10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11-20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21-30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. ANEXA 2 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic DATE GENERALE Pacient: Nume ......................... Prenume ...................... Data naşterii (zi/lună/an): ..../..../...... CNP: [_][_][_][_][_][_][_][_][_][_][_][_][_] Adresă corespondenţă/telefon: ........................................... ......................................................................... Pacientul a semnat declaraţia de consimţământ DA [_] NU [_] Anexaţi un exemplar DA [_] NU [_] Nume medic de familie + adresă corespondenţă: ......................................................................... ......................................................................... Medic curant dermatolog: Nume ..................... Prenume ..................................... Unitatea sanitară ...................................................... Adresa de corespondenţă ................................................ Telefon: ................... Fax .............. E-mail ................. Parafa: Semnătura: I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii).
┌────────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică │ │ │ │
│coronariană/lM │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli │ │ │ │
│demielinizante │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat -│ │ │ │
│tratament cu: │ │ │ │
│dieta [] oral []│ │ │ │
│insulină [] │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcere trofice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice locale │ │ │ │
│[] – generale []│ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii │ │ │ │
│postperfuzionale│ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Diagnostic cert de psoriazis: anul ...... luna ...... Data debutului: anul ...... luna ...... La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)
┌──────────┬────┬─────────┬───────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │Data │Data │întreruperii,│
│Medicament│Doză│începerii│opririi│reacţii │
│ │ │ │ │adverse*), │
│ │ │ │ │ineficienţă, │
│ │ │ │ │etc.) │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴───────┴─────────────┘
*) termenul de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează în această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei. În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la altă terapie actuală. IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:
┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │ │ │Puteţi │
│ │ │ │confirma că │
│ │Doza │Din │pacientul │
│Medicament│actuală│data│foloseşte │
│ │ │de: │continuu │
│ │ │ │această doză -│
│ │ │ │DA/NU │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│1. │ │ │ │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│2. │ │ │ │
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS:
┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Data │Observaţii │
│Medicament│Doză│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘
TABEL PAG. 107 VI. EVALUARE CLINICĂ: Data: ..../..../...... Greutate (kg): ....... Talie (cm): .......
┌───────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor PASI │ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor DLQI │ │ │ │
│(se vor │ │ │ │
│anexa │ │ │ │
│formularele│ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│pacient) │ │ │ │
├───────────┼─────────┴─────────┴──────┤
│Regiuni │ │
│topografice│ │
│speciale │ │
│afectate │ │
│(DA/NU) │ │
└───────────┴──────────────────────────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemogramă: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sodiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Potasiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│AgHBs │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Ac anti HVC │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIŢIERE [_] Agent biologic (denumire comercială) ................ (DCI) ...............
┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘
CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI) [_] Agent biologic (denumire comercială) ...................... (DCI) ................. DOZĂ de continuare ................... Interval de administrare ............... Mod de administrare .................. SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC [_] Agent biologic ineficient/care a produs o reacţie adversă (denumire comercială) ......... (DCI) ........... Agent biologic nou introdus (denumire comercială) ........... (DCI) ...........
┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘
În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse): .................................................................. .................................................................. .................................................................. IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): .................................................................. .................................................................. .................................................................. X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT: Bună [] Necorespunzătoare [] XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: .................................................................. .................................................................. .................................................................. NOTĂ: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc în Registrul Naţional de psoriazis. Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare a atingerii ţintei terapeutice şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. Declaraţie de consimţământ pacient adult DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul/Subsemnata ....................... menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicaţiile date. Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor. [] (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog. Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. ........................ Pacient: (completaţi cu MAJUSCULE) NUME ..................... PRENUME .................... Semnătura pacient: Semnătură şi parafa medic: Data: .../..../....... ANEXA 3 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului pediatric (4 - 18 ani) cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic PACIENT Nume ....................... Prenume ........................ Data naşterii [_][_][_][_][_][_][_][_] CNP [_][_][_][_][_][_][_][_][_][_][_][_][_] Adresa ...................................................... ............................................................. Telefon ........................... Medic curant dermatolog: Nume ..................... Prenume ......................... Unitatea sanitară .......................................... Adresa de corespondenţă .................................... ............................................................ Telefon: ......... Fax .......... E-mail ................... Parafa: Semnătura: I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)
┌────────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică │ │ │ │
│coronariană/lM │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli │ │ │ │
│demielinizante │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │! │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat -│ │ │ │
│tratament cu: │ │ │ │
│dieta [] oral []│ │ │ │
│insulină [] │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcere trofice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice locale │ │ │ │
│[] – generale []│ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii │ │ │ │
│postperfuzionale│ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Diagnostic cert de psoriazis: anul ........ luna ......... Data debutului: anul ....... luna ........... La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)
┌──────────┬────┬─────────┬────────────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │ │ │întreruperii,│
│Medicament│Doză│Data │Data │reacţii │
│ │ │începerii│întreruperii│adverse, │
│ │ │ │ │ineficienţă │
│ │ │ │ │sau a fost │
│ │ │ │ │bine tolerat)│
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴────────────┴─────────────┘
În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documentele medicale) la MTX, furnizaţi detalii privitor la altă terapie de fond actuală. IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE
┌──┬───────┬────┬──────────────────────┐
│ │ │Din │Puteţi confirma că │
│ │Doza │data│pacientul foloseşte │
│ │actuală│de: │continuu această doză?│
│ │ │ │DA/NU │
├──┼───────┼────┼──────────────────────┤
│1.│ │ │ │
├──┼───────┼────┼──────────────────────┤
│2.│ │ │ │
└──┴───────┴────┴──────────────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS
┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Data │Observaţii │
│Medicament│Doză│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘
VI. EVALUARE CLINICĂ Data: .../..../...... Greutate (kg): ......... Talie (cm): .......
┌───────────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor PASI │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor cDLQI (se │ │ │ │
│vor anexa │ │ │ │
│formularele │ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│părinţi sau │ │ │ │
│aparţinătorilor│ │ │ │
│legali) │ │ │ │
├───────────────┼─────────┴─────────┴──────┤
│Regiuni │ │
│topografice │ │
│speciale │ │
│afectate (DA/ │ │
│NU) │ │
└───────────────┴──────────────────────────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemogramă: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sodiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Potasiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│AgHBs │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Ac anti HVC │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIŢIERE [_] Agent biologic (denumire comercială) ............ (DCI) ...........
┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘
CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI) [] Agent biologic (denumire comercială) ............ (DCI) .............. DOZĂ de continuare ..................... Interval de administrare .................. Mod de administrare ..................... SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC [] Agent biologic ineficient/care a produs o reacţie adversă (denumire comercială) ............ (DCI) ............... Agent biologic nou introdus (denumire comercială) ............... (DCI) ................
┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘
În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse): ...................................................................... ...................................................................... ...................................................................... IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): ...................................................................... ...................................................................... ...................................................................... X. Complianţa la tratament: Bună [_] Necorespunzătoare [_] XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: ...................................................................... ...................................................................... ...................................................................... NOTĂ: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc în Registrul Naţional de psoriazis. Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric CONSIMŢĂMÂNT PACIENT Copilul .................................................., CNP copil: [_][_][_][_][_][_][_][_][_][_][_][_][_] Subsemnaţii ......................................................, CNP: [_][_][_][_][_][_][_][_][_][_][_][_][_] CNP: [_][_][_][_][_][_][_][_][_][_][_][_][_] (se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor) Domiciliaţi în str. .............., nr. ...., bl. ...., sc. ...., et. ..., ap. ...., sector ........., localitatea .........., judeţul ..........., telefon ........, în calitate de reprezentant legal al copilului ...................., diagnosticat cu ................................. sunt de acord să urmeze tratamentul cu ................... . Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse biologice. Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente. Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei. [] (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei pacienta nu este însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunţat medicul curant dermato-venerolog. Medicul specialist care a recomandat tratamentul: .................................................... Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului .............................................................. Data Semnătura părinţilor sau aparţinătorilor legali .............................................. ............................................. Semnătura pacientului (copil peste vârsta de 14 ani) (facultativ) ............................................... Semnătură şi parafa medicului ......................" 15. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 112 cod (L047C): DCI: PEMETREXEDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: PEMETREXEDUM A. I. Definiţia afecţiunii: Mezoteliom pleural malign PEMETREXED în asociere cu săruri de platina (cisplatin/carboplatin) este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil, metastatic sau recidivat la care nu s-a administrat anterior chimioterapie. II. Stadializarea afecţiunii: mezoteliom pleural malign nerezecabil, metastatic sau recidivat. III. Criterii de includere: - Mezoteliom pleural malign documentat citologic/histopatologic, nerezecabil, metastatic sau recidivat, – fără chimioterapie anterioară administrată pentru aceasta indicaţie, cu excepţia pacienţilor pentru care diagnosticul de certitudine a fost obţinut după iniţierea unui alt regim de chimioterapie – vârsta > 18 ani IV. Tratament şi mod de administrare Schema terapeutică recomandată: pemetrexed (500 mg/mp, repetat le 21 de zile) asociat cu sare de platină (cisplatin/carboplatin), tratament de primă linie, care se va continua până la progresia bolii/pierderea beneficiului clinic, chiar şi numai cu un singur medicament (pemetrexed), dacă se va instala toxicitate semnificativă la sărurile de platina (nefrotoxicitate, reacţii alergice la administrare, etc) care va impune întreruperea sărurilor de platină. Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare cu vitamine (acid folic şi, respectiv, vitamina B12). Pacienţii trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Trebuie, de asemenea să se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele doze de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed. V. Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. – Alăptarea trebuie întreruptă în cursul terapiei cu pemetrexed. – Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene. VI. Monitorizarea tratamentului: Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei se monitorizează: hemoleucogramă completă, teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice, care trebuie să fie cu valori adecvate administrării chimioterapiei. Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în cazul progresiei bolii/pierderii beneficiului clinic, se va întrerupe tratamentul. Prescriptori: medici specialişti în Oncologie Medicală. B. I. Definiţia afecţiunii: Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici. PEMETREXED în asociere cu săruri de platină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase. PEMETREXED este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase. PEMETREXED este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul cancerului pulmonar local avansat sau metastatic, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază de platină. Notă: pacienţii cu NSCLC şi mutaţii activatoare ale EGFR, stadiul metastatic, local avansat sau recidivat, care au fost trataţi anterior cu 1 sau 2 linii de terapie ţintită molecular antiEGFR, sunt eligibili pentru a fi trataţi cu regimul de chimioterapie pemetrexed + sare de platină. II. Stadializarea afecţiunii: NSCLC avansat local, metastatic sau recidivat. III. Criterii de includere: - NSCLC documentat citologic/histopatologic ca fiind carcinom non-scuamos, cu una dintre următoarele indicaţii: o Linia 1 de tratament, la pacienţii fără chimioterapie anterioară (pemetrexed în asociere cu săruri de platină) o Linia a 2-a de tratament (pemetrexed în monoterapie) la pacienţii care au progresat după un alt regim de chimioterapie pe baza de săruri de platină. o Tratament de întreţinere (pemetrexed în monoterapie) la pacienţii cu răspuns favorabil la chimioterapia de inducţie de linia 1 (pemetrexed în asociere cu săruri de platina) – vârsta > 18 ani IV. Tratament şi mod de administrare a) tratament de primă linie: schema terapeutică recomandată este PEMETREXED (500 mg/mp, iv, ziua 1 la 21 de zile) + cisplatin/carboplatin. b) monoterapie: PEMETREXED (500 mg/mp, iv, ziua 1 la 21 de zile) Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare cu vitamine (acid folic şi, respectiv, vitamina B12). Pacienţii trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Trebuie, de asemenea, să se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele doze de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed V. Criterii de excludere din tratament - Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi. – Alăptarea – Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene. VI. Monitorizarea tratamentului: Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei se monitorizează: hemoleucograma completă, teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice, care trebuie să fie cu valori adecvate administrării chimioterapiei. Pentru orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4, după 2 scăderi succesive ale dozelor, se va întrerupe administrarea pemetrexed (după o evaluare a fiecărui caz în parte de către medicul curant) Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în cazul progresiei bolii/pierderii beneficiului clinic, se va întrerupe tratamentul. Prescriptori: medici specialişti în Oncologie Medicală." 15. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 115 cod (L050C): DCI: INTERFERONUM ALFA 2A se completează cu următorul text: "H. Definiţia afecţiunii Sarcom Kaposi asociat cu SIDA II. Stadializarea afecţiunii Interferon A este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu sarcom Kaposi asociat cu SIDA, cu CD4 > 250/mmc. III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc) Sarcom Kaposi asociat cu SIDA IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Tratament iniţial. La pacienţi de 18 ani sau mai mult, Interferonum alfa 2a se administrează subcutanat, în doză crescută gradat până la cel puţin 18 milioane U.I. zilnic sau, dacă este posibil, 36 milioane U.I. zilnic, timp de 10 - 12 săptămâni, conform schemei următoare: zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi zilele 7 - 9: 18 milioane U.I./zi şi, dacă este tolerată, trebuie crescută la: zilele 10 - 84: 36 milioane U.I./zi. Tratament de întreţinere. Interferonum alfa 2a se injectează subcutanat, de trei ori pe săptămână, în doza maximă de întreţinere tolerată de pacient, fără a se depăşi 36 milioane U.I. Pacienţii cu sarcom Kaposi şi SIDA trataţi cu 3 milioane U.I. Interferonum alfa 2a zilnic au răspuns mai slab decât cei trataţi cu dozele recomandate. Durata tratamentului. Pentru evaluarea răspunsului la tratament, trebuie urmărită evoluţia leziunilor. Tratamentul trebuie efectuat minimum 10 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea la cei cu răspuns favorabil, sau întreruperea la cei care nu au răspuns la tratament. Răspunsul favorabil se evidenţiază obişnuit după aproximativ 3 luni de tratament. Unii pacienţi au fost trataţi timp de 20 de luni fără întrerupere. La cei cu răspuns favorabil la tratament, trebuie continuată administrarea cel puţin până când tumora nu mai poate fi decelabilă. Durata optimă de tratament cu Interferonum alfa 2a a sarcomului Kaposi asociat SIDA nu a fost încă determinată. V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Un bun control al infecţiei virale (încărcătura virală HIV scăzută, CD4 crescut) poate avea ca rezultat evoluţia cât mai lentă a sarcomului Kaposi. VI. Criterii de excludere din tratament: - Reacţii adverse Simptome pseudo-gripale, ca astenie, febră, frisoane, scăderea apetitului, dureri musculare, cefalee, artralgii şi transpiraţie. Scăderea numărului de celule albe. – Co-morbidităţi Pacienţii co-infectaţi, cu ciroză avansată, cărora li se administrează HAART(terapie antiretrovirală înaltă), pot prezenta risc crescut de decompensare hepatică şi deces. Pacienţii cu istoric de insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic şi/sau aritmii în antecedente sau prezente cu Interferonum alfa 2a, necesită o monitorizare atentă. Se recomandă ca pacienţilor care prezintă tulburări cardiace preesistente să li se efectueze electrocardiograme înaintea şi în cursul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special supraventriculare) răspund de obicei la terapia convenţională, dar pot necesita întreruperea tratamentului cu Interferonum alfa 2a. – Non-responder NA – Non-compliant NA VII. Reluare tratament (condiţii) - NA VIII. Prescriptori - Medici din specialitatea hematologie, oncologie" 16. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 155 cod (H006E): DCI: PROTOCOLUL TERAPEUTIC PENTRU DIAGNOSTICUL Şi TRATAMENTUL COPIILOR CU DEFICIT DE HORMON DE CREŞTERE se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU MEDICAMENTUL CU DCI SOMATROPINUM LA COPII Şi ÎN PERIOADA DE TRANZIŢIE Tratamentul cu hormon de creştere este disponibil de peste cincizeci de ani, la ora actuală fiind un produs biosintetic, GH uman recombinant (rhGH), cu administrare zilnică. Asigurarea securităţii terapeutice rămâne o preocupare majoră a acestei terapii, de aceea NU se recomandă administrarea acestui preparat în afara indicaţiilor din acest protocol. SCOPUL TRATAMENTULUI CU rhGH LA COPII – Promovarea pe termen scurt şi lung a unei creşteri liniare compensatorii la anumite categorii de copii hipostaturali - deficit de hormon de creştere (GH), sindrom Turner, mutaţii SHOX, copii născuţi mici pentru vârsta gestaţională (SGA nerecuperat), copii cu boli renale cronice. – Atingerea potenţialului genetic şi familial propriu fiecărui individ, atingerea înălţimii finale a populaţiei de referinţă, dacă este posibil - pentru categoriile sus menţionate. – Substituţia GH după închiderea cartilajelor de creştere la copii cu deficit reconfirmat de GH - perioada de tranziţie. I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CREŞTERE I.1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu rhGH I.1.1. Terapia cu rhGH (somatropinum) este indicată la copiii cu deficienţă demonstrabilă de hormon de creştere (GH), prin integrarea criteriilor auxologice cu investigaţii biochimice, hormonale şi auxologice. Următoarele criterii trebuie îndeplinite cumulativ: a. Criteriul auxologic - Talie ≤ -2,5 DS faţă de media pentru vârstă sau sex sau – Talie între -2 şi -2,5 DS şi accentuarea deficitului statural cu 0,5 DS/an sau cu 0,7 DS/2 ani sau cu 1 DS/interval nedefinit sau – Talie între -2 şi -2,5 DS şi talie mai mică cu 1,6 DS sub talia ţintă genetic b. Vârsta osoasă trebuie să fie peste 2 ani întârziere faţă de vârsta cronologică c. Copilul (în general peste 3 ani) trebuie să aibă 2 teste DIFERITE negative ale secreţiei GH (anexa 1) sau 1 test negativ şi o valoare a IGF I în ser mai mică decât limita de jos a normalului pentru vârstă. În cursul testelor sunt necesare minim 4 probe de GH. d. Primingul este obligatoriu la fete ≥ 13 ani şi la băieţi ≥ 14 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertar Se recomandă efectuarea priming-ului la fete cu vârsta cronologică ≥ 10 ani şi băieţi ≥ 11 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertar atunci când talia finală predictată este cu mai puţin de 2 DS sub media populaţiei de referinţă (în limite normale). * EXCEPŢII/SITUAŢII PARTICULARE: Copiii cu deficit GH dobândit post iradiere sau postoperator fără creştere recuperatorie sau care se încadrează la punctul 1.1.a. - la această categorie de pacienţi terapia cu somatropinum se va iniţia după minim 1 an de la momentul stabilirii statusului de vindecare/remisie/staţionar (în funcţie de diagnosticul etiologic şi de tipul terapiei aplicate) şi obligatoriu cu avizul scris al oncologului şi/sau neurochirurgului. – Pacienţii cu deficit de GH dobândit postoperator şi/sau postiradiere nu necesită documentarea prin testarea dinamică a deficitului de GH dacă valoarea IGF1 este sub limita inferioară a normalului pentru vârsta şi sex sau dacă asociază minim un alt deficit hipofizar. Nou-născuţii**), sugarii şi copiii mici (1 - 3 ani) cu suspiciune înaltă de deficit congenital de GH (hipoglicemii persistente şi/sau recurente la care au fost excluse toate celelalte cauze pediatrice de hipoglicemii), care au imagistică cerebrală sugestivă (neurohipofiză ectopică + hipoplazie hipofizară + anomalii de tijă) şi/sau coexistenţa a cel puţin încă unui deficit de hormoni hipofizari) - pot beneficia de terapia cu Somatropinum fără testarea în dinamică a secreţiei. **) La nou născut cu vârsta < 7 zile este nevoie şi de o valoare GH < 5 ng/ml. Nanismul idiopatic este considerat o tulburare a axului GH - IGF1 şi are aceeaşi indicaţie de principiu dacă îndeplineşte concomitent toate următoarele condiţii: a. au statură mai mică sau egală -3 DS faţă de talia medie normală pentru vârstă şi sex; b. statură mai mică de 2 DS faţă de talia medie parentală exprimată în DS; c. au VO normală sau întârziată faţă de vârsta cronologică; d. au IGF 1 normal sau mai mic pentru vârstă; e. fără istoric de boli cronice, cu status nutriţional normal (IMC ≥ -2 DS pentru vârstă şi sex conform criteriilor OMS) la care au fost excluse alte cauze de faliment al creşterii Această indicaţie se codifică 251. I.1.2. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandată fetelor cu sindrom Turner şi copiilor de ambele sexe cu deficitul genei SHOX (deleţie completă sau mutaţii). Următoarele CRITERII TREBUIE ÎNDEPLINITE CUMULATIV: a) Confirmarea citogenetică sau moleculară este obligatorie; b) Se recomandă iniţierea tratamentului la vârstă cât mai mică (dar nu înainte de 3 ani de vârstă), deîndată ce există dovada falimentului creşterii (talie sub -1,8 DS faţă de media populaţiei normale) şi părinţii/aparţinătorii sunt informaţi în legătură cu riscurile şi beneficiile acestei terapii; c) Se recomandă introducerea la o vârstă adecvată (11 - 12 ani) a terapiei cu hormoni sexuali pentru sindromul Turner; deleţia unuia dintre cromozomii X distal de Xq24 nu este considerat sindrom Turner fiind catalogat ca şi insuficienţă ovariană primară; d) La fetele cu sindrom Turner, în cazul, prezenţei cromozomului Y în întregime sau fragmente (evidenţiate prin FISH, cariotip) se recomandă gonadectomia profilactică înainte de începerea tratamentului. Prezenţa la examenul clinic a unor semne de masculinizare/virilizare impune precauţie şi consultarea unui centru de genetică moleculară pentru testarea moleculară a fragmentelor de cromozom Y criptic. Această indicaţie se codifică 865. I.1.3. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă la copiii cu boală renală cronică (filtrat glomerular sub 75/ml/min/1.73 mp sup corp) cu condiţia să îndeplinească toate condiţiile de mai jos: a. talie ≤ -2 DS; b. criteriile de velocitate descrise la 1.1.a; c. status nutriţional optim; d. anomaliile metabolice minimizate; e. terapia steroidă redusă la minim. În timpul terapiei este obligatoriu: a. Asigurarea unui aport caloric adecvat şi a unui aport proteic optim; b. Corectarea anemiei; c. Corectarea acidozei (bicarbonat seric > 22 mEq/l); d. Tratarea osteodistrofiei renale (Nivelul fosforului seric nu mai mare de 1,5 ori faţă de limita superioară pentru vârstă, PTH < 800 pg/ml pentru IRC std 5 şi PTH < 400 pg/ml pentru IRC std 2 - 4); e. Administrare de derivaţi de vitamina D. Această indicaţie se codifică 251. I.1.4. Terapia cu rhGH (somatropin) la copiii mici pentru vârsta gestaţională (SGA, MVG) este indicată şi este parte a acestui ghid. Terapia se administrează la copiii care îndeplinesc toate următoarele criterii: a. Au greutatea la naştere sub 2 DS sau/şi lungimea sub 2 DS raportat la valorile normale corespunzătoare vârstei gestaţionale (anexa 2); b. Au la 4 ani o statură ≤ -2,5 DS; c. Au vârsta osoasă normală/mai mică decât vârsta cronologică; d. Au IGF I mai mic sau normal pentru vârstă. Sindromul Russell Silver (SRS) este considerat o forma de nanism SGA şi are aceeaşi indicaţie de principiu. Diagnosticul necesită confirmarea medicului specialist genetician (prin diagnostic molecular sau clinic conform criteriilor Netchine-Harbison - anexa 3 - după efectuarea diagnosticului diferenţial). Consideraţii de terapie: - Boala necesită îngrijire multidisciplinară (comisie alcătuită din medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil); – Vârsta recomandată de începere a tratamentului este de 4 ani; – Copiii cu SRS cu vârstă mai mică de 4 ani pot fi avuţi în vedere pentru terapia cu Somatropinum în cazuri selectate şi cu avizul comisiei multidisciplinare (alcătuite din medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil); – Se recomandă temporizarea iniţierii terapiei până la corectarea deficitului caloric. Această indicaţie se codifică 261. Consideraţii tehnice a. Standardele antropometrice recomandate pentru înălţime sunt curbele sintetice pentru România - anexa 4 (Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu CP, Gherlan I, Mărginean O, Preda C, Procopiuc C, Vulpoi C, Hermanussen M. Development of Synthetic Growth Charts for Romanian Population. Acta Endocrinologica (Buc), 2016, 12 (3): 309-318) b. Standardele antropometrice pentru definirea nou-născutului cu greutate mică la naştere sunt cele publicate de OMS în urma studiului INTERGROWTH-21st - anexa 2 (Villar et al. Lancet 2014; 384:857-68) c. Aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich & Pyle, 1959 d. Dozarea GH trebuie realizată cu ajutorul unor metode imunologice care identifică izoforma de 22 kDa, folosind standardul internaţional acceptat (IRP IS 98/574) e. Valoarea limită (cutoff) pentru GH în cursul testelor este de 7 ng/ml inclus f. Testele recomandate pentru diagnosticul deficitului de GH sunt cuprinse în anexa 1 g. Diagnosticul şi tratamentul hipotiroidismului central sau periferic (inclusiv subclinic) înainte de testele dinamice este obligatoriu. h. DS talie medie parentală = [(DS talie mamă + DS talie tată)/2] x 0,72 i. Primingul se va realiza: la fete cu Oestrogel 1/2 regleta/zi (adică 0,75 mg/zi estradiol) 4 zile, cu test efectuat a 5-a zi la băieţi cu testim/androgel 1/2 doza (25 mg/zi) 4 zile cu test efectuat a 5-a zi sau Testosterone propionat 50 mg - testare după 7 zile Atât la fete cât şi la băieţi β-estradiol 2 mg (1 mg/kg corp sub 20 kg) pentru 2 zile apoi testare. I.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu rhGH (* evaluări nu mai vechi de 3 luni, ** evaluări nu mai vechi de 6 luni): a. criterii antropometrice* b. radiografie pumn mână nondominantă pentru vârsta osoasă**; c. dozare IGF I*; d. dozare GH după minim 2 teste de stimulare (testele din anexa 4)**. e. biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină* f. dozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene*; atunci când contextul clinic o impune evaluarea funcţiei suprarenale sau gonadice*. g. imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale** (la pacienţii de la punctul 1.1). h. în funcţie de categoria de pacienţi eligibili se mai recomandă: teste genetice, cariotip, filtrat glomerular*, excludere documentată a altor cauze de hipostatura - talie părinţi, screening pentru boala celiacă sau alte enteropatii, parazitoze, deficit proteo-energetic, boli organice: cardiace, renale, hepatice). II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU SOMATROPINUM LA COPIII CU DEFICIENŢĂ STATURALĂ Deficienţa staturală produce invaliditate permanentă dacă nu este tratată. În această situaţie "prioritizarea" este inacceptabilă din punct de vedere etic, după normele europene. III. SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A COPIILOR CU DEFICIENŢĂ STATURALĂ Terapia cu rhGH (somatropin) trebuie iniţiată şi monitorizată, în toate circumstanţele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copii. Se administrează somatropină biosintetică în injecţii subcutanate zilnice în dozele recomandate pentru fiecare tip de afecţiune - între 25 - 60 mcg/kg corp/zi până la terminarea creşterii (a se vedea mai jos paragraful IV.3. "situaţii de oprire definitivă a tratamentului") sau apariţia efectelor adverse serioase (vezi prospectele). Administrarea preparatelor de somatropină biosimilare se face după scheme asemănătoare. Se va folosi doza minima eficientă şi dozele se vor manipula în funcţie de încadrarea diagnostică şi de răspunsul la terapie. IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU rhGH (SOMATROPINUM) IV.1. Iniţierea şi monitorizarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copil dintr-o clinică de endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie (Bucureşti, Cluj, Tg. Mureş, Iaşi, Timişoara, Constanţa, Craiova, Sibiu) numit evaluator. Se apreciază la interval de 6 luni următorii parametri: a. auxologici b. de laborator (hemogramă, biochimie, IGF1, funcţie tiroidiană şi dacă este cazul adrenală, gonadică, evaluarea metabolismului glucidic) c. clinic (efecte adverse) d. aderenţa la tratament Vârsta osoasă se va monitoriza la 6 - 24 luni în mod individualizat. IV.2. Criterii de apreciere a eficienţei terapiei: În cursul primului an de tratament: - în GHD un câştig DS talie de cel puţin 0,5 – în nanismele GH suficiente un câştig în DS talie de cel puţin 0,3 În cursul următorilor ani de tratament: - reducerea progresivă a deficitului statural (DS) cu excepţia cazurilor în care înălţimea a ajuns deja pe canalul genetic de creştere. Rezultatul reevaluării poate fi: Ajustarea dozei zilnice Oprirea temporară (minim 6 luni) sau definitivă a tratamentului. IV.3. Situaţii de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creşterii: - Vârsta osoasă 14 ani la fete şi 15,5 ani la băieţi sau – Viteza de creştere sub 2,5 cm pe an sau – Atingerea taliei dorite sau – Refuzul părinţilor, al susţinătorilor legali sau al copilului peste 12 ani – Neîndeplinirea criteriului de eficienţă terapeutică specific de la punctul IV.2. V. Tratamentul substitutiv cu Somatropinum la pacientul cu deficit de GH aflat în perioada de tranziţie (copilărie-adult): după oprirea tratamentului cu rhGH în scopul promovării creşterii (atingerea vârstei osoase cf pct IV.3) cu vârsta până la 25 ani pacientul va fi reevaluat în vederea stabilirii oportunităţii iniţierii tratamentului cu somatropinum în doză substitutivă. Reevaluarea în acest scop se va face la interval de minim 2 luni după întreruperea terapiei de promovare a creşterii cu Somatropinum. Testul de stimulare GH nu este necesar la pacienţii IGF1 ≤ -2DS (sub limita inferioară a normalului pentru vârstă şi sex) dacă asociază şi: - Deficit hipofizar multiplu (minim 2 deficite adenohipofizare) sau – Cauza genetică dovedită sau – Cauza structural documentată cu excepţia neurohipofizei ectopice. Retestarea în dinamică se va face prin ITT (4 probe cu documentarea hipoglicemiei) sau prin testul la Arginină-GH-RH; valorile de cut-off ale GH de la care se confirmă persistenţa deficitului sunt: - în ITT: 5 ng/ml – în testul la Arginină-GH-RH: 19 ng/ml dacă IMC este sub 25 kg/mp, 8 ng/ml dacă IMC = 25 - 30 kg/mp, 4 ng/ml la IMC > 30 kg/mp Testarea şi tratamentul nu sunt indicate la adolescenţii cu deficit izolat/idiopatic de GH la care valoarea IGF1 este peste 0 DS pentru vârstă şi sex. Doza terapeutică substitutivă recomandată iniţial este de 0,4 - 1,0 mg/zi cu ajustarea dozei în funcţie de valorile IGF1 astfel încât acestea să rămână în limite normale. În perioada de tranziţie se poate folosi la început şi jumătate din ultima doză folosită pentru promovarea creşterii (doza de dinaintea întreruperii tratamentului) dacă substituţia este iniţiată după câteva luni de întrerupere. Prescriptori: medici endocrinologi şi/sau medici nefrologi (pentru I. 1.3 - boala cronică de rinichi). Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse), vor efectua ajustarea dozei la modificările de greutate, vor monitoriza corectitudinea administrării şi a complianţa între evaluări. ANEXA 1 Teste de stimulare a secreţiei de GH (se vor efectua două teste diferite, în zile diferite, în condiţiile disponibilităţii preparatului şi a absenţei contraindicaţiilor)
┌────────────┬───────────────┬─────────────┬──────────────────┬─────────────────┐
│Test │Doza │Metoda │Orar recoltare │Observaţii │
│ │ │ │(min) │ │
├────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │Atenţie la │
│ │ │Administrare │ │administrare la │
│ │ │in perfuzie │ │copii cu probleme│
│Arginină │ │(soluţie │ │hepatice, renale │
│hidrocloridă│11 ml/kgc (0,5 │salină 10%, │0-30-60-90 │Prelungirea │
│5% │g/Kgc) │30 g în 300 │ │infuziei poate │
│ │ │ml), in 30 │ │duce la iritaţie │
│ │ │min │ │locală, flushing,│
│ │ │ │ │greţuri, │
│ │ │ │ │vărsături │
├────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Administrare │ │ │
│ │ │în perfuzie │ │Administrarea │
│ │ │(soluţie │ │GH-RH determină │
│ │- Arginină 0,5 │salină 10%, │ │flush facial în │
│Arginină │g/K.gC în piv │30 g în 300 │ │majoritatea │
│GHRH* │de 30 min │ml), în 30 │0-30-60-90-120-150│cazurilor │
│ │-GHRH │min │ │Greaţă, │
│ │ │1 mcg / kg │ │parestezii, │
│ │ │(doza maximă │ │afectarea │
│ │ │100 meg) inj │ │gustului │
│ │ │i.v bolus │ │ │
├────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│ │0,03 mg/kgc, │Administrare │ │Greţuri, │
│Glucagon │maxim 1 mg - │nediluat │0-60-120-150-180 │vărsături, crampe│
│ │intramuscular │ │ │abdominale │
├────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │Nu la pacienţi cu│
│ │ │ │ │afectare cardiacă│
│ │ │ │ │Poate cauza │
│ │ │ │ │slăbiciune, │
│ │ │ │ │scădere TA │
│ │ │ │ │sistolică cu │
│ │ │ │ │10-25mmHG si │
│ │ │ │ │diastolică cu │
│ │ │se recomandă │ │5-15mmHg │
│ │ │abord venos │ │In caz de │
│ │0,15 mg/mp, │permanent │ │hipotensiune │
│Clonidina │maximum 0,25 mg│prin linie │0-60-90-120 │persistentă şi │
│ │- per os │i.v cu ser │ │simptomatică după│
│ │ │fiziologic │ │aport hidric şi │
│ │ │ │ │sodat per os se │
│ │ │ │ │recomandă │
│ │ │ │ │menţinerea │
│ │ │ │ │clinostatismului,│
│ │ │ │ │linie IV cu SF în│
│ │ │ │ │ritm rapid, │
│ │ │ │ │eventual inj i.v │
│ │ │ │ │de hidrocortizon/│
│ │ │ │ │dopamină │
├────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────┼─────────────────┤
│ │ │-se recomandă│ │Risc de │
│ │ │abord venos │ │convulsii, comă │
│ │ │permanent │ │hipoglicemică │
│ │ │prin linie │ │Validarea │
│ │ │i.v cu ser │ │testului cu │
│ │ │fiziologic │ │documentarea │
│ │ │-se recomandă│ │hipoglicemiei │
│ │ │monitorizarea│ │(scăderea sub 40 │
│ │0.05-0.2 U/kgc │glicemiei cu │ │mg/dl (2,2 mmol/ │
│ │individualizată│glucometru la│ │l) sau cu 50% │
│ │în funcţie de │fiecare │ │faţă de valoarea │
│Insulina │vârstă , IMC, │moment de │0-15-30-45- 60-90 │iniţială) este │
│ │status │recoltare sau│ │necesară doar în │
│ │pubertar, │dacă │ │cazul lipsei de │
│ │reactivitate │pacientul │ │răspuns a GH │
│ │ │este │ │Hipoglicemia │
│ │ │simptomatic │ │persistentă si cu│
│ │ │-la semne │ │afectarea stării │
│ │ │clinice de │ │de conştientă se │
│ │ │hipoglicemie │ │va corecta cu │
│ │ │se poate │ │glucoză 10% (nu │
│ │ │administra │ │33%) administrată│
│ │ │gustare de │ │i.v │
│ │ │carbohidraţi │ │ │
└────────────┴───────────────┴─────────────┴──────────────────┴─────────────────┘
* este indicat pentru testare doar în perioada de tranziţie ANEXA 2 Standardele OMS de definire a nou-născutului mic pentru vârsta gestaţională (SGA) (Villar et al. Lancet 2014; 384:857-68)
┌──────────────────────────────────────┐
│GREUTATE LA NAŞTERE (kg) - BĂIEŢI │
├────────────────────────────┬────┬────┤
│Vârsta gestaţională │-2 │0 │
│(săptămâni + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+0 │1.13│1.95│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+1 │1.17│1.99│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+2 │1.21│2.03│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+3 │1.25│2.07│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+4 │1.29│2.11│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+5 │1.33│2.15│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+6 │1.37│2.18│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+0 │1.40│2.22│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+1 │1.44│2.26│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+2 │1.48│2.29│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+3 │1.51│2.33│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+4 │1.55│2.36│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+5 │1.58│2.40│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+6 │1.62│2.43│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+0 │1.65│2.47│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+1 │1.69│2.50│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+2 │1.72│2.53│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+3 │1.75│2.57│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+4 │1.78│2.60│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+5 │1.82│2.63│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+6 │1.85│2.66│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Vârsta gestaţională │-2 │0 │
│(săptămâni + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+0 │1.88│2.69│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+1 │1.91│2.72│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+2 │1.94│2.75│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+3 │1.97│2.78│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+4 │2.00│2.81│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+5 │2.03│2.84│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+6 │2.06│2.87│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+0 │2.08│2.89│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+1 │2.11│2.92│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+2 │2.14│2.95│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+3 │2.17│2.97│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+4 │2.19│3.00│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+5 │2.22│3.03│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+6 │2.24│3.05│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+0 │2.27│3.08│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+1 │2.29│3.10│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+2 │2.32│3.12│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+3 │2.34│3.15│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+4 │2.37│3.17│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+5 │2.39│3.19│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+6 │2.41│3.22│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+0 │2.43│3.24│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+1 │2.46│3.26│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+2 │2.48│3.28│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+3 │2.50│3.30│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Vârsta gestaţională │-2 │0 │
│(săptămâni + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+4 │2.52│3.32│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+5 │2.54│3.34│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+6 │2.56│3 36│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+0 │2.58│3.38│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+1 │2.60│3.40│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+2 │2.62│3.42│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+3 │2.64│3.44│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+4 │2.66│3.46│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+5 │2.68│3.48│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+6 │2.70│3.49│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+0 │2.71│3.51│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+1 │2.73│3.53│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+2 │2.75│3.55│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+3 │2.76│3.56│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+4 │2.78│3.58│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+5 │2.80│3.59│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+6 │2.81│3.61│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+0 │2.83│3.62│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+1 │2.84│3.64│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+2 │2.86│3.65│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+3 │2.87│3.67│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+4 │2.88│3.68│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+5 │2.90│3.69│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+6 │2.91│3.71│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│LUNGIME NAŞTERE (cm) - │ │ │
│BAIETI │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Varsta gestationala │-2 │0 │
│(saptamani + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+0 │39.4│43.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+1 │39.6│44.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+2 │39.8│44.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+3 │40.0│44.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+4 │40.2│44.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+5 │40.4│44.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+6 │40.6│44.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+0 │40.8│45.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+1 │41.0│45.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+2 │41.1│46.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+3 │41.3│46.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+4 │41.5│45.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+5 │41.7│45.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+6 │41.8│45.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+0 │42.0│46.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+1 │42.2│46.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+2 │42.3│46.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+3 │42.5│46.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+4 │42.6│46.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+5 │42.8│46.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+6 │43.0│46.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+0 │43.1│47.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+1 │43.2│47.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Varsta gestationala │-2 │0 │
│(saptamani + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+2 │43.4│47.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+3 │43.5│47.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+4 │43.7│47.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+5 │43.8│47.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+6 │44.0│47.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+0 │44.1│47.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+1 │44.2│47.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+2 │44.4│48.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+3 │44.5│48.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+4 │44.6│48.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+5 │44.7│48.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+6 │44.9│48.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+0 │45.0│48.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+1 │45.1│48.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+2 │45.2│48.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+3 │45.3│48.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+4 │45.5│49.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+5 │45.6│49.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+6 │45.7│49.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+0 │45.8│49.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+1 │45.9│49.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+2 │46.0│49.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+3 │46.1│49.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+4 │46.2│49.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+5 │46.3│49.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Varsta gestationala │-2 │0 │
│(saptamani + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+6 │46.4│49.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+0 │46.5│49.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+1 │46.6│50.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+2 │46.7│50.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+3 │46.8│50.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+4 │46.9│50.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+5 │47.0│50.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+6 │47.1│50.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+0 │47.2│50.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+1 │47.3│50.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+2 │47.4│50.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+3 │47.5│50.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+4 │47.5│50.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+5 │47.6│50.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+6 │47.7│51.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+0 │47.8│51.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+1 │47.9│51.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+2 │48.0│51.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+3 │48.0│51.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+4 │48.1│51.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+5 │48.2│51.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+6 │48.3│51.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│GREUTATE LA NAŞTERE (kg) - │ │ │
│FETE │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Varsta gestationala │-2 │0 │
│(saptamani + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+0 │1.15│1.85│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+1 │1.19│1.89│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+2 │1.23│1.93│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+3 │1.27│1.97│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+4 │1.31│2.01│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+5 │1.35│2.05│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+6 │1.38│2.09│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+0 │1.42│2.13│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+1 │1.46│2.16│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+2 │1.49│2.20│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+3 │1.53│2.24│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+4 │1.56│2.27│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+5 │1.59│2.31│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+6 │1.63│2.34│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+0 │1.66│2.38│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+1 │1.69│2.41│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+2 │1.72│2.44│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+3 │1.75│2.48│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+4 │1.78│2.51│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+5 │1.81│2.54│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+6 │1.84│2 │
│ │ │.57 │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+0 │1.87│2.60│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+1 │1.90│2.63│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Varsta gestationala │-2 │0 │
│(saptamani + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+2 │1.93│2.66│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+3 │1.96│2.69│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+4 │1.99│2.72│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+5 │2.01│2.74│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+6 │2.04│2.77│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+0 │2.06│2.80│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+1 │2.09│2.83│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+2 │2.11│2.85│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+3 │2.14│2.88│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+4 │2.16│2.90│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+5 │2.19│2.93│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+6 │2.21│2.95│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+0 │2.23│2.97│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+1 │2.25│3.00│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+2 │2.27│3.02│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+3 │2.30│3.04│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+4 │2.32│3.06│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+5 │2.34│3.09│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+6 │2.36│3.11│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+0 │2.38│3.11│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+1 │2.40│3.15│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+2 │2.41│3.17│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+3 │2.43│3.19│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+4 │2.45│3.21│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+5 │2.47│3.22│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Varsta gestationala │-2 │0 │
│(saptamani +zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+6 │2.48│3.24│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+0 │2.50│3.26│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+1 │2.52│3.28│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+2 │2.53│3.29│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+3 │2.55│3.31│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+4 │2.56│3.33│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+5 │2.58│3.34│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+6 │2.59│3.36│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+0 │2.61│3.37│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+1 │2.62│3.39│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+2 │2.63│3.40│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+3 │2.64│3.41│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+4 │2.66│3.43│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+5 │2.67│3.44│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+6 │2.68│3.45│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+0 │2.69│3.46│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+1 │2.70│3.48│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+2 │2.71│3.49│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+3 │2.72│3.50│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+4 │2.73│3.51│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+5 │2.74│3.52│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+6 │2.75│3.53│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│ │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│LUNGIME NAŞTERE (cm) - FETE │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Varsta gestationala │-2 │0 │
│(saptamani + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+0 │39.5│43.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+1 │39 7│43.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+2 │39.9│43.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+3 │40.1│43.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+4 │40.3│44.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+5 │40.5│44.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+6 │40.6│44.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+0 │40.8│44.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+1 │41.0│44.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+2 │41.1│44.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+3 │41.3│45.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+4 │41.4│45.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+5 │41.6│45.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+6 │41.8│45.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+0 │41.9│45.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+1 │42.1│45.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+2 │42.2│45.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+3 │42.3│46.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+4 │42.5│46.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+5 │42.6│46.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+6 │42.8│46.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+0 │42.9│46.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+1 │43.0│46.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Varsta gestationala │-2 │0 │
│(saptamani + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+2 │43.2│46.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+3 │43.3│46.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+4 │43.4│47.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+5 │43.5│47.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+6 │43.7│47.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+0 │43.8│47.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+1 │43.9│47.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+2 │44.0│47.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+3 │44.1│47.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+4 │44.2│47.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+5 │44.4│47.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+6 │44.5│47.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+0 │44.6│48.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+1 │44.7│48.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+2 │44.8│48.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+3 │44.9│48.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+4 │45.0│48.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+5 │45.1│48.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+6 │45.2│48.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+0 │45.3│48.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+1 │45.4│48.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+2 │45.5│48.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+3 │45.6│48.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+4 │45.6│49.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+5 │45.7│49.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Varsta gestationala │-2 │0 │
│(saptamani + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+6 │45.8│49.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+0 │45.9│49.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+1 │46.0│49.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+2 │46.1│49.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+3 │46.2│49.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+4 │46.2│49.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+5 │46.3│49.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+6 │46.4│49.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+0 │46.5│49.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+1 │46.6│49.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+2 │46.6│49.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+3 │46.7│50.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+4 │46.8│50.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+5 │46.8│50.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+6 │46.9│50.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+0 │47.0│50.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+1 │47.1│50.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+2 │47.1│50.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+3 │47.2│50.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+4 │47.3│50.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+5 │47.3│50.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+6 │47.4│50.6│
└────────────────────────────┴────┴────┘
┌────────────────────────────┬────┬────┐
│LUNGIME NAŞTERE (cm) - FETE │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Varsta gestationala │-2 │0 │
│(saptamani + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+0 │39.5│43.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+1 │39 7│43.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+2 │39.9│43.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+3 │40.1│43.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+4 │40.3│44.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+5 │40.5│44.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33+6 │40.6│44.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+0 │40.8│44.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+1 │41.0│44.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+2 │41.1│44.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+3 │41.3│45.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+4 │41.4│45.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+5 │41.6│45.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34+6 │41.8│45.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+0 │41.9│45.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+1 │42.1│45.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+2 │42.2│45.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+3 │42.3│46.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+4 │42.5│46.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+5 │42.6│46.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35+6 │42.8│46.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+0 │42.9│46.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+1 │43.0│46.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Varsta gestationala │-2 │0 │
│(saptamani + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+2 │43.2│46.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+3 │43.3│46.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+4 │43.4│47.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+5 │43.5│47.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36+6 │43.7│47.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+0 │43.8│47.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+1 │43.9│47.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+2 │44.0│47.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+3 │44.1│47.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+4 │44.2│47.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+5 │44.4│47.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37+6 │44.5│47.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+0 │44.6│48.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+1 │44.7│48.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+2 │44.8│48.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+3 │44.9│48.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+4 │45.0│48.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+5 │45.1│48.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38+6 │45.2│48.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+0 │45.3│48.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+1 │45.4│48.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+2 │45.5│48.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+3 │45.6│48.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+4 │45.6│49.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+5 │45.7│49.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Varsta gestationala │-2 │0 │
│(saptamani + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39+6 │45.8│49.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+0 │45.9│49.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+1 │46.0│49.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+2 │46.1│49.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+3 │46.2│49.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+4 │46.2│49.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+5 │46.3│49.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40+6 │46.4│49.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+0 │46.5│49.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+1 │46.6│49.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+2 │46.6│49.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+3 │46.7│50.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+4 │46.8│50.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+5 │46.8│50.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41+6 │46.9│50.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+0 │47.0│50.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+1 │47.1│50.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+2 │47.1│50.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+3 │47.2│50.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+4 │47.3│50.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+5 │47.3│50.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42+6 │47.4│50.6│
└────────────────────────────┴────┴────┘
ANEXA 3 Criteriile clinice de definire (Netchine-Harbison) a sindromului Silver Russell (minim 4 din 6 criterii, incluzând obligatoriu fruntea proeminentă şi macrocefalia relativă).
┌─────────────┬────────────────────────┐
│Criteriu │Definiţie │
│Clinic │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Născut mic │ │
│pentru vârsta│<-2 DS pentru vârsta │
│gestaţională │gestaţională │
│(greutate şi/│ │
│sau lungime) │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Falimentul │Talie la 24 ± 1 luni ≤-2│
│creşterii │DS sau talie ≤-2 DS în │
│postnatale │urma taliei ţintă │
│ │genetic │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Circumferinţa craniană │
│Macrocefalie │la naştere ≥1.5 DS │
│relativă la │deasupra greutăţii la │
│naştere │naştere şi/sau lungimii │
│ │exprimate în DS │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Protruzia frunţii │
│Frunte │anterior de planul │
│bombată │facial pe imaginea din │
│ │profil în perioada micii│
│ │copilării (1-3 ani) │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Diferenţa de lungime a │
│ │membrelor ≥0,5 cm sau │
│ │asimetria braţelor │
│Asimetrie │Diferenţa de lungime a │
│corporeală │membrele <0,5 cm cu │
│ │minim alte două părţi │
│ │ale corpului asimetric │
│ │(una neinteresând faţa) │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │IMC ≤-2 DS la 24 luni │
│Tulburări de │sau utilizarea actuală a│
│hrănire şi/ │unei sonde gastrice sau │
│sau IMC │utilizarea │
│scăzut │ciproheptadine pentru │
│ │stimularea apetitului │
└─────────────┴────────────────────────┘
ANEXA 4
┌────┬──────┬──────┬────┬────┬──────┬──────┬────┬────┬──────┬──────┬────┬────┬──────┬──────┐
│Fete│Vârsta│Medie │DS │Fete│Vârsta│Medie │DS │Fete│Vârsta│Medie │DS │Fete│Vârsta│Medie │
│ │ │(cm) │(cm)│ │ │(cm) │(cm)│ │ │(cm) │(cm)│ │ │(cm) │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │0 │50.33 │1.97│2 │8 luni│92.70 │3.85│5 │4 luni│112.44│4.86│8 │ │128.33│
│ │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │1 lună│53.55 │2.09│2 │9 luni│93.43 │3.88│5 │5 luni│112.99│4.88│8 │1 lună│128.78│
│ │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │2 luni│56.78 │2.22│2 │10 │94.16 │3.92│5 │6 luni│113.54│4.90│8 │2 luni│129.23│
│ │ │ │ │ani │luni │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │3 luni│60.01 │2.34│2 │11 │94.90 │3.96│5 │7 luni│114.09│4.92│8 │3 luni│129.68│
│ │ │ │ │ani │luni │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │4 luni│62.25 │2.38│3 │ │95.63 │4.00│5 │8 luni│114.64│4.95│8 │4 luni│130.13│
│ │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │5 luni│64.49 │2.42│3 │1 lună│96.27 │4.04│5 │9 luni│115.19│4.97│8 │5 luni│130.58│
│ │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │6 luni│66.73 │2.46│3 │2 luni│96.90 │4.08│5 │10 │115.74│4.99│8 │6 luni│131.03│
│ │ │ │ │ani │ │ │ │ani │luni │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │7 luni│68.20 │2.51│3 │3 luni│97.54 │4.12│5 │11 │116.29│5.01│8 │7 luni│131.47│
│ │ │ │ │ani │ │ │ │ani │luni │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │8 luni│69.67 │2.56│3 │4 luni│98.18 │4.16│6 │ │116.84│5.04│8 │8 luni│131.92│
│ │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │9 luni│71.14 │2.61│3 │5 luni│98.82 │4.20│6 │1 lună│117.36│5.06│8 │9 luni│132.37│
│ │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │10 │72.42 │2.66│3 │6 luni│99.45 │4.24│6 │2 luni│117.87│5.09│8 │10 │132.82│
│ │luni │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │11 │73.70 │2.70│3 │7 luni│100.00│4.28│6 │3 luni│118.39│5.11│8 │11 │133.27│
│ │luni │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│ │74.98 │2.75│3 │8 luni│100.73│4.32│6 │4 luni│118.90│5.14│9 │ │133.72│
│ │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│1 lună│76.02 │2.82│3 │9 luni│101.37│4.35│6 │5 luni│119.42│5.16│9 │1 lună│134.19│
│ │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│2 luni│77.06 │2.90│3 │10 │102.00│4.39│6 │6 luni│119.93│5.19│9 │2 luni│134.67│
│ │ │ │ │ani │luni │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│3 luni│78.10 │2.97│3 │11 │102.64│4.43│6 │7 luni│120.45│5.21│9 │3 luni│135.14│
│ │ │ │ │ani │luni │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│4 luni│79.13 │3.04│4 │ │103.28│4.47│6 │8 luni│120.97│5.24│9 │4 luni│135.61│
│ │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│5 luni│80.17 │3.11│4 │1 lună│103.86│4.50│6 │9 luni│121.48│5.26│9 │5 luni│136.09│
│ │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│6 luni│81.21 │3.19│4 │2 luni│104.44│4.52│6 │10 │122.00│5.29│9 │6 luni│136.56│
│ │ │ │ │ani │ │ │ │ani │luni │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│7 luni│82.15 │3.24│4 │3 luni│105.02│4.55│6 │11 │122.51│5.31│9 │7 luni│137.04│
│ │ │ │ │ani │ │ │ │ani │luni │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│8 luni│83.09 │3.30│4 │4 luni│105.60│4.57│7 │ │123.03│5.34│9 │8 luni│137.51│
│ │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│9 luni│84.02 │3.36│4 │5 luni│106.18│4.60│7 │1 lună│123.47│5.37│9 │9 luni│137.98│
│ │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│10 │84.96 │3.41│4 │6 luni│106.76│4.62│7 │2 luni│123.91│5.39│9 │10 │138.46│
│ │luni │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│11 │85.90 │3.47│4 │7 luni│107.34│4.64│7 │3 luni│124.35│5.42│9 │11 │138.93│
│ │luni │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│2 │ │86.83 │3.53│4 │8 luni│107.92│4.67│7 │4 luni│124.80│5.45│10 │ │139.41│
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│2 │1 lună│87.57 │3.57│4 │9 luni│108.50│4.69│7 │5 luni│125.24│5.46│10 │1 lună│139.90│
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│2 │2 luni│88.30 │3.61│4 │10 │109.08│4.72│7 │6 luni│125.68│5.51│10 │2 luni│140.40│
│ani │ │ │ │ani │luni │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│2 │3 luni│89.03 │3.65│4 │11 │109.66│4.74│7 │7 luni│126.12│5.54│10 │3 luni│140.90│
│ani │ │ │ │ani │luni │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│2 │4 luni│89.76 │3.69│5 │ │110.24│4.77│7 │8 luni│126.57│5.57│10 │4 luni│141.40│
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│2 │5 luni│90.50 │3.73│5 │1 lună│110.79│4.79│7 │9 luni│127.01│5.60│10 │5 luni│141.90│
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│2 │6 luni│91.23 │3.77│5 │2 luni│111.34│4.81│7 │10 │127.45│5.63│10 │6 luni│142.39│
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │luni │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│2 │7 luni│91.96 │3.81│5 │3 luni│111.89│4.84│7 │11 │127.89│5.66│10 │7 luni│142.89│
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │luni │ │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│Fete│Vârsta│Medie │DS │Fete│Vârsta│Medie │DS │Fete│Vârsta│Medie │DS │ │ │ │
│ │ │(cm) │(cm)│ │ │(cm) │(cm)│ │ │(cm) │(cm)│ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│10 │8 luni│143.39│6.81│13 │4 luni│157.78│6.51│16 │ │163.15│5.83│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│10 │9 luni│143.89│6.85│13 │5 luni│158.07│6.47│16 │1 lună│163.20│5.83│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│10 │10 │144.38│6.89│13 │6 luni│158.36│6.43│16 │2 luni│163.24│5.83│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│10 │11 │144.88│6.93│13 │7 luni│158.65│6.38│16 │3 luni│163.29│5.82│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │ │145.38│6.97│13 │8 luni│158.94│6.34│16 │4 luni│163.34│5.82│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │1 lună│145.89│6.98│13 │9 luni│159.23│6.29│16 │5 luni│163.38│5.82│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │2 luni│146.40│7.00│13 │10 │159.52│6.25│16 │6 luni│163.43│5.82│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │luni │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │3 luni│146.91│7.01│13 │11 │159.81│6.20│16 │7 luni│163.47│5.81│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │luni │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │4 luni│147.42│7.02│14 │ │160.10│6.16│16 │8 luni│163.52│5.81│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │5 luni│147.93│7.03│14 │1 lună│160.26│6.14│16 │9 luni│163.57│5.81│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │6 luni│148.44│7.04│14 │2 luni│160.43│6.13│16 │10 │163.61│5.80│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │luni │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │7 luni│148.95│7.05│14 │3 luni│160.59│6.11│16 │11 │163.66│5.80│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │luni │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │8 luni│149.45│7.06│14 │4 luni│160.76│6.09│17 │ │163.70│5.80│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │9 luni│149.96│7.07│14 │5 luni│160.92│6.07│17 │1 lună│163.74│5.80│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │10 │150.47│7.08│14 │6 luni│161.09│6.06│17 │2 luni│163.77│5.79│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │11 │150.98│7.09│14 │7 luni│161.25│6.04│17 │3 luni│163.81│5.79│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │ │151.49│7.11│14 │8 luni│161.42│6.02│17 │4 luni│163.84│5.79│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │1 lună│151.92│7.07│14 │9 luni│161.58│6.00│17 │5 luni│163.88│5.79│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │2 luni│152.35│7.04│14 │10 │161.75│5.99│17 │6 luni│163.91│5.79│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │luni │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │3 luni│152.77│7.00│14 │11 │161.91│5.97│17 │7 luni│163.95│5.79│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │luni │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │4 luni│153.20│6.97│15 │ │162.08│5.95│17 │8 luni│163.98│5.79│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │5 luni│153.63│6.93│15 │1 lună│162.16│5.94│17 │9 luni│164.02│5.78│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │6 luni│154.05│6.90│15 │2 luni│162.25│5.93│17 │10 │164.06│5.78│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │luni │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │7 luni│154.48│6.86│15 │3 luni│162.34│5.92│17 │11 │164.09│5.78│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │luni │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │8 luni│154.91│6.83│15 │4 luni│162.43│5.91│18 │ │164.13│5.78│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │9 luni│155.33│6.80│15 │5 luni│162.52│5.90│ │ │ │ │ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │10 │155.76│6.76│15 │6 luni│162.61│5.89│ │ │ │ │ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │11 │156.19│6.73│15 │7 luni│162.70│5.88│ │ │ │ │ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│13 │ │156.62│6.69│15 │8 luni│162.79│5.87│ │ │ │ │ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│13 │1 lună│156.91│6.65│15 │9 luni│162.88│5.86│ │ │ │ │ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│13 │2 luni│157.20│6.60│15 │10 │162.97│5.85│ │ │ │ │ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼──────┤
│13 │3 luni│157.49│6.56│15 │11 │163.06│5.84│ │ │ │ │ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
└────┴──────┴──────┴────┴────┴──────┴──────┴────┴────┴──────┴──────┴────┴────┴──────┴──────┘
┌──────┬──────┬──────┬────┬──────┬──────┬──────┬────┬──────┬──────┬──────┬────┬──────┬──────┬──────┬────┐
│Băieţi│Vârsta│Medie │DS │Băieţi│Vârsta│Medie │DS │Băieţi│Vârsta│Medie │DS │Băieţi│Vârsta│Medie │DS │
│(cm) │ │(cm) │(cm)│(cm) │ │(cm) │(cm)│(cm) │ │(cm) │(cm)│(cm) │ │(cm) │(cm)│
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│ │0 │50.63 │2.03│2 ani │8 luni│94.13 │3.94│5 ani │4 luni│113.30│4.86│8 ani │ │129.51│5.64│
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│ │1 lună│54.18 │2.17│2 ani │9 luni│94.87 │3.98│5 ani │5 luni│113.84│4.89│8 ani │1 lună│129.97│5.66│
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│ │2 luni│57.73 │2.30│2 ani │10 │95.62 │4.02│5 ani │6 luni│114.39│4.92│8 ani │2 luni│130.43│5.68│
│ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│ │3 luni│61.28 │2.44│2 ani │11 │96.36 │4.06│5 ani │7 luni│114.93│4.95│8 ani │3 luni│130.89│5.70│
│ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│ │4 luni│63.57 │2.46│3 ani │ │97.10 │4.11│5 ani │8 luni│115.48│4.98│8 ani │4 luni│131.35│5.72│
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│ │5 luni│65.86 │2.48│3 ani │1 lună│97.70 │4.14│5 ani │9 luni│116.03│5.01│8 ani │5 luni│131.80│5.75│
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│ │6 luni│68.15 │2.50│3 ani │2 luni│98.31 │4.17│5 ani │10 │116.57│5.04│8 ani │6 luni│132.26│5.77│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│ │7 luni│69.65 │2.54│3 ani │3 luni│98.91 │4.20│5 ani │11 │117.12│5.07│8 ani │7 luni│132.72│5.79│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│ │8 luni│71.15 │2.57│3 ani │4 luni│99.51 │4.24│6 ani │ │117.66│5.09│8 ani │8 luni│133.18│5.81│
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│ │9 luni│72.65 │2.61│3 ani │5 luni│100.12│4.27│6 ani │1 lună│118.17│5.12│8 ani │9 luni│133.64│5.83│
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│ │10 │73.93 │2.68│3 ani │6 luni│100.72│4.30│6 ani │2 luni│118.68│5.14│8 ani │10 │134.10│5.85│
│ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│ │11 │75.22 │2.75│3 ani │7 luni│101.32│4.33│6 ani │3 luni│119.18│5.16│8 ani │11 │134.56│5.88│
│ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│1 an │ │76.50 │2.83│3 ani │8 luni│101.92│4.37│6 ani │4 luni│119.69│5.18│9 ani │ │135.02│5.90│
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│1 an │1 lună│77.54 │2.89│3 ani │9 luni│102.53│4.40│6 ani │5 luni│120.20│5.20│9 ani │1 lună│135.45│5.92│
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│1 an │2 luni│78.58 │2.96│3 ani │10 │103.13│4.43│6 ani │6 luni│120.70│5.23│9 ani │2 luni│135.88│5.94│
│ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│1 an │3 luni│79.63 │3.03│3 ani │11 │103.73│4.47│6 ani │7 luni│121.21│5.25│9 ani │3 luni│136.32│5.97│
│ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│1 an │4 luni│80.67 │3.09│4 ani │ │104.34│4.50│6 ani │8 luni│121.72│5.27│9 ani │4 luni│136.75│5.99│
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│1 an │5 luni│81.71 │3.16│4 ani │1 lună│104.90│4.52│6 ani │9 luni│122.22│5.29│9 ani │5 luni│137.18│6.02│
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│1 an │6 luni│82.76 │3.23│4 ani │2 luni│105.47│4.54│6 ani │10 │122.73│5.31│9 ani │6 luni│137.62│6.04│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│1 an │7 luni│83.66 │3.29│4 ani │3 luni│106.03│4.56│6 ani │11 │123.24│5.34│9 ani │7 luni│138.05│6.07│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│1 an │8 luni│84.57 │3.35│4 ani │4 luni│106.59│4.58│7 ani │ │123.74│5.36│9 ani │8 luni│138.48│6.09│
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│1 an │9 luni│85.47 │3.41│4 ani │5 luni│107.16│4.60│7 ani │1 lună│124.26│5.38│9 ani │9 luni│138.92│6.11│
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│1 an │10 │86.38 │3.48│4 ani │6 luni│107.72│4.62│7 ani │2 luni│124.71│5.41│9 ani │10 │139.35│6.14│
│ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│1 an │11 │87.28 │3.54│4 ani │7 luni│108.29│4.64│7 ani │3 luni│125.19│5.43│9 ani │11 │139.78│6.16│
│ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│2 ani │ │88.19 │3.60│4 ani │8 luni│108.85│4.66│7 ani │4 luni│125.67│5.45│10 ani│ │140.22│6.19│
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│2 ani │1 lună│88.93 │3.64│4 ani │9 luni│109.42│4.68│7 ani │5 luni│126.15│5.48│10 ani│1 lună│140.64│6.22│
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│2 ani │2 luni│89.68 │3.68│4 ani │10 │109.98│4.70│7 ani │6 luni│126.63│5.50│10 ani│2 luni│141.07│6.25│
│ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│2 ani │3 luni│90.42 │3.73│4 ani │11 │110.55│4.72│7 ani │7 luni│127.11│5.52│10 ani│3 luni│141.50│6.28│
│ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│2 ani │4 luni│91.16 │3.77│5 ani │ │111.11│4.74│7 ani │8 luni│127.59│5.55│10 ani│4 luni│141.93│6.31│
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│2 ani │5 luni│91.90 │3.81│5 ani │1 lună│111.66│4.77│7 ani │9 luni│128.07│5.57│10 ani│5 luni│142.35│6.34│
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│2 ani │6 luni│92.65 │3.85│5 ani │2 luni│112.20│4.80│7 ani │10 │128.55│5.59│10 ani│6 luni│142.78│6.37│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│2 ani │7 luni│93.39 │3.89│5 ani │3 luni│112.75│4.83│7 ani │11 │129.03│5.62│10 ani│7 luni│143.21│6.40│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│Băieţi│Vârsta│Medie │DS │Băieţi│Vârsta│Medie │DS │Băieţi│Vârsta│Medie │DS │ │ │ │ │
│(cm) │ │(cm) │(cm)│(cm) │ │(cm) │(cm)│(cm) │ │(cm) │(cm)│ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│10 ani│8 luni│143.64│6.43│13 ani│4 luni│160.58│8.12│16 ani│ │174.77│7.06│ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│10 ani│9 luni│144.06│6.46│13 ani│5 luni│161.19│8.15│16 ani│1 lună│174.90│7.03│ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│10 ani│10 │144.49│6.49│13 ani│6 luni│161.80│8.17│16 ani│2 luni│175.03│6.99│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│10 ani│11 │144.92│6.52│13 ani│7 luni│162.41│8.19│16 ani│3 luni│175.17│6.96│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│11 ani│ │145.35│6.55│13 ani│8 luni│163.02│8.22│16 ani│4 luni│175.30│6.92│ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│11 ani│1 lună│145.84│6.60│13 ani│9 luni│163.63│8.24│16 ani│5 luni│175.43│6.89│ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│11 ani│2 luni│146.33│6.65│13 ani│10 │164.24│8.27│16 ani│6 luni│175.57│6.85│ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│11 ani│3 luni│146.82│6.70│13 ani│11 │164.85│8.29│16 ani│7 luni│175.70│6.81│ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│11 ani│4 luni│147.31│6.76│14 ani│ │165.46│8.32│16 ani│8 luni│175.83│6.78│ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│11 ani│5 luni│147.80│6.81│14 ani│1 lună│165.95│8.28│16 ani│9 luni│175.97│6.74│ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│11 ani│6 luni│148.29│6.86│14 ani│2 luni│166.44│8.24│16 ani│10 │176.10│6.71│ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│11 ani│7 luni│148.79│6.91│14 ani│3 luni│166.93│8.20│16 ani│11 │176.23│6.67│ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│11 ani│8 luni│149.28│6.96│14 ani│4 luni│167.41│8.16│17 ani│ │176.37│6.64│ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│11 ani│9 luni│149.77│7.01│14 ani│5 luni│167.90│8.12│17 ani│1 lună│176.43│6.63│ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│11 ani│10 │150.26│7.06│14 ani│6 luni│168.39│8.08│17 ani│2 luni│176.49│6.61│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│11 ani│11 │150.75│7.11│14 ani│7 luni│168.88│8.05│17 ani│3 luni│176.55│6.60│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│12 ani│ │151.24│7.16│14 ani│8 luni│169.37│8.01│17 ani│4 luni│176.62│6.59│ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│12 ani│1 lună│151.82│7.23│14 ani│9 luni│169.86│7.97│17 ani│5 luni│176.68│6.58│ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│12 ani│2 luni│152.39│7.31│14 ani│10 │170.35│7.93│17 ani│6 luni│176.74│6.57│ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│12 ani│3 luni│152.97│7.38│14 ani│11 │170.84│7.89│17 ani│7 luni│176.81│6.56│ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│12 ani│4 luni│153.54│7.45│15 ani│ │171.33│7.85│17 ani│8 luni│176.87│6.54│ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│12 ani│5 luni│154.12│7.52│15 ani│1 lună│171.61│7.79│17 ani│9 luni│176.90│6.53│ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│12 ani│6 luni│154.69│7.59│15 ani│2 luni│171.90│7.72│17 ani│10 │176.99│6.52│ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│12 ani│7 luni│155.27│7.66│15 ani│3 luni│172.19│7.65│17 ani│11 │177.06│6.51│ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│12 ani│8 luni│155.84│7.74│15 ani│4 luni│172.47│7.59│18 ani│ │177.12│6.50│ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│12 ani│9 luni│156.42│7.81│15 ani│5 luni│172.76│7.52│ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│12 ani│10 │156.99│7.88│15 ani│6 luni│173.05│7.46│ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│12 ani│11 │157.57│7.95│15 ani│7 luni│173.33│7.39│ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│13 ani│ │158.14│8.02│15 ani│8 luni│173.62│7.33│ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│13 ani│1 lună│158.75│8.05│15 ani│9 luni│173.91│7.26│ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│13 ani│2 luni│159.36│8.07│15 ani│10 │174.19│7.19│ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┤
│13 ani│3 luni│159.97│8.10│15 ani│11 │174.48│7.13│ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
└──────┴──────┴──────┴────┴──────┴──────┴──────┴────┴──────┴──────┴──────┴────┴──────┴──────┴──────┴────┘
" 17. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 173 cod (L01CX01): DCI: TRABECTEDINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " TRABECTEDINUM I. Indicaţii: a) Tratamentul pacienţilor adulţi cu sarcoame de ţesuturi moi în stadii avansate, după eşecul terapeutic al antraciclinelor şi ifosfamidei, sau care nu sunt eligibili pentru aceste medicamente; b) În asociere cu doxorubicină lipozomală pegilata (DLP), în tratamentul pacientelor cu cancer ovarian recidivat, sensibil la platină. II. Criterii de includere: a) Liposarcoame şi leiomiosarcoame, confirmate histopatologic, după eşecul tratamentului cu antracicline şi ifosfamida SAU carcinom ovarian recidivat, sensibil la platină b) Vârstă > 18 ani c) Valori ale constantelor biologice în parametrii corespunzători (în opinia medicului curant) III. Criterii de excludere: a) Alte tipuri de sarcoame de părţi moi (cu excepţia celor precizate mai sus) b) Carcinom ovarian tratat anterior cu antracicline c) Hipersensibilitate la trabectedin sau la oricare dintre excipienţi. d) Infecţii concomitente, severe sau necontrolate terapeutic. e) Alăptare f) Asocierea cu vaccinul febrei galbene IV. Posologie a) Sarcoame de ţesuturi moi: 1,5 mg/mp suprafaţă corporală în 24 de ore (pev), la 3 săptămâni b) Cancer ovarian: 1,1 mg/mp suprafaţă corporală în 3 ore (pev), după DLP (30 mg/mp), la 3 săptămâni. Doza iniţială DLP se va face cu o viteză care să nu depăşească 1 mg/min. Administrarea chimioterapiei va fi precedată de administrarea de corticoterapie (de ex: 20 mg dexametazonă cu 30 min. înainte de perfuzia cu DLP sau trabectedin). V. Monitorizare - parametrii hematologici, bilirubină, fosfatază alcalină, aminotransferaze şi CPK pe parcursul tratamentului. – se va monitoriza imagistic evoluţia bolii (la 3 - 6 luni). VI. Criterii de reducere a dozei/întrerupere definitivă a tratamentului: b) Neutropenie febrilă mai mult de 5 zile c) Trombocitopenie sub 25.000/mmc d) Creşterea bilirubinei peste LSVN şi/sau FAL peste 2,5 x LSVN e) Creşterea AST sau ALT peste 2,5 x LSVN (monoterapie) sau peste 5 x LSVN (tratament asociat), care nu se recuperează până în ziua 21 f) Orice reacţii adverse de gradul 3 sau 4 (greaţă, vărsături, astenie, etc.) Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos:
┌────────┬────────────┬───────────┬────┐
│ │Sarcoame de │Cancer │ │
│ │ţesuturi moi│ovarian │ │
├────────┼────────────┼───────────┼────┤
│ │Trabectedin │Trabectedin│DLP │
├────────┼────────────┼───────────┼────┤
│Doza │ │ │30 │
│iniţială│1,5 mg/mp │1,1 mg/mp │mg/ │
│ │ │ │mp │
├────────┼────────────┼───────────┼────┤
│Prima │ │ │25 │
│reducere│1,2 mg/mp │0,9 mg/mp │mg/ │
│ │ │ │mp │
├────────┼────────────┼───────────┼────┤
│A doua │ │ │20 │
│reducere│1 mg/mp │0,75 mg/mp │mg/ │
│ │ │ │mp │
└────────┴────────────┴───────────┴────┘
Reescaladarea dozei nu este permisă. Atenţionări: Insuficienţa hepatică Insuficienţa renală Neutropenie şi trombocitopenia Greaţă şi vărsături Rabdomioliza şi creşterile severe ale CPK (> 5 x LSVN) Rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice Reacţii la locul de injectare Reacţii alergice Disfuncţia cardiacă (monitorizare FEVS) Alte reacţii Criterii de întrerupere definitivă a tratamentului: 1. Progresia bolii 2. Deces 3. Reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile 4. Decizia medicului. 5. Decizia pacientului. VII. Prescriptori: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti de oncologie medicală." 16. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 193 cod (J05AX66): DCI: OMBITASVIRUM + PARITAPREVIRUM + RITONAVIRUM + DASABUVIRUM se abrogă. 17. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 198 cod (L01XE11): DCI: PAZOPANIB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: PAZOPANIBUM A. Indicaţia - Sarcoame de părţi moi I. Criterii de iniţiere a tratamentului: Tratamentul pacienţilor adulţi cu subtipuri selectate de sarcom de ţesuturi moi, aflat în stadiu avansat cărora li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică sau la care boala a progresat în decurs de 12 luni după terapia (neo) adjuvantă. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 123 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. II. Criterii de includere: a) Vârstă > 18 ani b) ECOG 0-1 c) Funcţie hematologică, renală, hepatică şi cardiacă care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă d) Diagnostic histopatologic de sarcom de ţesuturi moi, cu excepţia subtipurilor precizate în criteriile de excludere e) Dovadă imagistică de boală metastatică sau boală progresivă în decurs de 12 luni după terapia (neo) adjuvantă III. Criterii de excludere: a) Liposarcom (toate subtipurile), toate rabdomiosarcoamele care nu au fost alveolare sau pleomorfe, condrosarcom, osteosarcom, tumori Ewing/tumori periferice neuroectodermale primitive (PNET), tumoră stromală gastro-intestinală (GIST), dermatofibrosarcoma protuberans, sarcom miofibrobastic inflamator, mezoteliom malign şi tumori mixte mezodermale ale uterului b) Infarct miocardic acut, AVC, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian în ultimele 6 luni c) ICC clasa III-IV NYHA d) Tulburări gastrointestinale severe e) Tratamente anterioare cu inhibitori angiogenici, sau agenţi anti-VEGF f) Sarcină g) hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi IV. Criterii de reducere a dozei: a) TA crescută (întrerupere şi reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib) b) Criza hipertensivă sau persistenţa HTA în pofida tratamentului antihipertensiv şi scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentului c) Apariţia sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile d) Apariţia pneumonitei interstiţiale e) Apariţia ICC simptomatice f) Apariţia QTc prelungit g) Creşterea bilirubinei peste LSVN şi/sau FAL conform-tabelelor de modificare a dozelor Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos:
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Valori ale │ │
│testelor │Modificarea dozei │
│hepatice │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Se continuă │
│ │tratamentul cu │
│Creşterea │pazopanib cu condiţia │
│valorilor │monitorizării │
│serice ale │săptămânale a funcţiei│
│transaminazelor│hepatice, până când │
│între 3 şi 8 x │transaminazele revin │
│LSN │la valori de gradul I │
│ │sau la valorile │
│ │iniţiale. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Se întrerupe │
│ │tratamentul cu │
│ │pazopanib până când │
│ │transaminazele revin │
│ │la valori de gradul I │
│ │sau la valorile │
│ │iniţiale. Dacă se │
│ │consideră că │
│ │beneficiul potenţial │
│ │al reiniţierii │
│ │tratamentului cu │
│ │pazopanib depăşeşte │
│ │riscul de │
│Creşterea │hepatotoxicitate, │
│valorilor │atunci se va relua │
│serice ale │administrarea │
│transaminazelor│pazopanib în doză mai │
│> 8 x LSN │mică (400 mg zilnic) │
│ │cu evaluarea │
│ │săptămânală a testelor│
│ │hepatice plasmatice, │
│ │timp de 8 săptămâni. │
│ │După reluarea │
│ │administrării │
│ │pazopanib, dacă reapar│
│ │creşteri ale valorilor│
│ │plasmatice ale │
│ │transaminazelor > 3 x │
│ │LSN, tratamentul cu │
│ │pazopanib trebuie │
│ │întrerupt definitiv. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Se întrerupe definitiv│
│ │tratamentul cu │
│ │pazopanib. │
│ │Pacienţii trebuie │
│ │monitorizaţi până când│
│ │revin la valori de │
│ │gradul I sau la │
│ │valorile iniţiale. │
│ │Pazopanib este un │
│ │inhibitor al UGT1A1. │
│Creşterea │La pacienţi cu sindrom│
│valorilor │Gilbert poate să apară│
│serice ale │hiperbilirubinemie │
│transaminazelor│indirectă │
│> 3 x LSN │(neconjugată) uşoară. │
│concomitent cu │In cazul pacienţilor │
│creşterea │care prezintă doar o │
│bilirubinemiei │hiperbilirubinemie │
│> 2 x LSN │indirectă uşoară, │
│ │sindrom Gilbert │
│ │diagnosticat sau │
│ │suspectat, şi creştere│
│ │a ALT > 3 X LSN, │
│ │trebuie urmate │
│ │recomandările │
│ │prezentate în cazul │
│ │creşterilor izolate │
│ │ale ALT (a se vedea │
│ │rândul 1). │
└───────────────┴──────────────────────┘
V. Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii în absenţa beneficiului clinic, toxicitate semnificativă, retragerea consimţământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic. VI. Forma de administrare: Doza: 800 mg/zi p.o. Pazopanib trebuie administrat fără alimente, cu cel puţin o oră înainte de masă sau la cel puţin două ore după masă. Comprimatele filmate de pazopanib trebuie înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie sfărâmate sau mestecate. VII. Monitorizare: se va monitoriza imagistic, precum şi toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubina), TA şi EKG (interval QTc) I. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. II. B. Indicaţia - Carcinomul renal I. Criterii de iniţiere a tratamentului - Pazopanib este indicat la adulţi ca primă linie de tratament în carcinomul renal în stadiu avansat/metastatic şi la pacienţii la care s-a administrat anterior terapie cu citokine pentru boala în aceste stadii. Aceasta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. III. Criterii de includere: a. diagnostic histopatologic de carcinom cu celule renale clare b. stadiu avansat al bolii dovedit imagistic c. pacienţi care nu au primit tratament sistemic anterior pentru stadiul avansat/metastatic, cu excepţia celor care au primit tratament anterior cu citokine d. vârsta > 18 ani e. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă f. valori normale ale TA. IV. Criterii de excludere: a. metastaze cerebrale necontrolate neurologic (simptomatice) b. infarct miocardic acut, angina instabilă, AVC, AIT, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în ultimele 6 luni c. insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA d. hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 luni e. ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecţiuni cu risc crescut de perforaţie, fistulă abdominală, perforaţie gastro-intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lună f. diateze hemoragice, coagulopatii g. plăgi dehiscente h. fracturi, ulcere, leziuni nevindecate i. tratamente anterioare cu agenţi anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib) j. sarcina, alăptare k. hipertensiune necontrolată medicamentos. Atenţionări: 1. Pazopanib trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor: care au risc crescut pentru evenimente trombotice sau care au avut antecedente de evenimente trombotice, cu risc de hemoragie semnificativ crescut, cu risc de perforaţii sau fistule gastro-intestinale, cu interval QT prelungit preexistent, care utilizează antiaritmice sau alte medicamente care pot prelungi intervalul QT, cu boală cardiacă relevantă, preexistentă. 2. Tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea unei intervenţii chirurgicale planificate. Decizia de reluare a tratamentului cu pazopanib după intervenţia chirurgicală se va baza pe evaluarea clinică a vindecării corespunzătoare a leziunilor. 3. Pacienţii cu hipotiroidism trebuie trataţi conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu pazopanib 4. Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu pazopanib. Pacienţii pediatrici: Siguranţa şi eficacitatea pazopanibului la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi V. Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată pentru adulţi este de 800 mg zilnic. Pacienţii vârstnici: Există date limitate privind utilizarea pazopanib la pacienţi cu vârsta de peste 65 de ani. Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei peste 30 ml/min. Pentru pacienţii cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, nu există experienţă privind utilizarea pazopanib. Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (definită ca o creştere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o dată pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (definită ca valoarea bilirubinei totale > 3 x LSN indiferent de valoarea ALT) nu se recomandă administrarea de pazopanib. Ajustări ale dozei: se fac progresiv, cu reduceri de câte 200 mg în funcţie de tolerabilitatea individuală, pentru a controla reacţiile adverse. VI. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului: a. TA crescută (întrerupere şi reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib); b. criză hipertensivă sau persistenţa HTA în pofida tratamentului antihipertensiv şi scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentului; c. apariţia sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile - impune întreruperea definitivă a tratamentului; d. apariţia bolii pulmonare interstiţiale sau a pneumonitei impune întreruperea administrării pazopanibului; e. apariţia ICC simptomatice - impun întreruperea definitivă a terapiei; f. scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng: se recomandă reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului; g. prelungirea intervalului QTc: se recomandă reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului; h. apariţia IMA, AVC sau AIT impun oprirea terapiei; i. apariţia perforaţiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului; j. apariţia evenimentelor trombotice venoase: se recomandă oprirea terapiei; k. apariţia evenimentelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului; l. microangiopatia trombotică - impune întreruperea definitivă a tratamentului; m. apariţia sindromului nefrotic impune oprirea terapiei; n. creşterea bilirubinei peste creştere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT: se recomandă reducerea dozei de pazopanib o. creşterea bilirubinei totale > 3 x limita superioară a valorilor normale, indiferent de valoarea ALT: se recomandă oprirea tratamentului; p. În cazul hepatotoxicităţii induse de medicament, reducerea dozei de pazopanib se va face conform regulilor de mai jos: i. Creşterea valorilor serice ale transaminazelor între 3 şi 8 x LSN: se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiţia monitorizării săptămânale a funcţiei hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale ii. Creşterea valorilor serice ale transaminazelor > 8 x LSN: se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale. Dacă se consideră că beneficiul potenţial al reiniţierii tratamentului cu pazopanib depăşeşte riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea pazopanib în doză mai mică (400 mg zilnic) cu evaluarea săptămânală a testelor hepatice plasmatice, timp de 8 săptămâni. După reluarea administrării pazopanib, dacă reapar creşteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor > 3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt definitiv. iii. Creşterea valorilor serice ale transaminazelor > 3 x LSN concomitent cu creşterea bilirubinemiei > 2 x LSN; Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib. Pacienţii trebuie monitorizaţi până când revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienţi cu sindrom Gilbert poate să apară hiporbilirubinemie indirectă (neconjugată) uşoară. În cazul pacienţilor care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă uşoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, şi creştere a ALT > 3 x LSN, trebuie urmate recomandările prezentate în cazul creşterilor izolate ale ALT. VII. Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimţământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic. VIII. Monitorizarea tratamentului Pacienţii vor fi monitorizaţi: 1) imagistic, prin examen CT/RMN; 2) periodic, pentru determinarea toxicităţii hepatice (AST, ALT, bilirubină); testele serice hepatice trebuie monitorizate periodic, precum şi în situaţiile în care există indicaţii clinice; 3) periodic, pentru evaluarea modificărilor TA şi electrocardiografice (interval QTc); 4) periodic, pentru depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstiţială sau pneumonită; 5) periodic, pentru identificarea semnelor clinice sau simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă; 6) periodic, pentru depistarea modificărilor FEvs; 7) periodic, pentru identificarea modificărilor concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor (de exemplu calciu, magneziu, potasiu); 8) periodic, în vederea identificării semnelor şi simptomelor de disfuncţie tiroidiană; 9) periodic, pentru a depista agravarea proteinuriei. IX. Prescriptori medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 17. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 199 cod (L01XE16): DCI: CRIZOTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: CRIZOTINIBUM I. Indicaţii Tratamentul adulţilor cu carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK pozitiv). II. Criterii de includere ● Diagnostic histopatologic de NSCLC ALK pozitiv confirmat prin testul FISH şi/sau imunohistochimic, efectuat printr-o testare validată. ● Vârsta peste 18 ani ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2 ● Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă - funcţii: medulară hematogenă, hepatică şi renale adecvate III. Criterii de excludere ● insuficienţă hepatică severă ● hipersensibilitate la crizotinib sau la oricare dintre excipienţi IV. Posologie Doza: 250 mg/de două ori pe zi administrate continuu (fără pauză). Reducerea dozei se poate face din cauza toxicităţii în două trepte: 200 mg x 2/zi sau doză unică 250 mg/zi. V. Monitorizarea tratamentului ● Răspunsul terapeutic se va evalua periodic (3 - 6 luni) prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) şi biochimice. ● Efectele toxice vor fi urmărite anamnestic, clinic, EKG, radiografie pulmonară, hemoleucogramă, probe biochimice hepatice şi renale. VI. Întreruperea tratamentului a. Insuficienţă hepatică severă b. Prelungirea intervalului QTc de gradul 4 c. Pneumonită d. Creşterea de gradul 2,3 sau 4 a ALT sau AST concomitent cu creşterea de gradul 2,3 sau 4 a bilirubinemiei totale. e. A doua recidivă de grad 3-4 pentru toxicitatea hematologică. Continuarea tratamentului după progresie este posibilă la decizia medicului curant. VII. Prescriptori: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale şi de către medicii de familie desemnaţi" 18. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 201 cod (L02BX03): DCI: ABIRATERONUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: ABIRATERONUM Indicaţia terapeutică 1. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi cu simptomatologie absentă sau uşoară, după eşecul hormonoterapiei de prima linie (blocada androgenica completa, analog GnRH +/-antiandrogeni), la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic. 2. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel. II. Criterii de includere în tratament - adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic; – boală progresivă în timpul sau după finalizarea tratamentului hormonal (indicaţia prechimioterapie), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (indicaţia postchimioterapie), definită astfel: a. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creşteri consecutive ale valorii PSA şi/sau b. boală progresivă evidenţiată imagistic la nivelul ţesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creştere a PSA; – deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puţin (</= 2.0 nmol per litru); – funcţii: medulară hematogena, hepatică şi renală adecvate a. la pacienţii la care nu a fost încă administrata chimioterapia, statusul de performanţă ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1 b. pacienţi asimptomatici sau paucisimptomatici (durerea asociată cu carcinomul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - Brief Pain Inventory, adică durere mai intens resimţită în ultimele 24 de ore). III. Criterii de excludere - afecţiuni cardiovasculare semnificative: infarctul miocardic sau evenimentele trombotice, arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţa cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA) sau cu valori ale fracţiei de ejecţie cardiacă scăzută semnificativ – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienţii care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale); – pacienţii cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicaţie de abirateron înaintea chimioterapiei – metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă – tratament cu antagonişti ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5α reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu abirateronă – insuficienţă hepatică severă; – hepatită virală activă sau simptomatică, – hipertensiune arterială necontrolabilă, – istoric de disfuncţie adrenală sau hipofizară. IV. Posologie Doza recomandată este de 1.000 mg ca doză unică zilnică. Se asociază doze mici de prednison sau prednisolon - 10 mg pe zi. - Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu abirateronum. – NU se administrează cu alimente (prezenţa acestora creşte expunerea sistemică la abirateron). – Se administrează la cel puţin două ore după masă şi nu trebuie consumate alimente cel puţin o oră după administrarea tratamentului. – Comprimatele înghit întregi, cu apă. – doză omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică. – Întreruperea corticoterapiei trebuie efectuată lent, scăzând doza progresiv: dacă tratamentul cu abirateronum este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de exces de mineralocorticoizi – În cazul unor situaţii de stres neobişnuit, poate fi indicată creşterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul şi după situaţia stresantă. V. Monitorizarea tratamentului: Înainte de iniţierea tratamentului: - hemoleucogramă cu formulă leucocitară; – analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; transaminaze; ionogramă serică - potasiu, sodiu, clor, calciu, magneziu; proteine serice; fosfatază alcalină etc.); – PSA – examen sumar de urină; – evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie); – evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni) Periodic: - transaminazele serice, ionograma serica, glicemie – tensiunea arterială, – evaluarea retenţiei hidrosaline (efect secundar de tip mineralocorticoid) – testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi chirurgical); – PSA; – evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis, RMN) – scintigrafie osoasă – evaluare clinică a funcţiei cardiace. VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Abirateronum a) cel puţin 2 din cele 3 criterii de progresie. Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase ● apariţia a minimum 2 leziuni noi, osoase: ● progresia la nivelul ganglionilor limfatici/alte leziuni de părţi moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST modificate pentru adenopatii - care trebuia să aibă minimum 15 mm în axul scurt pentru a putea fi considerată leziune-ţintă (măsurabilă); trebuie dovedită o creştere cu minimum 20% a sumei diametrelor scurte (dar nu în primele 12 săptămâni de la iniţierea tratamentului) sau apariţia unor leziuni noi; Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os patologic, creşterea intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, necesitatea creşterii dozei de corticoterapie pentru combaterea efectelor toxice etc. Progresia valorii PSA: creştere confirmată cu 25% faţă de valoarea iniţială a pacientului b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant): - reducerea funcţiei cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic – creşterea trasaminazelor GPT sau GOT de ≥ 5 ori valoarea superioară a normalului – dezvoltarea toxicităţii de Grad ≥ 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme şi alte toxicităţi de tip non-mineralocorticoid c) decizia medicului; d) dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul. VII. Prescriptori: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale şi de către medicii de familie desemnaţi" 19. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 202 cod (R03DX05): DCI: OMALIZUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: OMALIZUMABUM Indicaţii terapeutice: Astmul alergic sever refractar insuficient controlat cu doze mari de corticosteroid inhalator în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune, cu nivele de IgE serice totale în intervalul acceptat. Diagnostic: Diagnostic de astm conform Ghidului român de management al astmului (posibil în antecedente) prin simptome astmatice şi minim unul dintre: 1. creşterea VEMS postbronhodilatator (20 - 30 min. după 400 mcg de salbutamol inhalator) cu minimum 12% şi minimum 200 mL: 2. variabilitatea PEF de minimum 20% în minimum 3 zile din 7 pe o durată de minimum 2 săptămâni; 3. hiperreactivitate bronşică la metacolină (PC20 < 8 mg/mL). Criterii de includere: 1. vârsta peste 12 ani (adulţi şi adolescenţi); pentru 6 - 11 ani - conform RCP; nu este indicat sub 6 ani; 2. diagnostic de astm documentat de minimum 1 an; 3. alergie IgE mediată confirmată prin una din (inclusiv în antecedente): a) test cutanat prick pozitiv la minimum un aeroalergen peren; b) IgE specifice prezente la minimum un aeroalergen peren (peste nivelul prag indicat de laborator); 4. management al astmului optimizat de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă: a) tratament cu corthosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (vezi tabel anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă la tratament confirmată de medicul curant); b) excluderea altor boli care pot mima astmul sever (diskinezia de corzi vocale, poliangeită granulomatoasă eozinofilică - sindromul Churg-Strauss, aspergiloză bronhopulmonară alergică, BPOC etc.); c) managementul corect al comorbidităţilor (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau altor condiţii (fumatul de ţigarete); 5. lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una din: a) lipsa de control al simptomelor (scor simptomatic ACT < 20 sau scor simptomatic ACQ > 15) sau b) tratament cronic (minimum 3 luni) cu corticosteroid oral (echivalent prednison 7,5 - 10 mg/zi); sau c) minimum 2 exacerbări severe în ultimul an, care au necesitat cure de corticosteroid oral cu durată de minimum 4 zile fiecare, documentate medical (scrisoare medicală, bilet de externare etc.) Criterii de excludere: 1. intoleranţă la omalizumab sau la unul din excipienţi; 2. fumător activ sau ex-fumător de mai puţin de 3 luni; 3. boală alternativă (vezi 4.b.); 4. infecţie respiratorie recentă (< 1 lună); 5. sarcină sau alăptare; 6. necomplianţa. Tratament: 1. Doze: Omalizumab se administrează prin injecţie subcutanată la 2 sau 4 săptămâni interval în funcţie de doza necesară. Doza maximă ce poate fi administrată odată este de 600 mg, ca urmare pentru cei care necesită doze cuprinse între 750 - 1.200 mg pe 4 săptămâni, se administrează jumătate (i e. 375 - 600 mg) la fiecare 2 săptămâni. Doza administrată şi intervalul în funcţie de masa corporală şi de nivelul IgE serice totale sunt figurate în tabel (anexa 2). 2. Durata: Omalizumab se administrează iniţial pe o durată de 16 săptămâni, urmată de o evaluare de către medicul curant pentru a stabili efectul tratamentului asupra controlului astmului (vezi monitorizare). În cazul unui efect favorabil, tratamentul se administrează indefinit, cu reevaluarea anuală a efectului şi continuarea tratamentului la cei cu efect favorabil. Monitorizarea tratamentului: Evaluarea pacientului după 16 săptămâni de tratament printr-o evaluare globală a medicului specialist care se bazează pe (şi se justifică prin) compararea următorilor parametrii cu valorile praexistente tratamentului cu omalizumab: - controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (anexele 3 şi 4); – frecvenţa exacerbărilor severe; – spirometrii seriate (la fiecare 4 săptămâni imediat înaintea administrării medicaţiei, inclusiv omalizumab); Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca: - răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menţinerea funcţiei pulmonare; lipsa exacerbărilor severe în ultimele 4 luni); – răspuns parţial favorabil (cel puţin 1 criteriu de răspuns favorabil); – răspuns nefavorabil sau agravare Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienţii cu răspuns favorabil (complet sau parţial) la 16 săptămâni de administrare de omalizumab. Pentru pacienţii care vor continua tratamentul peste 16 săptămâni evaluarea va fi anuală după aceleaşi criterii ca mai sus, cu decizia de a continua tratamentul în cazul în care se menţine efectul favorabil iniţial. Oprirea tratamentului cu Omalizumab a) decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Omalizumab, contrar indicaţiei medicale; b) decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Omalizumab în cazul intoleranţei la tratament sau efectului insuficient sau absent. Contraindicaţii – hipersensibilitate la omalizumab sau la unul din excipienţi; – sarcină, datorită efectelor incerte asupra fătului; astfel la femeile aflate la vârstă fertilă se recomandă folosirea unei metode de contracepţie cu index Pearl < 1; – alăptare. Prescriptori Medicamentul poate fi prescris de către medicii din specialităţile pneumologie, pediatrie, alergologie şi imunologie clinică. Administrarea medicamentului se face sub supraveghere medicală ANEXA 1 Dozele zilnice mici, medii şi mari de corticosteroizi inhalatori
┌──────────────────────────────────────┐
│Adulţi şi adolescenţi (≥12 ani) │
├─────────────┬────────────────────────┤
│ │Doza zilnică (mcg) │
│Medicament ├────────┬─────────┬─────┤
│ │Mică │Medie │Mare │
├─────────────┼────────┼─────────┼─────┤
│Beclometazonă│ │ │ │
│dipropionat │200-500 │500-1000 │≥1000│
│(CFC) │ │ │ │
├─────────────┼────────┼─────────┼─────┤
│Beclometazonă│ │ │ │
│dipropionat │100-200 │200-400 │≥400 │
│(HFA) │ │ │ │
├─────────────┼────────┼─────────┼─────┤
│Budesonidă │200-400 │400-800 │≥800 │
│(DPI) │ │ │ │
├─────────────┼────────┼─────────┼─────┤
│Ciclesonidă │80-160 │160-320 │≥320 │
│(HFA) │ │ │ │
├─────────────┼────────┼─────────┼─────┤
│Fluticazonă │100 │n/a │200 │
│furoat (DPI) │ │ │ │
├─────────────┼────────┼─────────┼─────┤
│Fluticazonă │ │ │ │
│propionat │100-250 │250-500 │≥500 │
│(DPI) │ │ │ │
├─────────────┼────────┼─────────┼─────┤
│Fluticazonă │ │ │ │
│propionat │100-250 │250-500 │≥500 │
│(HFA) │ │ │ │
├─────────────┼────────┼─────────┼─────┤
│Mometazonă │110-220 │220-440 │≥440 │
│furoat │ │ │ │
├─────────────┼────────┼─────────┼─────┤
│Triamcinolon │400-1000│1000-2000│≥2000│
│acetonid │ │ │ │
└─────────────┴────────┴─────────┴─────┘
ANEXA 2 Tabel. Doze folosite în funcţie de masa corporală şi de nivelul IgE serice totale determinate anterior începerii tratamentului: – caractere normale pe fond alb - doza o dată la 4 săptămâni; – caractere bold pe fond alb - doza o dată la 2 săptămâni; – fond închis - nu se administrează.
┌────────────┬─────────────────────────────────────────┐
│ │Greutate corporală (kg) │
│Concentraţie├────┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬────┤
│iniţială IgE│≥20-│> │> │> │> │> │> │> │> │> │
│(Ul/ml) │25 │25-│30-│40-│50-│60-│70-│80-│90-│125-│
│ │ │30 │40 │50 │60 │70 │80 │90 │125│150 │
├────────────┼────┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼────┤
│≥30-100 │75 │75 │75 │150│150│150│150│150│300│300 │
├────────────┼────┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼────┤
│>100-200 │150 │150│150│300│300│300│300│300│450│600 │
├────────────┼────┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼────┤
│>200-300 │150 │150│225│300│300│450│450│450│600│375 │
├────────────┼────┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼────┤
│>300-400 │225 │225│300│450│450│450│600│600│450│525 │
├────────────┼────┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼────┤
│>400-500 │225 │300│450│450│600│600│375│375│525│600 │
├────────────┼────┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼────┤
│>500-600 │300 │300│450│600│600│375│450│450│600│ │
├────────────┼────┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼────┤
│>600-700 │300 │225│450│600│375│450│450│525│ │ │
├────────────┼────┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼────┤
│>700-800 │225 │225│300│375│450│450│525│600│ │ │
├────────────┼────┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼────┤
│>800-900 │225 │225│300│375│450│525│600│ │ │ │
├────────────┼────┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼────┤
│>900-1000 │225 │300│375│450│525│600│ │ │ │ │
├────────────┼────┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼────┤
│>1000-1100 │225 │300│375│450│600│ │ │ │ │ │
├────────────┼────┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼────┤
│>1100-1200 │300 │300│450│525│600│ │ │ │ │ │
├────────────┼────┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼────┤
│>1200-1300 │300 │375│450│525│ │ │ │ │ │ │
├────────────┼────┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼────┤
│>1300-1500 │300 │375│525│600│ │ │ │ │ │ │
└────────────┴────┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴────┘
ANEXA 3 Testul de control al astmului (ACT^TM)
┌──────────────────────────────────────────────────────────────┐
│1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat │
│astmul să faceţi la fel de multe lucruri ca de obicei la │
│serviciu, la şcoală sau acasă? │
│ │
├─────────┬─┬───────────┬─┬─────────┬─┬──────────┬─┬─────────┬─┤
│Tot │ │Majoritatea│ │O parte │ │Puţin timp│ │Niciodată│ │
│timpul │ │timpului │ │din timp │ │ │ │ │ │
├─────────┼─┼───────────┼─┼─────────┼─┼──────────┼─┼─────────┼─┤
│1 │ │2 │ │3 │ │4 │ │5 │ │
├─────────┴─┴───────────┴─┴─────────┴─┴──────────┴─┴─────────┴─┤
│2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi avut dificultăţi de│
│respiraţie? │
│ │
├─────────┬─┬───────────┬─┬─────────┬─┬──────────┬─┬─────────┬─┤
│ │ │ │ │ │ │O dată sau│ │ │ │
│Mai mult │ │O dată pe │ │De 3 - 6 │ │de două │ │Deloc │ │
│de o dată│ │zi │ │ori pe │ │ori │ │ │ │
│pe zi │ │ │ │săptămână│ │pe │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │săptămână.│ │ │ │
├─────────┼─┼───────────┼─┼─────────┼─┼──────────┼─┼─────────┼─┤
│1 │ │2 │ │3 │ │4 │ │5 │ │
├─────────┴─┴───────────┴─┴─────────┴─┴──────────┴─┴─────────┴─┤
│3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-aţi trezit în timpul │
│nopţii sau mai devreme decât de obicei dimineaţa, din cauza │
│simptomelor astmului dvs. │
│(respiraţie şuierătoare, tuse, respiraţie dificilă, apăsare │
│sau durere în piept)? │
│ │
├─────────┬─┬───────────┬─┬─────────┬─┬──────────┬─┬─────────┬─┤
│4 sau mai│ │2-3 nopţi │ │O dată pe│ │O dată sau│ │ │ │
│multe │ │pe │ │săptămână│ │de două │ │Deloc │ │
│nopţi pe │ │săptămână │ │ │ │ori │ │ │ │
│săptămână│ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────┼─┼───────────┼─┼─────────┼─┼──────────┼─┼─────────┼─┤
│1 │ │2 │ │3 │ │4 │ │5 │ │
├─────────┴─┴───────────┴─┴─────────┴─┴──────────┴─┴─────────┴─┤
│4.În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi utilizat medicaţia │
│de criză, prin inhalator sau nebulizator (de exemplu │
│Salbutamol, Ventolin\'ae, Seretide\'ae, Berotec\'ae sau Becotide\'ae)? │
│ │
├─────────┬─┬───────────┬─┬─────────┬─┬──────────┬─┬─────────┬─┤
│De 3 sau │ │ │ │De 2 sau │ │O dată pe │ │ │ │
│mai multe│ │De 1 sau 2 │ │3 ori pe │ │săptămână │ │Deloc │ │
│ori pe zi│ │ori pe zi │ │săptămână│ │sau │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │mai puţin │ │ │ │
├─────────┼─┼───────────┼─┼─────────┼─┼──────────┼─┼─────────┼─┤
│1 │ │2 │ │3 │ │4 │ │5 │ │
├─────────┴─┴───────────┴─┴─────────┴─┴──────────┴─┴─────────┴─┤
│5. Cum aţi evalua controlul pe care l-aţi avut asupra astmului│
│dvs. în ultimele 4 săptămâni? │
│ │
├─────────┬─┬───────────┬─┬─────────┬─┬──────────┬─┬─────────┬─┤
│Nu a fost│ │Slab │ │Oarecum │ │Bine │ │Controlat│ │
│controlat│ │controlat │ │controlat│ │controlat │ │pe deplin│ │
│deloc │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────┼─┼───────────┼─┼─────────┼─┼──────────┼─┼─────────┼─┤
│1 │ │2 │ │3 │ │4 │ │5 │ │
├─────────┼─┼───────────┼─┼─────────┼─┼──────────┼─┼─────────┼─┤
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
└─────────┴─┴───────────┴─┴─────────┴─┴──────────┴─┴─────────┴─┘
ANEXA 4 Chestionarul de control al astmului (ACQ(R))
┌─────────────────────────┬────────────┐
│ │0. Niciodată│
│ │1. Rareori │
│ │2. De puţine│
│ │ori │
│ │3. De câteva│
│1. În ultimele 7 zile, │ori │
│cât de des v-aţi trezit, │4. De multe │
│în medie, noaptea, din │ori │
│cauza astmului? │5. De foarte│
│ │multe ori │
│ │6. Nu am │
│ │putut să │
│ │dorm din │
│ │cauza │
│ │astmului │
├─────────────────────────┼────────────┤
│ │0. Nu am │
│ │avut │
│ │simptome │
│ │1. Simptome │
│ │foarte slabe│
│2. În ultimele 7 zile, │2. Simptome │
│cât de grave au fost, în │slabe │
│medie, simptomele dvs. de│3. Simptome │
│astm, când v-aţi trezit │moderate │
│dimineaţa? │4. Simptome │
│ │destul de │
│ │grave │
│ │5. Simptome │
│ │grave │
│ │6. Simptome │
│ │foarte grave│
├─────────────────────────┼────────────┤
│ │0. Deloc │
│ │limitat/ă │
│ │1. Foarte │
│ │puţin │
│ │limitat/ă │
│3. În ultimele 7 zile, │2. Puţin │
│cât de limitat/ă aţi │limitat/ă │
│fost, în general, în │3. Moderat │
│activităţile dvs. din │limitat/ă │
│cauza astmului? │4. Foarte │
│ │limitat/ă │
│ │5. Extrem de│
│ │limitat/ă │
│ │6. Total │
│ │limitat/ă │
├─────────────────────────┼────────────┤
│ │0. Deloc │
│ │1. Foarte │
│ │puţină │
│4. În ultimele 7 zile, │2. Puţină │
│câtă lipsă de aer aţj │3. Moderată │
│simţit, în general, din │4. Destul de│
│cauza astmului? │multă │
│ │5. Multă │
│ │6. Foarte │
│ │multă │
├─────────────────────────┼────────────┤
│ │0. Niciodată│
│ │1. Rareori │
│ │2. Puţin │
│ │timp │
│ │3. 0 │
│5. În ultimele 7 zile, │perioadă │
│cât timp aţi avut, în │moderată de │
│general, un hârâit în │timp │
│piept? │4. Mult timp│
│ │5. Cea mai │
│ │mare parte │
│ │din timp │
│ │6. Tot │
│ │timpul │
├─────────────────────────┼────────────┤
│ │0. Deloc │
│ │1. 1-2 │
│ │pufuri/ │
│ │inhalaţii în│
│ │cele mai │
│ │multe zile │
│ │2. 3-4 │
│ │pufuri/ │
│6. În ultimele 7 zile, │inhalaţii în│
│câte pufuri/inhalaţii cu │cele mai │
│bronhodilatator cu │multe zile │
│acţiune pe │3. 5-8 │
│termen scurt (ex. │pufuri/ │
│Ventolin/Bricanyl) aţi │inhalaţii în│
│folosit, în medie, în │cele mai │
│fiecare zi? │multe zile │
│ │4. 9-12 │
│ │pufuri/ │
│(Dacă nu sunteţi sigur/ă │inhalaţii în│
│cum să │cele mai │
│răspundeţi la această │multe zile │
│întrebare, │5. 13-16 │
│vă rugăm să cereţi │pufuri/ │
│ajutor) │inhalaţii în│
│ │cele mai │
│ │multe │
│ │zile │
│ │6. Mai mult │
│ │de 16 pufuri│
│ │/inhalaţii │
│ │în cele │
│ │mai multe │
│ │zile” │
└─────────────────────────┴────────────┘
" 20. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 209 cod (L01XC08): DCI: PANITUMUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: PANITUMUMABUM Cancer colorectal I. Indicaţii - cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type), o în cadrul tratamentului de primă linie în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine şi oxaliplatin sau irinotecan. o în cadrul tratamentului de linia a doua în asociere cu FOLFIRI la pacienţii la care s-a administrat în cadrul tratamentului de primă linie cu chimioterapie pe baza de fluoropirimidine (excluzând irinotecan) o ca monoterapie, după eşecul schemelor de tratament chimioterapic conţinând fluoropirimidină, oxalipiatin şi irinotecan II. Criterii de includere - cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type), o în prima linie de tratament în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine şi oxaliplatin sau irinotecan. o în linia a doua de tratament în asociere cu FOLFIRI, la pacienţii la care nu s-a administrat irinotecan în prima linie de tratament o ca monoterapie, după eşecul schemelor de tratament chimioterapie conţinând fluoropirimidină, oxaliplatin şi irinotecan – vârsta > 18 ani – funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de EGFR – ECOG PS 0-2 III. Criterii de excludere - hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă – radioterapie externă terminată cu mai puţin de 14 zile în urmă sau persistenţa toxicităţilor determinate de radioterapie – boală pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară – sarcină/alăptare – mutaţii RAS prezente IV. Posologie - 6 mg/kg la 2 săptămâni V. Monitorizare - monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni. VI. Criterii de întrerupere a) definitivă - progresia bolii – sarcina/alăptarea – reacţii cutanate de gradul 4 care apar în mod repetat şi/sau nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific – decesul pacientului b) temporară - în cazul apariţiei unor reacţii adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei) VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală" 20. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 210 cod (L01XE10A): DCI: EVEROLIMUS (AFINITOR) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " EVEROLIMUS (AFINITOR) I. Indicaţii - Carcinom renal II. Criterii de includere 1. Carcinom renal cu sau fără celule clare (confirmat histologic) 2. Boală local avansată, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă) 3. Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani 4. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă: funcţii medulară hematogenă, renală şi hepatică adecvate 5. Tratamentul anterior cu cytokine şi/sau inhibitori FCEV III. Criterii de excludere: ● Pacienţi aflaţi sub tratament cronic cu corticosteroizi (> 5 mg/zi prednison sau echivalent) sau alţi agenţi imunosupresivi, ● Pacienţi care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus), ● Pacienţi cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic, 4. Reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului. 5. Histologie de sarcom renal IV. Posologie Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeaşi oră. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Atenţionări: Au fost raportate: ● pneumonită neinfecţioasă (inclusiv boala pulmonară interstiţială) este un efect de clasă al derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus; unele cazuri au fost severe şi în câteva ocazii, rezultatul letal, ● infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti; unele au fost severe (au produs sepsis, insuficienţă respiratorie sau hepatică) şi ocazional, letale, ● reacţii de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem, ● ulceraţii ale mucoasei bucale, stomatită şi mucozită bucală, ● cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu rezultat letal. Ajustări ale dozei: Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic. Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică: ● uşoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic; ● moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic; ● severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului. V. Monitorizare ● imagistic - evaluarea prin ex CT/RMN; ● înainte de iniţierea tratamentului şi periodic - funcţia renală (uree, creatinina), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă ● frecvent - control glicemic la administrarea medicamentelor care pot induce hiperglicemie, ● periodic - depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstiţială sau pneumonită; apariţiei ulceraţiilor bucale; apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului Întreruperea temporară : până la ameliorarea simptomelor (grad ≤ 1) şi reiniţierea cu doza redusă se recomandă în următoarele situaţii (la latitudinea medicului curant): ● pneumonită neinfecţioasă grad 2,3; ● stomatită grad 2,3; ● alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) - grad 2 dacă toxicitatea devine intolerabilă, şi grad 3, ● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 3, ● trombocitopenie - grad 2 (< 75, ≥ 50x10^9/l), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥ 75x10^9/l), grad 3 şi 4 (< 50x10^9/l), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥ 75x10^9/l), ● neutropenie - grad 3 (> 1, ≥ 0,5x10^9/l), până la revenirea la grad ≤ 2 (≥ 1x10^9/l), grad 4 (< 0,5x10^9/l), până la revenirea la grad ≤ 2, ● neutropenie febrilă - grad 3, până la revenirea la grad ≤ 2 (≥ 1,25x10^9/l) şi dispariţia febrei. Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de: ● pneumonită neinfecţioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4, ● stomatită - grad 4, ● alte toxicităţi non-hematologica (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reiniţierea tratamentului; grad 4, ● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4, ● neutropenie febrilă - grad 4. ● decizia medicului sau a pacientului Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. VII. Prescriptori medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 21. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 211 cod (L01XE07): DCI: LAPATINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: LAPATINIBUM I. Definiţia afecţiunii - Neoplasm mamar II. Stadializarea Neoplasmului mamar - stadiul IV (metastatic) conform clasificării TNM III. Tratamentul cu lapatinib este indicat în Neoplasmul mamar: a). pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar, ale căror tumori exprimă HER2 (ErbB2) în exces în asociere cu un inhibitor de aromatază pentru femeile cu boală metastatică şi receptori hormonali prezenţi (receptori de estrogen [ER] şi/sau de progesteron [PgR]), aflate în postmenopauză, pentru care chimioterapia nu este indicată în prezent. Tumorile care exprimă HER2 (ErbB2) în exces sunt definite de IHC3+ sau rezultat pozitiv după testarea de tip hibridizare in situ ISH pentru HER2 b). în asociere cu capecitabină, la pacienţii cu neoplasm mamar avansat sau metastatic, progresiv în urma unor terapii anterioare, care trebuie să fi inclus antracicline şi taxani şi terapie cu trastuzumab, în context metastatic; IV. Criterii de includere: ● pacienţi care nu au primit tratament anterior pentru boala metastatică, ● femei în post-menopauză, ● neoplasm de sân stadiul IV, ● tumori pozitive ER şi/sau PgR (indiferent de test; tumori primare sau secundare), ● fracţia de ejecţie cardiacă în intervalul valorilor normale, măsurată prin ecocardiografie (ECHO sau MUGA), ● scor ECOG 0-2. V. Criterii de excludere: ● Determinări secundare în criza viscerală ● insuficienţă cardiacă simptomatică, ● tratament anterior: chimioterapie, terapie biologică sau anti-EGFR/HER2 pentru boala avansată sau metastatică, ● reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului. ● Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Atenţionări: Au fost raportate: ● scăderea FEVS care semnifică toxicitate cardiacă; nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea potenţialului lapatinibului de a prelungi intervalul QT; se recomandă precauţie la administrarea lapatinib în afecţiuni care pot prelungi intervalul QTc (hipokaliemie, hipomagneziemie, interval QT prelungit congenital, sau administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT); ● boală pulmonară interstiţială şi pneumonie; toxicitatea pulmonară poate fi severă şi poate determina insuficienţă respiratorie; au fost raportate cazuri letale, cauzalitatea morţii fiind incertă, ● hepatotoxicitate, care în cazuri rare poate fi letală (purtătorii alelelor HLA DQA1*02:01 şi DRB1*07:01 prezintă risc crescut de hepatotoxicitate asociată cu administrarea de lapatinib); se recomandă prescrierea cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă; ● se recomandă administrarea cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă; ● diaree inclusiv forma severă - tratamentul preventiv al diareei cu medicamente antidiareice; ● reacţii cutanate grave; ● se recomandă evitarea tratamentului concomitent cu inhibitori (inclusiv sucul de grapefruit) sau inductori ai CYP3A4, lapatinib fiind metabolizat predominant de CYP3A; ● se va evita administrarea concomitentă a medicamentelor cu indice terapeutic îngust, care sunt substraturi ale CYP3A4 şi/sau CYP2C8 şi a celor care cresc pH-ul gastric deoarece scad solubilitatea şi absorbţia lapatinibului. Contraindicaţii: ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi VI. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare în asocierea Lapatinibum + inhibitor de aromatază sau capecitabina: Doza recomandată de Lapatinib esro cuprinsă în intervalul 1250 - 1500 mg/zi în funcţie de linia de tratament pentru care este folosit, conform RCP Doza zilnică nu trebuie divizată în mai multe prize iar administrarea se face cu cel puţin o oră înainte sau cu cel puţin o oră după ingestia de alimente Pacienţii vârstnici: Datele obţinute dintr-un studiu clinic de fază III nu au demonstrat diferenţe în eficacitatea şi siguranţa asocierii lapatinib + letrozol între pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani şi < 65 ani. Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea utilizării lapatinib la pacienţi cu vârsta < 18 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile. Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă se recomandă prudenţă, întrucât nu există date disponibile. Insuficienţă hepatică: Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă trebuie efectuată cu prudenţă. Nu sunt suficiente date pentru a furniza o recomandare de ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Ajustări ale dozei: Tratamentul va fi întrerupt în următoarele situaţii (la latitudinea medicului curant): ● simptome asociate unei scăderi a FEVS, de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare, sau dacă FEVS scade sub limita inferioară a normalului; după cel puţin 2 săptămâni, dacă FEVS revine la normal iar pacientul este asimptomatic, se poate relua administrarea lapatinib + inhibitor de aromatază, în doză mai mică (1250 mg/zi); ● simptome pulmonare de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare; ● diaree de gradul 4 NCI CTCAE; ● diaree de gradul 3 NCI CTCAE sau de gradul 1 sau 2 cu complicaţii (crampe abdominale moderate spre severe, greaţă sau vărsături mai mari sau egale cu gradul 2 NCI CTCAE, status de performanţă scăzut, febră, sensis, neutropenie, hemoragii severe sau deshidratare); administrarea poate fi reluată într-o doză mai mică când diareea a scăzut în intensitate la gradul 1 sau mai puţin; ● toxicitate de grad mai mare sau egal cu 2 NCI CTCAE; reiniţierea tratamentului (1500 mg/zi lapatinib + inhibitor de aromatază) se face când toxicitatea se ameliorează până la grad 1 sau mai mic; dacă toxicitatea reapare, se reduce doza (1250 mg/zi); ● modificările funcţiei hepatice sunt severe; nu se recomandă reluarea tratamentului; ● eritem multiform sau reacţii care pun viaţa în pericol: sindromul Stevens-Johnson sau necroliză toxică epidermică. Perioada de tratament: Tratamentul va continua atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. VII. Monitorizarea tratamentului ● imagistic - evaluarea prin examen CT/RMN; ● înainte de începerea tratamentului şi apoi lunar - determinarea toxicităţii hepatice prin examen biochimic ● periodic - evaluarea electrocardiografică (interval QTc) şi FEVS ● depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstiţială sau pneumonită; ● identificarea modificărilor concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor (de exemplu calciu, magneziu) la evaluarea periodică. VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 22. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 214 cod (L01XE17): DCI: AXITINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: AXITINIBUM I. Definiţia afecţiunii - Carcinomul renal Axitinibum este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom renal în stadiu avansat după eşecul tratamentului anterior cu sunitinib sau cu un medicament din clasa citokinelor. II. Criterii de includere: ● diagnostic de carcinom renal confirmat histologic, stadiul avansat/metastatic (stadiul IV) ● progresia bolii neoplazice, în urma administrării terapiei de primă linie cu inhibitori de tirozinkinaza sau citokine, evidenţiată utilizând criteriile RECIST ● vârstă > 18 ani ● probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă: ● FEVS normală. V. Criterii de excludere: ● administrarea a două sau mai multe tratamente sistemice pentru stadiul metastatic ● infarct miocardic acut, angină instabilă, AVC, AIT, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în ultimele 12 luni ● TVP, TEP, în ultimele 6 luni ● insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA ● ulcer peptic activ, în ultimele 6 luni, netratat ● sângerări gastro-intestinale active în ultimele 3 luni, manifestate prin hematemeză, hematochezie, melenă, care nu au fost determinate de neoplasm şi pentru care nu există dovezi de rezoluţie documentate endoscopic ● diateze hemoragice, coagulopatii ● plăgi dehiscente ● fracturi, ulcere, leziuni greu vindecabile ● sarcină. ● hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi ● insuficienţă hepatică severă (clasa child-pugh C) Atenţionări: ● Axitinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă risc pentru evenimente arteriale embolice şi trombotice sau care au astfel de antecedente. ● Dacă pentru un eveniment hemoragic este necesară intervenţia medicală, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu axitinib. ● Terapia cu axitinib trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală programată; decizia de reîncepere a terapiei cu axitinib după intervenţia chirurgicală trebuie să se bazeze pe judecata clinică privind vindecarea adecvată a plăgii. ● Pacienţii cu hipotiroidism trebuie trataţi conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu axitinib. ● Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu axitinib. VI. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată este de axitinib 5 mg de două ori pe zi. Pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării axitinib la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A). Se recomandă scăderea dozei în cazul administrării axitinib la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) (de exemplu, doza iniţială trebuie scăzută de la 5 mg de două ori pe zi la 2 mg de două ori pe zi). Nu se recomandă administrarea de axitinibum pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C). Ajustări ale dozei: Este recomandată creşterea sau scăderea dozei în funcţie de siguranţa şi toleranţa individuală. Doza poate fi crescută la axitinib 7 mg de două ori pe zi la pacienţii care tolerează doza iniţială de 5 mg de două ori pe zi fără reacţii adverse > gradul 2 (adică fără reacţii adverse severe, în conformitate cu Criteriile de terminologie comună pentru reacţiile adverse [CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events]) timp de două săptămâni consecutive, cu excepţia cazului în care tensiunea arterială a pacientului este mai mare de 150/90 mmHg sau pacientului i se administrează ratament antihipertensiv. Ulterior, utilizând aceleaşi criterii, doza poate fi crescută la maximum 10 mg axitinib de două ori pe zi la pacienţii care tolerează doza de axitinib de 7 mg de două ori pe zi. Atunci când este necesară reducerea dozei, doza de axitinib poate fi redusă la 3 mg de două ori pe zi şi, în continuare, la 2 mg de două ori pe zi. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului: 1. agravarea insuficienţei cardiace necesită fie întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului fie reducerea dozei de axitinib 2. persistenţa hipertensiunii arteriale, în pofida utilizării medicamentelor antihipertensive impune reducerea dozei de axitinib; la pacienţii care dezvoltă hipertensiune arterială severă, se impune întreruperea temporară a axitinibului şi reiniţierea tratamentului cu o doză mai mică, după ce pacientul devine normotensiv. 3. prezenţa semnelor sau simptomelor sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă, impune întreruperea definitivă a tratamentului cu axitinib 4. proteinuria moderată până la severă, impune reducerea dozei de axitinib sau întreruperea temporară a tratamentului cu axitinib 5. insuficienţa hepatică moderată impune scăderea dozei de axitinib (a se vedea mai sus) 6. scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng impune reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului 7. apariţia IMA, AVC sau AIT impun oprirea definitivă a terapiei 8. apariţia perforaţiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului 9. apariţia evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei 10. apariţia evenimentelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. VI. Monitorizarea tratamentului Pacienţii vor fi monitorizaţi: ● imagistic, prin examen CT/RMN ● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor de insuficienţă cardiacă ● periodic, pentru evaluarea FE(VS) ● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea hipertensiunii arteriale şi trataţi corespunzător, cu terapie antihipertensivă standard; dacă se întrerupe axitinib, pacienţii cărora li se administrează medicamente antihipertensive trebuie monitorizaţi pentru a depista apariţia hipotensiunii arteriale. ● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat pentru apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă ● periodic, pentru evaluarea funcţiei tiroidiene ● periodic pentru detectarea creşterii valorilor hemoglobinei sau hematocritului ● periodic, sau ori de câte ori este necesar pentru apariţia evenimentelor venoase embolice şi trombotice şi a evenimentelor arteriale embolice şi trombotice ● periodic pentru depistarea simptomelor de perforaţie gastro-intestinală sau fistule sau altor tulburări gastro-intestinale ● periodic pentru detectarea afecţiunilor cutanate şi ale ţesutului subcutanat ● periodic pentru depistarea agravării proteinuriei şi apariţia sau agravarea insuficienţei renale ● periodic pentru identificarea disfuncţiei hepatice. VII. Prescriptori medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 23. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 216 cod (L01XX44): DCI: AFLIBERCEPTUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: Afliberceptum I. Indicaţii Cancer colorectal (confirmat histopatologic) metastatic (stabilit imagistic) care a progresat în timpul sau după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatin; se administrează în asociere cu chimioterapia pe baza de irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI). II. Criterii de includere: - cancer colorectal (confirmat histopatologic) metastatic (stabilit imagistic) care a progresat în timpul sau după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatin, în asociere cu chimioterapia cu irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI) – cancer colorectal (confirmat histopatologic) tratat anterior cu chimioterapie adjuvantă pe bază de oxaliplatin şi care a progresat în timpul sau în decursul a 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante – vârsta > 18 ani – funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de VEGF – ECOG PS 0-2 III. Criterii de excludere: - intervenţie chirurgicală majoră în ultima lună – afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni – hemoragii importante/recurente în ultima lună – ulcer gastric/duodenal, hemoragic în ultima lună – perforaţie gastro-intestinală – orice fistulă de grad 4 – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4) – sindrom nefrotic – sarcina/alăptarea – tratament anterior cu irinotecan – plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate IV. Posologie - 4 mg/kg la 2 săptămâni administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de schema de tratament FOLFIRI. Acesta este considerat un ciclu de tratament. Ciclul de tratament se repetă la intervale de 2 săptămâni. V. Monitorizare - monitorizare clinică şi biologici conform bolii de bază şi tratamentului – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni. VI. Criterii de întrerupere a) definitivă - progresia bolii – perforaţie gastro-intestinală – orice fistulă de grad 4 – sindrom nefrotic – reacţii de hipersensibilitate severe – sarcina/alăptarea – decesul pacientului – afecţiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic) – evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa – hemoragii importante/recurente – ulcer gastric/duodenal hemoragic – tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic şi/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4). b) temporară - cu cel puţin o lună înainte/după o intervenţie chirurgicală electivă – neutropenie febrilă sau sepsis neutropenic persistente/recurente după modificarea dozelor de citostatice - se poate reduce şi doza de aflibercept la 2 mg/kg; poate fi utilizat factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) – reacţii de hipersensibilitate uşoare/moderate – hipertensiune arterială - întreruperea tratamentului până la obţinerea controlului HTA; ulterior, în caz de o nouă pierdere a controlului valorilor tensionale, reducerea dozei la 2 mg/kg – proteinuria - întreruperea tratamentului până când proteinuria este < 2 g pe 24 ore; ulterior, în caz de recurenţă, se reduce doza la 2 mg/kg Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală." 24. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 217 cod (L01XX46): DCI: OLAPARIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: OLAPARIBUM I. Indicaţii: în monoterapie ca tratament de întreţinere la paciente adulte cu carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat cu mutaţie BRCA (germinală şi/sau somatică), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parţial) la chimioterapie pe bază de platină. II. Criterii de includere: a. vârstă peste 18 ani, b. ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situaţiile particulare în care beneficiul depăşeşte riscul. c. diagnostic de carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat inclusiv neoplazie de trompă uterină şi neoplazie peritoneală primară d. stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGO e. mutaţia BRCA (germinală şi/sau somatică) prezentă f. boală sensibilă la sărurile de platină g. obţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platină) - criteria RECIST sau GCIG (CA125) h. Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă III. Criterii de excludere/întrerupere: a. persistenţa toxicităţilor de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei anticanceroase (cu excepţia alopeciei) b. sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută c. tratament anterior cu inhibitori PARP d. efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni e. metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice) f. intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni g. infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecţiuni cardiace necontrolate h. hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi i. sarcină sau alăptare IV. Durata tratamentului: până la progresie în absenţa beneficiului clinic sau apariţia de toxicităţi inacceptabile; V. Forma de administrare: 400 mg (8 capsule a 50 mg) x 2/zi p.o; la nevoie, doza se scade la 200 mg x 2/zi şi ulterior la 100 mg x 2/zi VI. Monitorizare: a. Imagistic prin examen CT/RMN b. hemoleucograma - lunar VII. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depăşeşte riscul: a. utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A b. insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) c. status de performanta ECOG 2-4 d. persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE) VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 25. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 226 cod (L01XE02): DCI: GEFITINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI GEFITINIBUM Definiţia afecţiunii - Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular I. Indicaţii: - pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici - NSCLC (non small cell lung cancer), avansat loco-regional sau metastatic, ale căror tumori exprimă mutaţii ale tirozinkinazei receptorului factorului de creştere epidermal uman EGFR_TK II. Criterii de includere: a) vârstă peste 18 ani; b) ECOGO-3 c) NSCLC local avansat/metastazat (stadiul IIIB sau IV); d) prezenţa mutaţiilor activatoare ale EGFR - din ţesut tumoral sau din ADN tumoral circulant (proba de sânge) la pacienţi care: 1. nu au fost trataţi anterior 2. au beneficiat de chimioterapie în linia 1 şi au fost refractari sau au prezentat intoleranţa la aceasta (aceasta indicaţie nu este valabilă pentru pacienţi fără mutaţie activatoare EGFR) 3. au beneficiat de chimioterapie până la obţinerea rezultatului pozitiv pentru mutaţie activatoare a EGFR III. Criterii de excludere/întrerupere: a) co-morbidităţi importante, care în opinia medicului curant, nu permit administrarea tratamentului, datorită unui risc crescut pentru efecte secundare importante: o diaree severă şi persistentă, greaţă, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, cazuri care duc la deshidratare apărute în special la pacienţi cu factori de risc agravanţi precum simptome sau boli sau alte condiţii predispozante inclusiv vârstă înaintată sau administrarea concomitenta a unor medicaţii; o perforaţie gastro-intestinală (prezenta factorilor de risc pentru acest sindrom, inclusiv medicaţie concomitentă precum steroizi sau AINS, antecedente de ulcer gastro-intestinal, sindrom emetic persistent, fumatul sau prezenţa metastazelor intestinale) o manifestări cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase severe o keratită ulcerativă o afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză. o simptome acute pulmonare noi inexplicabile şi/sau progresive cum sunt dispneea, tusea şi febra - suspiciunea prezenţei Bolii Interstiţiale Pulmonare (BIP); o fibroză pulmonară idiopatică identificată prin scanare CT (la latitudinea medicului curant) b) sarcina/alăptarea; c) hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi; d) pacienţi care prezintă mutaţie punctiforma T790M a EGFR, identificată la diagnostic sau la momentul progresiei bolii; e) intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză IV. Durata tratamentului: în lipsa altor motive pentru întreruperea definitivă a tratamentului (ex.: decizia pacientului), acesta trebuie continuat până la progresia bolii sau apariţia unor toxicităţi inacceptabile (în opinia medicului curant); V. TRATAMENT Doze Doza de GEFITINIB recomandată este de un comprimat de 250 mg o dată pe zi. Dacă se omite administrarea unei doze, aceasta trebuie luată imediat ce pacientul îşi aminteşte. Dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la administrarea următoarei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza uitată. Nu se va administra o doza dublă (două comprimate o dată) pentru a compensa doza uitată. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea GEFITINIB la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Insuficienţă hepatică Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh B sau C) datorată cirozei au concentraţii plasmatice crescute de gefitinib. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent pentru a detecta apariţia reacţiilor adverse. Concentraţiile plasmatice de gefitinib nu au fost mai mari la pacienţii cu valori crescute ale aspartat transaminazei (AST), fosfatazei alcaline şi bilirubinei datorate metastazelor hepatice. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală cu un clearance al creatininei > 20 ml/min. Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu un clearance al creatininei ≤ 20 ml/min, însă medicamentul poate fi administrat cu precauţie şi la aceste valori. Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Metabolizatori lenţi de CYP2D6 Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu genotip cunoscut de metabolizator lent al CYP2D6, dar aceşti pacienţi trebuie atent monitorizaţi pentru a detecta apariţia reacţiilor adverse. Inductorii CYP3A4 Pot creşte metabolizarea gefitinib şi reduce concentraţiile plasmatice ale gefitinib. Din acest motiv, administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, barbiturice sau preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare) poate reduce eficacitatea medicamentului şi trebuie evitată Utilizarea de antiacide-inhibitorii de pompă de protoni şi antagoniştii receptorilor H(2) Medicamentele care determină creşteri semnificativ susţinute ale pH-ului gastric, cum ar fi inhibitorii de pompă de protoni şi antagoniştii receptorilor H(2) pot reduce biodisponibilitatea şi concentraţiile plasmatice ale gefitinib, scăzându-i astfel eficacitatea. Administrarea regulată de antiacide în preajma administrării gefitinib poate avea un efect similar Ajustarea dozei datorată riscului de toxicitate Situaţia pacienţilor cu diaree greu tolerată sau cu reacţii adverse cutanate poate fi rezolvată printr-o întrerupere de durată scurtă a tratamentului (până la 14 zile), urmată de reluarea administrării dozei de 250 mg. În cazul pacienţilor care nu tolerează tratamentul după întreruperea temporară a terapiei, administrarea gefitinib trebuie întreruptă definitiv şi trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Mod de administrare Comprimatul poate fi administrat pe cale orală cu sau fără alimente, de preferat la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatul poate fi înghiţit întreg cu o cantitate suficientă de apă sau, în cazul în care nu este posibilă administrarea comprimatelor întregi, acestea pot fi dizolvate în apă (plată). Nu se vor folosi alte tipuri de lichide. Se pune comprimatul în jumătate de pahar cu apă, fără a fi zdrobit. Se agită din când în când paharul până la dizolvarea comprimatului (ar putea dura maximum 20 de minute). Soluţia obţinută trebuie administrată imediat după dizolvarea completă a comprimatului (în maximum 60 de minute). Paharul trebuie clătit cu jumătate de pahar cu apă, care trebuie de asemenea administrată. Soluţia poate fi administrată şi printr-o sondă nazo-gastrică sau de gastrostomă. VI. Criterii de întrerupere temporară/definitivă (la latitudinea medicului curant) ● Boala interstiţială pulmonară (BIP) ● Hepato-toxicitate şi insuficienţă hepatică severă ● diaree, greaţă, vărsături sau anorexie, severe sau persistente ● stomatita moderată sau severă, persistentă ● reacţiile cutanate severe (care includ erupţii cutanate, acnee, xerodermie şi prurit) ● diagnostic de keratita ulcerativă sau apariţia următoarelor simptome: inflamaţia ochilor, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere înceţoşată, durere oculată şi/sau eritem ocular (acute sau în curs de agravare) - se recomandă consult oftalmologic de urgenţă ● Hemoragii, de exemplu epistaxis şi/sau hematuria ● Pancreatita, perforaţie gastro-intestinala ● Epidermoză buloasă incluzând necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens Johnson şi eritem multiform ● Alte efecte secundare posibile, pot conduce la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu gefitinib ● dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul VII. Monitorizare: ● imagistic (ex CT, +/- PET-CT); ● funcţia renală şi electroliţii plasmatici, trebuie monitorizaţi la pacienţii cu risc de deshidratare. ● este necesară evaluarea periodică a funcţiei hepatice la pacienţii cu boală hepatică pre-existentă sau administrare concomitentă de medicamente hepatotoxice ● este necesară monitorizarea periodică a timpului de protrombină sau ale INR-ului la pacienţii trataţi cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină ● pacienţii trataţi concomitent cu warfarină şi gefitinib trebuie frecvent monitorizaţi pentru detectarea variaţiilor timpului de protrombină (TP) sau INR, datorită riscului pentru apariţia hemoragiilor. Prescriptori: Iniţierea tratamentului se face de către medici în specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 26. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 227 cod (L02BB04): DCI: ENZALUTAMIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: ENZALUTAMIDUM I. Indicaţii 1. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi cu simptomatologie absentă sau uşoară, după eşecul hormonoterapiei de prima linie (blocada androgenica completa, analog GnRH +/-antiandrogeni), la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic. 2. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel. II. Criterii de includere în tratament - adenocarcinom metasiatic al prostatei, confirmat histopatologic; – boală progresivă în timpul sau după finalizarea tratamentului hormonal (pentru indicaţia 1), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (pentru indicaţia 2), definită astfel: c. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creşteri consecutive ale valorii PSA şi/sau d. boală progresivă evidenţiată imagistic la nivelul ţesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creştere a PSA (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide - ResponseEvaluationCriteria in Solid Tumors - RECIST); - deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puţin (</= 2.0 nmol per litru); – funcţie medulară hematogenă, hepatică şi renală adecvate – după chimioterapie (indicaţia nr. 2), atât boala metastatică osoasă cât şi boala metastatică viscerală – pot fi incluşi pacienţi care au primit anterior cel puţin un regim de chimioterapie cu docetaxelum: a. la pacienţii la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanţă ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1 (pentru indicaţia nr. 1 a enzalutamidei). b. pacienţi asimptomatici sau care prezintă puţine simptome (durerea asociată cu neoplasmul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - BriefPainInventory, adică durere mai intens resimţită în ultimele 24 de ore). III. Criterii de excludere - afecţiuni cardiovasculare semnificative: diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele 6 luni) sau angină instabilă (în ultimele 3 luni), insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA (clasificarea "New York Heart Association") cu excepţia cazurilor în care fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) este ≥ 45%, bradicardie, hipertensiune arterială necontrolată, aritmii ventriculare semnificative clinic sau bloc AV (fără pacemaker permanent). – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, inclusiv intoleranţă la fructoză – valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienţii care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale); – pacienţii cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicaţie de enzalutamida înaintea chimioterapiei – metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningita carcinomatoasa progresivă; – tratament cu antagonişti ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5α reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu enzalutamida. IV. Posologie ● Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă ca doză unică administrată pe cale orală. ● Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu enzalutamida ● Mod de administrare: enzalutamida este destinată administrării orale. Capsulele trebuie înghiţite întregi cu apă şi se pot administra cu sau fără alimente. ● Dacă un pacient omite doza de enzalutamida la ora obişnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât se poate de repede. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obişnuită. Utilizarea concomitentă cu medicamente care pot prelungi intervalul QT Pacienţii cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc pentru prelungirea intervalului QT şi la pacienţi cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT necesită atenţie şi monitorizare cardiologică. Aceste medicamente, capabile să inducă torsada vârfurilor, sunt antiaritmicele clasa IA (chinidină, disopiramidă) sau clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacin, antipsihotice. Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8 Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de iniţierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh). A fost observat un timp de înjumătăţire al medicamentului crescut la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal. Convulsii Pacienţii cu antecedente de convulsii sau cu afecţiuni care puteau predispune la convulsii necesită atenţie şi monitorizare neurologică. Modificare doza datorită efectelor secundare Dacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad ≥ 3 sau o reacţie adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi reluaţi tratamentul cu aceeaşi doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat. V. Monitorizarea tratamentului: Înainte de iniţierea tratamentului: - hemoleucogramă cu formulă leucocitară, valorile INR; – transaminaze serice (GOT, GPT); – alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; ionogramă serică - potasiu, sodiu, clor, calciu, magneziu; proteine serice; fosfatază alcalină etc.); – PSA – examen sumar de urină; – evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie); – evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni) Periodic: - hemoleucograma, transaminazele serice, ionogramă serică, glicemia serică – testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi chirurgical); – PSA; – evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis/RMN/scintigrafie), inclusiv CT/RMN cranian pentru depistarea sindromului encefalopatiei posterioare reversibile – evaluare clinică a funcţiei cardiace şi monitorizarea TA VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Enzelutamida a) cel puţin 2 din cele 3 criterii de progresie: Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase ● apariţia a minimum 2 leziuni noi, osoase; ● progresia la nivel visceral/ganglioni limfatici/alte leziuni de părţi moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST; Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os patologic, creşterea intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, etc. Progresia valorii PSA creştere confirmată cu 25% faţă de valoarea iniţială a pacientului b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant): anxietate, cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenţie, sindromul picioarelor neliniştite, hipertensiune arterială, xerodermie, prurit, fracturi, sindromul encefalopatiei posterioare reversibile; c) decizia medicului; d) decizia pacientului; VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 27. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 228 cod (J05AX65-G7): COMBINAŢII (LEDIPASVIRUM + SOFOSBUVIRUM) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI Combinaţii (Ledipasvirum+Sofosbuvirum) 1. Criterii de includere a. Pacienţi cu ciroză hepatică stadiul Child - Pugh B şi C (scorul > 6 puncte) sau care prezintă unul sau mai multe dintre elementele tipice de decompensare: ascită, icter, encefalopatie hepatică. HDS, sindrom hepatorenal, peritonită bacteriană spontană etc. b. Pacienţi care actualmente nu prezintă semne de decompensare, scorul Child- Pugh este sub 6 puncte dar care au prezentat anterior elementele tipice ale decompensării: ascită, icter, encefalopatie hepatică, HDS, sindrom hepatorenal, peritonită bacteriană spontană etc, sau scorul Child-Pugh a fost mai mare de 6 puncte c. Pacienţi cu Ciroză hepatică severă, care se află pe lista de transplant dar care au scorul MELD < 18-20 - vor face tratamentul antiviral înainte de transplant d. Pacienţi cu Ciroză hepatică severă care se află pe lista de transplant hepatic, au scorul MELD > 18-20, dar la care durata previzibilă de acces de transplant este mai mare de 6 luni vor face tratamentul antiviral înainte de transplant sub monitorizare strictă, cu întreruperea acestuia în caz de agravarea decompensării e. Pacienţi cu Cancerul Hepatic grefat pe ciroză care are indicaţie şi este pe lista de transplant hepatic; de asemenea pacienţii cu ciroza hepatică decompensată şi HCC, care nu sunt pe lista de aşteptare pt TH, nu au boala malignă extrahepatică şi au efectuat tratamente loco-regionale (TACE/RFA) sau rezecţie hepatică cu răspuns favorabil, fără recidivă şi au 6 luni de urmărire post-tratament 2. Evaluare preterapeutică a. ARN-VHC (peste limita de detecţie de 15 UI/ml) - indiferent de valoare b. În prezenţa semnelor clinice, biologice, imagistice, endoscopice (varice esofagiene) de ciroză - nu este necesară evaluarea fibrozei mai ales dacă sunt prezente şi elementele decompensării (ascită, icter, EH, HDS, sindrom Hepato-renal etc). Evaluările actuale sau anterioare (F4) indiferent de metoda folosită vor fi luate în considerare. c. Transaminazele serice (ALT, AST) - indiferent de valoare d. Hemograma e. Albumina f. Bilirubina totală şi conjugată g. TP (INR) h. Creatinina serică - rata de filtrare glomerulară i. Ecografie (ciroza, ascita, noduli) j. Examen lichid de ascită la pacienţii cu ascita prezentă şi care poate fi puncţionata (albumină, glucoză, examen citologic, număr elemente şi tip (examen cantitativ şi calitativ). k. AFP l. CT/IRM cu substanţă de contrast în ultimele 3 luni anterior iniţierii terapiei antivirale (obligatoriu a se efectua tuturor pacienţilor cu ciroza hepatică VHC decompensată clasa Child B/C) n. Evaluarea existenţei unor infecţii concomitente: VHB (AgHBs, Ac anti-HBc); HIV o. În caz de suspiciune clinică şi/sau biologică se va investiga eventuala existenţă a unor alte cauze de afectare hepatică, deşi nu se contraindica terapia antivirală: consumul excesiv de alcool, sindromul metabolic (NASH), Hepatita autoimună etc. p. Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc.) impun consultarea şi evaluarea contraindicaţiilor din punct de vedere al specialităţii respective pentru introducerea tratamentului antiviral. r. Lista completă a medicamentelor pe care le ia pacientul. Interacţiunile medicamentoase sunt multiple şi vor fi evaluate prin consultarea Rezumatul caracteristicilor produsului - Harvoni sau http//www.hepdruginteractions.org 3. Criterii de excludere/Contraindicaţii a) Insuficienţa renală severă (pacienţi în dializa cronică sau cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min la 1,73 mp, creatinina mai mare de 2 mg/dL) b) Cancerul hepatic grefat pe ciroză cu excepţia HCC tratat prin rezecţie sau ablaţie/TACE la mai puţin de 6 luni de la procedură, sau dacă sunt semne (CT/IRM) de activitate/recidivă post procedură c) Cancerele în evoluţie d) Contraindicaţiile medicamentoase specifice: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului Harvoni 4. Tratament - Posologie - Durata tratamentului a. Harvoni (90 mg ledipasvir; 400 mg sofosbuvir) 1 cpr pe zi + Ribavirina 600 mg/zi administrată cu alimente. Dacă este bine tolerată, doza de Ribavirina se creşte la 2 x 500 mg la pacienţii sub 75 Kg respectiv 2 x 600 mg la cei peste 75 Kg. Durata tratamentului este de 12 săptămâni. La pacienţii la care Hgb scade sub tratament la valori ≤ 10 g/dl se reduce doza de Ribavirină în trepte cu 200 mg la 2 săptămâni. Dacă totuşi Hemoglobina continuă să scadă şi se menţine sub 8,5 g/dl în ciuda reducerii dozelor se întrerupe administrarea de Ribavirină. Şi în acest caz durata tratamentului rămâne de 12 săptămâni. b. Harvoni (90 mg ledipasvir, 400 mg sofosbuvir) fără Ribavirină la pacienţii cu intoleranţă la Ribavirină sau la cei cu Hgb ≤ 10 g/dL la iniţierea tratamentului. Durata tratamentului este de 24 săptămâni. 5. Monitorizarea pacienţilor. a. Pacienţii vor fi urmăriţi lunar în cursul tratamentului clinic şi biochimic. b. La sfârşitul tratamentului şi la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului - evaluare ecografică, calcularea scorurilor Child-Pugh şi MELD c. CT sau RMN se va efectua la suspiciunea de HCC clinică şi paraclinică. d. Viremia se determină la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. e. Pacienţii coinfectaţi cu HIV vor fi urmăriţi şi de medicul de boli infecţioase în evidenţa căruia se află. f. Creşterea transaminazelor la valori de mai mult de 10 X în cursul tratamentului, ca şi alterarea parametrilor de decompensare impun oprirea terapiei. g. Pe durata tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă se poate produce exacerbarea infecţiei cu virus B. La pacienţii cu semne de exacerbare a infecţiei (creşterea transaminazelor şi/sau Viremiei (ADN-VHB) se va face tratament concomitent cu analogi nucleotidici/zidici conform prevederilor protocolului terapeutic în hepatită cronică şi ciroză hepatică cu virus VHB (LB01B). h. Pacienţii vor fi urmăriţi după terminarea tratamentului conform protocoalelor de practică medicală pentru cirozele hepatice. 6. Criterii de evaluare a răspunsului terapeutic: a) Răspuns viral susţinut (RVS-12): - ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. b) Eşec terapeutic: - ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de obiecţie la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. 7. Medici prescriptori Medicii gastroenterologi în relaţii contractuale cu CAS din centrele: Bucureşti, Bacău, Braşov, Cluj, Constanţa, Craiova, Galaţi, Iaşi, Oradea, Piteşti, Sibiu, Târgu Mureş, Timişoara." 28. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 229 cod (J05AX65-G4): COMBINAŢII (LEDIPASVIRUM + SOFOSBUVIRUM) se abrogă 29. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 232 cod (L01XE23-25): COMBINAŢII: DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI COMBINAŢII DABRAFENIBUM + TRAMETINIBUM Indicaţie: Melanomul malign I. Indicaţii: Dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutaţia BRAF V600 prezentă. II. Criterii de includere I. Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani II. Melanom malign avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic III. Prezenta mutaţiei BRAF V600 IV. Pacienţi cu determinări secundare cerebrale stabile din punct de vedere neurologic (determinări secundare cerebrale asimptomatice la momentul iniţierii tratamentului cu dabrafenib şi trametinib) III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi ● Alăptarea ● Tratament anterior cu alţi inhibitori BRAF ● interval QTc > 480s ● FEVS < 40% IV. Posologie Doza recomandată de dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg). Doza recomandată de trametinib, administrat în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe zi. Tratamentul cu dabrafenib + trametinib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai sunt tolerate de pacient. Doze omise În cazul omiterii unei doze de dabrafenib, aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore. Dacă este omisă o doză de trametinib, când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib, se administrează numai doza de trametinib dacă mai sunt peste 12 ore până la următoarea doză. Mod de administrare Capsulele de dabrafenib trebuie înghiţite întregi, cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise şi nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilităţii chimice a dabrafenib. Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. Dacă pacientul vomită după administrarea dabrafenib, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată. Se recomandă ca dozele de dabrafenib să fie luate la aceleaşi ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Când dabrafenib şi trametinib sunt administrate concomitent, doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeaşi oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineaţă, fie cu doza de seară de dabrafenib. Grupe speciale de pacienţi: Copii şi adolescenţi - Siguranţa şi eficacitatea dabrafenib la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. Studiile pe animale tinere au indicat reacţii adverse ale dabrafenib care nu au fost observate şi la animalele adulte. Nu exista date disponibile din trialurile clinice de înregistrare. Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). Insuficienţă renală - Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Dabrafenib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib. Insuficienţă hepatică - Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Metabolizarea hepatică şi secreţia biliară constituie principalele căi de eliminare a dabrafenib şi a metaboliţilor săi, astfel încât pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenib trebuie să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib. Pacienţi cu metastaze cerebrale - condiţia necesară pentru iniţierea tratamentului cu dabrafenib şi trametinib la aceşti pacienţi este ca aceştia să fie asimotomatici din punct de vedere al metastazelor cerebrale (fără manifestări neurologice, doza fixă de corticoterapie, fără nevoie de tratament depletiv). Pacienţii trebuie să prezinte un interval de minim 4 săptămâni de stabilitate din punct de vedere neurologic. Pot urma tratament cu anticonvulsivante dacă acesta a fost iniţiat cu mai mult de 4 săptămâni anterior şi nu a mai prezentat stări convulsivante în ultimele 4 săptămâni. Sarcina - Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt. Asocierea cu alte medicamente: ● Administrarea concomitentă a dabrafenib cu warfarină determină scăderea ratei de expunere a warfarinei. Atunci când dabrafenib este administrat concomitent cu warfarina şi la întreruperea tratamentului cu dabrafenib, este necesară precauţie şi trebuie avută în vedere monitorizarea INR ● Administrarea concomitent a digoxinei cu dabrafenib poate determina scăderea expunerii digoxinei. Este necesară prudenţă şi se recomandă monitorizarea suplimentară a digoxinei când digoxina (substrat transportor) este utilizată concomitent cu dabrafenib şi la întreruperea tratamentului cu dabrafenib ● Dabrafenib este un substrat al enzimelor CYP2C8 şi CYP3A4. Asocierea cu inductori potenţi ai acestor enzime trebuie evitată pe cât posibil, deoarece aceşti agenţi pot diminua eficacitatea dabrafenib (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) ● Medicamentele care constituie inhibitori puternici ai enzimelor CYP2C8 sau CYP3A4 pot să crească concentraţiile de dabrafenib. Este necesară precauţie atunci când dabrafenib este administrat împreună cu inhibitori puternici (de exemplu, ketoconazol, gemfibrozil, nefazodonă, claritromicină, ritonavir, saquinavir, telitromicină, itraconazol, voriconazol, posaconazol, atazanavir) ● Agenţii care măresc pH-ul gastric pot reduce biodisponibilitatea dabrafenib şi astfel trebuie să fie evitaţi pe cât posibil Modificarea dozei: Reguli generale pentru modificări ale dozelor în funcţie de intensitatea evenimentelor adverse - Grad (CTC-AE)* pentru dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib: Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) - Continuaţi şi monitorizaţi tratamentul conform indicaţiilor clinice. Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 - Întrerupeţi tratamentul până la gradul de toxicitate 0-1 şi reduceţi cu un nivel doza la reluarea acestuia. Grad 4 - Opriţi definitiv sau întrerupeţi terapia până gradul de toxicitate ajunge la 0-1 şi reduceţi doza cu un nivel la reluarea acestuia. Reducerea dozei de dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib: Doza iniţială - 150 mg de două ori pe zi Prima reducere a dozei - 100 mg de două ori pe zi A doua reducere a dozei - 75 mg de două ori pe zi A treia reducere a dozei - 50 mg de două ori pe zi Reducerea dozei de trametinib administrat în asociere cu dabrafenib Doza iniţială - 2 mg o dată pe zi Prima reducere a dozei - 1.5 mg o dată pe zi A doua reducere a dozei - 1 mg o dată pe zi A treia reducere a dozei - 1 mg o dată pe zi V. Monitorizarea tratamentului Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru demonstrarea stadiului inoperabil sau metastatic ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Statusul mutant al BRAF V600 ● Examen ORL ● Examen ginecolog şi urologic ● Evaluare cardiologică (datorită riscului de apariţie a insuficienţei ventriculare stângi, a scăderii FEVS sau a evenimentelor trombo-embolice) ● Evaluare biologică a cărei complexitate o stabileşte medicul curant de la caz la caz Evaluare periodică: f. Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). g. Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer; în acelaşi scop, examen ginecologic şi urologic, la iniţierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic. h. Pacienţii trebuie monitorizaţi timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât şi după oprirea terapiei. VI. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului şi/sau modificarea dozelor: Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) - soluţia terapeutică este excizia dermatologică şi continuarea tratamentului cu dabrafenib cu/fără trametinib, fără ajustarea dozei. Melanom primar, nou apărut - aceste cazuri pot fi tratate prin excizie şi nu necesită modificarea tratamentului. O altă neoplazie malignă/recurentă non-cutanată - pe parcursul tratamentului cu inhibitori BRAF poate să apară o a 2-a neoplazie: leucemie mielomonocitară cronică sau SCC non-cutanat al capului şi al gâtului; în timpul tratamentului cu dabrafenib în monoterapie pot să apară: adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al căilor biliare; în timpul tratamentului cu dabrafenib asociat cu trametinib pot să apară: cancer colorectal, cancer pancreatic. Datorită acestor riscuri este necesară o evaluare atentă, periodică, prin examen ORL, examen CT al toracelui şi abdomenului. Examen urologic sau ginecologic trebuie efectuate la iniţierea şi la finalizarea tratamentului sau atunci când este indicat clinic. Diagnosticarea unei a 2-a neoplazii cu mutaţie BRAF, impune întreruperea dabrafenib. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib. Hemoragie - evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore şi hemoragii letale, au avut loc la pacienţi cărora li s-a administrat asocierea de dabrafenib cu trametinib. Afectare vizuală - uveită, iridociclită şi irită la pacienţii trataţi cu dabrafenib în monoterapie şi în asociere cu trametinib. Nu sunt necesare modificări ale dozei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamaţia oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se întrerupe administrarea dabrafenib până la rezolvarea inflamaţiei oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doză redusă cu un nivel. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea diagnosticului de uveită. Pirexie - a fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu dabrafenib administrat în monoterapie şi în asociere cu trametinib. Pacienţii cu evenimente febrile neinfecţioase grave au răspuns bine la întreruperea dozei şi/sau scăderea dozei şi la tratamentul de susţinere. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib. Scădere FEVS/Insuficienţă ventriculară stângă - s-a raportat că dabrafenib în asociere cu trametinib scade FEVS. Este un efect secundar cauzat de trametinib exclusiv. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când acesta este administrat în asociere cu trametinib. Insuficienţă renală - dacă creatinina este crescută, tratamentul cu dabrafenib trebuie să fie întrerupt după caz. Dabrafenib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală (creatinină > 1,5 x LSN), prin urmare, se recomandă prudenţă în acest context. Evenimente hepatice - se recomandă ca pacienţilor care primesc tratamentul cu trametinib să li se monitorizeze funcţiile hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu trametinib. Boală pulmonară interstiţială (BPI)/Pneumonită - dacă este administrat în asociere cu trametinib atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeaşi doză. Erupţii cutanate tranzitorii - nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib sau trametinib. Rabdomioliză - nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib. Pancreatită - pancreatita a fost raportată la un procent mai mic de 1% din subiecţii trataţi cu dabrafenib în monoterapie şi în asociere cu trametinib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazei şi a lipazei serice. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după reluarea tratamentului cu dabrafenib în urma unui episod de pancreatită. Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP) - dacă pacienţii prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă (dispnee, durere toracică sau umflare a braţelor sau picioarelor), trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Se va întrerupe definitiv administrarea trametinib şi dabrafenib în cazul apariţiei emboliei pulmonare care poate fi letală. Criterii de întrerupere definitivă a tratamentului 1. Decesul pacientului 2. Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. 3. Toxicitate semnificativă care impune întreruperea definitivă a tratamentului cu dabrafenib asociat sau nu cu trametinib. 4. Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 28. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 240 cod (L01XC14): DCI: TRASTUZUMABUM EMTANSINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: TRASTUZUMAB EMTANSINE I. Indicaţii: Trastuzumab emtansine ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar HER2-pozitiv metastatic sau local avansat inoperabil, care au urmat anterior tratament cu trastuzumab şi un taxan*, separat sau în asociere. Pacienţii trebuie: *Sau orice alt chimioterapie, conform practicii clinice din România. ● să fi urmat anterior tratament pentru boală metastatică sau local avansată, sau ● să fi dezvoltat o recurenţă a bolii în timpul tratamentului adjuvant sau în intervalul a şase luni de la terminarea tratamentului adjuvant. II. Criterii de includere: a) vârstă peste 18 ani; b) ECOG 0-2; c) FEVS ≥ 50%. d) pacienţi cu rezultat IHC 3+ sau test pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2, care îndeplinesc una dintre următoarele condiţii: ● stadiu metastatic, linia a doua de tratament pentru pacienţii care au progresat în urma primei linii bazată pe trastuzumab. ● stadiu metastatic, linia a treia sau ulterioară, pentru pacienţii care nu au primit trastuzumab-emtasine în liniile anterioare. ● neoplasm mamar local avansat inoperabil ● boala în evoluţie locoregională sau la distanţă, inoperabilă, în cursul tratamentului adjuvant sau în intervalul a şase luni de la terminarea tratamentului adjuvant bazat pe Trastuzumab. III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant): ● pacienţi la care a fost întreruptă definitiv administrarea trastuzumab din cauza apariţiei reacţiilor adverse legate de perfuzie (IRR) ● afecţiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic) ● sarcina/alăptare; ● Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi ● Pacienţi diagnosticaţi cu BPI sau pneumonită sub tratamentul cu TDM1 ● Pacienţi cunoscuţi cu hiperplazie regenerativă nodulară a ficatului. IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc beneficiul terapeutic. V. Schema terapeutică: Doza recomandată de trastuzumab emtasine este de 3,6 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă la fiecare 3 săptămâni (ciclu de tratament la 21 zile), conform instrucţiunilor din RCP produsului. Modificarea dozei Tratarea reacţiilor adverse simptomatice poate necesita întreruperea temporară, reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului cu Trastuzumab emtasine, conform instrucţiunilor din RCP produsului. După ce s-a efectuat o reducere de doză nu se poate relua creşterea dozei de Trastuzumab emtasine. Scheme de reducere a dozei
┌────────────────────────┬─────────────┐
│Schema de reducere a │ │
│dozei ( Doza iniţială │Doza care va │
│este de 3.6 mg/kg) │trebui │
│ │administrată │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Prima reducere a dozei │3 mg/kg │
├────────────────────────┼─────────────┤
│A doua reducere a dozei │2.4 mg/kg │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Necesitatea reducerii în│Întreruperea │
│continuare a dozei │tratamentului│
└────────────────────────┴─────────────┘
Instrucţiuni de modificare a dozei în cazul transaminazelor crescute (AST/ALT)
┌───────────┬────────────┬─────────────┐
│Gradul 2 │Gradul 3 ( │ │
│(mai mare │mai mare ca │Gradul 4 (mai│
│sau egal cu│5 până la ≤ │mare ca 20 x │
│2,5 până la│20 x LSN) │LSN) │
│≤ 5 x LSN │ │ │
├───────────┼────────────┼─────────────┤
│ │Nu se va │ │
│ │administra │ │
│ │trastuzumab │ │
│ │emtasine │Se va │
│Nu este │până când │întrerupe │
│necesară │AST/ALT │administrarea│
│modificarea│revine la │trastuzumab │
│dozei │grad ≤2 (> │emtasine │
│ │2,5 până la │ │
│ │<5 x LSN; │ │
│ │apoi se va │ │
│ │reduce- doza│ │
└───────────┴────────────┴─────────────┘
Instrucţiuni de modificare a dozei în cazul hiperbilirubinemiei:
┌────────────┬───────────┬─────────────┐
│Gradul 2 (< │Gradul 3 (<│Gradul 4 (< │
│>1,5 până la│> 3 până la│10 X LSN) │
│≤ 3 X LSN) │≤ 10 X LSN)│ │
├────────────┼───────────┼─────────────┤
│Nu se va │ │ │
│administra │Nu se va │ │
│trastuzumab │administra │ │
│emtasine │trastuzumab│ │
│până când │emtasine │ │
│valoarea │până când │Se va │
│bilirubinei │valoarea │întrerupe │
│totale │bilirubinei│administrarea│
│revine la │totale │trastuzumab │
│grad £ 1 (> │revine la │emtasine │
│LSN până la │grad ≤ 1 (>│ │
│1,5x LSN). │LSN până la│ │
│Nu este │1,5x LSN); │ │
│necesară │apoi se va │ │
│modificarea │reduce doza│ │
│dozei. │ │ │
└────────────┴───────────┴─────────────┘
Instrucţiuni de modificare a dozei în cazul trombocitopeniei:
┌───────────────────────┬──────────────┐
│Gradul 3 │Gradul 4 │
│(Numărul trombocitelor:│(Numărul │
│25000 până la │trombocitelor:│
│< 50000/mmc) │< 25000/mmc) │
├───────────────────────┼──────────────┤
│ │Nu se va │
│ │administra │
│Nu se va administra │trastuzumab │
│trastuzumab emtasine │emtasine până │
│până când numărul │când numărul │
│trombocitelor revine la│trombocitelor │
│grad ≤ 1 (de exemplu │revine la grad│
│numărul trombocitelor ≥│< 1 (de │
│75000/mmc). Nu este │exemplu │
│necesară │numărul │
│modificarea dozei. │trombocitelor │
│ │≥ │
│ │75000/mmc); şi│
│ │apoi se va │
│ │reduce doza │
│ │ │
└───────────────────────┴──────────────┘
Instrucţiuni de modificare a dozei în cazul disfuncţiei ventriculare stângi
┌─────────────┬───────────┬───────────┬─────────────┬─────────────┐
│ │ │FEVS 40% │ │ │
│ │ │până la ≤ │FEVS 40% până│ │
│FEVS < 40% │ │45% şi │la ≤ 45% şi │ │
│ │FEVS > 45% │scăderea │scăderea este│ICC │
│ │ │este < 10% │≥ 10% puncte │simptomatică │
│ │ │puncte sub │sub valoarea │ │
│ │ │valoarea │iniţială │ │
│ │ │iniţială │ │ │
│ │ │ │ │ │
├─────────────┼───────────┼───────────┼─────────────┼─────────────┤
│Nu se va │ │ │Nu se va │ │
│administra │ │ │administra │ │
│trastuzumab │ │ │trastuzumab │ │
│emtasine. │ │Se va │omtasine. │ │
│Se va repeta │ │continua │Se va repeta │ │
│evaluarea │ │tratamentul│evaluarea │ │
│FEVS într-un │ │cu │FEVS │ │
│interval de 3│Se va │trastuzumab│într-un │Se va │
│săptămâni. │continua │emtasine. │interval de 3│întrerupe │
│Dacă se │tratamentul│Se va │săptămâni. │administrarea│
│confirmă │cu │repeta │Dacă │trastuzumab │
│valoarea FEVS│trastuzumab│evaluarea │valoarea FEVS│emtasine. │
│< 40%, se va │emtasine. │FEVS │nu a revenit │ │
│întrerupe │ │într-un │cu 10% puncte│ │
│administrarea│ │interval de│din valoarea │ │
│trastuzumab │ │3 │iniţială, se │ │
│emtasine. │ │săptămâni. │va întrerupe │ │
│ │ │ │administrarea│ │
│ │ │ │trastuzumab │ │
│ │ │ │emtasine. │ │
│ │ │ │ │ │
└─────────────┴───────────┴───────────┴─────────────┴─────────────┘
Neuropatie periferică Administrarea trastuzumab emtasine trebuie întreruptă temporar la pacienţii care prezintă neuropatie periferică de grad 3 sau 4 până la revenirea la ≤ gradul 2. La reluarea administrării se poate lua în considerare o reducere a dozei conform schemei de reducere a dozei. Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu sunt date suficiente pentru a stabili siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani, deoarece datele provenite de la acest subgrup sunt limitate. Analizele farmacocinetice populaţionale indică faptul că vârsta nu are un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii trastuzumab emtasine. Pacienţii cu insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. O potenţială necesitate de ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu poate fi determinată din cauza datelor insuficiente şi de aceea pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie monitorizaţi cu atenţie. Pacienţii cu insuficienţă hepatică Siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu au fost studiate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele. IV. Întreruperea tratamentului În cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic). Se recomandă întreruperea tratamentului conform schemelor de modificare a dozei din RCP produsului, precum şi în următoarele situaţii: ● sarcina/alăptare; ● decizia medicului oncolog curant ● decesul pacientului VII. Monitorizare: - Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului. – Evaluare imagistică periodică VIII. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală." 29. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 237 cod (M01AE52): DCI: COMBINAŢII (NAPKOXENUM + ESOMEPRAZOLUM) punctul 1 "Indicaţii" se modifică şi va avea următorul cuprins: "1. Indicaţii: Combinaţia naproxen+esomeprazol este indicată la adulţi în tratamentul simptomatic al pacienţilor cu artroză/osteoartrită, poliartrită reumatoidă şi spondilită anchilozantă cu risc de apariţie a ulcerului gastric şi/sau duodenal ca urmare a administrării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene, în prezenţa a cel puţin unui factor de risc gastro-intestinal." 30. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 262, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 263 cod (L04AA26) DCI: BELIMUMABUM cu următorul cuprins: " DCI: BELIMUMABUM Indicaţii terapeutice Tratament asociat la terapiile existente la pacienţii adulţi cu lupus eritematos sistemic (LES) activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de activitate a bolii (de exemplu anticorpi anti-ADNdc pozitivi şi complement seric scăzut) în ciuda terapiei standard. Criterii de includere a pacienţilor cu LES în tratamentul cu belimumab Pentru includerea unui pacient cu LES în terapia biologică cu belimumab este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii: 1. vârsta peste 18 ani; 2. diagnostic cert de LES care îndeplineşte criteriile de clasificare SLICC; 3. LES cu activitate intensă (SELENA-SLEDAI ≥ 10, calculat pe baza evaluărilor efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab) în ciuda tratamentului medicamentos standard efectuat timp de minim 12 săptămâni înaintea deciziei privind indicaţia de belimumab, cu cel puţin unul dintre următoarele medicamente (cu excepţia cazurilor de intoleranţă sau reacţii admise majore), în monoterapie sau în terapie combinată, indicate diferenţiat, în funcţie de forma de manifestare şi de severitatea bolii: - hidroxiciorochină 200 - 400 mg/zi (nu este acceptată utilizarea doar a hidroxiclorochinei înainte de indicaţia do belimumab); – azatioprină 1 - 2,5 mg/kg corp/zi; – micofenolat mofetil 1 - 3 g/zi; – ciclosporina A 2,5 - 5 mg/kg corp/zi; – metotrexat 15 - 20 mg/săptămână; – leflunomida 10 - 20 mg/zi; – ciclofosfamidă puls-terapie (0,5 - 1 g/puls) sau oral (1 - 2 mg/kg corp/zi). 4. LES în tratament cortizonic (cel puţin 10 mg/zi echivalent prednison). 5. Autoimunitate de tip lupic (oricare dintre cei de mai jos), evaluare efectuată cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab): - anticorpi anti-nucleari (ANA) în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului); – anticorpi anti-ADNdc în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului sau dublul limitei superioare a normalului pentru metoda ELISA); – anticorpi anti-Sm în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului); 6. Complement scăzut (oricare dintre: C3, C4, CH50) sub valoarea de referinţă a laboratorului (evaluări efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab). 7. Evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA) de cel puţin 2 (evaluare efectuată cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab). Contraindicaţii şi criterii de excludere din tratamentul cu belimumab 1. LES cu afectare renală severă curentă: proteinurie > 2 g/24 de ore şi/sau clearance al creatininei ≤ 30 mL/minut (pacientul poate avea afectare renală severă în antecedente). 2. LES cu afectare neurologică severă curentă. 3. LES sever cu afectare de organ, în cursul tratamentului cu alte terapii biologice (de ex. rituximab), este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wssh-out. 4. LES în cursul tratamentului cu terapii experimentale; este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out. 5. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste, hepatite virale B sau C, infecţia cu HIV sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant. 6. pacienţi cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < 400 mg/dL) sau deficienţă de IgA (IgA seric < 10 mg/dL). 7. pacienţi cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice. 8. hipersensibilitate sau alergie la belimumab sau la orice component din preparat. 9. sarcina şi alăptarea. 10. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă 11. administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu belimumab sau în ultimele 30 de zile. 12. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog. 13. orice contraindicaţii menţionate de rezumatul caracteristicilor produsului; 14. atenţionări: pacienţii care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor şi simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu belimumab trebuie evaluaţi pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală; se recomandă precauţie dacă belimumab se administrează concomitent cu ciclofosfamidă. 15. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament. 16. pierderea calităţii de asigurat. Criterii de continuare a terapiei cu belimumab Tratamentul se continuă ulterior după primele 24 săptămâni, atâta timp cât există beneficiul terapeutic obţinut la prima evaluare şi nu există reacţii adverse care să impună oprirea acestuia. Pentru continuarea terapiei biologice cu belimumab este necesară îndeplinirea simultană la fiecare 24 săptămâni a următoarelor criterii: 1. scăderea SELENA-SLEDAI cu cel puţin 4 puncte faţă de iniţiere. 2. reducerea necesarului de glucocorticoizi cu cel puţin 50% faţă de doza iniţială dinaintea începerii tratamentului cu belimumab. 3. reducerea evaluării activităţii bolii de către medic (PGA) cu cel puţin o unitate faţă de iniţiere. 4. absenţa puseelor de boală severe de la evaluarea precedentă. Tratamentul cu belimumab se întrerupe dacă nu sunt îndeplinite criteriile de continuare sau dacă apar reacţii adverse severe la belimumab care să îndeplinească criteriile de excludere sau contraindicaţiile faţă de tratamentul cu belimumab. Screeningul anterior iniţierii terapiei cu belimumab Deşi nu sunt relatate cazuri de activare a tuberculozei sau de reactivare a hepatitei cu virusurile hepatitice B şi C, radiografia pulmonară, determinarea serologiei virusurilor B (antigen HBs, anticorpi anti-HBc, anticorpi anti-HBs) şi C (anticorpi anti-HCV) sunt recomandate înaintea începerii tratamentului cu belimumab. Administrarea tratamentului cu belimumab Tratamentul cu belimumab trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea LES, care lucrează într-o secţie/compartiment de reumatologie sau medicină internă, ce posedă dotările şi personalul calificat necesare pentru supravegherea terapiei cu belimumab. Belimumab se administrează intravenos prin perfuzie pe parcursul unei perioade de 1 oră şi trebuie reconstituit şi diluat înainte de administrare. Schema de doze recomandată este de 10 mg/kg corp belimumab în zilele 0, 14 şi 28, şi apoi la intervale de 4 săptămâni. Premedicaţia, incluzând un antihistaminic în asociere sau nu cu un antipiretic, poate fi administrată înainte de perfuzia cu belimumab. Administrarea belimumab poate conduce la reacţii de hipersensibilitate severe care pot pune viaţa în pericol şi la reacţii cauzate de perfuzie. Riscul cel mai mare al reacţiilor de hipersensibilitate se manifestă mai frecvent la primele 2 doze, dar el trebuie luat în consideraţie la fiecare administrare. Pacienţii cu antecedente de alergii sau reacţii de hipersensibilitate la medicamente pot avea un risc mai mare de reacţii de hipersensibilitate la belimumab. Perfuziile cu belimumab trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru administrarea tratamentului prin perfuzie, în centre în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reacţii. Pacienţii trebuie să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp (câteva ore), luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacţiei. Prescrierea tratamentului cu belimumab Medicul de specialitate (reumatologie, care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie clinică generală/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR). Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; – diagnosticul cert de LES, care îndeplineşte criteriile SLICC (2012); – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare: preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament); – antecedente semnificative şi comorbidităţi; – evaluarea activităţii bolii conform cu SELENA-SLEDAI; – evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA); – evaluarea puseelor de activitate a bolii conform cu SELENA-SLEDAI FI; – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; – alte teste de laborator relevante; – justificarea recomandării tratamentului cu belimumab (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; – apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către medic (PGA) este completată direct pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice cu belimumab se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic cu belimumab. Pentru medicul care oferă a doua opinie se aplică aceleaşi reguli ca pentru medicul care iniţiază şi supraveghează tratamentul cu belimumab. Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic precum şi pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 31. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 263, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 264 cod (J06BA01) DCI: IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ cu următorul cuprins: " DCI: IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ DEFINIŢIA AFECŢIUNII: – sindroame de imunodeficienţă primară: ● agamaglobulinemie şi hipogamaglobulinemie congenitale ● imunodeficienţă comună variabilă (IDCV) ● imunodeficienţă severă combinată ● deficite de subclasă IgG ● deficite anticorpice specifice CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT: – Terapie de substituţie la adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta între 0 şi 18 ani) cu sindroame de imunodeficienţă primară cum sunt: ● agamaglobulinemie şi hipogamaglobulinemie congenitale ● imunodeficienţă comună variabilă (IDCV) ● imunodeficienţă severă combinată ● deficite de subclasă IgG cu infecţii recurente ● deficite anticorpice specifice SELECŢIA PACIENŢILOR Orice pacient, indiferent de vârstă, diagnosticat cu imunodeficienţă primară care necesită substituţie cu imunoglobulină poate fi considerat candidat pentru administrarea subcutanată. Administrarea subcutanată a imunoglobulinei este recomandată la pacienţii care: - au prezentat reacţii adverse severe la administrarea intravenoasă – au abord venos dificil – administrarea intravasculară oferă fluctuaţii mari ale nivelelor serice de imunoglobulină, şi în consecinţă prezintă infecţii frecvente şi/sau necesită administrare mai frecventă – prezintă manifestări clinice care fac dificilă deplasarea la spital – au o profesie sau un regim de viaţă care nu permite prezenţa lunară la spital pentru administrarea intravasculară – solicită această cale de administrare Alegerea administrării subcutanate se face de comun acord între medicul curant cu experienţă în tratamentul imunodeficienţelor primare şi pacient/părintele sau tutorele legal al pacientului şi numai după ce pacientul/îngrijitorul pacientului a dovedit că este eligibil pentru acest tip de tratament. Eligibilitatea pacientului Pacientul sau cel care îngrijeşte pacientul trebuie să fie capabil din punct de vedere fizic şi psihologic să administreze imunoglobulină subcutanată (IgSC). Pentru aceasta, pacientul/îngrijitorul trebuie: - Să înţeleagă şi să respecte importanţa depozitării şi manipulării corecte a medicamentului – Să înţeleagă şi să respecte care este echipamentul necesar pentru transportul IgSC – Să deprindă modul de utilizare a materialelor consumabile (ace, catetere, seringi) – Să ştie să aleagă locul corect pentru administrare şi să efectueze corect administrarea IgSC – Să înţeleagă corect doza care trebuie administrată – Să respecte regulile de asepsie – Să ştie să insere acul, să verifice prezenţa sângelui şi ce trebuie făcut în acest caz – Să noteze informaţiile legate de administrare (doza, locul de administrare şi numărul acestora, timp de administrare) – Să înţeleagă metoda "împingerii" ca metodă alternativă în cazul în care pompa nu poate fi folosită – Să ştie ce efecte adverse pot apărea şi ce trebuie făcut în cazul apariţiei lor – Să înţeleagă importanţa notării şi raportării efectelor adverse legate de tratament – Să revină la timp în clinică pentru evaluare şi pentru a ridica prescripţia medicală, – Să ridice la timp medicaţia din farmacia cu circuit deschis (atunci când preparatul se va administra la domiciliu). Contraindicaţii ale administrării IgSC – Anafilaxie sau reacţii sistemice severe la administrarea de imunoglobulină – Leziuni cutanate extinse (psoriazis, eczemă) – Trombocitopenie severă cu manifestări hemoragice – Afectarea capacităţii de a înţelege – Dexteritate manuală scăzută, tremor, scăderea capacităţii de prehensiune, vedere mult scăzută Încetarea administrării IgSC – la cererea pacientului/tutorelui legal – pacient necompliant – evoluţie nefavorabilă a bolii în ciuda administrării corecte a IgSC – reacţii severe la locul de administrare – unul sau mai multe criterii menţionate la contraindicaţii ale administrării IgSC TRATAMENT: Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul imunodeficienţei. Administrarea subcutanată se iniţiază în spital după ce pacientul/îngrijitorul a semnat acordul cu privire la administrarea subcutanată. Când medicul iniţiator este sigur că pacientul/îngrijitorul şi-a însuşit tehnica de administrare subcutanată (de obicei după 4 administrări), administrarea imunoglobulinei poate fi efectuată la domiciliu. Controlul în clinică va avea loc periodic, la 3 luni sau oricând la solicitarea pacientului sau a celui care îngrijeşte pacientul. Scheme de administrare Doza va fi individualizată pentru fiecare pacient în funcţie de răspunsul farmacocinetic şi clinic, astfel încât pacientul să fie liber de infecţii. A. Dacă pacientul este în tratament cu imunoglobulină de administrare intravenoasă (IgIV), este indicat ca trecerea la administrarea IgSC să se iniţieze după atingerea nivelelor serice optime de Ig. Trecerea de la administrarea intravenoasă la cea subcutanată se efectuează la 1 săptămână de la ultima administrare intravenoasă. Doza lunară de IgSC este identică cu cea administrată pe cale intravenoasă. Pentru administrarea subcutanată, această doză se va divide în patru şi se va administra săptămânal. Este posibil ca în timp, doza de IgSC care asigură starea liberă de infecţii a pacientului să scadă datorită administrării mai frecvente şi a menţinerii unor nivele plasmatice mai constante. B. Dacă pacientul este nou-diagnosticat şi optează pentru IgSC, administrarea acesteia se va face astfel: - se administrează o doză de încărcare de 0,1 g/kg/doză 4 - 5 zile consecutiv – după atingerea stării de echilibru a concentraţiilor de IgG, se administrează doze de întreţinere la intervale repetate (de obicei săptămânal), pentru a atinge o doză lunară totală de aproximativ 0,4 - 0,8 g/kg (de regulă 80 până la 100 mg/kg corp) – ajustarea dozelor şi a intervalului dintre administrări se face în funcţie de nivelul concentraţiei minime plasmatice şi de frecvenţa infecţiilor. În ultimul trimestru de sarcină, sunt necesare doze mai mari de Ig datorită trecerii transplacentare şi creşterii în greutate a gravidei. Mod de administrare: o Calea subcutanată: - Perfuzia subcutanată se realizează cu ajutorul pompei de perfuzare – doza poate fi administrată în mai multe locuri. – viteza iniţială de perfuzare este de 10 ml/oră/pompa de perfuzare. – viteza de perfuzare poate fi crescută treptat cu câte 1 ml/oră/pompă de perfuzare, la interval de trei până la patru săptămâni. – viteza de administrare recomandată trebuie respectată cu stricteţe. – când se administrează doze mari, se recomandă administrarea de doze divizate, în mai multe locuri – dimensiunea acelor folosite depinde de vârstă şi de grosimea ţesutului adipos, variind de la un diametru de 24 - 27 şi o lungime de 4 - 6 mm pentru sugari, la un diametru de 23 - 25 şi o lungime de 9 - 15 mm în cazul adulţilor. o Calea intramusculară: - Se utilizează în cazuri excepţionale, în care nu este posibilă administrarea subcutanată; – Intramuscular vor fi administrate doze mai mici de imunoglobulină care nu vor asigura nivelele plasmatice dorite de Ig – Administrarea intramusculară se va face numai de către personal medical calificat Monitorizarea în cursul administrării în spital Se vor măsura şi nota la fiecare administrare temperatura, pulsul, frecvenţa respiratorie şi tensiunea arterială cel puţin: - înainte de administrare – la încheierea administrării – se va observa pacientul pentru 20 de minute după terminare. Dacă pacientul a prezentat la o administrare anterioară o reacţie adversă, monitorizarea parametrilor menţionaţi se va face mai frecvent. Locul de administrare a IgSC Cel mai frecvent loc de administrare a IgSC este partea inferioară a abdomenului, la distanţă de cel puţin 5 cm de ombilic. De asemenea se poate administra la nivelul coapselor sau braţelor. (Figura 1) Nu se recomandă rotarea locului de injectare - utilizarea aceluiaşi loc de administrare poate să ducă la reducerea gradului de tumefacţie şi de roşeaţă care pot să apară după administrarea de IgSC. În cursul sarcinii, se recomandă evitarea administrării la nivelul abdomenului, cel mai frecvent folosit loc de infuzie fiind coapsele. (a se vedea imaginea asociată) Figura 1. Locuri de administrare a IgSC Modalitatea de administrare a IgSC Administrarea IgSC se va face în conformitate cu autorizaţia de punere pe piaţa pentru fiecare produs. Se vor respecta criteriile care se referă la doza uzuală, viteza iniţială de infuzie/pompa, ritmul de creştere a vitezei de infuzie, doza maximă administrată, volumul maxim/loc de injectare şi atenţionările special pentru pacienţii cu anumite restricţii. IgSC nu se vor injecta intravenos. Tabelul 1. Managementul unor probleme legate de administrarea subcutanată
┌──────────────┬───────────────────────┐
│ │- Evaluaţi alergia la │
│ │leucoplast - utilizaţi │
│ │leucoplast │
│ │hipoalergenic │
│ │- Evaluaţi diametrul │
│ │acului - alegeţi un ac │
│ │corespunzător volumului│
│ │de infuzat │
│ │- Evaluaţi lungimea │
│ │acului - dacă este prea│
│Reacţie la │scurt infuzia se │
│locul de │realizează intradermic │
│injectare │- Evaluaţi locul de │
│(paloare, │infuzie - poate fi prea│
│roşeaţă, │apropiat de stratul │
│prurit, │muscular │
│disconfort, │- Reduceţi viteza de │
│tumefacţie) │infuzie sau volumul per│
│ │site │
│ │- Evitaţi injectarea Ig│
│ │în stratul intradermic-│
│ │verificaţi dacă vârful │
│ │acului este uscat │
│ │înainte de introducere │
│ │- Schimbaţi locul de │
│ │infuzie │
│ │- Luaţi în considerare │
│ │aplicarea locală a unei│
│ │creme anestezice │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │- Evaluaţi acul - │
│ │asiguraţi-vă că este │
│ │inserat corect şi bine │
│ │fixat - Evaluaţi locul │
│ │de inserţie - dacă este│
│ │într-o arie supusă │
│ │mişcărilor, schimbaţi │
│Scurgere la │locul │
│locul de │- Evaluaţi lungimea │
│injectare │acului - dacă este prea│
│ │scurt, schimbaţi │
│ │lungimea acului │
│ │- Evaluaţi volumul de │
│ │infuzie - reduceţi │
│ │volumul per site │
│ │- Evaluaţi viteza de │
│ │infuzie - reducerea │
│ │acesteia poate fi utilă│
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │- Evaluaţi lungimea │
│ │acului- asiguraţi-vă că│
│ │nu este prea lung şi │
│ │iritant al peretelui │
│ │abdominal │
│Disconfort │- Asiguraţi-vă că acul │
│extrem datorat│a fost inserat ”uscat”,│
│acului │astfel încât să nu │
│ │ajungă Ig în stratul │
│ │intradermic │
│ │- Consideraţi aplicarea│
│ │locală a gheţii sau a │
│ │unei creme anestezice │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │- Asiguraţi-vă că IgSC │
│ │este adusă la │
│ │temperatura camerei │
│ │- Stabiliţi volumul/ │
│ │site, viteza de │
│Timp de │infuzie, numărul de │
│infuzie prea │site-uri │
│lung │- Verificaţi │
│ │echipamentul pentru │
│ │infuzare, ca pompa să │
│ │fie funcţională, │
│ │bateria acestea să nu │
│ │fie descărcată │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Refluarea │Scoateti acul si │
│sângelui │inseraţi un ac nou │
│ │într-un alt loc │
└──────────────┴───────────────────────┘
CONTRAINDICAŢII: – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Nu se administrează intravenos. – Nu se administrează intramuscular în caz de trombocitopenie severă sau alte tulburări ale hemostazei. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII: – Administrarea accidentală într-un vas sanguin poate determina apariţia şocului. – Imunoglobulină umană normală nu asigură protecţie împotriva hepatitei A. – Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii atenuate. o Administrarea de imunoglobulină umană normală poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat, cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, parotiditei epidemice şi varicelei, pentru o perioadă între 6 săptămâni şi 3 luni. o După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate. o În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare a eficacităţii vaccinului poate persista până la un an; ca urmare, la pacienţii cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor. - Interferenţa cu testele serologice. o După administrarea de imunoglobulină umană normală, creşterea tranzitorie în sângele pacienţilor a diverşilor anticorpi transferaţi pasiv poate determina rezultate fals pozitive la testările serologice (ex: determinarea numărului de reticulocite, concentraţiei de haptoglobină şi testului Coombs). Copii şi adolescenţi Nu există atenţionări sau precauţii specifice sau suplimentare pentru copii şi adolescenţi. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Siguranţa utilizării imunoglobulinelor subcutanate în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice controlate; Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii, fătului sau nou-născutului. Alăptarea Imunoglobulinele sunt secretate în lapte şi pot contribui la protejarea nou-născutului împotriva microorganismelor patogene cu poartă de intrare la nivelul mucoaselor. Fertilitatea Experienţa clinică privind utilizarea imunoglobulinelor arată că nu se preconizează efecte nocive asupra fertilităţii. REACŢII ADVERSE: Reacţiile adverse la imunoglobulina umană normală sunt rare. Anumite reacţii adverse pot apărea mai frecvent: o în cazul pacienţilor cărora li se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau, o când medicamentul conţinând imunoglobulina umană normală este schimbat sau o când tratamentul a fost întrerupt pentru mai mult de opt săptămâni. În cazul apariţiei de reacţii adverse severe, administrarea perfuziei trebuie întreruptă şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător. Prevenirea potenţialelor complicaţii: - injectarea foarte lentă a medicamentului la început pentru a ne asigura că pacienţii nu prezintă sensibilitate la imunooglobulina umană normală – monitorizarea cu atenţie a pacienţilor pentru orice simptom care apare în timpul administrării: o pacienţii care nu au mai fost trataţi cu imunoglobulină umană normală, pacienţii cărora li s-a schimbat medicamentul cu un medicament alternativ sau atunci când a trecut un interval lung de timp de la ultima administrare, trebuie monitorizaţi în timpul primei administrări şi în prima oră după prima administrare o toţi ceilalţi pacienţi trebuie monitorizaţi timp de cel puţin 20 minute după administrare. [] Reacţiile de hipersensibilitate: - Reacţiile reale de hipersensibilitate sunt rare; pot apărea în cazurile foarte rare de deficit de IgA cu anticorpi anti-IgA, fiind necesar ca aceşti pacienţi să fie trataţi cu precauţie. – În cazuri rare, imunoglobulina umană normală poate determina o scădere a tensiunii arteriale cu reacţie anafilactică, chiar şi la pacienţi care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană normală; suspicionarea unor reacţii de tip alergic sau anafilactic impune întreruperea imediată a administrării; în caz de şoc, va fi aplicat tratamentul medical standard. [] Tromboembolism. - Au fost observate evenimente tromboembolice arteriale şi venoase (infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, tromboze venoase profunde şi embolii pulmonare) asociate cu administrarea de imunoglobuline. – La pacienţii cu factori cunoscuţi de risc pentru evenimente trombotice (vârstă înaintată, hipertensiune arterială, diabet zaharat şi antecedente de maladii vasculare sau episoade trombotice, tulburări trombofilice ereditare sau dobândite, perioade prelungite de imobilizare, hipovolemie severă, maladii care cresc vâscozitatea sângelui) trebuie să fie luate măsuri de precauţie. – Pacienţii trebuie informaţi cu privire la primele simptome ale evenimentelor tromboembolice: dispnee, dureri, edem la nivelul membrelor, semne de focalizare neurologică şi dureri toracice şi trebuie sfătuiţi să ia imediat legătura cu medicul, în cazul apariţiei acestor simptome. – Pacienţii trebuie hidrataţi suficient, înainte de administrarea imunoglobulinelor. În cazul apariţiei efectelor adverse la administrarea la domiciliu măsurile recomandate sunt indicate în Tabelul 3. Tabelul 3. Managementul efectelor adverse la domiciliu
┌─────────────┬───────────┬─────────────┐
│Reacţie │Acţiune 1 │Acţiune 2 │
├─────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │Ia │
│Uşoară │ │Paracetamol │
│(frecvent │ │sau un │
│cutanată) │Aplică │antialergic │
│Tumefacţie │gheaţă la │dacă aşa ai │
│largă şi │locul │fost instruit│
│roşeaţă la │afectat │Tumefacţia │
│locul de │ │trebuie să se│
│inserţie │ │rezolve în │
│ │ │24-48h │
├─────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │Ia │
│Moderată │ │Paracetamol │
│Cefalee, │ │sau un │
│căldură, │ │antialergic │
│greaţă, │Opreşte │dacă aşa ai │
│frison, │infuzia │fost │
│prurit, │pentru 30 │instruit. │
│durere │de minute │Reîncepe │
│musculară, │ │administrarea│
│anxietate, │ │după │
│ameţeli, │ │dispariţia │
│iritabilitate│ │efectelor │
│ │ │adverse. │
├─────────────┼───────────┼─────────────┤
│Severă │ │ │
│Durere │ │ │
│toracică, │ │ │
│dificultate │Opreşte │ │
│în │infuzia │ │
│respiraţie, │Sună la 112│ │
│wheezing, │pentru a │Sună medicul │
│prurit sever │primi │tău sau │
│sau dacă │ajutor │asistenta ta │
│oricare │urgent │cât mai │
│dintre │Întinde-te │repede │
│simptomele │sau │ │
│uşoare sau │aşează-te │ │
│moderate │confortabil│ │
│menţionate │ │ │
│anterior se │ │ │
│agravează │ │ │
└─────────────┴───────────┴─────────────┘
PRESCRIPTORI: – Medici specialişti din unităţile sanitare care derulează PROGRAMUL NAŢIONAL DE TRATAMENT PENTRU BOLI RARE pentru sindroame de imunodeficienţă primară" 32. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 264, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265 cod (A10AE54) DCI: COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) cu următorul cuprins: " DCI: COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) Indicaţie: COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este indicat la adulţi, în asociere cu metformină, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic atunci când acesta nu a fost obţinut cu metformină administrată în monoterapie sau cu metformină administrată în asociere cu un alt medicament antidiabetic oral sau cu insulină bazală. Criterii de includere în tratamentul specific: COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în asociere cu metformină, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulţi, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară. Doze şi mod de administrare COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este disponibil sub formă de stilouri injectoare (pen-uri), care oferă diferite opţiuni de administrare, adică stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10-40). COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unităţi/ml + 50 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 10 şi 40 unităţi insulină glargin, în combinaţie cu 5-20 μg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10-40). Pentru a evita erorile de medicaţie, medicul prescriptor trebuie să se asigure că sunt menţionate în prescripţie concentraţia corectă şi numărul corect de trepte de dozare. Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. Doza de lixisenatidă este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină glargin, nefiind necesară o titrare separată a lixisenatidei. Doza iniţială Tratamentul cu insulină bazală sau cu medicamente antidiabetice orale, altele decât metformină, trebuie întrerupt înainte de iniţierea administrării de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). Doza iniţială de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior şi, pentru a nu depăşi doza iniţială recomandată pentru lixisenatidă de 10 μg:
┌─────────────────┬──────────────────────────────┐
│ │Tratament anterior │
│ ├────────────┬────────┬────────┤
│ │ │Insulină│Insulină│
│ │Tratament │glargin │glargin │
│ │antidiabetic│(100 │(100 │
│ │oral │unităţi/│unităti/│
│ │(pacienţi │ml)**) │ml) │
│ │netrataţi cu│≥20 şi │**) ≥30 │
│ │insulină) │<30 │şi ≤60 │
│ │ │unităţi │unităţi │
├────────┬────────┼────────────┼────────┼────────┤
│ │ │ │20 │ │
│ │Stiloul │ │trepte │ │
│ │injector│10 trepte de│de │ │
│ │(pen-ul)│dozare (10 │dozare │ │
│ │Suliqua │unităţi/5 │(20 │ │
│Doza │(10-40) │µg)*) │unităţi/│ │
│iniţială│ │ │10 µg) │ │
│şi │ │ │*) │ │
│stiloul ├────────┼────────────┼────────┼────────┤
│injector│ │ │ │30 │
│(pen-ul)│Stiloul │ │ │trepte │
│ │injector│ │ │de │
│ │(pen-ul)│ │ │dozare │
│ │Suliqua │ │ │(30 │
│ │(30-60) │ │ │unităţi/│
│ │ │ │ │10 µg) │
│ │ │ │ │*) │
└────────┴────────┴────────────┴────────┴────────┘
*) unităţi insulina glargin (100 unităţi/ml)/μg lixisenatidă **) Dacă se utilizează o insulină bazală diferită. ● Pentru insulina bazală administrată de două ori pe zi sau pentru insulina glargin (300 unităţi/ml), doza totală zilnică utilizată anterior trebuie scăzută cu 20% pentru a selecta doza iniţială de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). ● Pentru orice altă insulină bazală, trebuie aplicată aceeaşi regulă ca în cazul insulinei glargin (100 unităţi/ml). Doza zilnică maximă este de 40 unităţi de insulină glargin şi 20 μg lixisenatidă, ceea ce corespunde la 40 trepte de dozare. ● COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie injectat o dată pe zi, în ora de dinaintea unei mese. Este preferabil ca injecţia să fie efectuată în fiecare zi înainte de aceeaşi masă, după ce a fost aleasă cea mai convenabilă masă. Ajustarea dozei Doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se stabileşte în conformitate cu necesarul de insulină al fiecărui pacient în parte. Se recomandă să se optimizeze controlul glicemic prin ajustarea dozei pe baza glicemiei în condiţii de repaus. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în timpul stabilirii dozei şi în săptămânile ulterioare. Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10-40), doza poate fi ajustată până la 40 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen). ● Pentru doze > 40 trepte de dozare/zi, nu se mai poate realiza ajustarea dozei, aceasta fiind momentan doza maximă disponibilă. ● Pentru doze totale zilnice > 60 trepte de dozare/zi, nu trebuie utilizat COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). Ajustarea dozei şi a orei de administrare a COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie efectuată de către pacienţi numai sub supraveghere medicală, cu monitorizare adecvată a glicemiei. Atenţionări speciale: 1. Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate fi utilizat la pacienţii vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Pentru lixisenatidă, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Experienţa terapeutică cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE - LIXISENATIDUM) la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani este limitată. 2. Insuficienţă renală COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi cu afecţiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experienţă terapeutică privind utilizarea lixisenatidei. Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoare sau moderată, care utilizează COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei. 3. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacităţii diminuate de gluconeogeneză şi scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). 4. Copii şi adolescenţi COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi. III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Pacientul va fi monitorizat de către medical prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c, creatinina, rata filtrării glomerulare la iniţierea fragmentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni. 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c). 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţa cât mai bun. IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. V. Precauţii: COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. 1. Hipoglicemie Hipoglicemia a fost reacţia adversă observată, raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). Hipoglicemia poate apărea dacă doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă şi pot necesita ajustarea dozei. Aceşti factori includ: - schimbare a zonei de injectare - îmbunătăţire a sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) - activitate fizică neobişnuită, crescută sau prelungită - afecţiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat de alimente - omitere a unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecţiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism şi în insuficienţa glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament concomitent cu anumite alte medicamente - lixisenatida şi/sau insulina în asociere cu o sulfoniluree pot duce la creşterea riscului de hipoglicemie. Prin urmare, COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie administrat în asociere cu o sulfoniluree. Doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. 2. Pancreatită acută Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Au fost raportate câteva evenimente de pancreatită acută pentru lixisenatidă, cu toate că nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM); dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită. 3. Afecţiuni gastro-intestinale severe Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro-intestinale. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat la pacienţii cu afecţiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la această grupă de pacienţi. 4. Insuficienţă renală severă La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, nu există experienţă terapeutică. Nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal 5. Medicamente administrate concomitent. Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor administrate pe cale orală. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbţie gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust. Recomandări specifice referitoare la administrarea unor astfel de medicamente sunt prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului LIXILAN extins. 6. Deshidratare: Pacienţii trataţi cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita depleţia de lichide. 7. Formare de anticorpi Administrarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formare de anticorpi anti-insulină glargin şi/sau anti-lixisenatidă. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi poate face necesară ajustarea dozei de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie. Evitarea erorilor de medicaţie Pacienţii trebuie instruiţi să verifice întotdeauna eticheta stiloului injector (pen-ului) înainte de fiecare injecţie, pentru a evita înlocuirea accidentală a unei concentraţii de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) cu cealaltă şi înlocuirea din greşeală cu alte medicamente antidiabetice injectabile. Pentru a evita erorile de administrare şi un potenţial supradozaj, nici pacienţii şi nici profesioniştii din domeniul sănătăţii nu trebuie să utilizeze niciodată o seringă pentru a extrage medicamentul din cartuşul aflat în stiloul injector (pen-ul) preumplut. Grupe de pacienţi neinvestigate Nu a fost studiată schimbarea tratamentului de la un agonist al receptorilor GLP-1. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat în asociere cu inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), medicamente sulfonilureice, glinide, pioglitazonă şi inhibitori ai co-transportorului sodiu/glucoză 2 (SGLT-2). Reacţii adverse a. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost hipoglicemia şi reacţiile adverse gastro-intestinale. Tulburări gastro-intestinale Reacţiile adverse gastro-intestinale (greaţă, vărsături şi diaree) au fost reacţiile adverse raportate frecvent în timpul perioadei de tratament. Reacţiile adverse gastro-intestinale au fost predominant uşoare şi tranzitorii. b. Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii alergice (urticarie) posibil asociate cu Suliqua au fost raportate la 0,3% din pacienţi. În timpul utilizării după punerea pe piaţă a insulinei glargin şi a lixisenatidei, au fost raportate cazuri de reacţii alergice generalizate, inclusiv reacţie anafilactică şi angioedem. c. Imunogenitate: Administrarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formarea de anticorpi împotriva insulinei glargin şi/sau a lixisenatidei. După 30 săptămâni de tratament cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în două studii clinice de fază 3, incidenţa formării de anticorpi anti-insulină glargin a fost de 21,0% şi 26,2%. La aproximativ 93% din pacienţi, anticorpii anti-insulină glargin au prezentat reactivitate încrucişată la insulina umană. Incidenţa formării de anticorpi anti-lixisenatidă a fost de aproximativ 43%. Nici statusul anticorpilor anti-insulină glargin, nici al anticorpilor anti-lixisenatidă nu au avut un impact relevant clinic asupra siguranţei sau eficacităţii. d. Reacţii la nivelul locului de injectare. Anumiţi pacienţi (1,7%) care urmează terapie care conţine insulină, inclusiv COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), au prezentat eritem, edem local şi prurit la locul injectării. VII. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Iniţierea, continuarea şi monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet conform prevederilor legale în vigoare. Prescripţia medicală trebuie să menţioneze intervalul de doze şi concentraţia stiloului injector (pen-ului) preumplut combinaţii (insuline glargine + lixisenatidum), precum şi numărul de trepte de dozare care trebuie administrate." 33. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 266 cod (L01CD04) DCI: CABAZITAXELUM cu următorul cuprins: " DCI CABAZITAXELUM I. Indicaţie JEVTANA este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, trataţi anterior după o schemă de tratament conţinând docetaxel. II. Criterii de includere 1. Diagnostic de carcinom al prostatei, confirmat histopatologic 2. Boala metastatică (diagnostic de stadiu stabilit imagistic) 3. Rezistenţa la "castrare" sau hormonorezistentă 4. Obligatoriu, trebuie să fi fost administrată anterior chimioterapie cu docetaxel 5. ECOG 0-2 6. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă - în opinia medicului curant, specialist în Oncologie Medicală III. Criterii de excludere 1. Hipersensibilitate la cabazitaxel, la alţi taxani sau la polisorbat 80 sau la oricare dintre excipienţi. 2. Număr de neutrofile mai mic de 1500/mmc. 3. Insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 x LSVN). 4. Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene IV. Mod administrare Utilizarea JEVTANA trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea medicamentelor citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în administrarea chimioterapiei antineoplazice. Trebuie să fie disponibile facilităţi şi echipamente pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate grave, cum sunt hipotensiunea arterială şi bronhospasmul. Premedicaţie Premedicaţia recomandată conform schemei de tratament trebuie să fie utilizată cu cel puţin 30 minute înaintea fiecărei administrări a medicamentului JEVTANA cu următoarele medicamente administrate pe cale intravenoasă pentru a reduce riscul şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate: - antihistaminic (dexclorfeniramină 5 mg sau difenhidramină 25 mg sau un medicament echivalent), – corticosteroid (dexametazonă 8 mg sau un medicament echivalent) şi – antagonist H2 (ranitidină sau un medicament echivalent) Profilaxia cu antiemetice este recomandată şi se pot administra pe cale orală sau intravenoasă, după cum este necesar. Pe tot parcursul tratamentului, trebuie asigurată hidratarea adecvată a pacientului pentru a preveni complicaţiile, cum este insuficienţa renală. Doze Doza recomandată de cabazitaxel este de 25 mg/mp administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 1 oră, la interval de 3 săptămâni, în asociere cu 10 mg prednison sau prednisolon administrat pe cale orală, zilnic, pe tot parcursul tratamentului. Ajustarea dozelor - conform informaţiilor din RCP. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariţia toxicităţilor ce depăşesc beneficiul terapeutic. Riscul de neutropenie: Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la cabazitaxel. Hemoleucograma trebuie efectuată atât înaintea unui nou ciclu de cabazitaxel, cât şi la 6 - 8 zile după administrarea acestuia. Pacienţilor trataţi cu cabazitaxel li se poate administra profilactic G-CSF, conform ghidurilor Asociaţiei Americane de Oncologie Clinică (American Society of Clinical Oncology (ASCO)) şi/sau ghidurilor instituţionale în vigoare, pentru a reduce riscul sau pentru a aborda terapeutic complicaţiile neutropeniei (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacienţii cu factori de risc crescut (vârsta > 65 ani, status de performanţă slab, episoade anterioare de neutropenie febrilă, cure anterioare de iradiere extinsă, status nutriţional deficitar sau alte comorbidităţi grave) care îi predispun la un risc crescut de complicaţii ale neutropeniei prelungite. V. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, administrarea cabazitaxelului trebuie efectuată cu prudenţă şi sub supraveghere atentă din punct de vedere al siguranţei, trebuie scăzută doza de cabazitaxel la 20 mg/mp. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1,5 şi ≤ 3,0 x LSVN), doza maximă tolerată (DMT) a fost de 15 mg/mp. Cabazitaxelul nu trebuie administrat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale ≥ 3 x LSVN). Pacienţi cu insuficienţă renală Cabazitaxelul este excretat în proporţie foarte mică prin rinichi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală, care nu necesită şedinţe de hemodializă. Pacienţii care prezintă boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei CICR < 15 ml/min şi 1,73 mp) trebuie trataţi cu precauţie şi monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului. Vârstnici Nu se recomandă nicio ajustare specifică a dozei în cazul utilizării cabazitaxelului la pacienţi vârstnici. Utilizarea concomitentă a medicamentelor Trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor care sunt inductori puternici sau inhibitori puternici ai CYP3A. Cu toate acestea, dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A, trebuie avută în vedere o scădere a dozei de cabazitaxel cu 25%. Copii şi adolescenţi Cabazitaxel nu prezintă indicaţie relevantă la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea cabazitaxel la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite VI. Monitorizare - Imagistic: va fi evaluat răspunsul la tratament, prin tehnici de diagnostic imagistic de înaltă performanţă (CT, RMN, scintigrafie osoasă sau PET-CT) la intervale regulate, cuprinse între 2 şi 6 luni, în funcţie de decizia medicului curant – Biologic: valori hematologice şi biochimice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă - în opinia medicului curant. Va fi efectuat un set minim de analize înainte de fiecare administrare a cabazitaxel-ului (hemograma, creatinina, GOT, GPT, glicemie). – PSA va fi monitorizat periodic, la intervale cuprinse între 1 şi 3 luni, în funcţie de decizia medicului curant VII. Prescriptori Iniţierea şi continuarea tratamentului se fac de către medicii din specialitatea oncologie medicală." 34. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 266, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 267 cod (J05AX6) DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC, CU MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERON-FREE) cu următorul cuprins: " DCI: PROTOCOL terapeutic în Hepatită cronică şi Ciroză hepatică compensată cu VHC, cu medicamente cu acţiune antivirală directă (interferon-free): DCI: Sofosbuvirum + Ledypasvirum (Harvoni) DCI: Ombitasvirum + Paritaprevirum Ritonavirum (Viekirax) + Dasabuvirum (Exviera); DCI: Elbasvirum + Grazoprevirum (Zepatier) I. PACIENŢII CU HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU FIBROZA UŞOARĂ SAU MODERATĂ (F1 - F2) 1. Criterii de includere a) Pacienţi naivi (fără tratamente antivirale anterioare-peg interferon în asociere cu Ribavirina) cu hepatită cronică cu fibroză F1 şi F2 b) Pacienţi care au fost în tratament antiviral anterior (experimentaţi) cu pegInterferon + Ribavirină - cu fibroza F1 şi F2 c) Pacienţi cu coinfecţie VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele regionale HIV/SIDA de către medici specialişti boli infecţioase) d) Pacienţi cu HCC tratat curativ (ablaţie, rezecţie, TACE/TARE) vor primi tratament antiviral la minimum 6 luni post-tratament, şi va fi precedat de o examinare CT sau IRM dinamica cu contrast de înaltă calitate pentru excluderea recidivei tumorale e) Pacienţi cu afecţiuni maligne extrahepatice trataţi curativ în stadii precoce, după evaluare imagistică şi acordul specialistului oncolog/hematolog. f) Pacienţi cu transplant de organe solide altul decât cel hepatic, cu fibroză F0, F1 sau F2, la care durata estimată de viaţă este peste 1 an de la transplant, g) Pacienţi cu coinfecţie sau infecţie ocultă VHB-VHC 2. Evaluarea pre-terapeutică a) Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin - Fibroscan sau – Fibromax sau – PBH Vor fi luate în considerarea şi determinările anterioare sau curente care arată existenţa fibrozei F1 sau F2 (PBH sau Fibroscan sau Fibromax) dar nu mai vechi de 2 ani b) Determinarea cantitativă a ARN-VHC (ARN VHC peste limita de detecţie ≥ 15 UI/ml). Tratamentul este indicat indiferent de valoarea ARN VHC c) Transaminazele serice (ALT, AST) d) Hemograma e) Creatinina serică; f) În caz de suspiciune clinică şi/sau biologică se va investiga eventuala existenţă a unor alte cauze de afectare hepatică: VHB (AgHBs, Ac anti-HBc), consumul excesiv de alcool, sindromul metabolic (NASH), Hepatita autoimună, HIV etc. fără a reprezenta contraindicaţie pentru iniţierea tratamentului antiviral pentru tratamentul infecţiei cronice cu VHC. g) Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor) 3. Criterii de excludere/contraindicaţii a) Afecţiuni maligne extrahepatice care nu beneficiază de tratament cu potenţial curativ b) Contraindicaţiile medicamentoase: cu impact asupra citocromului P-450: carbamazepină, fenitoină etc c) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Harvoni, Zepatier, Viekirax + Exviera 4. Tratament cu una dintre următoarele opţiuni-posologie: 1. Harvoni: 1 cpr. pe zi cu sau fără alimente sau 2. Zepatier: 1 cpr. pe zi cu sau fără alimente sau 3. Viekierax 2 cpr. dimineaţa + Exviera - 1 cpr. dimineaţa şi 1 cpr. seara, cu alimente 5. Durata tratamentului: a) Pacienţii naivi, fără complicaţii sau comorbidităţi - 8 săptămâni pentru Harvoni şi Viekirax+Exviera, 12 săptămâni pentru Zepatier b) Pacienţii experimentaţi, pacienţii naivi cu complicaţii şi comorbidităţi: 12 săptămâni indiferent de opţiunea terapeutică aleasă 6. Monitorizarea tratamentului Persistenţa valorilor crescute ale transaminazelor serice impune evaluarea şi depistarea unor eventuale alte cauze de afectare hepatică: VHB, VHD, Hepatită autoimună; NASH, Hepatită alcoolică, alte hepatite virale (VHA, VHE), infecţii HIV, EB, CMV etc. Dacă pe parcursul monitorizării tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă, se constată creşterea transaminazelor şi/sau viremiei VHB (ADN-VHB), iar AcHBs negativ şi Ac HBc pozitiv se va face tratament preventiv de reactivare a VHB timp de 12 săptămâni cu analogi nucleotidici/zidici. Pacienţii cu coinfecţie sau infecţie ocultă VHC-VHB confirmată la iniţierea tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă, vor primi tratament concomitent cu analogi nucleotidici/zidici conform prevederilor protocolului terapeutic în hepatită cronică şi ciroză hepatică cu virus VHB (LB01B) La terminarea tratamentului: Transaminazele serice, Hemograma La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHC 7. Criterii de evaluare a rezultatului terapiei c) Răspuns viral susţinut (RVS-12): - ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. d) Eşec terapeutic: - ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detecţie la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. 8. Prescriptori Medicii specialişti în gastroenterologie şi medicii specialişti în boli infecţioase, în contract cu CAS din centrele: Bucureşti, Bacău, Braşov, Cluj, Constanţa, Craiova, Galaţi, Iaşi, Oradea, Piteşti, Sibiu, Târgu Mureş, Timişoara. II. PACIENŢII HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU FIBROZA F3 SAU F4 (CIROZA COMPENSATĂ) 1. Criterii de includere a) Pacienţi naivi (fără tratamente antivirale anterioare pe bază de interferon) cu fibroza F3-F4 (ciroză compensată). b) Pacienţi experimentaţi (tratamente antivirale anterioare cu peg interferon + Ribavirină) cu fibroza F3-F4 (ciroză compensată). c) Pacienţii cu coinfecţie VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele regionale HIV/SIDA de către medici specialişti boli infecţioase) cu fibroza F3-F4 (ciroză compensată) d) Pacienţii cu coinfecţie sau infecţie ocultă VHC-VHB, e) Pacienţii cu hepatocarcinom (HCC) pot fi trataţi dacă au indicaţie de transplant hepatic sau dacă HCC a fost tratat prin rezecţie sau ablaţie sau TACE şi nu sunt semne de recurenţă (CT/IRM cu substanţă de contrast) la 6 luni de la procedură. f) Pacienţi cu transplant de organe solide altul decât cel hepatic, la care durata estimată de viaţă este de peste 1 an de la transplant. g) Pacienţi cu afecţiuni maligne extrahepatice trataţi curativ în stadii precoce, după evaluare imagistică şi acordul specialistului oncolog/hematolog. 2. Evaluarea pre-terapeutică a) Evaluarea fibrozei hepatice (Metavir) prin: - Puncţie biopsie hepatică (PBH) sau – Fibroscan sau – Fibromax Atunci când ciroza este evidentă (clinic, imagistic) sau sunt prezente semnele hipertensiunii portale (varice esofagiene) - evaluarea gradului fibrozei nu mai este necesară. Vor fi luate în considerare evaluările anterioare (PBH sau Fibroscan sau Fibromax) care arată prezenţa fibrozei severe (F3-F4) dar nu mai vechi de 2 ani. b) ARN-VHC (peste limita de detecţie ≥ 15 UI/ml)-indiferent de valoare. c) Transaminazele serice (ALT, AST) - indiferent de valoare d) Hemograma e) Albumina serica f) Bilirubina g) TP (INR) pentru fibroza F4 se calculează scorul Child-Pugh care trebuie să fie ≤ 6 h) Alfa-fetoproteina; în cazul în care nivelul seric al AFP depăşeşte 50 ng/ml, se recomandă examen CT sau IRM abdomen cu substanţa de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului i) Creatinina serică - rata de filtrare glomerulară; j) Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT şi/sau RMN cu substanţă de contrast) k) Endoscopia digestivă superioară (varice esofagiene, risc de sângerare, gastropatie portal-hipertensivă) l) În caz de suspiciune clinică şi/sau biologică se va investiga eventuala existenţă a unor alte cauze de afectare hepatică: VHB (AgHBs, Ac anti-HBc), consumul excesiv de alcool, sindromul metabolic (NASH), Hepatita autoimună, HIV etc. fără a reprezenta contraindicaţie pentru iniţierea tratamentului antiviral pentru tratamentul infecţiei cronice cu VHC.. m) Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc.) impun consumarea şi evaluarea contraindicaţiilor din punct de vedere al specialităţii respective pentru introducerea tratamentului antiviral. n) Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor sau http//www.hepdruginteractions.org). Nota: investigaţiile de la pct. e) - k) sunt necesare doar la pacienţii cu fibroza (F4) pentru calcularea scorului Child-Pugh, evaluarea funcţiei renale, a riscului de sângerare variceală sau excluderea HCC. 3. Criterii de excludere/contraindicaţii a) Cirozele decompensate (ascita, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică peritonită bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, scorul Child-Pugh > 6 puncte b) Cancerele hepatice tratate prin rezecţie, ablaţie, TACE la mai puţin de 6 luni de la procedura sau dacă sunt semne (CT/IRM) de activitate/recidivă post procedură. c) Afecţiuni maligne extrahepatice care nu beneficiază de tratament cu potenţial curativ d) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produseior Harvoni, Zepatier, Viekirax+Exviera 4. Tratament cu una dintre următoarele opţiuni-posologie: 1. Harvoni: 1 cpr pe zi cu sau fără alimente sau 2. Zepatier: 1 cpr pe zi cu sau fără alimente sau 3. Viekierax 2 cpr dimineaţa + Exviera - 1 cpr. dimineaţa şi 1 cpr. seara, cu alimente 5. Durata tratamentului: a) pacienţii naivi, fără ciroză hepatică, fără complicaţii şi comorbidităţi - 8 săptămâni pentru Harvoni, 12 săptămâni pentru Viekirax + Exviera şi Zepatier b) Pacienţii naivi, cu complicaţii şi comorbidităţi, pacienţii experimentaţi - 12 săptămâni indiferent de opţiunea terapeutică aleasă 6. Monitorizarea tratamentului - Persistenţa valorilor crescute ale transaminazelor serice impune evaluarea şi depistarea unor eventuale alte cauze de afectare hepatică: VHB, VHD, Hepatită autoimună; NASH, Hepatită alcoolică, alte hepatite virale (VHA, VHE), infecţii HIV, EB, CMV etc. Dacă pe parcursul monitorizării tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă, se constată creşterea transaminazelor şi/sau viremiei (ADN-VHB), iar Ac HBs negativ şi AcHBc pozitiv se va face tratament preventiv de reactivare a VHB timp de 12 săptămâni cu analogi nucleotidici/zidici. – Pacienţii cu coinfecţie sau infecţie ocultă VHC-VHB confirmată la iniţierea tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă, vor primi tratament concomitent cu analogi nucleotidici/zidici conform prevederilor protocolului terapeutic în hepatită cronică şi ciroză hepatică cu virus VHB (LB01B). La sfârşitul tratamentului (săptămâna 12) evaluare biochimică: ALT, AST, scorul Child (F4). La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHC Pacienţii cu ciroză (F4) vor fi evaluaţi la fiecare 6 luni biochimic, ecografic, endoscopic (riscul de decompensare, de HDS şi HCC deşi mai redus, se menţine) 7. Criterii de evaluare a rezultatului tratamentului a) Răspuns viral susţinut (RVS-12): - ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. b) Eşec terapeutic: - ARN-VHC detectabil, indiferent de nivelul de detecţie, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. 8. Prescriptori Medicii specialişti în gastroenterologie şi medicii specialişti în boli infecţioase în contract cu CAS din centrele: Bucureşti, Bacău, Braşov, Cluj, Constanţa, Craiova, Galaţi, Iaşi, Oradea, Piteşti, Sibiu, Târgu Mureş, Timişoara. III. PACIENŢI INFECTAŢI CU VIRUSUL HEPATIC C CU INSUFICIENŢA RENALĂ CRONICĂ AFLAŢI ÎN DIALIZĂ 1. Criterii de includere Pacienţii cu insuficienţă renală cronică (rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min la 1,73 mp, creatinina mai mare de 2 mg/dL), aflaţi în dializa indiferent de gradul de fibroza hepatică 2. Evaluarea pre-terapeutică a) ARN-VHC (peste limita de detecţie 15 UI/ml) - indiferent de valoare b) Evidenţierea fibrozei hepatice-indiferent de stadiu prin oricare dintre metodele neinvazive sau invazive existente (Fibroscan sau Fibromax sau PBH). Vor fi luate în considerare şi eventualele determinări anterioare, dar nu mai vechi de 2 ani. c) Transaminazele serice (ALT, AST); d) Hemograma e) Teste funcţionale hepatice: albumina, bilirubina, GGT, fosfataza alcalină f) TP(INR) g) Alfa-fetoproteina; în cazul în care nivelul seric al AFP depăşeşte 50 ng/ml, se recomandă examen CT sau IRM abdomen cu substanţa de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului h) Creatinina serică-rata de filtrare glomerulară; i) Ecografie abdominală (suspiciunea de HCC-impune CT/IRM cu substanţă de contrast) j) Endoscopie (varice esofagiene)- la pacienţii cu suspiciune de ciroză; k) În caz de suspiciune clinică şi/sau biologică se va investiga aventuala existenţă a unor alte cauze de afectare hepatică: VHB (AgHBs, Ac anti HBc), consumul excesiv de alcool, sindromul metabolic (NASH), Hepatita autoimună HIV etc. fără a reprezenta contraindicaţie pentru iniţierea tratamentului antiviral pentru tratamentul infecţiei cronice cu VHC.. l) Bolile asociate (pulmonare, cardiace, etc) impun consultarea şi evaluarea contraindicaţiilor din punct de vedere al specialităţii respective pentru introducerea tratamentului antiviral. m) Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor sau http//www.hepdruginteractions.org) Nota: Investigaţiile menţionate la pct. e) - j) sunt necesare doar la pacienţii cu fibroza (F4) pentru calcularea scorului Child-Pugh, evaluarea funcţiei renale, a riscului de sângerare variceală sau excluderea HCC 3. Criterii de excludere/contraindicaţii a) Cirozele decompensate (ascita, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică peritonită bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, scorul Child-Pugh > 6 puncte b) Cancerele hepatice care nu au indicaţie de transplant hepatic, cele tratate prin rezecţie, ablaţie, TACE la mai puţin de 6 luni de la procedură sau dacă sunt semne (CT/IRM) de actvitate/recidivă post procedură. c) Afecţiuni maligne extrahepatice care nu beneficiază de tratament cu potenţial curativ d) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Zepatier, Viekirax + Exviera 4. Tratament cu una dintre următoarele opţiuni-posologie: 1. Zepatier: 1 cpr. pe zi cu sau fără alimente sau 2. Viekierax: 2 cpr. dimineaţa + Exviera-1 cpr. dimineaţa şi 1 cpr. seara, cu alimente 5. Durata tratamentului: 12 săptămâni 6. Monitorizarea tratamentului Se va face în colaborare cu medicii specialişti nefrologi, având în vedere contraindicaţiile şi interacţiunile medicamentoase potenţiale. Persistenţa valorilor crescute ale transaminazelor serice impune evaluarea şi depistarea unor eventuale alte cauze de afectare hepatică: VHB, VHD, Hepatită autoimună; NASH, Hepatită alcoolică, alte hepatite virale (VHA, VHE), infecţii HIV, EB, CMV etc. Dacă pe parcursul monitorizării tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă, se constată creşterea transaminazelor şi/sau viremiei (ADN-VHB), iar HBs negativ şi HBc pozitiv se va face tratament preventiv de reactivare a VHB timp de 12 săptămâni cu analogi nucleotidici/zidici. - Pacienţii cu coinfecţie sau infecţie ocultă VHC-VHB confirmată la iniţierea tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă, vor primi tratament concomitent cu analogi nucleotidici/zidici conform prevederilor protocolului terapeutic în hepatită cronică şi ciroză hepatică cu virus VHB (LB01B). La sfârşitul tratamentului (săptămâna 12) evaluare biochimică: ALT, AST, scorul Child (F4). La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHC Pacienţii cu ciroză (F4) vor fi evaluaţi la fiecare 6 luni biochimic, ecografic, endoscopic (riscul de decompensare, de HDS şi HCC deşi mai redus, se menţine) 7. Criterii de evaluare a rezultatului terapiei a) Răspuns viral susţinut (RVS-12): - ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. b) Eşec terapeutic: - ARN-VHC detectabil, indiferent de nivelul de detecţie la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. 8. Prescriptori Medicii specialişti în gastroenterologie şi medicii specialişti în boli infecţioase în contract cu CAS din centrele: Bucureşti, Bacău, Braşov, Cluj, Constanţa, Craiova, Galaţi, Iaşi, Oradea, Piteşti, Sibiu, Târgu Mureş, Timişoara, în colaborare cu medicul specialist nefrolog care are în evidenţă pacientul. IV. PACIENŢI INFECTAŢI CU VIRUSUL HEPATIC C CU TRANSPLANT HEPATIC I. Indicaţii Pacienţii post transplant hepatic HCV - pozitivi indiferent de gradul de fibroză hepatică, la care durata estimată de viaţă se apreciază că este mai mare de 1 an 1. Evaluare preterapeutică a. ARN-VHC: detectabil (limită de detecţie > 15 UI/ml)-indiferent de valoare b. Evaluarea fibrozei hepatice: prin orice mijloace invasive sau non-invasive de evaluare a fibrozei hepatice: PBH sau Fibroscan sau Fibromax. Vor fi luate în considerare şi eventualele determinări anterioare, dar nu mai vechi de 2 ani. În cazul în care criteriile clinice, biologice, imagistice, endoscopice permit diagnosticul de Ciroză hepatică, nu mai este necesară evaluarea stadiului fibrozei. În cazul cirozelor decompensate aspectul clinic, biologic (scorul Child-Pugh > 6) imagistic sunt suficiente pentru diagnostic c. Anticorpi (IgG.IgM) anticitomegalovirus d. ALT, AST-indiferent de valoare e. Hemograma f. Bilirubină g. Albumină h. TP(INR)- se va calcula scorul Child-Pugh i. AFP j. Uree k. Creatinină serică. Se va calcula rata de filtrare glomerulară. l. Ecografie abdominală m. Explorare imagistică (CT sau/şi IRM cu substanţă de contrast după caz,) la suspiciunea ecografică de Hepatocarcinom (HCC) sau/şi AFP ≥ 50 ng/ml. n. În caz de suspiciune clinică şi/sau biologică se va investiga eventuala existenţă a unor alte cauze de afectare hepatică: VHB (AgHBs, Ac anti-HBc, consumul excesiv de alcool, sindromul metabolic (NASH), Hepatita autoimună, HIV etc. fără a reprezenta contraindicaţie pentru iniţierea tratamentului antiviral pentru tratamentul infecţiei cronice cu VHC. p. Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc) impun consultarea şi evaluarea contraindicaţiilor din punct de vedere al specialităţii respective pentru introducerea tratamentului antiviral. r. Lista completă a medicamentelor pe care le ia pacientul. Interacţiunile medicamentoase sunt multiple şi vor fi evaluate prin consultarea Rezumatul caracteristicilor produselor sau http//www.hepdruqinteractions.org Nota: Investigaţiile menţionate la pct. f) - m) sunt necesare doar la pacienţii cu fibroza (F4) pentru calcularea scorului Child-Pugh, evaluarea funcţiei renale, a riscului de sângerrare variceală sau excluderea HCC 2. Criterii de excludere/Contraindicaţii a) Pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min la 1,73 mp, Creatinina serică > 2 mg/dL) pentru Harvoni b) Pacienţii a căror durată estimată de viaţă se apreciază că va fi mai mică de 1 an. c) Afecţiuni maligne extrahepatice în evoluţie d) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Harvoni, Viekirax+Exviera 3. Medicii prescriptori: Medicii din specialitatea gastroenterologie din centrele în care s-a efectuat transplantul hepatic 4. Posologie-durata tratamentului: A. Harvoni (sofosbuvir 400 mg + Ledipasvir 90 mg) 1 tb/zi + Ribavirina 1000 mg sau 1200 mg în funcţie de greutatea corporală. Durata tratamentului este de 12 săptămâni - pentru pacienţii cu Hepatita cronică (F0-F3) sau ciroză compensată (F4) La cirozele decompensate la dozele de Harvoni enunţate (sofosbuvir 400 mg + Ledipasvir 90 mg) se adaugă Ribavirină în doza iniţială 600 mg/zi şi dozele se cresc treptat în funcţie de toleranţa pacientului până la dozele uzuale (2 x 500 mg pacienţii sub 75 kg la 2 x 600 la cei peste 75 Kg: - durata tratamentului-12 săptămâni) La pacienţii la care valorile hemoglobinei scad sub tratament sub 10 g/dl se reduce doza de ribavirină în trepte cu 200 mg la 2 săptămâni. Dacă Hg scade sub 8,5 g/dl în ciuda reducerii treptate a dozelor se întrerupe administrarea Ribavirinei. Durata tratamentului este de 12 săptămâni. La pacienţii cu intoleranţă la Ribavirina, la cei cu hemoglobina ≤ 10 g/dl la începutul terapiei- tratamentul se face fără Ribavirină. Durata tratamentului este de 12 săptămâni. B - Viekierax 2 cpr. dimineaţa + Exviera - 1 cpr. dimineaţa şi 1 cpr. seara, cu alimente + Ribavirina 1000 mg sau 1200 mg în funcţie de greutatea corporală (se începe cu Ribavirina 600 mg/zi şi dozele se cresc treptat în funcţie de toleranţa pacientuui până la doza maximă tolerată, conform recomandărilor din rezumatul caracteristicilor produsului). Durata tratamentului este de 24 săptămâni - pentru pacienţii cu Hepatita cronică (F0-F3) sau ciroză compensată (F4). 5. Criterii de evaluare a răspunsului la tratament e) Răspuns viral susţinut (RVS-12): - ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. f) Eşec terapeutic: - ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detecţie la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. 6. Monitorizarea pacienţilor: ● După obţinerea răspunsului terapeutic virusologie - pacienţii vor fi monitorizaţi în centrele de transplant conform protocoalelor specifice pacienţilor transplantaţi. Pe durata tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă se poate produce exacerbare a infecţiei cu virus B. La pacienţii cu semne de exacerbare a infecţiei (creşterea transaminazelor şi/sau Viremiei (ADN-VHB) se va face tratament concomitent cu analogi nucleotidici/zidici conform prevederilor protocolului terapeutic în hepatită cronică şi ciroză hepatică cu virus VHB (LB01B)." ----- 
