Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Email RSS Trimite prin Yahoo Messenger pagina:   ANEXĂ din 27 mai 2022  privind modificarea şi completarea anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, şi a normelor metodologice privind implementarea acestora    Twitter Facebook
Cautare document
Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!
X

 ANEXĂ din 27 mai 2022 privind modificarea şi completarea anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, şi a normelor metodologice privind implementarea acestora

EMITENT: Ministerul Sănătăţii
PUBLICAT: Monitorul Oficial nr. 541 bis din 2 iunie 2022
──────────
        Conţinută de ORDINUL nr. 1.462/347/2022, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 541 din 2 iunie 2022.
──────────
    1. La anexa nr. 1, în tabel, după poziţia 316 se introduc 7 noi poziţii, poziţiile 317 - 323, cu următorul cuprins:

┌───┬────────┬─────────────────────────┐
│NR.│Cod │DENUMIRE │
│ │Protocol│ │
├───┼────────┼─────────────────────────┤
│317│B01AC27 │SELEXIPAGUM │
├───┼────────┼─────────────────────────┤
│318│B06AC05 │LANADELUMABUM │
├───┼────────┼─────────────────────────┤
│319│C03XA01 │TOLVAPTAN │
├───┼────────┼─────────────────────────┤
│320│J02AB02 │KETOCONAZOLUM (comprimate│
│ │ │200 MG) │
├───┼────────┼─────────────────────────┤
│321│M09AX10 │RISDIPLAMUM │
├───┼────────┼─────────────────────────┤
│ │ │BECLOMETASONUM + │
│322│R03AL09 │FORMOTEROLUM + │
│ │ │GLICOPIRONIU BROMIDUM │
├───┼────────┼─────────────────────────┤
│ │ │FORMOTEROLUM + │
│323│R03AL11 │GLICOPIRONIUM + │
│ │ │BUDESONIDUM │
└───┴────────┴─────────────────────────┘


    2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (A020E): DCI PIOGLITAZONUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (A020E): DCI PIOGLITAZONUM
    I. Criterii de includere în tratamentul specific:
    1. În monoterapie:
    - la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat, şi la care valoarea HbA1c este >/= 7%, deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă au fost aplicate şi respectate de cel puţin 3 luni. Insulinorezistenţă importantă este sugerată de:
        ● indice de masă corporală, în continuare IMC >/= 30 kg/mp
        ● circumferinţa abdominală, în continuare CA > 94 cm la bărbaţi şi > 80 cm la femei
        ● alte elemente ale sindromului metabolic.
    2. În terapie orală dublă, în asociere cu:
    - metformin, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c >/= 7%)
    – un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţă la metformin sau pentru care metforminul este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlată, deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doză maximă tolerată, au fost aplicate de cel puţin 3 luni. (valoarea HbA1c >/= 7%).
    3. În terapie orală triplă
    - la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c >/= 7%.
    4. Pioglitazona este, de asemenea, indicată în combinaţie cu insulină, la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat şi la care HbA1c este >/= 7%, în ciuda măsurilor de modificare a stilului de viaţă şi a administrării unei insulinoterapii în doze adecvate, pe o perioadă de minim 3 luni.
    II. Doze
        Pioglitazona: 15 - 30 mg/zi şi, în caz de neatingere a ţintei după 3 luni (HbA1c < 7%), doza se poate creşte la 45 mg/zi.
        În asocierea cu insulină, doza curentă de insulină poate fi păstrată după iniţierea tratamentului cu pioglitazonă. Dacă pacienţii raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie scăzută.
    III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
    1. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează:
    a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
    b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
    c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni
    2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c).
    3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.
    4. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.
    IV. Contraindicaţii
    - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
    – insuficienţă cardiacă sau istoric de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA I până la IV)
    – insuficienţă hepatică
    – cetoacidoză diabetică
    – neoplasm de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de neoplasm de vezică urinară
    – hematurie macroscopică neinvestigată
    – boala cardiacă ischemică.
    V. Precauţii
    - Retenţia hidrică şi insuficienţă cardiacă.
    – Monitorizarea funcţiei hepatice.
    – Tulburări oculare.
    – Creşterea greutăţii corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic.
    – Anemia.
    – Hipoglicemia.
    – Tulburări osoase.
    – Nu se vor folosi tiazolidindione la pacienţii dializaţi.
    – Comprimatele de pioglitazonă conţin lactoză şi de aceea nu trebuie administrate la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.
    VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
    VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 16 cod (A022E): DCI SITAGLIPTINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 16 cod (A022E): DCI SITAGLIPTINUM
    I. Criterii de includere în tratamentul specific tratamentul diabetului zaharat de tip 2:
    - sub formă de monoterapie la pacienţi controlaţi inadecvat doar prin dietă şi exerciţiu fizic şi pentru care metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei;
    – la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat;
    – la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei;
    – la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia duală cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat;
    – la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, în asociere cu agonişti PPARγ când dieta şi exerciţiul fizic plus agoniştii PPARγ în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat;
    – la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta şi exerciţiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat;
    II. Doze şi mod de administrare
        Doza de sitagliptină este de 100 mg, o dată pe zi. Se menţine doza de metformin sau de agonist PPARy, iar sitagliptina se administrează concomitent. În cazul în care sitagliptina este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei. În cazul în care este omisă o doză de sitagliptină, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.
    III. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează:
    a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
    b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
    c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
    IV. Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
    1. Generale Inhibitorii DPP 4 nu trebuie utilizaţi la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
    2. Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu un alt antidiabetic oral. În studiile clinice în care s-au administrat inhibitorii DPP-4 în monoterapie şi în asociere cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin sau pioglitazonă), frecvenţa apariţiei hipoglicemiilor a fost similară cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii inhibitorilor DPP-4 (sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree.
    3. Pacienţii cu insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptina la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [ClCr] > 50 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată ([ClCr] > 30 până la < 50 ml/min) doza de sitagliptină este de 50 mg/zi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă ([ClCr] < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiul terminal necesitând hemodializă sau dializă peritoneală doza de sitagliptina este de 25 mg/zi, tratamentul poate fi administrat indiferent de momentul dializei.
    4. Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Sitagliptina nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
    5. Pancreatita acută: utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienţii trebuiesc informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fără tratament de susţinere). Dacă se suspectează pancreatita, sitagliptinul şi alte medicamente potenţial suspecte, trebuiesc întrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu sitagliptin nu trebuie reluat. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită.
    6. Copii şi adolescenţi: Inhibitorii DPP-4 nu sunt recomandaţi la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea medicamentului.
    7. Sarcina şi alăptarea: Nu există date adecvate privind utilizarea inhibitorilor DPP-4 la femeile gravide şi în cursul alăptării.
    VI. Efecte adverse:
    - cefalee;
    – susceptibilitate crescută pentru infecţii la nivelul căilor aeriene superioare.
    VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu gliptine va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către un specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (A025E): DCI COMBINAŢII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (A025E): DCI COMBINAŢII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN)
        Substanţa activă: fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) şi clorhidrat de metformină 850 mg.
    I. Criterii de includere în tratamentul specific:
        Combinaţia este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor supraponderali, care nu pot obţine un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de metformină administrată pe cale orală.
    II. Doze şi mod de administrare
    1. Doza obişnuită de Combinaţie este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină (această doză se obţine cu un comprimat de Combinaţie 15 mg/850 mg, administrat de două ori pe zi). Înainte ca pacientului să i se administreze Combinaţia trebuie luată în considerare creşterea treptată a dozei de pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină). Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Combinaţie.
    2. Administrarea de Combinaţie în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformină.
    III. Contraindicaţii
        Combinaţia este contraindicată la pacienţii cu:
    - Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi
    – Insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV)
    – Boală cronică sau acută, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficienţă cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, şoc
    – Insuficienţă hepatică
    – Intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism
    – Cetoacidoză diabetică sau precomă diabetică
    – Insuficienţă sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min)
    – Afecţiuni acute cu potenţial de deteriorare a funcţiei renale, cum ar fi:
    - Deshidratare
    – Infecţie severă
    – Şoc
    – Administrare intravasculară de substanţe de contrast cu iod
    – Alăptare
    IV. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
    1. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează:
    a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
    b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
    c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
    2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).
    3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
    1. Acidoza lactică
    2. Funcţia renală
    3. Intervenţia chirurgicală
    4. Administrarea unei substanţe de contrast care conţine iod
    5. Retenţia de lichide şi insuficienţă cardiacă
    6. Monitorizarea funcţiei hepatice
    7. Creşterea în greutate
    8. Hipoglicemia
    9. Tulburările oculare
    10. Ovarele polichistice
    11. Altele
    12. Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată.
    13. Combinaţia nu trebuie utilizată în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode de contracepţie. Nu se cunoaşte dacă alăptarea determină expunerea copilului mic la medicament. De aceea, combinaţia nu trebuie utilizată de către femeile care alăptează.
    VI. Reacţii adverse
        Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Combinaţia comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrat bioechivalenţa Combinaţiei, constând din administrarea concomitentă de pioglitazonă şi metformină. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: tulburări hematologice şi limfatice (anemie), tulburări oculare, tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (creştere în greutate) tulburări musculo-scheletale şi ale ţesutului conjunctiv (artralgie) tulburări renale şi ale căilor urinare (hematurie)
    VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 25 cod (A10BD07): DCI COMBINAŢII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 25 cod (A10BD07): DCI COMBINAŢII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM)
    I. Criterii de includere în tratamentul specific:
        Combinaţia (sitagliptina+metformin) este indicată la pacienţii adulţi, diagnosticaţi cu diabet zaharat tip 2 ca adjuvant la dietă şi exerciţiul fizic, în vederea ameliorării controlului glicemic:
    - La pacienţi controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care au fost deja trataţi cu asocierea dintre sitagliptin şi metformin.
    – La pacienţii controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin şi o sulfoniluree - terapie triplă
    – La pacienţii controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin şi un agonist PPARy - terapie triplă
    – La pacienţii la care doza stabilă de insulină şi metformin în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat - terapie triplă
    II. Doze şi mod de administrare
        Doza tratamentului antihiperglicemic cu Combinaţia (sitagliptină+metformin) trebuie individualizată în funcţie de regimul actual al pacientului, eficacitate şi tolerabilitate, fără a se depăşi doza zilnică maximă recomandată de 100 mg sitagliptin.
    III. Monitorizarea tratamentului:
    a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
    b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
    c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
    IV. Contraindicaţii
        Combinaţia (sitagliptina+metformin) este contraindicat la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi, cetoacidoză diabetică, precomă diabetică, insuficienţă renală moderată şi severă, condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, boală acută sau cronică, care ar putea determina hipoxie tisulară, insuficienţă hepatică, intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism, alăptare.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
    1. Generale. Combinaţia (sitagliptină+metformin) nu trebuie utilizată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
    2. Pancreatită. După punerea pe piaţă au fost raportate spontan reacţii adverse de pancreatită acută. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă.
    3. Insuficienţă renală. Metforminul şi sitagliptinul sunt cunoscute a fi excretate prin rinichi în mod substanţial. Acidoza lactică asociată cu metformin se intensifică cu gradul de afectare al funcţiei renale, de aceea, concentraţiile serice de creatinină trebuie determinate cu regularitate: cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală, cel puţin de două până la patru ori pe an la pacienţii cu valori ale creatininei serice la sau peste limita superioară a valorilor normale şi la pacienţii vârstnici.
    VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
    VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 26 cod (A10BD08): DCI COMBINAŢII (VILDAGLIPTIN+METFORMIN) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 26 cod (A10BD08): DCI COMBINAŢII (VILDAGLIPTIN+METFORMIN)
    I. Criterii de includere în tratamentul specific:
        Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienţii adulţi (cu vârsta ≥ 18 ani) care:
    1. nu pot obţine un control glicemic suficient la doza maximă tolerată de metformina administrată oral în monoterapie sau care sunt trataţi deja cu o asociere de vildagliptin şi metformina sub o formă de comprimate separate
    2. în combinaţie cu o sulfoniluree (şi anume terapie în combinaţie triplă) ca terapie adjuvantă la regimul alimentar şi exerciţiile fizice la pacienţii controlaţi necorespunzător cu metformina şi o sulfoniluree.
    3. în terapie în combinaţie triplă cu insulină ca terapie adjuvantă la regimul alimentar şi exerciţiile fizice pentru a îmbunătăţi controlul glicemic la pacienţii la care utilizarea insulinei în doza stabilă asociată cu metformina administrată în monoterapie nu asigură un control glicemic adecvat.
    II. Doze şi mod de administrare
        Adulţi cu funcţie renală normală (RFG ≥ 90 ml/min)
        Pentru tratamentul hiperglicemiei doza combinaţiei (Vildagliptin+Metformin) trebuie individualizată luând în considerare schema de tratament a pacientului, eficacitatea şi tolerabilitatea, fără a depăşi doza zilnică maximă recomandată de 100 mg vildagliptin. Tratamentul poate fi iniţiat fie cu un comprimat de 50 mg/850 mg, fie 50 mg/1000 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat dimineaţa şi celălalt seara.
    - Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de metformină în monoterapie:
        ● Doza iniţială de combinaţie (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină deja administrată.
    – Pentru pacienţii care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptin şi metformin sub formă de comprimate separate:
        ● Administrarea combinaţiei (Vildagliptin+Metformin) trebuie iniţiată cu doza de vildagliptin şi metformină deja administrată.
    – Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre metformină şi o sulfoniluree:
        ● Dozele de combinaţie (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza zilnică totală) şi o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când combinaţia (Vildagliptin+Metformin) se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.
    – Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre insulină şi doza maximă tolerată de metformină:
        ● Doza de combinaţie (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină similară dozei deja administrate.
        Grupurile speciale de pacienţi
        Vârstnici (≥ 65 ani)
        Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienţii în vârstă au tendinţa de a avea funcţia renală diminuată, pacienţilor în vârstă care utilizează combinaţia (Vildagliptin+Metformin) trebuie să li se monitorizeze periodic funcţia renală.
        Insuficienţă renală
        RFG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului cu medicamente care conţin metformină şi cel puţin anual după aceea. La pacienţii cu risc crescut de evoluţie ulterioară a insuficienţei renale şi la vârstnici, funcţia renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni.
        Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărţită în 2 - 3 doze pe zi. Înainte de a lua în considerare iniţierea tratamentului cu metformină la pacienţii cu RFG < 60 ml/min, trebuie evaluaţi factorii care pot creşte riscul de acidoză lactică.
        Dacă nu este disponibilă o concentraţie adecvată din combinaţia (Vildagliptin+Metformin), în locul combinaţiei în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.

┌───┬────────────────────┬─────────────┐
│GFR│ │ │
│ml/│Metformină │Vildagliptină│
│min│ │ │
├───┼────────────────────┼─────────────┤
│ │ │Fără │
│60 │Doza maximă zilnică │ajustarea │
│- │este de 3000 mg │dozei. │
│89 │ │Doza maximă │
│ │ │de 100 mg/zi │
├───┴────────────────────┴─────────────┤
│Poate fi avută în vedere reducerea │
│dozei în asociere cu diminuarea │
│funcţiei renale. │
├───┬────────────────────┬─────────────┤
│ │Doza maximă zilnică │ │
│45 │este de 2000 mg │Doza zilnică │
│- │Doza iniţială este │maximă este │
│59 │de cel mult jumătate│de 50 mg. │
│ │din doza maximă. │ │
├───┼────────────────────┼─────────────┤
│ │Doza maximă zilnică │ │
│30 │este de 1000 mg. │ │
│- │Doza iniţială este │ │
│44 │de cel mult jumătate│ │
│ │din doza maximă. │ │
├───┼────────────────────┼─────────────┤
│< │Metformina este │ │
│30 │contraindicată │ │
└───┴────────────────────┴─────────────┘


        Insuficienţă hepatică
        Combinaţia (Vildagliptin+Metformin) nu trebuie utilizată la pacienţi cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pre-tratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3 x limita superioară a valorii normale (LSVN)
        Copii şi adolescenţi
        Combinaţia (Vildagliptin+Metformin) nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (< 18 ani). Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei (Vildagliptin+Metformin) la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
    III. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează:
    a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
    b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
    c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
    IV. Contraindicaţii
    - Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi
    – Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)
    – Precomă diabetică
    – Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min)
    – Condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, cum sunt:
        ● deshidratare,
        ● infecţie severă,
        ● şoc,
        ● administrare intravasculară de substanţe de contrast iodate
    – Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum este:
        ● insuficienţa cardiacă sau respiratorie,
        ● infarctul miocardic recent,
        ● şocul.
    – Insuficienţă hepatică
    – Intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism
    – Sarcină, Alăptare.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Generalităţi
        Combinaţia vildagliptină+metformina nu este un substitut al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină şi nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1.
        Acidoză lactică
        Acidoza lactică, o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcţiei renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcţiei renale şi creşte riscul de acidoză lactică.
        Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcţia renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele şi AINS) trebuie iniţiată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu metformină. Alţi factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficienţa hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit şi orice afecţiuni asociate cu hipoxie, precum şi utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică.
        Pacienţii şi/sau aparţinătorii sau rudele acestora trebuie informaţi în privinţa riscului de acidoză lactică.
        Administrarea de substanţe de contrast iodate
        Administrarea intravasculară de substanţe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanţa de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină şi creşterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia şi nu trebuie reluată decât la cel puţin 48 ore după procedură, cu condiţia ca funcţia renală să fi fost reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă.
        Funcţia renală
        RFG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi periodic după aceea. Metformina este contraindicată la pacienţii cu RFG < 30 ml/min şi administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezenţa afecţiunilor care influenţează funcţia renală.
        Insuficienţă hepatică
        Pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3 x LSVN nu trebuie trataţi cu combinaţia vildagliptină+metformină.
        Monitorizarea enzimelor hepatice
        Testele funcţiei hepatice (TFH) trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu combinaţia vildagliptină+metformină pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului cu combinaţia vildagliptină+metformină funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an şi periodic după aceea. Pacienţii la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie urmăriţi ulterior prin frecvente TFH până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3 x LSVN sau mai mare sau la pacienţii care dezvoltă semne sugestive de disfuncţie hepatică, se întrerupe tratamentul.
        Boli cutanate
        Se recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceraţia.
        Pancreatită acută
        Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.
        Intervenţii chirurgicale
        Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenţiei chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puţin 48 ore de la intervenţia chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală şi cu condiţia ca funcţia renală să fi fost reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă.
    VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinaţia vildagliptină+metformină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
    VII. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi conduc la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.
    VIII. Prescriptori. Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    7. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (A10BD10): DCI COMBINAŢII (SAXAGLIPTINUM + METFORMINUM) - concentraţia 2,5 mg/1000 mg se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (A10BD10): DCI COMBINAŢII (SAXAGLIPTINUM + METFORMINUM) - concentraţia 2,5 mg/1000 mg
    I. Criterii de includere în tratamentul specific:
        Combinaţia (saxagliptina+metformin) este indicată la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, diagnosticaţi cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic la cei inadecvat controlaţi cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care sunt deja trataţi cu combinaţia de saxagliptin şi metformin sub formă de comprimate separate.
    II. Doze şi mod de administrare
        Doza din combinaţia (saxagliptină+metformin) trebuie să asigure doza de saxagliptină 2,5 mg de două ori pe zi (o doză zilnică totală de 5 mg).
    III. Monitorizarea tratamentului:
    a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
    b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
    c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
    IV. Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, antecedente de reacţie de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4, cetoacidoză diabetică, pre-comă diabetică, insuficienţă renală moderată şi severă (clearance la creatinină < 60 ml/min), condiţii medicale acute cu potenţial de afectare a funcţiei renale (deshidratare, infecţie severă, şoc), suferinţă acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism, alăptare.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Generale: Combinaţia (saxagliptină+metformin) nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
        Pancreatită: După punerea pe piaţă a saxagliptinului s-au raportat spontan cazuri de reacţii adverse de tipul pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală persistentă, severă.
        Insuficienţă renală: Deoarece metforminul este excretat renal, concentraţiile serice de creatinină trebuie determinate în mod regulat: cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală şi de cel puţin două până la patru ori pe an la pacienţii ce au concentraţii plasmatice ale creatininei la sau peste limita superioară a normalului şi la pacienţii vârstnici.
        Este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă.
        Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu boală renală în stadiul terminal.
    VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
    VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    8. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 28 cod (A10BD15): DCI COMBINAŢII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 28 cod (A10BD15): DCI COMBINAŢII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM)
    I. Indicaţii terapeutice
        Combinaţie Dapagliflozinum + Metforminum este indicat la pacienţii adulţi pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice:
    II. Criterii de includere în tratamentul specific:
        La pacienţii insuficient controlaţi cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie
        ● în asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul diabetului zaharat la pacienţii insuficient controlaţi cu metformin şi aceste medicamente
        ● pentru pacienţii trataţi deja cu asocierea dapagliflozin şi metformin sub formă de comprimate separate.
    III. Doze şi mod de administrare
        Administrarea Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum se recomandă pentru pacienţii adulţi, peste 18 ani cu diabet zaharat tip 2.
        Adulţi cu funcţie renală normală (rata filtrării glomerulare [RFG] ≥ 90 ml/min)
        Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Fiecare comprimat conţine o doză fixă de dapagliflozin şi metformin de 5 mg/1000mg
    3.1. Pentru pacienţii insuficient controlaţi cu metformin în monoterapie sau metformin în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat.
        Pacienţii insuficient controlaţi cu metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat trebuie să utilizeze o doză zilnică totală de Combinaţie Dapagliflozinum + Metforminum echivalentă cu 10 mg dapagliflozin, plus doza zilnică totală de metformin sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată, deja administrată. În cazul în care Combinaţia Dapagliflozinum + Metforminum este utilizată în asociere cu insulină, sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul de hipoglicemie.
    3.2. Pentru pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin şi metformin
        Pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin (10 mg doza zilnică totală) şi metformin la Combinaţia Dapagliflozinum + Metforminum trebuie să utilizeze aceleaşi doze zilnice de dapagliflozin şi metformin pe care le utilizau deja sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată de metformin.
    3.3. Categorii speciale de pacienţi
    A. Insuficienţă renală
        O RFG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului cu medicamente care conţin metformin şi cel puţin anual după aceea. La pacienţii cu risc crescut de evoluţie ulterioară a insuficienţei renale şi la vârstnici, funcţia renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni.
        Doza zilnică maximă de metformin trebuie de preferat să fie divizată în 2 - 3 doze zilnice. Factorii care pot creşte riscul de acidoză lactică (vezi pct 4.4) trebuie revizuiţi înainte de a se lua în considerare iniţierea cu metformin la pacienţii cu GFR < 60 ml/minut.
        Dacă nu este disponibilă o concentraţie adecvată de Combinaţie Dapagliflozinum + Metforminum, în locul combinaţiei în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.
        Tabelul 1. Doze la pacienţii cu insuficienţă renală

┌─────┬──────────────────┬─────────────┐
│RFG │ │ │
│ml/ │Metformin │Dapagliflozin│
│minut│ │ │
├─────┼──────────────────┼─────────────┤
│ │Doza maximă │ │
│ │zilnică este de │ │
│ │3000 mg. │Doza maximă │
│60 - │Reducerea dozei │zilnică │
│89 │poate fi luată în │totală este │
│ │considerare în │de 10 mg. │
│ │raport cu scăderea│ │
│ │funcţiei renale. │ │
├─────┼──────────────────┼─────────────┤
│ │Doza maximă │Dapagliflozin│
│ │zilnică este de │nu trebuie │
│45 - │2000 mg. │iniţiat. │
│59 │Doza iniţială este│Doza maximă │
│ │cel mult jumătate │zilnică │
│ │din doză maximă │totală este │
│ │zilnică. │de 10 mg. │
├─────┼──────────────────┼─────────────┤
│ │Doza maximă │ │
│ │zilnică este de │ │
│30 - │l000 mg. │Dapagliflozin│
│44 │Doza iniţială este│nu este │
│ │cel mult jumătate │recomandat. │
│ │din doză maximă │ │
│ │zilnică. │ │
├─────┼──────────────────┼─────────────┤
│ │Metformin este │Dapagliflozin│
│< 30 │contraindicat. │nu este │
│ │ │recomandat. │
└─────┴──────────────────┴─────────────┘


    B. Insuficienţă hepatică
        Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
    C. Vârstnici (≥ 65 ani)
        Deoarece metformin este eliminat parţial prin excreţie renală şi deoarece este foarte probabil ca pacienţii vârstnici să aibă o funcţie renală diminuată, acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi odată cu creşterea în vârstă. Monitorizarea funcţiei renale este necesară pentru a preveni acidoza lactică asociată cu administrarea metformin, mai ales la pacienţii vârstnici. De asemenea, trebuie avut în vedere riscul de depleţie volumică.
    IV. Monitorizarea tratamentului:
    - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici.
    – clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.
    V. Contraindicaţii
        Combinaţia Dapagliflozinum + Metforminum este contraindicată la pacienţii cu:
    - Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi;
    – Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică);
    – Pre-comă diabetică;
    – Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min);
    – Condiţii medicale acute cu potenţial de afectare a funcţiei renale, precum:
        ● Deshidratare.
        ● Infecţie severă.
        ● Şoc;
    – Afecţiune acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, precum:
    - Insuficienţă cardiacă sau respiratorie.
    – Infarct miocardic recent.
    – Şoc;
    – Insuficienţă hepatică;
    – Intoxicaţie acută cu alcool etilic, etilism.
    VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
    6.1. Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1.
    6.2. Acidoză lactică
        În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă temporar şi se recomandă contactarea medicului.
    6.3. Funcţia renală
        Eficacitatea glicemică a dapagliflozin este dependentă de funcţia renală iar eficacitatea este redusă la pacienţii care au insuficienţă renală moderată şi probabil este absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Tratamentul Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum nu trebuie iniţiat la pacienţii cu RFG < 60 ml/minut şi trebuie întrerupt la pacienţii cu valori ale RFG aflate persistent sub 45 ml/minut).
        Monitorizarea funcţiei renale
        Funcţia renală trebuie evaluată:
        ● Înainte de iniţierea tratamentului şi anual după aceea.
        ● În cazul unei funcţii renale cu valori ale RFG < 60 ml/minut şi la pacienţii vârstnici, de cel puţin de 2 - 4 ori pe an.
        ● Înainte de iniţierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcţia renală şi apoi periodic
        ● Dacă funcţia renală scade persistent sub o valoare a RFG de 45 ml/minut, tratamentul trebuie întrerupt.
        ● Metformin este contraindicat la pacienţii cu RFG < 30 ml/min şi administrarea acestuia trebuie întreruptă temporar în prezenţa afecţiunilor care influenţează funcţia renală.
    6.4. Utilizare la pacienţi cu risc de depleţie volemică, şi/sau hipotensiune arterială
        Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin predispune la un risc, cum sunt pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente anti-hipertensive, cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienţii vârstnici.
        În cazul unor afecţiuni intercurente care pot duce la depleţie volemică (de exemplu, afecţiuni gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu prin examen clinic, măsurători ale tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) şi a electroliţilor. Întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament se recomandă la pacienţii care dezvoltă depleţie volemică până la corectarea acesteia.
    6.5. Cetoacidoza diabetică
        Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greaţă, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzaţie de sete intensă, dificultate în respiraţie, confuzie, stare neobişnuită de oboseală sau somnolenţă. Pacienţii trebuie evaluaţi imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentraţia glucozei în sânge.
    6.6. Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)
        Trebuie să se ţină cont de faptul că o infecţie uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum şi se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice şi debridare chirurgicală).
    6.7. Infecţii ale tractului urinar
        Excreţia urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecţii ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.
    6.8. Vârstnici (≥ 65 ani)
        Pacienţii vârstnici pot prezenta un risc mai mare de apariţie a depleţiei volemice şi sunt mai susceptibili de a fi trataţi cu diuretice.
    6.9. Amputaţii ale membrelor inferioare
        Este importantă consilierea tuturor pacienţilor diabetici în ceea ce priveşte îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.
    6.10. Intervenţie chirurgicală
        Administrarea Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă la momentul intervenţiei chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puţin 48 ore de la intervenţia chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală şi cu condiţia că funcţia renală să fi fost reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care au fost spitalizaţi pentru intervenţii chirurgicale majore sau afecţiuni medicale acute grave.
    VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    9. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 29 cod (A10BD21): DCI COMBINAŢII (SAXAGLIPTIN+DAPAGLIFLOZINUM) - concentraţia 5 mg/10 mg se modifică si se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 29 cod (A10BD21): DCI COMBINAŢII (SAXAGLIPTIN+DAPAGLIFLOZINUM) - concentraţia 5 mg/10 mg
    I. Criterii de includere în tratamentul specific
        Combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin într-un singur comprimat este indicat la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, cu diabet zaharat de tip 2:
    - pentru îmbunătăţirea controlului glicemic atunci când metformin şi/sau sulfoniluree (SU) şi unul din monocomponentele combinaţiei (gliptin sau dapagliflozin) nu asigură un control adecvat al glicemiei,
    – atunci când sunt deja trataţi cu combinaţia liberă de dapagliflozin şi saxagliptin.
    II. Doze şi mod de administrare
        Doza recomandată este un comprimat cu 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin o dată pe zi. Atunci când este utilizat în asociere cu un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei.
    III. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează:
    a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
    b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
    c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbAlc la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
    IV. Contraindicaţii
        Combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin într-un singur comprimat este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi sau antecedente de reacţie de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu- glucoză (SGLT2)
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Generale
        Combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
        Pancreatită acută:
        Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute.
        Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute;
        Monitorizarea funcţiei renale
        Eficacitatea dapagliflozin este dependentă de funcţia renală. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, după cum urmează:
        ● Înainte de iniţierea acestui medicament şi apoi cel puţin o dată pe an
        ● Înainte de iniţierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcţia renală şi ulterior periodic.
        ● În cazul pacienţilor cu funcţie renală redusă aproape de insuficienţă renală moderată, cel puţin de 2 - 4 ori pe an. Tratamentul cu această combinaţie - saxagliptin şi dapagliflozin nu trebuie initiat la pacienti cu o rata a filtrarii glomerulare (RFG), RFG < 60 ml/minut şi trebuie întrerupt la pacienţii cu valori ale RFG aflate persistent < 45 ml/minut.
        ● Utilizarea la pacienţi cu risc de depleţie volemică, hipotensiune arterială şi/sau dezechilibre electrolitice
        Din cauza mecanismului de acţiune al dapagliflozin, combinaţia - saxagliptin şi dapagliflozin, creşte diureza, efect asociat cu o reducere modestă a tensiunii arteriale Nu se recomandă utilizarea acestui medicament la pacienţi cu risc de depleţie volemică (de exemplu, în tratament cu diuretice de ansă) sau care prezintă depleţie volemică, de exemplu, din cauza unei afecţiuni acute (cum sunt afecţiuni acute gastrointestinale cu greaţă, vărsături sau diaree).
        Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică
        Combinaţia - saxagliptin şi dapagliflozin poate fi utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie evaluaţi înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului. Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă
        Cetoacidoza diabetică
        Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri ameninţătoare de viaţă, au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţii aflaţi în timpul tratamentul cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin. Pacienţii trebuie evaluaţi imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă simptome, indiferent de concentraţia glucozei în sânge.
    VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
    VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    10. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 30 cod (A10BH02): DCI VILDAGLIPTINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 30 cod (A10BH02): DCI VILDAGLIPTINUM
    I. Criterii de includere în tratamentul specific:
        VILDAGLIPTINUM este indicată la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, diagnosticaţi cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic.
    1. Ca dublă terapie în asociere cu metformin, atunci când monoterapia cu metformin, pentru pacienţii cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime tolerate de metformină în monoterapie,
    2. Ca dublă terapie în asociere cu o sulfoniluree, pentru pacienţii cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime tolerate de sulfoniluree, şi pentru care tratamentul cu metformina este nerecomandabil din cauza contraindicaţiilor sau intoleranţei,
    3. Ca triplă terapie în asociere cu o sulfoniluree şi metformina - când exerciţiile fizice împreună cu tratamentul dual cu aceste medicamente nu asigură un control glicemic adecvat.
    II. Doze şi mod de administrare
        În condiţiile asocierii cu Metformina: doza recomandată de Vildagliptin este de 100 mg administrată de două ori pe zi: 50 mg dimineaţa şi 50 mg seara.
        În condiţiile asocierii cu o sulfoniluree doza este de 50 mg/zi administrată dimineaţa.
        Atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.
        În cazul în care se omite o doză de Vildagliptin, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.
        Vildagliptin poate fi administrat împreună cu sau fără alimente
        Informaţii suplimentare privind populaţiile speciale
        Vârstnici (≥ 65 ani)
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici
        Insuficienţă renală
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei ≥ 50 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST), doza recomandată de Vildagliptin este de 50 mg administrată o dată pe zi
        Insuficienţă hepatică
        Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pre-tratament ale alaninaminotransferazei (ALT) sau aspartataminotransferazei (AST) > 3 x limita superioară a valorii normale (LSVN)
    III. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează:
    a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
    b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
    c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
    IV. Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, antecedente de reacţie de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
    Insuficienţă hepatică
        Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3 x LSVN.
        Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu Vildagliptin pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului cu Vildagliptin funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an şi periodic după aceea. Pacienţii care dezvoltă valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie urmăriţi ulterior prin teste frecvente ale funcţiei hepatice până la revenirea la normal a valorilor crescute. În cazul în care persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3 x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea tratamentului cu Vildagliptin.
        Pacienţii care dezvoltă icter sau alte semne sugestive de disfuncţie hepatică trebuie să întrerupă administrarea Vildagliptin.
        După renunţarea la tratamentul cu Vildagliptin şi normalizarea valorilor testelor funcţiei hepatice, tratamentul cu Vildagliptin nu trebuie reiniţiat.
        Insuficienţă cardiacă
        Nu există experienţă privind utilizarea vildagliptin în cadrul studiilor clinice la pacienţi cu clasa funcţională NYHA IV şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la aceşti pacienţi.
        Pancreatită acută
        Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute.
        Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.
        Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu vildagliptin trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenţie pacienţilor cu antecedente de pancreatită acută.
        Hipoglicemie
        La pacienţii cărora li se administrează vildagliptină în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariţiei hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.
        Boli cutanate
        Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia leziunilor cutanate buloase şi exfoliative. Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomandă menţinerea monitorizării bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceraţia.
        Generale
        Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
        Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA.
        Poate apărea un risc crescut de apariţie a angioedemului la pacienţii care utilizează concomitent inhibitori ai ECA.
    VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu vildagliptin va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
    VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    11. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 31 cod (A10BH03): DCI SAXAGLIPTINUM se modifică si se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 31 cod (A10BH03): DCI SAXAGLIPTINUM Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 31, cod (A10BH03): DCI SAXAGLIPTINUM
    I. Criterii de includere în tratamentul specific:
        Saxagliptina este indicată la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, diagnosticaţi cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic.
    1. în terapia orală dublă în asociere cu:
        ● metformin, atunci când monoterapia cu metformin, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigură un control glicemic optim.
        ● o sulfoniluree, atunci când monoterapia cu sulfoniluree, împreună cu măsurile de optimizare a stilului de viaţă nu asigură un control adecvat al glicemiei la pacienţii la care administrarea de metformin este considerată inadecvată.
    2. în terapie orală tripla, în asociere cu metformin şi o sulfoniluree atunci când doar acest tratament, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigura un control adecvat al glicemiei.
    3. în terapie combinată, în asociere cu insulină şi metformin, când acest tratament împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigură un control adecvat al glicemiei.
    II. Doze şi mod de administrare
        Doza recomandată de Saxagliptina este de 5 mg administrată o dată pe zi. Comprimatele de Saxagliptina nu trebuie divizate. În cazul administrării Saxagliptina în asociere cu o sulfoniluree, poate fi necesară reducerea dozelor de sulfonilureice, în scopul reducerii riscului de hipoglicemie.
    III. Monitorizarea tratamentului:
    a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
    b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
    c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbAlc la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
    IV. Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, antecedente de reacţie de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Generale
        Saxagliptina nu trebuie utilizată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
        Pancreatită.
        Insuficienţă renală. Este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu boală renală în stadiul terminal.
        Insuficienţă hepatică. Saxagliptinul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
    VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
    VII. Prescriptori. Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    12. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 32 cod (A10BJ01): DCI EXENATIDUM se modifică si se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 32 cod (A10BJ01): DCI EXENATIDUM
    I. Criterii de includere în tratamentul specific:
        Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienţi adulţi, cu vârsta de 18 ani şi peste, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv cu insulină bazală, când terapia folosită, împreună cu dietă şi exerciţiu fizic nu asigură un control glicemic adecvat.
    1. în terapia dublă în asociere cu:
    - metformina, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată în monoterapie sau în asociere
    – un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţa la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puţin 3 luni.
    2. în terapia triplă:
    - la pacienţi cu DZ tip 2 la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, dapagliflozin, în doze maxime tolerate.
    3. Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin şi/sau pioglitazonă la adulţii peste 18 ani, la care nu s-a obţinut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.
    II. Doze şi mod de administrare
        Tratamentul cu EXANATIDUM poate fi iniţiat:
    - Cu 5 μg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi, în continuare BID, timp de cel puţin o lună, pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 μg BID pentru formă cu administrare zilnică pentru a îmbunătăţi şi mai mult controlul glicemic.
    – sau, în funcţie de profilul pacientului, medicul poate opta pentru formă cu eliberare prelungită de 2 mg cu administrare săptămânală.
        EXANATIDUM se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineaţă şi de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult).
        EXANATIDUM nu trebuie administrată după mese. Dacă o injecţie a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată.
        Există şi varianta cu administrare săptămânală/eliberare prelungită a 2 mg de exenatidă. Administrarea se face în aceeaşi zi din săptămână de fiecare dată.
        Fiecare doză trebuie administrată ca injecţie subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a braţului.
    III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
    1. Monitorizarea tratamentului:
    - de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică sau reacţii la locul administrării, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic, prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
    2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbAlc).
    3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.
    IV. Contraindicaţii
    1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    2. EXANATIDUM nu trebuie utilizată la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
    V. Precauţii
    1. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50 - 80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei: 30 - 50 ml/min), creşterea dozei de la 5 μg la 10 μg trebuie aplicată conservator. EXANATIDUM nu este recomandată la pacienţii cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)
    2. Pacienţi cu insuficienţă hepatică - La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM
    3. Copii şi adolescenţi - Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani.
    4. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXANATIDUM la femeile gravide
    5. Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exanatidum la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparaţie cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exanatidum se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.
    6. Doza de EXANATIDUM nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcţie de glicemia automonitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor.
    7. EXANATIDUM nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienţei celulelor beta.
    8. Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXANATIDUM nu este recomandată.
    VI. Reacţii adverse
        Tulburări gastro-intestinale. Reacţia adversă cea mai frecvent raportată a fost greaţa.
        Odată cu continuarea tratamentului, frecvenţa şi severitatea tulburărilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienţilor.
        Reacţiile la locul injectării. De regulă, aceste reacţii au fost de uşoare şi nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDUM.
    VII. Întreruperea tratamentului
        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori: iniţierea se face de către medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă/atestat în diabet, iar continuarea se poate face şi de către medici desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicul de familie doar pentru pacienţii cu schema stabilă, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    13. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 33 cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUM se modifică si se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 33 cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUM
    I. Indicaţii
        Liraglutid este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului
    II. Criterii de includere în tratamentul specific:
        Terapie dublă asociată: la pacienţii adulţi cu diabet zaharat tip 2, insuficient controlat, în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin, sulfoniluree sau cu tiazolidindiona, când acestea, împreună cu dietă şi exerciţiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat.
        Terapie triplă asociată la pacienţii adulţi cu diabet zaharat tip 2: în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin şi sulfoniluree sau metformin şi tiazolidindionă sau metformin şi insulină, când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat.
    III. Doze şi mod de administrare
    1. Doze
    A. Iniţierea. Pentru îmbunătăţirea tolerabilităţii gastro-intestinale, doza iniţială este de 0,6 mg liraglutid pe zi. După cel puţin o săptămână de tratament, doza trebuie crescută la 1,2 mg. În funcţie de răspunsul clinic, după cel puţin o săptămână de tratament, este de aşteptat ca unii pacienţi să necesite o creştere a dozei de la 1,2 mg la 1,8 mg pentru a realiza un control glicemic mai bun. O doză zilnică mai mare de 1,8 mg nu este recomandată.
    B. Asocierea. Liraglutid poate fiadăugat la tratamentul existent cu metformină sau la combinaţia metformină şi tiazolidindionă. Dozele uzuale de metformină şi tiazolidindionă pot rămâne neschimbate.
        Liraglutid poate fi la tratamentul existent cu sulfoniluree sau la asocierea metformină cu sulfoniluree. Dacă se adaugă Liraglutid la tratamentul cu sulfoniluree trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.
        Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei în vederea ajustării dozei de Liraglutid. Cu toate acestea, dacă Liraglutid este asociat iniţial cu o sulfoniluree, este posibil să fie necesară auto- monitorizarea glicemiei, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree.
        Asocierea cu insulina
        Liraglutid poate fi adăugat la tratamentul cu metformin şi insulină, caz în care se va lua în considerare reducerea dozei de insulină si monitorizarea glicemiei pentru reducerea riscului de hipoglicemii.
        Pentru combinaţia metformină şi insulină, se aplică următoarea schemă de tratament pacienţilor insuficient controlaţi cu metformin şi insulină, care prezintă intoleranţă sau contraindicaţii pentru utilizarea unei sulfamide hipoglicemiante sau la care a fost înregistrat eşecul terapiei cu: insulină+ metformin + sulfamidă hipoglicemiantă: administrarea unei doze iniţiale de 0,6 mg/zi timp de 7 zile, urmată de administrarea unei doze de 1,2 mg
        La Grupe speciale de pacienţi
    - Pacienţi vârstnici (> 65 de ani)
    – Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Pacienţi cu insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, medie sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Nu există experienţa terapeutică la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal şi prin urmare liragluti nu este indicat la aceste grupe de pacienţi.
    – Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie nu este necesară ajustarea dozei. Utilizarea Liraglutid nu este recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
    – Copii şi adolescenţi
        La adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date la copiii cu vârsta sub 10 ani
    2. Mod de administrare
        Liraglutid nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.
        Liraglutid se administrează o dată pe zi, în orice moment al zilei, independent de orele de masă şi poate fi injectat subcutanat în abdomen, în coapsă sau în regiunea deltoidiană. Locul şi momentul injectării pot fi modificate fără a fi necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, este de preferat ca Liraglutid să fie injectat în acelaşi moment al zilei, după ce s-a ales cel mai potrivit moment posibil.
    IV. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
        Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbAlc la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
        Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbAlc).
        Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.
    V. Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (fosfat disodic dihidrat Propilenglicol, fenol, apă pentru preparate injectabile)
    - Liraglutidum nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
    – Liraglutid nu este un substitut pentru insulină. După întreruperea sau reducerea bruscă a dozei de insulină, s-au raportat cazuri de cetoacidoză diabetică la pacienţii insulino-dependenţi
    – Nu există experienţă terapeutică privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa IV New York Heart Association (NYHA) şi,de aceea,liraglutid nu este recomandat pentru utilizare la aceşti pacienţi. Experienţa privind utilizarea la pacienţii cu boală inflamatorie intestinală şi pareză gastrică diabeticăeste limitată. Utilizarea liraglutid nu este recomandată la aceşti pacienţi deoarece estea sociată cu reacţii adverse gastrointestinale tranzitorii care includ greaţă, vărsături şi diareePancreatita acută: Pancreatita acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1. Pacienţii trebuie informaţi asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute.Dacă se suspectează pancreatita, administrarea liraglutid trebuie întreruptă; dacă pancreatita acută este confirmată, administrarea liraglutid nu trebuie reluată
    – Boala tiroidiană: Reacţiile adverse tiroidiene, cum este guşa,au fost raportate în studiile clinice şi în mod special la pacienţii cu afecţiuni tiroidiene pre-existente. De aceea,liraglutid trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi.
    – Hipoglicemia: Pacienţii cărora li se administrează liraglutid în asociere cu o sulfoniluree pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree.
    – Deshidratarea: La pacienţii trataţi cu liraglutid au fost raportate semne şi simptome de deshidratare, incluzând afectarea funcţiei renale şi insuficienţă renală acută. Pacienţii trataţi cu liraglutidum trebuie avertizaţi asupra riscului potenţial de deshidratare în relaţie cu reacţiile adverse gastrointestinale şi pentru a lua măsuri de precauţie că să evite pierderea de lichide.
        Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
    A. Uşoara încetinire a golirii stomacului datorată liraglutid poate să influenţeze absorbţia medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală. Studiile de interacţiune nu au evidenţiat nicio întârziere a absorbţiei, relevantă clinic şi, de aceea, nu este ncesară ajustarea dozei. Câţiva pacienţi trataţi cu liraglutid au raportat cel puţin un episod de diaree severă. Diareea poate afecta absorbţia medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală.
    B. Warfarina şi alţi derivaţi cumarinici. Este necesară monitorizarea frecvenţă a INR după iniţierea tratamentului cu liraglutid la pacienţi în tratament cu warfarină sau alţi derivaţi cumarinici.
    C. Paracetamol, Atorvastatina, Griseofulvina, Digoxina, Lisinopril, Anticoncepţionale. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă cu liraglutid.
        Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
        Sarcina
        Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în locul acestuia fiind recomandată utilizarea insulinei. Dacă o pacientă intenţionează să rămână gravidă sau este gravidă, tratamentul cu Liraglutid trebuie întrerupt.
        Alăptarea
        Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul alăptării la sân.
        Fertilitatea
        Liraglutid nu prezintă efecte dăunătoare asupra fertilităţii.
        Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
        Liraglutid nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi despre măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule şi folosesc utilaje, mai ales dacă Liraglutid se utilizează în asociere cu o sulfoniluree.
        Reacţii adverse
        Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la Liraglutid.
        Categoriile de frecvenţă sunt definite ca fiind: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei clase de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
        Tabelul 1. Reacţii adverse raportate la utilizarea Liraglutid

┌─────────────────┬─────────┬───────────────┬────────────┬───────────┬───────────┐
│Aparate sisteme │Foarte │Frecvente │Mai puţin │Rare │Foarte rare│
│şi organe │frecvente│ │frecvente │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│Infecţii şi │ │Rinofaringită │ │ │ │
│infestări │ │Bronşită │ │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│Tulburări ale │ │ │Reacţii │ │ │
│sistemului │ │ │anafilactice│ │ │
│imunitar │ │ │ │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│ │ │Hipoglicemie │ │ │ │
│Tulburări │ │Anorexie │ │ │ │
│metabolice şi de │ │Scăderea │Deshidratare│ │ │
│nutriţie │ │apetitului │ │ │ │
│ │ │alimentar │ │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│Tulburări ale │ │Cefalee │ │ │ │
│sistemului nervos│ │Ameţeli │ │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┴───────────┼───────────┤
│Tulburări │ │Creşterea │ │ │
│cardiace │ │frecvenţei │ │ │
│ │ │cardiace │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┬───────────┼───────────┤
│ │ │Vărsături │ │ │ │
│ │ │Dispepsie │ │ │ │
│ │ │Durere în │ │ │ │
│ │ │abdomenul │ │ │ │
│ │ │superior │ │ │ │
│ │ │Constipaţie │ │ │Pancreatită│
│Tulburări │Greaţă │Gastrită │Evacuare │Obstrucţie │(incluzând │
│gastrointestinale│Diaree │Flatulenţă │gastrică │intestinală│pancreatita│
│ │ │Distensie │întârziată │ │necrozantă)│
│ │ │abdominală │ │ │ │
│ │ │Boală de reflux│ │ │ │
│ │ │gastroesofagian│ │ │ │
│ │ │Disconfort │ │ │ │
│ │ │abdominal │ │ │ │
│ │ │Dureri dentare │ │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│Tulburări │ │ │Litiază │ │ │
│hepatobiliare │ │ │biliară │ │ │
│ │ │ │Colecistită │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│Afecţiuni │ │Erupţie │ │ │ │
│cutanate şi ale │ │cutanată │Urticarie │ │ │
│ţesutului │ │tranzitorie │Prurit │ │ │
│subcutanat │ │ │ │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│ │ │ │Afectarea │ │ │
│Tulburări renale │ │ │funcţiei │ │ │
│şi ale căilor │ │ │renale │ │ │
│urinare │ │ │Insuficienţă│ │ │
│ │ │ │renală acută│ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│Tulburări │ │Oboseală │ │ │ │
│generale şi la │ │Reacţii la │ │Febră │ │
│nivelul locului │ │locul de │ │ │ │
│de administrare │ │injectare │ │ │ │
├─────────────────┼─────────┼───────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│ │ │Valori crescute│ │ │ │
│ │ │ale │ │ │ │
│Investigaţii │ │lipazemiei*) │ │ │ │
│diagnostice │ │Valori crescute│ │ │ │
│ │ │ale │ │ │ │
│ │ │amilazemiei*) │ │ │ │
└─────────────────┴─────────┴───────────────┴────────────┴───────────┴───────────┘

    *) Din studii clinice controlate de fază 3b şi 4 numai când sunt măsurate.
        Hipoglicemia
        Hipoglicemia severă poate apărea mai puţin frecvent şi a fost observată mai ales dacă liraglutid este asociat cu o sulfoniluree.
        Reacţii adverse gastro-intestinale
        Când liraglutid este administrat concomitent cu metformină/sulfoniluree, poate exista cel puţin un episod de greaţă şi cel puţin un episod de diaree. Cele mai multe episoade au fost uşoare sau moderate şi au fost dependente de doză; frecvenţa şi severitatea acesteia au scăzut odată cu continuarea tratamentului.
        Pacienţii cu vârsta > 70 de ani pot prezenta mai multe reacţii adverse gastro-intestinale atunci când sunt trataţi cu liraglutid.
        Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (clearance al creatininei 60 - 90 ml/min şi respectiv 30 - 59 ml/min.) pot prezenta mai multe reacţii adverse gastro-intestinale atunci când sunt trataţi cu liraglutid.
        Reacţii adverse la nivelul locului de injectare
        Prurit, edem uşor, erupţie la locul de injectare; aceste reacţii au fost uşoare.
        Pancreatită. Au fost semnalate cazuri foarte rare de pancreatită.
        Reacţii alergice: Reacţii alergice inclusiv urticarie, erupţie cutanată tranzitorie şi prurit au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piaţă a Liraglutidului. Câteva cazuri de reacţii anafilactice cu simptome suplimentare cum sunt hipotensiunea arterială, palpitaţiile, dispneea şi edemul au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piaţă a Liraglutid. Câteva cazuri cu angioedem (0,05%) au fost raportate în timpul studiilor clinice de lungă durată cu Liraglutid.
        Supradozaj
        La doze mari (72 mg) au fost semnalate greaţă severă, vărsături şi diaree dar nu şi hipoglicemie severă.
        În caz de supradozaj, trebuie iniţiat tratamentul de susţinere corespunzător, în funcţie de semnele şi simptomele clinice ale pacientului.
    VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori: iniţierea se face de către medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă/atestat în diabet, iar continuarea se poate face şi de către medici desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicul de familie doar pentru pacienţii cu schema stabilă, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    14. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 34 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 34 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUM
    I. Indicaţie:
        Dulaglutid este indicată la adulţi cu diabet zaharat tip 2 pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, sub formă de: terapie combinată cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree, pioglitazona, insulina, inclusiv iSGLT2 când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat.
    II. Criterii de includere în tratamentul specific:
    1. Dublă terapie:
        Dulaglutid în asociere cu metformin sau sulfoniluree, sau pioglitazona, sau insulina sau iSGLT2, la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară,
    2. Tripla terapie:
    a) Dulaglutida în asociere cu Metforminum şi o sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    b) Dulaglutida în asociere cu Metforminum şi pioglitazona la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    c) Dulaglutida în asociere cu Metforminum şi ISGLT2 la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    d) Dulaglutid în asociere cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    III. Doze şi mod de administrare
        Terapie combinată - Doza recomandată este de 1,5 mg administrată o dată pe săptămână.
        În cazul în care sunt pacienţi vulnerabili, cum sunt pacienţi cu vârsta > 75 de ani, doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere că doză iniţială. Pentru controlul suplimentar al profilului glicemic, doza de 1,5 mg poate fi crescută după minimum 4 săptămâni la o doză de 3 mg administrată o dată pe săptămână. Dacă profilul glicemic nu este satisfăcător, doza poate fi crescută după minimum 4 săptămâni de la 3 mg la 4,5 mg o dată pe săptămână. Doza maximă recomandată pentru tratamentul cu dulaglutid este de 4,5 mg săptămânal.
        Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin şi/sau pioglitazona, poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin şi/sau pioglitazona.
        Când este adăugat la terapia cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină în vederea reducerii riscului de hipoglicemie.
        Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin şi/sau inhibitor al co-trasportorului 2 de sodiu- glucoza (SGLT2i) poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin şi/sau inhibitor al co-trasportorului 2 de sodiu-glucoza (SGLT2i).
        Utilizarea dulaglutidei nu necesită auto-monitorizarea glicemiei. Auto-monitorizarea poate fi necesară pentru a permite ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină.
        Pacienţi vârstnici
        Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Cu toate acestea, experienţa terapeutică provenită de la pacienţi cu vârsta > 75 de ani este foarte limitată iar la aceştia doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză iniţială.
        Insuficienţă renală
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară estimată < 90 şi > 15 ml/minut/1,73 mp). Experienţa terapeutică provenită de la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (< 15 ml/minut/1,73 mp) este extrem de limitată, prin urmare nu se recomandă utilizarea dulaglutidei la această categorie de pacienţi.
        Insuficienţă hepatică
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
    IV. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
    1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
    2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1 c).
    3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.
    V. Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    VI. Atenţionări şi precauţii speciale
        Dulaglutid nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
        Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastrointestinale. Acest aspect trebuie avut în vedere în tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală deoarece aceste evenimente (greaţă, vărsături, şi/sau diaree), pot provoca deshidratare, care ar putea duce la rândul său la deteriorarea funcţiei renale.
        Nu a fost studiat tratamentul cu dulaglutid la pacienţi cu afecţiuni gastrointestinale severe, inclusiv gastropareză severă, de aceea nu este recomandat la aceşti pacienţi.
        Pancreatită acută
        Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariţie a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezenţa pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. În cazul în care se confirmă pancreatita, nu se va relua administrarea dulaglutidei. În cazul în care alte semne şi simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc, numai depistarea valorilor mari ale enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezenţa acesteia.
        Hipoglicemie
        Este posibil ca pacienţii trataţi cu dulaglutid în combinaţie cu sulfoniluree sau insulină să aibă risc crescut de apariţie a lipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină.
    VII. Întreruperea tratamentului:
        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori: iniţierea se face de către medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă/atestat în diabet, iar continuarea se poate face si de către medici desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicul de familie doar pentru pacienţii cu schema stabilă, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    15. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 35 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 35 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUM
    I. Indicaţii şi criterii de includere în tratamentul specific:
        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă
        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.
        Asocierile de medicamente antidiabetice sunt:
        ● semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + metforminum
        ● semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + metforminum + sulfoniluree
        ● semaglutidum (schema terapeutica 1) + sulfoniluree
        ● semaglutidum (schema terapeutica 1) + metforminum + insulinum.
        ● semaglutidum (schema terapeutica 1) + pioglitazonum + insulinum.
        Schema terapeutică 1 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 saptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum ulterior
        Schema terapeutică 2 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 saptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum timp de 12 saptamani + 1mg/saptamanal semaglutidum ulterior
        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate
        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2, insuficient controlat pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, ca terapie adăugată la dietă şi exerciţii fizice:
        ● sub formă de monoterapie atunci când administrarea de metformin este considerată inadecvată din cauza intoleranţei sau contraindicaţiilor
        ● în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.
        Menţiuni de translatare a tratamentului între Semaglutidum oral şi Semaglutidum injectabil subcutanat.
        Administrarea orală de Semaglutidă 14 mg o dată pe zi este comparabilă cu administrarea injectabilă subcutanat de Semaglutidă 0,5 mg o dată pe săptămână.
        Nu a fost stabilită o doză echivalentă cu administrare orală pentru doza de Semaglutidă 1,0 mg administrată s.c..
        Nu se pot administra concomitent forma orală şi forma injectabilă.
        Pacienţii trataţi iniţial cu Semaglutidum oral 14 mg/zi pot fi translataţi pe Semaglutinum 0,5mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână; aceştia pot începe tratamentul injectabil după ultimă doză administata de Semaglutidum oral.
        Pacienţii trataţi iniţial cu Semaglutidum 0,5mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână, pot fi translataţi pe Semaglutidum oral concentraţie 7mg sau 14 mg/zi; aceştia pot începe tratamentul cu Semaglutidum oral, la 7 zile sau mai mult după ultimă doză de Semaglutidum injectabil.
        Doze şi mod de administrare
        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă
        Doze
        Doza iniţială este de 0,25 mg semaglutidum, administrată o dată pe săptămână. După 4 săptămâni, doza trebuie crescută la 0,5 mg, administrată o dată pe săptămână.
        Doza de semaglutidum 0,25 mg nu reprezintă o doză de întreţinere. Administrarea săptămânală de doze mai mari de 1 mg nu este recomandată.
        Când semaglutidum este adăugat la tratamentul existent cu metformin şi/sau tiazolidindionă, dozele uzuale de metformin şi/sau tiazolidindionă pot rămâne neschimbate.
        Când se adaugă semaglutidum la tratamentul existent cu sulfoniluree sau insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.
        Nu este necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge în vederea ajustării dozei de semaglutidum. Cu toate acestea, când se iniţiază tratamentul cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau o insulină, este posibil să fie necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.
        Doză omisă
        Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil şi în decurs de 5 zile după omitere. Dacă au trecut mai mult de 5 zile, trebuie să se renunţe la doza omisă, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienţii îşi pot relua schema terapeutică obişnuită, cu administrare o dată pe săptămână.
        Mod de administrare
        Semaglutidum se administrează o dată pe săptămână, la orice oră, cu sau fără alimente.
        Semaglutidum se injectează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapselor sau în partea superioară a braţelor. Locul injectării poate fi modificat, fără a fi necesară ajustarea dozei. Semaglutidum nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.
        Ziua administrării săptămânale poate fi modificată dacă este necesar, atât timp cât perioada dintre administrarea a două doze este de cel puţin 3 zile (>72 ore). După selectarea unei noi zile de administrare, trebuie continuată administrarea o dată pe săptămână.
        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate
        Doze
        Doza iniţială este de 3 mg semaglutidă, administrată o dată pe zi, timp de o lună. După o lună, doza trebuie crescută la o doză de întreţinere de 7 mg, administrată o dată pe zi. După cel puţin o lună de tratament cu o doză de 7 mg o dată pe zi, doza poate fi crescută la o doză de întreţinere de 14 mg o dată pe zi, pentru a realiza un control glicemic mai bun.
        Doza maximă recomandată zilnic este de 14 mg semaglutidă. Administrarea a două comprimate de 7 mg pentru a obţine efectul dozei de 14 mg nu a fost studiată şi, prin urmare, nu este recomandată.
        Când semaglutida este utilizată în asociere cu metformin şi/sau cu un inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) sau tiazolidindionă, tratamentul cu dozele uzuale de metformin şi/sau SGLT2i sau tiazolidindionă se poate continua.
        Când semaglutida este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.
        Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei pentru a ajusta doza de semaglutidă. Auto- monitorizarea glicemiei este necesară în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu semaglutidă şi se reduce doza de insulină. Se recomandă o abordare etapizată de reducere a dozei de insulin
        Doză omisă
        Dacă este omisă o doză, trebuie să se renunţe la aceasta, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua următoare
        Mod de administrare
        Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate se administreaza oral o dată pe zi.
        Acest medicament trebuie administrat pe stomacul gol, la orice oră din zi.
        Trebuie înghiţit integral cu o cantitate mică de apă (până la o jumătate de pahar cu apă, echivalent cu 120 ml). Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se ştie dacă acest lucru afectează absorbţia semaglutidei.
        Pacienţii trebuie să aştepte cel puţin 30 de minute înainte de a mânca sau a bea sau a lua alte medicamente administrate oral. Dacă timpul de aşteptare este mai mic de 30 de minute, absorbţia de semaglutidă scade
    II. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice
    1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, şi anume medicul diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte şi în baza parametrilor clinici şi paraclinici. Eficienţa terapiei trebuie probată clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
    2. Ori de câte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).
    3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calitaţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţa cât mai bun.
    III. Contraindicaţi
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizar
        Semaglutidum nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Semaglutidum nu este un substitut pentru insulină. Cetoacidoza diabetică a fost raportată la pacienţii insulino-dependenţi la care s-a întrerupt sau s-a redus rapid doza de insulină atunci când s-a iniţiat tratamentul cu un agonist de receptor GLP-1
        Nu există experienţă privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa IV NYHA şi, de aceea, semaglutidum nu este recomandat la aceşti pacienţi.
        Nu există experienţă terapeutică privind utilizarea semaglutidei la pacienţii cu intervenţie chirurgicală bariatrică
        Efecte gastrointestinale
        Utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1 poate fi asociată cu reacţii adverse gastrointestinale. Acest fapt trebuie avut în vedere atunci când sunt trataţi pacienţi cu disfuncţie renală, deoarece greaţa, vărsăturile şi diareea pot duce la deshidratare, ce ar putea deteriora funcţia renală. Pacienţii trataţi cu semaglutidă trebuie avertizaţi asupra riscului potenţial de deshidratare în legătură cu reacţiile adverse gastrointenstinale şi cu privire la necesitatea măsurilor de precauţie pentru evitarea pierderii de lichide.
        Pancreatită acută
        Pancreatită acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1. Pacienţii trebuie informaţi asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea semaglutidum trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidum nu trebuie reluată. La pacienţii cu antecedente de pancreatită se recomandă prudenţă.
        Hipoglicemie
        Pacienţii trataţi cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină la iniţierea tratamentului cu semaglutidum.
        Retinopatie diabetică
        La pacienţii cu retinopatie diabetică trataţi cu insulină şi semaglutidum s-a observat un risc crescut de apariţie a complicaţiilor retinopatiei diabetice. Se recomandă prudenţă la utilizarea semaglutidum la pacienţii cu retinopatie diabetică trataţi cu insulină. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trataţi în conformitate cu recomandările clinice. Îmbunătăţirea rapidă a controlului glicemic a fost asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme.
        Conţinutul de sodiu
        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă
    Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic "nu conţine sodiu
        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate
        Acest medicament conţine sodiu 23 mg per comprimat, echivalent cu 1% din aportul zilnic maxim de 2 g de sodiu recomandat de OMS pentru un adult.
        Grupe speciale de pacienţi
        Vârstnici
        Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Experienţa terapeutică privind utilizarea la pacienţii cu vârsta ≥75 de ani este limitată.
        Insuficienţă renală
        La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei.
        Experienţa privind utilizarea semaglutidum la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată.
        Semaglutidum nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal.
        Insuficienţă hepatică
        La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Experienţa privind utilizarea semaglutidum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este limitată. Se recomandă prudenţă la tratarea acestor pacienţi cu semaglutidum.
        Copii si adolescenţi
        Siguranţa şi eficacitatea semaglutidum la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
    V. Întreruperea tratamentului:
        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte.
    VI. Prescriptori: iniţierea se face de către medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă/atestat în diabet, iar continuarea se poate face pentru formele farmaceutice cu administrare injectabilă şi/sau orală şi de către medici desemnaţi sau medicii de familie doar pentru pacienţii cu schema stabilă, conform prevederilor legale în vigoare în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    16. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 36 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM se modifică si se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 36 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM
    I. Indicaţie:
        Empagliflozinum este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca adjuvant la regimul alimentar şi exerciţiul fizic în plus faţă de alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat.
    II. Criterii de includere în tratamentul specific:
    1. Dublă terapie:
    a) Empagliflozinum în asociere cu metformin la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
    b) Empagliflozinum în asociere cu agonisti ai receptorului GLP-1 la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    c) Empagliflozinum în asociere cu inhibitori ai DPP-4 la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    d) Empagliflozinum în asociere cu insulina la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
    2. Tripla terapie:
    a) Empagliflozinum cu Metformin şi Sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    b) Empagliflozinum cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    III. Doze şi mod de administrare
        Doza iniţială recomandată de DCI EMPAGLIFLOZINUM este de 10 mg o dată pe zi atunci când se administrează în monoterapie si terapie asociată suplimentară cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat. La pacienţii care tolerează empagliflozin 10 mg o dată pe zi, care prezintă eRFG ≥ 60 ml/min/1,73 mp şi care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi. Doza zilnică maximă este de 25 mg. Când empagliflozin este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, se poate avea în vedere o doză mai mică de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. La pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţă cardiacă doza recomandată de empagliflozin este 10 mg o dată pe zi.
    IV. Monitorizarea tratamentului
    - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici.
    – clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică
    – paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.
    V. Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    VI. Atenţionări speciale la grupe speciale de pacienţi
        DCI EMPAGLIFLOZINUM nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet de tip 1.
    1. Inhibitorii co-transportorului de glucoză 2(SGLT2i) se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu risc crescut de cetoacidoză diabetică (CAD) şi, dacă există suspiciune a diagnosticului de CAD, tratamentul cu Empagliflozin se întrerupe imediat.
    2. Insuficienţă renală*)
        *) Pentru informaţii detaliate cu privire la reacţiile adverse, interacţiuni cu alte medicamente, reacţii adverse, proprietăţi farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului EMPAGLIFLOZINUM extins.
        Pentru indicaţia de diabet zaharat de tip 2 la pacienţii cu RFGe sub 60 ml/minut/1,73 mp sau ClCr <60 ml/minut, doza zilnică de empagliflozin este limitată la 10 mg. Empagliflozin nu este recomandat atunci când RFGe se situează sub 30 ml/minut/1,73 mp sau ClCr sub 30 ml/minut.
        Din cauza mecanismului de acţiune, eficacitatea glicemică a empagliflozinului este dependentă de funcţia renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu eRFG ≥ 60 ml/min/1,73 mp sau ClCr ≥ 60 ml/min. Empagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau la pacienţii cărora li se efectuează dializă, deoarece nu se anticipează că va fi eficient la aceştia. Pentru tratamentul insuficienţei cardiace la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, administrarea de empagliflozin 10 mg poate fi iniţiată sau continuată până la o valoare a RFGe de 20 ml/minut.
    3. Insuficienţă hepatică
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Expunerea la empagliflozin este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este limitată şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acest grup de pacienţi.
    4. Vârstnici
        Nu se recomandă ajustarea dozei în funcţie de vârstă. La pacienţii cu vârsta de 75 ani şi peste, trebuie avut în vedere un risc crescut de depleţie volemică. Din cauza experienţei terapeutice limitate la pacienţii cu vârsta de 85 ani şi peste, nu se recomandă începerea tratamentului cu empagliflozin.
    5. Copii şi adolescenţi
        Siguranţa şi eficacitatea administrării empagliflozin la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
    VII. Întreruperea tratamentului:
        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    17. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 37 cod (AlGBXG9): DCI DAPAGLIFLOZINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 37 cod (A1GBXG9): DCI DAPAGLIFLOZINUM
    I. Indicaţii:
        Dapagliflozina este indicată la pacienţii adulţi pentru tratamentul insuficient controlat al diabetului zaharat de tip 2, în asociere cu dieta şi programul de exerciţii fizice în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree inclusiv insulina, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2.
    II. Criterii de includere în tratamentul specific:
    1. Dublă terapie:
    a) Dapagliflozinum în asociere cu metformin la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
    b) Dapagliflozinum în asociere cu sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
    c) Dapagliflozinum în asociere cu insulina la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.
    2. Tripla terapie:
    a) Dapagliflozinum cu Metformin şi sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    b) Dapagliflozinum cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară
    III. Doze şi mod de administrare,
        Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante menţionate anterior iar la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi insuficienţă cardiacă se recomandă aceeaşi doză, de 10 mg Dapagliflozinum.
        Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei.
    IV. Monitorizarea tratamentului:
    - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici.
    – clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbAlc la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.
    V. Contraindicaţii,
        Dapagliflozin este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.
    VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare:
    - Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1.
    – Insuficienţa renală: Utilizarea Dapagliflozinum nu necesită ajustarea dozei în funcţie de raţă de filtrare glomerulară (RFG). Molecula Dapagliflozinum poate fi iniţiată la pacienţii cu RFG ≥ 25 ml/minut. Datorită experienţei limitate, iniţierea cu Dapagliflozinum nu este recomandată la pacienţii cu RFG< 25ml/minut. La pacienţii cu diabet zaharat, eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este redusă la valori ale ratei filtrării glomerulare (RFG) < 45 ml/minut şi este probabil absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Astfel, dacă RFG scade sub 45 ml/minut, la pacienţii cu diabet zaharat trebuie luat în considerare un tratament hipoglicemiant suplimentar dacă este necesară îmbunătăţirea controlului glicemic în continuare.
    – Inhibitorii co-transportorului de glucoză 2(SGLT2i) se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu risc crescut de cetoacidoză diabetică (CAD) şi dacă există suspiciune a diagnosticului de CAD, tratamentul cu Dapagliflozinum se întrerupe imediat.
    – Insuficienţa hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată nu este necesară ajustarea dozei de Dapagliflozinum.La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă administrarea dozei iniţiale de 5 mg şi în funcţie de toleranţă, se poate ajusta la 10 mg.
    – Dacă există suspiciunea de gangrenă Fournier se va întrerupe administrarea de Dapagliflozinum şi se instituie tratamentul specific acesteia.
    VII. Întreruperea tratamentului:
        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    18. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 38 cod (A10BX10): DCI LIXISENATIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 38 cod (A10BX10): DCI LIXISENATIDUM
    I. Criterii de includere în tratamentul specific:
    A. Lixisenatida este indicată la adulţi pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 în asociere cu medicamente hipoglicemiante, administrate pe cale orală, şi/sau cu insulină bazală, în vederea obţinerii controlului glicemic atunci când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiul fizic, nu asigură un control adecvat al glicemiei.
    1. în terapia dublă în asociere cu:
    - metformina, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată;
    – un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţa la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puţin 3 luni.
    2. în terapia triplă
    - la pacienţi cu DZ tip 2 la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate.
    B. Lixisenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin şi/sau pioglitazonă la adulţii la care nu s-a obţinut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.
    II. Doze şi mod de administrare
        Doze
        Doza iniţială: schema de tratament se începe cu o doză de 10 p,g Lixisenatida, administrată o dată pe zi, timp de 14 zile.
        Doza de întreţinere: în ziua 15, se începe administrarea unei doze fixe de întreţinere a 20 p,g Lixisenatida, o dată pe zi. Lixisenatida 20 p,g soluţie injectabilă este disponibil pentru doza de întreţinere.
        Mod de administrare: Lixisenatida se administrează o dată pe zi, în timpul orei de dinaintea oricărei mese a zilei. Este preferabil ca injecţia prandială de Lixisenatida să se administreze înainte de aceeaşi masă, în fiecare zi, după ce s-a ales cea mai convenabilă masă. Dacă se omite administrarea unei doze de Lixisenatida, aceasta trebuie injectată în timpul orei de dinaintea următoarei mese.
        Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu metformină, doza curentă de metformină se poate administra în continuare nemodificată.
        Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală şi o sulfoniluree, din cauza riscului crescut de hipoglicemie.
        Utilizarea Lixisenatida nu necesită monitorizare specifică a glicemiei. Cu toate acestea, atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, pot deveni necesare monitorizarea glicemiei sau auto-monitorizarea glicemiei, pentru a ajusta dozele de sulfoniluree sau de insulină bazală.
        Lixisenatida trebuie injectată subcutanat, la nivelul coapsei, abdomenului sau în regiunea superioară a braţului.
        Lixisenatida nu trebuie administrată intravenos sau intramuscular.
    III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
    1. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează:
    a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;
    b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;
    c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbAlc la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.
    2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială şi a HbAlc.
    3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic - valorile glicemiei bazale, postprandiale şi HbA1C% şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.
    IV. Contraindicaţii
    1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    2. LIXISENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
    1. Pancreatită acută
        Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 -GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu lixisenatidă; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită.
    2. Afecţiuni gastro-intestinale severe
        Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro-intestinale. Lixisenatida nu a fost studiată la pacienţii cu afecţiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea lixisenatidei la această grupă de pacienţi.
    3. Insuficienţă renală
        Nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă clearance-ul creatininei sub 30 ml/min sau cu boală renală în stadiu terminal.
    4. Hipoglicemie
        Pacienţii trataţi cu Lixisenatida împreună cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau a celei de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală şi o sulfoniluree- împreună, din cauza riscului crescut de hipoglicemie.
    5. Asocieri cu alte medicamente
        Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor administrate pe cale orală. Lixisenatidă trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbţie gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust.
    6. Grupe de pacienţi care nu au fost incluse în studii
        Lixisenatida nu a fost studiată în asociere cu inhibitori ai dipeptidilpeptidazei 4 (DPP- 4).
    7. Deshidratare
        Pacienţii trataţi cu lixisenatidă trebuie sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita depleţia de lichide.
    8. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
        La femeile aflate la vârsta fertilă lixisenatida nu este recomandată dacă nu se utilizează măsuri de contracepţie.
        Sarcina
        Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. În locul acesteia se recomandă utilizarea insulinei. Tratamentul cu lixisenatidă trebuie întrerupt dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă sau dacă rămâne gravidă.
        Alăptarea
        Nu se cunoaşte dacă lixisenatida se excretă în laptele uman. Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul alăptării.
        Fertilitatea
        Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe asupra fertilităţii.
    9. Pacienţi cu insuficienţă hepatică - La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului LIXISENATIDA, deoarece lixisenatida este eliminată în principal pe cale renală; nu se anticipează ca afectarea funcţiei hepatice să influenţeze farmacocinetica lixisenatidei.
    10. Copii şi adolescenţi - Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani.
    11. Hipoglicemia
    VI. Reacţii adverse
    1. Hipoglicemie
    2. Tulburări gastro-intestinale
    3. Reacţii la nivelul locului de injectare
    4. Reacţii alergice. Cele mai multe dintre aceste reacţii adverse raportate (cum sunt reacţiile anafilactice, angioedemul şi urticaria) au fost uşoare în severitate.
    5. Frecvenţa cardiac. A fost observată o creştere tranzitorie a frecvenţei cardiace după administrarea a 20 p,g lixisenatidă. La pacienţii trataţi cu lixisenatidă au fost raportate aritmii cardiace, în special tahicardie şi palpitaţii.
        Supradozaj
        În caz de supradozaj, trebuie iniţiat un tratament de susţinere adecvat, în funcţie de semnele şi simptomele clinice ale pacientului (creştere a incidenţei tulburărilor gastro-intestinale), iar doza de lixisenatidă trebuie redusă la doza prescrisă.
    VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori: iniţierea se face de către medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă/atestat în diabet, iar continuarea se poate face şi de către medici desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicul de familie doar pentru pacienţii cu schema stabilă, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

    19. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 316 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 317 cod (B01AC27): DCI SELEXIPAGUM cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 317 cod (B01AC27): DCI SELEXIPAGUM
    I. Indicaţii terapeutice
        Selexipag este indicat ca tratament de lungă durată al hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) la pacienţii adulţi cu clasă funcţională NYHA II-III, ca tratament asociat la pacienţii controlaţi insuficient cu un antagonist al receptorilor endotelinei (ARE) şi/sau cu un inhibitor al fosfodiesterazei de tip 5 (PDE-5)
    II. Diagnostic
        Pacienţii diagnosticaţi cu HTAP conform criteriilor stabilite de ghidurile actualizate ale societăţilor europene de boli respiratorii respectiv cardiologie, ceea ce presupune efectuarea unor investigaţii paraclinice obligatorii, necesare indicaţiei terapeutice, reprezentate de:
    1. radiografie toracică standard;
    2. ECG;
    3. ecografie cardiacă transtoracică;
    1. cateterism cardiac drept cu măsurarea valorilor presionale pulmonare - în special presiunea medie, presiunea capilară, debit cardiac / indice cardiac şi rezistenţe vasculare pulmonare; este recomandabil efectuarea testului vasodilatator - de preferat cu NO inhalator
    4. explorare funcţională respiratorie prin spirometrie şi recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară - DLco;
    2. tomografie computerizată torace cu substanţă de contrast pentru excluderea pacienţilor cu HTP Cronică Postembolică;
    5. test de mers 6 minute;
    6. SaO2 în repaus şi la efort;
    7. Testare BNP sau NTproBNP;
    8. Alte investigaţii pentru stabilirea etiologiei hipertensiunii pulmonare (imunologie, serologie HIV şi hepatite virale)
    III. Criterii de includere:
    1. Etiologie:
    a) HTAP idiopatică / familială
    b) HTAP asociată colagenoze
    c) HTAP persistente la pacienţi cu malformaţii cardiace congenitale simple, shunt stânga-dreapta, corectate chirurgical
    2. Tratament vasodilatator:
    a) Pacienţi aflaţi deja în terapie vasodilatatorie combinată incluzând un antagonist receptor endotelină (ARE - bosentan, ambrisentan, macitentan) şi un inhibitor de fosfodiesterază 5 (IPDE5 - sildenafil, tadalafil) sau agonist guanilat ciclază (AGC - riociguat)
    b) Pacienţi aflaţi în monoterapie vasodilatatorie cu ARE sau IPDE5 / AGC şi cu intoleranţă medicală la celălalt vasodilatator pulmonar
    c) Pacienţi fără tratament vasodilatator şi cu intoleranţă medicală la ambele vasodilatatoare pulmonare (ARE şi IPDE5 / AGC)
    3. Pacienţi cu risc estimat intermediar sau mare, conform ghidurilor internaţionale actuale, astfel cu cel puţin doi din următorii parametrii: distanţa la test de mers 6 min < 440m, NTproBNP > 300pg/ml, clasa funcţională NYHA III, cateterism cardiac cu presiunea în atriul drept > 8mmHg sau index cardiac < 2,5 L/min/m2
    IV. Criterii de excludere:
    1. Pacienţi cu HTP asociată bolilor de cord stâng (Grupul II al clasificării HTP)
    2. Pacienţi cu HTP asociată bolilor pulmonare cronice severe precum BPOC sau fibroză pulmonară, însoţite de insuficienţă respiratorie (Grupul III al clasificării HTP)
    3. Pacienţi cu HTP cronică postembolică (Grupul IV al clasificării HTP)
    4. Pacienţi aflaţi în tratament cu epoprostenol sau analogi de prostaciclină (treprostinil, iloprost) pe perioada tratamentului cu aceste medicamente; în cazul opririi acestor medicamente se poate iniţia tratamentul cu selexipag
    5. Alergie, intoleranţă sau contraindicaţii la selexipag
    V. Tratament: doze şi monitorizare
    1. Iniţierea tratamentului cu selexipag
    a) Doza iniţială recomandată este de 200 micrograme de două ori pe zi
    b) Doza se creşte cu câte 200 micrograme de doua ori pe zi la interval de cel puţin o săptămână cu urmărirea reacţiilor adverse frecvente, specifice, precum: cefalee, greaţă, vărsături, diaree, dureri musculare, dureri la nivelul membrelor, dureri la nivelul maxilarului; acestea au de regulă caracter tranzitoriu şi se remit sub medicaţie simptomatică.
    c) Când pacientul ajunge la o doză care nu poate fi tolerată, doza trebuie scăzută la nivelul dozei anterioare.
    2. Doza de întreţinere
    a) este doza maximă tolerată de pacient dar nu mai mare de 1600 micrograme de două ori pe zi
    3. Situaţii speciale
    a) Administrare împreună cu inhibitori moderaţi ai CYP2C8 (ex. clopidogrel, deferasirox şi teriflunomida) se va reduce administrarea de selexipag la o dată pe zi
    b) Insuficienţa hepatică moderată (Child Pugh B) impune administrarea selexipag o dată pe zi iar doza iniţială va fi de 200 micrograme pe zi şi crescută cu câte 200 micrograme pe zi pană la doza maximă tolerată dar nu mai mare de 1600 micrograme pe zi; insuficienţa hepatică uşoară (Child Pugh A) nu impune ajustarea dozei
    c) Insuficienţa renală uşoară sau moderată nu impune ajustarea schemei de administrare dar în insuficienţa renală severă (RFGe < 30ml/min şi 1,73m2) nu este necesară modificarea dozei iniţiale dar necesită prudenţă la creşterea dozelor.
    4. Oprirea tratamentului cu selexipag
    a) Decizia pacientului de oprire a tratamentului cu selexipag
    b) Decizia medicului curant de oprire a tratamentului cu selexipag în cazul intoleranţei sau a complianţei foarte scăzute
    c) Nu se recomandă oprirea bruscă a tratamentului; acesta va putea fi oprit treptat, eventual concomitent cu înlocuirea cu o alta medicaţie vasodilatatorie
    5. Contraindicaţii
    a) Insuficienţa hepatică severă (Child Pugh C)
    b) Hipersensibilitate la selexipag sau excipienţi
    c) Boala coronariană severă precum angina pectorală instabilă sau infarct miocardic în ultimele 6 luni
    d) Aritmii severe
    e) Accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor în ultimele 3 luni
    f) Utilizare inhibitori puternici CYP2C8 (ex. gemfibrozil)
    g) Boala pulmonară veno-ocluzivă
    VI. Prescriptori
    Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară. Protocolul de monitorizare urmăreşte recomandările ghidurilor internaţionale şi va include evaluarea cel puţin de 2 ori pe an prin: ECG, radiografie, ecocardiografie, test de mers 6 min şi BNP sau NTproBNP."

    20. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 317 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 318 cod (B06AC05): DCI LANADELUMABUM cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 318 cod (B06AC05): DCI LANADELUMABUM
    1. Indicaţii terapeutice
        Lanadelumabum este indicat pentru prevenirea de rutină a episoadelor recurente de angioedem ereditar (AEE) la pacienţii cu vârsta de 12 ani şi peste.
        Definiţie
        AEE este o boală genetică, rară, debilitantă şi cu potenţial letal. Este cauzat, în marea majoritate a cazurilor (AEE tipul 1 şi 2) de deficienţa de C1 -inhibitor esterază (C1-INH) (AEE-C1-INH), o serin protează cu rol în inhibarea sistemului complement şi de contact. În tipul 3 de AEE valorile serice ale C1-INH sunt normale (AEE-nC1-INH), iar tabloul clinic, aproape identic cu cel din AEE tipul 1 şi 2, este determinat de mutaţii survenite la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului, a kininogenului1, a mioferlinei sau a genei HS3OST6. În unele cazuri de AEE-nC1-INH cauza rămâne necunoscută.
        Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente şi obstrucţie a căilor respiratorii superioare.
        Atacurile cutanate sunt cele mai frecvente. De obicei disconfortul şi durerea împiedică pacientul să- şi poate continua viaţa în ritmul dintre atacuri. Nu necesită spitalizare, dar pacienţii lipsesc de la muncă şi şcoală, unii până la 100 de zile pe an.
        Atacurile abdominale se manifestă cu durere severă, ocluzie intestinală, greaţă, vărsături, uneori diaree şi deshidratare. Frecvent necesită spitalizare, iar dacă nu sunt recunoscute se soldează cu intervenţii chirurgicale inutile, atacul fiind asemănător abdomenului acut chirurgical.
        Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare şi risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienţilor netrataţi cu AEE este de aproximativ 30%.
        Atacurile de AEE apar imprevizibil şi au localizare aleatoare. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2-4 atacuri pe lună. Netratate, atacurile durează 2-8 zile. Între atacuri pacientul este asimptomatic.
    2. Diagnostic
        Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale, a simptomelor caracteristice bolii şi este confirmat prin modificările specifice de laborator.
        Anamneza familială: este pozitivă în 75% din cazuri. În 25% din cazuri apar mutaţii de novo (spontane).
        Simptomele caracteristice bolii sunt: a) episoade recurente de angioedem fără urticarie şi/sau b) dureri abdominale colicative asociate cu greaţă, vărsături şi/sau diaree şi/sau c) edem de căi respiratorii superioare.
        Scăderea nivelului seric de C4 şi C1-INH (dozare proteică şi/sau activitate) confirmă diagnosticul de AEE tip 1şi 2.
        În subtipurile de AEE cu valori normale de C1-INH (tipul 3) diagnosticul este stabilit prin testare genetică (identificarea mutaţiei de la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietineil, a plasminogenului, a kininogenuluil, a mioferlinei sau a genei HS3OST6).
    3. Criterii de includere în tratament
        În programul de tratament cu Lanadelumab pot fi incluşi pacienţii cu vârsta de 12 ani şi peste, cu diagnosticul confirmat de către Centrul de Expertiză de AEE şi înregistraţi la Centrul de Expertiză de AEE.
        Recomandarea tratamentului cu Lanadelumab se va face individualizat, luând în considerare, la fiecare pacient în parte, activitatea bolii, calitatea vieţii pacientului şi controlul bolii cu medicaţia de urgenţă şi/sau medicaţia profilactică administrată.
        Iniţierea tratamentului se va face pe baza scrisorii medicale eliberate de Centrul de Expertiză, care va fi reînnoită anual.
        În primul an de tratament eficienţa şi continuarea acestuia va fi reevaluat şi reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE, iniţial la 3 luni după începerea tratamentului, apoi la 6 luni şi apoi anual sau ori de câte ori este nevoie.
    4. Criterii de excludere din tratament
        Nu beneficiază de tratament cu Lanadelumab pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau excipienţii produsului.
        Nu există date clinice disponibile privind utilizarea Lanadelumab la pacienţii cu AEE-nCl-INH.
        Deoarece există doar un număr limitat de cazuri cu administrarea Lanadelumab în perioada de sarcină, se recomandă evitarea utilizării lui în timpul sarcinii
        În rarele cazuri în care răspunsul la Lanadelumab nu este satisfăcător, este necesară revizuirea indicaţiei.
    5. Mod de administrare
        Lanadelumab este un anticorp monoclonal integral uman (IgGl/lanţ uşor - K), care inhibă activitatea proteolitică a kalikreinei plasmatice active. Activitatea crescută a kalikreinei plasmatice cauzează episoade de angioedem la pacienţii cu AEE prin proteoliza kininogenului cu masă moleculară mare (HMWK) cu generarea de HMWK clivat (cHMWK) şi bradikinină. Bradikinina este mediatorul principal în AEE.
        Lanadelumab oferă un control susţinut al activităţii kalikreinei plasmatice şi, prin urmare, limitează generarea de bradikinină la pacienţii cu AEE.
        Lanadelumab se prezintă sub formă de soluţie injectabilă în seringă preumplută, care conţine 300 mg substanţă activă în 2 ml soluţie.
        Lanadelumab este destinat doar pentru administrare subcutanată, la nivelul abdomenului, coapselor şi partea supero-externă a braţelor. Se recomandă alternarea locului de injectare.
        Decizia de utilizare a tratamentului la domiciliu şi/sau de auto-administrare pentru un anumit pacient trebuie luată de către medicul expert în tratamentul AEE, care trebuie să se asigure că este oferit instructajul adecvat, şi să verifice la intervale regulate, modul de administrare al tratamentului.
        Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentului, medicul curant va nota în fisa pacientului numărul lotului după fiecare administrare; dacă administrarea se face la domiciliu, pacientul se va prezenta cu flaconul/flacoanele administrat/e la următoarea reţetă.
    6. Doze:
        Doza iniţială recomandată este de 300mg lanadelumab la interval de 2 săptămâni.
        La pacienţii care sunt în stare stabilă şi în timpul tratamentului nu mai prezintă atacuri, poate fi luată în considerare o reducere a dozei de 300mg Lanadelumab la intervalul de 4 săptămâni, în special la pacienţii cu greutate redusă.
        În primul an de tratament Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficienţa tratamentului şi va decide continuarea acestuia, iniţial la 3 luni de la începerea utilizării medicaţiei, apoi la 6 luni şi ulterior anual sau ori de câte ori este nevoie.
        Observaţie!
        Lanadelumab se administrează doar pentru prevenţia de rutină a episoadelor acute de AEE şi NU este destinat tratamentului episoadelor acute de AEE, astfel încât pe tot parcursul tratamentului curativ de lungă durată pacientul trebuie să aibă la dispoziţie medicaţie de urgenţă/de tratament al atacurilor (Icatibant, C1-INH derivat din plasmă sau recombinant) şi acesta va fi administrat la nevoie. În caz de indisponibilitate al acestora se va administra plasma proaspăt congelată.
        În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgenţă timp de 24 de ore datorită impredictibilităţii evoluţiei severităţii obstrucţiei. În cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la tratamentul specific utilizat, se va lua în considerare intubarea traheală sau traheotomia.
    7. Prescriere şi monitorizarea tratamentului
        Lanadelumab poate fi prescris de medicul specialist alergolog, genetician, pediatru, dermatolog, de medicină internă sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE. Această scrisoare medicală are termen de valabilitate de 1 an.
        Iniţial se va prescrie doza de Lanadelumab necesară pentru 1 lună de tratament, cu prelungirea acesteia în funcţie de durata tratamentului (din 3 în 3 luni).
    În primul an de tratament, Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficienţa tratamentului şi va indica continuarea/întreruperea acestuia, iniţial la 3 luni de la începerea utilizării medicaţiei, apoi la 6 luni şi apoi anual sau ori de câte ori este nevoie."

    21. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 318 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 319 cod (C03XA01): DCI TOLVAPTAN cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 319 cod (C03XA01): DCI TOLVAPTAN
        Introducere
        Scopul actualului protocol este de a prezenta indicaţia terapeutică a Tolvaptanului la pacienţii cu BPRTAD din România, precum şi etapele necesare pentru iniţierea, ajustarea, oprirea şi monitorizarea tratamentului
        Boala polichistică renală cu transmitere autozomal dominantă (BPRTAD) reprezintă cea mai frecventă afecţiune renală genetică şi a 4-a cauză a bolii cronice de rinichi (BCR), având un risc de transmitere genetic de 1 caz la 1000 de naşteri. În România prevalenţa estimată a bolii este de 1,8 cazuri la 10.000 de locuitori. Această patologie se caracterizează prin dezvoltarea şi expansiunea continuă de chisturi renale multiple bilateral, ce determină alterarea arhitecturii renale, mărirea în dimensiuni a rinichilor şi pierderea progresivă a funcţiei renale.
        Pacienţii cu BPRTAD prezintă heterogenitate genetică şi variabilitate fenotipică. În 78% din cazuri este implicată o mutaţie a genei PKD 1, localizată pe cromozomul 16, ce codifică policistina 1, în 15% din cazuri o mutaţie a genei PKD 2, localizată pe cromozomul 4, ce codifică policistina 2, în 0,3% din cazuri este incriminat un defect al genei GANAB ce codifică subunitatea alfa a glucozidazei II, în 0.1% din cazuri un defect al genei ALG9 sau DNAJB11, iar în 7% din cazuri anomalia genetică este necunoscută. Mutaţiile de tip truncat sunt mai frecvente şi se asociază cu un fenotip mai sever comparativ cu cele de tip non-truncat.
        Evoluţia naturală a bolii pentru majoritatea pacienţilor prezintă o etapă iniţială de hiperfiltrare, în care funcţia renală se menţine la valori normale, iar odată cu pierderea a ≥ 50% din nefronii funcţionali apare scăderea evidentă a ratei de filtrare glomerulară (RFG) şi progresia către BCR în stadiul final, la o vârstă medie de ~ 60 de ani. Pentru a evalua mai eficient variabilitatea fenotipică din BPRAD, pacienţii au fost divizaţi în două mari categorii, în funcţie de evoluţia către necesitatea de substituţie a funcţiei renale: evoluţie lent progresivă şi rapid progresivă. S-a observat faptul că o serie de factori demografici, genetici, de mediu, clinici şi paraclinici se asociază cu severitatea, prognosticul, evoluţia mai rapidă a BPRTAD către BCR în stadiul final şi pot explica variabilitatea fenotipică (Tabelul 1).
        Interacţiunea complexă dintre aceşti factori prognostici influenţează dezvoltarea şi rata de creştere a masei chistice, iar efectul lor cumulativ asupra fenotipului bolii legat de progresie poate fi evaluat prin intermediul celor mai importante două metode validate în studii clinice: volumul total renal ajustat pentru înălţime şi vârstă (clasificarea Mayo) şi rata de declin a funcţiei renale.
        Tabelul 1. Factori prognostici asociaţi cu severitatea şi evoluţia rapidă a BPRTAD:

┌───────────┬──────────────────────────┐
│Categorie │ │
│factor │Tip factor prognostic │
│prognostic │ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│Demografici│Genul masculin │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Mutaţia genei PKD1 │
│Genetici │Tip mutaţie: truncată │
│ │Istoric familial de BCR în│
│ │stadiul final ≤ 55 ani │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Fumatul │
│De mediu │Dietă hiperproteică │
│ │Aport scăzut de lichide │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Episoade repetate de │
│ │hematurie macroscopică, │
│ │ruptura chisturilor, │
│ │infecţiile multiple de │
│Clinici │tract urinar < 35 ani │
│ │Debut HTA < 35 ani │
│ │Obezitatea │
│ │Episoade de injurie acută │
│ │a rinichiului │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Proteinuria >1g/zi │
│ │Nivel ↑ al copeptinei │
│Paraclinici│Volum total renal mare (≥ │
│ │600 cmc/m) │
│ │Flux sangvin renal ↓ │
└───────────┴──────────────────────────┘

        Abrevieri: PKD- polycystic kindey disease; BCR- boală cronică de rinichi; HTA- hipertensiune arterială; ↑ - crescut; ↓ - scăzut;
        Identificarea pacienţilor la risc de a dezvolta forme rapid progresive de BPRTAD este importantă în vederea implementării precoce a măsurilor terapeutice generale, dar mai ales specifice de încetinire a progresiei. Managementul pacienţilor bazat strict pe aplicarea măsurilor generale de tratament ale BCR şi a tratamentului simptomatic sau al complicaţiilor este insuficient pentru a limita progresia bolii şi degradarea funcţiei renale.
    I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
        Tolvaptanul este indicat pentru încetinirea progresiei dezvoltării chisturilor şi a insuficienţei renale în BPRTAD, la pacienţi adulţi cu BCR stadiile G1-G3 la iniţierea tratamentului şi dovezi de evoluţie rapid progresivă a bolii.
    II. Criterii pentru iniţierea tratamentului
    1. Criterii de includere
    A. Vârsta peste 18 ani
        Nota: la pacienţii peste 55 de ani tratamentul se iniţiază doar dacă beneficiile depăşesc riscurile potenţiale.
    B. Diagnostic de BPRTAD [19]
        Confirmarea diagnosticului de BPRTAD poate fi realizată astfel:
        ● Pentru pacienţii cu istoric familial de BPRTAD: pe baza criteriilor imagistice ultrasonografice unificate Pei-Ravine, modificate în raport cu vârsta (Tabelul 2);
        ● Pentru pacienţii fără istoric familial de BPRTAD: prin identificarea imagistică (utilizând orice metodă imagistică) a cel puţin 10 chisturi, cu dimensiuni ≥ 5mm, pe fiecare rinichi;
        Tabelul 2. Diagnosticul BPRTAD conform criteriilor ultrasonografice unificate Pei-Ravine, modificate în raport cu vârsta:

┌──────┬───────────────────────────────┐
│ │Criteria imagistice de │
│ │diagnostic ale BPRTAD │
├──────┼────────┬──────────────────────┤
│Vârsta│Istoric │Istoric familial │
│(ani) │familial│absent/necunoscut │
│ │pozitiv │ │
├──────┼────────┼──────────────────────┤
│ │≥3 │ │
│15-39 │chisturi│ │
│ │(total) │ │
├──────┼────────┤≥10 chisturi (≥5 mm) │
│ │≥2 │în fiecare rinichi, │
│ │chisturi│prin orice metodă │
│40-59 │în │imagistică (ecografie,│
│ │fiecare │tomografie │
│ │rinichi │computerizată, │
├──────┼────────┤imagistică prin │
│ │≥4 │rezonanţă magnetică) │
│ │chisturi│ │
│≥ 60 │în │ │
│ │fiecare │ │
│ │rinichi │ │
└──────┴────────┴──────────────────────┘

        Abrevieri: BPRTAD: boală polichistică renală cu transmitere autozomal dominantă; mm- milimetrii;
    C. BCR stadiile G1-G3 (G3a şi G3b)
        ● Se recomandă iniţierea tratamentului cu Tolvaptan la pacienţii cu RFGe > 30 ml/min/1.73 mp (stadiile G1-G3);
        ● Stadializarea bolii cronice de rinichi se va face pe baza ratei de filtrare glomerulară, estimată prin formula CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).
    D. Formă rapid progresivă a bolii
        Forma rapid progresivă a bolii poate fi documentată pe baza criteriului imagistic sau a celui legat de funcţia renală.
        Criteriu imagistic
        ● Se recomandă ca criteriul imagistic să reprezinte principala metodă de evaluare a formelor rapid progresive de BPRTAD, în vederea stabilirii eligibilităţii tratamentului cu Tolvaptan.
        ● În cadrul evaluării este necesară măsurarea volumetriei renale totale ajustate pentru înălţime şi vârstă prin imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM) sau tomografie computerizată (CT) de abdomen şi pelvis, fără substanţă de contrast, folosind clasificarea Mayo. Aceasta se bazează pe măsurarea lăţimii, înălţimii, lungimii în plan sagital şi în plan coronal, urmată de calcularea volumului renal printr-o ecuaţie elipsoidă. Pentru calcul se poate accesa platforma online: https://www.mayo.edu/research/documents/pkd-center-adpkd-classification/doc- 20094754.
        ● Pentru îndeplinirea criteriului este necesară încadrarea pacientului într-una din clasele Mayo cu risc de progresie rapidă şi morfologie tipică (1C, 1D, 1E).
        ● Pentru pacienţii cu ax lung al rinichilor > 16.5 cm, identificat ecografic, şi vârsta < 45 de ani este necesară confirmarea/infirmarea formei rapid progresivă prin măsurarea volumetriei renale ajustată pentru înălţime şi vârstă (clasă Mayo 1C-1E), pentru a limita posibilitatea excluderii pacienţilor tineri cu ax lung < 16.5, dar formă rapid progresivă, dar şi pentru a reduce riscul interpretării eronate a formelor atipice de BPRTAD sau a includerii pacienţilor cu forme lent progresive.
    Criteriul funcţiei renale
        ● Utilizarea acestui criteriu necesită disponibilitatea valorilor creatininei şi a ratei de filtrare glomerulară estimată prin formula CKD-EPI în dinamică. Un pacient poate fi definit cu formă rapid progresivă a bolii pe baza declinului RFGe dacă:
    - Există un declin susţinut al RFGe cu ≥ 2.5 ml/min/1.73 mp pe an, pe o perioadă de 5 ani. Pentru îndeplinirea acestui criteriu se recomandă determinarea a cel puţin 5 valori ale creatininei şi RFGe pe perioada celor 5 ani, dintre care cel puţin 1 determinare pe an, timp de 3 ani şi condiţia ca ultima determinare să fie cu cel mult 6 săptămâni anterior evaluării pentru iniţierea tratamentului cu Tolvaptan.
    – Există un declin susţinut al RFGe cu > 5ml/min/1.73 mp pe parcursul a 12 luni. Se recomandă determinarea a cel puţin 4 valori a creatininei serice, 1 determinare la 3 luni, pe parcursul unui an, iar ultima determinare să fie realizată cu cu cel mult 6 săptămâni anterior evaluării pentru eligibilitatea tratamentului cu Tolvaptan.
        ● În situaţia în care pacientul îndeplineşte criteriul funcţiei renale de progresie rapidă a bolii, dar asociază concomitent alţi factori de risc ce pot influenţa declinul RFGe [proteinurie ≥ 1 g/zi, hipertensiune arterială severă necontrolată, diabet zaharat, afecţiuni vasculare ( boală coronariană ischemică, accident vascular cerebral), administrare de medicaţie cu potenţial nefrotoxic)] este indicată aplicarea criteriului imagistic în mod complementar pentru a evalua riscul de progresie rapidă (clasele Mayo 1C-1E).
    2. Criterii de excludere
        Criteriile de excludere se aplică anterior iniţierii Tolvaptanului şi se adresează situaţiilor în care medicamentul nu şi-a dovedit eficienţa sau în cazul în care acesta este contraindicat.
    A. Vârsta < 18 ani sau ≥ 56 de ani*
    * La pacienţii peste 55 de ani tratamentul se iniţiază doar dacă beneficiile depăşesc riscurile potenţiale.
    B. Forma atipică de BPRTAD ( clasă Mayo 2)
    C. BCR stadiile G4-G5 (inclusiv dializă şi transplant)
    D. Formă lent evolutivă a bolii (clasă Mayo 1A şi 1B)
    E. Contraindicaţii (vezi contraindicaţii) (a se vedea imaginea asociată)
        Figura 1. Algoritm de evaluare a eligibilităţii pentru tratamentul cu Tolvaptan şi monitorizare (Abrevieri: BPRTAD- boală polichistică renală cu transmitere autozomal dominantă; RFGe- rată de filtrare glomerulară estimată; CKD-EPI- Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; VTR- volum total renal; IRM- imagistică prin rezonanţă magnetică; CT- tomografie computerizată;
    III. Tratament
    1. Medicament
        Tolvaptanul este un antagonist selectiv al receptorului V2 al vasopresinei localizat la nivelul membranei bazolaterale a celulei principale din tubul colector şi conector a nefronului distal. Prin blocarea acţiunii vasopresinei pe receptorul V2, Tolvaptanul produce scăderea AMPc intracelular, inhibarea proliferării celulare şi a secreţiei fluide, respectiv inhibarea formării chisturilor, încetinirea progresiei sau regresia acestora. Prin aceste mecanisme Tolvaptanul reduce creşterea volumetriei renale şi încetineşte progresia bolii cronice de rinichi la pacienţii cu BPRTAD, oferind nefroprotecţie. Afinitatea Tolvaptanului pentru receptorul V2 este de 1,8 ori mai mare decât cea a vasopresinei endogene.
    2. Compoziţia
        Un comprimat conţine substanţa activă (Tolvaptan) şi excipienţi (amidon de porumb, hidroxipropilceluloză, lactoză monohidrat, stearat de magneziu, celuloză microcristalină, lac de aluminiu indigo carmin).
    3. Doza şi modul de administrare
        ● Tolvaptanul trebuie administrat oral în doză zilnică totală de 60mg, 90mg sau 120mg, în funcţie de tolerabilitate, divizată în două prize pe zi, doza de dimineaţă fiind mai mare decât cea de după-amiază;
        ● Doza de dimineaţă este recomandat să se administreze cu cel puţin 30 de minute înainte de micul dejun, iar doza de după-amiază poate fi luată cu sau fără alimente la interval de 8h distanţă de doza de dimineaţă, preferabil anterior orei 4 p.m. pentru a diminua riscul de nicturie. (Tabelul 3);
        ● Comprimatele trebuie înghiţite fără să fie mestecate, cu un pahar cu apă. Tolvaptanul nu trebuie administrat cu suc de grapefruit.
        Tabelul 3. Doza şi modul de administrare a Tolvaptanului:

┌────────┬────────┬────────────────────┐
│Doza │Doza │ │
│zilnică │zilnică │Mod de administrare │
│divizată│totală │ │
├────────┼────────┼────────────────────┤
│45 mg + │60 mg │Doza I: cu 30 minute│
│15 mg │ │înainte de masa de │
├────────┼────────┤dimineaţă │
│60 mg + │90 mg │Doza II: cu sau fără│
│30 mg │ │alimente │
├────────┼────────┤Interval între doze:│
│90 mg + │120 mg │8h │
│30 mg │ │ │
└────────┴────────┴────────────────────┘


    4. Ajustarea dozelor
        ● Doza iniţială recomandată de Tolvaptan este de 60 mg/zi, divizată în 2 prize ( 45 mg + 15 mg), prima priza de 45 mg administrată înainte de masa de dimineaţă, iar cea de a doua priză de 15 mg, administrată 8h mai târziu. Ulterior, se recomandă ajustarea treptată a dozei iniţiale, în sens crescător, la o doză divizată de 90 mg/zi (60 mg + 30 mg), respectiv la 120 mg/zi (90 mg + 30 mg). Escaladarea treptată a dozelor se recomandă să fie efectuată la intervale cel puţin săptămânale, în funcţie de tolerabilitate;
        ● În caz de intoleranţă (poliurie/polidipsie excesivă, hipernatremie, creşterea creatininei între 20-30% din valoarea de bază), dozele pot fi ajustate treptat în sens descrescător, dar cu păstrarea divizării dozelor şi menţinerea dozei mai mari în prima parte a zilei;
        ● Se recomandă menţinerea dozei maxime tolerate de Tolvaptan;
        ● Deoarece Tolvaptanul este metabolizat intens la nivelul ficatului, aproape exclusiv de către CYP3A, în cazul tratamentului concomitent cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A (Atazanavir, Claritromicină, Darunavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Mifepristonă, Ombitasvir-paritaprevir-ritonavir, Ombitasvir-paritaprevir-ritonavir + dasabuvir, Posaconazol, Ritonavir, Voriconazole) este necesară reducerea dozelor de Tolvaptan, prin administrarea într-o singură priză pe zi, conform precizărilor din Tabelul 4:
        Tabelul 4. Ajustarea dozelor de Tolvaptan în contextul utilizării concomitente de inhibitori puternici ai CYP3A:

┌───────────────┬──────────────────────┐
│Doza zilnică │Doza zilnică ajustată │
│divizată │( 1 singură priză) │
│(normal) │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│45 mg +15 mg │15 mg │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │30 mg │
│60 mg + 30 mg │15 mg ( dacă doza de │
│ │30 mg nu este │
│ │tolerată) │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │30 mg │
│90 mg + 30 mg │15 mg ( dacă doza de │
│ │30 mg nu este │
│ │tolerată) │
└───────────────┴──────────────────────┘


        ● În cazul tratamentului concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A (Diltiazem, Verapamil, Dronedarone, Eritromicină, Fluconazol, Imatinib, Nilotinib, sucul de grapefruit), reducerea dozelor de Tolvaptan se va face menţinându-se administrarea în două prize, conform precizărilor din Tabelul 5:
        Tabelul 5. Ajustarea dozelor de Tolvaptan în contextul utilizării concomitente de inhibitori moderaţi ai CYP3A:

┌──────────────────┬───────────────────┐
│Doza zilnică │Doza zilnică │
│divizată (normal) │ajustată ( 2 prize)│
├──────────────────┼───────────────────┤
│45 mg +15 mg │15 mg +15 mg │
├──────────────────┼───────────────────┤
│60 mg + 30 mg │30 mg + 15 mg │
├──────────────────┼───────────────────┤
│90 mg + 30 mg │45 mg + 15 mg │
└──────────────────┴───────────────────┘

        * Se pot realiza ajustări suplimentare în caz de intolerantă la ajustarea iniţială.
    5. Reacţii adverse
        ● Cele mai frecvente reacţii adverse la administrarea de Tolvaptan sunt descrise în Tabelul 6;
        ● Se recomandă informarea pacientului anterior iniţierii tratamentului, cu privire la potenţialele reacţii adverse, frecvenţa apariţiei lor, impactul pe calitatea vieţii şi educarea cu privire la măsurile ce pot reduce sau corecta apariţia acestora.
        Tabelul 6. Reacţii adverse frecvente la administrarea de Tolvaptan:

┌──────────────────────────┬───────────┐
│Tipul reacţiei adverse │Frecvenţa │
├──────────────────────────┼───────────┤
│Senzaţia de sete │44% │
├──────────────────────────┼───────────┤
│Poliuria │38% │
├──────────────────────────┼───────────┤
│Nocturia │29% │
├──────────────────────────┼───────────┤
│Polakiuria │23% │
├──────────────────────────┼───────────┤
│Polidipsia │10% │
├──────────────────────────┼───────────┤
│Citoliză hepatică │6% │
├──────────────────────────┼───────────┤
│Hipernatremie │4% │
├──────────────────────────┼───────────┤
│Sindrom de colestază │0.2% │
└──────────────────────────┴───────────┘


    IV. Contraindicaţii
    1. Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţi, la benzazepină sau derivaţi de benzazepină ;
    2. Valori crescute ale enzimelor hepatice şi/sau semne sau simptome de afectare hepatică înainte de începerea tratamentului, care îndeplinesc criteriile pentru oprirea definitivă a tratamentului cu Tolvaptan ;
    3. Anurie;
    4. Hipovolemie;
    5. Hipernatremie;
    6. Pacienţi care nu pot percepe sau răspunde la senzaţia de sete;
    7. Sarcină ;
    8. Alăptare;
    9. Obstrucţia necorectabilă a tractului urinar.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
    1. Hepatotoxicitate
        ● Se recomandă determinarea ALT (alanilaminotransferaza), AST (aspartataminotransferaza) şi a bilirubinei totale anterior iniţierii tratamentului cu Tolvaptan, la 2 săptămâni şi 4 săptămâni după iniţiere, apoi lunar timp de 18 luni şi ulterior, la fiecare 3 luni;
        ● Se recomandă monitorizarea concomitentă a simptomelor sugestive pentru injuria hepatică (fatigabilitate, anorexie, greaţă, durere în hipocondrul drept, vărsături, febră, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, urină hipercromă sau icter);
        ● Nu se recomandă iniţierea tratamentului la pacienţi cu citoliză hepatică care au criterii de oprire permanentă a medicamentului (vezi Criterii pentru oprirea temporară sau permanentă a Tolvaptanului);
        ● Oprirea temporară sau permanentă a medicamentului se ca face în funcţie de valoarea transaminazelor, dinamica lor şi a simptomelor ( vezi Criterii pentru oprirea temporară sau permanentă a Tolvaptanului).
    2. Poliuria, polidipsia, hipovolemia şi aportul de apă
        ● Se recomandă consilierea pacienţilor anterior iniţierii tratamentului cu Tolvaptan cu privire la apariţia senzaţiei de sete, accesul la apă, aportul adecvat de apă (cel puţin 2-3L/zi), potenţialelor reacţii adverse asociate şi a impactului asupra calităţii vieţii;
        ● Se recomandă informarea pacienţilor anterior iniţierii tratamentului cu Tolvaptan cu privire la apariţia poliuriei ca cel mai frecvent efect advers posibil, cât şi al nicturiei;
        ● Este necesară informarea cu privire la orarul de administrare al celei de a doua doze înainte de ora 16:00 pentru a preveni nicturia excesivă;
        ● Se recomandă implementarea de măsuri suplimentare dacă poliuria devine o complicaţie ce influenţează aderenţa la tratament: implementarea unei diete hiposodate (<2g sare/zi), reducerea dozei de Tolvaptan ( mai ales a celei de a doua prize, dacă nicturia este principala problemă);
        ● Nu se recomandă asocierea de diuretice tiazidice pentru a reduce poliuria;
        ● Pacienţii trebuie instruiţi să bea apă la primul semn de sete, în scopul de a evita setea excesivă sau deshidratarea;
        ● Se recomandă monitorizarea regulată a greutăţii corporale şi a raportului seric creatinină/uree.
    3. Hipernatremia
        ● Prezenţa hipernatremiei anterior iniţierii tratamentului reprezintă o contraindicaţie de administrare a Tolvaptanului;
        ● Apariţia hipernatremiei după iniţierea tratamentului cu Tolvaptan poate fi prezentă în ~4% din cazuri, de obicei corectabilă după creşterea aportului de apă şi/sau scăderea dozelor, rar fiind o cauză de oprire a tratamentului;
        ● Se recomandă monitorizarea regulată a sodiului plasmatic.
    4. Hiperuricemie
        ● Administrarea de Tolvaptan poate induce hiperuricemie şi risc de apariţie a gutei prin scăderea excreţiei urinare de acid uric, dar acestea reprezintă rar o indicaţie de oprire a medicamentului;
        ● Nivelul seric al acidului uric ar trebui monitorizat regulat.
    5. Patologie reno-urinară obstructivă
        ● Pacienţii cu patologie obstructivă de tract reno-urinar (ex: hipertrofie de prostată) prezintă un risc crescut de a dezvolta retenţie acută de urină în contextul utilizării de Tolvaptan, prin urmare necesită monitorizarea atentă a volumului urinar şi eventual evaluare ecografică.
    VI. Monitorizarea tratamentului şi criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
        În prezent nu există markeri specifici de evaluare a eficienţei Tolvaptanului asupra încetinirii ratei de progresie a bolii. Deşi, scăderea osmolalităţii urinare asociată cu prezenţa poliuriei şi un nivel crescut al copeptinei serice ar putea reflecta aderenţa şi răspunsul la tratament, nu există suficiente date pentru a recomanda determinarea lor de rutină în practica curentă (are o valoare limitată la nivel individual).
        La acest moment monitorizarea eficienţei tratamentului se bazează pe evaluarea:
        ● ratei anuale de declin a RFGe observată faţă de cea anticipată, pe baza determinărilor creatinei serice în decursul unui an
        ● ratei de creştere a volumului total renal prin evaluare IRM sau CT la 3 ani, utilizând clasificarea Mayo
        Tabelul 7. Recomandări generale de monitorizare

┌────────────┬────────────────┬──────────────┐
│Tip │Criterii şi │Periodicitate │
│monitorizare│mijloace │ │
├────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Examen clinic │ │
│ │complet │ │
│ │Monitorizare │ │
│ │specifică: │ │
│ │diureză, │ │
│ │greutate │Iniţial şi la │
│ │corporală, semne│fiecare │
│ │şi simptome │reevaluare │
│ │injurie │ │
│ │hepatică, │ │
│ │hipovolemie, │ │
│ │hipernatremie, │ │
│ │gută. │ │
│ ├────────────────┼──────────────┤
│ │Educare pacienţi│ │
│ │pentru │ │
│ │monitorizare │Permanent │
│ │volum urinar şi │ │
│ │greutăţii │ │
│Generală │corporale │ │
│ ├────────────────┼──────────────┤
│ │Educare pacienţi│ │
│ │pentru │ │
│ │monitorizare şi │ │
│ │raportare semne │ │
│ │şi simptome │Permanent │
│ │asociate cu │ │
│ │afectare │ │
│ │hepatică, │ │
│ │hipovolemie, │ │
│ │hipernatremie │ │
│ ├────────────────┼──────────────┤
│ │Educare pacienţi│ │
│ │cu privire la │ │
│ │situaţiile când │ │
│ │este necesară │Permanent │
│ │oprirea │ │
│ │temporară a │ │
│ │medicaţiei │ │
├────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Creatinină, │ │
│ │RFGe, acid uric,│Iniţial la 2 │
│ │raport │săptămâni, │
│ │creatinină/uree │respectiv 4 │
│ │ │săptămâni de │
│ ├────────────────┤la iniţierea │
│ │AST, ALT, │Tolvaptanului,│
│ │bilirubină │apoi lunar │
│ │totală │până la 18 │
│ │ │luni şi │
│ ├────────────────┤ulterior la │
│Analize de │Sodiu plasmatic │fiecare 3 luni│
│laborator │ │ │
│ ├────────────────┼──────────────┤
│ │ │Variabil, în │
│ │ │funcţie de │
│ │Hemogramă │stadiul BCR │
│ │ │sau de │
│ │ │situaţia │
│ │ │clinică │
│ ├────────────────┼──────────────┤
│ │Examen de urină:│La fiecare │
│ │sumar ,sediment,│evaluare │
│ │proteinurie/24h │ │
├────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial, la │
│ │Ecografie │fiecare 6 luni│
│ │abdomino-pelvină│şi în caz de │
│Imagistică │ │necesitate │
│ ├────────────────┼──────────────┤
│ │IRM sau CT │La fiecare 3 │
│ │abdomino-pelvin │ani │
│ │nativ │ │
└────────────┴────────────────┴──────────────┘

        Abrevieri: RFGe- rată de filtrare glomerulară estimată; AST- aspartataminotransferaza; ALT-alanilaminotransferaza; BCR- boală cronică de rinichi; IRM- imagistică prin rezonanţă magnetică; CT- tomografie computerizată;
    VII. Criterii pentru oprirea temporară sau permanentă a Tolvaptanului
    1. Oprirea temporară:
        ● În cazul confirmării valorilor susţinut crescute sau în creştere ale transaminazelor < 2 ori a limitei superioare a valorii normale (LSVN). Dacă la 48-72h de la oprirea temporară a Tolvaptanului se observă creşterile semnificative (> 3 ori LSVN) şi/sau simptomele clinice de afectare hepatică se recomandă oprirea permanentă a medicamentului. Dacă la 48-72h de la oprirea temporară a Tolvaptanului, valorile ALT şi AST se menţin < 3 ori valoarea LSVN sau se normalizează, tratamentul poate fi continuat cu precauţie, cu monitorizare frecventă, la doze similare sau inferioare, deoarece valorile transaminazelor par să se stabilizeze la continuarea tratamentului la unii pacienţi;
        ● În contextul unor situaţii ce cresc riscul de deshidratare: vărsături, diaree, transpiraţii profuze, aport limitat de lichide.
        ● Cu 24-48h anterior unei intervenţii chirurgicale şi reluare în momentul în care pacientul este capabil de hidratare adecvată;
        ● În situaţia creşterii creatininei serice cu > 30% din valoarea de bază.
        ● De menţionat faptul că este obligatorie educarea pacienţilor cu privire la situaţiile când este necesară oprirea temporară a medicaţiei.
    2. Oprirea definitivă:
        ● ALT sau AST > 8 ori LSVN;
        ● ALT sau AST > 5 ori LSVN, pentru mai mult de 2 săptămâni;
        ● ALT sau AST > 3 ori LSVN şi (BT > 2 ori LSVN sau raportul internaţional normalizat [INR] > 1,5);
        ● ALT sau AST > 3 ori LSVN cu simptomele persistente de afectare hepatică (fatigabilitate, anorexie, greaţă, durere în hipocondrul drept, vărsături, febră, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, urină hipercromă sau icter);
        ● Evoluţia pacientului către BCR stadiul G5 (RFGe < 15 ml/min/1.73 mp);
        ● Anafilaxie la administrarea medicamentului.
    VIII. Prescriptori
    Tratamentul va fi iniţiat, continuat şi monitorizat de medicii din specialitatea nefrologie."

    22. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 319 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 320 cod (J02AB02): DCI KETOCONAZOLUM (comprimate 200 MG) cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 320 cod (J02AB02): DCI KETOCONAZOLUM (comprimate 200 MG)
    I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)
        Tratamentul sindromului Cushing endogen la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani la care intervenţia chirurgicală nu a normalizat secreţia de cortizol, preoperator la pacienţii cu sindrom Cushing sever sau la pacienţii la care intervenţia chirurgicală nu reprezintă o opţiune.
        Sindromul Cushing este o afecţiune rară, caracterizată prin hipersecreţie endogenă de cortisol şi care netratată creşte mortalitatea pacienţilor de 1,7-4,8 ori faţă de populaţia generală. Se asociază cu comorbidităţi importante care scad calitatea vieţii pacienţilor şi îi reduc supravieţuirea: diabet zaharat, hipertensiune arterială, status procoagulant, infecţii, osteoporoză cu fracturi, tulburări de creştere la copii. Hipersecreţia de cortisol se poate datora unei tumori hipofizare secretante de ACTH, unei tumori cu secreţie ectopică de ACTH, unei tumori benigne sau maligne suprarenale secretante de cortisol sau unei hiperplazii suprarenale ACTH independente.
    II. Criterii de includere şi excludere
    1. Categorii de pacienţi eligibili
    a) Pacient cu cel puţin unul din semnele clinice de sindrom Cushing: redistribuţie centripetă a ţesutului adipos, facies pletoric, vergeturi violacee, fragilitate vasculară, hipertensiune arterială, hipogonadism, hirsutism la femei, depresie, miopatie proximală, osteoporoză şi risc de fracturi de fragilitate
    şi
    b) Diagnostic de sindrom Cushing endogen certificat prin prezenta a cel puţin doua teste pozitive din următoarele trei:
    - lipsa supresiei cortizolului seric < 1,8 μg/dl sau 50 nmol/l după testul de supresie la dexametazonă 1mg overnight sau 2mg x 2 zile
    – două valori crescute ale cortizolului liber urinar - urina/24h
    – pierderea bioritmului cortizolului: valori crescute ale cortizolului salivar sau plasmatic la ora 23:00
        şi
    c) Pacient aflat în una din situaţiile următoare:
    - Postoperator, în condiţiile persistenţei hipercortizolismului
    – Preoperator, la pacienţii cu sindrom Cushing sever
    – Intervenţia chirurgicală nu reprezintă o opţiune datorită comorbidităţilor sau lipsei de localizare a tumorii
    2. Evaluări minime pentru iniţierea tratamentului
        Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară.
    a) Valori crescute ale cortisolului liber urinar (cel puţin două măsurători) sau
    b) Testul de inhibiţie cu Dexametazonă 1 mg overnight sau cu Dexametazonă în doză mică: 2 mg x 2 zile cu lipsa supresiei cortizolului plasmatic sub 1,8 μg/dl (50 nmol/l)
    c) dozarea cortizolului plasmatic sau salivar la ora 23:00 cu valori crescute şi
    d) ACTH plasmatic
    e) Teste imagistice (CT sau IRM hipofizar/suprarenale/alte localizări conform etiologiei)
    f) Enzimele hepatice: ALT, AST; GGT, fosfataza alcalină, bilirubina totală
    g) Consultul cardiologic şi EKG
    h) Evaluarea funcţiei hipofizare în cazul pacienţilor cu boala Cushing
    3. Criterii de excludere
    a) Sindrom Cushing vindecat postoperator sau postiradiere
    b) Sindrom de citoliză hepatică (ALT, AST >2 x LSN)
    c) Hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienţi
    d) Medicaţie concomitentă cu oricare dintre medicamentele cu care poate interacţiona şi pot cauza reacţii adverse cu potenţial letal (vezi punctul V- Atenţionări şi precauţii speciale)
    e) Sarcină şi alăptare
    f) Prelungirea intervalului QTc, congenitală sau dobândită, documentată
    III. Tratament
        Tratamentul de primă intenţie în sindromul Cushing este tratamentul chirurgical, fie adenomectomie hipofizară la pacienţii cu boală Cushing, excizia chirurgicală a tumorii cu secreţie ectopică de ACTH, suprarenalectomie uni sau bilaterală în restul cazurilor de sindrom Cushing.
        Tratamentul medicamentos este de obicei un tratament de a doua linie, fiind rezervat pacienţilor la care intervenţia chirurgicală nu a reuşit vindecarea sindromului Cushing. La pacienţii cu sindrom Cushing sever se poate administra preoperator, în scopul normalizării secreţiei de cortizol şi ameliorarea comorbidităţilor şi riscului operator. De asemenea, se poate adminstra la pacienţii cu contraindicaţii pentru intervenţia chirurgicală datorită comorbidităţilor sau la cei la care nu s-a reuşit identificarea tumorii cu secreţie ectopică de ACTH.
        Ketoconazolul este un derivat de imidazol care inhibă steroidogeneza din corticosuprarenală şi gonade prin inhibiţia enzimei de clivaj a lanţurilor laterale ale colesterolului, 17 a hidroxilaza, 17,20 liaza şi 11-p hidroxilaza, scăzând rapid producţia şi secreţia de glucocorticoizi, mineralocorticoizi şi androgeni adrenali. De asemenea, ar putea avea efect şi asupra celulelor corticotrofe la pacienţii cu boală Cushing, inhibând secreţia de ACTH, efect sugerat de studii in vitro şi studii in vivo la şoareci.
    1. Doze iniţiere
        Doza recomandată la iniţierea tratamentului în cazul adulţilor şi adolescenţilor este de 400-600 mg/zi, administrată pe cale orală în două sau trei prize, iar această doză poate fi crescută rapid la 800-1200 mg/zi în două sau trei prize.
    2. Ajustarea dozelor
        Doza zilnică de ketoconazol trebuie ajustată periodic, cu scopul de a normaliza nivelurile de cortizol liber urinar şi/sau de cortizol plasmatic.
    - O creştere a dozei de 200 mg/zi la intervale de 7-28 de zile poate fi avută în vedere dacă nivelurile de cortizol liber urinar şi/sau de cortizol plasmatic depăşesc valorile normale, atât timp cât doza este tolerată de pacient;
    – O doză de întreţinere de 400 mg/zi până la o doză maximă de 1200 mg/zi administrată pe cale orală în 2 - 3 prize poate fi necesară pentru a restabili nivelurile normale de cortizol. În medie, în studii, doza de întreţinere a fost între 600 mg/zi şi 800 mg/zi;
    – După ce se stabileşte doza eficace de ketoconazol, monitorizarea nivelurilor de cortizol liber urinar şi/sau de cortizol plasmatic poate avea loc la intervale de 3-6 luni;
    – În cazul apariţiei insuficienţei suprarenale şi în funcţie de severitatea evenimentului, doza de ketoconazol trebuie redusă cu cel puţin 200 mg/zi sau tratamentul trebuie întrerupt temporar şi/sau trebuie adăugată o terapie cu corticosteroizi până la remisia evenimentului. Ulterior, se poate reintroduce tratamentul cu Ketoconazol la o doză mai mică;
    – Tratamentul cu ketoconazol poate fi oprit brusc, fără a fi necesară reducerea treptată a dozei, atunci când se doreşte o modificare a strategiei terapeutice (de exemplu, intervenţie chirurgicală).
    IV. Contraindicaţii
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
    – Hipersensibilitate la orice medicamente antifungice imidazolice;
    – Nivelurile enzimelor hepatice anterioare tratamentului sunt de peste 2 ori limita superioară a valorilor normale;
    – Sarcină (efect teratogen);
    – Alăptare;
    – Prelungire a intervalului QTc, congenitală sau dobândită, documentată;
    – Terapie concomitentă cu oricare dintre medicamentele cu care poate interacţiona şi pot cauza reacţii adverse cu potenţial letal (vezi rezumatul caracteristicilor produsului)
    V. Atenţionări şi precauţii speciale (vezi şi rezumatul caracteristicilor produsului)
    - Monitorizarea funcţiei hepatice, din cauza riscului de hepatotoxicitate gravă.
    – Monitorizarea funcţiei suprarenale - insuficienţa suprarenală poate apărea în timpul tratamentului în condiţiile unei deficienţe relative de cortizol din cauza unei cereri crescute de glucocorticoizi (de exemplu, în caz de stres, intervenţie chirurgicală sau infecţie); şi/sau în cazul tratamentului excesiv cu ketoconazol (pentru pacienţii trataţi cu un regim exclusiv de blocare); sau dacă terapia de substituţie cu glucocorticoizi este insuficientă (pacienţii trataţi cu blocare-substituţie)
    – Monitorizarea intervalului QTc
    – Contracepţie - femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze o metodă de contracepţie eficientă.
    – Aciditate gastrică scăzută -absorbţia este afectată în condiţii de aciditate gastrică scăzută.
    – Potenţială interacţiune cu alte medicamente, datorită metabolizării ketoconazolului în principal prin CYP3A4 (administrarea concomitentă cu inductori enzimatici puternici ai CYP3A4 poate scădea biodisponibilitatea ketoconazolului). O trecere în revistă a medicamentelor concomitente trebuie efectuată la iniţierea tratamentului cu ketoconazol, deoarece ketoconazolul este un inhibitor puternic cunoscut al CYP3A4. Ketoconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al P-gp (glicoproteina de permeabilitate), putând creşte expunerea pacienţilor la medicamente care sunt substraturi ale P-gp.
    – Utilizarea împreună cu medicamente hepatotoxice (de exemplu, paracetamol) nu este recomandată, deoarece combinaţia poate duce la un risc crescut de leziuni hepatice.
    – Utilizarea împreună cu pasireotid nu este recomandată, deoarece combinaţia poate cauza prelungirea intervalului QT la pacienţi cu tulburări cunoscute de ritm cardiac.
    – Consumul de alcool trebuie evitat
    – Atenţionare cu privire la excipienţi - lactoză pentru pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză
    VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
    1. Monitorizarea funcţiei suprarenale
    - Nivelurile de cortizol seric sau plasmatic şi/sau salivar şi/sau de cortizol liber urinar trebuie monitorizate în decurs de o săptămână de la iniţierea tratamentului cu ketoconazol. Doza poate fi crescută cu 200 mg la fiecare săptămână până la o lună dacă nivelurile de cortizol liber urinar şi/sau de cortizol plasmatic depăşesc valorile normale, atât timp cât doza este tolerată de pacient;
    – După ce nivelurile de cortizol liber urinar/cortizol seric/plasmatic sunt normalizate sau apropiate de valoarea ţintă şi este stabilită doza eficace de ketoconazol, monitorizarea poate fi efectuată la intervale de 3- 6 luni.
    – Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi şi informaţi asupra semnelor şi simptomelor asociate cu hipocortizolismul. Dacă acestea apar trebuie măsurat cortizolul plasmatic/seric iar dacă valorile sunt reduse, tratamentul cu ketoconazol trebuie întrerupt temporar sau doza trebuie redusă şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată substituţia cu corticosteroizi. Tratamentul cu ketoconazol poate fi reluat ulterior la o doză mai mică.
    2. Monitorizarea funcţiei hepatice
    - măsurarea AST, ALT, gamma GT, fosfatazei alcaline şi bilirubinei trebuie efectuată:
        ● săptămânal timp de o lună după iniţierea tratamentului
        ● apoi lunar timp de 6 luni
        ● săptămânal pe parcursul unei luni ori de câte ori este crescută doza.
        În cazul unei creşteri a nivelurilor enzimelor hepatice mai mici de 3 ori limita superioară a valorilor normale, testele funcţionale hepatice trebuie monitorizate mai frecvent, iar doza zilnică trebuie redusă cu cel puţin 200 mg.
    3. Monitorizarea intervalului QTc
    - EKG trebuie repetat în decurs de o săptămână după începerea tratamentului
    – Ulterior, conform indicaţiilor clinice.
    – În cazul administrării concomitente a unui medicament cu efect cunoscut de creştere a intervalului QTc, se recomandă monitorizarea prin EKG.
    VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
    - Lipsa normalizării cortizolului liber urinar/cortizolului seric după 1 lună de doza maximă de 1200 mg/zi
    – În cazul unei creşteri a nivelurilor enzimelor hepatice egale cu sau mai mari de 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu ketoconazol trebuie oprit imediat şi nu trebuie reluat din cauza riscului de hepatotoxicitate gravă.
    VIII. Prescriptori
    Tratamentul trebuie iniţiat de un medic în specialitatea endocrinologie dintr-o clinică universitară, apoi poate fi continuat şi de medicul endocrinolog din teritoriu."

    23. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 320 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 321 cod (M09AX10): DCI RISDIPLAMUM cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 321 cod (M09AX10): DCI RISDIPLAMUM
        Definiţia afecţiunii
        Atrofia musculară spinală (AMS) este o boală neuromusculară progresivă datorată unor mutaţii la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q, genă ce codifică proteina SMN (survival motor neuron). O a doua genă, SMN2, situată în apropierea SNM1, este responsabilă pentru o mică parte din producţia de proteină SMN. AMS prezintă un spectru de manifestări clinice ale bolii, severitatea mai mare a afecţiunii fiind corelată cu numărul mai mic de copii ale genei SMN2 şi cu vârsta mai mică în momentul debutului simptomelor.
    I. Indicaţie terapeutică
        Risdiplam este indicat pentru tratamentul amiotrofiei spinale (atrofie musculară spinală, AMS) 5q la pacienţi cu vârsta de 2 luni şi peste (minim 2 luni), cu un diagnostic clinic de AMS tip 1, tip 2 sau tip 3, cu una până la patru copii ale genei SMN2.
    II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
        Decizia de tratament trebuie să se bazeze pe o evaluare individualizată, realizată de un specialist cu experienţă în managementul pacienţilor cu AMS, cu privire la beneficiile tratamentului pentru pacienţi, în raport cu riscurile potenţiale ale tratamentului cu risdiplam.
        Evaluarea clinică iniţială se va realiza în condiţii de stare stabilă a pacientului, fără afecţiuni intercurente, pentru a reflecta corect situaţia funcţiei motorii şi respiratorii.
    II.A. Criterii de includere în tratament
        Pacienţi cu AMS Tip 1, Tip 2 şi Tip 3
    a) Obiectivele tratamentului
        Creşterea duratei de supravieţuire şi a calităţii vieţii pacientului diagnosticat cu AMS, prin îmbunătăţirea/menţinerea funcţiei motorii şi ameliorarea funcţiei respiratorii, (evitarea ventilaţiei asistate permanente sau prelungirea timpului până la apariţia necesităţii unei ventilaţii asistate permanente).
    b) Criterii de iniţiere a tratamentului
        Se consideră eligibili pentru iniţierea tratamentului cu risdiplam pacienţii care îndeplinesc cumulativ următoarele criterii:
        ● diagnostic clinic de AMS fenotipurile 1, 2 sau 3
        ● confirmarea genetica a bolii prin prezenţa unei mutaţii (deleţii) homozigote sau heterozigote compusă a genei 5q SMN1.
        ● existenţa unui număr între 1 şi 4 copii ale genei SMN2.
        ● pacienţi cu vârsta de doua luni şi peste.
    ● existenţa acordului informat al pacientului/reprezentanţilor lui legali
    SAU UNUL DINTRE
        ● pacienţi simptomatici care au fost iniţiaţi pe tratamentul cu risdiplam în cadrul unor programe de acces precoce la tratament sau programe de tratament de ultimă instanţă.
        ● pacienţi care au beneficiat de alte tratamente pentru AMS, pe care medicul curant a decis să le întrerupă din motive medicale, documentate (de ex.: răspuns terapeutic nesatisfăcător, reacţii adverse, condiţii anatomice dificile). Pacienţii care îndeplinesc criteriile de iniţiere a tratamentului cu risdiplam cu întreruperea celui cu nusinersen, din motive medicale, vor introduce tratamentul cu risdiplam ≥ 4 luni de la ultima injectare cu nusinersen.
    II.B. Criterii de excludere
        Pacienţi cu AMS Tip 1, Tip 2, Tip 3
        Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu risdiplam în oricare din următoarele situaţii:
        ● pacienţi cu mai mult de 4 copii ale genei SMN2.
        ● pacienţi care în momentul iniţierii necesită ventilaţie asistată (invazivă sau noninvazivă) permanentă (> 16 h/zi de ventilaţie continuă în ultimele > 21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil) şi nu au fost iniţiaţi în cadrul unor programe de acces precoce sau programe de tratament de ultima instanţă.
        ● hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
        ● pacienţi care au primit terapie genică sau care primesc tratament cu nusinersen.
    III. Tratament
        Risdiplam este un modificator al matisării ARN premesager ce codifică proteina SMN2 (survival of motor neuron 2), conceput pentru a trata AMS cauzată de mutaţiile genei SMN1 la nivelul cromozomului 5q, care duc la deficitul de proteină SMN.
        Deficitul de proteină SMN funcţională este direct corelat cu fiziopatologia AMS, care implică pierderea progresivă a neuronilor motori şi slăbiciune musculară. Risdiplam rectifică procesul de asamblare a ARN pentru SMN.
        Doze şi algoritm de administrare
        Doza de risdiplam recomandată pentru administrarea zilnică este stabilită în funcţie de vârstă şi greutatea corporală.
        Risdiplam se administrează pe cale orală, o dată pe zi, după masă, la aproximativ aceeaşi oră, în fiecare zi.
        Schema de administrare în funcţie de vârstă şi greutatea corporală
        Vârsta şi greutatea corporală Doza zilnică recomandată

┌─────────────────────┬────────────────┐
│Vârsta şi greutatea │Doza zilnică │
│corporală │recomandată │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Vârsta de 2 luni până│0,20 mg/kg │
│la < 2 ani │ │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Vârsta ≥ 2 ani (< 20 │0,25 mg/kg │
│kg) │ │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Vârsta ≥ 2 ani (≥ 20 │5 mg │
│kg) │ │
└─────────────────────┴────────────────┘


        Mod de administrare
    Administrare orală
        Înainte de eliberarea din circuitul medical, risdiplam trebuie reconstituit de către un farmacist. Este recomandat ca medicul curant sau farmacistul să discute cu pacientul sau cu persoana care îl îngrijeşte despre modul în care se pregăteşte doza zilnică prescrisă, înainte de administrarea primei doze.
        Risdiplam se administrează pe cale orală, o dată pe zi, după masă, la aproximativ aceeaşi oră zilnic, cu ajutorul seringii reutilizabile furnizate pentru administrare orală. La sugarii care sunt alăptaţi, risdiplam trebuie administrat după alăptare.
        Risdiplam nu trebuie amestecat cu lapte sau formule de lapte.
        Risdiplam trebuie administrat imediat după ce a fost extras în seringă pentru administrare orală.
        Dacă nu este administrat în interval de 5 minute, trebuie eliminat din seringă pentru administrare orală şi pregătită o nouă doză.
        Dacă soluţia de risdiplam se varsă sau ajunge în contact cu pielea, zona respectivă trebuie spălata cu apă şi săpun.
        Pacientul trebuie să bea apă după administrarea risdiplam, pentru a se asigura faptul că medicamentul a fost înghiţit în întregime. Dacă pacientul nu poate înghiţi şi are montată o sondă nazogastrică sau o gastrostomă in situ, risdiplam poate fi administrat prin tubul respectiv. După administrarea risdiplam, tubul trebuie clătit cu apă.
        Ajustarea dozei administrate
        Omiterea sau întârzierea administrării dozelor
        În cazul în care se omite o doză planificată, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil, dacă au trecut mai puţin de 6 ore de la momentul programat pentru doza respectivă. În caz contrar, nu se va mai utiliza doza omisă şi se va administra următoarea doză, la ora programată obişnuită din ziua următoare.
        Dacă o doză nu este înghiţită în întregime sau apar vărsături după administrarea unei doze de risdiplam, nu trebuie administrată o altă doză pentru a compensa doza incompletă. Doza următoare trebuie administrată la ora programată obişnuită.
        Vârstnici
        Pe baza datelor limitate provenite de la subiecţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
        Insuficienţă renală
        Risdiplam nu a fost studiat la această categorie de pacienţi. Nu se anticipează necesitatea ajustării dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
        Insuficienţă hepatică
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost investigaţi şi pot prezenta un nivel crescut de expunere la risdiplam.
        Sugari
        Siguranţa şi eficacitatea risdiplam la copii cu vârsta sub 2 luni nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
        Notă: Pacienţii trataţi cu risdiplam vor primi concomitent îngrijiri conform Declaraţiei de Consens pentru tratamentul standardizat acordate pacienţilor cu Atrofie Musculară Spinală (vaccinuri, profilaxia infecţiilor cu virus sinciţial respirator, aport nutriţional adecvat, suport respirator la nevoie, kinetoterapie etc).
    IV. Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (lista excipienţilor se regăseşte în rezumatul caracteristicilor produsului).
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Potenţială toxicitate embrio-fetală
        În studiile efectuate la animale a fost observată apariţia toxicităţii embrio-fetale. Pacienţii cu potenţial reproductiv trebuie informaţi cu privire la riscuri şi trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului şi timp de încă minimum 1 lună după administrarea ultimei doze, în cazul pacienţilor de sex feminin, şi 4 luni după administrarea ultimei doze, în cazul pacienţilor de sex masculin. Înainte de iniţierea terapiei cu risdiplam trebuie exclusă prezenţa sarcinii la pacientele cu potenţial fertil.
        Efecte potenţiale asupra fertilităţii masculine
        Având în vedere observaţiile din studiile pe animale, pacienţii de sex masculin nu trebuie să doneze spermă pe durata tratamentului şi timp de încă 4 luni după administrarea ultimei doze de risdiplam. Înainte de a se iniţia tratamentul, trebuie purtată o discuţie despre strategiile de prezervare a fertilităţii cu pacienţii de sex masculin având potenţial fertil. Efectele risdiplam asupra fertilităţii masculine nu au fost investigate la om.
        Toxicitate retiniană
        Efectele risdiplam asupra structurii retinei, observate în studiile de siguranţă nonclinice nu au fost observate în studiile clinice la pacienţii cu AMS. Cu toate acestea, studiile pe termen lung sunt încă limitate. Prin urmare, relevanţa clinică a acestor rezultate nonclinice pe termen lung nu a fost stabilită.
        Utilizarea cu terapie genică pentru AMS
        Eficacitatea tratamentului cu risdiplam, atunci când este utilizat la pacienţii cărora li s-a administrat anterior terapie genică SMN1, nu a fost încă stabilit.
    VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
    VI.I. Monitorizarea pacientului
    A. Pacienţi cu AMS Tip 1
        Monitorizarea evoluţiei se face la fiecare 6 luni de la începerea administrării, în centrele acreditate care au iniţiat tratamentul cu risdiplam.
        Se vor efectua evaluările motorii cu ajutorul scalelor de evaluare standard:
    - numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secţiunea 2
    – numărul de puncte - Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND).
        Pacientul va fi monitorizat pe baza Fişei Iniţiale şi Fişei de follow-up.
    1. Date generale:
    - data apariţiei simptomelor,
    – data diagnosticului,
    – status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii,
    – date antropometrice (greutate, înălţime, IMC), curbele de creştere (WHO),
    – respiraţie paradoxală DA/NU,
    – scolioză: DA/NU,
    – retracţii musculare: DA (şi localizare)/NU.
    2. Date despre îngrijirile de suport:
    - modul de alimentaţie: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie
    – kinetoterapie: DA/NU
    – fizioterapie respiratorie: DA/NU
    – utilizare "cough-assist.": DA/NU
    – ventilaţie asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă/nocturnă.
    3. Teste de laborator:
        Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului şi la fiecare 6 luni:
    - hemoleucogramă completă,
    – teste de coagulare: INR, TTPa, fibrinogen
    – teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina,
    – teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinurie,
    – VSH, proteina C reactivă.
    B. Pacienţi cu AMS tip 2 sau 3
        Monitorizarea evoluţiei se face la fiecare 6 luni, de la începerea administrării, în centrele acreditate care au iniţiat tratamentul cu risdiplam.
        Se vor efectua evaluări motorii cu ajutorul scalelor de evaluare standard:
    - numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Funcţional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE)
    – distanţa exprimată în metri obţinută la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT).
    – numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior- Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită.
    1. Date generale:
    - data apariţiei simptomelor.
    – data diagnosticului.
    – status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii.
    – date antropometrice (greutate, înălţime, IMC), curbele de creştere (WHO) - pacienţii pediatrici.
    – scolioză: DA/NU.
    – retracţii musculare: DA (şi localizare)/NU.
    2. Date despre îngrijirile de suport:
    - modul de alimentaţie: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie
    – kinetoterapie: DA/NU
    – fizioterapie respiratorie: DA/NU
    – utilizare cough-assist: DA/NU
    – ventilaţie asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă/nocturnă.
    3. Teste de laborator:
        Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului şi la fiecare 6 luni:
    - hemoleucogramă completă
    – teste de coagulare: INR, TTPa, fibrinogen
    – teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina
    – teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinurie
    – VSH, proteina C reactivă.
    VI.II. Criterii de evaluare a eficacităţii tratamentului
    A. Pacienţi care nu au achiziţionat poziţia şezând fără sprijin:
    a) Evaluarea funcţiei musculare
    - în vederea stabilirii eficacităţii tratamentului: se va face la 12 luni şi apoi la 24 luni de la începerea terapiei.
        Pacienţii pediatrici (< 18 ani):
    - se vor folosi criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) (ex. susţine capul da/nu, stă în poziţie şezând da/nu; se deplasează da/nu).
    – numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secţiunea 2
    – numărul de puncte - Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOPINTEND).
        Pacienţii adulţi:
    - numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Funcţional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE)
    – numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior- Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită.
    b) Evaluarea funcţiei respiratorii
    - numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator
    c) Alte criterii:
    - numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă.
    – necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii - NU/DA (de câte ori).
    – necesitatea internărilor pentru alte motive - NU/DA (de câte ori).
    B. Pacienţi care au achiziţionat poziţia şezând fără sprijin sau pacienţii ambulanţi
    a) Evaluarea funcţiei musculare:
    - în vederea stabilirii eficacităţii tratamentului: se va face la 24 luni de la începerea terapiei.
    – mers DA/NU, independent/dispozitive mecanice.
    – numărul de ore petrecute în scaunul rulant.
    – numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Funcţional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE)
    – distanţa exprimată în metri obţinută la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT).
    – numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior- Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită.
    b) Evaluarea funcţiei respiratorii:
    - numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator.
    – spirometria (≥ 5 ani)/PCF: FVC şi FEV1.
    c) Alte criterii:
    - numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă.
    – necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii - NU/DA (de câte ori).
    – necesitatea internărilor pentru alte motive - NU/DA (de câte ori).
    VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
    VII.A. Generale:
        Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea risdiplam.
        Lipsa complianţei la tratament prin nerespectarea regimului de administrare, întârzierea cu mai mult de 30 zile la programările de evaluare din centrele acreditate de management al patologiei AMS, cu excepţia unor situaţii care pot fi documentate.
        Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai doreşte administrarea tratamentului şi îşi retrage consimţământul.
    VII.B. Specifice
        Pacienţi cu AMS Tip 1
        Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă la evaluarea clinică obiectivă efectuată după 24 luni de tratament se constată că apare o scădere semnificativă a funcţiei motorii (măsurată cu Scala HINE secţiunea 2) sau respiratorie (măsurată prin schimbări în suportul ventilator).
        ● Se consideră semnificativă o scădere a funcţiei motorii sau pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE - secţiunea 2 (controlul capului, răsucire, şedere, mers târât, susţinere în picioare, mers), cu excepţia categoriei mişcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte.
        ● Se consideră semnificativă o scădere a funcţiei respiratorii dacă este necesară instituirea ventilaţiei asistate (invazivă sau noninvazivă) permanente (> 16 h/zi, > 21 de zile consecutive, ventilaţie continua sau traheostomie, în absenţa unui episod acut reversibil).
        Pacienţi cu AMS Tip 2 sau Tip 3
        Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă la evaluarea clinică obiectivă efectuată după 24 luni de tratament:
    1. Nu se produce o îmbunătăţire de > 3 puncte pe scala Hammersmith Funcţional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE).
        ● La pacienţii care au capacitatea de a merge se va lua în considerare suplimentar dacă nu apare o creştere a distanţei parcurse la testul mersului în 6 minute (6 MWT) de > 30 metri.
        ● La pacienţii care nu au capacitatea de a merge, se va lua în considerare suplimentar, dacă nu apare o creştere cu > 2 puncte pe scala adresată membrelor superioare (RULM). Testările cu cele două scale adiţionale se vor face concomitent cu HFMSE.
    2. În cazul deteriorării importante a funcţiei respiratorii, dacă este necesară instituirea ventilaţiei asistate (invazivă sau noninvazivă) permanente (> 16 h/zi ventilaţie, > 21 de zile consecutive continuă în absenţa unui episod acut reversibil sau traheostomia), fără existenţa unei cauze acute.
        Notă: Evaluarea pe baza scalelor menţionate se va face de către medici/kinetoterapeuţi cu experienţă în utilizarea lor.
    VIII. Prescriptori
        Tratamentul va fi iniţiat de către medicii din specialitatea neurologie pediatrică şi neurologie care profesează în cadrul centrelor acreditate în derularea programului naţional pentru tratarea bolilor rare - componenta P6.24- amiotrofia spinală.
        Iniţierea tratamentului - în cazul pacienţilor minori - se va realiza în Centrele acreditate pentru acest program, pentru ca pacienţii/părinţii (în cazul sugarilor şi al copiilor) să poată fi instruiţi şi supravegheaţi/susţinuţi în cursul primelor administrări de risdiplam.
    1. Dosarul pacientului este realizat şi păstrat de fiecare medic curant în cadrul instituţiei, recomandarea pentru iniţierea tratamentului cu risdiplam se face după evaluarea pacientului, confirmarea diagnosticului şi evaluarea eligibilităţii.
    2. Eliberarea medicamentului se face prin intermediul farmaciilor cu regim de circuit închis, la iniţierea tratamentului şi a celor cu circuit deschis, pentru continuarea tratamentului, pe bază de prescripţie medicală electronică eliberată lunar de către medicii din specialităţile neurologie pediatrica, pediatrie sau neurologie (pentru pacienţii cu vârsta mai mare de 18 ani).
    3. Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul sau cu părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric evoluţia bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii şi necesitatea administrării corecte a tratamentului. Medicul curant care întocmeşte dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale incluse şi documentele sursă ale pacientului, punându-le la dispoziţia Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate. Medicul curant va asigura permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient.
    4. Medicul curant va solicita pacientului sau părintelui sau tutorelui legal să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale. Declaraţia de consimţământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică sau medicul curant. În restul situaţiilor declaraţia de consimţământ se întocmeşte o singură dată.
        Centre acreditate în derularea programului naţional de boli rare- componenta P6.24 amiotrofia spinală:
        Centre pentru pacienţii AMS pediatrici:
    - Spitalul Clinic de Psihiatrie "Prof.Dr Alexandru Obregia" Bucureşti- Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică
    – Spitalul Clinic pentru Copii "Dr. Victor Gomoiu" Bucureşti- Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică;
    – Centrul Naţional Clinic de Recuperare Neuropsihomotorie Dr. Nicolae Robanescu Bucureşti
    – Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii Cluj-Napoca- Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică
    – Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Louis Ţurcanu" Timişoara- Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică
    – Spitalul Clinic de Pediatrie Sibiu- Compartiment Neurologie Pediatrică
    – Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Constanţa- Compartiment Neurologie Pediatrică
        Centre pentru pacienţii AMS adulţi:
    - Institutul Clinic Fundeni- Secţia Clinică de Neurologie II
    – Spitalul Clinic de Urgenţă Prof. Dr Agrippa Ionescu Baloteşti- Secţia Clinică Neurologie
    – Spitalul Clinic Municipal Cluj-Napoca- Secţia Clinică Neurologie
    – Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Târgu Mureş- Secţia Clinică de Neurologie I
    – Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă "Pius Brînzeu" Timişoara- Secţia Clinică Neurologie II
    – Spitalul Clinic CF Timişoara- Secţia Clinică Neurologie
    – Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Constanţa- Secţia Clinică Neurologie."

    24. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 321 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 322 cod (R03AL09): DCI BECLOMETASONUM + FORMOTEROLUM + GLICOPIRONIU BROMIDUM cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 322 cod (R03AL09): DCI BECLOMETASONUM + FORMOTEROLUM + GLICOPIRONIU BROMIDUM
    A. Astm
    I. Indicaţie terapeutică
        Astmul care nu este controlat de administrarea unui tratament cu corticosteroid inhalator în doză medie-mare asociat cu un beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune, şi care a prezentat minimum o exacerbare astmatică în ultimul an.
    II. Diagnosticul de astm
        Diagnostic de astm conform Ghidului român de management al astmului, Iniţiativei Globale pentru Astm (GINA) şi Ghidului Societăţii Respiratorii Europene pentru Diagnosticul Astmului, prin prezenţa simptomelor de astm şi a minim unul dintre următoarele criterii:
    - creşterea VEMS post-bronhodilatator (20- 30 minute după administrarea a 400 mcg salbutamol inhalator) cu minimum 200 mL şi minimum 12% din valoarea iniţială
    – variabilitatea PEF de minimum 20% în minimum 3 zile din 7 pe o durată de minimum 2 săptămâni
    – fracţia de oxid de azot în aerul expirat (FEno) de minim 50 părţi per miliard
    – test pozitiv de provocare la metacolină sau histamină (definit prin concentraţia de histamină/metacolină < 8 mg/mL sau respectiv doza de metacolină < 200 mcg care determină scăderea VEMS cu 20% faţă de valoarea iniţială)
        Diagnosticul poate fi stabilit şi anterior, dacă există documentaţia aferentă.
    III. Criterii de includere (toate cele de mai jos):
    1. Vârsta peste 18 ani (adulţi)
    2. Diagnostic de astm documentat anterior (vezi punctul II)
    3. Management al astmului optimizat de către medicul specialist care să includă:
    a) tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză medie sau mare, conform recomandărilor GINA (vezi punctul 2 din anexa nr 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune timp de minimum 3 luni
    b) tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă la tratament confirmată de medicul curant
    c) managementul corect al comorbidităţilor (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice, apnee în somn etc.) sau altor condiţii (fumatul de ţigarete);
    4. Una sau mai multe exacerbări severe în ultimul an, apărută după minimum 3 luni de tratament conform punctului 3a) de mai sus.
    IV. Criterii de excludere:
    1. Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi
    2. Refuzul pacientului.
    3. În cazul sarcinii şi alăptării există o contraindicaţie relativă, fiind necesară evaluarea individuală a raportului risc-beneficiu
    V. Tratament
        Beclometasonum + Formoterolum + Glicopironiu 87μg/5μg/9μg, 2 doze x 2/zi pe cale inhalatorie.
        Durata tratamentului este pe termen lung, în funcţie de eficacitate (reducerea dispneei şi a numărului de exacerbări) şi de efectele secundare. Ajustarea tratamentului anti-astmatic se face la fiecare 3 luni (vezi monitorizare).
    VI. Monitorizarea tratamentului
        Monitorizarea pacientului se face iniţial la 1 -3 luni de la debutul tratamentului şi ulterior la intervale alese de medicul specialist, cel puţin anual. Monitorizarea constă în evaluarea aderenţei la tratament, tehnicii inhalatorii, gradului de control al astmului (inclusiv prin chestionare de tipul Asthma Control Test şi Asthma Control Questionnaire - vezi punctul 3 din anexa nr. 1), frecvenţei şi severităţii exacerbărilor şi a funcţiei pulmonare (prin spirometrie).
        Monitorizarea efectelor adverse este de asemenea necesară.
        Ajustarea tratamentului anti-astmatic se face la fiecare 3 luni conform recomandărilor internaţionale (Iniţiativa Globală pentru Astm, GINA). În cazul obţinerii unui control bun al astmului, cu absenţa exacerbărilor în ultimul an, se poate coborî o treaptă terapeutică, respectiv trecerea pe o combinaţie dublă CSI/BADLA în doze similare.
    VII. Întreruperea tratamentului
    1. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul
    2. Decizia medicului de a întrerupe tratamentul datorită reacţiilor adverse sau a absenţei beneficiului.
    3. Decizia medicului de a întrerupe tratamentul conform recomandărilor internaţionale de reducere a tratamentului în cazul obţinerii controlului astmului.
        În toate cazurile se recomandă continuarea tratamentului cu o combinaţie dublă CSI/BADLA în doze corespunzătoare pentru a evita pierderea controlului astmului şi apariţia exacerbărilor.
    VIII. Contraindicaţii
        Intoleranţa la oricare din componentele medicaţiei (substanţe active sau excipienţi)
    IX. Medici prescriptori
        Tratamentul este iniţiat de medicul cu specialitatea pneumologie, alergologie şi imunologie clinică sau medicină internă şi poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată de către medicul specialist în scrisoarea medicală.
    ANEXA 1

    1. Definiţii şi abrevieri
        Exacerbarea astmatică este definită prin agravarea simptomelor de astm dincolo de nivelul obişnuit, şi care necesită o modificare a tratamentului anti-astmatic.
        Exacerbarea astmatică severă este definită printr-una din următoarele:
    - cură de corticoterapie sistemică
    – prezentare de urgenţă la UPU
    – spitalizare de urgenţă
        CSI = corticosteroid inhalator
        BADLA = beta-agonist inhalator cu durată lungă de acţiune
        ACT = Asthma Control Test
        ACQ = Asthma Control Questionnaire
    2. Dozele zilnice mici, medii şi mari de corticosteroizi inhalatori

┌──────────────────────────────────────┐
│Adulţi (˃ 18 ani) │
├───────────────────┬──────────────────┤
│ │Doza zilnică (mcg)│
│Medicament ├──────┬──────┬────┤
│ │Mică │Medie │Mare│
├───────────────────┼──────┼──────┼────┤
│Beclometazonă │200- │500- │≥ │
│dipropionat (CFC) │500 │1000 │1000│
├───────────────────┼──────┼──────┼────┤
│Beclometazonă │100- │200- │≥ │
│dipropionat (HFA) │200 │400 │400 │
├───────────────────┼──────┼──────┼────┤
│Budesonidă (DPI) │200- │400- │≥ │
│ │400 │800 │800 │
├───────────────────┼──────┼──────┼────┤
│Ciclesonidă (HFA) │80- │160- │≥ │
│ │160 │320 │320 │
├───────────────────┼──────┼──────┼────┤
│Fluticazonă furoat │100 │n/a │200 │
│(DPI) │ │ │ │
├───────────────────┼──────┼──────┼────┤
│Fluticazonă │100- │250- │≥ │
│propionat (DPI) │250 │500 │500 │
├───────────────────┼──────┼──────┼────┤
│Fluticazonă │100- │250- │≥ │
│propionat (HFA) │250 │500 │500 │
├───────────────────┼──────┼──────┼────┤
│Mometazonă furoat │110- │220- │≥ │
│ │220 │440 │440 │
├───────────────────┼──────┼──────┼────┤
│Triamcinolon │400- │1000- │≥ │
│acetonid │1000 │2000 │2000│
└───────────────────┴──────┴──────┴────┘


    3. Chestionare folosite pentru măsurarea controlului astmului
    a) Testul de Control al Astmului (Asthma Control Test, ACT^TM)

┌───────────────────────────────────────────────────┐
│1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a │
│împiedicat astmul să faceţi la fel de multe lucruri│
│ca de obicei la serviciu, la şcoală sau acasă? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Tot │Majoritatea│O parte │Puţin │Niciodată│
│timpul │timpului │din timp │timp │ │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1 │2 │3 │4 │5 │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi avut │
│dificultăţi de respiraţie? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│ │ │ │O dată │ │
│Mai mult │O dată pe │De 3- 6 │sau de │ │
│de o dată│zi │ori pe │două ori │Deloc │
│pe zi │ │săptămână│pe │ │
│ │ │ │săptămână│ │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1 │2 │3 │4 │5 │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-aţi trezit în│
│timpul nopţii sau mai devreme decât de obicei │
│dimineaţa, din cauza simptomelor astmului dvs. │
│(respiraţie şuierătoare, tuse, respiraţie dificilă,│
│apăsare sau durere în piept)? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│4 sau mai│2- 3 nopţi │ │O data │ │
│multe │pe │O dată pe│sau de │Deloc │
│nopţi pe │săptămână │săptămână│două ori │ │
│săptămână│ │ │ │ │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1 │2 │3 │4 │5 │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi utilizat│
│medicaţia de criză, prin inhalator sau nebulizator │
│(de exemplu Salbutamol, Ventolin (R), Seretide (R),│
│Berotec (R) sau Becotide (R)) │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│De 3 sau │ │De 2 sau │O dată pe│ │
│mai multe│De 1 sau 2 │3 ori pe │săptămână│Deloc │
│ori pe zi│ori pe zi │săptămână│sau mai │ │
│ │ │ │puţin │ │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1 │2 │3 │4 │5 │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│5. Cum aţi evalua controlul pe care l-aţi avut │
│asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Nu a fost│Slab │Oarecum │Bine │Controlat│
│controlat│controlat │controlat│controlat│pe deplin│
│deloc │ │ │ │ │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1 │2 │3 │4 │5 │
└─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┘

        Scorul este calculat prin însumarea scorurilor pentru fiecare dintre cele 5 întrebări, fiind astfel între 5 şi 25 de puncte. Un scor mai mic de 20 de puncte este considerat astm necontrolat.
    b) Chestionarul de Control al Astmului (ACQ-6(R))

┌─────────────────────────┬─┬──────────┐
│ │0│Niciodată │
│ ├─┼──────────┤
│ │1│Rareori │
│ ├─┼──────────┤
│ │2│De puţine │
│ │ │ori │
│ ├─┼──────────┤
│ │3│De câteva │
│1. În ultimele 7 zile, │ │ori │
│cât de des v-aţi trezit, ├─┼──────────┤
│în medie, noaptea, din │4│De multe │
│cauza astmului? │ │ori │
│ ├─┼──────────┤
│ │5│De foarte │
│ │ │multe ori │
│ ├─┼──────────┤
│ │ │Nu am │
│ │ │putut să │
│ │6│dorm din │
│ │ │cauza │
│ │ │astmului │
├─────────────────────────┼─┼──────────┤
│ │0│Nu am avut│
│ │ │simptome │
│ ├─┼──────────┤
│ │ │Simptome │
│ │1│foarte │
│ │ │slabe │
│ ├─┼──────────┤
│ │2│Simptome │
│ │ │slabe │
│2. În ultimele 7 zile, ├─┼──────────┤
│cât de grave au fost, în │3│Simptome │
│medie, simptomele dvs. de│ │moderate │
│astm, când v-aţi trezit ├─┼──────────┤
│dimineaţa? │ │Simptome │
│ │4│destul de │
│ │ │grave │
│ ├─┼──────────┤
│ │5│Simptome │
│ │ │grave │
│ ├─┼──────────┤
│ │ │Simptome │
│ │6│foarte │
│ │ │grave │
├─────────────────────────┼─┼──────────┤
│ │0│Deloc │
│ │ │limitat/ă │
│ ├─┼──────────┤
│ │ │Foarte │
│ │1│puţin │
│ │ │limitat/ă │
│ ├─┼──────────┤
│ │2│Puţin │
│3. În ultimele 7 zile, │ │limitat/ă │
│cât de limitat/ă aţi ├─┼──────────┤
│fost, în general, în │3│Moderat │
│activităţile dvs. din │ │limitat/ă │
│cauza astmului? ├─┼──────────┤
│ │4│Foarte │
│ │ │limitat/ă │
│ ├─┼──────────┤
│ │5│Extrem de │
│ │ │limitat/ă │
│ ├─┼──────────┤
│ │6│Total │
│ │ │limitat/ă │
├─────────────────────────┼─┼──────────┤
│ │0│Deloc │
│ ├─┼──────────┤
│ │1│Foarte │
│ │ │puţină │
│ ├─┼──────────┤
│ │2│Puţină │
│4. În ultimele 7 zile, ├─┼──────────┤
│câtă lipsă de aer aţi │3│Moderată │
│simţit, în general, din ├─┼──────────┤
│cauza astmului? │4│Destul de │
│ │ │multă │
│ ├─┼──────────┤
│ │5│Multă │
│ ├─┼──────────┤
│ │6│Foarte │
│ │ │multă │
├─────────────────────────┼─┼──────────┤
│ │0│Niciodată │
│ ├─┼──────────┤
│ │1│Rareori │
│ ├─┼──────────┤
│ │2│Puţin timp│
│ ├─┼──────────┤
│5. În ultimele 7 zile, │ │O perioadă│
│cât timp aţi avut, în │3│moderată │
│general, un hârâit în │ │de timp │
│piept? ├─┼──────────┤
│ │4│Mult timp │
│ ├─┼──────────┤
│ │ │Cea mai │
│ │5│mare parte│
│ │ │din timp │
│ ├─┼──────────┤
│ │6│Tot timpul│
├─────────────────────────┼─┼──────────┤
│ │0│Deloc │
│ ├─┼──────────┤
│ │ │1- 2 │
│ │ │pufuri/ │
│ │1│inhalaţii │
│ │ │în cele │
│ │ │mai multe │
│ │ │zile │
│ ├─┼──────────┤
│ │ │3- 4 │
│ │ │pufuri/ │
│ │2│inhalaţii │
│ │ │în cele │
│ │ │mai multe │
│ │ │zile │
│ ├─┼──────────┤
│6. În ultimele 7 zile, │ │5- 8 │
│câte pufuri/inhalaţii cu │ │pufuri/ │
│bronhodilatator cu │3│inhalaţii │
│acţiune pe termen scurt │ │în cele │
│(ex. Ventolin/Bricanyl) │ │mai multe │
│aţi folosit, în medie, în│ │zile │
│fiecare zi? ├─┼──────────┤
│(Dacă nu sunteţi sigur/ă │ │9- 12 │
│cum să răspundeţi la │ │pufuri/ │
│această întrebare, vă │4│inhalaţii │
│rugăm să cereţi ajutor) │ │în cele │
│ │ │mai multe │
│ │ │zile │
│ ├─┼──────────┤
│ │ │13- 16 │
│ │ │pufuri/ │
│ │5│inhalaţii │
│ │ │în cele │
│ │ │mai multe │
│ │ │zile │
│ ├─┼──────────┤
│ │ │Mai mult │
│ │ │de 16 │
│ │ │pufuri/ │
│ │6│inhalaţii │
│ │ │în cele │
│ │ │mai multe │
│ │ │zile │
└─────────────────────────┴─┴──────────┘

        Scorul total este calculat prin media scorurilor individuale la cele 6 întrebări. Un scor mai mare sau egal cu 1,5 este considerat astm necontrolat.
    B. BPOC
    I. Indicaţie terapeutică
        Bronhopneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) cu răspuns insuficient la tratamentul combinat cu CSI/BADLA sau AMDLA/BADLA
    II. Diagnosticul
        Diagnostic de BPOC conform GOLD
    - Vârsta peste 18 ani (de obicei > 40 ani)
    – Spirometrie cu disfuncţie ventilatorie obstructivă definită prin raport VEMS/CV post- bronhodilatator < 0,7 sau < limita inferioară a normalului conform standardului GLI
    – Prezenţa a cel puţin unui factor de risc pentru apariţia BPOC: fumat de ţigarete (de obicei peste 20 pachete-an), expunere profesională la pulberi/gaze, poluare de interior prin arderea de biomasă, deficit de alfa-1 antitripsină. În cazuri excepţionale, diagnosticul de BPOC poate fi stabilit şi în absenţa unui factor de risc mai sus menţionat.
    – Simptome respiratorii (dispnee) prezente
    – Absenţa criteriilor de astm ca boală dominantă
    III. Criterii de includere (toate cele de mai jos)
    1. Vârsta > 18 ani (de obicei > 40 ani)
    2. Diagnostic de BPOC conform criteriilor de mai sus,
    3. Sub tratament cu o terapie inhalatorie duală: corticosteroid inhalator/beta2-agonist inhalator cu durată lungă de acţiune (CSI/BADLA) sau anti-muscarinic inhalator cu durată lungă de acţiune/beta2-agonist cu durată lungă de acţiune (AMDLA/BADLA) (vezi criteriul 5 pentru durata tratamentului cu o terapie inhalatorie duală)
    4. Tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă bună la tratament
    5. Criteriu de boală necontrolată (unul din):
    a) Dispnee persistentă (MMRC > 1 sau CAT > 10 - vezi punctul 2 din Anexa 2) sub tratament cu o combinaţie CSI/BADLA după minim 3 luni de la debutul tratamentului
    b) 2 exacerbări moderate sau 1 exacerbare cu spitalizare în ultimul an, apărute sub tratament cu o combinaţie CSI/BADLA sau AMDLA/BADLA, DUPĂ minimum 3 luni de la debutul acestui tratament
    IV. Criterii de excludere
    1. Intoleranţă la oricare din substanţele active sau la excipienţi
    2. Refuzul pacientului
    3. În cazul sarcinii şi alăptării există o contraindicaţie relativă, fiind necesară evaluarea individuală a raportului risc-beneficiu
    V. Tratament
        Beclometasonum + Formoterolum + Glicopironiu 87μg/5μg/9μg 2 doze x 2/zi pe cale inhalatorie.
        Durata tratamentului este pe termen lung, în funcţie de eficacitate (reducerea dispneei şi a numărului de exacerbări) şi de efectele secundare.
    VI. Monitorizarea tratamentului
        Monitorizarea pacientului se face iniţial la 1 -3 luni de la debutul tratamentului şi ulterior la intervale alese de medicul specialist, cel puţin anual. Monitorizarea constă în evaluarea aderenţei la tratament, tehnicii inhalatorii, intensităţii simptomelor (în special dispneea), frecvenţei şi severităţii exacerbărilor şi a funcţiei pulmonare (prin spirometrie). Evaluarea toleranţei la efort prin testul de mers de 6 minute poate constitui un element suplimentar de monitorizare. Monitorizarea efectelor adverse este necesară, şi mai ales a pneumoniei, cunoscut ca efect advers al corticosteroizilor inhalatori în BPOC.
    VII. Întreruperea tratamentului
    1. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul
    2. Decizia medicului de a întrerupe tratamentul datorită reacţiilor adverse (de ex. apariţia pneumoniei sub tratament), sau a absenţei beneficiului.
        În ambele cazuri se recomandă continuarea tratamentului cu o combinaţie dublă (AMDLA/BADLA sau CSI/BADLA în funcţie de caracteristicile pacientului) pentru a evita agravarea dispneei şi apariţia exacerbărilor.
    VIII. Contraindicaţii
        Intoleranţa la oricare din componentele medicaţiei (substanţe active sau excipienţi)
    IX. Medici prescriptori
        Tratamentul este iniţiat de medicul cu specialitatea pneumologie sau medicină internă şi poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată de către medicul specialist în scrisoarea medicală.
    ANEXA 2

    1. Definiţii şi abrevieri
        Bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC) este o boală frecventă, ce poate fi prevenită şi tratată, şi care este caracterizată prin simptome respiratorii persistente şi limitarea fluxului aerian. Aceste manifestări sunt datorate anomaliilor căilor aeriene şi alveolelor de obicei cauzate de expunere semnificativă la particule sau gaze nocive, şi modificate de factori ai gazdei, inclusiv anomalii de dezvoltare a plămânilor. Comorbidităţile semnificative pot avea un impact asupra morbidităţii şi mortalităţii asociate BPOC.
        Exacerbarea BPOC este definită ca agravarea simptomelor respiratorii dincolo de nivelul obişnuit care necesită administrarea unui tratament suplimentar.
        Exacerbarea BPOC este definită ca fiind:
    - moderată dacă necesită administrarea unui corticosteroid oral şi/sau a unui antibiotic
    – severă dacă rezultă în spitalizare, prezentare de urgenţă la Unitatea de Primiri Urgenţe sau la medic
        BPOC = Bronhopneumopatie obstructivă cronică
        CSI = corticosteroid inhalator
        BADLA = beta-agonist inhalator cu durată lungă de acţiune
        AMDLA = anti-muscarinic inhalator cu durată lungă de acţiune
        GLI = Global Lung Iniţiative, Iniţiativa Pulmonară Globală
        mMRC = modified Medical Research Council
        CAT = COPD Assessment Test, Testul de evaluare a BPOC
    2. Scale
    A. Scala mMRC pentru măsurarea dispneei

┌────┬─────────────────────────────────┐
│Grad│Descriere │
├────┼─────────────────────────────────┤
│0 │Am respiraţie grea doar la efort │
│ │mare │
├────┼─────────────────────────────────┤
│ │Am respiraţie grea când mă │
│1 │grăbesc pe teren plat sau când │
│ │urc o pantă lină │
├────┼─────────────────────────────────┤
│ │Merg mai încet decât alţi oameni │
│ │de vârsta mea pe teren plat │
│2 │datorită respiraţiei grele, sau │
│ │trebuie să mă opresc din cauza │
│ │respiraţiei grele când merg pe │
│ │teren plat în ritmul meu │
├────┼─────────────────────────────────┤
│ │Mă opresc din cauza respiraţiei │
│3 │grele după ce merg aproximativ │
│ │100 de metri sau câteva minute pe│
│ │teren plat │
├────┼─────────────────────────────────┤
│ │Respiraţia grea nu îmi permite să│
│4 │ies din casă, sau am respiraţie │
│ │grea când mă îmbrac sau mă │
│ │dezbrac │
└────┴─────────────────────────────────┘

        Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potriveşte cel mai bine situaţiei sale. Unii pacienţi folosesc diferiţi termeni pentru respiraţie grea: respiraţie îngreunată, respiraţie dificilă, sufocare, oboseală etc.
    B. Scala CAT pentru evaluarea simptomelor în BPOC

┌──────────────────────────────────────┐
│Pentru fiecare întrebare se marchează │
│cu X cifra care descrie cel mai bine │
│starea dumneavoastră │
├──────────────┬──┬───────────────┬────┤
│EXEMPLU: Mă │ │EXEMPLU: Mă │ │
│simt foarte │ │simt foarte rău│SCOR│
│bine │ │ │ │
├──────────────┼──┼───────────────┼────┤
│ │0 │ │ │
│ │1 │Pieptul meu │ │
│Nu tuşesc │2 │este plin de │ │
│niciodată │3 │mucus/ secreţii│ │
│ │4 │ │ │
│ │5 │ │ │
├──────────────┼──┼───────────────┼────┤
│ │0 │ │ │
│ │1 │Îmi simt │ │
│Nu am secreţii│2 │pieptul foarte │ │
│/mucus │3 │încărcat │ │
│ │4 │ │ │
│ │5 │ │ │
├──────────────┼──┼───────────────┼────┤
│ │0 │ │ │
│Nu îmi simt │1 │Obosesc atunci │ │
│pieptul │2 │când urc o │ │
│încărcat deloc│3 │pantă sau urc │ │
│ │4 │scările │ │
│ │5 │ │ │
├──────────────┼──┼───────────────┼────┤
│Nu obosesc │0 │Mă simt foarte │ │
│atunci când │1 │limitat în │ │
│urc o pantă │2 │desfăşurarea │ │
│sau urc │3 │activităţilor │ │
│scările │4 │casnice │ │
│ │5 │ │ │
├──────────────┼──┼───────────────┼────┤
│ │0 │ │ │
│Nu sunt deloc │1 │Nu mă simt │ │
│limitat în │2 │încrezător să │ │
│desfăşurarea │3 │plec de acasă │ │
│activităţilor │4 │din cauza │ │
│ │5 │ │ │
├──────────────┼──┼───────────────┼────┤
│Sunt │0 │ │ │
│încrezător să │1 │Nu pot dormi │ │
│plec de acasă │2 │din cauza │ │
│în ciuda │3 │condiţiei mele │ │
│condiţiei mele│4 │pulmonare │ │
│ │5 │ │ │
├──────────────┼──┼───────────────┼────┤
│ │0 │ │ │
│ │1 │ │ │
│Am multă │2 │Nu am energie │ │
│energie │3 │deloc │ │
│ │4 │ │ │
│ │5 │ │ │
├──────────────┴──┴───────────────┼────┤
│Scorul Total │ │
└─────────────────────────────────┴────┘

    Scorul total se calculează prin însumarea scorurilor individuale pentru fiecare item."

    25. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 322 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 323 cod (R03AL11): DCI FORMOTEROLUM + GLICOPIRONIUM + BUDESONIDUM cu următorul cuprins:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 323 cod (R03AL11): DCI FORMOTEROLUM+GLICOPIRONIUM+BUDESONIDUM
    I. Indicaţie terapeutică
        Bronhopneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) cu răspuns insuficient la tratamentul combinat cu CSI/BADLA sau AMDLA/BADLA
    II. Diagnosticul
        Diagnostic de BPOC conform GOLD
    - Vârsta peste 18 ani (de obicei > 40 ani)
    – Spirometrie cu disfuncţie ventilatorie obstructivă definită prin raport VEMS/CV post- bronhodilatator < 0,7 sau < limita inferioară a normalului conform standardului GLI
    – Prezenţa a cel puţin unui factor de risc pentru apariţia BPOC: fumat de ţigarete (de obicei peste 20 pachete-an), expunere profesională la pulberi/gaze, poluare de interior prin arderea de biomasă, deficit de alfa-1 antitripsină. În cazuri excepţionale, diagnosticul de BPOC poate fi stabilit şi în absenţa unui factor de risc mai sus menţionat.
    – Simptome respiratorii (dispnee) prezente
    – Absenţa criteriilor de astm ca boală dominantă
    III. Criterii de includere (toate cele de mai jos)
    1. Vârsta > 18 ani (de obicei > 40 ani)
    2. Diagnostic de BPOC conform criteriilor de mai sus,
    3. Sub tratament cu o terapie inhalatorie duală: corticosteroid inhalator/beta2-agonist inhalator cu durată lungă de acţiune (CSI/BADLA) sau anti-muscarinic inhalator cu durată lungă de acţiune/beta2-agonist cu durată lungă de acţiune (AMDLA/BADLA) (vezi criteriul 5 pentru durata tratamentului cu o terapie inhalatorie duală)
    4. Tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă bună la tratament
    5. Criteriu de boală necontrolată (unul din):
    a) Dispnee persistentă (MMRC > 1 sau CAT > 10, vezi punctul 2 din Anexa) sub tratament cu o combinaţie CSI/BADLA după minim 3 luni de la debutul tratamentului
    b) 2 exacerbări moderate sau 1 exacerbare cu spitalizare în ultimul an, apărute sub tratament cu o combinaţie CSI/BADLA sau AMDLA/BADLA, DUPĂ minimum 3 luni de la debutul acestui tratament
    IV. Criterii de excludere
    1. Intoleranţă la oricare din substanţele active sau la excipienţi
    2. Refuzul pacientului
    3. În cazul sarcinii şi alăptării există o contraindicaţie relativă, fiind necesară evaluarea individuală a raportului risc-beneficiu
    V. Tratament
        Formoterolum + Glicopironium + Budesonidum 5μg/7,2μg/160μg 2 doze x 2/zi pe cale inhalatorie.
        Durata tratamentului este pe termen lung, în funcţie de eficacitate (reducerea dispneei şi a numărului de exacerbări) şi de efectele secundare.
    VI. Monitorizarea tratamentului
        Monitorizarea pacientului se face iniţial la 1 -3 luni de la debutul tratamentului şi ulterior la intervale alese de medicul specialist, cel puţin anual. Monitorizarea constă în evaluarea aderenţei la tratament, tehnicii inhalatorii, intensităţii simptomelor (în special dispneea), frecvenţei şi severităţii exacerbărilor şi a funcţiei pulmonare (prin spirometrie). Evaluarea toleranţei la efort prin testul de mers de 6 minute poate constitui un element suplimentar de monitorizare. Monitorizarea efectelor adverse este necesară, şi mai ales a pneumoniei, cunoscut ca efect advers al corticosteroizilor inhalatori în BPOC.
    VII. Întreruperea tratamentului
    1. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul
    2. Decizia medicului de a întrerupe tratamentul datorită reacţiilor adverse (de ex. apariţia pneumoniei sub tratament), sau a absenţei beneficiului.
        În ambele cazuri se recomandă continuarea tratamentului cu o combinaţie dublă (AMDLA/BADLA sau CSI/BADLA în funcţie de caracteristicile pacientului) pentru a evita agravarea dispneei şi apariţia exacerbărilor.
    VIII. Contraindicaţii
        Intoleranţa la oricare din componentele medicaţiei (substanţe active sau excipienţi)
    IX. Medici prescriptori
        Tratamentul este iniţiat de medicul cu specialitatea pneumologie sau medicină internă şi poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată de către medicul specialist în scrisoarea medicală.
    ANEXA

    1. Definiţii şi abrevieri
        Bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC) este o boală frecventă, ce poate fi prevenită şi tratată, şi care este caracterizată prin simptome respiratorii persistente şi limitarea fluxului aerian. Aceste manifestări sunt datorate anomaliilor căilor aeriene şi alveolelor de obicei cauzate de expunere semnificativă la particule sau gaze nocive, şi modificate de factori ai gazdei, inclusiv anomalii de dezvoltare a plămânilor. Comorbidităţile semnificative pot avea un impact asupra morbidităţii şi mortalităţii asociate BPOC.
        Exacerbarea BPOC este definită ca agravarea simptomelor respiratorii dincolo de nivelul obişnuit care necesită administrarea unui tratament suplimentar.
        Exacerbarea BPOC este definită ca fiind:
    - moderată dacă necesită administrarea unui corticosteroid oral şi/sau a unui antibiotic
    – severă dacă rezultă în spitalizare, prezentare de urgenţă la Unitatea de Primiri Urgenţe sau la medic
        BPOC = Bronhopneumopatie obstructivă cronică
        CSI = corticosteroid inhalator
        BADLA = beta-agonist inhalator cu durată lungă de acţiune
        AMDLA = anti-muscarinic inhalator cu durată lungă de acţiune
        GLI = Global Lung Iniţiative, Iniţiativa Pulmonară Globală
        mMRC = modified Medical Research Council
        CAT = COPD Assessment Test, Testul de evaluare a BPOC
    2. Scale
    A. Scala mMRC pentru măsurarea dispneei

┌────┬─────────────────────────────────┐
│Grad│Descriere │
├────┼─────────────────────────────────┤
│0 │Am respiraţie grea doar la efort │
│ │mare │
├────┼─────────────────────────────────┤
│ │Am respiraţie grea când mă │
│1 │grăbesc pe teren plat sau când │
│ │urc o pantă lină │
├────┼─────────────────────────────────┤
│ │Merg mai încet decât alţi oameni │
│ │de vârsta mea pe teren plat │
│2 │datorită respiraţiei grele, sau │
│ │trebuie să mă opresc din cauza │
│ │respiraţiei grele când merg pe │
│ │teren plat în ritmul meu │
├────┼─────────────────────────────────┤
│ │Mă opresc din cauza respiraţiei │
│3 │grele după ce merg aproximativ │
│ │100 de metri sau câteva minute pe│
│ │teren plat │
├────┼─────────────────────────────────┤
│ │Respiraţia grea nu îmi permite să│
│4 │ies din casă, sau am respiraţie │
│ │grea când mă îmbrac sau mă │
│ │dezbrac │
└────┴─────────────────────────────────┘

        Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potriveşte cel mai bine situaţiei sale. Unii pacienţi folosesc diferiţi termeni pentru respiraţie grea: respiraţie îngreunată, respiraţie dificilă, sufocare, oboseală etc.
    B. Scala CAT pentru evaluarea simptomelor

┌──────────────────────────────────────┐
│Pentru fiecare întrebare se marchează │
│cu X cifra care descrie cel mai bine │
│starea dumneavoastră │
├──────────────┬──┬───────────────┬────┤
│EXEMPLU: Mă │ │EXEMPLU: Mă │ │
│simt foarte │ │simt foarte rău│SCOR│
│bine │ │ │ │
├──────────────┼──┼───────────────┼────┤
│ │0 │ │ │
│ │1 │Pieptul meu │ │
│Nu tuşesc │2 │este plin de │ │
│niciodată │3 │mucus/ secreţii│ │
│ │4 │ │ │
│ │5 │ │ │
├──────────────┼──┼───────────────┼────┤
│ │0 │ │ │
│ │1 │Îmi simt │ │
│Nu am secreţii│2 │pieptul foarte │ │
│/mucus │3 │încărcat │ │
│ │4 │ │ │
│ │5 │ │ │
├──────────────┼──┼───────────────┼────┤
│ │0 │ │ │
│Nu îmi simt │1 │Obosesc atunci │ │
│pieptul │2 │când urc o │ │
│încărcat deloc│3 │pantă sau urc │ │
│ │4 │scările │ │
│ │5 │ │ │
├──────────────┼──┼───────────────┼────┤
│Nu obosesc │0 │Mă simt foarte │ │
│atunci când │1 │limitat în │ │
│urc o pantă │2 │desfăşurarea │ │
│sau urc │3 │activităţilor │ │
│scările │4 │casnice │ │
│ │5 │ │ │
├──────────────┼──┼───────────────┼────┤
│ │0 │ │ │
│Nu sunt deloc │1 │Nu mă simt │ │
│limitat în │2 │încrezător să │ │
│desfăşurarea │3 │plec de acasă │ │
│activităţilor │4 │din cauza │ │
│ │5 │ │ │
├──────────────┼──┼───────────────┼────┤
│Sunt │0 │ │ │
│încrezător să │1 │Nu pot dormi │ │
│plec de acasă │2 │din cauza │ │
│în ciuda │3 │condiţiei mele │ │
│condiţiei mele│4 │pulmonare │ │
│ │5 │ │ │
├──────────────┼──┼───────────────┼────┤
│ │0 │ │ │
│ │1 │ │ │
│Am multă │2 │Nu am energie │ │
│energie │3 │deloc │ │
│ │4 │ │ │
│ │5 │ │ │
├──────────────┴──┴───────────────┼────┤
│Scorul Total │ │
└─────────────────────────────────┴────┘

    Scorul total se calculează prin însumarea scorurilor individuale pentru fiecare item."


    -----

Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016

Comentarii


Maximum 3000 caractere.
Da, doresc sa primesc informatii despre produsele, serviciile etc. oferite de Rentrop & Straton.

Cod de securitate


Fii primul care comenteaza.
MonitorulJuridic.ro este un proiect:
Rentrop & Straton
Banner5

Atentie, Juristi!

5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR

Legea GDPR a modificat Contractele, Cererile sau Notificarile obligatorii

Va oferim Modele de Documente conform GDPR + Clauze speciale

Descarcati GRATUIT Raportul Special "5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR"


Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016