────────── Conţinută de ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 175 din 6 martie 2026.────────── 1. La anexa nr. 1, în tabel, protocoalele terapeutice corespunzătoare poziţiilor nr. 59 cod (B01AE07), 60 cod (B01AF01), 61 cod (B01AF02), 82 cod (D11AH05), 114 cod (J05AX12), 119 cod (L002C), 120 cod (L003C), 122 cod (L005C), 123 cod (L006C), 139 cod (L01XC10), 199 cod (L032C), 206 cod (L047C), 214 cod (L04AX08), 264 cod (S01EE05), 274 cod (B01AF03), 299 cod (A05AA04) şi 335 cod (N02CD02) se abrogă. 2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 115, cod (J05AX18): DCI LETERMOVIRUM (forma orală) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 115, cod (J05AX18): DCI LETERMOVIRUM (forma orală) I. Indicaţia terapeutică Letermovirum este indicat în tratamentul profilactic al reactivării infecţiei cu virusul citomegalic (CMV) şi al bolii induse de virusul citomegalic la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg CMV-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH). II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere în tratament - Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani CMV-seropozitivi [R+] – Copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg CMV-seropozitivi [R+] – Pacienţii care au primit un transplant alogen de celule stem hematopoietice 2. Criterii de excludere: - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – femei aflate în perioada fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condiţiile Programului de prevenire a sarcinii – pacienţi de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare – Administrare concomitentă cu pimozidă. – Administrare concomitentă cu alcaloizi din ergot. – administrarea concomitentă cu dabigatran, atorvastatină, simvastatină, rosuvastatină sau pitavastină. – pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child Pugh C). – pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficienţă renală moderată sau severă III. Tratament Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unor medici cu experienţă în transplantul de celule stem hematopoietice. Tratamentul trebuie început după TCSH. - Tratamentul poate să fie iniţiat în ziua efectuării transplantului şi nu mai târziu de 28 zile după transplant. Tratamentul profilactic cu Letermovirum trebuie continuat pe durata a 100 zile după transplant. În plus faţă de tratamentul iniţial profilactic cu Letermovirum pentru 100 zile, profilaxia poate fi extinsă până la 200 zile după transplant pentru pacienţii cu risc mare de reactivare a infecţiei CMV. Mod de administrare: - Tratamentul cu Letermovirum se administrează oral o dată pe zi, în doză de: ● 480 mg pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 30 kg ● 240 mg pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi până la mai puţin de 30 kg. – Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi pot fi luate cu sau fără alimente. Comprimatul nu trebuie divizat, sfărâmat sau mestecat. Durata de administrare: - Profilaxia prelungită cu Letermovirum până la 200 zile după transplant este benefică la unii pacienţi cu risc crescut de reactivare tardiva a infecţiei cu CMV. – Conform studiului recent P040^4 , administrarea profilactică de Letermovirum poate fi făcută până la 200 zile. Asociere cu alte medicamente: - Risc de reacţii adverse sau de diminuare a efectului terapeutic ca urmare a interacţiunilor cu alte medicamente – Utilizarea Letermovirum concomitent cu anumite medicamente poate genera interacţiuni medicamentoase cunoscute sau potenţial semnificative, unele dintre acestea putând duce la: ● posibile reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic, cauzate de expunerea mai mare la medicamentele administrate concomitent sau la Letermovirum. ● scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent poate determina scăderea efectului terapeutic al medicamentului respectiv. Asocierea cu Ciclosporina: În cazul în care Letermovirum este administrat concomitent cu ciclosporină, doza trebuie scăzută până la 240 mg, o dată pe zi (pentru pacienţii care ar beneficia de doza recomandată de 480 mg pe zi)/120 mg, o dată pe zi (pentru pacienţii care ar beneficia de doza recomandată de 240 mg pe zi). - Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu Letermovirum, următoarea doză de Letermovirum trebuie scăzută la 240 mg, o dată pe zi/120 mg o dată pe zi. – Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei, după începerea tratamentului cu Letermovirum, doza următoare de Letermovirum trebuie crescută la 480 mg, o dată pe zi/240 mg o dată pe zi. – Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar, din cauza valorilor crescute ale concentraţiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de Letermovirum. IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Grupe speciale de pacienţi – Insuficienţă hepatică - Nu este necesară ajustarea dozei de Letermovirum în cazurile de insuficienţă hepatică uşoară (Clasa Child Pugh A) până la moderată (Clasa Child Pugh B). Letermovirum nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child Pugh C). – Insuficienţă hepatică asociată cu insuficienţă renală - Letermovirum nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficienţă renală moderată sau severă. – Insuficienţă renală - Nu este recomandată ajustarea dozei de Letermovirum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Nu se pot face recomandări privind dozele la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează sau nu dializă. Eficacitatea şi siguranţa nu au fost demonstrate la pacienţii cu BRST. – Copii şi adolescenţi - Siguranţa şi eficacitatea Letermovirum la pacienţi la care s-a efectuat TCSH cu greutatea corporală mai mică de 5 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Interacţiuni medicamentoase Letermovirum trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A şi al căror interval terapeutic este îngust (de exemplu, alfentanil, fentanil şi chinidină), deoarece administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A. Se recomandă monitorizarea atentă şi/sau ajustarea dozelor medicamentelor care sunt substraturi al CYP3A administrate concomitent. În cazul administrării concomitente cu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, în general este recomandată monitorizarea mai frecventă, în primele 2 săptămâni după iniţierea şi după oprirea tratamentului cu Letermovirum, precum şi după schimbarea căii de administrare a Letermovirum. Letermovirum este un inductor moderat al enzimelor şi transportorilor. Efectul inductor poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale unora dintre medicamentele metabolizate şi transportate. Ca urmare, pentru voriconazol şi fenitoină, se recomandă efectuarea monitorizării acţiunilor terapeutice ale medicamentului (therapeutic drug monitoring TDM). Administrarea concomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacităţii acestuia. Letermovirum poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OATP1B1/3, cum sunt multe dintre statine. Excipienţi Letermovirum conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. V. Criterii pentru întreruperea tratamentului În cazurile în care boala sau viremia ADN CMV au fost considerate semnificative clinic, profilaxia cu Letermovirum a fost întreruptă şi s-a iniţiat tratament sau terapie standard de îngrijire preventivă (preemptive therapy (PET)). VI. Prescriptori: medicii din centrele acreditate pentru activitatea de transplant medular pe perioada internării pacientului şi ulterior, pe perioada stării post transplant, de către medicul hematolog, medicul hematologie-oncologie pediatrică, medicul pediatru sau medicul de familie aflat în relaţie contractuală cu casa de asigurări de sănătate la care pacientul se află în evidenţă, în baza scrisorii medicale emisă de medicul specialist din aceste centre. În scrisoarea medicală se va menţiona obligatoriu doza de administrare şi numărul de zile de tratament cu Letermovirum rămase din durata recomandată de administrare de 200 zile după transplant." 3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 124, cod (L008C): DCI IMATINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 124, cod (L008C): DCI IMATINIBUM A. TUMORILE SOLIDE I. Indicaţii ● Tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau metastatice cu c-Kit (CD 117) pozitiv. ● Tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc mare de recidivă în urma rezecţiei GIST cu c-Kit (CD117) pozitiv. ● Tratamentul pacienţilor adulţi cu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile, recidivante şi/sau metastatice II. Criterii de includere - Tumori stromale gastro-intestinale c-kit (CD117+) pozitive ● Boala extinsă (avansată loco-regional inoperabilă sau metastatică) ● Tumori stromale gastro-intestinale operate radical cu risc crescut de recidivă/metastazare - oricare dintre următoarele caracteristici: () dimensiune peste 2 cm şi index mitotic crescut > 5/50HPF () dimensiune peste 10 cm, indiferent de indexul mitotic () localizare extra-gastrică, cu excepţia tumorilor < 2 cm şi cu index mitotic < 5/50HPF () marginile chirurgicale microscopic pozitive () ruptură tumorală spontană sau în cursul intervenţiei – Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile, recidivante şi/sau metastatice – Vârsta > 18 ani – Indice de performanţă ECOG 0-2 – Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă III. Criterii de excludere: - sarcină/alăptare – hipersensibilitate cunoscută la medicament – GIST cu risc intermediar/mic/foarte mic de recidivă IV. Posologie: - GIST: 400 mg/zi; în cazuri refractare, doza poate fi crescută la 800 mg. – DFSP: 800 mg/zi (în două prize de 400 mg). V. Criterii de întrerupere - Reacţii adverse grave determinate de tratament, care fac imposibilă continuarea acestuia – Boala progresivă conform criteriilor RECIST sau Choi – Necomplianţa pacientului – Decizia pacientului – Decizia medicului prescriptor – Deces VI. Monitorizarea răspunsului - monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii (criterii RECIST sau Choi), la 3 - 6 luni VII. Durata tratamentului: - GIST maligne inoperabile şi/sau metastatice - până la progresia bolii – GIST tratament adjuvant - Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni. – DFSP - Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii. VIII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. B. PATOLOGIILE HEMATOLOGICE I. Indicaţii: ● Leucemia mieloidă cronică (LGC/LMC) Ph1+ ● Leucemia limfoidă acută (LAL) Ph1+ ● SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R) ● Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα II. Criterii de includere: 1. La pacienţii adulţi: - LMC Ph1+ - faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon – LMC Ph1+ - faza accelerată, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon – LMC Ph1+ - faza blastică – LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie) – LAL Ph1+ recidivantă/refractară (monoterapie) – SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R) – Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα 2. La pacienţii copii şi adolescenţi: - LMC Ph1+ - faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon – LMC Ph1+ - faza accelerată – LMC Ph1+ - faza blastică – LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie) III. Modalităţi de prescriere: - Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; – În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi se recomandă continuarea terapiei cu acelaşi tip de medicament generic; în caz de necesitate, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; IV. Tratament: Doze: 1. La pacienţii adulţi: - LMC faza cronică - 400 mg/zi cu posibilitatea creşterii la 600 mg/zi sau 800 mg/zi – LMC faza accelerată şi criza blastică - 600 mg/zi cu posibilitatea creşterii la 800 mg/zi – Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+) - 600 mg/zi – Boli mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMPC) - 400 mg/zi – sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra. - 100 mg/zi; o creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament. * modificarea dozelor rămâne la aprecierea medicului curant 2. La pacienţii copii şi adolescenţi: - LMC faza cronică şi faze avansate - doza zilnică 340 mg/mp şi poate fi crescută până la 570 mg/mp (a nu se depăşi doza totală de 800 mg); – LAL Ph1+ doza zilnică 340 mg/mp (a nu se depăşi doza totală de 600 mg); Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolerează Ajustări sau modificări ale dozei: ● Toxicitate hematologică (mielosupresie): - în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor RCP-ului produsului. ● Toxicitate nehematologică: - reacţie adversă non-hematologică severă - tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare; tratamentul poate fi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse. – Toxicitate hepatică: () când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Imatinibum trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi concentraţiile plasmatice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. () tratamentul poate fi continuat la o doză zilnică redusă V. Monitorizarea tratamentului: - definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente. – în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică (uşoară, moderată sau severă) sau cu insuficienţă renală se administrează doza minimă = 400 mg; doza poate fi redusă în funcţie de toleranţă; monitorizare hepatică şi renală – înaintea începerii tratamentului trebuie efectuată testarea pentru infecţia cu virusul hepatitei B - risc de reactivare a hepatitei; ulterior monitorizarea purtătorilor VHB – monitorizarea atentă a pacienţilor cu afecţiuni cardiace, mai ales în cazul SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R) şi al sindromului hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα VI. Întreruperea tratamentului: - reacţii adverse inacceptabile – intoleranţa la tratament – eşec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente. VII. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 153, cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 153, cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM 1. CANCERUL BRONHOPULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI I. Indicaţii terapeutice (fac obiectul unui contract cost volum): 1. Durvalumabum în monoterapie este indicat în tratamentul cancerului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, pentru pacienţi adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 la ≥ 1% dintre celulele tumorale şi a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuşi pe bază de platina 2. Durvalumabum în asociere cu chimioterapie cu compuşi pe bază de platină ca tratament neoadjuvant, urmat de Durvalumabum în monoterapie ca tratament adjuvant, este indicat în tratamentul NSCLC operabil, pentru pacienţi adulţi cu risc crescut de recidivă şi fără mutaţii EGFR sau fără rearanjare specifică la nivelul genei care codifică enzima ALK Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: INDICAŢIA 1: - Vârstă peste 18 ani – Status de performanţă ECOG 0-2 – Pacienţi diagnosticaţi cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, confirmat histopatologic, cu expresie PD-L1 la ≥ 1% (confirmată printr-un test validat), a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuşi pe bază de platină INDICAŢIA 2: - Vârsta peste 18 ani – Status de performanţă ECOG 0-2 – În asociere cu chimioterapie cu compuşi pe bază de platină ca tratament neoadjuvant, apoi continuat în monoterapie ca tratament adjuvant, pentru pacienţii NSCLC rezecabil care prezintă risc crescut de recidivă - stadiile IIA-IIIB (N2), conform AJCC v.8.0. Notă: pentru Durvalumabum în neoadjuvanţă/adjuvanţă - se recomandă înainte de iniţierea tratamentului testarea mutaţiilor activatoare EGFR şi rearanjărilor ALK la pacienţii cu adenocarcinom şi carcinom scuamos nefumători sau care nu mai fumează de mult timp. Radioterapia post-operatorie este permisă şi trebuie iniţiată în următoarele 8 săptămâni după intervenţia chirurgicală, iar tratamentul adjuvant cu Durvalumabum trebuie iniţiat în următoarele 3 săptămâni după finalizarea radioterapiei post-operatorii. Pot beneficia de continuare a tratamentului cu Durvalumabum pacienţii cu această indicaţie, care au primit anterior Durvalumabum, din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de Oncologie şi nu au existat motive medicale întemeiate (lipsa beneficiului clinic sau progresia bolii reconfirmată imagistic) de întrerupere a acestui tratament. III. Criterii de excludere - pentru ambele indicaţii: - sarcină/alăptare – hipersensibilitate la substanţa(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienţi – insuficienţă renală severă – pacienţi cu afecţiuni autoimune active* – istoric de imunodeficienţă* – istoric de reacţii adverse severe mediate imun* – afecţiuni medicale care necesită imunosupresie, cu excepţia dozei fiziologice de corticoterapie sistemică (maxim echivalent a 10 mg prednison zilnic)* – tuberculoză activă, hepatită B sau C, infecţie HIV, pacienţi care au fost vaccinaţi cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile înainte sau după iniţierea tratamentului cu Durvalumabum.* * Nota: pentru criteriile 4 - 8, Durvalumabum poate fi utilizat numai dacă, după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, pentru fiecare caz în parte, medicul curant va considera că beneficiile depăşesc riscurile. IV. Tratament INDICAŢIA 1: 1. Evaluare pre-terapeutică (înainte de efectuarea chimioterapiei şi radioterapiei) - Confirmarea histopatologică a diagnosticului – Evaluare clinică şi imagistică pentru stadializare (stadiul 3 inoperabil) anterior chimio-radioterapiei (planul de investigaţii va fi decis de către medicul curant) – Evaluare biologică - adaptat la fiecare pacient în parte, în funcţie de decizia medicului curant 2. Evaluare înainte de terapia de consolidare/întreţinere cu Durvalumabum În vederea iniţierii tratamentului cu Durvalumabum, după radioterapie se va efectua o evaluare a extensiei reale a afecţiunii la acel moment, conform practicii curente, pentru confirmarea statusului bolii, care trebuie să fie fără semne/suspiciune de progresie (remisiune completă, remisiune parţială, boală stabilizată). - În cazul evaluărilor imagistice se va lua în considerare posibilitatea apariţiei unui proces inflamator post-radioterapie la nivelul parenchimului pulmonar (pneumonita radică). – În aceste cazuri, evaluările imagistice trebuie interpretate cu atenţie, având în vedere posibilitatea apariţiei unei false progresii de boală. În astfel de cazuri, se poate repeta evaluarea imagistică, după începerea tratamentului cu Durvalumabum. 3. Doza Doza recomandată de Durvalumabum este 10 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute o dată la interval de 2 săptămâni sau 1.500mg la interval de 4 săptămâni. Pacienţii cu o greutate corporală de cel mult 30 kg trebuie să primească o doză calculată în funcţie de greutate, echivalentă cu DURVALUMABUM 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau 20 mg/kg la fiecare 4 săptămâni ca monoterapie, până la creşterea greutăţii peste 30 kg. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, sau maximum 12 luni. INDICAŢIA 2: 1. Evaluare pre-terapeutică: - Confirmarea histopatologică a diagnosticului – Evaluare clinică şi imagistică pentru stadializare - stadiile IIA-IIIB (N2) cu risc crescut de recurenţă) – Evaluare biologică - adaptat la fiecare pacient în parte în funcţie de decizia medicului curant 2. Doza Pentru tratamentul neoadjuvant şi adjuvant al NSCLC rezecabil, pacienţii trebuie trataţi cu Durvalumabum neoadjuvant 1.500 mg în asociere cu chimioterapie cu compuşi pe bază de platină la intervale de 3 săptămâni, până la 4 cicluri înainte de intervenţia chirurgicală, urmat de tratamentul adjuvant cu Durvalumabum 1.500 mg în monoterapie la intervale de 4 săptămâni. La pacienţii cu NSCLC operabil cu o greutate corporală de 30 kg sau mai puţin trebuie administrată o doză de DURVALUMABUM stabilită în funcţie de greutate, de 20 mg/kg. În asociere cu chimioterapie cu compuşi pe bază de platină la intervale de 3 săptămâni (21 zile) înainte de intervenţia chirurgicală în doză de 20 mg/kg, urmat de 20 mg/kg în monoterapie la intervale de 4 săptămâni după intervenţia chirurgicală, până când greutatea este mai mare de 30 kg. 3. Durata tratamentului - Faza neo-adjuvantă: pentru 4 cicluri sau până la progresia bolii, care împiedică realizarea unei intervenţii chirurgicale definitive sau toxicitate inacceptabilă – Faza adjuvantă: până la apariţia recidivei, toxicitate inacceptabilă sau pentru maxim 12 cicluri după intervenţia chirurgicală Modificarea dozei - ambele indicaţii – Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcţie de siguranţa individuală şi tolerabilitate (efecte secundare importante, severe). – În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse şi de tipul acesteia (mediată sau non-mediată imun), administrarea Durvalumabum trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapia. – După întrerupere, administrarea Durvalumabum poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacţiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤ 1 şi doza de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. – Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4. V. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu se recomandă ajustarea dozei de dDurvalumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu se cunoaşte efectul insuficienţei renale severe (CrCl 15 - 29 ml/minut) asupra farmacocineticii Durvalumabum. Insuficienţă hepatică Datele despre pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul Durvalumabum, nu se recomandă ajustarea dozei de Durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece nu este de aşteptat nicio diferenţă de expunere VI. Monitorizare Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice, în funcţie de planul efectuat de către medicul curant: - Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă şi se recomandă consult interdisciplinar. – Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Tratamentul cu Durvalumabum poate determina reacţii adverse mediate imun, care necesită o evaluare adecvată pentru confirmarea etiologiei imune sau excluderea cauzelor alternative, stabilirea severităţii precum şi a atitudinii terapeutice.
┌─────────────────────┬─────────────┬────────────────┬────────────────┐
│ │ │ │Tratament cu │
│ │ │Modificarea │corticosteroizi,│
│Reacţie adversă │Severitate*a)│tratamentului cu│doar dacă nu se │
│ │ │Durvalumabum │specifică │
│ │ │ │altceva │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│ │ │ │tratament cu │
│ │ │ │prednison 1-2 mg│
│ │Grad 2 │Se amână │/kg/zi sau │
│ │ │administrarea │echivalent, │
│ │ │ │urmat de │
│Pneumonită mediată │ │ │reducere │
│imun/boală pulmonară │ │ │treptată a dozei│
│interstiţială ├─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Prednison 1-4 mg│
│ │ │Se întrerupe │/kg/zi sau │
│ │Grad 3 sau 4 │definitiv │echivalent, │
│ │ │administrarea │urmat de │
│ │ │ │reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2 cu ALT│ │ │
│ │sau AST > 3-5│ │ │
│ │x LSN şi/sau │ │ │
│ │bilirubină │ │ │
│ │totală >1,5-3│ │ │
│ │x LSN │Se amână │ │
│ ├─────────────┤administrarea │ │
│ │Grad 3 cu AST│ │ │
│ │sau ALT >5-≤8│ │ │
│ │x LSN sau │ │ │
│ │bilirubină │ │Iniţiaţi │
│ │totală >3- ≤5│ │tratament cu │
│ │x LSN │ │prednison 1-2 mg│
│Hepatită mediată imun├─────────────┼────────────────┤/kg/zi sau │
│ │Grad 3 cu AST│ │echivalent, │
│ │sau ALT >8 x │ │urmat de │
│ │LSN sau │ │reducere │
│ │bilirubină │ │treptată a dozei│
│ │totală >5 x │ │ │
│ │LSN │ │ │
│ ├─────────────┤Se întrerupe │ │
│ │ALT sau AST │definitiv │ │
│ │administrarea│ │ │
│ │>3 x LSN şi │ │ │
│ │bilirubină │ │ │
│ │totală >2 x │ │ │
│ │LSN fără altă│ │ │
│ │cauză │ │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │Iniţiaţi │
│ │Grad 2 │administrarea │tratament cu │
│ │ │ │prednison 1-2 mg│
│Colită sau diaree ├─────────────┼────────────────┤/kg/zi sau │
│mediată imun │ │Se întrerupe │echivalent, │
│ │Grad 3 sau 4 │definitiv │urmat de │
│ │ │administrarea │reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │ │
│ │ │administrarea │Tratament │
│Hipertiroidism mediat│Grad 2-4 │până la │simptomatic, │
│imun, tiroidită │ │obţinerea │vezi pct. 4.8 │
│ │ │stabilizării │ │
│ │ │clinice │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi terapia│
│ │ │ │de substituţie │
│Hipotiroidism mediat │Grad 2-4 │Fără modificări │cu hormoni │
│imun │ │ │tiroidieni aşa │
│ │ │ │cum este indicat│
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│ │ │ │tratament cu │
│ │ │ │prednison 1-2 mg│
│ │ │Se amână │/kg/zi sau │
│Insuficienţă │ │administrarea │echivalent, │
│corticosuprarenaliană│ │până la │urmat de │
│sau hipofizită / │Grad 2-4 │obţinerea │reducere │
│hipopituitarism │ │stabilizării │treptată a dozei│
│mediat imun │ │clinice │şi terapie de │
│ │ │ │substituţie │
│ │ │ │hormonală aşa │
│ │ │ │cum este indicat│
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│Diabet zaharat de tip│ │ │tratamentul cu │
│1 mediat imun │Grad 2-4 │Fără modificări │insulină aşa cum│
│ │ │ │este indicat │
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2 cu │ │ │
│ │creatinină │ │ │
│ │serică > │Se amână │ │
│ │1,5-3x LSN │administrarea │ │
│ │sau valoarea │ │Iniţiaţi │
│ │iniţială │ │tratament cu │
│ ├─────────────┼────────────────┤prednison 1-2 mg│
│Nefrită mediată imun │Grad 3 cu │ │/kg/zi sau │
│ │creatinină │ │echivalent, │
│ │serică >3x │ │urmat de │
│ │valoarea │Se întrerupe │reducere │
│ │iniţială sau │definitiv │treptată a dozei│
│ │>3-6xLSN; │administrarea │ │
│ │Grad 4 cu │ │ │
│ │creatinină │ │ │
│ │serică >6xLSN│ │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2, │ │Iniţiaţi │
│ │pentru >1 │Se amână │tratament cu │
│Dermatită sau eritem │săptămână │administrarea │prednison 1-2 mg│
│cutanat trazitoriu ├─────────────┤ │/kg/zi sau │
│mediat imun (inclusiv│Grad 3 │ │echivalent, │
│pemfigoid) ├─────────────┼────────────────┤urmat de │
│ │ │Se întrerupe │reducere │
│ │Grad 4 │definitiv │treptată a dozei│
│ │ │administrarea │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2 │Se amână │Iniţiaţi │
│ │ │administrarea*b)│tratament cu │
│ ├─────────────┼────────────────┤prednison 2-4 mg│
│Miocardită mediată │Grad 3 sau 4,│ │/kg/zi sau │
│imun │sau orice │Se întrerupe │echivalent, │
│ │grad cu │definitiv │urmat de │
│ │biopsie │administrarea │reducere │
│ │pozitivă │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │Iniţiaţi │
│ │Grad 2 sau 3 │administrarea*c)│tratament cu │
│ │ │ │prednison 1-4 mg│
│Miozită/polimiozită ├─────────────┼────────────────┤/kg/zi sau │
│mediată imun │ │Se întrerupe │echivalent, │
│ │Grad 4 │definitiv │urmat de │
│ │ │administrarea │reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Se poate lua în │
│ │ │ │considerare │
│ │ │ │pre-medicaţie ca│
│ │ │Întrerupere sau │profilaxie a │
│ │Grad 1 sau 2 │reducerea ratei │reacţiilor │
│Reacţii asociate │ │perfuziei │ulterioare │
│administrării în │ │ │asociate │
│perfuzie │ │ │administrării în│
│ │ │ │perfuzie │
│ ├─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │Grad 3 sau 4 │definitiv │ │
│ │ │administrarea │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │ │
│ │ │administrarea │ │
│Infecţii │Grad 3 sau 4 │până la │ │
│ │ │stabilizare │ │
│ │ │clinică. │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Consideraţi o │
│ │ │ │doză iniţială de│
│ │ │Se amână │prednison 1 mg/ │
│ │Grad 3 │administrarea*d)│kg/zi până la 4 │
│Alte reacţii adverse │ │ │mg/kg/zi, urmată│
│mediate imun │ │ │de reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
│ ├─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │Grad 4 │definitiv │ │
│ │ │administrarea │ │
└─────────────────────┴─────────────┴────────────────┴────────────────┘
*a) Terminologia criteriilor pentru reacţii adverse (CTCAE) versiunea 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferaza; LSN: limita superioară normală. *b) Dacă nu apare o îmbunătăţire în decurs de 3 până la 5 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor, începeţi prompt terapie imunosupresoare suplimentară. La rezoluţie (gradul 0), reducerea treptată a dozei de corticosteroid trebuie iniţiată şi continuată cel puţin o lună, după care Durvalumabum poate fi reluat pe baza unei evaluări clinice. *c) Opriţi definitiv administrarea Durvalumabum dacă reacţia adversă nu se ameliorează la ≤ gradul 1 în decurs de 30 de zile sau dacă există semne de insuficienţă respiratorie. *d) Pentru miastenia gravis, dacă există semne de slăbiciune musculară sau insuficienţă respiratorie, administrarea Durvalumabum trebuie întreruptă definitiv. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic – Toxicitate inacceptabilă – După un tratament de maximum 12 luni în cazul indicaţiei I – După un tratament de maximum 12 cicluri în cazul tratamentului adjuvant - indicaţia II – Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se recomandă continuarea tratamentului pentru pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de progresie a bolii până când progresia bolii este confirmată. – Decizia medicului sau a pacientului. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 2. CANCER BRONHOPULMONAR CU CELULE MICI I. Indicaţii terapeutice (fac obiectul unui contract cost volum): 1. Durvalumabum administrat în asociere cu etopozid şi sare de platina (carboplatin sau cisplatin) este indicat în tratamentul de primă linie pentru pacienţii adulţi cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul avansat (extensiv) - ES-SCLC: "extensive-stage small cell lung cancer 2. Durvalumabum administrat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer pulmonar cu celule mici în stadiul limitat (LS-SCLC), a căror boală nu a progresat după chimio-radioterapie cu compuşi pe bază de platină. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: INDICAŢIA 1: – Vârstă peste 18 ani – Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2 – Pacienţi adulţi, diagnosticaţi cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul extensiv (ES-SCLC), netrataţi anterior (necesita confirmare histologică a bolii şi imagistica a stadiului avansat); pot fi incluşi în tratament pacienţi care au fost diagnosticaţi cu metastaze cerebrale asimptomatice sau care au fost tratate. – Pot beneficia de acest protocol pacienţii trataţi pentru stadiu incipient (limitat) de boala şi care au încheiat tratamentul adjuvant cu cel puţin 6 luni anterior diagnosticului recurentei bolii. INDICAŢIA 2: – Vârstă peste 18 ani – Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2 – Pacienţi adulţi, diagnosticaţi cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul limitat (LSSCLC), care nu a progresat după chimio-radioterapie cu compuşi pe bază de platină. Nota: pot beneficia de Durvalumabum pacienţii cu această indicaţie, care au primit anterior Durvalumabum, din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de Oncologie şi nu au existat motive medicale întemeiate (lipsa beneficiului clinic sau progresia bolii reconfirmată imagistic) de întrerupere a acestui tratament. III. Criterii de excludere: - Sarcina/alăptare – Hipersensibilitate la substanţa(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienţi Contraindicaţii relative*: – pacienţii cu istoric de radioterapie a toracelui - (doar pentru indicaţia 1) – pacienţi cu afecţiuni autoimune sau inflamatorii active sau documentate anterior, inclusiv sindrom paraneoplazic (SNP) – pacienţii cu istoric de imunodeficienţe primare active – istoric de reacţii adverse severe mediate imun – tratament imunosupresor într-un interval de 14 zile înaintea primei doze de tratament, cu excepţia corticoterapiei în doza echivalenta 10 mg prednisone zilnic – tuberculoză activă sau hepatită B, C sau infecţie HIV sau pacienţi care au fost vaccinaţi cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile, înainte sau după iniţierea tratamentului cu Durvalumabum *Nota: pentru situaţiile 1-6, în absenţa datelor, Durvalumabum trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc în fiecare caz în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică – Confirmarea histopatologică a diagnosticului – Evaluare clinică şi imagistică pentru stadializare – Evaluare biologica: în funcţie de decizia medicului curant Doza şi mod de administrare INDICAŢIA 1: Doza recomandată de Durvalumabum este 1500 mg în combinaţie cu chimioterapia, la fiecare 3 săptămâni pentru 4 cicluri, după care Durvalumabum 1500 mg la intervale de 4 săptămâni, în monoterapie. Pacienţii cu greutate corporală ≤ 30 kg trebuie să primească o doză în funcţie de greutate, echivalentă cu Durvalumabum 20 mg/kg în combinaţie cu chimioterapia, pentru 4 cicluri, urmat de Durvalumabum 20 mg/kg la intervale de 4 săptămâni, în monoterapie, până când greutatea corporală creşte >30 kg. Durvalumabum se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoţită de deteriorare clinică şi/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic. INDICAŢIA 2: Doza recomandată de Durvalumabum este 1500 mg o dată la 4 săptămâni până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau o perioadă maximă de 24 luni. Modificarea dozei - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcţie de siguranţa individuală şi tolerabilitate. – În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse şi de tipul acesteia (mediata/ne-mediata imun), administrarea Durvalumabum trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi/alt tratament în funcţie de tipul efectului secundar. – După întrerupere, administrarea Durvalumabum poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacţiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤ 1 şi doza de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. – Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau în cazul reacţiilor adverse ne-mediate imun de grad 4 (cu excepţia anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu). V. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu se recomandă ajustarea dozei de Durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu se cunoaşte efectul insuficienţei renale severe (CrCl 15 - 29 ml/minut) asupra farmacocineticii Durvalumabum. Insuficienţă hepatică Datele despre pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul Durvalumabum, nu se recomandă ajustarea dozei de Durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece nu este de aşteptat nicio diferenţă de expunere VI. Monitorizare Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice. - Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar. – Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic; tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant şi cu acceptul pacientului, dacă progresia imagistică nu este însoţită de deteriorare clinică şi/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic – Toxicitate inacceptabilă – Tratamentul cu Durvalumabum trebuie oprit definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau al reacţiilor adverse ne-mediate imun, de gradul 4 (cu excepţia anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu). – Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 3. CARCINOM DE TRACT BILIAR I. Indicaţia terapeutică (includere necondiţionată) Durvalumabum administrat concomitent cu gemcitabină şi cisplatină este indicat în tratamentul de primă linie pentru pacienţi adulţi cu carcinom de tract biliar (biliary tract cancer, BTC) nerezecabil sau în stadiu metastazat. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: - Vârstă peste 18 ani. – Carcinom de tract biliar avansat sau metastatic, nerezecabil, confirmat histologic, inclusiv colangiocarcinom (intrahepatic sau extrahepatic) şi carcinom al vezicii biliare. – Pacienţii cu boală recurentă la peste 6 luni după finalizarea terapiei adjuvante (chimioterapie şi/sau radioterapie) sunt eligibili. – Status de performanţă ECOG 0 sau 1. Nota: pot beneficia de continuarea tratamentului cu Durvalumabum pacienţii cu această indicaţie, care au primit anterior Durvalumabum, din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de Oncologie şi nu au existat motive medicale întemeiate (lipsa beneficiului clinic sau progresia bolii reconfirmată imagistic) de întrerupere a acestui tratament. III. Criterii de excludere: - Sarcina/alăptare – Hipersensibilitate la substanţa(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienţi Contraindicaţii relative*: - pacienţi cu afecţiuni autoimune sau inflamatorii active sau documentate anterior, inclusiv sindrom paraneoplazic (SNP) – pacienţii cu istoric de imunodeficienţe primare active – istoric de reacţii adverse severe mediate imun – tratament imunosupresor într-un interval de 14 zile înaintea primei doze de tratament, cu excepţia corticoterapiei în doza echivalentă 10 mg prednisone zilnic – tuberculoză activă sau hepatită B, C sau infecţie HIV sau pacienţi care au fost vaccinaţi cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile, înainte sau după iniţierea tratamentului cu Durvalumabum *Nota: pentru situaţiile 1-5, în absenţa datelor, Durvalumabum trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc în fiecare caz în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică – Confirmarea histopatologică a diagnosticului – Evaluare clinică şi imagistică pentru stadializare (carcinom de tract biliar avansat sau metastatic, nerezecabil) – Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant Doza şi mod de administrare Doza recomandată de Durvalumabum este 1500 mg în combinaţie cu chimioterapia, la fiecare 3 săptămâni până la 8 cicluri, urmat de Durvalumabum 1500 mg o dată la intervale de 4 săptămâni în monoterapie. Pacienţii cu greutate corporală ≤36 kg trebuie să primească o doză în funcţie de greutate, echivalentă cu Durvalumabum 20 mg/kg în combinaţie cu chimioterapia, la intervale de 3 săptămâni până la 8 cicluri, urmat de Durvalumabum 20 mg/kg la intervale de 4 săptămâni, în monoterapie, până când greutatea corporală creşte >36 kg. Durvalumabum se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră. Când Durvalumabum este administrat în asociere cu chimioterapie, se administrează Durvalumabum înainte de chimioterapie în aceeaşi zi. Pentru medicamentele care se administrează concomitent (gemcitabină şi cisplatină), consultaţi RCP pentru modul de administrare. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoţită de deteriorare clinică şi/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic. Modificarea dozei – Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcţie de siguranţa individuală şi tolerabilitate. – În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse şi de tipul acesteia (mediata/ne-mediata imun), administrarea Durvalumabum trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi/alt tratament în funcţie de tipul efectului secundar. – După întrerupere, administrarea Durvalumabum poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacţiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤1 şi doza de corticosteroid a fost redusă la ≤10 mg prednison sau echivalent pe zi. – Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau în cazul reacţiilor adverse ne-mediate imun de grad 4 (cu excepţia anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu). V. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu se recomandă ajustarea dozei de Durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu se cunoaşte efectul insuficienţei renale severe (CrCl 15 - 29 ml/minut) asupra farmacocineticii Durvalumabum. Insuficienţă hepatică Datele despre pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul Durvalumabum, nu se recomandă ajustarea dozei de Durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece nu este de aşteptat nicio diferenţă de expunere VI. Monitorizare Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice. - Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar. – Evaluare biologica: în funcţie de decizia medicului curant VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic; tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant şi cu acceptul pacientului, dacă progresia imagistică nu este însoţită de deteriorare clinica şi/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic – Toxicitate inacceptabilă – Tratamentul cu Durvalumabum trebuie oprit definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau al reacţiilor adverse ne-mediate imun, de gradul 4 (cu excepţia anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu) – Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 4. CANCER ENDOMETRIAL I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum): Durvalumabum în asociere cu carboplatină şi paclitaxel este indicat în tratamentul de primă linie pentru pacientele adulte cu cancer endometrial primar în stadiu avansat sau recidivat care sunt eligibile pentru tratament sistemic, urmat de tratament de întreţinere cu: ● Durvalumabum în monoterapie pentru cancer endometrial cu deficienţă de reparare a erorilor apărute în timpul replicării ADN-ului (mismatch repair deficient, dMMR). Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 128 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: - Vârstă peste 18 ani. – Carcinom endometrial (toate histologiile), inclusiv carcinosarcom, în stadiul avansat (stadiul III cu boala reziduală postoperator şi stadiul IV) sau recidivat. – Sunt eligibile şi pacientele cu boală recurentă care au efectuat tratament adjuvant şi care au încheiat adjuvanţa de cel puţin 12 luni. – Status de performanţă ECOG 0 sau 1. – Pacientele cu cancer endometrial trebuie evaluate pentru tratament pe baza statusului tumoral MMR, confirmat printr-un test validat. Nota: pot beneficia de continuarea tratamentului cu Durvalumabum pacienţii cu această indicaţie, care au primit anterior Durvalumabum, din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de Oncologie şi nu au existat motive medicale întemeiate (lipsa beneficiului clinic sau progresia bolii reconfirmată imagistic) de întrerupere a acestui tratament. III. Criterii de excludere: - Sarcoame uterine – Sarcina/alăptare – Hipersensibilitate la substanţa(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienţi – Carcinom endometrial fără modificările ale statusului tumoral MMR/mismatch repair proficient (pMMR) Contraindicaţii relative*: – pacienţi cu afecţiuni autoimune sau inflamatorii active sau documentate anterior, inclusiv sindrom paraneoplazic (SNP) – pacienţii cu istoric de imunodeficienţe primare active – istoric de reacţii adverse severe mediate imun – tratament imunosupresor într-un interval de 14 zile înaintea primei doze de tratament, cu excepţia corticoterapiei în doza echivalenta 10 mg prednisone zilnic – tuberculoză activă sau hepatită B, C sau infecţie HIV sau pacienţi care au fost vaccinaţi cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile, înainte sau după iniţierea tratamentului cu Durvalumabum *Nota: pentru situaţiile 1-5, în absenţa datelor, Durvalumabum trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc în fiecare caz în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică – Confirmarea histopatologică a diagnosticului – Evaluare clinică şi imagistică pentru stadializare – Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant Doza şi mod de administrare Doza recomandată de Durvalumabum este de 1120 mg în asociere cu carboplatină şi paclitaxel o dată la intervale de 3 săptămâni (21 de zile) timp de minim 4 până la 6 cicluri, urmat de Durvalumabum în monoterapie 1500 mg o dată la intervale de 4 săptămâni (pentru paciente cu dMMR). Pacientelor cu cancer endometrial cu greutate corporală de 30 kg sau mai puţin trebuie să li se administreze în timpul fazei de menţinere o doză stabilită în funcţie de greutate, echivalentă cu Durvalumabum 20 mg/kg, până când greutatea creşte peste 30 kg. Durvalumabum se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră. Când Durvalumabum este administrat în asociere cu chimioterapie, se administrează Durvalumabum înainte de chimioterapie în aceeaşi zi. Pentru medicamentele care se administrează concomitent (carboplatină şi paclitaxel), consultaţi RCP pentru modul de administrare. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoţită de deteriorare clinică şi/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic. Modificarea dozei – Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcţie de siguranţa individuală şi tolerabilitate. – În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse şi de tipul acesteia (mediată/ne-mediată imun), administrarea Durvalumabum trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi/alt tratament în funcţie de tipul efectului secundar. – După întrerupere, administrarea Durvalumabum poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacţiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤1 şi doza de corticosteroid a fost redusă la ≤10 mg prednison sau echivalent pe zi. – Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 (cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate cu hormoni de substituţie) sau în cazul reacţiilor adverse ne-mediate imun de grad 4 (cu excepţia anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu). V. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu se recomandă ajustarea dozei de Durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a formula concluzii pentru această populaţie de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu se recomandă ajustarea dozei de Durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Datele despre pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt destul de limitate pentru a stabili o concluzie la această populaţie de pacienţi. VI. Monitorizare - Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice. – Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar. – Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic; tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant şi cu acceptul pacientului, dacă progresia imagistică nu este însoţită de deteriorare clinică şi/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic – Toxicitate inacceptabilă – Tratamentul cu Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 (cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate cu hormoni de substituţie) sau în cazul reacţiilor adverse ne-mediate imun de grad 4 (cu excepţia anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu). – Decizia medicului sau a pacientului. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală." 5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 164, cod (L01XE13): DCI AFATINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 164, cod (L01XE13): DCI AFATINIBUM I. Definiţia afecţiunii - Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) Afatinibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi netrataţi anterior cu INHIBITORI de tirozinkinaza (TKI) la pacienţii cu NSCLC avansat local sau metastatic, la care s-a pus în evidenta mutaţia activatoare genei Receptorului Factorului de Creştere Epidermal (EGFR). II. Criterii de includere: - vârstă > 18 ani – diagnostic histopatologic de adenocarcinom pulmonar stadiul IV – mutaţie activatoare a genei receptorul factorului de creştere epidermal (EGFR) prezentă – fără tratament sistemic anterior pentru boală avansată cu inhibitori de tirozin kinaza ai EGFR Nota: 1. Chimioterapia anterioară adjuvantă sau neoadjuvantă este permisă dacă ultimul ciclu a fost administrată cu peste 6 luni în urmă. 2. Chimioradioterapia pentru boala locoregional avansată este de asemenea permisă dacă ultima administrare a chimioterapiei sau radioterapiei a fost cu peste 6 luni în urmă. 3. Dacă s-a întârziat determinarea mutaţiei EGFR activatoare şi pacientul avea o stare generală care nu permitea amânarea tratamentului, se poate începe tratamentul cu citostatice şi ulterior la detectarea mutaţiei să se treacă la administrarea de Afatinibum. III. Criterii de excludere: - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi – insuficienţă renală severă (nu se recomandă tratamentul cu Afatinibum la pacienţii cu RFG < 15 ml/min/1,73 mp sau la cei dializaţi) – insuficienţă hepatică severă – boală pulmonară interstiţială – afectare gastrointestinală semnificativă sau recentă cu diaree (de exemplu boala Crohn, sindrom de malabsorbţie, sau sindrom diareic indiferent de etiologie) – infarct miocardic acut, angină instabilă în ultimele 6 luni, aritmii necontrolate, insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA – alăptarea, sarcina. Atenţionări: 1. În cazul în care trebuie administraţi inhibitori de P-gp, administrarea acestora se va face decalat, de exemplu doza de inhibitor P-gp trebuie administrată cât mai târziu posibil după administrarea dozei de Afatinibum. Aceasta înseamnă de preferat la 6 ore (pentru inhibitorii P-gp administraţi de două ori pe zi) sau 12 ore (pentru inhibitorii P-gp administraţi o dată pe zi) după administrarea Afatinibum. 2. Trebuie utilizate metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu Afatinibum şi timp de cel puţin 1 lună după ultima doză. IV. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare: Doza zilnică recomandată iniţial este de 40 mg o dată pe zi. Acest medicament trebuie administrat fără alimente. Nu trebuie consumate alimente cel puţin 3 ore înainte şi cel puţin 1 oră după administrarea acestui medicament În cazul în care este omisă o doză, aceasta trebuie administrată în aceeaşi zi, imediat ce pacientul îşi aminteşte. Cu toate acestea, în cazul în care este programat ca următoarea doză să fie administrată în interval de 8 ore, se va renunţa la doza omisă. Pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu se recomandă ajustări ale dozei pentru pacienţii vârstnici. Nu a fost observat un impact semnificativ al vârstei (interval: 28 ani - 87 ani) asupra farmacocineticii Afatinibum. Insuficienţă renală: Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu este recomandat tratamentul cu Afatinibum la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 mL/min). Insuficienţă hepatică: Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child Pugh A) sau moderată (Child Pugh B). Nu este recomandat tratamentul cu Afatinibum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C). Ajustări ale dozei: Poate fi luată în considerare o creştere a dozei până la un maxim de 50 mg/zi la pacienţii care tolerează o doză iniţială de 40 mg/zi (de exemplu absenţa diareei, erupţie cutanată tranzitorie, stomatită şi alte reacţii adverse de grad CTCAE >1) în primul ciclu de tratament (21 zile pentru NSCLC pozitiv la mutaţia EGFR). Doza nu trebuie crescută la unii pacienţi la care s-a redus anterior doza. Doza zilnică maximă este de 50 mg. Reacţiile adverse simptomatice (de exemplu diaree severă/persistentă sau reacţii adverse la nivelul pielii) pot fi gestionate cu succes prin întreruperea temporară a tratamentului şi reduceri ale dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului cu Afatinibum, aşa cum este prezentat în tabelul următor: Tabel: Ajustarea dozelor în cazul reacţiilor adverse
┌──────────────┬─────────────────────────┐
│Reacţii │ │
│adverse │Dozele recomandate │
│CTCAE3*a) │ │
├──────────────┼──────────────┬──────────┤
│ │ │Nu │
│Grad 1 sau │Nu necesită │necesită │
│Grad 2 │întrerupere*b)│ajustarea │
│ │ │dozei │
├──────────────┼──────────────┼──────────┤
│Grad 2 │ │Continuare│
│(prelungită*c)│Întrerupere │cu │
│sau │până la Grad 0│reducerea │
│intolerabilă) │sau Grad 1*b) │dozei cu │
│sau Grad > 3 │ │câte 10 │
│ │ │mg*d) │
└──────────────┴──────────────┴──────────┘
Notă *a) Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale NCI *b) În caz de diaree, trebuie administrate imediat medicamente antidiareice (de exemplu loperamidă), iar administrarea acestora va continua în diareea persistentă până când diareea încetează. *c) > 48 de ore de diaree şi/sau > 7 zile de erupţie cutanată tranzitorie *d) Dacă pacientul nu tolerează 20 mg/zi, trebuie luată în considerare întreruperea permanentă a administrării afatinibum V. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului: - acutizarea sau agravarea simptomelor respiratorii impune întreruperea administrării medicamentului până la stabilirea diagnosticului; dacă este diagnosticată boala pulmonară interstiţială, trebuie întreruptă administrarea Afatinibum şi iniţiat tratamentul corespunzător. – apariţia diareei severe impune fie întreruperea temporară fie reducerea dozei fie întreruperea permanentă a tratamentului cu Afatinibum. – apariţia reacţiilor cutanate severe necesită fie întreruperea temporară a tratamentului fie reducerea dozei de Afatinibum. – dezvoltarea leziunilor buloase, pustuloase sau exfoliative severe impun întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu Afatinibum – dezvoltarea insuficienţei hepatice severe, impune oprirea administrării Afatinibum – apariţia keratitei ulcerative, impune întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu Afatinibum – reducerea fracţiei de ejecţie impune întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului. – apariţia insuficienţei renale severe impune întreruperea definitivă a tratamentului cu Afatinibum (clearance al creatininei < 30 mL/min). VI. Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. VII. Monitorizarea tratamentului Pacienţii vor fi monitorizaţi: - imagistic (CT sau RMN sau PET) – periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor de boală pulmonară interstiţială – periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru apariţia sau agravarea erupţiilor cutanate. – periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru apariţia reacţiilor adverse severe (ca de exemplu diaree, erupţii cutanate/acnee, paronichie şi stomatită) în special la pacienţii de sex feminin, la cei cu greutate mică şi la cei cu insuficienţă renală preexistentă – periodic pentru identificarea disfuncţiei hepatice. – periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru identificarea afectării cardiace [va fi evaluată inclusiv FE(VS)], la pacienţii cu factori de risc cardiovascular şi cei cu afecţiuni care pot influenţa FE(VS). – periodic sau ori de câte ori este indicat clinic pentru identificarea şi tratarea afecţiunilor oculare – periodic pentru detectarea insuficienţei renale. VIII. Prescriptori Iniţierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 170 cod (L01XE21): DCI REGORAFENIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 170 cod (L01XE21): DCI REGORAFENIBUM A. CARCINOM HEPATOCELULAR I. Indicaţia terapeutică Regorafenibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom hepatocelular (CHC), care au fost trataţi anterior cu sorafenib II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere în tratament - vârsta ≥ 18 ani – Carcinom hepatocelular confirmat histologic sau citologic, sau diagnosticul non invaziv al carcinomului hepatocelular, în conformitate cu criteriile AASLD (American Association For the Study of Liver Diseases), în cazul pacienţilor deja diagnosticaţi cu ciroză – Pacienţi cu stadiu BCLC B sau C, ce nu pot beneficia de tratament prin rezecţie, transplant hepatic, ablaţie locală, chimio-embolizare sau Sorafenib – Eşec al tratamentului anterior cu Sorafenib – Toleranţa bună la tratamentul anterior cu Sorafenib, definită prin administrarea unei doze superioare sau egale de 400 mg pe zi, în timpul a cel puţin 20 din ultimele 28 zile ce au precedat oprirea tratamentului cu Sorafenib – Funcţie hepatică conservată (în opinia medicului curant) – Parametri hematologici, hepatici, renali şi de coagulare adecvaţi (în opinia medicului curant) – status de performanţă ECOG - 0, 1 2. Criterii de excludere - transplant hepatic anterior sau candidat la transplant hepatic – tratament sistemic anterior al Carcinomului hepatocelular, exceptând Sorafenib – oprirea definitivă a tratamentului cu Sorafenib din cauza toxicităţii legată de Sorafenib – afectare cardiacă (în opinia medicului curant) – insuficienţă hepatică scor Child-Pugh B sau C III. Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată de Regorafenibum este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeaşi zi, imediat ce pacientul îşi aminteşte. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeaşi zi pentru a compensa doza uitată. În caz de vărsături după administrarea Regorafenibum, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare. Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice inacceptabile. Ajustări ale dozelor Este posibil să fie necesară întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor pe baza siguranţei şi a tolerabilităţii individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat). Doza zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg. Pentru modificări recomandate ale dozei şi măsurile care trebuie luate în cazul reacţiilor cutanate mână-picior (RCMP)/sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară - se găsesc în RCPul produsului. Regorafenibum trebuie administrat la aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă, după o masă uşoară care conţine mai puţin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă uşoară (cu un conţinut lipidic scăzut) include 1 porţie de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere şi 1 ceaşcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi). Insuficienţă hepatică Nu se recomandă utilizarea Regorafenibum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Regorafenibum nu a fost studiat la această categorie de pacienţi. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Vârstnici În studiile clinice nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte expunerea, siguranţa şi eficacitatea între pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste) şi cei mai tineri. Contraindicaţii – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi IV. Monitorizarea tratamentului Înainte de iniţierea tratamentului: – Hemoleucograma cu formula leucocitara, transaminaze serice (GOT, GPT, Bilirubina totală) – Alte analize de biochimie (creatinina; uree; ionogramă serică, INR) – Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei – Evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie) – Evaluare imagistică (ex CT torace, abdomen şi pelvis; +/- scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni); Criterii pentru întreruperea tratamentului Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la: - Eşecul tratamentului (pacienţii cu progresie radiologică) – Efecte secundare (toxice) nerecuperate – Decizia medicului – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare (întreruperea tratamentului sau modificările de doză sunt la latitudinea medicului curant) Efecte hepatice Se recomandă monitorizarea strictă a siguranţei globale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu se recomandă utilizarea Regorafenibum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Regorafenibum nu a fost studiat la această categorie de pacienţi, iar expunerea poate fi crescută la aceşti pacienţi. Infecţii Regorafenibum a fost asociat cu o incidenţă crescută a infecţiilor, dintre care unele au fost letale În cazurile de agravare a infecţiei, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Regorafenibum. Hemoragie În cazul sângerării severe care necesită intervenţie medicală urgentă, trebuie luată în considerare oprirea permanentă a administrării Regorafenibum. Perforaţie şi fistulă la nivel gastrointestinal Este recomandată întreruperea tratamentului cu Regorafenibum la pacienţii care dezvoltă perforaţii sau fistule gastrointestinale. Ischemie cardiacă şi infarct La pacienţii care prezintă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic se recomandă întreruperea tratamentului cu Regorafenibum până la remisie. Decizia reînceperii tratamentului cu Regorafenibum trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a beneficiilor şi a riscurilor potenţiale pentru fiecare pacient. Dacă nu apare remisie, administrarea Regorafenibum trebuie oprită definitiv. Hipertensiune arterială Administrarea Regorafenibum trebuie întreruptă în cazul apariţiei unei crize hipertensive. Anevrisme şi disecţii arteriale Înainte de începerea administrării Regorafenibum, acest risc trebuie luat cu atenţie în considerare la pacienţii cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism. Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului. Sarcina Regorafenibum nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar şi după o evaluare atentă a beneficiilor pentru mamă şi a riscului pentru făt. Alăptarea Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Regorafenibum. Interacţiuni cu alte medicamente Regorafenibum interacţionează cu mulţi alţi agenţi - este necesară verificarea interacţiunilor medicamentoase. V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. B. TUMORI GASTROINTESTINALE I. Indicaţia terapeutică Regorafenibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST - GastroIntestinal Stromal Tumour) nerezecabile sau metastatice, care au prezentat progresie a bolii sau care nu au tolerat tratamentul anterior cu imatinib şi sunitinib. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere în tratament - vârsta ≥ 18 ani – GIST nerezecabil sau metastatic, confirmat histologic – Imatinib şi sunitinib ca regimuri anterioare de tratament, cu progresia bolii sau intoleranţă la imatinib, precum şi progresia bolii sau intoleranţă la sunitinib – Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă (în opinia medicului curant) – Status de performanţă ECOG 0-2 2. Criterii de excludere: - Sarcină/alăptare – Hipertensiune arterială necontrolată – Diateză hemoragică – Insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh C III. Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată de Regorafenibum este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeaşi zi, imediat ce pacientul îşi aminteşte. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeaşi zi pentru a compensa doza uitată. În caz de vărsături după administrarea Regorafenibum, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare. Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice inacceptabile. Ajustări ale dozelor Este posibil să fie necesară întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor pe baza siguranţei şi a tolerabilităţii individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat). Doza zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg. Modificările recomandate ale dozei şi măsurile care trebuie luate în cazul reacţiilor cutanate mână-picior (RCMP)/sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară şi în cazul valorilor anormale ale testelor funcţionale hepatice legate de administrarea medicamentului se regăsesc în RCP-ul produslui. Regorafenibum trebuie administrat la aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă, după o masă uşoară care conţine mai puţin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă uşoară (cu un conţinut lipidic scăzut) include 1 porţie de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere şi 1 ceaşcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi). Insuficienta hepatică Nu se recomandă utilizarea Regorafenibum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa child pugh C), deoarece Regorafenibum nu a fost studiat la această categorie de pacienţi. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Vârstnici În studiile clinice nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte expunerea, siguranţa şi eficacitatea între pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste) şi cei mai tineri. Contraindicaţii – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi IV. Monitorizarea tratamentului Înainte de iniţierea tratamentului: – Hemoleucograma cu formula leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT), bilirubina totală – Alte analize de biochimie (creatinina, uree, ionograma serică, INR) – Examen sumar de urina/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei – TSH la momentul iniţial, apoi la fiecare 12 săptămâni – Evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie) – Evaluare imagistica (ex. CT torace, abdomen şi pelvis - dacă nu a fost efectuată în ultimele 3 luni). Criterii pentru întreruperea tratamentului Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la: - Eşecul tratamentului (pacienţii cu progresie radiologică) – Efecte secundare (toxice) nerecuperate – Decizia medicului – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare (întreruperea tratamentului sau modificările de doză sunt la latitudinea medicului curant) - a se vedea cap. IV de la lit. A V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. C. CARCINOM COLORECTAL I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum) Regorafenibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm colorectal (CRC - cancer colorectal) metastatic cărora li s-au administrat anterior tratamentele disponibile sau care nu sunt consideraţi candidaţi pentru tratamentele disponibile. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, un tratament anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) şi un tratament anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 98 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere în tratament - vârsta ≥ 18 ani – Pacienţi cu neoplasm colorectal metastatic trataţi anterior cu tratamentele disponibile (chimioterapie pe bază de fluoropirimidină, un tratament anti-VEGF şi un tratament anti-EGFR sau care nu sunt consideraţi candidaţi pentru tratamentele disponibile – Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă (în opinia medicului curant) – ECOG 0-2 2. Criterii de excludere - Sarcină/alăptare – Hipertensiune arterială necontrolată – Diateză hemoragică – Insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh C III. Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată de Regorafenibum este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeaşi zi, imediat ce pacientul îşi aminteşte. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeaşi zi pentru a compensa doza uitată. În caz de vărsături după administrarea Regorafenibum, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare. Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice inacceptabile. Ajustări ale dozelor Este posibil să fie necesară întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor pe baza siguranţei şi a tolerabilităţii individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat). Doza zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg. Modificările recomandate ale dozei şi măsurile care trebuie luate în cazul reacţiilor cutanate mână-picior (RCMP)/sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară şi în cazul valorilor anormale ale testelor funcţionale hepatice legate de administrarea medicamentului se regăsesc în RCP-ul produsului. Regorafenibum trebuie administrat la aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă, după o masă uşoară care conţine mai puţin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă uşoară (cu un conţinut lipidic scăzut) include 1 porţie de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere şi 1 ceaşcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi). Insuficienţă hepatică Nu se recomandă utilizarea Regorafenibum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa child pugh C), deoarece Regorafenibum nu a fost studiat la această categorie de pacienţi. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Vârstnici În studiile clinice nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte expunerea, siguranţa şi eficacitatea între pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste) şi cei mai tineri. Contraindicaţii – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi IV. Monitorizarea tratamentului Înainte de iniţierea tratamentului: – Hemoleucograma cu formula leucocitara, transaminaze serice (GOT, GPT), bilirubina totala – Alte analize de biochimie (creatinina, uree, ionograma serică, INR) – Examen sumar de urina/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei – TSH la momentul iniţial, apoi la fiecare 12 săptămâni – Evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie) – Evaluare imagistica (ex. CT torace, abdomen şi pelvis - dacă nu a fost efectuată în ultimele 3 luni). Criterii pentru întreruperea tratamentului Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la : - Eşecul tratamentului (pacienţii cu progresie radiologică) – Efecte secundare (toxice) nerecuperate – Decizia medicului – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare (întreruperea tratamentului sau modificările de doza sunt la latitudinea medicului curant) - a se vedea cap. IV de la lit. A V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi."" 7. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 175, cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 175, cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: ● Leucemie limfatică cronică (LLC) ● Limfom limfocitic cu celule B mici (SLL) ● Limfom non-hodkin cu celule de manta (LCM) netratat anterior ● Limfom non-hodgkin cu celule de mantă (LCM) recidivant sau refractar. ● Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) (limfomul limfoplasmocitic secretor de IgM) II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT - pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Leucemie limfatică cronică (LLC) sau limfom limfocitic cu celule B mici (SLL) ● ca tratament de primă linie - Ibrutinibum în monoterapie sau în asociere cu Obinutuzumab sau Rituximab sau Venetoclax*) *) pacienţii adulţi cu LLC netrataţi anterior care sunt în tratament cu Ibrutinibum în monoterapie de maxim trei luni, pot beneficia de combinaţia cu Venetoclax dacă se considera necesar conform modului de administrare din RCP) ● pacienţi care au primit anterior cel puţin o linie de tratament - Ibrutinibum în monoterapie sau în în asociere cu bendamustina şi rituximab (BR) ● boala activă: minim 1 criteriu IWCLL îndeplinit – pacienţi adulţi (peste 18 ani) cu Limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) netratat anterior care pot fi eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS). ● Ibrutinibum în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednisolon (Ibrutinibum + R-CHOP), alternând cu R-DHAP (sau R-DHAOx) fără Ibrutinibum, urmat de Ibrutinibum în monoterapie – pacienţi adulţi (peste 18 ani) cu Limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) care nu au răspuns sau au recăzut după tratamentul administrat anterior - Ibrutinibum în monoterapie ● pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Macroglobulinemie Waldenstrom ● care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie - ca terapie de linia întâi, Ibrutinibum în monoterapie. ● cărora li s-a administrat cel puţin o terapie anterioară - Ibrutinibum în monoterapie ● în asociere cu Rituximab (toate liniile) – diagnostic confirmat de LLC/SLL/LCM/MW (prin imunofenotipare prin citometrie în flux sau examen histopatologic cu imunohistochimie; electroforeza proteinelor serice cu imunelectroforeză şi dozări) III. CRITERII DE EXCLUDERE - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. – sarcină – insuficienţă hepatică severă clasa Child Pugh C IV. TRATAMENT: - comprimate filmate, concentraţie 140 mg, 280 mg, 420 mg şi 560 mg – capsule, concentraţie 140 mg Doze – Pentru LLC sau SLL doza de Ibrutinibum recomandată este de 420 mg (1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral – Pentru LCM recăzut şi refractar - doza de Ibrutinibum recomandată este de 560 mg (1 comprimat filmat de 560 mg sau 4 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral – Pentru LCM netratat anterior doza recomandată este de 560 mg Ibrutinibum (patru capsule) o dată pe zi conform tabelului de mai jos:
┌─────────┬─────┬───────────┬───────────┐
│Tratament│Număr│Tratament │IBRUTINIBUM│
│ │ciclu│ │ │
├─────────┼─────┼───────────┼───────────┤
│ │ │IBRUTINIBUM│În zilele │
│ │1,3,5│în asociere│1-19 │
│Partea I*│ │cu R-CHOP§ │ │
│ ├─────┼───────────┼───────────┤
│ │2,4,6│R-DHAP#§ │Fără │
│ │ │ │IBRUTINIBUM│
├─────────┼─────┼───────────┼───────────┤
│Partea a │ │ │Zilnic, │
│II a ± │ │IBRUTINIBUM│timp de 24 │
│ │ │ │de luni │
└─────────┴─────┴───────────┴───────────┘
R-CHOP = rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednisolon; R-DHAP = rituximab, dexametazonă, citarabină, cisplatină * 6 cicluri; fiecare ciclu cuprinde 21 de zile. § Pentru informaţii privind dozele de medicament, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) al fiecărui medicament. # Interschimbabil cu R-DHAOx (rituximab, dexametazonă, citarabină, cisplatină)§ ± Tratamentul trebuie început după revenirea la normal a valorilor hemoleucogramei efectuate din sânge periferic. Se poate asocia rituximab conform recomandărilor ghidurilor naţionale de tratament. – Pentru MW doza de Ibrutinibum recomandată este de 420 mg (1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral Medicamente asociate – Pentru tratamentul LCM netratat anterior ● R-CHOP -rituximab în doză de 375 mg/mp în ziua 0 sau 1, ciclofosfamidă în doză de 750 mg/mp în ziua 1, doxorubicină în doză de 50 mg/mp în ziua 1, vincristină în doză de 1,4 mg/mp până la o doză maximă de 2 mg în ziua 1 şi prednison în doză de 100 mg în zilele 1-5 ● R-DHAP (rituximab în doză de 375 mg/mp în ziua 0 sau 1, dexametazonă în doză de 40 mg în zilele 1-4, Ara-C în doză de 2 g/mp de două ori pe zi, la 12 ore, în ziua 2, cisplatină în doză de 100 mg/mp (alternativ, oxaliplatină în doză de 130 mg/mp) în ziua 1 şi G-CSF 5 μg/kg din ziua 6 până la normalizarea numărului de leucocite (WBC)) – Pentru tratamentul asociat cu R in LLC prima linie ● Rituximab 50 mg/mp IV, ziua 1, ciclul 2, apoi 325 mg/mp IV, ziua 2, ciclu 2 urmat de Rituximab 500 mg/mp IV,ziua1, ciclurile 3-7 – Pentru tratamentul asociat cu R in MW ● Rituximab administrat săptămânal în doză de 375 mg/mp timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 1-4) urmat de o a doua cură de rituximab administrat săptămânal timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 17-20) la un interval de 3 luni – Pentru tratamentul asociat cu BR: ● Doza de bendamustină este de 70 mg/mp administrată prin perfuzie IV timp de 30 de minute în Ciclul 1, Zilele 2 şi 3, şi în Ciclurile 2-6, în Zilele 1 şi 2 timp de până la 6 cicluri. ● Rituximab este administrat la o doză de 375 mg/mp, în primul ciclu, Ziua 1, şi la o doză de 500 mg/mp în Ciclurile 2 până la 6, în Ziua . – Pentru tratamentul asociat cu obinutuzumab: ● Doza de obinutuzumab este de 1000 mg de obinutuzumab în Zilele 1, 8 şi 15 din primul ciclu, urmat de tratament în prima zi a următoarelor 5 cicluri (în total 6 cicluri, fiecare având 28 de zile). Prima doză de obinutuzumab a fost împărţită între ziua 1 (100 mg) şi ziua 2 (900 mg) – Pentru tratamentul asociat cu venetoclax ● În tratamentul LLC, în asociere cu venetoclax, Ibrutinibum trebuie administrat în monoterapie timp de 3 cicluri (1 ciclu cuprinde 28 zile), urmat de 12 cicluri de Ibrutinibum plus venetoclax. ● Venetoclax se administrează zilnic, începând cu doza de 20 mg timp de 1 săptămână, şi continuând cu câte 1 săptămână cu doza de 50 mg, 100 mg şi, respectiv, 200 mg, iar ulterior cu doza recomandată de 400 mg zilnic În cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax şi au trecut mai puţin de 8 ore de la momentul în care aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil, în aceeaşi zi. În cazul în care pacientul a omis o doză şi au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă şi trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare. Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă. Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoare. În cazul utilizării Ibrutinibum în asociere cu terapii anti-CD20, se recomandă ca acesta să fie administrat înainte de rituximab sau obinutuzumab dacă administrarea are loc în aceeaşi zi Mod de administrare Ibrutinibum trebuie administrat oral o dată pe zi cu un pahar cu apa la aproximativ aceeaşi ora în fiecare zi. Capsulele se înghit întregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mestecă. Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu apă şi nu trebuie sparte sau mestecate. NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla. Contraindicaţii – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. – Sarcină – La pacienţii trataţi cu Ibrutinibum este contraindicată utilizarea preparatelor pe bază de plante ce conţin sunătoare – La pacienţii cu LLC, este contraindicată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A în perioada de iniţiere a tratamentului şi în timpul perioadei de titrare a dozei Ajustarea dozelor – Terapia cu Ibrutinibum trebuie întreruptă în cazul apariţiei insuficienţei cardiace nou instalate sau agravate de grad 2, aritmiilor cardiace de grad 3, în caz detoxicităţi non-hematologice de grad ≥ 3, în caz de neutropenie de grad ≥ 3 însoţită de infecţie sau febră, sau hemotoxicitate de grad 4. După ce simptomele induse de toxicitate s-au remis până la gradul 1 sau valoarea iniţială (de recuperare), se reia terapia cu Ibrutinibum la doza recomandată conform tabelelor de mai jos. Modificările de doză recomandate pentru evenimente adverse de insuficienţă cardiacă sau aritmii cardiace sunt descrise mai jos:
┌────────────┬───────────┬─────────────┬─────────────┐
│ │ │Modificarea │Modificarea │
│Evenimente │Apariţia │dozei în LCM │dozei în LLC/│
│adverse │toxicităţii│după │MW după │
│ │ │recuperare │recuperare │
├────────────┼───────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │se reia │se reia │
│ │ │administrarea│administrarea│
│ │Prima │cu doza de │cu doza de │
│ │ │420 mg, │280 mg, │
│ │ │zilnic │zilnic │
│Insuficienţă├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│cardiacă de │ │se reia │se reia │
│grad 2 │ │administrarea│administrarea│
│ │A doua │cu doza de │cu doza de │
│ │ │280 mg, │140 mg, │
│ │ │zilnic │zilnic │
│ ├───────────┼─────────────┴─────────────┤
│ │A treia │se întrerupe tratamentul cu│
│ │ │IBRUTINIBUM │
├────────────┼───────────┼─────────────┬─────────────┤
│ │ │se reia │se reia │
│ │ │administrarea│administrarea│
│Aritmii │Prima │cu doza de │cu doza de │
│cardiace de │ │420 mg, │280 mg, │
│grad 3 │ │zilnic* │zilnic* │
│ ├───────────┼─────────────┴─────────────┤
│ │A doua │se întrerupe tratamentul cu│
│ │ │IBRUTINIBUM │
├────────────┼───────────┼───────────────────────────┤
│Insuficienţă│ │ │
│cardiacă de │ │ │
│grad 3 sau 4│Prima │se întrerupe tratamentul cu│
│Aritmii │ │IBRUTINIBUM │
│cardiace de │ │ │
│grad 4 │ │ │
└────────────┴───────────┴───────────────────────────┘
* Se evaluează raportul beneficiu-risc înainte de reluarea tratamentului Modificările de doză recomandate pentru evenimente adverse non-cardiace sunt descrise mai jos:
┌────────────────┬───────────┬─────────────┬─────────────┐
│ │ │Modificarea │Modificarea │
│Evenimente │Apariţia │dozei în LCM │dozei în LLC/│
│adverse │toxicităţii│după │MW după │
│ │ │recuperare │recuperare │
├────────────────┼───────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │se reia │se reia │
│ │ │administrarea│administrarea│
│ │Prima* │cu doza de │cu doza de │
│ │ │560 mg, │420 mg, │
│ │ │zilnic │zilnic │
│ ├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│Toxicităţi │ │se reia │se reia │
│non-hematologice│ │administrarea│administrarea│
│de grad 3 sau 4 │A doua │cu doza de │cu doza de │
│Neutropenie de │ │420 mg, │280 mg, │
│grad 3 sau 4 cu │ │zilnic │zilnic │
│infecţie sau ├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│febră │ │se reia │se reia │
│Toxicităţi │ │administrarea│administrarea│
│hematologice de │A treia │cu doza de │cu doza de │
│grad 4 │ │280 mg, │140 mg, │
│ │ │zilnic │zilnic │
│ ├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │se întrerupe │se întrerupe │
│ │A patra │tratamentul │tratamentul │
│ │ │cu │cu │
│ │ │IBRUTINIBUM │IBRUTINIBUM │
└────────────────┴───────────┴─────────────┴─────────────┘
* La reînceperea tratamentului, se reia administrarea cu aceeaşi doză sau cu o doză mai mică, pe baza evaluării raportului beneficiu-risc. Dacă toxicitatea reapare, se reduce doza zilnică cu 140 mg. – pentru pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei – insuficienţa renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţa renală; la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) Ibrutinibum se va administra numai dacă beneficiile depăşesc riscurile, iar pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne de toxicitate. – insuficienţa hepatică - la pacienţii cu funcţia hepatică afectată uşor sau moderat (Child- Pugh cls A şi B) doza recomandată este de 280 mg, respectiv 140 mg, cu monitorizarea semnelor de toxicitate. Nu este recomandată administrarea Ibrutinibum la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă. – Omiterea dozei- în cazul în care se omite administrarea dozei de Ibrutinibum la ora programată, aceasta se poate administra cât mai curând posibil în aceeaşi zi, revenind la programul normal în ziua următoare.Pacientul nu trebuie să administreze capsule suplimentare pentru a compensa doza omisă. Interacţiuni medicamentoase – Medicamentele care au un mecanism de acţiune care inhibă puternic sau moderat CYP3A potentează acţiunea Ibrutinibum şi trebuiesc evitate. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea medicament se recomandă: ● În cazul inhibitorilor puternici: întreruperea temporară a Ibrutinibum (până la 7 zile sau mai puţin) sau reducerea dozei la 140 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariţia fenomenelor de toxicitate. ● În cazul inhibitorilor moderaţi: reducerea dozei la 280 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariţia fenomenelor de toxicitate. – Nu este necesară ajustarea dozei când se asociază cu medicamente care inhibă uşor CYP3A. – Utilizarea concomitentă a inductorilor puternici sau moderaţi ai CYP3A4 trebuie evitată deoarece scad concentraţia plasmatică a Ibrutinibum. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea produs se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacientului pentru lipsa eficacităţii. Inductorii slabi pot fi utilizaţi concomitent cu Ibrutinibum cu condiţia monitorizării pacienţilor pentru o eventuală lipsă de eficacitate. Pentru Venetoclax - a se vedea protocolul terapeutic L01XX52 Perioada de tratament. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient. V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Se recomanda monitorizarea atenta pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologică (febra şi infecţii, sângerare, sdr. de leucostaza) sau non-hematologică. Se recomanda monitorizarea hemogramei, funcţiei hepatice, renale, electroliţilor, EKG; efectuarea iniţial şi apoi monitorizare periodica sau la aprecierea medicului. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia febrei, neutropeniei şi infecţiilor şi trebuie instituita terapia antiinfecţioasă adecvată, după caz. La pacienţii cu factori de risc cardiac, hipertensiune arterială, infecţii acute şi antecedente de fibrilaţie atrială se recomanda monitorizarea clinica periodica a pacienţilor pentru fibrilaţie atrială. Pacienţii care dezvolta simptome de aritmii sau dispnee nou instalată trebuie evaluaţi clinic şi EKG. Se recomanda monitorizarea cu atenţie a pacienţilor care prezintă volum tumoral crescut înainte de tratament şi luarea masurilor corespunzătoare pentru sindromul de liza tumorală. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerului cutanat de tip non-melanom. Monitorizare pentru simptome pulmonare sugestive de boala pulmonară interstiţială. VI. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT - Eficienţa tratamentului cu Ibrutinibum în LLC sau SLL şi LCM se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (Internaţional Workshops on CLL) respectiv IWG-NHL (Internaţional Working Group for non-Hodgkin's lymphoma): ● criterii hematologice: dispariţia/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei şi trombopeniei şi ● clinic: reducerea/dispariţia adenopatiilor periferice şi organomegaliilor, a semnelor generale. – Eficienţa tratamentului cu Ibrutinibum în MW se apreciază conform ghidului IWWM (Internaţional Workshops on Waldenstrom Macroglobulinemia) VII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Tratamentul cu Ibrutinibum se întrerupe: - când apare progresia bolii sub tratament şi se pierde beneficiul clinic; – când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză; – când pacientul necesită obligatoriu tratament cu unul din medicamentele incompatibile cu administrarea Ibrutinibum; – sarcină. Nota: Dacă se suspectează LMP (leucoencefalopatie multifocală progresivă) trebuie efectuate evaluări diagnostice adecvate, iar tratamentul trebuie întrerupt până la excluderea LMP. Dacă există incertitudini, trebuie avute în vedere consultul neurologic şi măsuri adecvate pentru diagnosticul LMP, inclusiv explorare IRM, de preferinţă cu substanţă de contrast, analiza lichidului cefalorahidian (LCR) pentru depistarea ADN ul virusului JC şi repetarea evaluărilor neurologice. Particularităţi: Limfocitoza ca efect farmacodinamic - după iniţierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienţii cu LLC / SLL trataţi cu Ibrutinibum, s-a observat o creştere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creştere de ≥ 50% faţă de valoarea iniţială şi un număr absolut > 5000/mmc), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei. – această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic şi NU trebuie considerată boală progresivă, în absenţa altor constatări clinice. – apare de obicei în primele câteva săptămâni de tratament cu Ibrutinibum (durata mediană de timp 1,1 săptămâni) şi de obicei dispare într-un interval median de timp de 18,7 săptămâni la pacienţii cu LLC. VIII. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE: - Ibrutinibum NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla. – Warfarina sau alţi antagonişti ai vitaminei K - NU trebuie administraţi concomitent cu Ibrutinibum. Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de peşte şi preparatele cu vitamina E – Tratamentul cu Ibrutinibum trebuie întrerupt pentru un interval minim de 3 - 7 zile pre- şi post-operator în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale şi riscul de sângerare. – În caz de leucostază trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Ibrutinibum. – În prezenţa semnelor de boală pulmonară interstiţială (BPI) se întrerupe tratamentul cu Ibrutinibum şi se administrează tratament specific; dacă simptomatologia persistă se vor lua în considerare riscurile şi beneficiile tratamentului cu Ibrutinibum şi în cazul continuării tratamentului se vor respecta ghidurile de modificare a dozelor. – La pacienţii cu fibrilaţie atrială cu risc crescut de evenimente tromboembolice la care alternativele terapeutice pentru Ibrutinibum nu sunt adecvate se va avea în vedere administrarea unui tratament anticoagulant strict controlat. – La pacienţii cu fibrilaţie atrială preexistentă ce necesită terapie anticoagulantă se vor lua în considerare alternative terapeutice la Ibrutinibum. – La pacienţii cu risc de scurtare suplimentară a intervalului QT (ex: sindrom de QT scurt congenital sau existent acestui sindrom în antecedentele familiale) prescrierea Ibrutinibum trebuie făcută cu multă precauţie şi monitorizare atentă. – În timpul tratamentului cu Ibrutinibum femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze mijloace de contracepţie. – alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Ibrutinibum – risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomandă: ● testare pentru infecţie VHB înaintea începerii tratamentului; ● la pacienţii cu serologie pozitivă VHB decizia începerii tratamentului se ia împreună cu un medic specialist în boli hepatice – monitorizare atentă a purtătorilor de VHB, împreună cu un medic expert în boală hepatică, pentru depistarea precoce a semnelor şi simptomelor infecţiei active cu VHB, pe toată durata tratamentului şi apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia. – Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii şi astfel se asociază cu riscul de SLT (sindrom de liză tumorală) în faza iniţială de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni la toţi pacienţii cu LLC, indiferent de încărcătura tumorală şi de alte caracteristici ale pacientului. Modificări ale valorilor electroliţilor sugestive pentru SLT care necesită tratament prompt pot să apară încă de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax şi la fiecare creştere a dozei. Trebuie evaluaţi factorii specifici pacientului pentru nivelul riscului de apariţie al SLT şi trebuie asigurată o hidratare profilactică şi trebuie administrate medicamente care scad acidul uric pacienţilor înainte de prima doză de venetoclax, pentru a reduce riscul de SLT. Înainte de începerea tratamentului cu venetoclax, trebuie evaluată încărcătura tumorală la toţi pacienţii, inclusiv radiologic (de exemplu, tomografie computerizată [CT]). Trebuie să se efectueze teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu şi creatinină) şi trebuie corectate valorile anormale pre-existente IX. PRESCRIPTORI Medici cu specialitatea hematologie (sau, după caz, oncologie medicală). Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog." 8. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 282 cod (D11AH05-A): DCI DUPILUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 282 cod (D11AH05-A): DCI DUPILUMABUM I. Indicaţii terapeutice Adulţi şi adolescenţi Dupilumabum este indicat la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, ca terapie adăugată de întreţinere pentru astm sever, însoţit de inflamaţie de tip Th2, care este inadecvat controlată cu doze mari de corticosteroizi inhalatori (CSI) plus un alt medicament utilizat ca tratament de întreţinere. Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 11 ani Dupilumabum este indicat la copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 11 ani, ca terapie adăugată de întreţinere pentru astm sever, însoţit de inflamaţie de tip Th2, care este inadecvat controlată cu doze medii până la mari de corticosteroizi inhalatori (CSI) plus un alt medicament utilizat ca tratament de întreţinere. Inflamaţia de tip Th2 este o componenta importanta în mecanismul fiziopatologic al astmului. Dupilumabum este un anticorp monoclonal uman de tip IgG4 care exercită o acţiune inhibitorie asupra semnalizării celulare a interleukinei-4 (IL-4) şi interleukinei-13(IL-13). Dupilumabum inhibă semnalizarea celulară a IL-4 prin intermediul receptorului de tip I (IL-4 Rα/γc), precum şi semnalizarea celulară a IL-4 şi IL-13 prin intermediul receptorului de tip II (IL-4 Rα/IL-13Rα). IL-4 şi IL-13 sunt factorii principali implicaţi în afecţiunile inflamatorii de tip Th2 la om, cum este astmul de tip Th2. La pacienţii trataţi cu Dupilumabum se produce blocarea timpurie a cascadei inflamatorii de tip Th2, interferând receptorii specifici pentru IL-4 şi IL-13 şi determinând un efect în lanţ asupra unui număr mare de mediatori proinflamatori. II. Criterii de includere a pacienţilor cu astm sever în tratament cu Dupilumabum a) Criterii de includere: 1. Adulţi şi adolescenţi cu astm sever cu vârsta de 12 ani şi peste; 2. Copii cu astm sever cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 11 ani 3. Pacienţii cu astm sever inadecvat controlat în ciuda unei aderenţe bune la tratamentul optimizat maximal cu doze mari de CSI-LABA şi a managementului factorilor contributivi, sau care se agravează atunci când tratamentul în doze mari este redus, care la evaluarea fenotipului de astm sever au un tip eozinofilic sau Th2 care conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul şi Prevenirea Astmului (GINA 2025) încă prezintă: a. Eozinofile în sânge ≥ 150 elemente/μL şi ≥ 1500 elemente/μL sau b. FeNO ≥ 25 ppb sau c. Eozinofile în sputa ≥ 2% Dacă eozinofilele si/sau FeNO nu sunt crescute se recomandă repetarea de până la 3 ori a determinărilor, la cel puţin 2 săptămâni de la oprirea CSO sau de la reducerea la cea mai mica doza de CSO necesara pentru un control relativ al bolii. 4. Management al astmului prescris de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă: a. tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare (Anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune (tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă la tratament confirmată de medicul curant); b. managementul corect al comorbidităţilor (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau al altor condiţii (fumatul de ţigarete sau vaping); 5. Lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA 2025, definită prin una dintre: a. control redus al simptomelor (simptome frecvente sau utilizarea frecventă a terapiei de ameliorare a simptomelor, activitate limitată de astm, treziri nocturne cauzate de astm) b. necesitatea tratamentului cronic continuu sau intermitent cu corticosteroid oral pentru ameliorarea sau menţinerea controlului astmului *CSO - corticoterapie orală *CSI - corticoterapie inhalatorie *FeNO - fracţia de oxid nitric în aerul exhalat b) Criterii de excludere: - copii cu vârsta sub 6 ani, având astm bronşic sever Contraindicaţii - Hipersensibilitate/intoleranţă la Dupilumabum sau la unul din excipienţi III. Tratament 1. Posologie Doza recomandată la adulţi şi adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste): La următoarele categorii de pacienţi se recomanda o doză iniţială de 600 mg (două injecţii de 300 mg), urmată de administrarea a 300 mg ca injecţie subcutanată la interval de 2 săptămâni - pacienţi cu astm sever şi care se află în tratament de întreţinere cu corticosteroizi orali – pacienţi cu astm sever şi dermatită atopică moderată până la severă – adulţi cu astm sever şi cu rinosinuzită cronică severă, însoţită de polipoză nazală Pentru toţi ceilalţi pacienţi, se recomanda o doză iniţială de 400 mg (două injecţii de 200 mg), urmată de administrarea a 200 mg ca injecţie subcutanată la interval de 2 săptămâni. Doza recomandată la copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 11 ani, în funcţie de greutate:
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Greutate │Dozele iniţială şi │
│corporală a │ulterioare │
│pacientului │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│ │100 mg la interval │
│ │de 2 săptămâni (Q2W)│
│15 kg - 30 kg │sau │
│ │300 mg la interval │
│ │de 4 săptămâni (Q4W)│
├─────────────────┼────────────────────┤
│ │200 mg la interval │
│ │de 2 săptămâni (Q2W)│
│30 kg - 60 kg │sau │
│ │300 mg la interval │
│ │de 4 săptămâni (Q4W)│
├─────────────────┼────────────────────┤
│60 kg sau peste │200 mg la interval │
│ │de 2 săptămâni (Q2W)│
└─────────────────┴────────────────────┘
La copiii cu astm bronşic şi dermatită atopică severă asociată, conform indicaţiei aprobate, doza recomandată este:
┌───────────┬────────────┬─────────────┐
│Greutate │Doză │Doze │
│corporală a│iniţială │ulterioare │
│pacientului│ │ │
├───────────┼────────────┼─────────────┤
│ │300 mg (o │300 mg la │
│ │injecţie de │interval de 4│
│15 kg până │300 mg) în │săptămâni │
│la mai │Ziua 1, │(Q4W)*, │
│puţin de 60│urmată de o │începând după│
│kg │doză de 300 │4 săptămâni │
│ │mg în Ziua │de la doza │
│ │15 │din Ziua 15 │
├───────────┼────────────┼─────────────┤
│ │600 mg (două│300 mg la │
│60 kg sau │injecţii de │interval de 2│
│peste │300 mg) │săptămâni │
│ │ │(Q2W) │
└───────────┴────────────┴─────────────┘
* doza poate fi crescută la 200 mg, cu administrare la interval de 2 săptămâni, pe baza evaluării medicului 2. Durata terapiei: Dupilumabum este indicat în tratamentul pe termen lung. Decizia de a continua terapia trebuie stabilită la prima reevaluare (la 4 luni de la iniţiere) şi apoi cel puţin anual, în funcţie de gradul de control, estimat prin severitatea afecţiunii şi prin frecvenţa exacerbărilor. Tratamentul va fi continuat încă 6-12 luni pentru pacienţii la care se menţine răspunsul parţial favorabil, apoi reevaluare. Medicaţia va fi prelungită apoi doar la cei cu răspuns bun, în baza evaluării anuale. 3. Mod de administrare Stiloul injector (pen-ul) preumplut de dDupilumabum nu este destinat utilizării la copii cu vârsta sub 12 ani. Pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 11 ani, forma de prezentare adecvată pentru administrarea la această grupă de pacienţi este seringa preumplută de Dupilumabum. Dupilumabum se administrează injectabil, subcutanat, la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepţia unei zone circulare cu o rază de 5 cm situată periombilical, şi în regiunea superioară a braţului. Administrarea la nivelul regiunii superioare a braţului este recomandată doar dacă Dupilumabum este administrat de o altă persoană. Fiecare seringă preumplută/stilou injector (pen) preumplut sunt pentru o singură utilizare. Pentru doza iniţială de 600 mg se administrează consecutiv două injecţii de 300 mg, în două locuri de administrare diferite. Se recomandă utilizarea alternativă a locurilor de administrare a injecţiei, la fiecare injecţie în parte. Dupilumabum nu trebuie administrat injectabil la nivelul pielii sensibile, lezate sau care prezintă echimoze ori cicatrici. Tratamentul cu Dupilumabum poate fi administrat injectabil la domiciliu, dacă medicul curant stabileşte că acest lucru este adecvat, fie prin autoadministrare, fie administrat de persoana care îngrijeşte pacientul. Se recomandă ca prima doză să se administreze sub supraveghere, în spital sau în cabinetul medical al specialistului ce iniţiază terapia. Pacienţilor şi/sau persoanelor care îngrijesc pacienţii trebuie să li se asigure instruirea corespunzătoare privind pregătirea şi administrarea Dupilumabum, anterior utilizării. În cazul pacienţilor copii, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani, administrarea primelor două doze de Dupilumabum se vor face sub supravegherea medicului prescriptor, următoarele putând fi efectuate în cabinetul medicului de familie, până la vizita de reevaluare, vizită destinată stabilirii existenţei unui răspuns terapeutic. Ulterior, aparţinătorii pot opta, în baza unui instructaj adecvat şi a unui consimţământ semnat pentru administrare la domiciliu, de către persoana care îngrijeşte pacientul. 4. Doză omisă. Dacă este omisă administrarea unei doze la interval de două săptămâni, injecţia trebuie administrată în decurs de 7 zile de la doza omisă, apoi reluaţi schema terapeutică iniţială a pacientului. Dacă doza omisă nu este administrată în decurs de 7 zile, aşteptaţi până la următoarea doză conform programului iniţial. Dacă este omisă administrarea unei doze la interval de 4 săptămâni, injecţia trebuie administrată în decurs de 7 zile de la doza omisă, apoi reluaţi schema terapeutică iniţială a pacientului. Dacă doza omisă nu este administrată în decurs de 7 zile, administraţi doza, începând o nouă schemă terapeutică de la această dată 5. Reacţii adverse posibile Reacţii de hipersensibilitate: Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate sistemică (imediată sau întârziată), administrarea Dupilumabum trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiată terapia adecvată. Au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică, angioedem şi boală a serului/reacţii asemănătoare cu boala serului. Cazurile de reacţie anafilactică şi angioedem au debutat în decurs de câteva minute până la şapte zile după administrarea injectabilă a dDupilumabum. Alte reacţii adverse frecvente pot fi: reacţii la locul de administrare al injecţiei (includ eritem, edem, prurit, durere şi inflamaţie), conjunctivită, artralgie, herpes oral şi eozinofilie. Au fost raportate cazuri rare de boală a serului, reacţii asemănătoare cu boala serului, reacţie anafilactică şi keratită ulcerativă. Raportarea reacţiilor adverse. Profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să raporteze imediat orice reacţie adversă suspectată a fi produsa de terapia cu Dupilumabum prin intermediul sistemului naţional de raportare (https://adr.anm.ro). IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 1. Pacienţii care prezintă infestări cu helminţi preexistente trebuie trataţi înainte de iniţierea tratamentului cu Dupilumabum. Dacă pacienţii se infestează în timpul tratamentului cu Dupilumabum şi nu răspund la tratamentul antihelmintic, administrarea Dupilumabum trebuie întreruptă până la eliminarea infestării. 2. Pacienţii aflaţi în tratament cu Dupilumabum pot fi imunizaţi cu vaccinuri cu virusuri inactivate sau ce conţin subunităţi/fragmente virale (de exemplu vaccinarea pentru gripa sezonieră cu virus inactivat). Vaccinurile vii şi vaccinurile vii atenuate nu trebuie administrate concomitent cu Dupilumabum, întrucât siguranţa şi eficacitatea clinică nu au fost încă stabilite. Se recomandă ca imunizarea pacientului cu vaccinuri vii şi vaccinuri vii atenuate să fie adusă la zi, în conformitate cu ghidurile în vigoare privind imunizarea, înainte de administrarea tratamentului cu Dupilumabum. 3. Dupilumabum nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial justifică riscul posibil pentru făt. Se recomanda şi opinia medicului ginecolog. Nu se cunoaşte dacă Dupilumabum se excretă în laptele uman sau se absoarbe sistemic după ingestie. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Dupilumabum, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă. Se recomandă şi opinia medicului pediatru/neonatolog 4. Administrarea corticosteroizilor pe cale sistemică, topică sau inhalatorie nu trebuie întreruptă brusc la iniţierea tratamentului cu Dupilumabum. Scăderea dozei de corticosteroizi, dacă este cazul, trebuie efectuată progresiv şi sub directa supraveghere a unui medic. 5. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală în cazul în care astmul nu este controlat sau dacă se agravează după iniţierea tratamentului. 6. Intercurentele respiratorii apărute în timpul tratamentului nu necesită întreruperea administrării de Dupilumabum şi trebuiesc tratate conform practicii curente vizând exacerbările. V. Monitorizarea tratamentului cu Dupilumabum Evaluarea ţintei terapeutice de către medicul specialist privind severitatea bolii şi a gradului de control al exacerbărilor se va face cel puţin la 4 luni de la iniţierea tratamentului, prin următorii parametri (comparativ cu valorile preexistente iniţierii tratamentului cu Dupilumabum): 1. Controlul astmului prin chestionarele de control al astmului la adult şi copil ACT/ACTc sau ACQ (Anexele 2 şi 3); 2. Prezenţa şi frecvenţa exacerbărilor severe; 3. Spirometrii (în mod ideal vor fi făcute 2 pe an, minim 1). Pe baza acestor parametri medicul curant va clasifica răspunsul la tratament ca: 1. Răspuns favorabil complet pentru toate criteriile: - ameliorarea scorului simptomatic ACT (vezi valorile de punctaj aferente controlului complet, pe vârste) sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 puncte; – ameliorarea sau menţinerea funcţiei pulmonare; – dispariţia exacerbărilor severe. 2. Răspuns parţial favorabil (cel puţin 1 criteriu de răspuns favorabil); 3. Răspuns nefavorabil (niciun criteriu de răspuns favorabil) sau agravare. Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienţii la care se menţine răspunsul favorabil (complet sau parţial) pe o perioada de încă 6-12 luni, apoi reevaluare. Vor continua tratamentul cu Dupilumabum doar pacienţii cu răspuns favorabil. Monitorizarea pacienţilor şi deciziile terapeutice vor fi personalizate în baza reevaluarilor la 3-6 luni interval. VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului Oprirea tratamentului cu Dupilumabum se face prin: 1. Decizia unilaterala a pacientului de a întrerupe tratamentul; 2. Decizia medicală de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei la tratament, a lipsei de aderenţa la tratament şi la planul scris de acţiune privind controlul bolii sau a răspunsului nefavorabil (lipsa răspunsului) după vizita de la 4 luni de la iniţierea făcută de specialist sau la vizita ce survine după perioada de extensie de 6-12 luni, recomandată la cei cu răspuns parţial favorabil, la momentul primei reevaluări. VII. Prescriptori Medicii care pot iniţia terapia cu Dupilumabum sunt cei din specialităţile pneumologie, alergologie şi imunologie clinică, pneumologie pediatrica, pediatrie. Continuarea prescripţiei poate fi făcută şi de către medicii din ambulatoriu de specialitate clinic, în specialităţile mai sus menţionate sau de către medicul de familie, în baza scrisorii medicale transmisa de medicul care a iniţiat tratamentul, în dozele si pe durata prevăzută în aceasta (până la reevaluare). Calendarul reevaluărilor necesare fiecărui caz în parte, va fi comunicat prin scrisoarea medicală. ANEXA 1 Dozele zilnice mici, medii şi mari de corticosteroizi inhalatori.
┌──────────────────────────────────────┐
│Adulţi şi adolescenţi (> 12 ani) │
├──────────────┬───────────────────────┤
│ │doză zilnică (mcg) │
│Corticosteroid│(doza masurata) │
│inhalator ├────────┬─────────┬────┤
│ │Mica │Medie │Mare│
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Beclometazonă │ │ │≥ │
│dipropionat │200-500 │500-1000 │1000│
│(CFC) │ │ │ │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Beclometazonă │ │ │≥ │
│dipropionat │100-200 │200-400 │400 │
│(HFA) │ │ │ │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Budesonidă │200-400 │400-800 │≥ │
│(DPI) │ │ │800 │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Ciclesonidă │80-160 │160-320 │≥ │
│(HFA) │ │ │320 │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Fluticazonă │100 │n/a │≥ │
│furoat (DPI) │ │ │200 │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Fluticazonă │ │ │≥ │
│propionat │100-250 │250-500 │500 │
│(DPI) │ │ │ │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Fluticazonă │ │ │≥ │
│propionat │100-250 │250-500 │500 │
│(HFA) │ │ │ │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Mometazonă │110-220 │220-440 │≥ │
│furoat │ │ │440 │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Triamcinolon │400-1000│1000-2000│≥ │
│acetonid │ │ │2000│
└──────────────┴────────┴─────────┴────┘
┌──────────────────────────────────────┐
│Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani │
│şi 11 ani │
├────────────────┬─────────────────────┤
│ │doză zilnică (mcg) │
│Corticosteroid │(doza masurata) │
│inhalator ├───────┬────────┬────┤
│ │Mica │Medie │Mare│
├────────────────┼───────┼────────┼────┤
│Beclometazonă │ │ │≥ │
│dipropionat │100-200│200-400 │400 │
│(CFC) │ │ │ │
├────────────────┼───────┼────────┼────┤
│Beclometazonă │ │ │≥ │
│dipropionat │50-100 │100-200 │200 │
│(HFA) │ │ │ │
├────────────────┼───────┼────────┼────┤
│Budesonidă (DPI)│100-200│200-400 │≥ │
│ │ │ │400 │
├────────────────┼───────┼────────┼────┤
│Budesonidă │250-500│500-1000│≥ │
│(nebulizator) │ │ │1000│
├────────────────┼───────┼────────┼────┤
│Ciclesonidă │80 │80 -160 │≥ │
│(HFA) │ │ │160 │
├────────────────┼───────┴────────┼────┤
│Fluticazonă │50 │n/a │
│furoat (DPI) │ │ │
├────────────────┼───────┬────────┼────┤
│Fluticazonă │50-100 │100-200 │≥ │
│propionat (DPI) │ │ │200 │
├────────────────┼───────┼────────┼────┤
│Fluticazonă │50-100 │100-200 │≥ │
│propionat (HFA) │ │ │200 │
├────────────────┼───────┴────────┼────┤
│Mometazonă │100 │200 │
│furoat │ │ │
└────────────────┴────────────────┴────┘
ANEXA 2 Chestionar privind controlul asupra astmului (ACT^TM) - adulţi şi adolescenţi
┌───────────────────────────────────────────────────┐
│1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a │
│împiedicat astmul să faceţi la fel de multe lucruri│
│ca de obicei la serviciu, la şcoală sau acasă? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Tot │Majoritatea│O parte │Puţin │Niciodată│
│timpul │timpului │din timp │timp │ │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1 │2 │3 │4 │5 │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi avut │
│dificultăţi de respiraţie? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│ │ │ │O dată │ │
│Mai mult │O dată pe │De 3 - 6 │sau de │ │
│de o data│zi │ori pe │două ori │Deloc │
│pe zi │ │săptămână│pe │ │
│ │ │ │săptămână│ │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1 │2 │3 │4 │5 │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-aţi trezit│
│în timpul nopţii sau mai devreme decât de obicei │
│dimineaţa, din cauza simptomelor astmului dvs. │
│(respiraţie şuierătoare, tuse, respiraţie dificilă,│
│apăsare sau durere în piept)? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│4 sau mai│2-3 nopţi │ │O dată │ │
│multe │pe │O dată pe│sau de │Deloc │
│nopţi pe │săptămână │săptămână│două ori │ │
│săptămână│ │ │ │ │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1 │2 │3 │4 │5 │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi utilizat│
│medicaţia de criză, prin inhalator sau nebulizator?│
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│De 3 sau │ │De 2 sau │O dată pe│ │
│mai multe│De 1 sau 2 │3 ori pe │săptămână│Deloc │
│ori pe zi│ori pe zi │săptămână│sau mai │ │
│ │ │ │puţin │ │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1 │2 │3 │4 │5 │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│5. Cum aţi evalua controlul pe care l-aţi avut │
│asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Nu a fost│Slab │Oarecum │Bine │Controlat│
│controlat│controlat │controlat│controlat│pe deplin│
│deloc │ │ │ │ │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1 │2 │3 │4 │5 │
└─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┘
Interpretare 25 - astm perfect controlat 20-24 - astm bine controlat 15-20 - astm parţial controlat <15 - astm necontrolat Chestionar privind controlul astmului în copilărie pentru copii între 4 şi 11 ani. (C-ACT) (a se vedea imaginea asociată) Interpretare: 25 - astm perfect controlat 20-24 - astm bine controlat 15-20 - astm parţial controlat <15 - astm necontrolat ANEXA 3 Asthma Control Questionnaire(R)(ACQ)
┌──────────────────────────┬───────────┐
│ │0 Niciodată│
│ │1 Rareori │
│ │2 De puţine│
│ │ori │
│ │3 De câteva│
│1. În ultimele 7 zile, cât│ori │
│de des v-aţi trezit, în │4 De multe │
│medie, noaptea, din cauza │ori │
│astmului? │5 De foarte│
│ │multe ori │
│ │6 Nu am │
│ │putut să │
│ │dorm din │
│ │cauza │
│ │astmului │
├──────────────────────────┼───────────┤
│ │0 Nu am │
│ │avut │
│ │simptome │
│ │1 Simptome │
│ │foarte │
│ │slabe │
│2. În ultimele 7 zile, cât│2 Simptome │
│de grave au fost, în │slabe │
│medie, simptomele dvs. de │3 Simptome │
│astm, când v-aţi trezit │moderate │
│dimineaţa? │4 Simptome │
│ │destul de │
│ │grave │
│ │5 Simptome │
│ │grave │
│ │6 Simptome │
│ │foarte │
│ │grave │
├──────────────────────────┼───────────┤
│ │0 Deloc │
│ │limitat/ă │
│ │1 Foarte │
│ │puţin │
│ │limitat/ă │
│3. În ultimele 7 zile, cât│2 Puţin │
│de limitat/ă aţi fost, în │limitat/ă │
│general, în activităţile │3 Moderat │
│dvs. din cauza astmului? │limitat/ă │
│ │4 Foarte │
│ │limitat/ă │
│ │5 Extrem de│
│ │limitat/ă │
│ │6 Total │
│ │limitat/ă │
├──────────────────────────┼───────────┤
│ │0 Deloc │
│ │1 Foarte │
│ │puţină │
│4. În ultimele 7 zile, │2 Puţină │
│câtă lipsă de aer aţi │3 Moderată │
│simţit, în general, din │4 Destul de│
│cauza astmului? │multă │
│ │Multă │
│ │Foarte │
│ │multă │
├──────────────────────────┼───────────┤
│ │0 Niciodată│
│ │1 Rareori │
│ │2 Puţin │
│ │timp │
│ │3 O │
│5. În ultimele 7 zile, cât│perioadă │
│timp aţi avut, în general,│moderată de│
│un hârâit în piept? │timp │
│ │4 Mult timp│
│ │5 Cea mai │
│ │mare parte │
│ │din timp │
│ │6 Tot │
│ │timpul │
├──────────────────────────┼───────────┤
│ │0 Deloc │
│ │1 1-2 │
│ │pufuri/ │
│ │inhalaţii │
│ │în cele mai│
│ │multe zile │
│ │2 3-4 │
│ │pufuri/ │
│ │inhalaţii │
│ │în cele mai│
│6. În ultimele 7 zile, │multe zile │
│câte pufuri/inhalaţii cu │3 5-8 │
│bronhodilatator cu acţiune│pufuri/ │
│pe termen scurt (ex. │inhalaţii │
│Ventolin/Bricanyl) aţi │în cele mai│
│folosit, în medie, în │multe zile │
│fiecare zi? │4 9-12 │
│(Dacă nu sunteţi sigur/ă │pufuri/ │
│cum să răspundeţi la │inhalaţii │
│această întrebare, vă │în cele mai│
│rugăm să cereţi ajutor) │multe zile │
│ │5 13-16 │
│ │pufuri/ │
│ │inhalaţii │
│ │în cele mai│
│ │multe zile │
│ │6 Mai mult │
│ │de 16 │
│ │pufuri/ │
│ │inhalaţii │
│ │în cele mai│
│ │multe zile │
└──────────────────────────┴───────────┘
Interpretare 0.0 - 0.75 - total controlat 0.75 - 1.5 - parţial controlat >1.5 - necontrolat" 9. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 322 cod (R03AL09): DCI BECLOMETASONUM + FORMOTEROLUM + GLICOPIRONIU BROMIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 322 cod (R03AL09): DCI BECLOMETASONUM + FORMOTEROLUM + GLICOPIRONIU BROMIDUM A. ASTM I. Indicaţie terapeutică Astmul care nu este controlat de administrarea unui tratament cu corticosteroid inhalator în doză medie-mare asociat cu un beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune, şi care a prezentat minimum o exacerbare astmatică în ultimul an. II. Diagnosticul de astm Diagnostic de astm conform Ghidului român de management al astmului, Iniţiativei Globale pentru Astm (GINA) şi Ghidului Societăţii Respiratorii Europene pentru Diagnosticul Astmului, prin prezenţa simptomelor de astm şi a minim unul dintre următoarele criterii: - creşterea VEMS post-bronhodilatator (20-30 minute după administrarea a 400 mcg salbutamol inhalator) cu minimum 200 mL şi minimum 12% din valoarea iniţială – variabilitatea PEF de minimum 20% în minimum 3 zile din 7 pe o durată de minimum 2 săptămâni – fracţia de oxid de azot în aerul expirat (FENO) de minim 50 părţi per miliard – test pozitiv de provocare la metacolină sau histamină (definit prin concentraţia de histamină/metacolină < 8 mg/mL sau respectiv doza de metacolină < 200 mcg care determină scăderea VEMS cu 20% faţă de valoarea iniţială) Diagnosticul poate fi stabilit şi anterior, dacă există documentaţia aferentă. III. Criterii de includere (toate cele de mai jos): 1. Vârsta peste 18 ani (adulţi) 2. Diagnostic de astm documentat anterior (vezi punctul II) 3. Management al astmului optimizat de către medicul specialist care să includă: a. tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză medie sau mare, conform recomandărilor GINA (vezi punctul 2 din anexa nr 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune timp de minimum 3 luni b. tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă la tratament confirmată de medicul curant c. managementul corect al comorbidităţilor (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice, apnee în somn etc.) sau altor condiţii (fumatul de ţigarete); 4. Una sau mai multe exacerbări severe în ultimul an, apărută după minimum 3 luni de tratament conform punctului 3a) de mai sus. IV. Criterii de excludere: 1. Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi 2. Refuzul pacientului. 3. În cazul sarcinii şi alăptării există o contraindicaţie relativă, fiind necesară evaluarea individuală a raportului risc-beneficiu V. Tratament Beclometasonum + Formoterolum + Glicopironiu Bromidum 87μg/5μg/9μg, 2 doze x 2/zi pe cale inhalatorie. Durata tratamentului este pe termen lung, în funcţie de eficacitate (reducerea dispneei şi a numărului de exacerbări) şi de efectele secundare. Ajustarea tratamentului anti-astmatic se face la fiecare 3 luni (vezi monitorizare). VI. Monitorizarea tratamentului Monitorizarea pacientului se face iniţial la 1-3 luni de la debutul tratamentului şi ulterior la intervale alese de medicul specialist, cel puţin anual. Monitorizarea constă în evaluarea aderenţei la tratament, tehnicii inhalatorii, gradului de control al astmului (inclusiv prin chestionare de tipul Asthma Control Test şi Asthma Control Questionnaire - vezi punctul 3 din anexa nr 1), frecvenţei şi severităţii exacerbărilor şi a funcţiei pulmonare (prin spirometrie). Monitorizarea efectelor adverse este de asemenea necesară. Ajustarea tratamentului anti-astmatic se face la fiecare 3 luni conform recomandărilor internaţionale (Iniţiativa Globală pentru Astm, GINA). În cazul obţinerii unui control bun al astmului, cu absenţa exacerbărilor în ultimul an, se poate coborî o treaptă terapeutică, respectiv trecerea pe o combinaţie dublă CSI/BADLA în doze similare. VII. Întreruperea tratamentului 1. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul 2. Decizia medicului de a întrerupe tratamentul datorită reacţiilor adverse sau a absenţei beneficiului. 3. Decizia medicului de a întrerupe tratamentul conform recomandărilor internaţionale de reducere a tratamentului în cazul obţinerii controlului astmului. În toate cazurile se recomandă continuarea tratamentului cu o combinaţie dublă CSI/BADLA în doze corespunzătoare pentru a evita pierderea controlului astmului şi apariţia exacerbărilor. VIII. Contraindicaţii Intoleranţa la oricare din componentele medicaţiei (substanţe active sau excipienţi) IX. Medici prescriptori Tratamentul este iniţiat de medicul cu specialitatea pneumologie, alergologie şi imunologie clinică sau medicină internă şi poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată de către medicul specialist în scrisoarea medicală. ANEXA 1 1. Definiţii şi abrevieri Exacerbarea astmatică este definită prin agravarea simptomelor de astm dincolo de nivelul obişnuit, şi care necesită o modificare a tratamentului anti-astmatic. Exacerbarea astmatică severă este definită printr-una din următoarele: - cură de corticoterapie sistemică – prezentare de urgenţă la UPU – spitalizare de urgenţă CSI = corticosteroid inhalator BADLA = beta-agonist inhalator cu durată lungă de acţiune ACT = Asthma Control Test ACQ = Asthma Control Questionnaire 2. Dozele zilnice mici, medii şi mari de corticosteroizi inhalatori GINA 2025
┌──────────────────────────────────────┐
│Adulţi şi adolescenţi (> 12 ani) │
├─────────────────┬────────────────────┤
│ │doză zilnică (mcg) │
│Corticosteroid │(doza măsurată) │
│inhalator ├────────┬─────┬─────┤
│ │Mică │Medie│Mare │
├─────────────────┼────────┼─────┼─────┤
│Beclometazonă │ │> 500│ │
│dipropionat │200 - │- │> │
│(pMDI, particule │500 │1000 │1000 │
│standard, HFA) │ │ │ │
├─────────────────┼────────┼─────┼─────┤
│Beclometazonă │ │ │ │
│dipropionat (pMDI│100 - │> 200│ │
│sau DPI, │200 │- 400│> 400│
│particule │ │ │ │
│extrafine, HFA) │ │ │ │
├─────────────────┼────────┼─────┼─────┤
│Budesonidă (DPI │ │ │ │
│sau pMDI, │200 - │> 400│> 800│
│particule │400 │- 800│ │
│standard, HFA) │ │ │ │
├─────────────────┼────────┼─────┼─────┤
│Ciclesonidă │ │> 160│ │
│(pMDI, particule │80 - 160│- 320│> 320│
│extrafine, HFA) │ │ │ │
├─────────────────┼────────┴──┬──┴─────┤
│Fluticazonă │100 │200 │
│furoat (DPI) │ │ │
├─────────────────┼────────┬──┴──┬─────┤
│Fluticazonă │100 - │> 250│> 500│
│propionat (DPI) │250 │- 500│ │
├─────────────────┼────────┼─────┼─────┤
│Fluticazonă │ │ │ │
│propionat (pMDI, │100 - │> 250│> 500│
│particule │250 │- 500│ │
│standard, HFA) │ │ │ │
├─────────────────┼────────┴─────┴─────┤
│ │Depinde de │
│Mometazonă furoat│dispozitivul DPI – │
│(DPI) │consultaţi │
│ │informaţiile despre │
│ │produs │
├─────────────────┼──────────────┬─────┤
│Mometazonă furoat│ │ │
│(pMDI, standard │200 - 400 │> 400│
│particle, HFA) │ │ │
└─────────────────┴──────────────┴─────┘
3. Chestionare folosite pentru măsurarea controlului astmului a. Testul de Control al Astmului (Asthma Control Test, ACT^TM)
┌───────────────────────────────────────────────────┐
│1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a │
│împiedicat astmul să faceţi la fel de multe lucruri│
│ca de obicei la serviciu, la scoală sau acasă? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Tot │Majoritatea│O parte │Puţin │Niciodată│
│timpul │timpului │din timp │timp │ │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1 │2 │3 │4 │5 │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi avut │
│dificultăţi de respiraţie? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│ │ │ │O dată │ │
│Mai mult │O dată pe │De 3 - 6 │sau de │ │
│de o dată│zi │ori pe │două ori │Deloc │
│pe zi │ │săptămână│pe │ │
│ │ │ │săptămână│ │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1 │2 │3 │4 │5 │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-aţi trezit│
│în timpul nopţii sau mai devreme decât de obicei │
│dimineaţa, din cauza simptomelor astmului dvs. │
│(respiraţie şuierătoare, tuse, respiraţie dificilă,│
│apăsare sau durere în piept)? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│4 sau mai│2 - 3 nopţi│ │O dată │ │
│multe │pe │O dată pe│sau de │Deloc │
│nopţi pe │săptămână │săptămână│două ori │ │
│săptămână│ │ │ │ │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1 │2 │3 │4 │5 │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi utilizat│
│medicaţia de criză, prin inhalator sau nebulizator │
│(de exemplu Salbutamol, Ventolin(R), Seretide(R), │
│Berotec(R) sau Becotide(R))? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│De 3 sau │ │De 2 sau │O dată pe│ │
│mai multe│De 1 sau 2 │3 ori pe │săptămână│Deloc │
│ori pe zi│ori pe zi │săptămână│sau mai │ │
│ │ │ │puţin │ │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1 │2 │3 │4 │5 │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│5. Cum aţi evalua controlul pe care l-aţi avut │
│asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Nu a fost│Slab │Oarecum │Bine │Controlat│
│controlat│controlat │controlat│controlat│pe deplin│
│deloc │ │ │ │ │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1 │2 │3 │4 │5 │
└─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┘
Scorul este calculat prin însumarea scorurilor pentru fiecare dintre cele 5 întrebări., fiind astfel între 5 şi 25 de puncte. Un scor mai mic de 20 de puncte este considerat astm necontrolat. b. Chestionarul de Control al Astmului (ACQ-6(R))
┌─────────────────────────┬─┬──────────┐
│ │0│Niciodată │
│ ├─┼──────────┤
│ │1│Rareori │
│ ├─┼──────────┤
│ │2│De puţine │
│ │ │ori │
│ ├─┼──────────┤
│ │3│De câteva │
│1. În ultimele 7 zile, │ │ori │
│cât de des v-aţi trezit, ├─┼──────────┤
│în medie, noaptea, din │4│De multe │
│cauza astmului? │ │ori │
│ ├─┼──────────┤
│ │5│De foarte │
│ │ │multe ori │
│ ├─┼──────────┤
│ │ │Nu am │
│ │ │putut să │
│ │6│dorm din │
│ │ │cauza │
│ │ │astmului │
├─────────────────────────┼─┼──────────┤
│ │0│Nu am avut│
│ │ │simptome │
│ ├─┼──────────┤
│ │ │Simptome │
│ │1│foarte │
│ │ │slabe │
│ ├─┼──────────┤
│ │2│Simptome │
│ │ │slabe │
│2. În ultimele 7 zile, ├─┼──────────┤
│cât de grave au fost, în │3│Simptome │
│medie, simptomele dvs. de│ │moderate │
│astm, când v-aţi trezit ├─┼──────────┤
│dimineaţa? │ │Simptome │
│ │4│destul de │
│ │ │grave │
│ ├─┼──────────┤
│ │5│Simptome │
│ │ │grave │
│ ├─┼──────────┤
│ │ │Simptome │
│ │6│foarte │
│ │ │grave │
├─────────────────────────┼─┼──────────┤
│ │0│Deloc │
│ │ │limitat/ă │
│ ├─┼──────────┤
│ │ │Foarte │
│ │1│puţin │
│ │ │limitat/ă │
│ ├─┼──────────┤
│ │2│Puţin │
│3. În ultimele 7 zile, │ │limitat/ă │
│cât de limitat/ă aţi ├─┼──────────┤
│fost, în general, în │3│Moderat │
│activităţile dvs. din │ │limitat/ă │
│cauza astmului? ├─┼──────────┤
│ │4│Foarte │
│ │ │limitat/ă │
│ ├─┼──────────┤
│ │5│Extrem de │
│ │ │limitat/ă │
│ ├─┼──────────┤
│ │6│Total │
│ │ │limitat/ă │
├─────────────────────────┼─┼──────────┤
│ │0│Deloc │
│ ├─┼──────────┤
│ │1│Foarte │
│ │ │puţină │
│ ├─┼──────────┤
│ │2│Puţină │
│4. În ultimele 7 zile, ├─┼──────────┤
│câtă lipsă de aer aţi │3│Moderată │
│simţit, în general, din ├─┼──────────┤
│cauza astmului? │4│Destul de │
│ │ │multă │
│ ├─┼──────────┤
│ │5│Multă │
│ ├─┼──────────┤
│ │6│Foarte │
│ │ │multă │
├─────────────────────────┼─┼──────────┤
│ │0│Niciodată │
│ ├─┼──────────┤
│ │1│Rareori │
│ ├─┼──────────┤
│ │2│Puţin timp│
│ ├─┼──────────┤
│5. În ultimele 7 zile, │ │O perioadă│
│cât timp aţi avut, în │3│moderată │
│general, un hârâit în │ │de timp │
│piept? ├─┼──────────┤
│ │4│Mult timp │
│ ├─┼──────────┤
│ │ │Cea mai │
│ │5│mare parte│
│ │ │din timp │
│ ├─┼──────────┤
│ │6│Tot timpul│
├─────────────────────────┼─┼──────────┤
│ │0│Deloc │
│ ├─┼──────────┤
│ │ │1 - 2 │
│ │ │pufuri/ │
│ │1│inhalaţii │
│ │ │în cele │
│ │ │mai multe │
│ │ │zile │
│ ├─┼──────────┤
│ │ │3 - 4 │
│ │ │pufuri/ │
│ │2│inhalaţii │
│ │ │în cele │
│ │ │mai multe │
│ │ │zile │
│ ├─┼──────────┤
│6. În ultimele 7 zile, │ │5 - 8 │
│câte pufuri/inhalaţii cu │ │pufuri/ │
│bronhodilatator cu │3│inhalaţii │
│acţiune pe termen scurt │ │în cele │
│(ex. Ventolin/Bricanyl) │ │mai multe │
│aţi folosit, în medie, în│ │zile │
│fiecare zi? ├─┼──────────┤
│(Dacă nu sunteţi sigur/ă │ │9 - 12 │
│cum să răspundeţi la │ │pufuri/ │
│această întrebare, vă │4│inhalaţii │
│rugăm să cereţi ajutor) │ │în cele │
│ │ │mai multe │
│ │ │zile │
│ ├─┼──────────┤
│ │ │13 - 16 │
│ │ │pufuri/ │
│ │5│inhalaţii │
│ │ │în cele │
│ │ │mai multe │
│ │ │zile │
│ ├─┼──────────┤
│ │ │Mai mult │
│ │ │de 16 │
│ │ │pufuri/ │
│ │6│inhalaţii │
│ │ │în cele │
│ │ │mai multe │
│ │ │zile │
└─────────────────────────┴─┴──────────┘
Scorul total este calculat prin media scorurilor individuale la cele 6 întrebări. Un scor mai mare sau egal cu 1,5 este considerat astm necontrolat. B. Bronhopneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) I. Indicaţie terapeutică Bronhopneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) cu răspuns insuficient la tratamentul combinat cu CSI/BADLA sau AMDLA/BADLA II. Diagnosticul Diagnostic de BPOC conform GOLD - Vârsta peste 18 ani (de obicei > 40 ani) – Spirometrie cu disfuncţie ventilatorie obstructivă definită prin raport VEMS/CV postbronhodilatator < 0,7 sau < limita inferioară a normalului conform standardului GLI – Prezenţa a cel puţin unui factor de risc pentru apariţia BPOC: fumat de ţigarete (de obicei peste 20 pachete-an), expunere profesională la pulberi/gaze, poluare de interior prin arderea de biomasă, deficit de alfa-1 antitripsină. În cazuri excepţionale, diagnosticul de BPOC poate fi stabilit şi în absenţa unui factor de risc mai sus menţionat. – Simptome respiratorii (dispnee) prezente – Absenţa criteriilor de astm ca boală dominantă III. Criterii de includere (toate cele de mai jos) 1. Vârsta > 18 ani (de obicei > 40 ani) 2. Diagnostic de BPOC conform criteriilor de mai sus 3. Sub tratament cu o terapie inhalatorie duală: corticosteroid inhalator / beta2-agonist inhalator cu durată lungă de acţiune (CSI/BADLA) sau anti-muscarinic inhalator cu durată lungă de acţiune / beta2-agonist cu durată lungă de acţiune (AMDLA/BADLA) (vezi criteriul 5 pentru durata tratamentului cu o terapie inhalatorie duală) 4. Tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă bună la tratament 5. Criteriu de boală necontrolată (unul din): a. Dispnee persistentă (MMRC > 1 sau CAT > 10 - vezi punctul 2 din Anexa 2) sub tratament cu o combinaţie CSI/BADLA după minim 3 luni de la debutul tratamentului b. 2 exacerbări moderate sau 1 exacerbare cu spitalizare în ultimul an, apărute sub tratament cu o combinaţie CSI/BADLA sau AMDLA/BADLA, DUPĂ minimum 3 luni de la debutul acestui tratament IV. Criterii de excludere 1. Intoleranţă la oricare din substanţele active sau la excipienţi 2. Refuzul pacientului 3. În cazul sarcinii şi alăptării există o contraindicaţie relativă, fiind necesară evaluarea individuală a raportului risc-beneficiu V. Tratament Beclometasonum + Formoterolum + Glicopironiu Bromidum 87μg/5μg/9μg 2 doze x 2/zi pe cale inhalatorie. Durata tratamentului este pe termen lung, în funcţie de eficacitate (reducerea dispneei şi a numărului de exacerbări) şi de efectele secundare. VI. Monitorizarea tratamentului Monitorizarea pacientului se face iniţial la 1-3 luni de la debutul tratamentului şi ulterior la intervale alese de medicul specialist, cel puţin anual. Monitorizarea constă în evaluarea aderenţei la tratament, tehnicii inhalatorii, intensităţii simptomelor (în special dispneea), frecvenţei şi severităţii exacerbărilor şi a funcţiei pulmonare (prin spirometrie). Evaluarea toleranţei la efort prin testul de mers de 6 minute poate constitui un element suplimentar de monitorizare. Monitorizarea efectelor adverse este necesară, şi mai ales a pneumoniei, cunoscut ca efect advers al corticosteroizilor inhalatori în BPOC. VII. Întreruperea tratamentului 1. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul 2. Decizia medicului de a întrerupe tratamentul datorită reacţiilor adverse (de ex. apariţia pneumoniei sub tratament), sau a absenţei beneficiului. În ambele cazuri se recomandă continuarea tratamentului cu o combinaţie dublă (AMDLA/BADLA sau CSI/BADLA în funcţie de caracteristicile pacientului) pentru a evita agravarea dispneei şi apariţia exacerbărilor. VIII. Contraindicaţii Intoleranţa la oricare din componentele medicaţiei (substanţe active sau excipienţi) IX. Medici prescriptori Tratamentul este iniţiat de medicul cu specialitatea pneumologie sau medicină internă şi poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată de către medicul specialist în scrisoarea medicală. ANEXA 2 1. Definiţii şi abrevieri Bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC) este o boală frecventă, ce poate fi prevenită şi tratată, şi care este caracterizată prin simptome respiratorii persistente şi limitarea fluxului aerian. Aceste manifestări sunt datorate anomaliilor căilor aeriene şi alveolelor de obicei cauzate de expunere semnificativă la particule sau gaze nocive, şi modificate de factori ai gazdei, inclusiv anomalii de dezvoltare a plămânilor. Comorbidităţile semnificative pot avea un impact asupra morbidităţii şi mortalităţii asociate BPOC. Exacerbarea BPOC este definită ca agravarea simptomelor respiratorii dincolo de nivelul obişnuit care necesită administrarea unui tratament suplimentar. Exacerbarea BPOC este definită ca fiind: - moderată dacă necesită administrarea unui corticosteroid oral şi/sau a unui antibiotic – severă dacă rezultă în spitalizare, prezentare de urgenţă la Unitatea de Primiri Urgenţe sau la medic BPOC = Bronhopneumopatie obstructivă cronică CSI = corticosteroid inhalator BADLA = beta-agonist inhalator cu durată lungă de acţiune AMDLA = anti-muscarinic inhalator cu durată lungă de acţiune GLI = Global Lung Iniţiative, Iniţiativa Pulmonară Globală mMRC = modified Medical Research Council CAT = COPD Assessment Test, Testul de evaluare a BPOC 2. Scale A. Scala mMRC pentru măsurarea dispneei
┌────┬─────────────────────────────────┐
│Grad│Descriere │
├────┼─────────────────────────────────┤
│0 │Am respiraţie grea doar la efort │
│ │mare │
├────┼─────────────────────────────────┤
│ │Am respiraţie grea când mă │
│1 │grăbesc pe teren plat sau când │
│ │urc o pantă lină │
├────┼─────────────────────────────────┤
│ │Merg mai încet decât alţi oameni │
│ │de vârsta mea pe teren plat │
│2 │datorită respiraţiei grele, sau │
│ │trebuie să mă opresc din cauza │
│ │respiraţiei grele când merg pe │
│ │teren plat în ritmul meu │
├────┼─────────────────────────────────┤
│ │Mă opresc din cauza respiraţiei │
│3 │grele după ce merg aproximativ │
│ │100 de metri sau câteva minute pe│
│ │teren plat │
├────┼─────────────────────────────────┤
│ │Respiraţia grea nu îmi permite să│
│4 │ies din casă,sau am respiraţie │
│ │grea când mă îmbrac sau mă │
│ │dezbrac │
└────┴─────────────────────────────────┘
Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potriveşte cel mai bine situaţiei sale. Unii pacienţi folosesc diferiţi termeni pentru respiraţie grea: respiraţie îngreunată, respiraţie dificilă, sufocare, oboseală etc. B. Scala CAT pentru evaluarea simptomelor în BPOC
┌────────────────────────────────────────────┐
│Pentru fiecare întrebare se marchează cu X │
│cifra care descrie cel mai bine starea │
│dumneavoastră │
├─────────────┬───────────┬─────────────┬────┤
│EXEMPLU: Mă │ │EXEMPLU: Mă │ │
│simt foarte │ │simt foarte │SCOR│
│bine │ │rău │ │
├─────────────┼─┬─┬─┬─┬─┬─┼─────────────┼────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Pieptul meu │ │
│Nu tuşesc │0│1│2│3│4│5│este plin de │ │
│niciodată │ │ │ │ │ │ │mucus/ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │secreţii │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─────────────┼────┤
│Nu am │ │ │ │ │ │ │Imi simt │ │
│secreţii/ │0│1│2│3│4│5│pieptul │ │
│mucus │ │ │ │ │ │ │foarte │ │
│ │ │ │ │ │ │ │încărcat │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─────────────┼────┤
│Nu imi simt │ │ │ │ │ │ │Obosesc │ │
│pieptul │ │ │ │ │ │ │atunci când │ │
│încărcat │0│1│2│3│4│5│urc o pantă │ │
│deloc │ │ │ │ │ │ │sau urc │ │
│ │ │ │ │ │ │ │scarile │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─────────────┼────┤
│Nu obosesc │ │ │ │ │ │ │Mă simt │ │
│atunci când │ │ │ │ │ │ │foarte │ │
│urc o pantă │0│1│2│3│4│5│limitat în │ │
│sau urc │ │ │ │ │ │ │desfăşurarea │ │
│scarile │ │ │ │ │ │ │activităţilor│ │
│ │ │ │ │ │ │ │casnice │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─────────────┼────┤
│Nu sunt deloc│ │ │ │ │ │ │Nu mă simt │ │
│limitat în │0│1│2│3│4│5│încrezător să│ │
│desfăşurarea │ │ │ │ │ │ │plec de acasă│ │
│activităţilor│ │ │ │ │ │ │din cauza │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─────────────┼────┤
│Sunt │ │ │ │ │ │ │Nu pot dormi │ │
│încrezător să│ │ │ │ │ │ │din cauza │ │
│plec de acasă│0│1│2│3│4│5│condiţiei │ │
│în ciuda │ │ │ │ │ │ │mele │ │
│condiţiei │ │ │ │ │ │ │pulmonare │ │
│mele │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼─┼─────────────┼────┤
│Am multă │0│1│2│3│4│5│Nu am energie│ │
│energie │ │ │ │ │ │ │deloc │ │
├─────────────┴─┴─┴─┴─┴─┴─┴─────────────┼────┤
│Scorul Total │ │
└───────────────────────────────────────┴────┘
Scorul total se calculează prin însumarea scorurilor individuale pentru fiecare item."" 10. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 332, cod (L01EL02): DCI ACALABRUTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 332, cod (L01EL02): DCI ACALABRUTINIBUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: 1. Leucemie limfocitară cronică (LLC)/Limfom limfocitic cu celulă mică (small lymphocytic lymphoma - SLL): ● Acalabrutinibum în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC)/Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma - SLL) netratate anterior care prezintă mutaţii şi pentru cei fără mutaţii şi neeligibili pentru regimul pe bază de Fludarabină. ● Acalabrutinibum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC)/ Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma - SLL) cărora li s-a administrat cel puţin o terapie anterioară, cu sau fără mutaţii. ● Acalabrutinibum în asociere cu Venetoclax* cu sau fără obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC) / Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma - SLL) netratate anterior 2. Limfomul cu celule de manta (LCM): ● Acalabrutinibum în asociere cu bendamustină şi rituximab (BR) este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de manta (LCM) netratat anterior şi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS) II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT 1. Pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu leucemie limfocitară cronică (LLC)/ Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma - SLL): - ca tratament de primă linie: ● în monoterapie la pacienţii care prezintă mutaţii/deleţii; ● în monoterapie la pacienţii fără mutaţii/deleţii şi neeligibili pentru regimul pe bază de fludarabină**; ** inclusiv pacienţi cu status IGHV nemutat ● în asociere cu obinutuzumab la pacienţii care prezintă mutaţii/deleţii; ● în asociere cu obinutuzumab la pacienţii fără mutaţii/deleţii şi neeligibili pentru regimul pe bază de fludarabină**. ** inclusiv pacienţi cu status IGHV nemutat ● în asociere cu Venetoclax* * pacienţii adulţi cu LLC netrataţi anterior care sunt în tratament cu Acalabrutinibum în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab de maxim trei luni, pot beneficia de combinaţia cu Venetoclax cu sau fără obinutuzumab dacă se considera necesar conform modului de administrare din RCP ● în asociere cu Venetoclax şi obinutuzumab* * pacienţii adulţi cu LLC netrataţi anterior care sunt în tratament cu Acalabrutinibum în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumabde maxim trei luni, pot beneficia de combinaţia cu Venetoclax cu sau fără obinutuzumab dacă se considera necesar conform modului de administrare din RCP – pacienţi care au primit anterior cel puţin o linie de tratament - în monoterapie, inclusiv la pacienţi care prezintă intoleranţă la inhibitori BTK 2. Pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu limfom cu celule de manta (LCM): - ca tratament de primă linie: ● Acalabrutinibum în asociere cu bendamustină şi rituximab (BR) la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS) III. CRITERII DE EXCLUDERE ● hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; ● sarcină*1); *1) Criteriu relativ de excludere, doar după o analiza atentă beneficiu-risc; Acalabrutinibum nu trebuie utilizat pe durata sarcinii decât dacă starea clinică a femeii impune tratamentul cu acalabrutininb ● alăptarea; ● insuficienţă hepatică severă clasa Child Pugh C. IV. TRATAMENT: Forma de prezentare Comprimate filmate, concentraţie 100 mg Doze Doza de Acalabrutinibum în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente este de 100 mg de Acalabrutinibumum de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 200 mg). Intervalul de administrare a dozelor este de aproximativ 12 ore. Leucemie limfocitară cronică (LLC)/ Limfom limfocitic cu celula mica (SLL) Acalabrutinibum în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab Tratamentul cu Acalabrutinibum în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Pentru tratamentul asociat cu obinutuzumab: Acalabrutinibum în doză de 100 mg a fost administrat de două ori pe zi începând din ziua 1 a ciclului 1, până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Obinutuzumab a fost administrat începând din ziua 1 a ciclului 2 timp de maximum 6 cicluri de tratament. Obinutuzumab 1000 mg a fost administrat în zilele 1 şi 2 (100 mg în ziua 1 şi 900 mg în ziua 2), 8 şi 15 ale ciclului 2, iar ulterior în doză de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor 3-7. Fiecare ciclu a avut 28 de zile. Acalabrutinibum în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab Tratamentul cu Acalabrutinibum în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab se administrează până la progresia bolii, până la apariţia toxicităţii inacceptabile sau până la finalizarea a 14 cicluri de tratament (fiecare ciclu are 28 de zile). Acalabrutinibum trebuie administrat în ziua 1 a primului ciclu, pentru un număr total de 14 cicluri de tratament. Venetoclax trebuie administrat în ziua 1 a ciclului 3, pentru un număr total de 12 cicluri, iniţial în doză de 20 mg, care este crescută săptămânal la 50 mg, 100 mg, 200 mg şi, la final, 400 mg. Atunci când Acalabrutinibum este administrat în asociere cu venetoclax şi obinutuzumab, obinutuzumab trebuie administrat în doză de 100 mg în ziua 1 a ciclului 2, urmat de o doză de 900 mg care poate fi administrată în ziua 1 sau 2. Obinutuzumab trebuie administrat în doză de 1000 mg în zilele 8 şi 15 ale ciclului 2, urmat de 1000 mg în ziua 1 începând cu ciclul 3 până la ciclul 7. Obinutuzumab se administrează pentru un număr total de 6 cicluri. Limfom cu celule de manta (LCM) Acalabrutinibum în asociere cu bendamustină şi rituximab Acalabrutinibum se administrează în ziua 1 a ciclului 1 de tratament (fiecare ciclu are 28 de zile) până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Bendamustina în doze de 90 mg/mp se administrează în zilele 1 şi 2 ale fiecărui ciclu, pentru un număr total de 6 cicluri de tratament. În ziua 1 a fiecărui ciclu se administrează rituximab în doze de 375 mg/mp, pentru un număr total de 6 cicluri de tratament. Pacienţii care au obţinut răspuns (răspuns parţial [RP] sau răspuns complet [RC]) după primele 6 cicluri de tratament pot să primească tratament de menţinere cu rituximab în doze de 375 mg/mp în ziua 1 a fiecărui al doilea ciclu şi pentru maxim 12 doze suplimentare, începând cu ciclul 8 până la ciclul 30 de tratament. Mod de administrare Acalabrutinibum este indicat pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă, la aproximativ acelaşi moment în fiecare zi, împreună cu sau fără alimente. Comprimatele nu trebuie mestecate, sfărâmate, dizolvate sau divizate. Ajustarea dozelor ● Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (vârsta ≥ 65 ani). ● Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei mai mare de 30 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30ml/min) se va administra Acalabrutinibum numai dacă beneficiile tratamentul depăşesc riscurile şi aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor de toxicitate. ● Nu există recomandări privind ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh A, Child-Pugh B). Recomandările privind modificarea dozelor de Acalabrutinibum în cazul reacţiilor adverse de grad ≥ 3 sunt prezentate în tabelul 1. Tabelul 1. Ajustări recomandate ale dozelor în caz de reacţii adverse*
┌────────────────┬────────┬────────────────┐
│ │ │Modificarea │
│ │ │dozei │
│ │Apariţia│(doza de început│
│Reacţie adversă │reacţiei│= 100 mg la │
│ │adverse │intervale │
│ │ │aproximative de │
│ │ │12 ore) │
├────────────────┼────────┼────────────────┤
│ │ │Se va întrerupe │
│ │ │administrarea │
│ │ │acalabrutinibum.│
│ │ │Odată ce │
│ │ │toxicitatea s-a │
│ │ │remis la gradul │
│ │ │1 sau la │
│ │Prima şi│valorile │
│ │a doua │iniţiale, se │
│ │ │poate relua │
│Trombocitopenie │ │administrarea │
│de gradul 3 cu │ │acalabrutinibum │
│sângerare, │ │în doze de 100 │
│Trombocitopenie │ │mg la intervale │
│de gradul 4 │ │de aproximativ │
│Sau │ │12 ore. │
│Neutropenie de ├────────┼────────────────┤
│gradul 4 care │ │Se va întrerupe │
│persistă mai │ │administrarea │
│mult de 7 zile │ │acalabrutinibum.│
│ │ │Odată ce │
│ │ │toxicitatea s-a │
│ │ │remis la gradul │
│ │A treia │1 sau la │
│ │ │valorile │
│ │ │iniţiale, se │
│ │ │poate relua │
│ │ │administrarea │
│ │ │acalabrutinibum │
│ │ │în doze de 100 │
│ │ │mg o dată pe zi.│
├────────────────┼────────┼────────────────┤
│Toxicităţi │ │Se va întrerupe │
│non-hematologice│A patra │definitiv │
│de gradul 3 sau │ │tratamentul cu │
│mai severe │ │acalabrutinibum.│
└────────────────┴────────┴────────────────┘
* Reacţiile adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Naţional Oncologic (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 4.03. Tabelul 2. Recomandări privind ajustarea dozelor în cazul reacţiilor adverse de grad ≥ 3* la pacienţii trataţi cu acalabrutinibum în asociere cu bendamustină şi rituximab
┌───────────────┬────────────────┬────────────────┐
│ │Modificarea │Modificarea │
│Reacţie adversă│dozei de │dozei de │
│ │bendamustină+) │acalabrutinibum │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se va întrerupe │
│ │ │administrarea │
│ │ │acalabrutinibum │
│ │ │dacă neutropenia│
│ │ │de grad 4 │
│ │În cazul │durează mai mult│
│ │neutropeniei de │de 7 zile. Odată│
│ │grad 3 sau 4++):│ce toxicitatea │
│ │se va întrerupe │s-a remis la │
│ │administrarea │grad ≤2 sau la │
│ │bendamustinei. │valorile │
│ │Odată ce │iniţiale, se │
│ │toxicitatea s-a │poate relua │
│ │remis la grad ≤2│administrarea │
│ │sau la valorile │acalabrutinibum │
│ │iniţiale, se │cu doza de │
│ │poate relua │iniţiere (la │
│Neutropenie │administrarea │prima apariţie a│
│ │bendamustinei în│reacţiei │
│ │doze de 70 mg/ │adverse) sau cu │
│ │mp. Se va │frecvenţă redusă│
│ │întrerupe │în doză de 100 │
│ │definitiv │mg zilnic, (la a│
│ │administrarea │doua sau a treia│
│ │bendamustinei │apariţie a │
│ │dacă sunt │reacţiei │
│ │necesare │adverse).*) Se │
│ │reduceri │va întrerupe │
│ │suplimentare ale│definitiv │
│ │dozelor. │administrarea │
│ │ │acalabrutinibum │
│ │ │la a patra │
│ │ │apariţie a │
│ │ │reacţiei │
│ │ │adverse. │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se va întrerupe │
│ │ │administrarea │
│ │ │acalabrutinibum │
│ │ │în cazul │
│ │ │apariţiei │
│ │ │trombocitopeniei│
│ │ │de grad 3 cu │
│ │ │sângerare │
│ │ │semnificativă │
│ │ │sau │
│ │ │trombocitopeniei│
│ │ │de grad 4. Odată│
│ │În cazul │ce toxicitatea │
│ │trombocitopeniei│s-a remis la │
│ │de grad 3 sau 4:│grad ≤ 2 sau la │
│ │se va întrerupe │valorile │
│ │administrarea │iniţiale, se │
│ │bendamustinei. │poate relua │
│ │Odată ce │administrarea │
│ │toxicitatea s-a │acalabrutinibum │
│ │remis la grad ≤ │cu doza de │
│ │2 sau la │iniţiere (la │
│ │valorile │prima apariţie a│
│ │iniţiale, se │reacţiei │
│ │poate relua │adverse) sau cu │
│Trombocitopenie│administrarea │frecvenţă redusă│
│ │bendamustinei în│în doză de 100 │
│ │doze de 70 mg/ │mg zilnic (la a │
│ │mp. Se va │doua sau a treia│
│ │întrerupe │apariţie a │
│ │definitiv │reacţiei │
│ │administrarea │adverse).*) În │
│ │bendamustinei │cazul apariţiei │
│ │dacă sunt │celei de-a treia│
│ │necesare │reacţii adverse │
│ │reduceri │de │
│ │suplimentare ale│trombocitopenie │
│ │dozelor. │cu sângerare │
│ │ │semnificativă se│
│ │ │va întrerupe │
│ │ │definitiv │
│ │ │administrarea │
│ │ │acalabrutinibum.│
│ │ │Se va întrerupe │
│ │ │definitiv │
│ │ │administrarea a │
│ │ │acalabrutinibum │
│ │ │la a patra │
│ │ │apariţie a │
│ │ │reacţiei │
│ │ │adverse. │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se va întrerupe │
│ │ │administrarea │
│ │ │acalabrutinibum.│
│ │ │Odată ce │
│ │Se va întrerupe │toxicitatea s-a │
│ │administrarea │remis la grad ≤ │
│ │bendamustinei. │2 sau la │
│ │Odată ce │valorile │
│ │toxicitatea s-a │iniţiale, se │
│ │remis la grad ≤ │poate relua │
│ │2 sau la │administrarea │
│ │valorile │acalabrutinibum │
│Altă toxicitate│iniţiale, se va │cu doza de │
│hematologică de│relua │iniţiere (la │
│grad 4§) sau │administrarea │prima apariţie a│
│toxicitate de │bendamustinei în│reacţiei │
│grad 3 care nu │doze de 70 mg/ │adverse) sau cu │
│poate fi │mp. Se va │frecvenţă redusă│
│tratată │întrerupe │în doză de 100 │
│ │definitiv │mg zilnic (la a │
│ │administrarea │doua sau a treia│
│ │bendamustinei │apariţie a │
│ │dacă sunt │reacţiei │
│ │necesare │adverse).*) Se │
│ │reduceri │va întrerupe │
│ │suplimentare ale│definitiv │
│ │dozelor. │administrarea │
│ │ │acalabrutinibum │
│ │ │la a patra │
│ │ │apariţie a │
│ │ │reacţiei │
│ │ │adverse. │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se va întrerupe │
│ │ │administrarea │
│ │ │acalabrutinibum.│
│ │ │Odată ce │
│ │Se va întrerupe │toxicitatea s-a │
│ │administrarea │remis la grad 2 │
│ │bendamustinei. │sau la valorile │
│ │Odată ce │iniţiale, se va │
│ │toxicitatea s-a │relua │
│ │remis la grad 1 │administrarea │
│ │sau la valorile │acalabrutinibum │
│ │iniţiale, se va │în doza de │
│ │relua │iniţiere (la │
│Toxicitate │administrarea │prima apariţie a│
│nonhematologică│bendamustinei în│reacţiei │
│de grad 3 sau │doze de 70 mg/ │adverse) sau cu │
│mai mare │mp. Se va │frecvenţă redusă│
│ │întrerupe │în doză de 100 │
│ │definitiv │mg zilnic (la a │
│ │administrarea │doua sau a treia│
│ │bendamustinei │apariţie a │
│ │dacă sunt │reacţiei │
│ │necesare │adverse).*) Se │
│ │reduceri │va întrerupe │
│ │suplimentare ale│definitiv │
│ │dozelor. │administrarea │
│ │ │acalabrutinibum │
│ │ │la a treia │
│ │ │apariţie a │
│ │ │reacţiei │
│ │ │adverse. │
└───────────────┴────────────────┴────────────────┘
* Reacţiile adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Naţional Oncologic (Naţional Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) versiunea 4.03. +) În cazul în care nu au fost prezentate anumite toxicităţi în acest tabel, vă rugăm să consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului bendamustină. ++) Se va lua în considerare administrarea factorilor de creştere mieloizi înainte de ajustarea dozelor de bendamustină. §) Limfopenia de grad 4 este o reacţie adversă aşteptată în urma administrării tratamentului cu bendamustină şi rituximab. Pot fi efectuate modificări ale dozelor doar dacă medicul investigator consideră aceste modificări ca fiind importante clinic, precum în cazul apariţiei infecţiilor recurente. *) Dozele pot fi crescute la valorile iniţiale conform deciziei medicului investigator dacă pacientul tolerează doze reduse pentru ≥ 4 săptămâni. Pentru informaţii suplimentare privind tratamentul toxicităţilor vă rugăm să consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului fiecărui medicament administrat în asociere cu Acalabrutinibum. Particularităţi: Limfocitoza ca efect farmacodinamic: ● după iniţierea tratamentului, la unii dintre pacienţii cu LLC trataţi cu inhibitori de Bruton tirozin-kinază, s-a observat o creştere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creştere de ≥ 50% faţă de valoarea iniţială şi un număr absolut > 5000/mmc), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei; ● această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic şi NU trebuie considerată boală progresivă, în absenţa altor constatări clinice. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: ● Warfarina sau alţi antagonişti ai vitaminei K - nu trebuie administraţi concomitent cu Acalabrutinibum; ● În cazul unei intervenţii chirurgicale, trebuie analizate beneficiile şi riscurile întreruperii tratamentului cu Acalabrutinibum timp de cel puţin 3 zile înainte şi după intervenţie; ● Risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomandă: - testare pentru infecţie VHB înaintea începerii tratamentului; – la pacienţii cu serologie pozitivă VHB decizia începerii tratamentului se ia împreună cu un medic specialist în boli hepatice; – monitorizare atentă a purtătorilor de VHB, împreună cu un medic expert în boală hepatică, pentru depistarea precoce a semnelor şi simptomelor infecţiei active cu VHB, pe toată durata tratamentului şi apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia. ● Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerelor cutanate şi sfătuiţi să se protejeze de expunerea la soare; ● La pacienţii care dezvoltă fibrilaţie atrială în timpul tratamentului cu Acalabrutinibum, trebuie luată în considerare o evaluare detaliată a riscului de afecţiuni tromboembolice. La pacienţii cu risc înalt de afecţiuni tromboembolice, trebuie avut în vedere tratamentul strict controlat cu anticoagulante şi trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice decât Acalabrutinibum. ● Femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să nu rămână însărcinate pe durata tratamentului cu Acalabrutinibum. ● Mamele aflate în perioada de alăptare sunt sfătuite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu Acalabrutinibum şi timp de încă 2 zile după administrarea ultimei doze. ● Utilizarea concomitentă a sunătorii trebuie evitată deoarece poate scădea în mod impredictibil concentraţiile plasmatice de Acalabrutinibum. V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE) ● Se recomandă monitorizarea atentă pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologică (febră şi infecţii, sângerare) sau non-hematologică; ● Se recomandă monitorizarea hemogramei, funcţiei hepatice, renale, electroliţilor, EKG; efectuarea iniţial şi apoi monitorizare periodică sau la aprecierea medicului; ● Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia febrei, neutropeniei şi infecţiilor şi trebuie instituită terapia antiinfecţioasă adecvată, după caz; ● Se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacienţilor care prezintă volum tumoral crescut înainte de tratament şi luarea măsurilor corespunzătoare pentru sindromul de liză tumorală; ● Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerului cutanat de tip non-melanom. VI. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT Eficienţa tratamentului cu Acalabrutinibum în LLC şi LCM se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (Internaţional Workshop on CLL) respectiv IWG-NHL (Internaţional Working Group for non-Hodgkin's lymphoma): - criterii hematologice: dispariţia/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei şi trombopeniei, şi – clinic: reducerea/dispariţia adenopatiilor periferice şi organomegaliilor, a semnelor generale. VII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Tratamentul cu Acalabrutinibum se întrerupe: ● când apare progresia bolii sub tratament şi se pierde beneficiul clinic; ● când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză; ● sarcină. *2) *2) După o analiză atentă beneficiu-risc VIII. PRESCRIPTORI Medici cu specialitatea hematologie (sau, după caz, oncologie medicală)." 11. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 335 cod (N02CD02) se abrogă. 12. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 341 cod (L01EE04): DCI SELUMETINIB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 341 cod (L01EE04): DCI SELUMETINIB I. Indicaţie Selumetinib în monoterapie este indicat la copii cu vârsta de peste 3 ani, adolescenţi şi adulţi pentru tratamentul neurofibroamelor plexiforme (NP) inoperabile, simptomatice din neurofibromatoza de tip 1 (NF1). II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere: - copii ≥ 3 ani, adolescenţi şi adulţi cu suprafaţa corporală ≥ 0.55 mp care sunt capabili să înghită întreaga capsulă.* * Înaintea recomandării medicamentului la copii trebuie efectuat testul de deglutiţie. – Diagnostic de neurofibrom plexiform (NP)** simptomatic sau cu risc de morbiditate importantă*** inoperabil**** din neurofibromatoza de tip 1 (NF1). ** Confirmarea histologică nu este necesară în prezenţa unei bune caracterizări clinice şi radiologice a formaţiunii, dar oricând există suspiciunea unei degenerări maligne a neurofibromului plexiform *** Copiii, adolescenţii sau adulţii cu cel puţin o morbiditate legată de neurofibromul plexiform (durere, deformare, impotenţă funcţională) SAU copii/adolescenţii sau adulţii fără morbiditate semnificativă clinic, însă prezentând neurofibroame cu risc de a dezvolta morbidităţi - leziunile cervicale şi de la nivelul extremităţii cefalice, care pot compromite căile aeriene, vasele mari de la acest nivel, leziunile paraspinale care pot produce mielopatii, leziunile de plexuri brahiale sau lombare care pot produce compresiuni ale rădăcinilor nervoase şi afectare funcţională, leziunile care produc deformări semnificative (leziunile orbitale) sau care pot fi desfigurante, leziunile extremităţilor care produc hipertrofia membrelor şi impotenţa funcţională, leziuni care pot deveni dureroase. **** Prezenţa unui neurofibrom inoperabil este definită ca un NP care nu poate fi complet excizat chirurgical fără risc de morbiditate substanţială. Notă. Înaintea iniţierii tratamentului: - Pacienţii trebuie să nu prezinte boli sistemice severe necontrolate – Pacienţii trebuie să aibă funcţie cardiacă normală (fracţia de ejecţie peste limita inferioară acceptată a valorilor normale (LIN)) şi să nu fi avut boală cardiacă în antecedente (cu afectarea FEVS sau cu insuficienţă cardiacă), iar valorile tensiunii arteriale să fie normale pentru vârstă – Pacienţii trebuie să aibă numărul de neutrofile peste 1000/μl, numărul de trombocite peste 100.000/μl şi nivelul hemoglobinei peste 9g/dl – Pacienţii trebuie să aibă nivelul TGO până în 1,5 x limita superioară a normalului şi bilirubina până în 1,5 x limita superioară a normalului, cu excepţia persoanelor diagnosticate cu sindrom Gilbert – Pacienţii trebuie să aibă o rată de filtrare glomerulară peste 60 ml/min/1,73 mp sau un nivel normal de creatinină conform vârstei (Tabel 1). Tabel 1 - Nivelul normal al creatininei serice conform vârstei
┌──────────┬───────────────────────────┐
│ │Nivelul seric maxim al │
│Vârstă │creatininei │
│ │(mg/dl) │
├──────────┼───────────────────────────┤
│Sub 5 ani │0,8 │
├──────────┼───────────────────────────┤
│5-10 ani │1 │
├──────────┼───────────────────────────┤
│10-15 ani │1,2 │
├──────────┼───────────────────────────┤
│Peste 15 │1,5 │
│ani │ │
└──────────┴───────────────────────────┘
– Pacienţii de vârstă fertilă sunt sfătuiţi să folosească metode contraceptive – Pacientele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să aibă test de sarcină negativ la iniţiere şi la controalele ulterioare – Pacienţii şi aparţinătorii legali trebuie să semneze consimţământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere şi oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate pe parcursul perioadei în care se administrează tratamentul. 2. Criterii de excludere: - Refuzul pacienţilor şi aparţinătorilor legali de a semna consimţământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere şi oprire a tratamentului, precum şi lipsa acceptului de a se prezenta periodic la evaluările standardizate pe parcursul perioadei în care se administrează tratamentul. – Selumetinib nu trebuie administrat pacienţilor care nu pot sau nu vor să înghită capsula întreagă – Insuficienţă cardiacă grad III-IV NYHA – Insuficienţă hepatică severă – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi în RCP – Boală sistemică severă sau necontrolată (instabilă sau necompensată respiratorie, cardiacă, hepatică, renală, infecţie activa inclusiv hepatita B, C, HIV, diateze hemoragice active sau transplant renal – Vârstă fertilă şi nu se folosesc mijloace contraceptive – Sarcină sau alăptare – Tratament radioterapic, chimioterapic, imunologic, biologic sau tratament hormonal direcţionat împotriva tumorii – Gliom de nerv optic sau alte neoplazii ce necesita sau urmează deja tratament cu chimioterapie sau radioterapie – Necesitatea efectuării unei intervenţii chirurgicale elective pentru neurofibrom plexiform în primele 3 luni de la iniţierea tratamentului – Afecţiuni oftalmologice precum detaşare a epiteliului pigmentar retinian (RPED), retinopatie seroasă centrală (CSR) în prezent sau în antecedente, sau dacă presiunea intraoculară a venei retiniene (PIO) este în afara limitelor normale pentru copii sau glaucom necontrolat (indiferent de PIO) . – Greaţă refractară şi vărsături, boli gastrointestinale cronice (de exemplu, boală inflamatorie intestinală) sau rezecţie intestinală semnificativă care ar afecta negativ absorbţia sau biodisponibilitatea medicamentului administrat oral. – Contraindicaţii de efectuare a imagisticii RMN sau cei care au proteze ortopedice sau dentare ce ar interfera cu evaluarea volumetrică a neurofibromului plexiform prin imagistică RMN III. Tratament 1. Administrare: - Selumetinib este un preparat sub formă de capsule, în 2 concentraţii: capsule de 10 mg şi capsule de 25 mg. – Doza recomandată de selumetinib este de 25 mg/mp din aria suprafeţei corporale (ASC), administrată oral de două ori pe zi (aproximativ la fiecare 12 ore). – Administrarea la adulţi, copii şi adolescenţi este individualizată în funcţie de ASC (mg/mp) şi doza este rotunjită la doza cea mai apropiată, de 5 mg sau 10 mg, care se poate obţine (până la doza maximă de 50 mg administrată o dată). Capsulele de selumetinib de concentraţii diferite pot fi combinate pentru a obţine doza necesară (Tabelul 2). Tabelul 2 - Doza recomandată în funcţie de suprafaţa corporală*
┌──────────────────────────────────────┐
│ │
├────────────┬─────────────────────────┤
│0,55 - 0,69 │20 mg dimineaţa şi 10 mg │
│mp │seara │
├────────────┼─────────────────────────┤
│0,70 - 0,89 │20 mg de două ori/zi │
│mp │ │
├────────────┼─────────────────────────┤
│0,90 - 1,09 │25 mg de două ori/zi │
│mp │ │
├────────────┼─────────────────────────┤
│1,10 - 1,29 │30 mg de două ori/zi │
│mp │ │
├────────────┼─────────────────────────┤
│1,30 - 1,49 │35 mg de două ori/zi │
│mp │ │
├────────────┼─────────────────────────┤
│1,50 - 1,69 │40 mg de două ori/zi │
│mp │ │
├────────────┼─────────────────────────┤
│1,70 - 1,89 │45 mg de două ori/zi │
│mp │ │
├────────────┼─────────────────────────┤
│≥ 1,90 mp │50 mg de două ori/zi │
├────────────┴─────────────────────────┤
│* Doza recomandată pntru pacienţii cu │
│suprafaţă corporală mai mică de 0,55 │
│mp nu a fost stabilită. │
└──────────────────────────────────────┘
2. Perioada de tratament: Tratamentul cu Selumetinib trebuie continuat atât timp cât este observat beneficiul clinic sau până la progresia NP sau până la apariţia unei toxicităţi intolerabile (peste Grad 2 - a se vedea Tabelul 4) 3. Doză omisă. Dacă este omisă o doză de Selumetinib, aceasta trebuie administrată numai dacă au rămas mai mult de 6 ore până la următoarea doză stabilită. 4. Vărsături. Dacă apar vărsături după administrarea Selumetinib, nu trebuie să se utilizeze o doză suplimentară. Pacientul trebuie să continue cu următoarea doză stabilită. 5. Modificarea dozei Întreruperea şi/sau reducerea dozei sau oprirea permanentă a administrării selumetinib pot fi necesare pe baza siguranţei şi a tolerabilităţii individuale. Reducerile recomandate ale dozelor sunt prezentate în Tabelul 3 şi pot necesita divizarea dozei zilnice în două administrări de concentraţii diferite sau administrarea tratamentului ca doză zilnică unică. Tabelul 3 - Recomandările privind reducerea dozelor în cazul reacţiilor adverse
┌──────────┬──────────────┬───────────────┬───────────────┐
│ │Doza iniţială │Prima reducere │A doua reducere│
│Aria │de │a dozei │a dozei │
│suprafeţei│Selumetinib*a)│(mg/doză) │(mg/doză)*b). │
│corporale │(mg/de două ├─────────┬─────┼─────────┬─────┤
│ │ori pe zi) │Dimineaţa│Seara│Dimineaţa│Seara│
├──────────┼──────────────┼─────────┼─────┼─────────┴─────┤
│0,55 - │20 mg │ │ │ │
│0,69 mp │dimineaţa şi │10 │10 │10 o dată/zi │
│ │10 mg seara │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼─────────┼─────┼─────────┬─────┤
│0,70 - │20 │20 │10 │10 │10 │
│0,89 mp │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│0,90 - │25 │25 │10 │10 │10 │
│1,09 mp │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│1,10 - │30 │25 │20 │20 │10 │
│1,29 mp │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│1,30 - │35 │25 │25 │25 │10 │
│1,49 mp │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│1,50 - │40 │30 │30 │25 │20 │
│1,69 mp │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│1,70 - │45 │35 │30 │25 │20 │
│1,89 mp │ │ │ │ │ │
├──────────┼──────────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│≥ 1,90 mp │50 │35 │35 │25 │25 │
└──────────┴──────────────┴─────────┴─────┴─────────┴─────┘
*a) În funcţie de suprafaţa corporală, conform Tabelului 2. *b) Se întrerupe permanent tratamentul la pacienţii care nu pot tolera Selumetinib după două reduceri de doză. Modificările dozei pentru controlul reacţiilor adverse asociate cu acest medicament sunt prezentate în Tabelul 4. Tabelul 4 - Recomandări privind modificarea dozelor în cazul reacţiilor adverse
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Grad CTCAE* │Modificarea recomandată│
│ │a dozei │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Grad 1 sau 2 │ │
│(tolerabile - │Se continuă tratamentul│
│pot fi │şi se monitorizează │
│controlate cu │conform indicaţiilor │
│tratament de │clinice │
│suport) │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Se întrerupe │
│Grad 2 │tratamentul până │
│(intolerabile │toxicitatea este de │
│- nu pot fi │grad 0 sau 1 şi se │
│controlate cu │reduce doza cu un nivel│
│tratament de │la reluarea │
│suport) sau │tratamentului (vezi │
│ │Tabelul 3) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Se întrerupe │
│ │tratamentul până │
│ │toxicitatea este de │
│Grad 3 │grad 0 sau 1 şi se │
│ │reduce doza cu un nivel│
│ │la reluarea │
│ │tratamentului (vezi │
│ │Tabelul 3). │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Grad 4 │Se ia în considerare │
│ │oprirea tratamentului │
└──────────────┴───────────────────────┘
* Criterii de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCAE) Modificarea dozei în caz de Insuficienţă hepatică. Pe baza studiilor clinice nu este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Doza de iniţiere trebuie redusă la 20 mg/mp suprafaţă corporală, de două ori pe zi la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (vezi Tabelul 5). Administrarea Selumetinib este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Modificările dozei în caz de Insuficienţă renală Pe baza studiilor clinice se anticipează că insuficienţa renală nu va avea o influenţă importantă asupra expunerii la selumetinib, de aceea nu este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă sau la pacienţii cu afecţiune renală în stadiu terminal (ARST). Creşterea nivelului creatinkinazei serice (CK) este de obicei asimptomatică sau poate să asocieze mialgii şi nu impune modificări ale dozelor de tratament. Modificările dozei în caz de reacţii adverse dependente de doza Dacă pacientul experimentează o reacţie adversă depedent de doza se va întrerupe medicaţia. Dacă la 21 de zile de la întreruperea tratamentului la reevaluare respectiva reacţie adversă este reclasificată ca fiind cel mult de gradul 1 (vezi Tabel 4) se poate relua administrarea medicaţiei, dar doza va fi scăzută cu 20%. Dacă la 21 de zile de la întreruperea tratamentului se constată persistenţa reacţiilor adverse constatate, tratamentul este oprit definitiv. Dacă sub doza redusă se constată reapariţia reacţiilor adverse documentate anterior tratamentul este oprit definitiv. Pacientul va rămâne sub monitorizare până la rezoluţia totală a reacţiilor adverse. IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: a) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţia cutanată tranzitorie (inclusiv maculopapulară şi acneiformă), paronichia (panariţiu) şi modificări ale firului de păr au fost raportate foarte frecvent în studiile clinice pivot. Erupţia cutanată tranzitorie pustulară, modificări ale culorii părului şi xerodermia au fost mai frecvent observate la copiii mai mici (vârsta cuprinsă între 3-11 ani), iar erupţia cutanată tranzitorie acneiformă a fost observată mai frecvent la copii după instalarea pubertăţii (vârsta cuprinsă între 12-16 ani). b) Administrare suplimentară de vitamina E Capsulele de Selumetinib conţin vitamina E: cele de 10 mg conţin 32 mg de vitamina E sub forma excipientului D-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinat (TPGS), iar cele de 25 mg conţin 36 mg. Dozele mari de vitamina E pot creşte riscul de hemoragie la pacienţii care utilizează concomitent anticoagulante sau antiagregante plachetare (de exemplu, warfarină sau acid acetilsalicilic). Din acest motiv nu se recomandă administrarea de vitamina E concomitent cu Selumetinib. Evaluările tratamentului cu anticoagulante, inclusiv raportul internaţional normalizat sau timpul de protrombină, trebuie efectuate mai frecvent pentru a detecta momentul în care sunt necesare modificările dozei de anticoagulant sau antiagregant plachetar. c) Risc de sufocare Selumetinib este disponibil sub formă de capsule care trebuie înghiţite întregi. Unii pacienţi, mai ales copiii cu vârsta < 6 ani, pot prezenta risc de sufocare cu capsula, din motive de dezvoltare, anatomice sau psihologice. Prin urmare, selumetinib nu trebuie administrat pacienţilor care nu pot sau nu vor să înghită capsula întreagă. d) Femei aflate la vârsta fertilă Nu există date privind utilizarea selumetinib la femeile gravide. Selumetinib nu este recomandat în timpul sarcinii şi nici femeilor aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Dacă o pacientă sau parteneră unui pacient care utilizează Selumetinib rămâne gravidă, aceasta trebuie informată despre riscul potenţial pentru făt. e) Interacţiuni medicamentoase: - Evaluarea tratamentului anticoagulant trebuie efectuat mai frecvent la pacienţii care utilizează concomitent medicamente anticoagulante sau antiagregante plachetare – Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, claritromicină, suc de grapefruit, ketoconazol pe cale orală) sau CYP2C19 (de exemplu, ticlopidină) trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru evenimente adverse şi doza de selumetinib trebuie redusă. – Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină şi fluconazol) şi CYP2C19 (de exemplu, omeprazol) trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru evenimente adverse şi doza de selumetinib trebuie redusă. – În cazul pacienţilor de sex feminin trebuie efectuat un test de sarcină înainte de iniţierea tratamentului şi oricând există suspiciunea unei posibile sarcini. – Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, rifampicină, carbamazepină, sunătoare) sau inductori moderaţi ai CYP3A4 cu Selumetinib trebuie evitată. – Efectul selumetinib asupra expunerii la contraceptive orale nu a fost evaluat. Prin urmare, utilizarea unei metode contraceptive suplimentare trebuie recomandată persoanelor de sex feminine care utilizează contraceptive hormonale. V. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Se va efectua în centrul în care s-a iniţiat tratamentul, conform Anexei 1 VI. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată de către medicul prescriptor în funcţie de recomandările din RCP, astfel: - Lipsa beneficiului clinic. – Progresia sau reluarea progresiei neurofibromului plexiform obiectivată de către medicul prescriptor. – Apariţia unei toxicităţi inacceptabile la medicament. – Reducere a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) simptomatică sau reducere FEVS de grad 3 sau 4 (tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt şi trebuie efectuat imediat un consult cardiologic). – Apariţia valorilor anormale ale analizelor de laborator pentru funcţia hepatică trebuie controlată prin întreruperea sau reducerea dozei sau oprirea tratamentului. – Diagnostic de detaşare a epiteliului pigmentar retinian (DEPR) sau retinopatie seroasă centrală (RSC) cu acuitate vizuală redusă (se întrerupe până la rezolvare; se reduce doza de selumetinib cu un nivel la reluarea terapiei). – Dacă se stabileşte diagnosticul de OVR (ocluzie venoasă retiniană), tratamentul cu Selumetinib trebuie oprit permanent. – La pacienţii care nu tolerează Selumetinib după 2 reduceri ale dozelor. – Dacă pacientul decide ca vrea să întrerupă tratamentul este liber să o facă, fără a afecta deciziile terapeutice ulterioare – Toxicitate care nu poate fi gestionată, evaluată de către medicul prescriptor – Sarcina – Lipsa de complianţa a pacientului care duce la urmărirea inconstantă, pierderea legăturii cu pacientul, în ciuda eforturile medicului. VII. Prescriptori Decizia de tratament trebuie să fie bazată pe evaluarea individualizată a pacientului cu privire la beneficiile terapiei în raport cu riscurile potenţiale, realizată într-un centru cu experienţă pentru diagnosticarea, tratarea şi monitorizarea neurofibromatozei 1 (NF1). La COPII: Tratamentul cu Selumetinib trebuie iniţiat în condiţiile în care se pot îndeplini toate nevoile de evaluare bazală şi de urmărire periodică, fiind asumat de către minim 2 membri ai echipei multidisciplinare formate din: medic neurolog pediatru, medic oncolog pediatru şi medic genetică medicală Continuarea tratamentului se poate face de către un medic din specialitatea: neurologie pediatrică, oncologie pediatrică, genetică medicală şi pediatrie. La ADULŢI: Tratamentul cu Selumetinib trebuie iniţiat în condiţiile în care se pot îndeplini toate nevoile de evaluare bazală şi de urmărire periodică, fiind asumat de către un medic din una din următoarele specialităţi: Neurologie, Oncologie, Genetica Medicală în urma unei decizii în echipa multidisciplinară. Continuarea tratamentului se poate face de către un medic din specialitatea: neurologie, oncologie, genetică medicală. Modificările dozei în cazul reducerii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS): În situaţiile asimptomatice cu reducerea FEVS cu =10 puncte procentuale faţă de momentul iniţial şi sub limita inferioară acceptată a valorilor normale (LIN), tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt până la rezolvare. După rezolvare, doza de selumetinib trebuie redusă cu un nivel la reluarea tratamentului (vezi Tabelul 3). La pacienţii cu reducere FEVS simptomatică sau reducere FEVS de grad 3 sau 4, tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt şi trebuie efectuat imediat un consult cardiologic. Modificările dozei în cazul toxicităţii oculare: Tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt la pacienţii diagnosticaţi cu detaşare a epiteliului pigmentar retinian (DEPR) sau retinopatie seroasă centrală (RSC) cu acuitate vizuală redusă, până la rezolvare; se reduce doza de selumetinib cu un nivel la reluarea terapiei (vezi Tabelul 3). La pacienţii diagnosticaţi cu DEPR sau RSC fără acuitate vizuală redusă, evaluarea oftalmologică trebuie făcută la interval de 3 săptămâni până la rezolvare. La pacienţii diagnosticaţi cu ocluzie venoasă retiniană (OVR), tratamentul cu selumetinib trebuie oprit permanent. Ajustarea dozei pentru administrarea concomitentă cu inhibitori CYP3A4 sau CYP2C19: Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP3A4 sau CYP2C19 nu este recomandată şi trebuie luaţi în considerare agenţi alternativi. Dacă un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A4 sau CYP2C19 trebuie administrat concomitent, reducerea recomandată a dozei de Selumetinib este după cum urmează: dacă un pacient utilizează în prezent 25 mg/mp de două ori/zi, doza se reduce la 20 mg/mp de două ori/zi. Dacă un pacient utilizează în prezent 20 mg/mp de două ori/zi, doza se reduce la 15 mg/mp de două ori/zi ( Tabelul 5). Tabelul 5 - Doza recomandată pentru a obţine un nivel de 20 mg/mp sau 15 mg/mp de două ori/zi
┌──────────┬───────────────┬───────────────┐
│ │20 mg/mp de │15 mg/mp de │
│Aria │două ori pe zi │două ori pe zi │
│suprafeţei│(mg/doză) │(mg/doză) │
│corporale ├─────────┬─────┼─────────┬─────┤
│ │Dimineaţa│Seara│Dimineaţa│Seara│
├──────────┼─────────┼─────┼─────────┴─────┤
│0,55 - │10 │10 │10 mg o dată/zi│
│0,69 mp │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────┼─────────┬─────┤
│0,70 - │20 │10 │10 │10 │
│0,89 mp │ │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│0,90 - │20 │20 │20 │10 │
│1,09 mp │ │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│1,10 - │25 │25 │25 │10 │
│1,29 mp │ │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│1,30 - │30 │25 │25 │20 │
│1,49 mp │ │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│1,50 - │35 │30 │25 │25 │
│1,69 mp │ │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│1,70 - │35 │35 │30 │25 │
│1,89 mp │ │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────┼─────────┼─────┤
│≥ 1,90 mp │40 │40 │30 │30 │
└──────────┴─────────┴─────┴─────────┴─────┘
ANEXA 1
┌──────────────────┬─────────────┬────────┬─────────┬────────┬────────────┐
│ │ │ │Ulterior │La │ │
│ │ │Lunar │la │fiecare │ │
│ │ │(în │fiecare 3│6 luni │Investigaţii│
│Monitorizare* │La iniţierea │primele │luni (pe │(din al │efectuate │
│ │tratamentului│3 luni │durata │doilea │anual │
│ │ │de la │primului │an de la│ │
│ │ │inţiere)│an de la │iniţiere│ │
│ │ │ │iniţiere)│) │ │
├──────────────────┼─────────────┼────────┼─────────┼────────┼────────────┤
│Examen clinic │ │ │ │ │ │
│Examen clinic │ │ │ │ │ │
│general, │ │ │ │ │ │
│neurologic, │ │ │ │ │ │
│oncologic │ │ │ │ │ │
│Parametri de │X │X │X │X │ │
│creştere: talia, │ │ │ │ │ │
│greutatea, │ │ │ │ │ │
│perimetrul │ │ │ │ │ │
│cranian, suprafaţa│ │ │ │ │ │
│corporală │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼────────┼─────────┼────────┼────────────┤
│Analize de │ │ │ │ │ │
│laborator │ │ │ │ │ │
│Hemoleucograma │ │ │ │ │ │
│Frotiu de sânge │ │ │ │ │ │
│periferic şi │ │ │ │ │ │
│reticulocite │ │ │ │ │ │
│Transaminaze (TGO,│ │ │ │ │ │
│TGP, GGT) │ │ │ │ │ │
│Bilirubină totală,│ │ │ │ │ │
│directă, indirectă│ │ │ │ │ │
│Fosfataza alcalină│ │ │ │ │ │
│Proteinele totale │ │ │ │ │ │
│Albumină │X │X** │X │X │ │
│Profil coagulare │ │ │ │ │ │
│Uree │ │ │ │ │ │
│Creatinină │ │ │ │ │ │
│Acid uric │ │ │ │ │ │
│lonogramă Dozarea │ │ │ │ │ │
│CK totală şi │ │ │ │ │ │
│fracţiuni Examenul│ │ │ │ │ │
│sumar de urină │ │ │ │ │ │
│Test de sarcină la│ │ │ │ │ │
│adolescentele │ │ │ │ │ │
│active sexual care│ │ │ │ │ │
│nu folosesc │ │ │ │ │ │
│contraceptive │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼────────┼─────────┼────────┼────────────┤
│Serologia pentru │ │ │ │X (la │ │
│HIV, HVB, HVC │X │ │ │fiecare │ │
│ │ │ │ │6 luni) │ │
├──────────────────┼─────────────┼────────┼─────────┼────────┼────────────┤
│Evaluare │ │ │ │ │ │
│cardiologică │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼────────┼─────────┼────────┼────────────┤
│Ecocardiografia cu│X │ │X │X *** │ │
│calcularea FEVS │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼────────┼─────────┼────────┼────────────┤
│Electrocardiograma│X │X │X │X │ │
├──────────────────┼─────────────┼────────┼─────────┼────────┼────────────┤
│Evaluarea │ │ │ │ │ │
│oftalmologică │ │ │ │ │ │
│Acuitate vizuală │X │ │ │ │X**** │
│Examenul fundului │ │ │ │ │ │
│de ochi │ │ │ │ │ │
│Câmp vizual │ │ │ │ │ │
├──────────────────┼─────────────┼────────┼─────────┼────────┼────────────┤
│Imagistică │ │ │ │ │ │
│(Imagerie prin │ │ │ │ │X (maxim la │
│rezonanţă │X │ │ │X │2 ani) │
│magnetică= IRM │ │ │ │ │ │
│1,5T) │ │ │ │ │ │
└──────────────────┴─────────────┴────────┴─────────┴────────┴────────────┘
* se poate realiza oricând apar reacţii adverse sau se suspicionează lipsa răspunsului terapeutic ** lunar în primele 6 luni de tratament *** la 3-6 săptămâni, până la normalizarea funcţiei cardiace dacă tratamentul se înterupe datorită scăderii fracţiei de ejecţie ca urmare a administrării de Selumetinib **** anual dacă nu raportează tulburări vizuale nou apărute/ la intervale de 3 săptămâni, până la rezolvare la pacienţii diagnosticaţi cu DEPR sau RSC fără acuitate vizuală redusă/ dacă se constată detaşarea epiteliului pigmentar asociată administrării de Selumetinib, se va înterupe tratamentul şi pacientul va face un examen OCT din 3 în 3 săptămâni, până se constată normalizarea aspectului imagistic." 13. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 379 cod (C10AX16): DCI INCLISIRAN se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 379 cod (C10AX16): DCI INCLISIRAN I. Indicaţii (face obiectul unui contract cost-volum) Inclisiran este indicat la adulţii pest 18 ani cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă şi non familială) sau dislipidemie mixtă, ca adjuvant la regimul alimentar, respectând criteriile de includere. II. Criterii de includere şi continuare: ● adulţi cu vârsta > 18 ani cu cu hipercolesterolemie familială, cu risc cardiovascular estimat crescut şi foarte crescut, fără boală aterosclerotică dovedită, aflaţi pe doza maximă tolerată de statină şi/sau ezetimib, care nu ating valorile ţintă ale LDL- colesterolului. Diagnosticul de hipercolesterolemie primară demonstrată se va pune pe baza "Dutch Criteria for Familial Hypercholesterolemia": (scor ≥ 9). https://www.mdcalc.com/calc/3818/dutch-criteria-familial-hypercholesterolemia-fh. Se administrează: - în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipeminate sau – în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipemiante, la pacienţii care nu tolerează statine sau la care administrarea unei statine este contraindicată ● adulţii cu vârsta > 18 ani ,cu diabet zaharat cu risc cardiovascular crescut şi foarte crescut, fără boală cardiovasculară, cu dislipidemie mixtă, care nu ating ţintă LDL cu statina şi/sau ezetimib în doza maxima. Se administrează: - în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipeminate sau – în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipemiante, la pacienţii care nu tolerează statine sau la care administrarea unei statine este contraindicată ● adulţi cu vârsta > 18 ani, care se afla în tratament cronic cu Inclisiran din surse de finanţare diferite de FNUASS. Diagnosticul de hipercolesterolemie primară şi dislipidemie mixtă se confirmă după excluderea cauzelor secundare pe baza tabloului clinic şi explorărilor paraclinice, după caz: diabet zaharat cu deficit sever de insulină (profilul lipidic va fi reevaluat după optimizarea controlului glicemic), consum de alcool, sindrom nefrotic, boală cronică de rinichi în stadii avansate, hipotiroidism necontrolat, ciroză biliară primitivă sau alte boli hepatice colestatice, utilizarea de medicamente cu potenţial de inducere a unor dislipidemii secundare care se vor opri pentru excluderea lor drept cauză doar în măsura în care este posibil şi bilanţul lipidic va fi reevaluat. III. Doze şi mod de administrare Doza recomandată este de 284 mg de Inclisiran administrată sub formă de injecţie subcutanată: iniţial, din nou după 3 luni, apoi la fiecare 6 luni. Doze omise: dacă o doză programată este omisă cu mai puţin de 3 luni, Inclisiran trebuie să fie administrat imediat şi dozele următoare trebuie să fie administrate în continuare conform schemei iniţiale a pacientului. Dacă o doză programată este omisă cu mai mult de 3 luni, trebuie începută din nou schema de dozare: Inclisiran trebuie administrat iniţial, din nou după 3 luni, apoi la fiecare 6 luni. Ţintele recomandate pentru LDL-colesterol sunt:
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Clase de risc │Ţinta de LDL-colesterol│
│cardiovascular│ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │< 40 mg/dl si reducerea│
│RCV extrem │cu ≥ 50% din valoarea │
│ │pre-tratament │
├──────────────┼───────────────────────┤
│RCV foarte │< 55 mg/dl si reducerea│
│crescut │cu ≥ 50% din valoarea │
│ │pre-tratament │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │< 70 mg/dl si reducerea│
│RCV crescut │cu ≥ 50% din valoarea │
│ │pre-tratament │
├──────────────┼───────────────────────┤
│RCV moderat │< 100 mg/dl │
├──────────────┼───────────────────────┤
│RCV scăzut │< 116 mg/dl │
└──────────────┴───────────────────────┘
IV. Mod de administrare Administrare subcutanată. Inclisiran este disponibil pentru administrare sub formă de injecţie subcutanată în abdomen; alte locuri de administrare a injecţiei includ partea superioară a braţului sau coapsei. Injecţiile nu trebuie administrate în zone cu boală dermatologică activă sau leziuni, cum sunt arsuri solare, erupţii cutanate tranzitorii, inflamaţii sau infecţii ale pielii. Fiecare doză de 284 mg este administrată folosind o singură seringă preumplută. Fiecare seringă preumplută este exclusiv de unică folosinţă. V. Grupe speciale de pacienţi 1. Vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste această vârstă). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. 2. Insuficienţă hepatică. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A Child-Pugh) sau moderată (clasa B ChildPugh). Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh). Inclisiran trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. 3. Insuficienţă renală. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă sau la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal. Experienţa privind Inclisiran la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată. Inclisiran trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. 4. Hemodializă. Efectul hemodializei asupra farmacocineticii Inclisiran nu a fost studiat. Având în vedere că Inclisiran este eliminat pe cale renală, nu trebuie efectuată hemodializa timp de minimum 72 ore de la administrarea dozei de Inclisiran. 5. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea. Nu sunt disponibile date privind efectul Inclisiran asupra fertilităţii umane. Datele provenite din utilizarea Inclisiran la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Este de preferat să se evite utilizarea Inclisiran în timpul sarcinii. Nu se cunoaşte dacă Inclisiran se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Inclisiran, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. 6. Copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea Inclisiran la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. VI. Precauţii de administrare Dacă apar semne sau simptome de reacţii alergice grave, trebuie întrerupt tratamentul cu Inclisiran şi iniţiat un tratament simptomatic adecvat. Inclisiran trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min/1,73 mp). Inclisiran trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. VII. Întreruperea tratamentului Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist care a iniţiat şi monitorizat tratamentul. VIII. Prescriptori Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicul diabetolog, cardiolog, sau internist, cu posibilitatea continuării tratamentului şi de către medicul de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 14. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 382, cod (L04AA58): DCI EFGARTIGIMODUM ALFA se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 382, cod (L04AA58): DCI EFGARTIGIMODUM ALFA I. Indicaţie Efgartigimodum Alfa este indicat ca terapie adăugată la terapia standard la pacienţii adulţi cu Miastenia gravis generalizată (gMG) cu anticorpi anti-receptor acetilcolină (AChR). II. Criterii de includere: - vârsta > 18 ani – diagnostic de miastenia gravis forma generalizată (gMG) – clasificare MGFA II-IV – anticorpi anti-receptor acetilcolină (AChR) – pacient aflat în tratament sau tratat anterior cu cel puţin o terapie standard (corticosteroizi sau imunosupresoare non-steroidiene) sau pacient care prezintă contraindicaţii, intoleranţă ori reacţii adverse care impun întreruperea terapiei standard. III. Criterii de excludere: - miastenia gravis forma oculară clasificare MGFA I – lipsă anticorpi anti-receptor acetilcolină (AChR) – tratament cu imunoglobuline umane cu administrare intravenoasă sau schimb plasmatic/plasmafereză în ultima lună lipsa unui tratament convenţional anterior administrării terapiei cu Efgartigimodum Alfa IV. Tratament: Evaluare pre-terapeutică a. Examen clinic neurologic complet b. Examen clinic (şi paraclinic unde este necesar) prin scalele QMG, MMT, MG-QoL15r c. Aplicare a chestionarului MG-ADL (anterior fiecărei infuzii) d. Analize serologice: hemoleucogramă completă, glicemie, uree, creatinină, AST, ALT, CK, CKMB, CRP, sumar de urină înainte de infuzia 1 din fiecare ciclu de tratament Doze: Tratamentul cu Efgartigimodum Alfa trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătăţii şi sub supravegherea unui medic experimentat în abordarea terapeutică a pacienţilor cu tulburări neuromusculare. Forme de prezentare: Formula intravenoasă: Efgartigimodum Alfa 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Fiecare flacon de 20 ml conţine Efgartigimodum Alfa 400 mg (20 mg/ml). Formula injectabilă: Efgartigimodum Alfa 1000 mg soluţie injectabilă. Fiecare flacon conţine Efgartigimodum Alfa 1000 mg în 5,6 ml (180 mg/ml). Formula intravenoasă. Doza recomandată este de 10 mg/kg sub formă de perfuzie intravenoasă care va fi administrată în cicluri de perfuzare o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. Ciclurile de tratament ulterioare trebuie administrate conform evaluării clinice. Evaluarea clinică se recomandă la cel mult 4 săptămâni după încheierea fiecărui ciclu de tratament. Frecvenţa ciclurilor de tratament poate varia în funcţie de pacient. La pacienţii cu o greutate de 120 kg sau mai mare, doza recomandată este de 1200 mg (3 flacoane) pe perfuzie Formula injectabilă. Primul ciclu de tratament şi prima administrare a celui de al doilea ciclu de tratament trebuie administrate de către sau sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătăţii. Tratamentele ulterioare trebuie administrate de un profesionist din domeniul sănătăţii sau pot fi administrate la domiciliu de către un pacient sau de către persoana care îl îngrijeşte după o instruire corespunzătoare privind tehnica de injectare subcutanată. Doza recomandată este de 1000 mg care va fi administrată subcutanat în cicluri de injectare o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. Tratamentele ulterioare trebuie administrate conform evaluării clinice. Frecvenţa ciclurilor de tratament poate varia în funcţie de pacient. În cadrul programului de dezvoltare clinică, cel mai devreme moment pentru iniţierea următorului ciclu de tratament a fost după 7 săptămâni de la prima perfuzie din ciclul anterior. La pacienţii cărora în prezent li se administrează Efgartigimodum Alfa intravenos, soluţia pentru injectare subcutanată poate fi folosită ca alternativă. Nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea la pacienţii care schimbă formulările în timpul aceluiaşi ciclu. Doză omisă Trebuie respectat un interval de cel puţin 3 zile între două administrări consecutive. Atunci când administrările nu pot fi efectuate la momentul programat, acestea trebuie efectuate cât mai curând posibil şi cu cel puţin 3 zile înainte de următoarea administrare. Dacă mai sunt mai puţin de 3 zile până la următoarea administrare, doza omisă nu mai trebuie administrată şi următoarea doză trebuie administrată la momentul programat. Efgartigimodum Alfa - Mod de administrare Forme de prezentare: Formula intravenoasă: Efgartigimodum Alfa 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Fiecare flacon de 20 ml conţine Efgartigimodum Alfa 400 mg (20 mg/ml). Formula injectabilă: Efgartigimodum Alfa 1000 mg soluţie injectabilă. Fiecare flacon conţine Efgartigimodum Alfa 1000 mg în 5,6 ml (180 mg/ml). Formula intravenoasă. Acest medicament trebuie administrat numai prin perfuzie intravenoasă în decurs de 1 oră. Înainte de administrare, acesta trebuie diluat cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) Folosind formula din tabelul de mai jos, se calculează doza de Efgartigimodum Alfa necesară, în funcţie de greutatea corporală a pacientului la doza recomandată de 10 mg/kg. Pentru pacienţii care cântăresc peste 120 kg, folosiţi o greutate corporală de 120 kg pentru a calcula doza. Doza totală maximă pe perfuzie este 1200 mg. Fiecare flacon conţine 400 mg de Efgartigimodum Alfa la o concentraţie de 20 mg/ml.
┌───────────────────────────┬──────────┐
│Pasul 1 - Calculaţi doza │10 mg/kg x│
│(mg) │greutate │
│ │(kg) │
├───────────────────────────┼──────────┤
│Pasul 2 - Calculaţi volumul│doza (mg) │
│de concentrat (ml) │÷ 20 mg/ml│
├───────────────────────────┼──────────┤
│ │volum de │
│Pasul 3 - Calculaţi numărul│concentrat│
│dc flacoane │(ml) ÷ 20 │
│ │ml │
├───────────────────────────┼──────────┤
│Pasul 4 - Calculaţi volumul│125 ml - │
│de soluţie pentru injecţie │volum de │
│de clorură dc sodiu 9 mg/ml│concentrat│
│(0,9%) (ml) │(ml) │
└───────────────────────────┴──────────┘
Tratamentul corespunzător pentru reacţii legate de perfuzie şi hipersensibilitate trebuie să fie uşor accesibil înainte de administrarea Efgartigimodum Alfa. Diluare: - La o inspecţie vizuală, conţinutul flaconului trebuie să fie limpede spre uşor opalescent, incolor până la uşor gălbui şi fără materii particulate. Dacă observaţi particule vizibile şi/sau dacă lichidul din flacon este decolorat, flaconul nu trebuie utilizat. Nu scuturaţi flacoanele. – În condiţii aseptice în timpul preparării soluţiei diluate: ● Extrageţi uşor cantitatea necesară de Efgartigimodum Alfa din numărul corespunzător de flacoane cu o seringă şi un ac sterile. Eliminaţi orice cantitate neutilizată din flacoane. ● Transferaţi doza calculată de medicament într-o pungă de perfuzie. ● Diluaţi medicamentul extras prin adăugarea cantităţii calculate de soluţie pentru injecţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a ajunge la un volum total de 125 ml. ● Răsturnaţi uşor punga de perfuzie care conţine medicamentul diluat fără a o scutura pentru a asigura o amestecare metodică a medicamentului şi a diluantului. Administrare: - Inspectaţi soluţia vizual pentru particule înainte de administrare. – Perfuzaţi în total 125 ml de medicament diluat în decurs de 1 oră, folosind un filtru de 0,2 pm. – Administraţi întreaga cantitate de soluţie, amorsând întreaga linie cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru injecţie la sfârşit. – Efgartigimodum Alfa trebuie administrat imediat după diluare, iar perfuzia cu soluţie diluată trebuie finalizată în decurs de 4 ore de diluare. – Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 de ore la 2°C până la 8°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepţia cazului în care metoda de diluare exclude riscurile de contaminare microbiană. – Dacă nu este utilizat imediat, duratele şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului. A nu se congela. Înainte de administrare, lăsaţi medicamentul diluat să ajungă la temperatura camerei. Încheiaţi perfuzarea în decurs de 4 ore de la scoaterea acesteia din frigider. Medicamentul diluat nu trebuie încălzit în nicio altă manieră decât în aerul ambiental. – În caz de reacţii la perfuzie, perfuzia trebuie administrată la o viteză de perfuzare mai lentă, întreruptă sau oprită – În porturile laterale ale perfuziei nu trebuie injectate alte medicamente sau amestecate cu Efgartigimodum Alfa. Formula injectabilă. Acest medicament trebuie administrat numai prin injecţie subcutanată. A nu se administra intravenos. După scoaterea fiolei din frigider, aşteptaţi cel puţin 15 minute înainte de injectare pentru a permite soluţiei să ajungă la temperatura camerei. Folosiţi tehnica aseptică la prepararea şi administrarea soluţiei de medicament. Nu scuturaţi fiola. Soluţia pentru injecţie poate fi administrată folosind o seringă din polipropilenă, ace de transfer din oţel inoxidabil şi set de perfuzie cu aripioare din clorură de polivinil, cu un volum de amorsare maxim de 0,4 ml. Extrageţi întregul conţinut de soluţie de Efgartigimodum Alfa din fiolă folosind un ac de transfer. Schimbaţi acul de pe seringă cu cel de pe setul de perfuzie cu aripioare. Înainte de administrare, volumul din seringă trebuie ajustat la 5,6 ml. În timpul administrării iniţiale cu Efgartigimodum Alfa, tratamentul corespunzător pentru reacţii legate de injecţie şi hipersensibilitate trebuie să fie uşor accesibil. Locurile de injectare recomandate (abdomen) trebuie să fie în rotaţie, iar injecţiile nu trebuie administrate niciodată în aluniţe, cicatrici sau zone în care pielea este sensibilă, învineţită, roşie sau tare. Volumul de 5,6 ml trebuie injectat în decurs de 30 până la 90 de secunde. Injecţia poate fi încetinită dacă pacientul se confruntă cu disconfort. Prima autoadministrare trebuie să fie efectuată întotdeauna sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătăţii. După o instruire corespunzătoare privins tehnica de injectare subcutanată, pacienţii sau îngrijitorii pot injecta medicamentul la domiciliu dacă un profesionist din domeniul sănătăţii determină că este adecvat. Pacienţii sau îngrijitorii trebuie instruiţi privind injectarea Efgartigimodum Alfa conform indicaţiilor oferite în prospect. Categorii speciale de pacienţi Vârstnici La pacienţii cu vârsta de cel puţin 65 de ani nu este necesară ajustarea dozei Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sunt disponibile date limitate privind siguranţa şi eficacitatea; nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară. Există date foarte limitate privind siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă Insuficienţă hepatică Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Efgartigimodum Alfa la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Infecţii: Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome clinice de infecţie în timpul tratamentului cu Efgartigimodum Alfa. La pacienţii cu o infecţie activă, trebuie luat în considerare raportul beneficiu/risc de menţinere sau de oprire a tratamentului cu Efgartigimodum Alfa până la remiterea infecţiei. În cazul în care apar infecţii grave, trebuie luată în considerare amânarea tratamentului cu Efgartigimodum Alfa până la remiterea infecţiei. Imunizări: Toate vaccinurile trebuie administrate conform programelor de vaccinare. Pentru pacienţii trataţi cu Efgartigimodum Alfa, nu se recomandă, în general, vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate. În cazul în care este necesară vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate, aceste vaccinuri trebuie administrate la cel puţin 4 săptămâni înainte de tratament şi la cel puţin 2 săptămâni după ultima doză de Efgartigimodum Alfa. Alte vaccinuri pot fi administrate în funcţie de necesitate oricând în timpul tratamentului cu Efgartigimodum Alfa. Tratamentele cu imunosupresoare şi anticolinesterazice La reducerea dozelor sau întreruperea tratamentelor cu imunosupresoare, glucocorticoizi şi anticolinesterazice, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne de exacerbare a bolii. Reducerea dozelor de glucocorticoizi administrate concomitent cu Efgartigimodum Alfa trebuie realizată gradual, într-un mod individualizat, în funcţie de răspunsul clinic al pacientului. Ritmul de scădere trebuie ajustat în funcţie de: durata tratamentului anterior cu glucocorticoizi, doza zilnică recomandată, riscul de insuficienţă suprarenală. Tratamentul cu Efgartigimodum alfa la pacienţii cu MGFA Clasa -V (adică criză miastenică), definită ca intubare cu sau fără ventilare mecanică, cu excepţia unităţilor de îngrijire postoperatorie, nu a fost studiat. Trebuie luată în considerare secvenţa de iniţiere a tratamentului între tratamentele stabilite pentru criza MG şi Efgartigimodum Alfa, şi potenţialele lor interacţiuni. Reacţii legate de injecţie şi reacţii de hipersensibilitate: Pacienţii trebuie să fie informaţi cu privire la semnele şi simptomele de hipersensibilitate şi reacţii anafilactice şi trebuie sfătuiţi ca în cazul în care acestea apar să contacteze imediat profesionistul din domeniul sănătăţii. Formula intravenoasă. Pot apărea reacţii legate de perfuzie, cum sunt erupţia cutanată tranzitorie sau pruritul. În cadrul studiului clinic, reacţiile legate de perfuzie au fost uşoare până la moderate şi nu au dus la întreruperea tratamentului. Pacienţii trebuie monitorizaţi în timpul administrării şi timp de 1 oră ulterior pentru semnele şi simptomele clinice ale reacţiilor legate de perfuzie. În cazul în care apare o reacţie şi în funcţie de severitatea reacţiei, perfuzia trebuie administrată cu o viteză de perfuzare mai lentă, întreruptă sau oprită şi trebuie instituite măsuri adecvate de susţinere. După remitere, trebuie reluată administrarea cu atenţie, pe baza evaluării clinice. Ulterior punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică. Dacă se suspectează o reacţie anafilactică, administrarea Efgartigimodum Alfa trebuie oprită imediat şi trebuie iniţiat tratamentul medical corespunzător. Formula injectabilă. Au fost raportate reacţii legate de injecţie, cum sunt erupţia cutanată tranzitorie sau pruritul în cadrul studiilor clinic. Acestea au fost uşoare până la moderate. Prima administrare a Efgartigimodum Alfa trebuie efectuată sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătăţii. Pacienţii trebuie monitorizaţi timp de 30 de minute după administrare pentru semnele şi simptomele clinice ale reacţiilor legate de injecţie. În cazul în care apare o reacţie şi în funcţie de severitate, trebuie iniţiate măsuri adecvate de susţinere. Injecţiile ulterioare trebuie administrate cu atenţie, pe baza evaluării clinice. Dacă se suspectează o reacţie anafilactică, administrarea Efgartigimodum Alfa trebuie oprită imediat şi trebuie iniţiat tratamentul medical corespunzător. VI. Monitorizarea tratamentului: Formula intravenoasă. Pacienţii trebuie monitorizaţi în timpul administrării şi timp de 1 oră ulterior pentru semnele şi simptomele clinice ale reacţiilor legate de perfuzie. În cazul în care apare o reacţie şi în funcţie de severitatea reacţiei, perfuzia trebuie administrată cu o viteză de perfuzare mai lentă, întreruptă sau oprită şi trebuie instituite măsuri adecvate de susţinere. După remitere, trebuie reluată administrarea cu atenţie, pe baza evaluării clinice. Formula injectabilă. Pacienţii trebuie monitorizaţi timp de 30 de minute după administrare pentru semnele şi simptomele clinice ale reacţiilor legate de injecţie. În cazul în care apare o reacţie şi în funcţie de severitate, trebuie iniţiate măsuri adecvate de susţinere. Injecţiile ulterioare trebuie administrate cu atenţie, pe baza evaluării clinice. Interacţiuni cu alte medicamente Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Efgartigimodum Alfa poate reduce concentraţiile compuşilor care se leagă de receptorul Fc neonatal uman (FcRn), adică, imunoglobuline, anticorpi monoclonali sau derivaţi de anticorpi care conţin domeniul Fc al subclasei IgG. Dacă este posibil, se recomandă să amânaţi iniţierea tratamentului cu aceste produse la 2 săptămâni după ultima doză din orice ciclu de tratament cu Efgartigimodum Alfa. Ca măsură de precauţie, pacienţii cărora li se administrează tratamentul cu aceste medicamente trebuie strict monitorizaţi pentru răspunsul de eficacitate aşteptat cu aceste medicamente. Schimbul de plasmă, imunoabsorbţia şi plasmafereza pot reduce concentraţiile plasmatice ale Efgartigimodum Alfa. Atunci când Efgartigimodum Alfaeste administrat după alţi anticorpi monoclonali, este important să se ia în considerare mecanismul de acţiune şi durata efectului tratamentului anterior. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Pacient necompliant la evaluările periodice – Decizia pacientului de renunţare la tratament – Întreruperea din cauza reacţiilor adverse – Pacienţii nu prezintă răspuns pozitiv la tratament pe parcursul a cel puţin 3 cicluri de tratament consecutive Se consideră răspuns pozitiv la tratament dacă se constată: - reducere ≥ 2 puncte în scorul MG-ADL total în comparaţie cu valoarea la intrarea în tratament sau – reducere ≥ 3 puncte în scorul QMG total în comparaţie cu valoarea la intrarea în tratament Dacă pe parcursul a trei cicluri de tratament consecutive, administrate cu o pauză de 4 săptămâni între cicluri şi cu menţinerea terapiei de fond, nu există un răspuns pozitiv conform definiţiilor de mai sus, se va întrerupe administrarea tratamentului. Continuarea şi întreruperea tratamentului cu Efgartigimodum Alfa trebuie să fie monitorizată cu grijă de către medicul curant. VIII. Prescriptori: Medicii din specialitatea neurologie cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu tulburări neuromusculare. După iniţierea tratamentului în spital (ciclul 1), continuarea acestuia se poate face de către medicii din specialitatea neurologie din teritoriu în baza scrisorii medicale sau a biletului de ieşire, (în ambulatoriu de specialitate sau secţie/compartiment Neurologie, în funcţie de starea pacientului). Recomandarea pentru iniţierea tratamentului se face după evaluarea pacientului şi a dosarului acestuia şi confirmarea diagnosticului. La includerea în tratament cu Efgartigimodum Alfa se va completa Fişa de evaluare clinică iniţială, la care se vor anexa documentele medicale care confirmă diagnosticul pacientului (test pozitiv Ac AChR). DOSARUL DE INIŢIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente: 1. Datele de identificare(CI) 2. Consimţământul informat al pacientului 3. Scrisoare medicală care să ateste diagnosticul de gMG şi indicaţia de tratament 4. Buletin de testare a autoanticorpilor AChR, care să ateste indicaţia terapeutică a medicamentului 5. Evaluarea iniţială - clinică şi paraclinică 6. Tratament concomitant." 15. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 391, cod (N03AX24): DCI CANNABIDIOLUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 391, cod (N03AX24): DCI CANNABIDIOLUM I. Indicaţii terapeutice (face obiectul unui contract cost volum): - Tratament de adăugare în caz de crize epileptice asociate cu sindromul Lennox-Gastaut (SLG) sau cu sindromul Dravet (SD), în asociere cu clobazam, la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 373 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). – Tratament de adăugare în caz de crize epileptice asociate cu complexul sclerozei tuberoase (CST), la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 858 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere - pacienţi adulţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste cu crize epileptice asociate cu sindromul Lennox-Gastaut (SLG) sau cu sindromul Dravet (SD), rezistente la medicamente anticonvulsivante, în asociere cu clobazam, – pacienţi adulţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste cu crize epileptice asociate cu complexul sclerozei tuberoase (CST), rezistente la medicamente anticonvulsivante 2. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Pacienţii cu valori serice ale transaminazelor hepatice de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN) şi cu bilirubinemie de 2 ori mai mare decât LSVN. – pacienţi cu tulburări cardiovasculare semnificative III. Tratament Condiţionare: soluţie orală 100 mg/ml Doza terapeutică şi mod de administrare Tratamentul cu Cannabidiolum trebuie iniţiat şi supravegheat de către medicii cu experienţă în tratarea epilepsiei. Doze Pentru SLG şi SD Doza iniţială recomandată de Cannabidiolum este de 2,5 mg/kg, cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi), timp de o săptămână. După o săptămână, doza trebuie crescută la o doză de întreţinere de 5 mg/kg, de două ori pe zi (10 mg/kg/zi). În funcţie de răspunsul clinic individual şi de toleranţă, fiecare doză poate fi crescută ulterior în trepte săptămânale a câte 2,5 mg/kg, cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi), până la o doză maximă recomandată de 10 mg/kg de două ori pe zi (20 mg/kg/zi). Orice creşteri ale dozelor de peste 10 mg/kg/zi, până la doza maximă recomandată de 20 mg/kg/zi, trebuie efectuate luându-se în considerare raportul individual beneficiu/risc şi cu respectarea schemei complete de monitorizare (vezi "Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare"). Pentru CST Doza iniţială recomandată de Cannabidiolum este de 2,5 mg/kg, cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi), timp de o săptămână. După o săptămână, doza trebuie crescută la o doză de 5 mg/kg, de două ori pe zi (10 mg/kg/zi) şi trebuie evaluate răspunsul clinic şi toleranţa. În funcţie de răspunsul clinic individual şi de toleranţă, fiecare doză poate fi crescută ulterior în trepte săptămânale a câte 2,5 mg/kg, cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi), până la o doză maximă recomandată de 12,5 mg/kg de două ori pe zi (25 mg/kg/zi). Orice creşteri ale dozelor de peste 10 mg/kg/zi, până la doza maximă recomandată de 25 mg/kg/zi, trebuie efectuate luându-se în considerare raportul individual beneficiu/risc şi cu respectarea schemei complete de monitorizare (vezi "Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare"). Recomandările privind doza pentru SLG, SD şi CST sunt prezentate rezumativ în tabelul următor: Tabelul 1: Recomandări privind doza
┌──────────────────────────────────────┐
│SLG/SD/CST │
├──────────────┬───────────────────────┤
│Doza iniţială │2,5 mg/kg cu │
│- săptămâna 1 │administrare de două │
│ │ori pe zi (5 mg/kg/zi) │
├──────────────┼───────────┬───────────┤
│ │Doză de │ │
│ │întreţinere│5 mg/kg de │
│A doua │5 mg/kg de │două ori pe│
│săptămână │două ori pe│zi (10 mg/ │
│ │zi (10 mg/ │kg/zi) │
│ │kg/zi) │ │
├──────────────┼───────────┴───────────┤
│Stabilire │Creştere în trepte │
│treptată │săptămânale a câte 2,5 │
│ulterioară, │mg/kg cu administrare │
│după caz │de două ori pe zi (5 mg│
│(creştere în │/kg/zi) │
│trepte) │ │
├──────────────┼───────────┬───────────┤
│ │10 mg/kg de│12,5 mg/kg │
│Doza maximă │două ori pe│de două ori│
│recomandată │zi (20 mg/ │pe zi (25 │
│ │kg/zi) │mg/kg/zi) │
└──────────────┴───────────┴───────────┘
Fiecare cutie de Cannabidiolum este furnizată împreună cu: - Două seringi de 1 ml, cu gradaţii la fiecare 0,05 ml (fiecare gradaţie de 0,05 ml corespunde cu 5 mg Cannabidiolum) – Două seringi de 5 ml, cu gradaţii la fiecare 0,1 ml (fiecare gradaţie de 0,1 ml corespunde cu 10 mg Cannabidiolum) Dacă doza calculată este de 100 mg (1 ml) sau mai mică, trebuie utilizată seringa pentru administrare orală mai mică, de 1 ml. Dacă doza calculată este depăşeşte 100 mg (1 ml), trebuie utilizată seringa pentru administrare orală mai mare, de 5 ml. Doza calculată trebuie rotunjită la cea mai apropiată valoare gradată. Perioada de tratament Ajustare doze Pentru a gestiona posibilele interacţiuni cu alte medicamente şi necesitatea ajustărilor specifice ale dozelor de Cannabidiolum sau ale medicamentelor administrate concomitent, schema terapeutică trebuie evaluată de un medic cu experienţă în tratarea pacienţilor care utilizează concomitent medicamente antiepileptice (MAE) (vezi secţiunile "Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare" şi "Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune"). Doze omise În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, dozele omise nu trebuie compensate. Administrarea trebuie reluată conform schemei de tratament existente. În cazul omiterii dozelor mai mult de 7 zile, trebuie efectuată stabilirea treptată a dozei până la doza terapeutică. Precauţii speciale pentru utilizare Vârstnici Studiile clinice efectuate cu Cannabidiolum în tratamentul SLG, SD şi CST nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârsta peste 55 ani pentru a se putea stabili dacă aceştia răspund sau nu în mod diferit faţă de pacienţii mai tineri. În general, alegerea dozei pentru un pacient vârstnic trebuie efectuată cu prudenţă, începând de regulă cu cea mai mică valoare din intervalul de doze, ţinând cont de frecvenţa mai mare a reducerii funcţiilor hepatice, renale sau cardiace, precum şi de comorbidităţi sau de alte tratamente administrate concomitent. Insuficienţă renală Cannabidiolum poate fi administrat pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, fără ajustarea dozei. Nu există experienţă la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal. Nu se cunoaşte în ce măsură Cannabidiolum este dializabil. Insuficienţă hepatică Cannabidiolum nu necesită ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A Child-Pugh). Este necesară prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) sau severă (clasa C Child-Pugh). Se recomandă administrarea unei doze iniţiale mai reduse la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Stabilirea treptată a dozei trebuie efectuată după cum se detaliază în tabelul de mai jos. Copii şi adolescenţi cu SLG şi SD Cannabidiolum nu prezintă utilizare relevantă la copii cu vârsta sub 6 luni. Siguranţa şi eficacitatea Cannabidiolum la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Cu CST Cannabidiolum nu prezintă utilizare relevantă la copii cu vârsta sub 1 lună. Siguranţa şi eficacitatea Cannabidiolum la copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 2 ani nu au fost încă stabilite. Tabelul 2: Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă
┌────────────┬────────┬───────────┬─────────┬───────────┬───────────┐
│ │Doza │Doza de │A doua │Doza maximă│ │
│Insuficienţă│iniţială│întreţinere│săptămână│recomandată│Doza maximă│
│hepatică │Pentru │Pentru SLG │Pentru │Pentru SLG │recomandată│
│ │SLG, SD │şi SD │CST │şi SD │Pentru CST │
│ │şi CST │ │ │ │ │
├────────────┼────────┼───────────┼─────────┴───────────┼───────────┤
│ │1,25 mg/│2,5 mg/kg │ │6,25 mg/kg │
│ │kg de │de două ori│5 mg/kg de două ori │de două ori│
│Moderată │două ori│pe zi │pe zi │pe zi │
│ │pe zi │(5 mg/kg/ │(10 mg/kg/zi) │(12,5 mg/kg│
│ │(2,5 mg/│zi) │ │/zi) │
│ │kg/zi) │ │ │ │
├────────────┼────────┼───────────┼─────────────────────┼───────────┤
│ │0,5 mg/ │1 mg/kg de │ │2,5 mg/kg │
│ │kg de │două ori pe│2 mg/kg de două ori │de două ori│
│Severă │două ori│zi │pe zi │pe zi │
│ │pe zi │(2 mg/kg/ │(4 mg/kg/zi)* │(5 mg/kg/ │
│ │(1 mg/kg│zi) │ │zi)* │
│ │/zi) │ │ │ │
└────────────┴────────┴───────────┴─────────────────────┴───────────┘
Administrare orală Alimentele pot creşte concentraţiile plasmatice de Cannabidiolum şi, prin urmare, acesta trebuie administrat cu consecvenţă cu sau fără alimente, inclusiv cu dieta ketogenă. Atunci când este administrat împreună cu alimente, trebuie avută în vedere o compoziţie similară a alimentelor, dacă este posibil. Se recomandă administrarea orală; cu toate acestea, dacă este necesar, sonda nazogastrică şi gastrostoma pot reprezenta moduri acceptabile de administrare enterală. Pot fi utilizate sonde nazogastrice fabricate din silicon cu lungimea de peste 50 cm, dar nu mai mare de 125 cm şi cu diametrul de peste 5 FR, dar nu mai mare de 12 FR. Trebuie evitate sondele nazogastrice fabricate din silicon cu lungimea de 50 cm sau mai mică şi cu diametrul de 5 FR sau mai mic. Pot fi utilizate sonde gastrice fabricate din silicon cu lungimea de 0,8-4 cm şi cu diametrul de 12 FR-24 FR. Nu trebuie utilizate sonde fabricate din policlorură de vinil şi poliuretan. După administrare, sonda nazogastrică trebuie spălată cel puţin o dată cu apă la temperatura camerei. Dacă se administrează mai mult de un medicament, sonda trebuie spălată după fiecare medicament. Se recomandă ca volumul de spălare să fie de aproximativ 5 ori mai mare decât volumul de amorsare al sondei (cu minim 3 ml pentru sondele cele mai scurte/cele mai înguste şi maxim 20 ml pentru sondele cele mai lungi/cele mai largi). Poate fi necesară modificarea volumului de spălare la pacienţii cu restricţie de lichide. Sondele nazogastrice cu conexiuni ENFit(r) necesită utilizarea unor seringi compatibile ENFit şi a unor adaptoare pentru flacoane. Pentru a maximiza precizia dozei, pentru dozele ≤ 1 ml trebuie utilizate seringi de 1 ml. Afecţiune hepatocelulară Cannabidiolum poate determina creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice (alaninaminotransferază [ALT] şi/sau aspartataminotransferază [AST]), dependente de doză. Creşterile survin de regulă în primele două luni de la iniţierea tratamentului; cu toate acestea, au existat cazuri observate pe o perioadă de până la 18 luni după iniţierea tratamentului, mai ales la pacienţii care utilizau concomitent valproat. În studiile clinice, majoritatea creşterilor valorilor serice ale ALT au survenit la pacienţi care utilizau concomitent valproat. De asemenea, utilizarea concomitentă de clobazam a crescut incidenţa valorilor crescute ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice, deşi într-o măsură mai mică decât în cazul utilizării concomitente cu valproat. Trebuie avută în vedere întreruperea administrării sau ajustarea dozelor de valproat sau ajustarea dozelor de clobazam în cazul în care survin creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. Creşterile valorilor serice ale transaminazelor hepatice s-au remis în aproximativ două treimi din cazuri la oprirea administrării Cannabidiolum sau la reducerea dozei de Cannabidiolum şi/sau de valproat administrat concomitent. În aproximativ o treime din cazuri, creşterile valorilor serice ale transaminazelor hepatice s-au remis în timpul continuării tratamentului cu Cannabidiolum, fără reducerea dozei. Pacienţii cu valori serice iniţiale ale transaminazelor hepatice peste LSVN au prezentat incidenţe mai crescute ale creşterilor valorilor serice ale transaminazelor hepatice în timpul utilizării de Cannabidiolum. La unii pacienţi, un efect sinergic al tratamentului concomitent cu valproat asupra valorilor serice iniţiale crescute ale transaminazelor hepatice a determinat un risc mai mare de creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. În cadrul unui studiu necontrolat, efectuat la pacienţi pentru o indicaţie diferită, non-epilepsie, 2 pacienţi vârstnici au prezentat creşteri are valorilor fosfatazei alcaline de peste 2 ori LSVN, în asociere cu creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. Creşterile s-au remis după oprirea administrării Cannabidiolum. IV. Monitorizarea tratamentului Monitorizare În general, creşterile valorilor serice ale transaminazelor hepatice de peste 3 ori LSVN în prezenţa creşterii valorilor bilirubinemiei, fără o explicaţie alternativă, constituie un factor predictor important pentru afectare hepatică severă. Identificarea timpurie a valorilor serice crescute ale transaminazelor hepatice poate scădea riscul de evoluţie gravă. Pacienţii cu valori serice iniţiale crescute ale transaminazelor hepatice, de peste 3 ori LSVN, sau cu creşteri ale valorilor bilirubinemiei de peste 2 ori LSVN, trebuie evaluaţi înainte de iniţierea tratamentului cu Cannabidiolum. Înainte de iniţierea tratamentului cu Cannabidiolum este necesară determinarea valorilor serice ale transaminazelor hepatice (ALT şi AST) şi ale bilirubinemiei totale. Monitorizare de rutină Valorile serice ale transaminazelor hepatice şi ale bilirubinemiei totale trebuie determinate la 1 lună, 3 luni şi 6 luni după iniţierea tratamentului cu Cannabidiolum şi ulterior periodic sau conform indicaţiilor clinice. După modificări ale dozelor de Cannabidiolum cu peste 10 mg/kg şi zi sau după modificări ale schemei terapeutice (modificări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent sau adăugări de medicamente) despre care se cunoaşte că afectează ficatul, acest program de monitorizare trebuie reiniţiat. Monitorizare intensificată La pacienţii cu valori serice iniţiale crescute identificate ale ALT sau AST şi la pacienţii care utilizează concomitent valproat, valorile serice ale transaminazelor hepatice şi ale bilirubinemiei totale trebuie determinate la 2 săptămâni, 1 lună, 2 luni, 3 luni şi 6 luni după iniţierea tratamentului cu Cannabidiolum, iar ulterior periodic sau conform indicaţiilor clinice. După modificări ale dozelor de Cannabidiolum cu peste 10 mg/kg/zi sau după modificări ale schemei terapeutice (modificări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent sau adăugări de medicamente) despre care se cunoaşte că afectează ficatul, acest program de monitorizare trebuie reiniţiat. Dacă un pacient prezintă semne sau simptome clinice care sugerează disfuncţie hepatică, este necesară determinarea promptă a valorilor serice ale transaminazelor hepatice şi ale bilirubinemiei totale, iar tratamentul cu Cannabidiolum trebuie întrerupt sau oprit, după caz. Administrarea de Cannabidiolum trebuie oprită la orice pacienţi care prezintă creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice de peste 3 ori LSVN şi ale valorilor bilirubinemiei de peste 2 ori LSVN. De asemenea, la pacienţii cu creşteri susţinute ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice de peste 5 ori LSVN tratamentul trebuie oprit. Pacienţii cu creşteri prelungite ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice trebuie evaluaţi pentru depistarea altor cauze posibile. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei oricărui medicament administrat concomitent despre care se cunoaşte că afectează funcţia hepatică (de exemplu valproat şi clobazam. Somnolenţă şi sedare Cannabidiolum poate determina somnolenţă şi sedare, care survin mai frecvent la începutul tratamentului şi se pot diminua odată cu continuarea tratamentului. Incidenţa a fost mai crescută la pacienţii trataţi concomitent cu clobazam. Alte substanţe cu efect de deprimare a SNC, inclusiv alcoolul etilic, pot potenţa efectul de somnolenţă şi sedare. Frecvenţă crescută a crizelor epileptice La fel ca în cazul altor MAE, în timpul tratamentului cu Cannabidiolum poate surveni o creştere relevantă clinic a frecvenţei crizelor epileptice, care poate necesita ajustarea dozei de Cannabidiolum şi/sau de MAE administrate concomitent sau oprirea administrării Cannabidiolum, în cazul în care raportul beneficiu-risc este negativ. În cadrul studiilor clinice de fază III care au investigat SLD, SD şi CST, frecvenţa observată de status epileptic a fost similară între grupurile tratate cu Cannabidiolum şi grupurile la care s-a administrat placebo. Comportament suicidar şi ideaţie suicidară La pacienţii trataţi cu MAE pentru mai multe indicaţii au fost raportate comportament suicidar şi ideaţie suicidară. O meta-analiză a studiilor randomizate, controlate cu placebo, efectuate cu MAE, a relevat un risc uşor crescut de comportament suicidar şi ideaţie suicidară. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut în cazul Cannabidiolum. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor de comportament suicidar şi ideaţie suicidară şi trebuie avută în vedere instituirea unui tratament adecvat. Pacienţilor şi persoanelor care au grijă de pacienţi trebuie să li se recomande să solicite un consult medical în cazul apariţiei oricăror semne de comportament suicidar şi ideaţie suicidară. Scădere ponderală Cannabidiolum poate determina scădere ponderală sau diminuare a creşterii în greutate. La pacienţii cu SLG, SD şi CST, acest aspect a părut să fie asociat cu doza. În unele cazuri, scăderea ponderală a fost raportată ca eveniment advers. Scăderea apetitului alimentar şi scăderea ponderală pot duce la o uşoară diminuare a creşterii în înălţime. Scăderea ponderală continuă/absenţa creşterii în greutate trebuie verificate periodic, pentru a evalua dacă tratamentul cu Cannabidiolum trebuie continuat. Excipienţi cu efect cunoscut Ulei de susan Acest medicament conţine ulei de susan rafinat care, rar, poate provoca reacţii alergice severe. Alcool benzilic Acest medicament conţine alcool benzilic 0,0003 mg/ml, echivalent cu 0,0026 mg per fiecare doză maximă de Cannabidiolum (Cannabidiolum 12,5 mg/kg per fiecare doză (CST) pentru un adult cu greutatea de 70 kg). Alcoolul benzilic poate determina reacţii alergice. Volumele mari trebuie utilizate cu prudenţă şi doar dacă este absolut necesar, în special la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală, din cauza riscului de acumulare şi toxicitate (acidoză metabolică). Etanol Fiecare ml de Cannabidiolum conţine etanol 79 mg, echivalent cu 10% v/v etanol anhidru, adică până la 691,3 mg etanol per fiecare doză unitară maximă de Cannabidiolum (12,5 mg/kg) pentru un adult cu greutatea de 70 kg (9,9 mg etanol/kg). Pentru un adult cu greutatea de 70 kg, această cantitate este echivalentă cu 17 ml bere sau 7 ml vin per fiecare doză. Grupe de pacienţi la care nu s-au efectuat studii Pacienţii cu tulburări cardiovasculare semnificative clinic nu au fost incluşi în programul de dezvoltare clinică pentru indicaţia de CST. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune - pot fi consultate în RCP produs Fertilitatea, sarcina şi alăptarea - explicatii in extenso pot fi consultate în RCP produs Sarcina Ca măsură de precauţie, Cannabidiolum nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte în mod clar riscul potenţial pentru făt. Alăptarea Deoarece Cannabidiolum se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice şi este probabil să treacă liber din plasmă în lapte, ca măsură de precauţie, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje. Reacţii adverse - pot fi consultate în RCP produs în detaliu. Tabelul 3: Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
┌──────────────────┬─────────┬──────────────┐
│Clasificarea pe │ │Reacţii │
│aparate, sisteme │Frecvenţă│adverse din │
│şi organe │ │studiile │
│ │ │clinice │
├──────────────────┼─────────┼──────────────┤
│ │ │Pneumonie*a) │
│ │ ├──────────────┤
│Infecţii si │Frecvente│Infecţie la │
│infestări │ │nivelul │
│ │ │tractului │
│ │ │urinar │
├──────────────────┼─────────┼──────────────┤
│ │ │Scădere a │
│Tulburări │ │valorii │
│hematologice şi │Foarte │hemoglobinei │
│limfatice │frecvente├──────────────┤
│ │ │Scădere a │
│ │ │hematocritului│
├──────────────────┼─────────┼──────────────┤
│Tulburări │Foarte │Scădere a │
│metabolice şi de │frecvente│apetitului │
│nutriţie │ │alimentar │
├──────────────────┼─────────┼──────────────┤
│ │ │Iritabilitate │
│Tulburări psihice │Frecvente├──────────────┤
│ │ │Agresivitate │
├──────────────────┼─────────┼──────────────┤
│ │Foarte │Somnolenţă*a) │
│ │frecvente│ │
│Tulburări ale ├─────────┼──────────────┤
│sistemului nervos │ │Letargie │
│ │Frecvente├──────────────┤
│ │ │Crize │
│ │ │epileptice │
├──────────────────┼─────────┼──────────────┤
│Tulburări │ │ │
│respiratorii, │Frecvente│Tuse │
│toracice şi │ │ │
│mediastinale │ │ │
├──────────────────┼─────────┼──────────────┤
│ │Foarte │Diaree │
│Tulburări │frecvente├──────────────┤
│gastro-intestinale│ │Vărsături │
│ ├─────────┼──────────────┤
│ │Frecvente│Greaţă │
├──────────────────┼─────────┼──────────────┤
│ │ │Creştere a │
│ │ │valorilor │
│ │ │serice ale AST│
│ │ ├──────────────┤
│Tulburări │ │Creştere a │
│hepatobiliare │Frecvente│valorilor │
│ │ │serice ale ALT│
│ │ ├──────────────┤
│ │ │Creştere a │
│ │ │valorilor │
│ │ │serice ale GGT│
├──────────────────┼─────────┼──────────────┤
│Afecţiuni cutanate│ │Erupţie │
│si ale ţesutului │Frecvente│cutanată │
│subcutanat │ │tranzitorie │
├──────────────────┼─────────┼──────────────┤
│Tulburări renale │ │Creştere a │
│şi ale căilor │Frecvente│creatininemiei│
│urinare │ │ │
├──────────────────┼─────────┼──────────────┤
│Tulburau generale │ │Pirexie │
│şi la nivelul │Foarte │ │
│locului de │frecvente├──────────────┤
│administrare │ │Oboseală │
│ │ │ │
├──────────────────┼─────────┼──────────────┤
│Investigaţii │Frecvente│Creştere │
│diagnostice │ │ponderală │
└──────────────────┴─────────┴──────────────┘
*a) Termeni grupaţi: Pneumonie: pneumonie, pneumonie cu virus sinciţial respirator (VSR), pneumonie cu mycoplasme, pneumonie adenovuală. pneumonie virală, pneumonie de aspiraţie; Somnolenţă: somnolenţă, sedare. Criterii de apreciere a eficacităţii tratamentului Scăderea numarului de crize Nu există indicaţie pentru monitorizarea parametrilor biologici prin analize de laborator La momentul actual nu există indicaţie pentru monitorizarea nivelului plasmatic al Cannabidiolum. V. Criterii pentru intreruperea tratamentului Dacă administrarea Cannabidiolum trebuie oprită, doza trebuie scăzută treptat. În studiile clinice, oprirea administrării Cannabidiolum s-a efectuat prin reducerea dozei cu aproximativ 10% pe zi, timp de 10 zile. Poate fi necesară o reducere mai lentă sau mai rapidă a dozei, conform indicaţiilor clinice, la recomandarea medicului prescriptor. VI. Prescriptori Tratamentul va fi iniţiat de medicii în specialitatea neurologie şi neurologie pediatrică şi poate fi continuat şi de medicii de familie în dozele şi pe durata menţionată în scrisoarea medicală. Pacienţii vor reveni pentru evaluare la medicul curant care a iniţiat includerea în tratament la fiecare 6 luni." 16. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 395, cod (S01LA09): DCI FARICIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 395, cod (S01LA09): DCI FARICIMABUM I. Indicaţii (fac obiectul unui contract cost volum) Faricimabum este indicat la pacienţii adulţi cu diagnostic de: a) degenerescenţă maculară legată de vârsta - forma neovasculară/umedă (DMLVn), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 414 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.) b) afectare a acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 417 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). c) afectare a acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venoase retiniene (ocluzie de ram venos retinian [ovcr] sau ocluzie de venă centrală a retinei [OVCR]) exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această medicaţie, se codifică la prescriere cu codul 426 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere în tratament - Pacienţii cu degenerescenţă maculară legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă); – Pacienţii cu afectarea acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic – Pacienţii cu afectarea acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venoase retiniene (ocluzie de ram venos retinian [OVCR] sau ocluzie de venă centrală a retinei [OVCR] III. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului. – Pacienţi cu infecţii oculare sau perioculare active sau suspectate. – Pacienţi cu inflamaţie intraoculară activă. IV. Tratament Doze şi mod de administrare Faricimabum se administrează numai sub formă de injecţii intravitreene şi numai de către un medic oftalmolog cu experienţă în administrarea injecţiilor intravitreene. Degenerescenţa maculară legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă) Doza recomandată de Faricimabum este de 6 mg echivalent cu 0,05 ml soluţie. Tratamentul este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună pentru trei administrări consecutive (primele 3 doze administrându-se la interval de 4 săptămâni). La 16 şi/sau 20 de săptămâni de la iniţierea tratamentul, pe baza evaluării de către medic a rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice ale fiecărui pacient tratamentul este personalizat printr-o strategie de extindere progresivă a intervalelor dintre administrări. - La pacienţii fără activitate a bolii, trebuie luată în considerare administrarea Faricimabum la interval de 16 săptămâni (4 luni) – La pacienţii cu activitate a bolii, trebuie luat în considerare tratamentul la interval de 8 săptămâni (2 luni) sau 12 săptămâni (3 luni) – În cazul modificării rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul dintre administrările tratamentului se va ajusta corespunzător şi trebuie implementată o reducere a intervalului, dacă rezultatele vizuale şi/sau anatomice se înrăutăţesc – Nu au fost studiate intervalele de tratament mai scurte de 8 săptămâni între injecţii b. Afectare a acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) Doza recomandată este de 6 mg (0,05 ml soluţie), administrată prin injectare intravitreană la fiecare 4 săptămâni (lunar); pot fi necesare 3 sau mai multe injecţii lunare consecutive. Ulterior, tratamentul este personalizat printr-o strategie de extindere progresivă a intervalelor dintre administrări. - Pe baza evaluării de către medic a rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice ale fiecărui pacient, intervalul dintre administrări poate fi extins prin creşteri treptate de până la 4 săptămâni – În cazul modificării rezultatelor vizuale şi/sau anatomice, intervalul dintre administrările tratamentului se va ajusta corespunzător şi trebuie implementată o reducere a intervalului, dacă rezultatele vizuale şi/sau anatomice se înrăutăţesc – Nu au fost studiate intervalele de tratament mai scurte de 4 săptămâni şi nu mai mult de 4 luni între injecţii. c. Afectare a acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venoase retiniene (ocluzie de ram venos retinian[ovcr] sau ocluzie de venă centrală a retinei [OVCR]) Doza recomandată este de 6 mg (0,05 ml soluţie), administrată prin injectare intravitreană la fiecare 4 săptămâni (lunar); pot fi necesare 3 sau mai multe injecţii lunare consecutive. Ulterior, tratamentul este personalizat printr-o strategie de extindere progresivă a intervalelor dintre administrări. - Pe baza evaluării de către medic a rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice ale fiecărui pacient, intervalul dintre administrări poate fi extins prin creşteri treptate de până la 4 săptămâni – În cazul modificării rezultatelor vizuale şi/sau anatomice, intervalul dintre administrările tratamentului se va ajusta corespunzător şi trebuie implementată o reducere a intervalului, dacă rezultatele vizuale şi/sau anatomice se înrăutăţesc – Nu au fost studiate intervalele de tratament mai scurte de 4 săptămâni şi nu mai mult de 4 luni între injecţii. Mod de administrare Seringa preumplută trebuie verificată vizual înainte de administrare pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare şi dacă acestea sunt prezente, seringa preumplută nu trebuie utilizată. Fiecare seringă preumplută se utilizează exclusiv pentru tratamentul unui singur ochi. Seringa preumplută conţine un surplus de soluţie. Volumul în exces trebuie eliminat înainte de injectarea dozei recomandate. Injectarea întregului volum al seringii preumplute poate duce la supradozaj. Pentru a elimina bulele de aer din seringă împreună cu volumul în exces de medicament, se va împinge lent tija pistonului până când marginea inferioară a acoperişului dopului din cauciuc să se alinieze cu gradaţia pentru doza de 0,05 ml. Acul pentru injectare dotat cu filtru (inclus în ambalaj) trebuie introdus la 3,5 - 4,0 mm în spatele limbului, în cavitatea vitreeana, în direcţia centrului globului ocular, evitându-se meridianul orizontal. Volumul de 0,05 ml se va injecta apoi lent; pentru injecţiile ulterioare se va utiliza o altă zonă sclerală. După injectare, orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Durata tratamentului: Acest medicament este indicat pentru tratamentul pe termen lung. IV. Monitorizarea tratamentului În perioada imediat ulterioară injectării intravitreene, pacienţii trebuie monitorizaţi adecvat pentru o eventuală creştere a presiunii intraoculare. După injectarea intravitreană, pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită/inflamaţie oculară (de exemplu, pierdere a vederii, durere oculară, roşeaţă oculară, fotofobie, vedere înceţoşată). Nu este necesară monitorizarea între administrări. Monitorizarea activităţii bolii poate include examen clinic, teste funcţionale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerenţă optică sau angiofluorografie). V. Criterii pentru întreruperea tratamentului În administrarea de tratamente intravitreene cu medicamente anti-VEGF, administrarea dozei trebuie întreruptă în cazul pacienţilor: - Cu dezlipiri regmatogene de retină, perforaţii maculare în stadiul 3 sau 4, ruptură de retină. Tratamentul nu trebuie reluat decât după remedierea adecvată a acestora. – Cu scăderi ale Acuităţii Vizuale Optim Corectate (AVOC) de ≥ 30 litere, comparativ cu ultima evaluare a acuităţii vizuale, corelate cu tratamentul. Tratamentul nu trebuie reluat mai devreme de momentul programat pentru administrarea dozei următoare. – Cu presiuni intraoculare de ≥ 30 mmHg. – Ce prezintă hemoragie subretiniană implicând centrul foveei sau dacă dimensiunea hemoragiei este ≥ 50% din aria leziunii totale. – Care sunt planificaţi pentru efectuarea a unei intervenţii chirurgicale intraoculare cu 28 de zile înainte sau în următoarele 28 de zile – Dacă rezultatele vizuale şi/sau anatomice indică faptul că pacientul nu obţine niciun beneficiu prin continuarea tratamentului, administrarea trebuie întreruptă. Omiterea sau întârzierea administrării dozelor În cazul omiterii sau administrării cu întârziere a unei doze, pacientul trebuie să fie reevaluat de medic la următoarea vizită disponibilă şi să continue administrarea în funcţie de decizia medicului. Grupe speciale de pacienţi Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici, pacienţi cu insuficienţă renală/hepatică. Există doar o experienţă limitată în tratamentul pacienţilor: - cu DMLV, forma neovasculară (umedă) şi OVR cu vârsta ≥ 85 ani – cu EMD cu diabet tip 1 a căror valori HbAlc sunt de peste 10% – cu retinopatie diabetică (RD) proliferativă cu risc crescut – cu hipertensiune arterială (≥ 140/90 mmHg) şi boală vasculară, la care se menţin intervale mai scurte de 8 săptămâni între administrări (Q8W) – cu DMLV forma neovasculară (umedă), EMD şi OVR cu infecţii sistemice active. Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni după ultima injecţie intravitreană cu Faricimabum. Faricimabum nu trebuie utilizat pe perioada sarcinii şi alăptării cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte posibilul risc pentru făt. Efecte secundare Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cataracta (10%), hemoragia conjunctivală (7%), dezlipirea de corp vitros (4%), creşterea PIO (4%), flocoanele intravitreene (4%), durerea oculară (3%) şi ruptura epiteliului pigmentar al retinei (doar DMLV forma neovasculară (umedă)) (3%). Cele mai grave reacţii adverse au fost uveita (0,5%), endoftalmita (0,4%), vitrita (0,4%), ruptura de retină (0,2%), dzlipiere regmatogenă a retinei (0,1%) şi cataracta traumatică (< 0,1%). VI. Prescriptori Tratamentul se iniţiază şi se continuă de către medicul din specialitatea de oftalmologie." 17. La anexa nr. 2, în tabel, după poziţia 28 se introduce o nouă poziţie, poziţia 29, cu următorul cuprins:
┌───┬────────┬─────────────────────────┐
│NR.│Cod │DENUMIRE │
│ │Protocol│ │
├───┼────────┼─────────────────────────┤
│ │ │MIGRENA: │
│ │ │GALCANEZUMABUM**Ω, │
│29 │N02CD │FREMANEZUMABUM**Ω, │
│ │ │EPTINEZUMABUM**Ω, │
│ │ │RIMEGEPANT**Ω │
└───┴────────┴─────────────────────────┘
18. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (L002G): SCLEROZA MULTIPLĂ - TRATAMENT IMUNOMODULATOR se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (L002G): SCLEROZA MULTIPLĂ - TRATAMENT IMUNOMODULATOR I. Definirea afecţiunii: Terapia imunomodulatoare a pacienţilor cu scleroză multiplă trebuie să se desfăşoare - aşa cum prevăd şi recomandările Ghidului European EAN/ECTRIMS 2018, numai în secţii de neurologie, respectiv neurologie pediatrică, în care medicii specialişti şi primari neurologi, respectiv neurologi pediatri, au competenţa şi experienţa necesară pentru diagnosticul, tratamentul, monitorizarea bolii şi controlul reacţiilor secundare în această patologie, aflate în unităţi medicale în care există dotările cu aparatura de investigaţii necesară realizării acestor activităţi specifice. Criteriile de acreditare ale acestor secţii de neurologie au fost elaborate, şi vor fi periodic revizuite şi adaptate cerinţelor ghidurilor internaţionale, de către Comisiile de Neurologie şi Neurologie Pediatrică ale Ministerului Sănătăţii. Se va avea în vedere ca aceste centre medicale să fie repartizate cât mai omogen pe întreg teritoriul ţării, şi să fie într-un număr suficient de mare pentru a-şi desfăşura activitatea în condiţii optime, iar pacienţii cu această afecţiune din orice parte a ţării să aibă acces cât mai facil la acestea. Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr şi una dintre cele mai invalidante afecţiuni ale copilului, afectând un număr important de pacienţi la vârsta de maximă activitate socio-profesională, dar şi copii în perioada de dezvoltare având deci implicaţii socioeconomice semnificative dar şi determinând o alterare severă a calităţii vieţii acestor pacienţi. Scleroza multiplă este frecvent diagnosticată şi la copii, chiar de la vârsta de 2 ani. Singurul tratament modificator al evoluţiei bolii eficient aprobat în acest moment la pacienţii diagnosticaţi cu scleroză multiplă, pe plan intern şi internaţional, este cel imunomodulator pentru următoarele categorii de pacienţi: - Sindromul clinic izolat (CIS); – Forma cu recurenţe şi remisiuni; – În stadiile iniţiale ale formei secundar progresive; – Pentru recurenţele care pot să apară în formele progresive de boală; – Forma primar progresivă (recent aprobată pe plan internaţional). Acest tip de tratament este unul de prevenţie secundară a invalidităţii severe (fizice şi mintale) la pacienţii cu scleroză multiplă, deoarece pentru această afecţiune nu există în prezent un tratament curativ. Studiile cost-eficienţă au evidenţiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cât mai aproape de momentul debutului clinic al sclerozei multiple clinic definite sau de preferat în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu ("sindrom clinic izolat" - CIS), cel puţin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a - atât pentru forma cu administrare i.m., cât şi s.c., pentru glatiramer acetat şi pentru teriflunomide, cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluţiei bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă tratamentul se iniţiază în formele mai avansate de boală. Studiile şi publicaţiile privind scleroza multiplă la copii au arătat beneficiul tratamentului imunomodulator la copiii cu scleroză multiplă dacă tratamentul este iniţiat precoce, din momentul diagnosticului, indiferent de vârstă, dar şi în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu ("sindrom clinic izolat" - CIS), pentru interferonul beta 1a (de la 2 ani pentru formele cu administrare subcutanata (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rebif) şi interferonul beta 1b (de la 12 ani). Iniţierea cât mai precoce a tratamentului imunomodulator la copii diagnosticaţi cu scleroză multiplă reduce rata recăderilor şi progresia bolii către acumularea disabilităţii, permiţând dezvoltarea psihomotorie normală/aproape normală a acestor copii diagnosticaţi la vârstă mică cu scleroză multiplă, şi implicit o calitate bună a vieţii. II. Criteriile de includere a pacienţilor cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator - Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor McDonald revizuite în 2018), forma recurent-remisivă, forma recurent remisivă cu boala activă formă secundar progresivă sau forma primar progresivă (cu imunomodulatoare autorizate la înregistrare pentru fiecare formă de boală); – Eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu (sindromul clinic izolat - CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecţiuni care se pot manifesta asemănător clinic şi imagistic); – Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament la sfârşitul studiului, pentru continuarea tratamentului bolii. – Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, la sfârşitul studiului, sau pacienţii incluşi în alte programe de acces la terapie aprobate oficial sau terapii iniţiate în străinătate, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament pentru continuarea tratamentului bolii. III. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul imunomodulator sau contraindicaţii ale acestuia: ● Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM; ● Contraindicaţii determinate de comorbidităţi asociate: - tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă*1); *1) În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat, teriflunomida, natalizumab sau alţi agenţi cu mecanism de acţiune similar. – afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplazii, insuficienţă renală severă, alte afecţiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecţie HIV. ● Intoleranţa la unul dintre medicamentele imunomodulatoare; ● Contraindicaţii determinate de condiţii fiziologice*2); *2) În situaţii speciale în care se consideră că beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg sau alte imunomodulatoare menţionate în Ghidul din 2018 al EAN/ECTRIMS ar putea fi administrate pe parcursul sarcinii şi alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală (referinţe mai jos). – sarcina în evoluţie (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform Ghidului EAN/ECTRIMS 2018 şi actualizărilor RCP pentru fiecare produs medicamentos - referinţe mai jos); – alăptarea (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform RCP produse). ● Imobilizare definitivă la pat (EDSS ≥ 8); ● Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenţi patogeni infecţioşi (anticorpi anti-HBs, antivirus varicelo-zosterian, anti-virus rujeolos, anti-virus urlian, anti-virus rubeolic) în cazul doar al unora dintre imunomodulatoare în mod specific; în această din urmă situaţie medicamentele respective pot fi folosite după realizarea vaccinărilor specifice. În cazul vaccinării cu un vaccin cu virus viu sau virus viu atenuat, nu se va folosi o terapie cu un imunomodulator care produce limfopenie specifică sau non-specifică, pe durata vaccinării; aceste medicamente pot fi folosite după terminarea vaccinării şi stabilizarea efectelor acesteia. ● Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumoftiziologie; în cazul absenţei semnelor clinice şi radiologice de tuberculoză se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de către medicul specialist pneumo-ftiziolog), după care se poate iniţia tratamentul specific imunomodulator pentru scleroza multiplă. ● Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul; ● Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală; ● Vârsta sub 2 ani. Acest protocol terapeutic pentru România îşi însuşeşte în integralitatea lor RECOMANDĂRILE GHIDULUI EAN/ECTRIMS 2018 pentru cazurile de sarcină asociată sclerozei multiple: - Trebuie adus la cunoştinţa femeilor cu potenţial gestaţional că tratamentele imunomodulatoare pentru scleroza multiplă nu sunt recomandate pentru a fi utilizate în sarcină, cu excepţia cazurilor în care beneficiul clinic pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt, evaluat de către medicul curant, în conformitate cu recomandările EAN/ECTRIMS şi RCP produs. – Pentru femeile care îşi planifică o sarcină, dacă există un risc crescut de recidivare a bolii, se recomandă folosirea interferonului-beta sau a glatiramerului acetat până la confirmarea sarcinii. În cazuri foarte specifice de boală activă, se poate lua în considerare continuarea acestor tratamente şi în cursul sarcinii. Interferon beta 1a poate fi utilizat în timpul sarcinii şi alăptării. Nu se anticipează efecte dăunătoare asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. – Pentru femeile cu activitate crescută persistentă a bolii, recomandarea generală este de a amâna sarcina. Pentru acele femei, care în pofida acestei recomandări, decid totuşi să aibă o sarcină sau au o sarcină neplanificată: ● se poate lua în considerare tratamentul cu natalizumab pe toată durata sarcinii, după o discuţie completă privind potenţialele implicaţii ale acestei decizii; ● tratamentul cu alemtuzumab poate fi o opţiune de alternativă terapeutică pentru sarcinile planificate în cazurile foarte active, dar cu obligativitatea de a avea un interval de minimum 4 luni de la ultima perfuzie cu alemtuzumab până la data concepţiei. IV. Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator Medicul curant poate alege de regulă (fiind şi excepţii detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de SM şi complianţa pacientului, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Peginterferon beta 1a, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alţi glatiramoizi, aceste medicamente nefiind însă interşanjabile deşi au acelaşi DCI, fiind medicamente complexe non-biologice care nu corespund criteriilor EMA şi FDA pentru definiţia genericelor), Teriflunomide, Dimethyl Fumarate sau în situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos), Natalizumab, Alemtuzumab, Fingolimod, Ocrelizumab, Siponimod, Ofatumumab sau Ozanimod Pentru vârsta pediatrică, medicul curant neurolog pediatru, poate utiliza de regulă (fiind şi excepţii detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de boală şi stadiul evolutiv şi în funcţie de stadiul de activitate al bolii, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon beta 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alţi glatiramoizi). În situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos) se poate utiliza şi la copii Natalizumab, Teriflunomidum, Peginterferon beta 1a. Tratamentul iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie şi nu dezvoltă reacţii adverse sau eşec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face prin: - examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune) – evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune) – evidenţa anuală a numărului de recăderi clinice – examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale care să justifice medicaţia) Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat. La pacienţii trataţi, cu evoluţie favorabilă stabilă şi fără reacţii adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii. V. Întreruperea temporară a tratamentului - În condiţiile unei sarcini programate, poate necesita ca regulă generală (de la care există şi excepţii - referinţe mai jos), întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii fiecărei molecule. – Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienţii cu Teriflunomide este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramină sau cărbune activ, cel puţin cu două luni înainte de concepţie. – În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie iniţiată imediat. – Eşecul tratamentului imunomodulator are următoarele semne: – Pacientul are aceeaşi frecvenţă a recăderilor ca şi înainte de iniţierea terapiei actuale; – Persistenţa activităţii bolii evidenţiată prin criterii de imagistică IRM; – Agravarea dizabilităţii produse de boală sau a activităţii bolii (din punct de vedere clinic şi/sau imagistic - IRM), sub tratament; – Agravarea treptată a dizabilităţii fără apariţia unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate a bolii; – Progresia continuă a dizabilităţii timp de un an, în absenţa puseelor şi semnelor IRM care nu răspund la medicaţia imunomodulatoare; – Reacţii adverse severe. În caz de eşec al tratamentului imunomodulator, se iau în considerare: - Întreruperea tratamentului imunomodulator; – Schimbarea medicamentului imunomodulator. Schimbarea tratamentului cu un medicament mai activ precum natalizumab în următoarele situaţii: - sub tratament pacientul face cel puţin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral şi spinal evidenţiază cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puţin 1 leziune hipercaptantă pe parcursul unui an; – boala are o progresie continuă sub tratamentul iniţial. Schimbarea cu un medicament mai activ precum alemtuzumab în următoarele condiţii: - pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală (TMB), prezentând cel puţin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului (cel puţin un puseu sub medicaţie la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) şi cel puţin nouă (9) leziuni T2-hiperintense sau cel puţin o leziune hipercaptantă de contrast pozitivă la examenul IRM comparativ cu cea anterioară recentă. Asocierea altor medicamente simptomatice Asocierea corticoterapiei de scurtă durată Administrarea unui medicament imunosupresor VI. Prescriptori Medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al bolilor neurologice - scleroza multiplă. Medicii din specialitatea neurologie pediatrică din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al bolilor neurologice - scleroza multiplă. CLASE DE MEDICAMENTE INTERFERON BETA 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în România pentru acest DCI sunt identice ca indicaţii, doze şi mod de administrare). Indicaţii la iniţierea terapiei: Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018); Formele de scleroză multiplă secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5. Doze şi mod de administrare: Flacoane de 1 ml a 250 micrograme (8 milioane UI/doză), 1 dată la 2 zile, subcutanat. La copii cu Scleroza Multiplă, începând cu vârsta de 12 ani se administrează flacoane de 250 micrograme, astfel: se va incepe cu 1/4 flacon, primele 3 administrări, apoi 1/2 flacon, următoarele 3 administrări, 3/4 flacon următoarele 3 administrări, apoi 1 flacon sc la fiecare 2 zile. INTERFERON BETA 1a cu administrare intramusculară Indicaţii la iniţierea terapiei: Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018); Această formă se poate administra la copii cu Scleroza Multiplă de la vârsta de 12 ani Doze şi mod de administrare: 30 micrograme/doză, 1 dată pe săptămână, intramuscular La copii, stabilirea treptată a dozelor folosind seringa preumplută poate fi realizată prin iniţierea tratamentului cu creşteri ale dozei cu 1/4 pe săptămână, ajungând la doza completă (30 micrograme/săptămână) la a patra săptămână. Observaţie: prezintă uneori avantajul unei mai bune complianţe datorită frecvenţei mai rare de administrare, ceea ce recomandă această intervenţie în special pentru formele de debut ale bolii, la pacienţii foarte tineri. INTERFERON BETA 1a cu administrare subcutanată Indicaţii la iniţierea terapiei: Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; Sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală; Recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluţie progresivă. Această formă se poate administra la copii cu Scleroza Multipla, peste 2 ani, conform RCP https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2024/20240319162242/anx_162242_ro.pdf Doze şi mod de administrare: 44 micrograme/doză, de 3 ori pe săptămână, subcutanat. La pacienţii cu vârsta între 12 şi 18 ani, se va administra: săpt 1-2 - 8.8 micrograme/adm, de 3 ori/săptămână; săpt 3-4 - 22 micrograme/adm, de 3 ori/săptămână; în continuare - 44 micrograme/adm, de 3 ori/săptămână. La pacienţii cu vârsta între 2 şi 11 ani (sub 12 ani), se recomandă folosirea formei de prezentare cartuşe, deoarece cu ajutorul dispozitivului special de injectare se poate seta doza administrată, pentru această vârstă ajungându-se până la doza de 22 micrograme/administrare. Se va administra astfel: săpt 1-2 - 8 micrograme/administare, de 3 ori/săptămână; săpt 3-4 - 11 micrograme/administrare, de 3 ori/săptămână; în continuare - 22 micrograme/administrare, de 3 ori/săptămână. GLATIRAMER ACETAT Indicaţii la iniţierea terapiei: Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; Sindromul clinic izolat. Acest medicament se poate administra la copii cu Scleroza Multipla, începând cu vârsta de 12 ani (https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_12772_29.11.19.pdf) Doze şi mod de administrare (cu aceleaşi indicaţii indiferent de medicamentul utilizat, în funcţie de preferinţă şi toleranţa pacientului): - 20 mg/doză, o dată pe zi, subcutanat; – 40 mg/doză, cu administrare s.c. 3 doze/săptămână. Ambele doze sunt utile, deoarece doza de 20 mg datorită prezintă efecte adverse mai reduse, în timp de doza de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare. La copiii cu vârsta peste 12 ani dozele sunt la fel cu cele de la adult (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/) Observaţii: Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat şi pentru pacienţii care sunt sub tratament cu interferon-beta la care eficacitatea acestuia începe să scadă din motive biologice şi medicale. Se poate recomanda acest medicament preferenţial pentru pacienţii la care există semne clinice şi imagistice de pierdere axonală şi atrofie cerebrală secundară, deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare. Un medicament cu DCI glatiramer acetat, nu poate fi înlocuit automat (interschimbabil) cu un alt medicament cu acelaşi DCI (respectiv tot glatiramer acetat), deoarece aceste medicamente nu sunt generice între ele, fiind structural medicamente complexe non-biologice, care conform criteriilor EMA şi FDA de definire a genericelor nu se pot încadra în această categorie, iar echivalarea lor terapeutică se face după o metodologie diferită de cea legală pentru generice. PEGINTERFERON BETA 1-a Indicaţii la iniţierea terapiei: Peginterferon - beta - 1a este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă formă recurent-remisivă. Peginterferon beta 1a, - de folosit ca linia a 2-a de tratament, la pacienţii pediatrici, începând cu vârsta de 10 ani, dacă nu au răspuns la tratament cu Interferon, GA, Natalizumab, după o analiză atentă beneficiu-risc. Administrarea la copii se va face NUMAI în Centrele de Expertiză de Boli Rare de Neurologie Pediatrică Doze şi mod de administrare: Peginterferon beta 1a se administrează subcutanat. Doza recomandată este de 125 micrograme o dată la 14 zile. Pentru a limita reacţiile adverse se recomandă titrarea dozei administrate, astfel: În Ziua 1 (Ziua în care se administrează pentru prima dată medicamentul) se va administra o doză de 63 de micrograme. La distanţă de 14 zile (Ziua 15) se va administra o doză de 94 de micrograme. La distanţă de alte 14 zile (Ziua 29) se va administra o doză de 125 de micrograme. Ulterior se va administra Peginterferon - beta - 1a 125 micrograme/sc o dată la 14 zile. Pentru a facilita titrarea dozei poate fi utilizat Pachetul de iniţiere a tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a ce conţine 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - 1a 63 micrograme şi 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - 1a 94 micrograme. Contraindicaţii şi precauţii: Peginterferon - beta - 1a este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate cunoscută la Interferon beta sau la oricare dintre excipienţii asociaţi. Siguranţa şi eficienţa Peginterferon - beta - 1a la populaţia cu vârste < 18 ani şi > 65 de ani nu este cunoscută. Nu este necesară ajustarea dozei de Peginterferon - beta - 1a la pacienţii cu insuficienţă renală. Siguranţa administrării acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este cunoscută. Peginterferon - beta - 1a este inclus în categoria C de risc pentru administrarea pe parcursul sarcinii. Măsuri necesare pentru limitarea efectelor adverse Cele mai frecvente reacţii adverse ale Peginterferon - beta - 1a sunt reacţiile cutanate la locul injectării şi sindromul pseudo-gripal tranzitoriu manifestat prin febră, frison, mialgii, artralgii şi cefalee ce survin la câteva ore după administrare*). *) adaptat după: Kolb-Maurer et al. "An update on Peginterferon beta-1a Management în Multiple Sclerosis: results from an interdisciplinary Board of German and Austrian Neurologists and Dermatologists"- BMC Neurology - 2019, 19:130 şi RCP Peginterferon - beta - 1a) Pentru a diminua riscul de apariţie a reacţiilor cutanate la locul injectării, se recomandă: Instruirea atentă a pacienţilor cu privire la tehnica de administrare a Peginterferon - beta - 1a Încălzirea soluţiei de Peginterferon - beta - 1a la temperatura ambientală înainte de administrare Injectarea subcutanată în regiuni tegumentare diferite la fiecare administrare În cazul apariţiei eritemului la locul de injectare, se recomandă: Aplicarea de comprese reci cu ceai negru (efect antiinflamator local) Aplicarea de creme ce conţin Polidocanol 5% (efect de reducere a pruritului şi eritemului) În cazul apariţiei eczemelor severe sau a leziunilor îndurate pot fi administrare preparate topice cu corticosteroizi În ceea ce priveşte sindromul pseudo-gripal, se recomandă: Informarea pacienţilor cu privire la posibilitatea apariţiei acestor manifestări clinice şi la medicamentele ce pot fi administrate pentru a reduce impactul şi severitatea acestor simptome. Titrarea dozei la iniţierea tratamentului de Peginterferon - beta - 1a conform recomandărilor de mai sus are de cele mai multe ori ca rezultat reducerea riscului de apariţie a acestor simptome. Administrarea profilactică sau concomitentă a medicamentelor cu efecte antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice (Ex: Acetaminofen, Ibuprofen, Naproxen) poate preveni apariţia sau ameliora simptomele sindromului pseudo-gripal. Explorări paraclinice necesare înainte de iniţierea tratamentului Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină, markeri de inflamaţie, TSH, test de sarcină (pentru pacienţii de sex feminin) Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru diagnosticul sclerozei multiple Explorări paraclinice necesare pentru monitorizarea pacienţilor Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină - la o lună de la iniţierea tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a, ulterior o dată/3 luni pe parcursul primului an de tratament, ulterior o dată/6 - 12 luni în funcţie de particularităţile individuale ale pacientului. TSH - periodic Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru managementul pacienţilor cu scleroză multiplă TERIFLUNOMIDUM Indicaţii la iniţierea terapiei: Scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5 şi la pacienţii cu un singur eveniment clinic (CIS) la un pacient cu leziuni demielinizate diseminate în spaţiu şi timp evidenţiate prin IRM cerebral şi spinal; se poate folosi ca linia a 2-a de tratament, la pacienţii pediatrici, dacă nu au răspuns la tratament cu Interferon, GA, Natalizumab, după o analiză atentă beneficiu-risc Doză şi mod de administrare: 14 mg/doză, o dată pe zi, oral. La copii şi adolescenţi (cu vârsta de 10 ani şi peste), doza recomandată depinde de greutatea corporală (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/aubagio-epar-product-information_ro.pdf) Copii şi adolescenţi cu greutatea >40 kg: 14 mg o dată pe zi. Copii şi adolescenţi cu greutatea ≤40 kg: 7 mg o dată pe zi. Copiii şi adolescenţii care ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie trecuţi la doza de 14 mg o dată pe zi. Comprimatele filmate pot fi administrate împreună cu sau fără alimente. Observaţii: Nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum; Se recomandă precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum datorită timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al natalizumabului. Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele: Tensiunea arterială, alanin-aminotransferaza (ALT), glutamic-piruvat-transferaza (GPT) serice, hemoleucograma completă, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi a numărului de trombocite. În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate următoarele: Tensiunea arterială, ALT, GPT; hemoleucograma completă trebuie efectuată pe baza semnelor şi simptomelor (ex. de infecţii) din timpul tratamentului. Pentru procedura de eliminare accelerate (se foloseşte în cazul femeilor tratate cu teriflunomidă care intenţionează să rămână gravide): - Se administrează colestiramină - 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza colestiramină 4 g de 3 ori pe zi, în cazul în care colestiramina în doza de 8 g nu este bine tolerată; – Alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat - 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile; – Se vor verifica concentraţiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile, şi se va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentraţie plasmatică mai mică de 0,02 mg/l şi momentul unei concepţii planificate. NATALIZUMAB Indicaţia terapeutică Natalizumabum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii la adulţii cu scleroză multiplă recidivantă remitentă (SMRR), foarte activă, pentru următoarele grupuri de pacienţi: Pacienţii cu boală extrem de activă, în ciuda unei cure complete şi adecvate de tratament cu cel puţin o terapie modificatoare a bolii (TMB) (pentru excepţii şi informaţii privind perioadele de eliminare, sau Pacienţii cu SMRR severă, cu evoluţie rapidă definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni evidenţiate cu gadoliniu la imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM) craniană sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recentă Criterii de includere: Indicaţii la iniţierea terapiei: Medicament pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi şi remisiuni la care unul dintre medicamentele de prima alegere (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puţin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an şi cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de contrast la IRM craniană sau cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) şi nu la scorul EDSS. Poate fi folosit ca tratament imunomodulator de prima alegere în formele recurent remisive cu evoluţie rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni captante de contrast evidenţiate la IRM craniană, sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent). Copii cu Scleroza Multiplă, ca medicaţie de linia II-a, în cazuri speciale, selectate, care nu au răspuns la formele de interferon, foarte rar ca linia I de medicaţie (doar atunci când forma de boală este foarte activă de la debut, stadiu stabilit din punct de vedere clinic şi imagistic). Doze şi mod de administrare: 300 mg/doză, o administrare la 4 săptămâni în perfuzie i.v. cu durată de 1 oră. 300 mg/doza, o administrare la 6 saptamani în perfuzie i.v. cu durata de 1 ora. 300 mg/doza sc. sub forma a 2 injecţii de 150 mg la 30 min interval în locuri distincte de injectare Într-o analiză retrospectivă, specificată în prealabil, din SUA, a pacienţilor anti-JCV pozitivi, aflaţi în tratament cu Tysabri administrat intravenos (registrul TOUCH), a fost comparat riscul de LMP între pacienţi trataţi cu dozele administrate în intervalele aprobate şi pacienţi trataţi cu dozele administrate în intervalele prelungite intervale de administrare medii de aproximativ 6 săptămâni Analiza a demonstrat o reducere a riscului de LMP la pacienţii trataţi cu EID (rata riscului = 0,06, IÎ 95% al ratei riscului = între 0,01 şi 0,22). 2 seringi x 150 mg preumplute la 4 săptămâni, SC. Doza care se administrează este de 300 mg. Indicaţiile, precauţiile şi monitorizarea pacienţilor sunt superpozabile cu Natalizumab 300 mg administrare i.v. (vezi mai sus). A doua injecţie s.c. trebuie să fie administrată nu mai târziu de 30 de minute după prima injecţie; la o distanţă mai mare de 3 cm de locul de administrare a primei injecţii. Locurile de administrare ale injecţiei subcutanate sunt coapsa, abdomenul sau partea posterioară a braţului. Injecţia nu trebuie să fie administrată într-o zonă a corpului unde pielea prezintă orice fel de iritaţii, eritem, echimoze, infecţii sau cicatrici. Administrarea trebuie să fie efectuată într-un serviciu medical avizat, iar pacienţii trebuie să fie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor timpurii de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Pacienţii trebuie să fie supravegheaţi în timpul administrării injecţiilor şi timp de 1 oră ulterior pentru depistarea semnelor şi simptomelor reacţiilor la injectare, inclusiv a hipersensibilizării. Pacienţii neexpuşi anterior la natalizumab trebuie să fie supravegheaţi în timpul administrării injecţiilor subcutanate şi timp de 1 oră ulterior pentru depistarea semnelor şi simptomelor reacţiilor la injectare, inclusiv a hipersensibilizării, pentru primele 6 doze de natalizumab. Pentru pacienţii cărora li se administrează în prezent natalizumab şi li s-au administrat deja cel puţin 6 doze, timpul de observaţie de 1 oră după administrarea injecţiei poate fi redus sau eliminat pentru injecţiile subcutanate ulterioare, conform deciziei clinice, dacă pacienţii nu au prezentat nicio reacţie la injectare. Orice schimbare a căii de administrare a medicamentului trebuie să fie efectuată la minimum 4 săptămâni de la administrarea dozei anterioare. La copii doza este 3-5 mg/kg (maxim 300 mg/doza) o dată la 4 luni - în perfuzie iv (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/) Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi. Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). La pacienţii cu risc crescut de infecţii produse de germeni condiţionat patogeni, inclusiv pacienţii imunocompromişi (incluzându-i pe cei cărora li se administrează în mod curent tratamente imunosupresoare sau cei imunocompromişi prin tratamente anterioare). Asocierea cu alte TMB. Malignităţi active cunoscute, cu excepţia pacienţilor cu carcinom bazocelular cutanat. Observaţii: Nevoia excluderii leucoencefalopatiei multifocale progresive la iniţierea tratamentului; Evaluarea indexului pentru anticorpii anti-virus JC înainte de iniţierea tratamentului, la 2 ani după iniţierea tratamentului, sau ori de câte ori situaţia clinică şi/sau imagistică o impune; la cei cu index iniţial mai mic de 1,5 care nu au utilizat anterior imunosupresoare, după ce ating o vechime de 2 ani a tratamentului, se va reevalua periodic la 6 luni acest parametru; Monitorizarea clinică, biologică şi imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea precoce a reacţiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a tratamentului: - leucoencefalopatie multifocală progresivă; – infecţii, în special cu germeni condiţionat patogeni; – insuficienţă hepatică; – reacţii de hipersensibilitate. Dacă o femeie devine gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, trebuie avută în vedere întreruperea medicamentului. O evaluare a raportului beneficiu/risc în cazul utilizării acestui medicament în timpul sarcinii trebuie să ia în considerare starea clinică a pacientei şi posibila revenire a activităţii bolii după oprirea medicamentului. După 2 ani, continuarea tratamentului trebuie avută în vedere numai după o reevaluare a potenţialului de beneficiu şi risc. Pacienţii trebuie să fie informaţi din nou cu privire la factorii de risc pentru LMP, cum sunt durata tratamentului, utilizarea unui medicament imunosupresor înainte de a li se administra medicamentul şi prezenţa de anticorpi anti-virusul John Cunningham (JCV). Orice schimbare a căii de administrare a medicamentului trebuie să fie efectuată la 4 săptămâni de la administrarea dozei anterioare. Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, datorită lipsei datelor în cazul acestei populaţii. Siguranţa şi eficacitatea acestui medicament în asociere cu alte imunosupresoare şi tratamente antineoplazice nu au fost pe deplin stabilite. Utilizarea simultană cu acest medicament a acestor medicamente poate creşte riscul de infecţii, inclusiv infecţii produse de microbi condiţionat patogeni şi este contraindicată. Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu natalizumab, medicul trebuie să fie conştient că natalizumab rămâne în sânge şi are efecte farmacodinamice (de exemplu, număr crescut al limfocitelor) timp de aproximativ 12 săptămâni după ultima doză. Începerea altor tratamente în acest interval determină expunerea concomitentă la natalizumab. ALEMTUZUMABUM Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicaţii la iniţierea terapiei: Pacienţii adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici clinice şi/sau imagistice, respectiv: 1. Pacienţi, netrataţi anterior (naivi), cu cel puţin două recăderi invalidate în ultimul an (cel puţin 2 pusee în ultimii doi ani din care cel puţin un puseu în ultimele 12 luni) şi cu cel puţin o leziune IRM - captantă de contrast pozitivă sau creşterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu un examen IRM anterior recent. 2. Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală, prezentând cel puţin un puseu în anul precedent, la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală şi cel puţin 9 leziuni T2 - hiperintense sau cel puţin o leziune captantă de contrast pozitivă la examenul IRM. Doze şi mod de administrare: Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranţei la pacienţi, de la iniţierea tratamentului şi până la 48 de luni după ultima perfuzie. Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 cicluri iniţiale de tratament şi a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar. Terapia iniţială cu 2 cicluri de tratament: - Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doza totală de 60 mg) – Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după primul ciclu de tratament. Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar: - Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg), administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienţii cu activitatea SM definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice. Observaţii: Pacienţii eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesită premedicaţie înaintea administrării şi tratament profilactic (vezi Anexa nr. 1) La pacienţii cu SM trataţi recent cu beta-interferon şi/sau acetat de glatiramer, este necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de iniţierea tratamentului cu alemtuzumab; la pacienţii aflaţi anterior pe tratament cu teriflunomide se va recurge mai întâi la procedura de evacuare accelerată (v. mai sus) urmată de un interval liber de 28 zile, iar în cazul că procedura de evacuare accelerată a teriflunomidei nu este posibilă, se va lăsa un interval liber de minimum 1 lună între cele două terapii dacă nu există leucopenie, iar dacă exista leucopenie se va aştepta până la normalizarea numărului de leucocite. Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariţia semnelor precoce ale unei afecţiuni autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară) (vezi Anexa nr. 1). Siguranţă: Pacienţilor trataţi cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze cardul de avertizare a pacientului şi ghidul pentru pacient, iar aceştia trebuie informaţi despre riscurile tratamentului cu acest medicament. În data de 11 aprilie 2019, EMA a iniţiat o analiză a raportului beneficiu/risc pentru DCI Alemtuzumabum în indicaţia aprobată. În perioada în care se desfăşoară această analiză: - Tratamentul pacienţilor noi trebuie iniţiat numai la adulţi cu scleroză multiplă recurent remisivă foarte activă (SMRR) în ciuda tratamentului complet şi adecvat cu minimum două alte tratamente modificatoare ale evoluţiei bolii (DMT) sau la pacienţi adulţi cu SMRR foarte activă, la care toate celelalte DMT sunt contraindicate sau inadecvate din alte considerente. – Pacienţii aflaţi în tratament cu alemtuzumab trebuie monitorizaţi din perspectiva semnelor vitale, incluzând măsurarea tensiunii arteriale, înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe parcursul administrării perfuziei cu alemtuzumab. Dacă sunt observate modificări semnificative clinic ale funcţiilor vitale, trebuie avută în vedere întreruperea administrării perfuziei şi instituirea unor măsuri suplimentare de monitorizare, inclusiv ECG. – Funcţia hepatică trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi pe parcursul acestuia. – În cazul manifestărilor asociate cu leziuni hepatice sau în cazul altor reacţii mediate imun grave, tratamentul trebuie reluat numai după o analiză atentă. – Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală, dacă apar simptome la câteva zile după administrarea perfuziei sau manifestări clinice asociate cu leziuni hepatice. OCRELIZUMABUM Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicaţii terapeutice la iniţierea terapiei 1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu forme recurente de scleroză multiplă (SMR) cu boala activă definită prin caracteristici clinice sau imagistice care vizează: 1) pacienţi adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (RMS) cu boală activă care nu au primit anterior nicio terapie de modificare a bolii sau 2) pacienţi adulţi trataţi anterior cu terapie de modificare a bolii a căror boală nu este foarte activă. 2. Tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă primar progresivă (SMPP), incipientă în ceea ce priveşte durata bolii şi nivelul de dizabilitate şi cu caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii. Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Ocrelizumabum trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor neurologice, care are acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor adverse severe, cum sunt reacţiile legate de administrarea perfuziei (RAP) sau de reacţiile asociate cu injectarea (RAI). Premedicaţia pentru reacţiile asociale perfuziei Următoarele două medicamente trebuie administrate înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum, pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP: - metilprednisolon (sau un echivalent) în doză de 100 mg, administrat intravenos cu aproximativ 30 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; – antihistaminic, cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicaţie şi a unui antitermic (de exemplu paracetamol), cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum. Premedicaţia pentru reacţiile asociale injecţiei (RAI) subcutanate Următoarele două medicamente se vor administra cu puţin timp înainte de fiecare injecţie cu ocrelizumabum, pentru a reduce riscul de reacţii locale şi sistemice asociate cu injectarea, reacţii asociate injectării (RAI): - dexametazonă oral, în doză de 20 mg (sau un echivalent, conform scalei de echivalenta a produselor cortizonice) – antihistaminic cu administrare orală (de exemplu, desloratadină sau un echivalent) Poate fi luată în considerare administrarea ca premedicaţie şi a unui antitermic (de exemplu, paracetamol), cu scurt timp înainte de fiecare administrare. 1) Administrare prin perfuzie. Doza iniţială Doza iniţială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima perfuzie cu doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a doua perfuzie cu doza de 300 mg. Dozele ulterioare Ulterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure perfuzii intravenoase cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni. Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie administrată la şase luni după prima perfuzie cu doza iniţială. Trebuie menţinut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum. Observaţii: Înainte de administrarea perfuziei: - Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse: trebuie să fie disponibile resurse adecvate pentru abordarea terapeutică a reacţiilor severe cum sunt reacţii asociate perfuziei (RAP) grave, reacţii de hipersensibilitate şi/sau reacţii anafilactice. – Hipotensiunea arterială: ca simptom al RAP, poate apărea pe durata administrării perfuziei cu Ocrelizumab. Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului antihipertensiv trebuie luată în considerare cu 12 ore înainte şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Ocrelizumab. Nu au fost incluşi în studii pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă (clasele III şi IV New York Heart Association). – Premedicaţie: pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP. Pe durata administrării perfuziei: La pacienţii care prezintă simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizare a astmului bronşic, trebuie luate următoarele măsuri: - întreruperea imediată şi permanentă a perfuziei – administrarea de tratament simptomatic – monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea iniţială a simptomelor poate fi urmată de deteriorare. Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferenţiat de o RAP în ceea ce priveşte simptomele. Dacă se suspectează o reacţie de hipersensibilitate pe durata administrării perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat şi permanent. După administrarea perfuziei: - Pacienţii trataţi cu Ocrelizumab trebuie supravegheaţi pentru orice simptom de RAP timp de cel puţin o oră după terminarea perfuziei. – Medicii trebuie să avertizeze pacienţii cu privire la faptul că o RAP poate apărea în interval de 24 ore de la perfuzie. 2) Administrare prin injecţie subcutanată Doza iniţială Doza recomandată este de 920 mg (23ml); se administrează în priză unică atât doza iniţială cât şi dozele ulterioare (nu este necesară divizarea dozei iniţiale sau a dozelor ulterioare în administrări separate). Dozele ulterioare Ulterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure injectii subcutanate cu doza de 920 mg (23ml), la interval de 6 luni. Trebuie menţinut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum. În cazul în care se omite o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil şi nu se aşteaptă până la următoarea doză planificată. Ocrelizumabum 920 mg soluţie injectabilă nu este destinat administrării pe cale intravenoasă şi trebuie întotdeauna administrat prin injectare subcutanată, de către un cadru medical instruit. La 6 luni de la ultima doza administrată iv se poate administra prima doza de ocrelizumabum sc. Este important să fie verificate etichetele medicamentului pentru a fi siguri că pacientului i se administrează forma farmaceutică corectă (intravenoasă sau subcutanată) pe calea de administrare corectă, conform prescrierii. Pacienţii pot începe tratamentul fie cu ocrelizumab administrat intravenous sau subcutanat şi pacienţii trataţi în mod curent cu ocrelizumab pe cale intravenoasă pot continua tratamentul cu ocrelizumab intravenos sau pot trece la Ocrelizumabum 920 mg soluţie injectabilă. Observatii: Ocrelizumabum soluţie injectabilă trebuie întotdeauna administrat de către un cadru medical instruit, într-un centru medical acreditat pentru îngrijirea pacienţilor cu SM. La administrarea dozei iniţiale se recomandă monitorizarea după injectare cu acces la support medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor, cum sunt reacţiile asociate injectării (RAI), timp de cel puţin o oră după injectare. În cazul dozelor ulterioare, necesitatea monitorizării pacientului după injectare sunt la latitudinea medicului curant. Vaccinări: Se recomandă ca pacienţii trataţi cu Ocrelizumabum să fie vaccinaţi cu vaccinuri împotriva gripei sezoniere care conţin virusuri inactivate. (cu respectarea ghidului de vaccinare a pacienţilor cu SM publicat de EAN) Medicii trebuie să evalueze statusul imunitar al pacienţilor, în cazul cărora se ia în considerare tratamentul cu Ocrelizumabum. Pacienţii care necesită vaccinare trebuie să finalizeze imunizarea cu cel puţin 6 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu Ocrelizumabum. Contraindicaţii: – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Infecţie activă curentă. Administrarea de Ocrelizumabum trebuie amânată la pacienţii cu infecţie activă, până la rezolvarea infecţiei – Pacienţi cu status imunocompromis sever. Înainte de administrare se recomandă verificarea statusului imunitar al pacientului, deoarece pacienţii cu sistem imun sever compromis (de exemplu, cu limfopenie, neutropenie, hipogamaglobulinemie) nu trebuie trataţi – Malignităţi active cunoscute. La pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru afecţiuni maligne şi la pacienţii care sunt monitorizaţi în mod activ pentru recurenţa unei afecţiuni maligne trebuie evaluat în mod individual raportul risc-beneficiu. Pacienţii trebuie să efectueze testele standard pentru depistarea neoplasmului mamar, conform ghidurilor locale. – Este contraindicată sarcina şi alăptarea pe durata terapiei cu ocrelizumabum şi 4 luni de la ultima administrare Atenţionări: Reactivarea virusului hepatitic B (VHB) a fost raportată la pacienţi trataţi cu anticorpi anti-CD20. Testarea VHB trebuie efectuată la toţi pacienţii, conform ghidurilor locale, înainte de iniţierea tratamentului. Pacienţii cu infecţie activă cu VHB (de exemplu o infecţie activă, confirmată prin rezultate pozitive ale AgHBs şi anticorpilor anti-HB) nu trebuie trataţi cu ocrelizumab. Pacienţii cu serologie pozitivă (de exemplu negativi pentru AgHBs şi pozitivi pentru anticorpul central HB (anticorp anti HBcAb+), purtătorii de VHB (pozitivi pentru antigenul de suprafaţă, Ag HBs+) trebuie să fie consultaţi de specialişti hepatologi, înainte de începerea tratamentului şi trebuie monitorizaţi, iar conduita terapeutică trebuie să fie în conformitate cu standardele medicale locale pentru prevenirea reactivării hepatitei B FINGOLIMODUM Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS pentru concentraţia de 0,25 mg şi necondiţionat pentru concentraţia de 0,5 mg. Condiţionare: capsule de 0,25 mg; 0,5 mg Indicaţie terapeutică: DCI Fingolimodum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă recidivantă - remitentă extrem de activă la următoarele grupe de pacienţi adulţi şi pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani şi peste: - Pacienţi cu boală extrem de activă în ciuda administrării unei scheme complete şi adecvate de tratament, cu cel puţin un tratament de modificare a bolii sau – Pacienţi cu scleroză multiplă recidivantă-remitentă severă, cu evoluţie rapidă, definită de 2 sau mai multe recidive care implică dizabilitate într-un an şi 1 sau mai multe leziuni cu captare de Gadolinium la RMN cranian sau o creştere semnificativă a leziunilor T2, comparativ cu cel mai recent RMN. Doza recomandată: Doza recomandată de Fingolimodum este de o capsulă 0,5 mg administrată oral o dată pe zi. La pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 10 ani şi peste), doza recomandată este dependentă de greutatea corporală a pacientului: Pacienţi copii şi adolescenţi cu greutate corporală ≤ 40 kg: o capsulă de 0,25 mg, administrată oral, o dată pe zi. Pacienţi copii şi adolescenţi cu greutate corporală > 40 kg: o capsulă de 0,5 mg, administrată oral, o dată pe zi. Pacienţii copii şi adolescenţi care încep tratamentul cu administrarea de capsule de 0,25 mg şi ulterior ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie să treacă la utilizarea de capsule de 0,5 mg. Cerinţe privind monitorizarea pacienţilor la iniţierea tratamentului: Înaintea administrării primei doze - efectuarea unui EKG iniţial înainte de administrarea primei doze de Fingolimod. – efectuarea unei măsurători a tensiunii arteriale înainte de administrarea primei doze de Fingolimod – efectuarea unor analize de laborator a funcţiei hepatice (în decurs de 6 luni) înainte de începerea tratamentului; – efectuarea unei examinări oftalmologice înaintea de începerea tratamentului cu Fingolimod la pacienţii cu diabet zaharat sau cu antecedente de uveită. Înainte de începerea tratamentului trebuie confirmat un rezultat negativ la testul de sarcină. Într-un interval de maximum 6 ore după administrarea primei doze - monitorizarea pacientului timp de 6 ore de la administrarea primei doze de Fingolimod pentru semne şi simptome ale bradicardiei, inclusiv verificări ale pulsului şi tensiunii arteriale la fiecare oră. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a EKG-ului; – efectuarea unui EKG la sfârşitul perioadei de monitorizare de 6 ore. Într-un interval de 6 până la 8 ore de la administrarea primei doze - dacă, după intervalul de 6 ore, frecvenţa cardiacă atinge valoarea minimă de la administrarea primei doze, prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim 2 ore şi până când frecvenţa cardiacă creşte din nou. Recomandare pentru reiniţierea tratamentului cu Fingolimod după întreruperea acestuia: Se recomandă aceeaşi urmărire după administrarea primei doze când tratamentul este întrerupt timp de: - zi sau mai mult în timpul primelor 2 săptămâni de tratament; – peste 7 zile în săptămânile 3 şi 4 de tratament; – peste 2 săptămâni după minimum 1 lună de tratament. Dacă perioada de întrerupere a tratamentului este mai scurtă decât cele menţionate mai sus, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare conform schemei de tratament. Pacienţii copii şi adolescenţi care, crescând, depăşesc o greutate corporală stabilă de peste 40 kg şi trebuie să crească doza, când se face trecerea de la doza zilnică de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, la administrarea primei doze se recomandă repetarea aceleiaşi urmăriri ca la iniţierea tratamentului. Recomandare privind monitorizarea peste noapte după administrarea primei doze (sau dacă urmărirea după administrarea primei doze se aplică în timpul reiniţierii tratamentului): - Prelungirea monitorizării frecvenţei cardiace cel puţin peste noapte într-o unitate medicală şi până la rezolvarea simptomelor la pacienţii care necesită tratament medicamentos în timpul monitorizării, la începutul/reiniţierea tratamentului. După a doua doză de Fingolimod, repetaţi urmărirea ca după administrarea primei doze; – Prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim o noapte într-o unitate medicală şi până la soluţionarea problemelor la pacienţii: ● cu bloc AV de gradul III care apare în orice moment; ● când, după intervalul de 6 ore, au loc: () frecvenţa cardiacă < 45 bpm, < 55 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste această vârstă sau < 60 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani şi sub 12 ani; () nou debut de bloc AV de gradul doi sau mai mare; () interval QTc ≥ 500 msec. Monitorizarea funcţiei hepatice şi criteriile pentru întreruperea tratamentului pentru a reduce la minimum riscul afectării hepatice indusă medicamentos: Monitorizarea hepatică: Trebuie efectuate analize ale funcţiei hepatice, inclusiv bilirubinemie, înainte de începerea tratamentului şi în lunile 1, 3, 6, 9 şi 12 în timpul administrării terapiei şi, ulterior, periodic, timp de până la 2 luni de la întreruperea administrării fingolimod. În absenţa simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt: - mai mari de 3 ori limita superioară a normalului (LSN), dar sub de 5 ori LSN, fără creşterea bilirubinemiei, trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, incluzând bilirubinemie şi fosfatază alcalină. – de minimum 5 ori LSN sau de minimum 3 ori LSN, în asociere cu orice creştere a bilirubinemiei, trebuie întreruptă administrarea fingolimod. Dacă valorile plasmatice revin la normal, poate fi reluată administrarea fingolimod pe baza unei atente evaluări a raportului beneficiu/risc privind pacientul. În prezenţa simptomelor clinice care sugerează o disfuncţie hepatică: - valorile enzimelor hepatice şi ale bilirubinei trebuie verificate prompt şi administrarea fingolimod trebuie oprită, dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă Contraindicaţii: – Sindrom cunoscut de imunodeficienţă. – Pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste, inclusiv pacienţi imunocompromişi (inclusiv pacienţi care, în prezent, administrează terapii imunosupresoare sau cei imunocompromişi de terapii anterioare). – Infecţii active severe, infecţii cronice active (hepatită, tuberculoză). – Neoplazii active cunoscute. – Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). – În 6 luni anterioare, infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (AIT), insuficienţă cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficienţă cardiacă clasa III/IV conform New York Heart Association (NYHA). – Aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa Ia sau III. – Bloc atrioventricular (AV) de gradul II Mobitz tip II sau bloc AV de gradul III sau sindromul sinusului bolnav, dacă pacienţii nu au stimulator cardiac. – Pacienţi cu interval iniţial QTc > 500 msec. – Femei gravide şi femei cu potenţial fertil care nu utilizează contracepţie eficace; – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. DIMETHYL FUMARATE Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicaţie terapeutică: Dimethyl Fumarate este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă forma recurent-remisivă. Doza recomandată Doza iniţială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de întreţinere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi. Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aştepte până la următoarea doză programată. Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenţei hiperemiei faciale şi a reacţiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de întreţinere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi. Dimethyl Fumarate trebuie administrat împreună cu alimente. În cazul acelor pacienţi care ar putea prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacţii adverse gastrointestinale, administrarea Dimethyl Fumarate împreună cu alimente ar putea îmbunătăţi tolerabilitatea. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Studiile clinice efectuate cu Dimethyl Fumarate au avut o expunere limitată la pacienţii cu vârsta de 55 de ani şi peste şi nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, pentru a stabili dacă răspunsul acestora este diferit faţă de cel al pacienţilor mai tineri. Având în vedere modul de acţiune al substanţei active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei la vârstnici. Insuficienţă renală şi hepatică Utilizarea Dimethyl Fumarate la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu a fost studiată. Conform studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Trebuie procedat cu precauţie atunci când sunt trataţi pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă. Contraindicaţii – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului. – La pacienţii trataţi cu Dimethyl Fumarate au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în contextul limfopeniei uşoare (număr de limfocite ≥ 0,8 x 109/l şi sub limita inferioară a valorilor normale); anterior, apariţia LMP a fost confirmată numai în contextul limfopeniei moderate până la severe. – Dimethyl Fumarate este contraindicat la pacienţii cu LMP suspectată sau confirmată. – Tratamentul cu Dimethyl Fumarate nu trebuie iniţiat la pacienţi cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 x 109/l). – În situaţia în care numărul de limfocite este sub intervalul normal, înainte de iniţierea tratamentului cu Dimethyl Fumarate, trebuie efectuată o evaluare amănunţită a cauzelor posibile. – Tratamentul cu Dimethyl Fumarate trebuie întrerupt la pacienţii cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 x 109 /l) care persistă mai mult de 6 luni. – În situaţia în care un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Dimethyl Fumarate, trebuie oprit definitiv. CLADRIBINĂ Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicaţie terapeutică Cladribina este indicată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă (SM) recurentă foarte activă, definită prin caracteristici clinice sau imagistice. Doza recomandată Doza cumulativă recomandată de cladribină este de 3,5 mg/kg greutate corporală pe parcursul a 2 ani, administrată într-un ciclu de tratament a 1,75 mg/kg pe an. Fiecare ciclu de tratament constă din 2 săptămâni de tratament, una la începutul primei luni şi una la începutul celei de-a doua luni a anului de tratament respectiv. Fiecare săptămână de tratament constă din 4 sau 5 zile în care pacientului i se administrează 10 mg sau 20 mg (unul sau două comprimate) sub forma unei doze zilnice unice, în funcţie de greutatea corporală. După finalizarea celor 2 cicluri de tratament, nu mai este necesară continuarea tratamentului cu cladribină în anii 3 şi 4. Reînceperea tratamentului după anul 4 nu a fost studiată. Doza de Cladribina se stabileşte la începutul fiecărei săptămâni din ciclul de tratament, în funcţie de greutatea pacientului. Doza de Cladribina per săptămână de tratament, în funcţie de greutatea pacientului, în fiecare an de tratament
┌─────────┬─────────────────────────────────────────────┐
│Interval │ │
│de valori│Doza în mg (număr de comprimate de 10 mg) per│
│ale │săptămâna de tratament │
│greutăţii│ │
├─────────┼──────────────────────┬──────────────────────┤
│ │Săptămâna 1 de │Săptămâna 2 de │
│ │tratament │tratament │
│kg ├───────────┬──────────┼───────────┬──────────┤
│ │ │Ambalaje │ │Ambalaje │
│ │doza │de │Doza │de │
│ │ │utilizat │ │utilizat │
├─────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│40 până │40 mg │1 cutie cu│40 mg │1 cutie cu│
│la < 50 │(4 │4 │(4 │4 │
│ │comprimate)│comprimate│comprimate)│comprimate│
├─────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│ │ │1 cutie cu│ │1 cutie cu│
│ │50 mg │4 │50 mg │4 │
│50 până │(5 │comprimate│(5 │comprimate│
│la < 60 │comprimate)│+ 1 cutie │comprimate)│+ 1 cutie │
│ │ │cu 1 │ │cu 1 │
│ │ │comprimat │ │comprimat │
├─────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│ │ │1 cutie cu│ │1 cutie cu│
│ │60 mg │4 │60 mg │4 │
│60 până │(6 │comprimate│(6 │comprimate│
│la < 70 │comprimate)│+ 2 cutii │comprimate)│+ 2 cutii │
│ │ │cu 1 │ │cu 1 │
│ │ │comprimat │ │comprimat │
├─────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│ │ │1 cutie cu│ │1 cutie cu│
│ │70 mg │4 │70 mg │4 │
│70 până │(7 │comprimate│(7 │comprimate│
│la < 80 │comprimate)│+ 3 cutii │comprimate)│+ 3 cutii │
│ │ │cu 1 │ │cu 1 │
│ │ │comprimat │ │comprimat │
├─────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│80 până │80 mg │2 cutii cu│80 mg │2 cutii cu│
│la < 90 │(8 │4 │(8 │4 │
│ │comprimate)│comprimate│comprimate)│comprimate│
├─────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│ │ │2 cutii cu│ │2 cutii cu│
│ │90 mg │4 │90 mg │4 │
│90 până │(9 │comprimate│(9 │comprimate│
│la < 100 │comprimate)│+ 1 cutie │comprimate)│+ 1 cutie │
│ │ │cu 1 │ │cu 1 │
│ │ │comprimat │ │comprimat │
├─────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│ │ │2 cutii cu│ │2 cutii cu│
│ │100 mg │4 │100 mg │4 │
│100 până │(10 │comprimate│(10 │comprimate│
│la < 110 │comprimate)│+2 cutii │comprimate)│+ 2 cutii │
│ │ │cu 1 │ │cu 1 │
│ │ │comprimat │ │comprimat │
├─────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│ │ │2 cutii cu│ │2 cutii cu│
│ │100 mg │4 │100 mg │4 │
│110 şi │(10 │comprimate│(10 │comprimate│
│peste │comprimate)│+2 cutii │comprimate)│+ 2 cutii │
│ │ │cu 1 │ │cu 1 │
│ │ │comprimat │ │comprimat │
└─────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┘
Distribuţia numărului total de comprimate per săptămână de tratament, în funcţie de zile
┌─────────────┬────┬────┬────┬────┬────┐
│Număr total │Ziua│Ziua│Ziua│Ziua│Ziua│
│de comprimate│1 │2 │3 │4 │5 │
│/ săptămâna │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│4 │1 │1 │1 │1 │0 │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│5 │1 │1 │1 │1 │1 │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│6 │2 │1 │1 │1 │1 │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│7 │2 │2 │1 │1 │1 │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│8 │2 │2 │2 │1 │1 │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│9 │2 │2 │2 │2 │1 │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│10 │2 │2 │2 │2 │2 │
└─────────────┴────┴────┴────┴────┴────┘
Se recomandă ca dozele zilnice de cladribină din fiecare săptămână de tratament să fie luate la interval de 24 ore, la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Dacă o doză zilnică constă din două comprimate, ambele comprimate trebuie luate ca o doză unică. O doză omisă nu trebuie luată împreună cu următoarea doză programată în ziua următoare. În cazul unei doze omise, pacientul trebuie să ia doza omisă în ziua următoare şi să prelungească numărul de zile din acea săptămână de tratament. Dacă sunt omise două doze consecutive, se aplică aceeaşi regulă şi numărul de zile din săptămâna de tratament se prelungeşte cu două zile. Criterii pentru iniţierea şi continuarea tratamentului Numărul de limfocite trebuie să fie: în limite normale înaintea iniţierii tratamentului cu cladribină în anul 1, cel puţin 800 celule/mmc înaintea iniţierii tratamentului cu cladribină în anul 2. Dacă este necesar, ciclul de tratament din anul 2 poate fi amânat timp de până la 6 luni pentru a permite recuperarea limfocitelor. Dacă această recuperare durează mai mult de 6 luni, pacientului nu trebuie să i se mai administreze cladribină. Distribuţia dozei totale pe o perioadă de 2 ani de tratament trebuie realizată conform RCP produs. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu s-au efectuat studii dedicate la pacienţi cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 60-89 ml/min) nu este considerată necesară ajustarea dozei. Siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă nu au fost stabilite. Prin urmare, cladribina este contraindicată la aceşti pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Cu toate că importanţa funcţiei hepatice pentru eliminarea cladribinei este considerată neglijabilă (vezi pct. 5.2), în absenţa datelor, utilizarea cladribinei nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scorul Child-Pugh > 6). Vârstnici Studiile clinice cu cladribină administrată oral în SM nu au inclus pacienţi cu vârsta peste 65 ani; de aceea, nu se cunoaşte dacă aceştia răspund diferit faţă de pacienţii mai tineri. Se recomandă prudenţă dacă cladribina se utilizează la pacienţi vârstnici, luându-se în considerare frecvenţa potenţial mai mare a funcţiei hepatice sau renale reduse, bolile concomitente şi alte tratamente medicamentoase. Contraindicaţii: – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului – Infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) – Infecţie cronică activă (tuberculoză sau hepatită) – Iniţierea tratamentului cu cladribină la pacienţii cu imunitate deprimată, incluzând pacienţii cărora li se administrează în prezent tratament imunosupresor sau mielosupresor – Tumoare malignă activă – Insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 60 ml/min) – Sarcină şi alăptare (sarcina trebuie exclusă înainte de iniţierea tratamentului în anii 1 şi 2 şi cel puţin 6 luni după ultima doză). SIPONIMOD Indicaţie terapeutică: Siponimod este indicat pentru tratarea pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă secundar progresivă (SPMS) - cu o progresie constatată pe o durată de minimum 6 luni demonstrată printr-o creştere a scorului EDSS de minimum 0,5 puncte în afara recurenţelor-, cu boală activă evidenţiată prin recidive sau caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii. Doze şi mod de administrare Înainte de începerea tratamentului, pacienţii trebuie să efectueze un test de genotipare pentru CYP2C9 pentru a li se stabili statusul de metabolizator CYP2C9 şi implicit doza de siponimod necesară pentru tratamentul de întreţinere. Siponimod nu trebuie utilizat la pacienţii cu genotip CYP2C9*3*3 (homozigoţi pentru genotipul CYP2C9*3). Siponimod se administrează oral, o dată pe zi, atât în perioada de iniţiere, cât şi în perioada de întreţinere. Iniţierea tratamentului: Tratamentul trebuie iniţiat cu un pachet/kit de titrare pentru 5 zile. Tratamentul se iniţiază cu doza de 0,25 mg siponimod o dată pe zi în zilele 1 şi 2, urmat de doza de 0,5 mg siponimod în ziua 3, apoi 0,75 mg siponimod în ziua 4 şi 1,25 mg siponimod în ziua 5. Dozele se administrează oral, o dată pe zi, dimineaţa, cu sau fără alimente Siponimod nu trebuie utilizat la pacienţii cu genotip CYP2C9*3*3. Schema de iniţiere a tratamentului cu siponimod
┌─────────────┬─────────┬──────────────┐
│Pachet/kit de│Doză │Număr de │
│titrare Ziua │siponimod│comprimate de │
│ │ │0,25 mg │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 1 │0,25 mg │1 comprimat │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 2 │0,25 mg │1 comprimat │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 3 │0,5 mg │2 comprimate │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 4 │0,75 mg │3 comprimate │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 5 │1,25 mg │5 comprimate │
└─────────────┴─────────┴──────────────┘
Tratamentul de întreţinere Doza de întreţinere se administrează începând cu ziua a 6 a de tratament. Doza de siponimod recomandată pentru tratamentul de întreţinere este de 1 mg pe zi la pacienţii cu genotip CYP2C9*2*3 sau *1*3. Doza de siponimod recomandată pentru tratamentul de întreţinere este de 2 mg pe zi la pacienţii cu toate celelalte genotipuri CYP2C9 (CYP2C9*1*1, CYP2C9*1*2, CYP2C9*2*2). Doză(e) omisă(e) Doză omisă în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului În primele 6 zile de tratament, dacă este omisă o doză de titrare într-o zi, tratamentul trebuie reînceput cu un nou pachet/kit de titrare. Doză(e) omisă(e) după ziua 6 Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată în următoarea zi, fără a dubla doza. Dacă tratamentul de întreţinere este întrerupt timp de 4 sau mai multe doze zilnice consecutive, siponimod trebuie reînceput cu un nou pachet/kit de titrare. Grupe speciale de pacienţi Siponimod nu a fost studiat la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste această vârstă. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Siponimod nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh). Înainte de începerea tratamentului cu siponimod trebuie evaluate/efectuate hemoleucograma completă, funcţia hepatică, consult dermatologic, consult oftalmologic (în cazul pacienţilor cu antecedente de diabet zaharat, uveită sau boală retiniană), electrocardiogramă (pacienţi cu bradicardie sinusală, antecedente de bloc AV de gradul I sau II [tip I Mobitz], antecendente de infarct miocardic sau antecendente de insuficienţă cardiacă NYHA clasa I şi II). Pacienţii fără antecedente de varicelă confirmate de medic sau fără documentaţie care să ateste o schemă completă de vaccinare împotriva VZV trebuie testaţi pentru depistarea anticorpilor pentru VZV înainte de începerea administrării siponimod. Se recomandă o schemă completă de vaccinare cu vaccin anti-varicela la pacienţii fără anticorpi înainte de începerea tratamentului cu siponimod, după care începerea tratamentului trebuie amânată timp de 1 lună pentru a se permite obţinerea unui efect complet al vaccinării. Începerea tratamentului trebuie amânată la pacienţii cu infecţii active severe până la rezolvarea acestora. Se efectuează o evaluare oftalmologică înainte de iniţierea terapiei şi de evaluările de monitorizare în timpul administrării terapiei la pacienţii cu antecedente de diabet zaharat, uveită sau boală retiniană existentă/coexistentă. Se recomandă efectuarea unei evaluări oftalmologice la 3-4 luni de la începerea tratamentului cu siponimod. Se instruieşte pacientul să raporteze tulburările de vedere în orice moment în timpul administrării terapiei cu siponimod. Nu se va începe administrarea tratamentului cu siponimod la pacienţii cu edem macular înainte de rezolvarea acestuia. Înainte de iniţierea tratamentului cu siponimod, se vor efectua analize ale funcţiei hepatice. Dacă, în timpul tratamentului cu siponimod, pacienţii dezvoltă simptome care sugerează o disfuncţie hepatică, se va solicita o evaluare a enzimelor hepatice. Se va întrerupe tratamentul dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă. Se vor efectua examinări cutanate înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la intervale de 6 până la 12 luni. Monitorizarea pe o perioadă de 6 ore de la administrarea primei doze de siponimod, ca măsură de precauţie pentru depistarea de semne şi simptome ale bradicardiei, se efectuează la pacienţii cu următoarele afecţiuni cardiace: - bradicardia sinusală (frecvenţă cardiacă < 55 bpm), – antecedente de bloc AV de gradul I sau II [tip I Mobitz], – antecedente de infarct miocardic sau – antecedente de insuficienţă cardiacă (pacienţi cu NYHA clasele I şi II). La aceşti pacienţi, se recomandă efectuarea unei electrocardiograme (EKG) înainte de administrarea dozei şi la sfârşitul perioadei de observaţie. Dacă apar bradiaritmie post-dozare sau simptome asociate conducerii cardiace sau dacă examenul EKG la 6 ore post-doză arată un nou debut de bloc AV de gradul II sau mai mare QTc ≥ 500 msec, trebuie început un tratament adecvat şi monitorizarea trebuie continuată până la rezolvarea simptomelor/ameliorarea rezultatelor. Dacă este necesar tratament farmacologic, trebuie continuată monitorizarea peste noapte şi trebuie repetată monitorizarea la 6 ore după a doua doză. Pe durata tratamentului cu siponimod trebuie monitorizate: hemoleucograma, funcţia hepatică, tensiunea arterială. Se recomandă evaluare regulată dermatologică, oftalmologică (pacienţi selectaţi), cardiologică (pacienţi selectaţi). Se vor monitoriza atent toţi pacienţii pentru identificarea semnelor şi simptomelor infecţiilor, inclusiv reactivarea varicelei zoster, reactivarea altor infecţii virale, leucoencefalopatia multifocală progresivă (PML) şi alte infecţii oportuniste rare. Un număr absolut de limfocite < 0,2 x 109/l trebuie să determine scăderea dozei la 1 mg. Un număr absolut de limfocite confirmat < 0,2 x 109/l la un pacient căruia i s-a administrat deja siponimod 1 mg trebuie să determine întreruperea terapiei cu siponimod până când nivelul atinge valoarea de 0,6 x 109/l, moment când poate fi avută în vedere reînceperea administrării siponimod. Administrarea concomitentă cu terapii antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare: Terapiile antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare (inclusiv corticosteroizi) concomitente tratamentului cu siponimod trebuie administrate cu precauţie din cauza riscului apariţiei unor efecte aditive asupra sistemului imunitar pe durata unei astfel de terapii. Din cauza caracteristicilor şi duratei efectelor imunosupresoare ale alemtuzumab, nu se recomandă iniţierea tratamentului cu siponimod după alemtuzmab dacă beneficiile tratamentului nu depăşesc în mod clar riscurile pentru pacientul în cauză. Terapia cu siponimod se poate începe fără pauză după tratamentul cu interferon beta sau glatiramer acetat, dacă parametrii biologici sunt în limite normale. Contraindicaţii: – Hipersensibilitate la substanţa activă sau alune, soia sau la oricare dintre excipienţi – Sindrom imunodeficitar. – Antecedente de leucoencefalopatie multifocală progresivă sau meningită criptococică. – Neoplazii active. – Insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh). – Pacienţi care, în ultimele 6 luni au prezentat infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT), insuficienţă cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficienţă cardiacă New York Heart Association (NYHA) clasa III/IV. – Pacienţi cu antecedente de bloc atrioventricular (AV) bloc AV de gradul II de tip II Mobitz, bloc AV de gradul III, bloc cardiac sino-atrial sau sindromul sinusului bolnav, dacă aceştia nu au stimulator cardiac. – Pacienţi homozigoţi pentru genotipul CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3). – În timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficiente. Tratament prealabil cu imunosupresoare sau imunomodulatoare: Când se face trecerea de la un alt tratament de modificare a bolii, timpul de înjumătăţire plasmatică şi modul de acţiune ale celuilalt tratament trebuie avute în vedere pentru a se evita apariţia unei reacţii imunologice suplimentare în timp ce se reduce la minimum riscul reactivării bolii. Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme înainte de iniţierea tratamentului cu siponimod pentru a se asigura că s-a remis orice reacţie imunologică a tratamentului anterior (adică citopenie). Din cauza caracteristicilor şi duratei efectelor imunosupresoare ale alemtuzumab descrise în informaţiile privind medicamentul, nu se recomandă iniţierea tratamentului cu siponimod după alemtuzumab. În general, administrarea siponimod poate fi începută imediat după întreruperea administrării beta interferonului sau glatiramer acetatului. Oprirea tratamentului: Rar a fost raportată exacerbarea severă a bolii, inclusiv recidiva bolii, după întreruperea unui alt modulator al receptorilor S1P. Trebuie avută în vedere posibilitatea exacerbării severe a bolii după oprirea administrării siponimod. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne relevante ale unei posibile exacerbări sau revenirea activităţii intense a bolii la întreruperea definitivă a siponimod şi trebuie instituit tratament adecvat după cum este necesar. După oprirea terapiei cu siponimod, acesta rămâne în sânge timp de până la 10 zile. Începerea altor tratamente în acest interval va duce la expunerea concomitentă la siponimod. La vasta majoritate (90%) a pacienţilor cu SPMS, numărul de limfocite revine la normal în interval de 10 zile de la întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, efectele farmacodinamice reziduale, cum sunt scăderea numărului de limfocite, pot persista timp de până la 3-4 săptămâni de la administrarea ultimei doze. Utilizarea imunosupresoarelor în această perioadă poate duce la un efect suplimentar asupra sistemului imunitar şi, prin urmare, trebuie procedat cu precauţie timp de 3 până la 4 săptămâni de la administrarea ultimei doze. Vaccinarea: Utilizarea vaccinurilor vii atenuate poate duce la un risc de infecţii şi, ca urmare, trebuie evitată în timpul tratamentului cu siponimod şi timp de până la 4 săptămâni de la tratament. În timpul tratamentului cu siponimod şi timp de 4 săptămâni după tratament, vaccinările pot fi mai puţin eficace. OFATUMUMAB Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicaţia terapeutică: Tratamentul cu ofatumumab este indicat pacienţilor adulţi cu forme recidivante de scleroză multiplă (SMR), cu boală activă, definită în funcţie de caracteristicile clinice sau de rezultatele investigaţiilor de imagistică medicală. Criterii de includere în tratament: – pacienţi adulţi cu forme recidivante de scleroză multiplă (SMR), cu boală activă, definită în funcţie de caracteristicile clinice sau de rezultatele investigaţiilor de imagistică medicală. Criterii de excludere: – Scor EDSS ≥ 7 – Prezenţa oricăreia dintre contraindicaţiile prezentate în secţiunea IV. Tratament Doze: Doza recomandată de ofatumumab este de 20 mg, administrată prin injectare subcutanată, după cum urmează: doză iniţială în săptămânile 0, 1 şi 2, urmată de doză de întreţinere lunară, începând cu săptămâna 4 (Tabel 1). Tabel 1. Modul de administrare al injecţiei cu ofatumumab
┌────────────────────┬─────────────────┐
│Momentul │Doză │
│administrării │ │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Săptămâna 0 (prima │20 mg │
│zi a tratamentului) │ │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Săptămâna 1 │20 mg │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Săptămâna 2 │20 mg │
├────────────────────┼─────────────────┤
│ │Nu se │
│Săptămâna 3 │administrează │
│ │nicio injecţie │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Săptămâna 4 │20 mg │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Ulterior, în fiecare│20 mg │
│lună │ │
└────────────────────┴─────────────────┘
Mod de administrare: Injectare subcutanată. Locurile obişnuite pentru administrarea injecţiilor subcutanate sunt abdomenul, coapsele şi partea superioară a braţului. Se recomandă evitarea tegumentelor cu cicatrici, nevi pigmentari, sau cu alte tipuri de leziuni. Prima administrare a tratamentului cu ofatumumab trebuie realizată sub îndrumarea şi monitorizarea unui profesionist din domeniul sănătăţii. Perioada de tratament: Ofatumumab este destinat tratamentului pe termen lung. Ajustarea dozelor/Grupe speciale de pacienţi: Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu SM cu vârsta de peste 55 ani. Pe baza datelor limitate disponibile, nu se consideră necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu vârsta de peste 55 ani. Nu se anticipează ca pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică să necesite o ajustare a dozei. Doză(e) omisă(e): Dacă o injecţie este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai repede posibil, fără a aştepta momentul următoarei doze programate. Dozele ulterioare trebuie administrate la intervalele de timp recomandate (30 zile). Contraindicaţii: – Hipersensibilitate cunoscută (ex: anafilaxie, angioedem) la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului. – Infecţie activă cu virusul hepatitic B (VHB) – Infecţii active severe, până la rezolvarea acestora – Neoplazie activă cunoscută – Status imunocompromis sever – Diagnostic de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LEMP) Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Evaluarea pacienţilor anterior iniţierii terapiei cu ofatumumab: - Toţi pacienţii eligibili pentru care se planifică iniţierea terapiei cu ofatumumab trebuie să fie evaluaţi pentru o posibilă infecţie cu VHB, ca de asemenea şi pentru verificarea statusului imunizării împotriva VHB. Acesta trebuie să presupună testarea antigenului de suprafaţă al VHB (AgHBs), a anticorpilor antiHBc şi a anticorpilor anti-HBs. Absenţa unei imunităţi împotriva VHB impune vaccinare specifică conform protocoalelor în vigoare. Anterior iniţierii terapiei cu ofatumumab se recomandă screening pentru o infecţie latentă cu Mycobacterium tuberculosis prin test QuatiFERON Gold Plus. În cazul unui test pozitiv pacientul va fi evaluat de către medic specialist pneumolog sau de boli infecţioase pentru stabilirea oportunităţii chimioprofilaxiei. – Toţi pacienţii eligibili pentru care se planifică iniţierea terapiei cu ofatumumab trebuie să fie evaluaţi pentru o posibilă infecţie cu virusul varicelo-zosterian (VZV), ca de asemenea şi pentru verificarea statusului imunizării împotriva VZV. Aceasta trebuie să presupună testarea IgM şi IgG pentru VZV. Absenţa unei imunităţi împotriva VZV impune vaccinare specifică conform protocoalelor în vigoare. Se recomandă o schemă completă de vaccinare cu vaccin anti-varicela la pacienţii fără anticorpi înainte de începerea tratamentului cu ofatumumab, după care începerea tratamentului trebuie amânată timp de 1 lună pentru a se permite obţinerea unui efect complet al vaccinării. Anterior iniţierii tratamentului cu ofatumumab se recomandă recoltarea unei hemoleucograme complete şi excluderea unei posibile infecţii sistemice active. Reacţii asociate administrării injecţiei. Reacţiile asociate administrării injecţiei pot fi sistemice şi locale: a) Reacţii sistemice asociate administrării injecţiei Reacţiile adverse sistemice asociate administrării tratamentului cu ofatumumab ar putea apărea în decurs de 24 ore de la injectare şi, cu precădere, după prima injecţie. Simptomele cel mai frecvent observate în studiile clinice includ febră, cefalee, mialgie, frisoane şi fatigabilitate. Severitatea acestora a fost predominant (99.8%) uşoară până la moderată. Alte reacţii sistemice asociate administrării injecţiei, raportate după punerea pe piaţă, au inclus erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, dispnee şi angioedem şi cazuri rare care au fost raportate ca anafilaxie. Unele simptome ale reacţiilor sistemice asociate administrării injecţiei pot să nu se distingă clinic de reacţiile acute de hipersensibilitate de tip 1 (mediate de IgE). Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută mediată de IgE la ofatumumab nu trebuie trataţi cu ofatumumab. Dacă apar, pentru reacţiile sistemice asociate administrării injecţiei se poate administra tratament simptomatic. În studiile clinice a fost observat numai un beneficiu limitat al administrării prealabile a tratamentului cu corticosteroizi, aşadar, nu este necesar tratament prealabil cu corticosteroizi. b) Reacţii locale asociate administrării injecţiei Reacţiile locale asociate administrării injecţiei, observate în studiile clinice, au inclus eritem, edem, prurit şi durere la locul de injectare. Infecţii Tratamentul cu ofatumumab poate prezenta risc crescut de infecţii. Se recomandă evaluarea imunităţii pacientului înainte de începerea terapiei. Administrarea trebuie întârziată la pacienţii cu o infecţie activă până la rezolvarea acesteia. Ofatumumab nu trebuie administrat la pacienţii sever imunocompromişi (de exemplu, neutropenie sau limfopenie semnificative). Dacă diagnosticul de LEMP este suspectat, tratamentul cu ofatumumab trebuie oprit până la excluderea acestuia. Toţi pacienţii eligibili pentru care se planifică iniţierea terapiei cu ofatumumab trebuie să fie evaluaţi pentru o posibilă infecţie cu VHB, ca de asemenea şi pentru verificarea statusului imunizării împotriva VHB. Pacienţii cu infecţie activă cu VHB nu trebuie trataţi cu ofatumumab. Pacienţii cu rezultate serologice pozitive pentru o infecţie anterioară cu VHB (AgHBs negativ şi AC anti-HBc pozitiv) trebuie să consulte un medic specialist în afecţiunile hepatice înainte de începerea tratamentului. În cazul pacienţilor care prezintă infecţii recurente/oportuniste se recomandă dozarea imunoglobulinelor serice. Prezenţa hipogamaglobulinemiei trebuie să ducă la evaluarea posibilităţii de administrare a imunoglobulinelor IV. Tratamentul pacienţilor sever imunocompromişi Pacienţii sever imunocompromişi nu trebuie trataţi până când tulburările imunitare nu sunt controlate. Nu se recomandă utilizarea altor imunosupresoare concomitent cu ofatumumab, cu excepţia corticosteroizilor pentru tratamentul simptomatic al recidivelor. La începerea tratamentului cu ofatumumab după alte terapii imunosupresoare cu efecte imunologice prelungite, sau la începerea altor terapii imunosupresoare cu efecte imunologice prelungite după administrarea ofatumumab, trebuie avute în vedere durata şi modul de acţiune a acestor medicamente, date fiind efectele imunosupresoare suplimentare posibile. Vaccinări Trebuie administrate toate vaccinurile în conformitate cu recomandările privind imunizările, cu minimum 4 săptămâni înainte de începerea administrării ofatumumab pentru vaccinurile vii sau vii atenuate şi, oricând este posibil, cu minimum 2 săptămâni înainte de începerea administrării ofatumumab pentru vaccinurile inactivate. Imunizarea cu vaccinuri vii sau vii atenuate nu este recomandată în timpul tratamentului şi după întreruperea definitivă a acestuia, până la refacerea numărului de limfocite B. Tratamentul cu ofatumumab poate afecta eficacitatea vaccinurilor inactivate. Sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepţie în timpul şi timp de 6 luni după ultima administrare a tratamentului cu ofatumumab. Tratamentul cu ofatumumab trebuie evitat în timpul sarcinii dacă posibilul beneficiu nu depăşeşte posibilul risc pentru făt. Folosirea tratamentului cu ofatumumab nu a fost studiată pentru pacientele care alăptau. În consecinţă, nu se cunoaşte dacă ofatumumab este eliminat în laptele uman şi astfel, nu poate fi exclus un risc la copilul alăptat în această perioadă scurtă de timp. Monitorizarea tratamentului Pacienţii aflaţi în tratament cu ofatumumab trebuie evaluaţi cel puţin de două ori pe an prin: 1) examinare clinică şi calcularea scorului EDSS, şi analize de sânge: hemoleucogramă, TGO, TGP, GGT. 2) examen IRM cerebral conform indicaţiilor generale de monitorizare din cadrul protocolului de scleroză multiplă Criterii pentru întreruperea tratamentului Scor EDSS ≥ 7 OZANIMOD Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicaţie terapeutică Ozanimod este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR) cu boală activă, definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice. Criterii de includere în tratament: Pacienţi adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR) cu boală activă, definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice Nota: pot beneficia de continuarea tratamentului cu ozanimod pacienţii cu aceasta indicaţie terapeutică care au primit anterior ozanomod, din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de boli neurologice-scleroza multiplă şi nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare Doza recomandată de ozanimod este de 0,92 mg administata oral cu sau fără alimente o dată pe zi. Schema de creştere treptată a dozei iniţiale de ozanimod din Ziua 1 până în Ziua 7 este obligatorie şi este indicată în tabelul de mai jos. După perioada de 7 zile de creştere a dozei, doza recomandată este de 0,92 mg o dată pe zi.
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Zilele 1-4 │0.23 mg o dată pe │
│ │zi │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Zilele 5-7 │0.46 mg o dată pe │
│ │zi │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Ziua 8 şi ulterior│0.92 mg o dată pe │
│ │zi │
└──────────────────┴───────────────────┘
Reiniţierea terapiei după întreruperea tratamentului: Este recomandat a se urma aceeaşi schemă de creştere a dozei, descrisă în tabelul de mai sus, atunci când tratamentul este întrerupt timp de: - 1 zi sau mai mult în timpul primelor 14 zile de tratament. – mai mult de 7 zile consecutive între Ziua 15 şi Ziua 28 de tratament. – mai mult de 14 zile consecutive după Ziua 28 de tratament. Dacă întreruperea tratamentului are o durată mai scurtă decât este menţionat mai sus, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză, conform planificării. Grupe speciale de pacienţi Pentru pacienţii cu scleroză multiplă recurent remisivă (SMRR) cu vârsta > 55 ani datele disponibile sunt limitate. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu vârsta peste 55 ani. Se recomandă precauţie la pacienţii cu SMRR cu vârsta peste 55 ani, având în vedere datele disponibile limitate şi potenţialul unui risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse la acest grup de vârstă, în special în cazul tratamentului pe termen lung. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-Pugh clasa A şi B). Nu este recomandată administrarea ozanimod la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). Siguranţa şi eficacitatea administrării la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Contraindicaţii – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Imunodepresie – Pacienţi cu antecedente, în ultimele 6 luni, de infarct miocardic, angină instabilă, accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitoriu, insuficienţă cardiacă decompensată cu necesitatea spitalizării sau insuficienţă cardiacă Clasa III/IV NYHA. – Pacienţi cu antecedente sau prezenţă de bloc atrioventricular tip II, grad doi sau bloc atrioventricular de gradul trei sau boală de nod sinusal, în afara situaţiei în care pacientul are implantat un stimulator cardiac funcţional. – Infecţii severe active, infecţii cronice active, cum sunt hepatita şi tuberculoza. – Neoplasme maligne active. – Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). – În timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: – Bradiaritmie – Iniţierea tratamentului cu ozanimod poate cauza scăderi tranzitorii ale frecvenţei cardiace şi prin urmare, trebuie urmată schema de creştere treptată a dozei iniţiale, pentru atingerea dozei de întreţinere (0,92 mg) în Ziua 8. Înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod, tuturor pacienţilor li se va efectua o electrocardiogramă pentru a se decela prezenţa oricăror afecţiuni cardiace preexistente. La pacienţii cu anumite afecţiuni preexistente, se recomandă monitorizarea după administrarea primei doze, conform instrucţiunilor din RCP-ul ozanimod. Se recomandă precauţie la iniţierea tratamentului cu ozanimod la pacienţii aflaţi sub tratament cu un betablocant sau cu un blocant al canalelor de calciu (de exemplu diltiazem sau verapamil), din cauza efectelor potenţial cumulative asupra scăderii frecventei cardiace. Tratamentul cu betablocante şi blocante ale canalelor de calciu poate fi iniţiat la pacienţii la care se administrează doze stabile de ozanimod. Administrarea concomitentă de ozanimod la pacienţii aflaţi sub tratament cu un betablocant în asociere cu un blocant al canalelor de calciu nu a fost studiată. Următoarele categorii de pacienţi necesită evaluare cardiologică înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod pentru a se decide dacă tratamentul cu ozanimod poate fi iniţiat în siguranţă şi pentru a se stabili strategia optimă de monitorizare după administrarea primei doze şi pe parcursul tratamentului pe termen lung: antecedente de stop cardiac, boală cerebrovasculară, hipertensiune arterială necontrolată, apnee în somn severă netratată, antecedente de sincopă recurentă sau bradicardie simptomatică, prelungire semnificativă preexistentă a intervalului QT (QTc mai mare de 500 msec) sau alţi factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, pacienţi aflaţi sub tratament cu alte medicamente / diferite de betablocante / blocante ale canalelor de calciu, care pot potenţa bradicardia. Nu a fost studiată administrarea ozanimod la pacienţii cărora li s-au administrat medicamente antiaritmice din clasa Ia (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol). Funcţia hepatică Pot apărea creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor la pacienţii cărora li se administrează ozanimod. Înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod vor fi avute în vedere valorile recente (din ultimele 6 luni) ale transaminazelor şi ale bilirubinei. În absenţa simptomelor clinice, valorile transaminazelor şi ale bilirubinei trebuie monitorizate în lunile 1, 3, 6, 9 şi 12 de tratament şi periodic ulterior. Dacă se constată valori ale transaminazelor de peste 5 ori limita superioară a normalului, tratamentul cu ozanimod trebuie întrerupt şi va fi reînceput numai după normalizarea valorilor transaminazelor. Pacienţii cu afectare hepatică preexistentă pot prezenta un risc crescut de creştere a valorilor enzimelor hepatice în timpul administrării ozanimod. Efecte imunosupresoare Administrarea de ozanimod poate creşte riscul de apariţie a infecţiilor, incluzând infecţii oportuniste, şi poate creşte riscul de dezvoltare a neoplasmelor maligne, inclusiv cele cutanate. Pacienţii cu afecţiuni concomitente sau cu factori de risc cunoscuţi, cum este terapia imunosupresoare administrată anterior, necesită monitorizare atentă. Infecţii Ozanimod cauzează o reducere medie a numărului de limfocite în sângele periferic până la aproximativ 45% din valorile iniţiale, ca urmare a retenţiei reversibile a limfocitelor în ţesuturile limfoide. Prin urmare, ozanimod poate creşte susceptibilitatea faţă de infecţii. Înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod trebuie analizată o hemoleucogramă (HLC) recentă (respectiv din ultimele 6 luni sau după oprirea terapiei imunomodulatoare anterioare), care va include şi numărul limfocitelor. Se recomandă de asemenea evaluări periodice ale HLC în timpul tratamentului. Dacă se confirmă numărul absolut de limfocite < 0,2 x 109/l, terapia cu ozanimod va fi întreruptă până când numărul absolut de limfocite atinge valori > 0,5 x 109/l, moment în care poate fi luată în considerare reiniţierea tratamentului cu ozanimod. Iniţierea administrării ozanimod la pacienţii cu orice infecţie activă trebuie amânată până la momentul remiterii infecţiei. Dacă un pacient dezvoltă o infecţie gravă pe parcursul tratamentului cu ozanimod, se va lua în considerare întreruperea tratamentului. Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) LMP a fost raportată la pacienţi trataţi cu modulatori ai receptorului S1P, inclusiv ozanimod. Dacă se suspectează LMP la un pacient aflat în tratament cu ozanimod, tratamentul trebuie suspendat până la excluderea LMP. Dacă se confirmă existenţa acestor simptome, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit. Imunizări Nu sunt disponibile date clinice privind eficacitatea şi siguranţa imunizărilor la pacienţii cărora li se administrează ozanimod. Utilizarea vaccinurilor vii atenuate trebuie evitată în timpul tratamentului cu ozanimod şi timp de 3 luni după întreruperea administrării. Dacă imunizarea cu vaccinuri vii atenuate este necesară, acestea trebuie administrate cu cel puţin 1 lună înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod. Înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod se recomandă imunizarea împotriva virusului varicelo-zosterian (VVZ) a pacienţilor fără imunitate documentată faţă de VVZ. Neoplasme cutanate Deoarece există un posibil risc de dezvoltare de tumori maligne cutanate, pacienţii cărora li se administrează ozanimod trebuie avertizaţi privind expunerea la lumina soarelui, fără protecţie. Acestor pacienţi nu trebuie să li se administreze fototerapie concomitentă cu radiaţie UV-B sau fotochimioterapie-PUVA. Edem macular Apariţia edemului macular, cu sau fără simptome vizuale, a fost observată pe parcursul terapiei cu ozanimod la pacienţii cu factori de risc preexistenţi sau comorbidităţi. Se recomandă ca pacienţii cu diabet zaharat, uveită sau cu antecedente de retinopatie să fie evaluaţi oftalmologic înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod şi să le fie efectuate controale periodice pe parcursul tratamentului. Pacienţii ce prezintă simptome vizuale de edem macular trebuie evaluaţi şi, dacă diagnosticul se confirmă, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit. Alte precauţii Dacă se suspectează apariţia sindromului encefalopatiei posterioare reversibile, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit. Ozanimod trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni respiratorii severe, fibroză pulmonară şi boală pulmonară obstructivă cronică. Femeile aflate la vârsta fertilă Din cauza riscului asupra fetusului, ozanimod este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace. Înaintea iniţierii tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la acest risc asupra fetusului, trebuie să aibă un test de sarcină negativ şi trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de 3 luni după încetarea tratamentului. Sarcina şi alăptarea Datele provenite din utilizarea ozanimod la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv avort fetal şi anomalii fetale. În consecinţă, ozanimod este contraindicat în timpul sarcinii iar administrarea trebuie încetată cu 3 luni înaintea planificării unei sarcini. Ozanimod/metaboliţii acestuia se excretă în lapte la animalele tratate în timpul lactaţiei. Din cauza potenţialului de reacţii adverse grave la ozanimod/metaboliţi pentru sugari, femeile cărora li se administrează ozanimod nu trebuie să alăpteze. Revenirea activităţii bolii în SM (efect rebound) după oprirea tratamentului cu ozanimod Trebuie avută în vedere posibilitatea exacerbării severe a bolii după oprirea tratamentului cu ozanimod. Pacienţii trebuie monitorizaţi privind semnele relevante ale unei posibile exacerbări severe sau revenire a activităţii înalte a bolii la oprirea administrării ozanimod şi trebuie instituit tratamentul adecvat, după caz. ANEXA 1 Alemtuzumab - criterii de selecţie, pregătire, administrare şi monitorizare a tratamentului
┌───────────────────────────────┬───────────────────────────┐
│ │Calendar │
│Înainte de iniţierea ├───────┬─────────┬─────────┤
│tratamentului cu alemtuzumab │ │Cu 6 │Cu 2 │
│ │Iniţial│săptămâni│săptămâni│
│ │ │înainte │înainte │
├────────────┬──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │Pacienţii trebuie │ │ │ │
│ │evaluaţi atât │ │ │ │
│ │pentru infecţia │ │ │ │
│ │tuberculoasă │ │ │ │
│ │activă, cât şi │ │ │ │
│ │pentru infecţia │ │ │ │
│ │inactivă │ │ │ │
│ │(latentă), conform│ │ │ │
│ │ghidurilor locale.│ │ │ │
│ │Trebuie avută în │ │ │ │
│ │vedere efectuarea │ │ │ │
│ │unor teste de │ │ │ │
│ │screening pentru │ │ │ │
│ │pacienţii cu risc │ │ │ │
│ │ridicat de │ │ │ │
│ │infecţie cu │ │ │ │
│ │virusul hepatitei │ │ │ │
│ │B (VHB) şi/sau cu │ │ │ │
│ │virusul hepatitei │ │ │ │
│Teste de │C (VHC). Este │ │ │ │
│screening │necesar să se │X │ │ │
│recomandate:│procedeze cu │ │ │ │
│ │precauţie în cazul│ │ │ │
│ │în care se │ │ │ │
│ │prescrie │ │ │ │
│ │alemtuzumab la │ │ │ │
│ │pacienţi │ │ │ │
│ │identificaţi ca │ │ │ │
│ │fiind purtători de│ │ │ │
│ │VHB şi/sau VHC. │ │ │ │
│ │Testul de │ │ │ │
│ │screening pentru │ │ │ │
│ │Virusul Papiloma │ │ │ │
│ │uman (Human │ │ │ │
│ │Papiloma Virus - │ │ │ │
│ │HPV) este │ │ │ │
│ │recomandat atât │ │ │ │
│ │înainte de │ │ │ │
│ │tratament, cât şi │ │ │ │
│ │anual după │ │ │ │
│ │încheierea │ │ │ │
│ │tratamentului. │ │ │ │
├────────────┴──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Hemoleucograma completă cu │X │ │ │
│formula leucocitară │ │ │ │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Valorile creatininei serice │X │ │ │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Teste ale funcţiei tiroidiene, │ │ │ │
│precum concentraţia hormonului │X │ │ │
│de stimulare tiroidiană (TSH) │ │ │ │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Examenul sumar de urină, │ │ │ │
│inclusiv examenul microscopic │X │ │ │
│al sedimentului urinar │ │ │ │
├────────────┬──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │Se recomandă ca │ │ │ │
│ │pacienţii să fi │ │ │ │
│ │încheiat │ │ │ │
│ │imunizarea conform│ │ │ │
│ │cerinţelor locale.│ │ │ │
│ │Trebuie avută în │ │ │ │
│ │vedere vaccinarea │ │ │ │
│ │împotriva │ │ │ │
│Vaccinări: │virusului │ │X │ │
│ │varicelo-zosterian│ │ │ │
│ │a pacienţilor cu │ │ │ │
│ │rezultate negative│ │ │ │
│ │la testarea │ │ │ │
│ │anticorpilor │ │ │ │
│ │antivirali înainte│ │ │ │
│ │de iniţierea unui │ │ │ │
│ │ciclu de tratament│ │ │ │
│ │cu alemtuzumab │ │ │ │
├────────────┼──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │Se recomandă ca │ │ │ │
│ │pacienţii să evite│ │ │ │
│ │consumul de carne │ │ │ │
│ │crudă sau │ │ │ │
│Regimul │insuficient │ │ │ │
│alimentar: │preparată termic, │ │ │X │
│ │de brânzeturi moi │ │ │ │
│ │şi produse lactate│ │ │ │
│ │nepasteurizate │ │ │ │
│ │timp de două │ │ │ │
│ │săptămâni înainte │ │ │ │
└────────────┴──────────────────┴───────┴─────────┴─────────┘
┌──────────────────────────────┬─────────────────────────────────────────────────┐
│ │Calendar │
│Înainte de administrarea ├─────────┬─────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│tratamentului cu Alemtuzumab │Ziua 1 │Ziua 2 │Ziua 3 │La 30 │La 120 │
│ │tratament│tratament│tratament│zile post│zile post│
│ │ │ │ │tratament│tratament│
├─────────────┬────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Cu puţin timp │ │ │ │ │ │
│ │înainte de │ │ │ │ │ │
│ │administrarea │ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab, │ │ │ │ │ │
│ │pacienţilor │ │ │ │ │ │
│ │trebuie să li se│ │ │ │ │ │
│ │administreze │ │ │ │ │ │
│ │premedicaţie cu │ │ │ │ │ │
│ │corticosteroizi │X │X │X │ │ │
│ │în fiecare │ │ │ │ │ │
│Tratamentul │dintre primele 3│ │ │ │ │ │
│prealabil │zile ale │ │ │ │ │ │
│pentru │oricărui ciclu │ │ │ │ │ │
│reacţii │de tratament │ │ │ │ │ │
│asociate cu │(1000 mg de │ │ │ │ │ │
│administrarea│metilprednisolon│ │ │ │ │ │
│perfuziei │sau tratament │ │ │ │ │ │
│ │echivalent). │ │ │ │ │ │
│ ├────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │De asemenea, │ │ │ │ │ │
│ │poate fi avut în│ │ │ │ │ │
│ │Vedere │ │ │ │ │ │
│ │tratamentul │X │X │X │ │ │
│ │prealabil cu │ │ │ │ │ │
│ │antihistaminice │ │ │ │ │ │
│ │şi/sau │ │ │ │ │ │
│ │antipiretice. │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Se va administra│ │ │ │ │ │
│ │aciclovir 200 mg│ │ │ │ │ │
│ │(sau echivalent)│ │ │ │ │ │
│ │de două ori pe │ │ │ │ │ │
│Profilaxia cu│zi, începând din│ │ │ │ │ │
│un medicament│prima zi de │ │ │ │ │ │
│antiherpetic │tratament şi │X │X │X │X │ │
│administrat │ulterior, timp │ │ │ │ │ │
│oral │de cel puţin 1 │ │ │ │ │ │
│ │lună după │ │ │ │ │ │
│ │încheierea │ │ │ │ │ │
│ │tratamentului cu│ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab. │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Femeile cu │ │ │ │ │ │
│ │potenţial fertil│ │ │ │ │ │
│ │trebuie să │ │ │ │ │ │
│ │utilizeze măsuri│ │ │ │ │ │
│ │eficiente de │ │ │ │ │ │
│ │contracepţie în │ │ │ │ │ │
│ │cursul unui │ │ │ │ │ │
│ │ciclu de │X │ │ │ │ │
│ │tratament cu │ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab şi │ │ │ │ │ │
│ │ulterior, timp │ │ │ │ │ │
│ │de până la 4 │ │ │ │ │ │
│ │luni după │ │ │ │ │ │
│ │încheierea │ │ │ │ │ │
│Sarcină şi │ciclului de │ │ │ │ │ │
│contracepţie │tratament. │ │ │ │ │ │
│ ├────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Trebuie efectuat│ │ │ │ │ │
│ │un test de │ │ │ │ │ │
│ │sarcină. Dacă │ │ │ │ │ │
│ │pacienta este │ │ │ │ │ │
│ │gravidă, se va │ │ │ │ │ │
│ │administra │ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab │X │ │ │ │ │
│ │numai dacă │ │ │ │ │ │
│ │beneficiul │ │ │ │ │ │
│ │potenţial │ │ │ │ │ │
│ │justifică riscul│ │ │ │ │ │
│ │posibil pentru │ │ │ │ │ │
│ │făt. │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Se recomandă ca │ │ │ │ │ │
│ │pacienţii să │ │ │ │ │ │
│ │evite consumul │ │ │ │ │ │
│ │de carne crudă │ │ │ │ │ │
│ │sau insuficient │ │ │ │ │ │
│ │preparată │ │ │ │ │ │
│ │termic, de │ │ │ │ │ │
│Regimul │brânzeturi moi │ │ │ │ │ │
│alimentar │şi produse │X │ │ │ │ │
│ │lactate │ │ │ │ │ │
│ │nepasteurizate │ │ │ │ │ │
│ │în cursul │ │ │ │ │ │
│ │tratamentului şi│ │ │ │ │ │
│ │timp de cel │ │ │ │ │ │
│ │puţin o lună │ │ │ │ │ │
│ │după încheierea │ │ │ │ │ │
│ │tratamentului. │ │ │ │ │ │
└─────────────┴────────────────┴─────────┴─────────┴─────────┴─────────┴─────────┘
┌──────────────────────────────────────┐
│Activităţi de monitorizare între cele │
│2 cicluri de monitorizare şi post │
│tratament timp de 48 de luni după │
│administrarea ultimei doze de │
│Alemtuzumab │
├────────────────────┬─────┬───────────┤
│ │Lunar│Trimestrial│
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Hemoleucograma │ │ │
│completă cu formula │x │ │
│leucocitară şi │ │ │
│creatinina serică: │ │ │
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Examenul sumar de │ │ │
│urină, inclusiv │ │ │
│examenul microscopic│x │ │
│al sedimentului │ │ │
│urinar: │ │ │
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Teste ale funcţiei │ │x │
│tiroidiene: │ │ │
└────────────────────┴─────┴───────────┘
" 19. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (L044L): PSORIAZIS CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) - AGENŢI BIOLOGICI ŞI TERAPII CU MOLECULE MICI CU ACŢIUNE INTRACELULARĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (L044L): PSORIAZIS CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) - AGENŢI BIOLOGICI ŞI TERAPII CU MOLECULE MICI CU ACŢIUNE INTRACELULARĂ Psoriazis vulgar - generalităţi Psoriazisul vulgar este o afecţiune cutanată cronică, cu determinism genetic, a cărei frecvenţă în populaţia generală este de 0,91 - 8,5%. În România, conform unui studio de prevalenţă, aceasta se situează la 4,9%. Psoriazis vulgar - clasificare Clasificarea severităţii psoriazisului vulgar are în vedere indicatori clinici: suprafaţa tegumentului afectat de psoriazis, regiunea topografică afectată şi caracteristicile afectării cutanate sintetizate în scorul PASI (Psoriasis Area and Severity Index) dar şi în scorurile NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index), PSSI (Psoriasis Scalp Severity Index), ESIF (Erythema,Scaling,Induration,Fissuring Scale). Pentru calculul suprafeţei tegumentare afectate se consideră că suprafaţa unei palme a pacientului reprezintă 1% din suprafaţa sa corporală (S corp). Pentru evaluarea pacienţilor se folosesc şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) şi se apreciază răspunsul terapeutic. - PSO cu afectare uşoară: afectare sub 2% din S corp; – PSO cu afectare medie: afectare 2 - 10% din S corp; – PSO cu afectare severă: afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari, cuantificate prin scoruri de zona. Psoriazis - cuantificare rezultate terapeutice obţinute Evaluarea psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI.
┌──────────┬───┬───────┬──────────┬──────────┐
│ │cap│trunchi│m. │m. │
│ │ │ │superioare│inferioare│
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Eritem │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Induraţie │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Descuamare│ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│subtotal │ │ │ │ │
│parţial │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│factorul A│ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│factor │0,1│0,3 x │0,2 x │0,4 x │
│corecţie │x │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Subtotal │ │ │ │ │
├──────────┼───┴───────┴──────────┴──────────┤
│PASI │ │
└──────────┴─────────────────────────────────┘
┌───────────────────┬───────────────────┐
│leziuni │fără marcate │
├─┬─────────────────┼───┬───┬───┬───┬───┤
│E│eritem │0 │1 │2 │3 │4 │
├─┼─────────────────┼───┼───┼───┼───┼───┤
│I│induraţie │0 │1 │2 │3 │4 │
├─┼─────────────────┼───┼───┼───┼───┼───┤
│D│descuamare │0 │1 │2 │3 │4 │
└─┴─────────────────┴───┴───┴───┴───┴───┘
factorul A corespunzător ariei afectate 1 pentru 10% 2 pentru 10 - 30% 3 pentru 30 - 50% 4 pentru 50 - 70% 5 pentru 70 - 90% 6 pentru 90 - 100% Diagnosticul pacienţilor cu psoriazis vulgar - diagnosticul pacientului suferind de psoriazis vulgar se realizează pe baza examenului clinic cu obiectivare prin scorul PASI, NAPSI, PSSI, ESIF, PGA etc.(alte scoruri pot fi colectate în scop de cercetare: BSA, PGA etc.); – calitatea vieţii pacientului suferind de psoriazis vulgar se evaluează pe baza scorului DLQI respectiv cDLQI, IDLQI; – pentru diagnosticul de certitudine în cazurile selectabile tratamentului biologic este necesară confirmarea prin examen histopatologic; – pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenţilor biologici sunt necesare investigaţii pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde sever aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 2, Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, ASAT, ALAT, GGT, electroliţi (sodiu, potasiu), examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA (cu excepţia Apremilast), radiografie pulmonară, AgHBs, Ac anti HVC. La iniţierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverinţă de la medicul de familie cu bolile cronice pentru care acesta este în evidenţă. În cazul afecţiunilor cronice care reprezintă contraindicaţii relative este obligatoriu consultul de specialitate. Supravegherea terapeutică redată în prezentul protocol este obligatorie pentru toţi pacienţii cu psoriazis vulgar în tratament cu agent biologic. În funcţie de particularităţile medicale ale pacientului, medicul curant va solicita şi alte evaluări paraclinice şi interdisciplinare. Tratamentul pacienţilor cu psoriazis Nu există tratament curativ pentru psoriazis. Toate medicamentele folosite în prezent realizează tratament supresiv, inducând remisiunea leziunilor sau reducând manifestările clinice până la pragul de torelabilitate al pacientului. Psoriazisul este o afecţiune cu evoluţie cronică, odată declanşată afecţiunea, bolnavul se va confrunta cu ea toată viaţa. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia puseelor evolutive nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrarea unei terapii topice. Medicaţia utilizată în psoriazis trebuie să fie eficientă şi sigură în administrarea pe termen lung. Terapia topică cu preparate combinate constituie o modalitate modernă de tratament a psoriazisului vulgar. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii internaţionale (de exemplu terapia cu calcipotriol şi betametazonă, acid salicilic şi mometazonă, acid salicilic şi betametazonă), iar continuarea terapiei în ambulator cu medicamente similare asigură succesul terapeutic (de exemplu terapia cu calcipotriol, mometazonă, metilprednisolon, fluticazonă, hidrocortizon butirat). Acest tip de tratament topic este disponibil asiguraţilor potrivit legislaţiei în vigoare. Tratamentul topic al psoriazisului vulgar se adaptează regiunilor topografice afectate: pentru tegumentul cu păr (ex. scalp) se recomandă formele farmaceutice: gel (combinaţii calcipotriol şi dermatocorticoid) sau loţiuni/soluţii (calcipotriol, dermatocorticoizi). Tratamentul psoriazisului vulgar cu raze ultraviolete este eficient. Accesul pacienţilor la o cură completă de PUVA - terapie necesită pe de o parte disponibilitatea medicaţiei (8-metoxi psoralen) iar pe de altă parte posibilitatea continuării din ambulator a terapiei iniţiate Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu metotrexat sau cu ciclosporină sau cu retinoizi (acitretin) în funcţie de particularităţile cazului. Pentru remisiunea leziunilor de psoriazis se pot efectua şi tratamente combinate. Terapia sistemică actuală cu utilizarea de agenţi biologici (atât molecule originale cât şi biosimilarele acestora) sau terapiile cu molecule mici cu acţiune intracelulară induc remisiuni de lungă durată pacienţilor cu forme moderate sau severe de psoriazis. Protocol terapeutic cu terapii inovative (agenţi biologici sau terapii cu molecule mici cu acţiune intracelulară) la pacienţii suferinzi de psoriazis vulgar (cronic) în plăci şi placarde - populaţie ţintă Pacienţi cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde forme severe. Terapiile biologice disponibile în România ● Adalimumab - original şi biosimilar - este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc. Adulţi Adalimumab - original şi biosimilar este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic. Doza de Adalimumab - original şi biosimilar recomandată la adulţi este de 80 mg administrată subcutanat ca doză iniţială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza iniţială. Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade. După 16 săptămâni, pacienţii care nu au avut răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice pot beneficia de o creştere a frecvenţei dozei la 40 mg săptămânal (nota bene: pentru maxim 13 săptămâni, o singură dată). Dacă se obţine ţinta terapeutică la doza cu o frecvenţă crescută, după cele maxim 13 săptămâni de administrare, doza se scade la 40 mg la două săptămâni (ritm de administrare uzual). Dacă nu se obţine ţinta terapeutică la doza cu frecvenţă crescută după cele maxim 13 săptămâni de administrare, se ia în considerare schimbarea agentului biologic. În cazul pierderii eficacităţii terapeutice la doza uzuală de administrare (non responderi secundari), la pacienţii care nu au beneficiat anterior de tratament cu frecvenţă crescută, se poate lua în calcul o singură dată aceeaşi atitudine terapeutică descrisă mai sus. Copii şi adolescenţi Adalimumab - original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic şi fototerapii. Doza de adalimumab - original şi biosimilar recomandată este de 0,8 mg per kg greutate corporală (până la maxim 40 mg per doză) administrată prin injecţie subcutanată săptămânal, pentru primele două doze şi ulterior o dată la două săptămâni. Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament în această perioadă. Volumul injecţiei este ales în funcţie de greutatea pacientului (Tabelul 1). Tabelul 1: Doza de adalimumab - original şi biosimilar în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis vulgar
┌────────┬─────────────────────────────┐
│Greutate│Doza │
│pacient │ │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Doza de inducţie de 20 mg, │
│15 kg │urmată de doza de 20 mg │
│până la │administrată la două │
│< 30 kg │săptămâni începând cu prima │
│ │săptămână după doza iniţială │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Doza de inducţie de 40 mg, │
│ │urmată de doza de 40 mg │
│> 30 kg │administrată la două │
│ │săptămâni începând cu prima │
│ │săptămână după doza iniţială │
└────────┴─────────────────────────────┘
● Certolizumab pegol este un fragment Fab de anticorp monoclonal umanizat, împotriva factorului de necroză tumorală alfa, produs în E.coli, care a fost pegilat (ataşat unei substanţe chimice numite polietilen glicol). Certolizumab pegol este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci moderat pana la sever la pacienţii adulţi care sunt eligibili pentru terapia biologică. Tratamentul se iniţiază cu o doză de încărcare de 400 mg (administrat subcutanat) în săptămânile 0,2 şi 4, după care se continuă terapia cu o doză de 200 mg la fiecare două săptămâni. Poate fi luată în considerare o doză de 400 mg la fiecare două săptămâni pentru pacienţii care nu răspund corespunzător, pentru un interval de maxim 13 săptămâni. Dacă se obţine ţinta terapeutică la doza crescută după cele maxim 13 săptămâni de administrare se revine la doza uzuală (de întreţinere). Dacă nu se obţine această ţintă terapeutică, se ia în considerare schimbarea agentului biologic. Continuarea terapiei trebuie evaluată cu atenţie la pacienţii care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în primele 16 săptămâni de tratament. Unii pacienţi cu răspuns slab iniţial pot înregistra ulterior îmbunătăţiri prin continuarea tratamentului după 16 săptămâni. ● Etanercept - original şi biosimilar - este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN. Adulţi Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA). Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu etanercept trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi. Alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului. Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate aceleaşi îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de 50 mg, o dată pe săptămână. Copii şi adolescenţi Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente. Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni. În cazul în care se indică continuarea tratamentului cu etanercept - original şi biosimilar, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână. ● Infliximab - original şi biosimilar - este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin produs în celulele hibride murine prin tehnologia ADN-ului recombinat. Infliximab - original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienţi adulţi care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicaţie sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA). Produsele cu administrare în perfuzie se prezintă sub forma de pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (pulbere pentru concentrat). Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la interval de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi la fiecare 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze sub forma de perfuzie intravenoasă), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab-original şi biosimilar. Produsul cu administrare subcutanată este un medicament biosimilar care se prezintă sub forma unui stilou injector preumplut şi seringă preumplută având o concentraţie de 120 mg. Această formă terapeutică nu se foloseşte la iniţierea tratamentului ci doar ca terapie de întreţinere. Administrarea subcutanată se iniţiază după ce pacientul a primit două perfuzii cu Infliximab în doze de 5 mg/kg (la iniţiere şi la 2 săptămâni). Doza recomandată pentru administrarea subcutanată (după cele două perfuzii) este de 120 mg la interval de 2 săptămâni. Dacă un pacient nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică 2 perfuzări intravenoase şi 5 injectări subcutanate), nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. ● Ixekizumab este un anticorp monoclonal recombinant umanizat produs în celulele OHC. Adulţi Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică. Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămânile 2, 4, 6, 8, 10 şi 12, apoi doza de întreţinere de 80 mg la intervale de 4 săptămâni. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament. Copii şi adolescenţi Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste de 6 ani cu greutate corporală de minim 25 kg şi la adolescenţi care sunt eligibili pentru terapie biologică (care nu obţin control adecvat sau prezinta intoleranta la alte terapii sistemice sau fototerapie). Ixekizumab este destinat injectării subcutanate. Locurile de injectare pot fi alternate. Dacă este posibil, zonele de piele afectate de psoriazis trebuie evitate ca locuri de injectare. Soluţia nu trebuie agitată. Pentru copii cu vârsta sub 6 ani sau co o greutate sub 25 kg nu sunt disponibile date de siguranţă şi de eficacitate. Greutatea corporală a copiilor trebuie înregistrată şi măsurată periodic, înainte de administrare. În funcţie de greutatea corporală se stabileşte doza terapeutică. a. 25-50kg - Doza iniţială (S0) - 80 mg, ulterior din 4 în 4 săptămâni doza de 40 mg. Doza de 40 mg trebuie pregătită întotdeauna de către un cadru medical calificat. Se foloseşte seringa de 80 mg/1ml soluţie. Se elimină întreg conţinutul seringii preumplute într-un flacon steril din sticlă transparentă fără a se agita sau a se roti flaconul. Cu o seringa gradate de unică folosinţă şi cu un ac steril se extrag 0,5 ml (40 mg) din flacon. Se schimbă acul utilizat cu unul de 27g pentru a se efectua injecţia. Doza astfel pregătită se administrează la temperature camerei, în interval de maxim 4 ore de la deschiderea flaconului steril, de preferat cât mai repede posibil. Substanţa rămasă şi neutilizată se aruncă. b. >50kg - Doza iniţială (S0) - 160 mg, ulterior din 4 în 4 săptămâni doza de 80 mg. Se administrează direct din seringa preumplută. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament. ● Secukinumab_este un anticorp monoclonal complet uman recombinant obţinut în celule ovariene de hamster chinezesc. Adulţi Secukinumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever, la adulţi care sunt candidaţi pentru terapie sistemică.Doza recomandată este de secukinumab 300 mg prin injectare subcutanată în săptămânile 0, 1, 2, 3, 4, urmată de administrarea unei doze lunare de întreţinere. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament cu o greutate corporală sub 90 kg. Pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 90 kg care nu au prezentat un răspuns satisfăcător sau care pe parcursul terapiei încep să piardă răspunsul terapeutic se poate utiliza doza de 300 mg la 2 săptămâni pentru o perioadă de maxim 3 luni şi numai o singură dată. Copii şi adolescenţi (copii şi adolescenţi, începând cu vârsta de 6 ani) Cosentyx este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci, moderat până la sever, la copii şi adolescenţi, începând cu vârsta de 6 ani, care sunt candidaţi pentru terapie sistemică. Cosentyx se va utiliza sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea afecţiunilor pentru care este indicat Cosentyx. Se recomandă evitarea ca locuri de injectare a pielii lezionale. Doza recomandată este în funcţie de greutatea corporală (Tabelul 1) şi se administrează prin injecţie subcutanată, în doza iniţială în săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, urmată de o doză lunară de întreţinere. Fiecare doză de 75 mg este administrată sub forma unei injecţii subcutanate a 75 mg. Fiecare doză de 150 mg este administrată sub forma unei injecţii subcutanate a 150 mg. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma unei injecţii subcutanate a 300 mg sau a două injecţii subcutanate a câte 150 mg. Tabelul 1 Doza recomandată în psoriazisul în plăci la copii şi adolescenţi
┌────────────────────┬─────────────────┐
│Greutatea corporală │ │
│la momentul │Doza recomandată │
│administrării dozei │ │
├────────────────────┼─────────────────┤
│< 25 kg │75 mg │
├────────────────────┼─────────────────┤
│25 to < 50 kg │75 mg │
├────────────────────┼─────────────────┤
│ │150 mg (*poate fi│
│> 50 kg │crescută până la │
│ │300 mg) │
└────────────────────┴─────────────────┘
*) Unii pacienţi pot avea beneficii suplimentare utilizând doza mai mare. ● Bimekizumab - este un anticorp monoclonal de tip IgG1/k umanizat produs într-o linie de celule ovariene de hamster chinezesc (CHO), cu tehnologie de ADN recombinant. Acesta se leagă selectiv cu afinitate crescută de citokinele IL-17AA, IL-17FF şi IL-17AF, blocând interacţiunea cu complexul receptorului IL17RA/IL-17RC. Adulţi Bimekizumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu psoriazis vulgar în plăci moderat până la sever, la adulţii care sunt eligibili pentru terapie sistemică. Doza recomandată pentru pacienţii adulţi cu psoriazis în plăci este de 320 mg (care se administrează sub forma a 2 injecţii subcutanate a câte 160 mg fiecare) în săptămâna 0, 4, 8, 12, 16 şi la interval de 8 săptămâni ulterior. La pacienţii care nu prezintă nicio îmbunătăţire după 16 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Pentru unii pacienţi cu greutatea corporală ≥120 kg care nu au obţinut o vindecare completă a pielii în săptămâna 16, administrarea dozei de 320 mg la interval de 4 săptămâni poate îmbunătăţi suplimentar răspunsul la tratament după săptămâna 16. Se poate utiliza această doză numai la pacienţii care au obţinut totuşi un răspuns terapeutic la evaluarea de 3 luni. Această modificare de administrare se face o singură dată şi numai pentru 3 luni. ● Ustekinumab - original şi biosimilar - este un anticorp monoclonal IgGlk uman complet anti-interleukină (IL) 12/23 p40 produs de o linie celulară din mielom de origine murină, obţinut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN-ului. Adulţi Ustekinumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte terapii sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul (MTX) sau PUVA (psoralen şi ultraviolete A). Posologia recomandată pentru ustekinumab este o doză iniţială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. La pacienţii care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Pacienţi cu greutate > 100 kg Pentru pacienţii cu greutatea > 100 kg doza iniţială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. De asemenea, la aceşti pacienţi, o doză de 45 mg a fost eficace. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare. Copii şi adolescenţi Tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste, cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care nu obţin un control adecvat sau prezintă intoleranţă la alte terapii sistemice sau fototerapii Doza recomandată de ustekinumab se administrează în funcţie de greutatea corporală. Ustekinumab trebuie administrat în Săptămânile 0 şi 4 şi ulterior o dată la 12 săptămâni. Doza de ustekinumab în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi:
┌──────────────────────────┬───────────┐
│Greutatea corporală în │Doza │
│momentul administrării │recomandată│
│dozei │ │
├──────────────────────────┼───────────┤
│< 60 kg │0,75 mg/kg │
├──────────────────────────┼───────────┤
│≥ 60 - ≤ 100 kg │45 mg │
├──────────────────────────┼───────────┤
│> 100 kg │90 mg │
└──────────────────────────┴───────────┘
Pentru a calcula volumul injecţiei (ml) la pacienţii < 60 kg, utilizaţi formula următoare: greutatea corporală (kg) x 0,0083 (ml/kg). Volumul calculat trebuie rotunjit până la cea mai apropiată valoare de 0,01 ml şi trebuie administrat folosind o seringă gradată de 1 ml. Este disponibil un flacon de 45 mg pentru pacienţii copii şi adolescenţi care au nevoie de o doză inferioară celei de 45 mg. ● Guselkumab este un anticorp monoclonal uman complet de tip IGG1 care are ca tinta IL23 (interleukina23 p19) exprimat pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat. Guselkumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severă la pacienţii adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică. Doza terapeutică recomandată este de 100 mg administrată subcutanat în săptămânile 0, 4, urmată de o doza de întreţinere la fiecare 8 săptămâni. Se poate lua în considerare oprirea tratamentului pentru pacienţii care nu au prezentat niciun răspuns după 16 săptămâni de tratament. ● Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip IGG1, care are ca ţinta IL23 (interleukina23 p19), produs în celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat. Risankizumab este indicat în tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severă la pacienţii adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică. Doza terapeutică recomandată este de 150 mg administrată subcutanat în săptămânile 0, 4 şi apoi la intervale de 12 săptămâni. Pentru pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 16 săptămâni trebuie luată în considerare oprirea tratamentului. La unii pacienţi cu răspuns slab, răspunsul se poate îmbunătăţi prin continuarea tratamentului pe o perioada mai lungă de 16 săptămâni ● Tildrakizumab este un anticorp monoclonal IgG1/k umanizat produs în celule de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN-ului recombinat. Tildrakizumab se leagă în mod specific de subunitatea proteinei p19 a citokinei interleukină-23 (IL-23) şi inhibă interacţiunea acesteia cu receptorul IL-23 (o citokină care apare în mod natural în corp şi care este implicată în răspunsurile inflamatorii şi imunitare). Prin această acţiune Tildrakizumab inhibă eliberarea de citokine şi chemokine proinflamatorii. Tildrakizumab este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic. Doza recomandată de Tildrakizumab este de 100 mg sau de 200 mg administrată prin injecţie subcutanată în săptămânile 0 şi 4 şi ulterior la interval de 12 săptămâni. Pentru pacienţii cu încărcătură crescută a bolii sau la pacienţii cu greutatea corporală peste 90kg se recomandă iniţierea terapiei cu doza de 200 mg. În cazul pacienţilor iniţiaţi cu doza de 100 mg care prezintă un răspuns nesatisfăcător (pacient responder, cu scorurile mai mari de 50 conform protocolului, dar care nu progresează către obiectivul pe termen lung de delta DeltaPASI mai mare de 90) se poate modifica doza terapeutică iniţială de 100 mg la 200 mg. Această doză se poate menţine cât timp este necesar pentru un bun control al afecţiunii. Se recomandă utilizarea celei mai mici doze terapeutice necesară pentru obţinerea şi/sau menţinerea răspunsului terapeutic, respectiv a ţintei terapeutice pe termen lung. În situaţia de diminuare a răspunsului terapeutic la pacienţii care au primit doza de 100 mg, se poate reveni la o doză de 200 mg, chiar dacă a mai urmat anterior schema terapeutică cu această doză. La întreruperea tratamentului, trebuie adoptată o atitudine atentă la pacienţii care nu au demonstrat niciun răspuns după 28 de săptămâni de tratament. Tildrakizumab se administrează prin injecţie subcutanată. Locurile de injectare trebuie alternate. Tildrakizumab nu trebuie injectat în zone unde pielea este afectată de psoriazis în plăci sau este sensibilă, învineţită, eritematoasă sau infiltrată. Terapii cu molecule mici cu acţiune intracelulară disponibile în România ● Apremilast (face obiectul unui contract cost-volum) este un inhibitor cu molecule mici al fosfodiesterazei de tip 4 (PDE4) cu administrare orală. Apremilast acţionează la nivel intracelular şi modulează o reţea de mediatori proinflamatori. Inhibarea PDE4 creşte valorile intracelulare ale cAMP, ceea ce la rândul său reglează descrescător răspunsul inflamator modulând exprimarea TNF-α, IL-23, IL-17 şi a altor citokine inflamatorii. Doza recomandată de apremilast la pacienţii adulţi este de 30 mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi (dimineaţa şi seara), la interval de aproximativ 12 ore, fără restricţii alimentare. Este necesar un program iniţial de creştere treptată a dozelor. Dacă pacienţii omit o doză, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil. Dacă se apropie ora pentru următoarea doză, doza omisă nu trebuie administrată, iar doza următoare trebuie administrată la ora obişnuită. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici sau terapii cu molecule mici cu acţiune intracelulară pentru pacienţii adulţi (peste 18 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienţilor adulţi pentru tratamentul cu agenţi biologici: - pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI ≥10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari-cuantificate prin scorurile specifice de zonă - NAPSI ≥ 32, PSSI ≥ 24, ESIF ≥ 16, PGA ≥ 3) de peste 6 luni. Când pacientul prezintă leziuni atât în zonele speciale cât şi în alte zone ale corpului şi se pot calcula ambele scoruri(de ex. PASI şi PSSI) se ia în consideraţie scorul cel mai sever şi – DLQI ≥ 10 şi – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi – eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii: ● a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale (NAPSI, PSSI, ESIF, PGA) de la iniţierea tratamentului şi – îmbunătăţire a scorului DLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice şi cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu): () metotrexat 15 mg - 30 mg/săptămână () acitretin 25 - 50 mg zilnic () ciclosporină 2 - 5 mg/kgc zilnic () fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA terapie (minim 4 şedinţe/săptămână) sau ● a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau ● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau ● are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii copii (cu vârstă între 4 şi 18 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienţilor copii (4 - 18 ani) pentru tratamentul cu agenţi biologici: - pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI ≥ 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari - cuantificate prin scorurile specifice de zonă - NAPSI ≥ 32, PSSI ≥ 24, ESIF ≥ 16, PGA ≥ 3) de peste 6 luni. Când pacientul prezintă leziuni atât în zonele speciale cât şi în alte zone ale corpului şi se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI şi PSSI) se ia în consideraţie scorul cel mai sever. şi – pacientul are vârstă între 4 - 18 ani şi – scor cDLQI ≥ 10 şi – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi – eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează (îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii): ● a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale de la iniţierea tratamentului şi îmbunătăţire a scorului cDLQI sau IDLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice şi cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu): () metotrexat 0,2 - 0,7 mg/kg corp/săptămână () acitretin 0,5 - 1 /kg corp zilnic () ciclosporină 0,4 mg/kgc zilnic - conform RCP () fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA la pacient peste vârsta de 12 ani sau ● a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau ● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau ● are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate. Criterii de alegere a terapiei biologice/terapie cu molecule mici cu acţiune intracelulară Alegerea agentului biologic/molecula mica cu acţiune intracelulară se va face cu respectarea legislaţiei în vigoare în funcţie de caracteristicile clinice ale bolii, de vârsta pacientului, de comorbidităţile pre-existente, de experienţa medicului curant şi de facilităţile locale. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect). Consimţământul pacientului Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapiei. Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice sau la schimbarea unui biologic cu altul sau cu terapie cu moleculă mică cu mecanism intracelular sau la iniţierea terapiei cu molecule mici cu acţiune intracelulară (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 4 - 17 ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către părinţi sau tutori legali (a se vedea Anexa 3). Registrul de pacienţi Este obligatorie introducerea pacienţilor în registrul de psoriazis în perioada terapiei convenţionale sistemice la iniţierea terapiei biologice sau cu molecule mici cu acţiune intracelulară, la evaluările de trei luni, de şase luni şi pentru fiecare evaluare precum şi la modificarea terapiei. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici/terapie cu molecule mici cu acţiune intracelulară Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute înainte de iniţierea terapiei biologice. Se vor exclude (contraindicaţii absolute): - pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste; – pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (cu excepţia acelor terapii pentru care aceasta contraindicaţie nu se regăseşte în rezumatul caracteristicilor produsului); – antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab, ixekizumab, secukinumab, ustekinumab, guselkumab, risankizumab la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; – administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (excepţie pentru situaţii de urgenţă unde se solicită avizul explicit al medicului infecţionist) – hepatită cronică activă cu virusul hepatitei B (excepţie: pentru pacienţii aflaţi în tratament pentru hepatită cronică activă se solicită avizul medicului curant infecţionist/gastroenterolog); – orice contraindicaţii absolute recunoscute agenţilor biologici. Contraindicaţii relative: - PUVA-terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporină – infecţie HIV sau SIDA – sarcina şi alăptarea (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); – readministrarea după un interval liber de peste 20 săptămâni în cazul infliximab necesită precauţii conform rezumatului caracteristicilor produsului; – afecţiuni maligne sau premaligne (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); – boli cu demielinizare (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); – se recomandă iniţierea terapiei cu agenţi biologici după consult de specialitate gastroenterologie şi/sau de boli infecţioase la pacienţii care asociază afecţiuni hepato-biliare (inclusiv infecţie cu virusul hepatitei B sau C) sau boli inflamatorii intestinale (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs). – administrarea concomitentă a vaccinurilor ARN mesager – orice contraindicaţii relative recunoscute agenţilor biologici. EVALUAREA TRATAMENTULUI Evaluarea tratamentului este realizată pentru siguranţa pacientului şi pentru demonstrarea eficacităţii terapeutice. Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic şi biologic al pacientului. Sunt esenţiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariţiei unor evenimente medicale care necesită intervenţia medicului. Eficacitatea clinică se defineşte prin obţinerea unui răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice. Ţinta terapeutică se defineşte prin: - scăderea cu 50% a scorului PASI faţă de momentul iniţial (inclusiv 50% din scorurile specifice pentru regiunile topografice speciale afectate - NAPSI, PSSI, ESIF respectiv PGA≤2) cu un obiectiv pe termen lung de a ajunge la o remisiune a leziunilor în medie de 90%. Când pacientul prezintă leziuni atât în zonele speciale cât şi în alte zone ale corpului şi se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI şi PSSI) se ia în consideraţie scorul cel mai sever. şi – scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI, cDLQI, IDLQI faţă de momentul iniţial cu un obiectiv pe termen lung de a ajunge la o valoare absolută de cel mult 2. Întreruperea tratamentului cu un agent biologic/molecula mică cu acţiune intracelulară se face atunci când la evaluarea atingerii ţintei terapeutice nu s-a obţinut ţinta terapeutică. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. În situaţiile în care se impune întreruperea temporară a terapiei biologice (deşi pacientul se încadra în ţinta terapeutică - de ex. sarcină, intervenţie chirurgicală etc), tratamentul poate fi reluat cu acelaşi medicament (cu excepţia Infliximab, conform rezumatul caracteristicilor produsului), după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice. Dacă se întrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioadă de minim 12 luni, este necesară reluarea terapiei convenţională sistemică şi doar în cazul unui pacient nonresponder (conform definiţiei anterioare) sau care prezintă reacţii adverse importante şi este eligibil conform protocolului se poate iniţia o terapie biologică. Dacă întreruperea tratamentului biologic este de durată mai mică şi pacientul este responder conform definiţiei de mai sus, se poate continua terapia biologică. Calendarul evaluărilor: 1. evaluare pre-tratament 2. evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice la 3 luni pentru toate preparatele biologice/moleculă mică cu acţiune intracelulară 3. prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice/moleculă mică cu acţiune intracelulară. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice (vezi 3). 1. Evaluarea pre-tratament Pacientul trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu agent biologic/moleculă mică cu acţiune intracelulară (evaluare pre-tratament) prin următoarele investigaţii:
┌────────────────┬─────────────────────┐
│ │PASI (sau scoruri de │
│Severitatea │zonă NAPSI, PSSI, │
│bolii │ESIF, PGA) şi DLQI │
│ │cDLQI, IDLQI │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(simptomatologie│ │
│şi examen │ │
│clinic) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- testul cutanat │
│Infecţie TBC* │tuberculinic sau │
│ │- IGRA │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├─────────────────────┤
│ │- creatinina, uree, │
│ │electroliţi (Na^+, K^│
│ │+), TGO (ASAT), TGP │
│Teste serologice│(ALAT), GGT │
│ ├─────────────────────┤
│ │- hepatita B (AgHBs) │
│ ├─────────────────────┤
│ │- hepatita C (Ac anti│
│ │HVC) │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Radiologie │Radiografie │
│ │cardio-pulmonară │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificative │ │
└────────────────┴─────────────────────┘
* nu este necesară pentru iniţierea tratamentului cu moleculă mică cu acţiune intracelulară 2. Evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice - la 3 luni Pacientul trebuie evaluat pentru siguranţa terapeutică şi eficacitatea clinică la 3 luni de la iniţierea terapiei cu agent biologic/moleculă mică cu acţiune intracelulară prin următoarele investigaţii:
┌────────────────┬─────────────────────┐
│Severitatea │PASI (sau scoruri de │
│bolii │zonă) şi DLQI cDLQI, │
│ │IDLQI │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(simptomatologie│ │
│şi examen │ │
│clinic) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├─────────────────────┤
│Teste serologice│- creatinina, uree, │
│ │electroliţi (Na^+, K^│
│ │+), TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificative │ │
└────────────────┴─────────────────────┘
3. Prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice - la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice/ moleculă mică cu acţiune intracelulară
┌─────────────┬────────────────────────┐
│ │PASI (atingerea PASI 50)│
│ │sau scoruri de zonă │
│Severitatea │reduse la jumătate │
│bolii │(NAPSI, PSSI, ESIF) sau │
│ │PGA≤2 şi DLQI cDLQI, │
│ │IDLQI (scăderea scorului│
│ │cu 5 puncte) │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │HLG, VSH │
│ ├────────────────────────┤
│Teste │creatinina, uree, │
│serologice │electroliţi (Na^+, K^+),│
│ │TGO (ASAT), TGP (ALAT), │
│ │GGT │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Urina │Analiza urinii │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │după caz │
│semnificative│ │
└─────────────┴────────────────────────┘
4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice
┌─────────────────────────────────┬────────────────┐
│ │Monitorizare │
├────────────────┬────────────────┼────────────────┤
│ │- PASI │ │
│ │(menţinerea PASI│ │
│ │50) sau scoruri │ │
│ │de zonă reduse │ │
│ │la jumătate, │ │
│ │faţă de valoarea│ │
│ │iniţială (NAPSI,│ │
│Severitatea │PSSI, ESIF,) şi │la fiecare 6 │
│bolii │PGA≤2 │luni │
│ │- DLQI │ │
│ │(menţinerea │ │
│ │reducerii │ │
│ │scorului cu 5 │ │
│ │puncte faţă de │ │
│ │valoarea │ │
│ │iniţială). │ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Manifestări │ │
│ │clinice │ │
│ │(simptome şi/sau│ │
│Stare generală │semne) sugestive│ │
│(simptomatologie│pentru: │la fiecare 6 │
│şi examen │infecţii, boli │luni │
│clinic) │cu │ │
│ │demielinizare, │ │
│ │insuficienţă │ │
│ │cardiacă, │ │
│ │malignităţi etc.│ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │După primele 12 │
│ │ │luni pentru │
│ │ │pacienţii care │
│ │ │nu au avut │
│ │ │chimioprofilaxie│
│ │ │în acest │
│ │ │interval este │
│ │ │obligatorie │
│ │ │testarea │
│ │ │cutanată sau │
│ │ │IGRA. Începand │
│ │ │cu al doilea an │
│ │ │şi pentru │
│ │ │aceştia se │
│ │- testul cutanat│solicită doar │
│ │tuberculinic │avizul medicului│
│Infecţie TBC │sau │pneumolog │
│ │- IGRA* │Pentru ceilalţi │
│ │ │pacienţi doar │
│ │ │evaluarea anuală│
│ │ │a medicului │
│ │ │pneumo-ftiziolog│
│ │ │Dacă se │
│ │ │consideră │
│ │ │necesar de către│
│ │ │medical │
│ │ │pneumo-ftiziolog│
│ │ │sau dermatolog │
│ │ │se efectuează │
│ │ │din nou │
│ │ │analizele (test │
│ │ │cutanat sau │
│ │ │IGRA). │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │HLG, VSH │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │creatinina, │ │
│ │uree, │ │
│ │electroliţi (Na^│la fiecare 6 │
│ │+, K^+), TGO │luni │
│Teste serologice│(ASAT), TGP │ │
│ │(ALAT), GGT │ │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │hepatita B │anual │
│ │(AgHBs) │ │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │hepatita C (Ac │anual │
│ │anti HVC) │ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Urina │analiza urinii │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Radiologie │radiografie │anual │
│ │cardio-pulmonară│ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Alte date de │ │ │
│laborator │după caz │după caz │
│semnificative │ │ │
└────────────────┴────────────────┴────────────────┘
* nu este necesară pentru tratamentul cu moleculă mică cu acţiune intracelulară Recomandări privind evaluarea infecţiei TBC Tuberculoza este o complicaţie potenţial fatală a tratamentului cu agenţi biologici. Riscul de a dezvolta tuberculoză trebuie evaluat obligatoriu la toţi pacienţii înainte de a se iniţia tratamentul cu agenţi biologici. Evaluarea va cuprinde: anamneza, examenul clinic, radiografia pulmonară postero-anterioară şi un test imunodiagnostic: fie testul cutanat tuberculinic (TCT), fie IGRA (interferon-gamma release assay cum este de exemplu: Quantiferon TB GOLD). Orice suspiciune de tuberculoză activă (clinică sau radiologică), indiferent de localizare (i.e. pulmonară sau extrapulmonară: articulară, digestivă, ganglionară etc), trebuie să fie confirmată sau infirmată prin metode de diagnostic specifice de către medicul cu specialitatea respectivă în funcţie de localizare. Sunt consideraţi cu risc crescut de tuberculoză pacienţii care prezintă cel puţin una din următoarele caracteristici: - test imunodiagnostic pozitiv: TCT ≥ 5 mm (diametru transversal al induraţiei) sau QFTG ≥ 0,35 UI/mL (în condiţiile unui test valid); – leziuni pulmonare sechelare fibroase/călcare pe radiografia pulmonară cu un volum însumat estimat ≥ 1 cmc, fără istoric de tratament de tuberculoză; – contact recent cu un pacient cu tuberculoză pulmonară BAAR+. Tratamentul cu agenţi biologici se recomandă a fi iniţiat după minim o lună de tratament al ITBL (infecţia tuberculoasă latentă); în situaţii speciale (urgenţă) el poate fi început şi mai devreme cu acordul medicului pneumolog. Întrucât această strategie preventivă nu elimină complet riscul de tuberculoză, se recomandă supravegherea atentă a pacienţilor sub tratament cu agenţi biologici pe toată durata lui prin: - monitorizarea clinică şi educaţia pacientului pentru a raporta orice simptome nou apărute; în caz de suspiciune de tuberculoză indiferent de localizare, se va face rapid un demers diagnostic pentru confirmarea/infirmarea suspiciunii. – repetarea testului imunodiagnostic (de preferinţă acelaşi cu cel iniţial) după 12 luni în cazul în care primul test a fost negativ şi pacientul nu a avut altă indicaţie de tratament al ITBL, apoi doar consult anual cu avizul medicului pneumolog. – Pacientul care a urmat un tratament complet şi corect a unei ITBL după evaluarea iniţială cu un test imunodiagnostic pozitiv, nu necesită repetarea testului imunodiagnostic întrucât acesta poate rămâne pozitiv timp îndelungat în absenţa persistenţei ITBL, doar consult anual cu avizul medicului pneumolog. Schimbarea agentului biologic/moleculă mică cu acţiune intracelulară În cazul pacienţilor care la evaluare nu ating sau nu menţin ţinta terapeutică la tratamentul cu un agent biologic sau cu moleculă mică cu acţiune intracelulară sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului agent biologic sau cu moleculă mică cu acţiune intracelulară, medicul curant va recomanda schimbarea terapiei cu alt agent biologic original sau biosimilar pe care pacientul nu l-a utilizat anterior sau cu o moleculă mică cu acţiune intracelulară. Este permisă schimbarea agentului biologic cu un alt agent biologic (alt DCI) din aceeaşi clasă terapeutică doar o singură dată succesiv. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul său original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. De asemenea, nu se va folosi agentul biologic original după biosimilarul său ce nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. În cazul schimbării agentului biologic, se recomandă respectarea prevederilor din rezumatul caracteristicilor fiecărui produs. Se poate schimba terapia biologică cu cea cu moleculă mică cu acţiune intracelulară sau invers, cu respectarea condiţiilor de schimbare prezentate mai sus. PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiază de medici din specialitatea dermatologie-venerologie şi se continuă de către medicul din specialitatea dermatologie-venerologie sau medicul de familie pe baza scrisorii medicale. Evaluările (PASI sau scoruri de zonă şi DLQI) se efectuează numai de către medicul din specialitatea dermato-venerologie. Este obligatoriu completarea dosarului după fiecare evaluare. ANEXA 1 SCORUL DLQI pentru adulţi şi SCORUL CDLQI pentru copii Scorul DLQI Scorul DLQI - Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecţiune cutanată. Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul: Scorul DLQI pentru adulţi
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Unitatea │Data: │
│sanitară: │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Nume pacient: │Diagnostic: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Semnătură │Nume şi parafă │
│pacient: │medic: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Adresa: │Scor: │
└─────────────────┴────────────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană la nivelul pielii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs.? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei şi a grădinii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-aţi îmbrăcat? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de relaxare? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu? Da/Nu-Nerelevant Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii? Mult/Puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii apropiaţi sau rude? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (C)AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. Scorul DLQI pentru copii (cDLQI)
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Unitatea sanitară:│ │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Data: │Scor: │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Nume: │Vârsta: │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Nume părinţi: │Nume şi parafa │
│ │medic │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Adresa: │Diagnostic: │
└──────────────────┴───────────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de mâncărime, rană, durere sau ai simţit nevoia de a te scărpina? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat pielea relaţiile cu prietenii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 4. În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălţăminte diferită sau specială din cauza pielii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 5. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta ieşitul afară, jocurile sau activităţile preferate? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 7. Ultima săptămână a fost de şcoală? Dacă da: Cât de mult ţi-a influenţat pielea lucrul la şcoală? Oprirea şcolii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc Ultima săptămână a fost vacanţă? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele plăcerea vacanţei? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că ţi-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au pus întrebări sau te-au evitat? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 9. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat problema ta de piele somnul? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 10. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (C)M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin" – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. ANEXA 2 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic/moleculă mică cu acţiune intracelulară DATE GENERALE Pacient: Nume ..................... Prenume .................. Data naşterii (zi/lună/an): _ _/_ _/_ _ _ _ CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] Adresă corespondenţă/telefon: .............................. ................. Pacientul a semnat declaraţia de consimţământ DA [ ] NU [ ] Anexaţi un exemplar DA [ ] NU [ ] Nume medic de familie + adresă corespondenţă: .............. ................. Medic curant dermatolog: Nume ....................... Prenume ....................... Unitatea sanitară .......................................... Adresa de corespondenţă .................................... Telefon: ............ Fax ........... E-mail ............... Parafa: Semnătura: I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii).
┌────────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică │ │ │ │
│coronariană/IM │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli │ │ │ │
│demielinizante │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat -│ │ │ │
│tratament cu: │ │ │ │
│dietă [ ] oral [│ │ │ │
│] insulină [ ] │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcere trofice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice │ │ │ │
│locale [ ] - │ │ │ │
│generale [ ] │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii │ │ │ │
│postperfuzionale│ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Diagnostic cert de psoriazis: anul _ _ _ _ luna _ _ Data debutului: anul _ _ _ _ luna _ _ La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie, cu parafa şi semnătura medicului anatomopatolog şi autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)
┌──────────┬────┬─────────┬───────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │Data │Data │întreruperii,│
│Medicament│Doză│începerii│opririi│reacţii │
│ │ │ │ │adverse*), │
│ │ │ │ │ineficienţă │
│ │ │ │ │etc.) │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴───────┴─────────────┘
*) termenul de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează în această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei. În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la altă terapie actuală. IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:
┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │ │ │Puteţi │
│ │ │ │confirma că │
│ │Doza │Din │pacientul │
│Medicament│actuală│data│foloseşte │
│ │ │de: │continuu │
│ │ │ │această doză -│
│ │ │ │DA/NU │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│1. │ │ │ │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│2. │ │ │ │
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS:
┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Data │Observaţii │
│Medicament│Doză│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘
VI. EVALUARE CLINICĂ: Data: _ _/_ _/_ _ _ _ Greutate (kg): _ _ _ Talie (cm): _ _ _
┌─────────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├─────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor PASI │ │ │ │
├─────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor DLQI (se│ │ │ │
│vor anexa │ │ │ │
│formularele │ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│pacient ŞI │ │ │ │
│SEMNATE ŞI │ │ │ │
│PARAFATE DE │ │ │ │
│MEDICUL │ │ │ │
│DERMATOLOG │ │ │ │
│CURANT) │ │ │ │
├─────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Regiuni │ │ │ │
│topografice │ │ │ │
│speciale │ │ │ │
│afectate (DA/│ │ │ │
│NU) │ │ │ │
├─────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Zona unghială│ │ │ │
│- NAPSI │ │ │ │
├─────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Zona │ │ │ │
│scalpului - │ │ │ │
│PSSI │ │ │ │
├─────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Zona │ │ │ │
│palmoplantară│ │ │ │
│- ESIF │ │ │ │
├─────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Zona genitală│ │ │ │
│- PGA │ │ │ │
├─────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Psoriasis │ │ │ │
│inversat - │ │ │ │
│PGA │ │ │ │
└─────────────┴─────────┴─────────┴──────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemogramă: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sodiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Potasiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│AgHBs │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Ac anti HVC │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA* │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
* nu este necesară pentru iniţierea tratamentului cu moleculă mică cu acţiune intracelulară VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC/MOLECULĂ MICĂ CU ACŢIUNE INTRACELULARĂ PROPUS: INIŢIERE [ ] CONTINUARE [ ] Agent biologic/moleculă mică cu acţiune intracelulară (denumire comercială) ................ (DCI) ................
┌─┬────────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │interval │data │doza│mod │
│ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │
├─┼────────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │
│ │luni │ │ │ │
└─┴────────────┴─────────────┴────┴────────────┘
CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC/MOLECULĂ MICĂ CU ACŢIUNE INTRACELULARĂ (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI) Agent biologic/moleculă mică cu acţiune intracelulară (denumire comercială) ................ (DCI) ................ DOZĂ de continuare .................... Interval de administrare .............. Mod de administrare ................... SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC [ ] Agent biologic/moleculă mică cu acţiune intracelulară ineficient/care a produs o reacţie adversă (denumire comercială) ................ (DCI) ................ Agent biologic nou introdus/moleculă mică cu acţiune intracelulară ineficient (denumire comercială) ................ (DCI) ................
┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 6│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘
În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice/moleculă mică cu acţiune intracelulară vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse): ................. IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): ................. ................. X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT: Bună [ ] Necorespunzătoare [ ] XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: ................. ................. NOTĂ: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de Psoriazis. Este obligatorie introducerea în Registrul Naţional de Psoriazis şi a pacienţilor care au terapie convenţională sistemică din momentul iniţierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de către medicul dermatolog curant (cu menţionarea la rubrica de observaţii din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consultaţie, reţetă etc) pentru a avea dovada eligibilităţii acestuia. Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare a atingerii ţintei terapeutice, la şase luni de la iniţierea terapiei biologice/moleculă mică cu acţiune intracelulară şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. Declaraţie de consimţământ pacient adult DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul/Subsemnata ......................... menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv într-o eventuală sarcină şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicaţiile date. Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale inclusive a celor trecute în registrul de boală, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor. [ ] (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog. Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. ............................
┌─────────────────────────────────┬─────────────────────────────────┐
│Pacient: (completaţi cu │Medic: (completaţi cu majuscule) │
│MAJUSCULE) │ │
├─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤
│NUME │NUME │
│.................................│.................................│
├─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤
│PRENUME ………………………. │PRENUME │
│ │........................... │
├─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤
│Semnătură pacient: │Semnătură şi parafă medic: │
├─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤
│ │ │
├─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤
│Data: _ _/_ _/_ _ _ _ │ │
└─────────────────────────────────┴─────────────────────────────────┘
ANEXA 3 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului pediatric (4 - 18 ani) cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic PACIENT
┌──────────────────────────┬──────────────────────────┐
│Nume │Prenume │
│..........................│..........................│
├──────────────────────────┼──────────────────────────┤
│Data naşterii: [ ] [ ] [ ]│CNP: │
│[ ] [ ] [ ] [ ] [ ] │[ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ │
│ │] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] │
└──────────────────────────┴──────────────────────────┘
Adresa ........................ ................. Telefon .................... Medic curant dermatolog: Nume .................... Prenume ....................... Unitatea sanitară ....................................... Adresa de corespondenţă ................................. Telefon: .......... Fax .......... E-mail ............... Parafa: Semnătura: I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)
┌────────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică │ │ │ │
│coronariană/IM │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli │ │ │ │
│demielinizante │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat -│ │ │ │
│tratament cu: │ │ │ │
│dietă [ ] oral [│ │ │ │
│] insulină [ ] │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcere trofice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice locale │ │ │ │
│[ ] - generale [│ │ │ │
│] │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii │ │ │ │
│postperfuzionale│ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Diagnostic cert de psoriazis: anul _ _ _ _ luna _ _ Data debutului: anul _ _ _ _ luna _ _ La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)
┌──────────┬────┬─────────┬────────────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │ │ │întreruperii,│
│Medicament│Doza│Data │Data │reacţii │
│ │ │începerii│întreruperii│adverse, │
│ │ │ │ │ineficienţă │
│ │ │ │ │sau a fost │
│ │ │ │ │bine tolerat)│
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴────────────┴─────────────┘
În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la MTX, furnizaţi detalii privitor la altă terapie de fond actuală. IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE
┌──┬───────┬────┬──────────────────────┐
│ │ │Din │Puteţi confirma că │
│ │Doza │data│pacientul foloseşte │
│ │actuală│de │continuu această doză?│
│ │ │ │DA/NU │
├──┼───────┼────┼──────────────────────┤
│1.│ │ │ │
├──┼───────┼────┼──────────────────────┤
│2.│ │ │ │
└──┴───────┴────┴──────────────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS
┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Data │Observaţii │
│Medicament│Doza│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘
VI. EVALUARE CLINICĂ Data: _ _/_ _/_ _ _ _ Greutate (kg): _ _ _ Talie (cm): _ _ _
┌───────────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor PASI │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor cDLQI (se │ │ │ │
│vor anexa │ │ │ │
│formularele │ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│părinţi sau │ │ │ │
│aparţinătorilor│ │ │ │
│legali) │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Regiuni │ │ │ │
│topografice │ │ │ │
│speciale │ │ │ │
│afectate (DA/ │ │ │ │
│NU) │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Zona unghială -│ │ │ │
│NAPSI │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Zona scalpului │ │ │ │
│- PSSI │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Zona │ │ │ │
│palmo-plantară │ │ │ │
│- ESIF │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Zona genitală -│ │ │ │
│PGA │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Psoriasis │ │ │ │
│inversat - PGA │ │ │ │
└───────────────┴─────────┴─────────┴──────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemograma: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sodiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Potasiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│AgHBs │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Ac anti HVC │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIŢIERE [ ] Agent biologic (denumire comercială) ................... (DCI) ...................
┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘
CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI DE LA INIŢIERE ŞI APOI DIN 6 ÎN 6 LUNI) Agent biologic (denumire comercială) ................... (DCI) ................... DOZĂ de continuare ......................... Interval de administrare ................... Mod de administrare ........................ SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC [ ] Agent biologic ineficient/care a produs o reacţie adversă (denumire comercială) ................... (DCI) ................... Agent biologic nou introdus (denumire comercială) ................... (DCI) ...................
┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘
În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse): ................. ................. IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): ................. ................. X. Complianţa la tratament: Bună [ ] Necorespunzătoare [ ] XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: ................. ................. NOTĂ: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc în Registrul Naţional de psoriazis. Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice, apoi la 6 luni de la iniţiere şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc.) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric CONSIMŢĂMÂNT PACIENT Copilul ................., CNP copil: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] Subsemnaţii .............., CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] (se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor) Domiciliaţi în str. .............., nr. ...., bl. ...., sc. ...., et. ...., ap. ...., sector ...., localitatea ............, judeţul ........., telefon ..........., în calitate de reprezentant legal al copilului ................., diagnosticat cu ................. sunt de acord să urmeze tratamentul cu ................... Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse biologice. Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente. Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei. [ ] (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei pacienta nu este însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunţat medicul curant dermato-venerolog. Medicul specialist care a recomandat tratamentul: ................. Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului .................
┌───────────┬──────────────────────────┐
│Data │Semnătura părinţilor sau │
│ │aparţinătorilor legali │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │........................ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │........................ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Semnătura pacientului │
│ │(copil peste vârsta de 14 │
│ │ani) (facultativ) │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │........................ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│Semnătura │ │
│şi parafa │ │
│medicului │ │
└───────────┴──────────────────────────┘
" 20. La anexa nr. 2, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 28 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 29 cod (N02CD): MIGRENA: GALCANEZUMABUM**Ω, FREMANEZUMABUM**Ω, EPTINEZUMABUM**Ω, RIMEGEPANT**Ω cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 29 cod (N02CD): MIGRENA: GALCANEZUMABUM**Ω, FREMANEZUMABUM**Ω, EPTINEZUMABUM**Ω, RIMEGEPANT**Ω I. Definiţia afecţiunii Migrena este una dintre cele mai dizabilitante boli neurologice la nivel mondial. Migrena se manifestă clinic ca atacuri recurente de cefalee cu o localizare hemicraniană, asociată cu semne vegetative ce afectează calitatea vieţii pacienţilor. Migrena poate avea 2 forme: migrena episodică şi migrena cronică. Migrena episodică (ME) este definită ca o afecţiune neurologică primară caracterizată prin cefalee recurentă de tip migrenos, cu o frecvenţă de mai puţin de 15 zile cu cefalee pe lună. Migrena cronică (MC) este definită ca prezenţa cefaleei, cu o frecvenţă de ≥15 zile pe lună, pe o perioadă de minimum 3 luni consecutive, dintre care cel puţin 8 zile/lună îndeplinesc criteriile de cefalee migrenoasă sau răspund la tratament specific antimigrenos, la un pacient cu antecedente de migrenă. La aproximativ o treime dintre persoanele cu migrenă, cefaleea este uneori sau întotdeauna precedată sau însoţită de tulburări neurologice tranzitorii, denumite aură migrenoasă (migrenă cu aură). Mai mult, o minoritate dintre cei afectaţi dezvoltă migrenă cronică, în care atacurile devin foarte frecvente. II. Indicaţia (face obiectul unor contracte cost volum pentru toate cele 4 medicamente): Profilaxia migrenei la adulţii care au cel puţin 4 zile de migrenă pe lună. III. Criterii de includere a pacienţilor în tratament Pacienţi adulţi care au cel puţin 4 zile de migrenă pe lună. Conform recomandărilor European Headache Federation Guidelines 2022: la pacienţii cu migrenă, care au indicaţie de medicaţie de prevenţie (cel puţin 4 zile de migrenă/lună), se recomandă utilizarea anticorpilor anti - CGRP (Eptinezumab, Fremanezumab, Galcanezumab) sau a antagoniştilor receptorului CGRP (Rimegepant) ca medicaţie de primă intenţie sau în cazul unui răspuns insuficient la alte medicamente utilizate pentru tratamentul de prevenţie al migrenei. IV. Doze şi mod de administrare Medicul curant poate alege ca soluţie terapeutică, în funcţie de particularităţile cazului, fără a se acorda preferinţă sau prioritate unui produs, terapia cu oricare dintre următorii listaţi în ordine alfabetică: Eptinezumab, Fremanezumab, Galcanezumab, Rimegepant. Schemele terapeutice sunt următoarele: EPTINEZUMAB: Doza recomandată: 100 sau 300 mg intravenos trimestrial. Doza recomandată este de 100 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă, la interval de 12 săptămâni. Unii pacienţi pot beneficia de o doză de 300 mg administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de 12 săptămâni. Necesitatea creşterii dozei trebuie evaluată în decurs de 12 săptămâni după iniţierea tratamentului. La schimbarea dozei, prima doză a noii scheme trebuie administrată la următoarea dată programată pentru administrarea dozei. FREMANEZUMAB: Doza recomandată este de 225 mg fremanezumab, administrată injectabil, subcutanat, o dată pe lună sau 675 mg fremanezumab administrat injectabil, subcutanat, o dată la 3 luni. Fremanezumab trebuie administrat injectabil subcutanat la nivelul abdomenului, coapselor, regiunii dorsale superioare a braţului sau în zona gluteală. După instruire, pacienţii îşi pot administra singuri fremanezumab. Dacă o injecţie cu fremanezumab este omisă la data planificată, administrarea trebuie reluată cât mai curând posibil, cu doza şi schema de administrare indicate. Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa o doză omisă. După instruire, pacienţii îşi pot administra singuri fremanezumab, dacă un profesionist din domeniul sănătăţii consideră că acest lucru este adecvat. GALCANEZUMAB: Doza recomandată este de 120 mg galcanezumab, administrată injectabil, subcutanat, o dată pe lună, cu o doză de încărcare de 240 mg ca doză iniţială. Galcanezumab trebuie administrat injectabil subcutanat la nivelul abdomenului, coapselor, regiunii dorsale superioare a braţului sau în zona gluteală. După instruire, pacienţii îşi pot administra singuri galcanezumab, dacă un profesionist din domeniul sănătăţii consideră că acest lucru este adecvat. Dacă o injecţie cu galcanezumab este omisă la data planificată, administrarea trebuie reluată cât mai curând posibil, cu doza şi schema de administrare indicate. Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa o singură doză omisă. RIMEGEPANT: Doza recomandată este de 75 mg rimegepant o dată la două zile, administrată oral. Liofilizatul oral trebuie pus pe limbă sau sub limbă. Acesta se va dezintegra şi poate fi administrat cu sau fără alimente sau lichide. V. Criterii de excludere a pacienţilor din tratament Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Lipsa răspunsului la tratament. VI. Evaluarea răspunsului la tratament Răspunsul la tratamentul preventiv trebuie evaluat după minim 3 luni pentru medicaţia orală administrată în doză terapeutică (Rimegepant), după minim 3 luni pentru medicaţia injectabilă administrată lunar (Galcanezumab, Fremanezumab) şi după minim 6 luni pentru medicaţia injectabilă administrată trimestrial (Eptinezumab, Fremanezumab). Decizia de a continua tratamentul trebuie luată individual, în funcţie de starea fiecărui pacient. Ulterior, se recomandă evaluarea cu regularitate a necesităţii de a continua tratamentul. Criterii pentru întreruperea tratamentului Ghidul IHS 2024 recomandă menţinerea terapiei de prevenţie a migrenei cel puţin 6 luni pentru medicamentele cu administrare orală (Rimegepant) şi cel puţin 12 luni pentru cele cu administrare injectabilă (Eptinezumab, Fremanezumab, Galcanezumab). După aceste intervale de timp, se va avea în vedere oprirea terapiei de prevenţie dacă numărul de zile de migrenă/lună scade < 4 pentru o perioadă de 3 luni consecutive sau dacă pacientul afirmă o reducere semnificativă şi suficientă a dizabilităţii asociate bolii. Reiniţierea tratamentului de prevenţie a migrenei, dacă este cazul, după o perioadă de întrerupere, se face după cel puţin 1 lună de pauză. VII. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice Dacă medicul curant consideră necesar, tratamentul trebuie continuat atât timp cât este nevoie, fără întrerupere. Schimbarea terapeutică a unui anticorp monoclonal cu un alt anticorp monoclonal, a unui anticorp monoclonal cu Rimegepant, sau a Rimegepant cu un anticorp monoclonal, poate fi efectuată în următoarele situaţii: a) Lipsă de răspuns la tratament după 3 luni de tratament pentru medicaţia orală (Rimegepant) şi 6 luni de tratament pentru medicaţia injectabilă (Eptinezumab, Fremanezumab, Galcanezumab), definită prin reducerea < 50% a numărului de zile cu migrenă sau cefalee moderat-severă/lună pentru migrena episodică şi reducerea < 30% a numărului de zile cu migrenă sau cefalee moderat - severă/lună pentru migrena cronică b) Intoleranţă sau reacţii adverse c) Contraindicaţii survenite pe parcursul tratamentului (ex: necesitatea administrării concomitente a unor medicamente ce interacţionează semnificativ cu medicamentul utilizat, etc.) VIII. Prescriptori: tratamentul se iniţiază şi se continuă de medici din specialitatea neurologie." ----- 
