────────── Conţinută de ORDINUL nr. 1.636/1.849/2025, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 1098 din 27 noiembrie 2025.────────── MODIFICĂRI la anexele nr. 1 şi nr. 2 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 1. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 35 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 35 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUM I. Indicaţii şi criterii de includere în tratamentul specific: I.1. DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat, după cum urmează: ● semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + metforminum ● semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + iSGLT2 ● semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + metforminum + sulfoniluree ● semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + metforminum + iSGLT2 ● semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + insulinum ● semaglutidum (schema terapeutica 1 şi 2) + metforminum + insulinum ● semaglutidum (schema terapeutica 1) + pioglitazonum + insulinum ● semaglutidum (schema terapeutica 1) + sulfoniluree Schema terapeutică 1 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 săptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum ulterior Schema terapeutică 2 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 săptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum timp de 12 săptămâni + 1mg/săptămânal semaglutidum ulterior I.2. DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2, insuficient controlat pentru îmbunătăţirea controlului glicemic şi/sau pentru tratamentul comorbidităţilor asociate diabetului zaharat, ca terapie adăugată la dietă şi exerciţii fizice: ● sub formă de monoterapie atunci când administrarea de metformin este considerată inadecvată din cauza intoleranţei sau contraindicaţiilor ● în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat. Menţiuni de translatare a tratamentului între Semaglutidum oral şi Semaglutidum injectabil subcutanat. Administrarea orală de Semaglutidă 9 mg o dată pe zi este comparabilă cu administrarea injectabilă subcutanat de Semaglutidă 0,5 mg o dată pe săptămână. Nu a fost stabilită o doză echivalentă cu administrare orală pentru doza de Semaglutidă 1,0 mg administrată s.c. Nu se pot administra concomitent forma orală şi forma injectabilă. Pacienţii trataţi iniţial cu Semaglutidum oral 9 mg/zi pot fi translataţi pe Semaglutinum 0,5mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână; aceştia pot începe tratamentul injectabil după ultimă doză administrată de Semaglutidum oral. Pacienţii trataţi iniţial cu Semaglutidum 0,5 mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână, pot fi translataţi pe Semaglutidum oral concentraţie 4 mg sau 9 mg/zi; aceştia pot începe tratamentul cu Semaglutidum oral la 7 zile sau mai mult după ultimă doză de Semaglutidum injectabil. Pacienţii trataţi cu semaglutidă orală trebuie să fie informaţi şi consiliaţi despre schimbările cu privire la formulare şi doză, atunci când mai multe formulări există pe piaţă, ce ar putea duce la supradozare şi creşterea riscului de reacţii adverse. Tranziţia dozelor de semaglutidă orală se face conform tabelului de mai jos pe baza bioechivalenţei:
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Formulare │Formulare secundară │
│iniţială (prima │(a doua generaţie │
│generaţie │Semaglutidum - │
│Semaglutidum - │comprimat │
│comprimat oval) │rotund) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│3 mg (doză │1,5 mg (doză │
│iniţiere) │iniţiere) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│7 mg (doză │4 mg (doză │
│întreţinere) │întreţinere) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│14 mg (doză │9 mg (doză │
│întreţinere) │întreţinere) │
└─────────────────┴────────────────────┘
Doze şi mod de administrare DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă Doze Doza iniţială este de 0,25 mg semaglutidum, administrată o dată pe săptămână. După 4 săptămâni, doza trebuie crescută la 0,5 mg, administrată o dată pe săptămână. Doza de semaglutidum 0,25 mg nu reprezintă o doză de întreţinere. Administrarea săptămânală de doze mai mari de 1 mg nu este recomandată. Când semaglutidum este adăugat la tratamentul existent cu metformin şi/sau tiazolidindionă, dozele uzuale de metformin şi/sau tiazolidindionă pot rămâne neschimbate. Când se adaugă semaglutidum la tratamentul existent cu sulfoniluree sau insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei. Nu este necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge în vederea ajustării dozei de semaglutidum. Cu toate acestea, când se iniţiază tratamentul cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau o insulină, este posibil să fie necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei. Doză omisă Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil şi în decurs de 5 zile după omitere. Dacă au trecut mai mult de 5 zile, trebuie să se renunţe la doza omisă, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienţii îşi pot relua schema terapeutică obişnuită, cu administrare o dată pe săptămână. Mod de administrare Semaglutidum se administrează o dată pe săptămână, la orice oră, cu sau fără alimente. Semaglutidum se injectează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapselor sau în partea superioară a braţelor. Locul injectării poate fi modificat, fără a fi necesară ajustarea dozei. Semaglutidum nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular. Ziua administrării săptămânale poate fi modificată dacă este necesar, atât timp cât perioada dintre administrarea a două doze este de cel puţin 3 zile (>72 ore). După selectarea unei noi zile de administrare, trebuie continuată administrarea o dată pe săptămână. DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate Doze Doza iniţială este de 1,5 mg semaglutidă, administrată o dată pe zi, timp de o lună. După o lună, doza trebuie crescută la o doză de întreţinere de 4 mg, administrată o dată pe zi. După cel puţin o lună de tratament cu o doză de 4 mg o dată pe zi, doza poate fi crescută la o doză de întreţinere de 9 mg o dată pe zi, pentru a realiza un control glicemic mai bun. Doza maximă recomandată zilnic este de 9 mg semaglutidă. Administrarea a două comprimate de 4 mg pentru a obţine efectul dozei de 9 mg nu a fost studiată şi, prin urmare, nu este recomandată. Când semaglutida este utilizată în asociere cu metformin şi/sau cu un inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) sau tiazolidindionă, tratamentul cu dozele uzuale de metformin şi/sau SGLT2i sau tiazolidindionă se poate continua. Când semaglutida este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei. Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei pentru a ajusta doza de semaglutidă. Auto-monitorizarea glicemiei este necesară în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu semaglutidă şi se reduce doza de insulină. Se recomandă o abordare etapizată de reducere a dozei de insulin Doză omisă Dacă este omisă o doză, trebuie să se renunţe la aceasta, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua următoare Mod de administrare Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate se administrează oral o dată pe zi. Acest medicament trebuie administrat pe stomacul gol, dimineaţa, şi trebuie înghiţit integral cu o cantitate mică de apă (până la o jumătate de pahar cu apă, echivalent cu 120 ml). Comprimatele nu trebuie divizate,dizolvate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se ştie dacă acest lucru afectează absorbţia semaglutidei. Pacienţii trebuie să aştepte cel puţin 30 de minute înainte de a mânca sau a bea sau a lua alte medicamente administrate oral. Dacă timpul de aşteptare este mai mic de 30 de minute, absorbţia de semaglutidă scade. II. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, şi anume medicul diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte şi în baza parametrilor clinici şi paraclinici. Eficienţa terapiei trebuie probată clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni. 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c). 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun. III. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Semaglutidum nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Semaglutidum nu este un substitut pentru insulină. Cetoacidoza diabetică a fost raportată la pacienţii insulino-dependenţi la care s-a întrerupt sau s-a redus rapid doza de insulină atunci când s-a iniţiat tratamentul cu un agonist de receptor GLP-1 Nu există experienţă privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa IV NYHA şi, de aceea, semaglutidum nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu există experienţă terapeutică privind utilizarea semaglutidei la pacienţii cu intervenţie chirurgicală bariatrică Efecte gastrointestinale Utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1 poate fi asociată cu reacţii adverse gastrointestinale. Acest fapt trebuie avut în vedere atunci când sunt trataţi pacienţi cu disfuncţie renală, deoarece greaţa, vărsăturile şi diareea pot duce la deshidratare, ce ar putea deteriora funcţia renală. Pacienţii trataţi cu semaglutidă trebuie avertizaţi asupra riscului potenţial de deshidratare în legătură cu reacţiile adverse gastrointenstinale şi cu privire la necesitatea măsurilor de precauţie pentru evitarea pierderii de lichide. Pancreatită acută Pancreatită acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1. Pacienţii trebuie informaţi asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea semaglutidum trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidum nu trebuie reluată. La pacienţii cu antecedente de pancreatită se recomandă prudenţă. Hipoglicemie Pacienţii trataţi cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină la iniţierea tratamentului cu semaglutidum. Retinopatie diabetică La pacienţii cu retinopatie diabetică trataţi cu insulină şi semaglutidum s-a observat un risc crescut de apariţie a complicaţiilor retinopatiei diabetice. Se recomandă prudenţă la utilizarea semaglutidum la pacienţii cu retinopatie diabetică trataţi cu insulină. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trataţi în conformitate cu recomandările clinice. Îmbunătăţirea rapidă a controlului glicemic a fost asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme. Conţinutul de sodiu DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic "nu conţine sodiu DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate Acest medicament conţine sodiu 23 mg per comprimat, echivalent cu 1% din aportul zilnic maxim de 2 g de sodiu recomandat de OMS pentru un adult. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Experienţa terapeutică privind utilizarea la pacienţii cu vârsta ≥75 de ani este limitată. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Experienţa privind utilizarea semaglutidum la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată. Semaglutidum nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Experienţa privind utilizarea semaglutidum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este limitată. Se recomandă prudenţă la tratarea acestor pacienţi cu semaglutidum. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea semaglutidum la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. V. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, medici specialişti cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte. VI. Prescriptori: iniţierea se face de către medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă/atestat în diabet, iar continuarea se poate face pentru formele farmaceutice cu administrare injectabilă şi/sau orală şi de către medici desemnaţi sau medicii de familie doar pentru pacienţii cu schema stabilă, conform prevederilor legale în vigoare în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."" 2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 55 cod (B014I): DCI SULODEXIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 55 cod (B014I): DCI SULODEXIDUM (original şi biosimilar) Sulodexidul prezintă o acţiune antitrombotică marcantă atât la nivel arterial cât şi venos. De asemenea, acţiunea antitrombotică este susţinută de inhibarea aderării plachetare şi de activarea sistemului fibrinolitic tisular şi circulator. Sulodexide normalizează parametrii alteraţi ai vâscozităţii sanguine, această acţiune se manifestă în special prin scăderea concentraţiilor plasmatice ale fibrinogenului. I. Criterii de includere în tratamentul specific: Sulodexide este indicat în: - prevenţia şi stoparea complicaţiilor diabetului: nefropatia diabetică, retinopatia diabetică şi piciorul diabetic. Prin administrarea de sulodexide poate fi evitată amputarea piciorului diabetic şi se poate opri evoluţia retinopatiei şi nefropatiei diabetice, – TVP (tromboza venoasă profundă) şi în prevenţia recurenţei TVP, – ameliorarea semnificativă a factorilor de risc pentru afecţiunile vasculare şi progresia bolii vasculare, recurenţa unor episoade ischemice fatale şi nonfatale, – tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP), şi în alte patologii care pot fi considerate ca o consecinţă a unui proces aterosclerotic, – tratamentul simptomatic al claudicaţiei intermitente sau în tratamentul durerii de repaus, cât şi în tratamentul unei leziuni ischemice, – tratamentul insuficienţei cronice venoase (IVC) în oricare din stadiile CEAP (CO, C1, C2, C3, C4, C5, C6). Sulodexide este capabil să amelioreze semnele clinice şi simptomele şi, în particular, este capabil să accelereze vindecarea ulcerului, când se combină cu terapia compresivă.. Nu există date disponibile în literatura de specialitate, privind variaţia eficacităţii sulodexide în relaţie cu profiluri specifice de pacient. Din studiile existente rezultă că eficacitatea sulodexide nu depinde de vârsta, sexul pacientului şi nici de severitatea bolii, administrarea sulodexide fiind benefică pentru toate aceste categorii de pacienţi. II. Doze şi mod de administrare Capsule moi: doza recomandată este de 250 - 500 ULS (1 - 2 capsule moi Sulodexide) de 2 ori pe zi. Capsulele moi se administrează oral, la distanţă de mese. Soluţie injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluţie injectabilă Sulodexide) pe zi, administrată intramuscular sau intravenos. În general, este indicat să se înceapă tratamentul cu soluţia injectabilă Sulodexide şi, după 15 - 20 zile de tratament, să se continue cu capsule moi Sulodexide timp de 30 - 40 zile. Ciclul terapeutic complet se va repeta cel puţin de două ori pe an. Doza şi frecvenţa administrării ot fi modificate la indicaţiile medicului. Datorită toleranţei deosebite şi a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date publicate ce ar recomanda scăderea dozelor, faţă de dozele recomandate uzual. Tratamentul cu sulodexide este un tratament de lungă durată, fiind destinat unor afecţiuni cronice şi de prevenţie a complicaţiilor diabetului. III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Acţiunea antitrombotică este datorată inhibării, dependente de doză, a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferenţa cu trombina rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influenţată. Astfel că, în ciuda proprietăţilor antitrombotice, Sulodexide nu prezintă efecte secundare hemoragice, când este administrat oral şi are un risc hemoragic redus comparativ cu alţi glicozaminogligani terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina şi heparina cu greutate moleculară mică) când se administrează pe cale parenterală, probabil ca o consecinţă a unei interacţiuni mai reduse cu antitrombina III şi a inhibiţiei simultane a cofactorului II al heparinei, obţinându-se o inhibiţie semnificativă a trombinei cu o anti- coagulare sistemică minimă. Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagulării nu este necesară la dozele sugerate şi terapia combinată cu medicamente potenţial hemoragice (ca acidul acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este sigură. IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la sulodexide, heparină, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienţii produsului. Diateză şi boli hemoragice. V. Reacţii adverse Conform sumarului caracteristicilor produsului reacţiile adverse apar ocazional: Capsule moi: tulburări gastrointestinale cum sunt greaţă, vărsături şi epigastralgii. Soluţie injectabilă: durere, senzaţie de arsură şi hematom la locul injectării. De asemenea, în cazuri rare, pot să apară fenomene de sensibilizare cu manifestări cutanate sau la alte nivele. VI. PRESCRIPTORI Iniţierea tratamentului Deoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboză) medicii care iniţiază tratamentul sunt toţi specialiştii care diagnostichează şi tratează boli vasculare cu risc de tromboză. Continuarea tratamentului Continuarea tratamentului se face de către medicul de familie. Medicul specialist emite prima reţetă, alături de scrisoarea medicală, eliberată în condiţiile legii, necesară medicului de familie, pentru a continua tratamentul cu Sulodexide." 3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 76 cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 76 cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUM I. Indicaţie terapeutică Adulţi cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă şi non-familială) sau cu dislipidemie mixtă precum şi la copii şi adolescenţi cu vârsta de 8 ani şi peste cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe), ca adjuvant la regimul alimentar: - în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipemiante la pacienţi la care nu a fost posibilă obţinerea valorilor ţintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrată în doza maximă tolerată, sau – în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipemiante la pacienţi cu intoleranţă la statine sau la care este contraindicată administrarea de statine. II. Criterii de includere: 1. Copii şi adolescenţi (vârsta ≥ 8 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (Hfhe), 2. Adulţi (vârsta ≥ 18 ani) cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă şi non-familială) sau dislipidemie mixtă primară. 3. Ca adjuvant la dietă: - în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipidemiante la pacienţi la care nu a fost posibilă obţinerea valorilor ţintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrată în doză maximă tolerată, sau – în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipidemiante la pacienţi cu intoleranţă la statine sau la care este contraindicată administrarea de statine. Diagnosticul de hipercolesterolemie şi dislipidemie mixtă primară se confirmă după excluderea cauzelor secundare pe baza tabloului clinic şi explorărilor paraclinice, după caz: diabet zaharat cu deficit sever de insulină (profilul lipidic va fi reevaluat după optimizarea controlului glicemic), consum de alcool, sindrom nefrotic, boală cronică de rinichi în stadii avansate, hipotiroidism, ciroză biliară primitivă sau alte boli hepatice colestatice, utilizarea de medicamente cu potenţial de inducere a unor dislipidemii secundare care se vor opri pentru excluderea lor drept cauză doar în măsura în care este posibil şi bilanţul lipidic va fi reevaluat. III. Doze şi mod de administrare Doza iniţială uzuală de alirocumab este de 75 mg, administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni. La pacienţii care necesită scăderi mai ample ale valorii LDL-colesterolului (> 60%), tratamentul poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni, sau 300 mg o dată la interval 4 săptămâni (lunar). Doza de alirocumab va fi stabilită individual de medicul cardiolog, internist, pediatru sau diabetolog, în funcţie de caracteristicile pacientului, cum sunt valoarea LDL-colesterolului la momentul iniţierii tratamentului cu alirocumab, obiectivul de LDL-colesterol decis în funcţie de riscul cardiovascular specific al pacientului şi răspunsul acestuia la tratament. Valorile lipidelor pot fi evaluate după 4 până la 8 săptămâni de la iniţierea sau ajustarea tratamentului, iar dozele pot fi ajustate corespunzător (crescute sau scăzute). Dacă este necesară scăderea suplimentară a valorilor LDL-colesterolului la pacienţi trataţi cu doze de 75 mg administrate o dată la interval de 2 săptămâni sau 300 mg o dată la interval de 4 săptămâni (lunar), doza poate fi ajustată până la doza maximă de 150 mg administrată o dată la interval de 2 săptămâni. Ţintele recomandate pentru LDL-colesterol sunt: ADULŢI
┌───────────────────────────┬──────────────┐
│Clase de risc │Ţinta de │
│ │LDL-colesterol│
├───────┬───────────────────┼──────────────┤
│ │Indivizi cu cel │ │
│ │puţin una din │ │
│ │următoarele: │ │
│ │• BCV │ │
│ │aterosclerotică │ │
│ │documentată clinic │ │
│ │sau imagistic │ │
│ │inechivoc. BCV │ │
│ │aterosclerotică │ │
│ │documentată clinic │ │
│ │include SCA (IMA │ │
│ │sau angină │ │
│ │instabilă), angina │ │
│ │stabilă, proceduri │ │
│ │de revascularizare │ │
│ │coronariană, AVC şi│ │
│ │AIT şi BAP. BCV │< 55 mg/dl si │
│RCV │documentată │reducerea cu ≥│
│foarte │imagistic include │50% din │
│crescut│plăci semnificative│valoarea │
│ │(> 50% stenoză) la │pre-tratament │
│ │coronarografie sau │ │
│ │CT cardiac sau │ │
│ │ultrasonografia │ │
│ │arterelor carotide.│ │
│ │• DZ cu afectare de│ │
│ │organ ţintă sau ≥ 3│ │
│ │FR majori sau DZ │ │
│ │tip 1 şi durata > │ │
│ │20 de ani │ │
│ │• BRC severă (RFGe │ │
│ │< 30 mL/min/1,73 │ │
│ │mp) │ │
│ │• │ │
│ │Hipercolesterolemie│ │
│ │familială cu BCV │ │
│ │sau alt FR major │ │
│ │• SCORE ≥ 10%. │ │
├───────┼───────────────────┼──────────────┤
│ │Indivizi cu: │ │
│ │• Nivel marcat │ │
│ │crescut al unui │ │
│ │factor de risc, în │ │
│ │mod particular │ │
│ │valorile │ │
│ │colesterolului > │ │
│ │310 mg/dL sau LDL │ │
│ │colesterol > 190 mg│ │
│ │/dL sau TA ≥ 180/ │ │
│ │110 mmHg │< 70 mg/dl si │
│RCV │• │reducerea cu ≥│
│crescut│Hipercolesterolemie│50% din │
│ │familială fără alt │valoarea │
│ │FR major │pre-tratament │
│ │• Pacienţii cu DZ │ │
│ │cu durata ≥ 10 ani,│ │
│ │fără afectare de │ │
│ │organ-ţintă şi cu │ │
│ │FR adiţionali │ │
│ │• BRC moderată │ │
│ │(RFGe = 30 – 59 mL/│ │
│ │min/1,73 mp) │ │
│ │• SCORE ≥ 5% şi < │ │
│ │10% │ │
├───────┼───────────────────┼──────────────┤
│ │• Pacienţi cu DZ │ │
│ │tineri (< 35 ani în│ │
│ │DZ tip 1, < 50 ani │ │
│RCV │în DZ tip 2), cu │< 100 mg/dl │
│moderat│durata < 10 ani şi │ │
│ │fără FR adiţionali │ │
│ │• SCORE ≥ 1% şi < │ │
│ │5% │ │
├───────┼───────────────────┼──────────────┤
│RCV │• SCORE < 1% │<115 mg/dl │
│scăzut │ │ │
└───────┴───────────────────┴──────────────┘
COPII şi ADOLESCENŢII cu Hfhe Conform criteriilor ESC/EAS bazate pe valorile LDL-colesterolului: 1. La copiii cu antecedente familiale de colesterol crescut sau boală coronariană prematură, pragul diagnostic acceptat este ≥4,0 mmol/L (≥160 mg/dL). 2. Dacă unul dintre părinţi prezintă un defect genetic cunoscut, pragul diagnostic pentru copil este ≥3,5 mmol/L (≥130 mg/dL). Ţinta LDL-colesterol - LDL-colesterol <130 mg/dL la copii cu vârsta ≥ 10 ani – 50% reducere faţă de valoarea pre-tratament la copii 8-10 ani. Durata tratamentului este pe termen nedefinit (pe toată durata vieţii), cu excepţia situaţiilor în care apare intoleranţă, contraindicaţii. Alirocumab se administrează sub formă de injecţie subcutanată la nivelul coapsei, abdomenului sau regiunii superioare a braţului. Pentru a administra doza de 300 mg, se efectuează consecutiv două injecţii a câte 150 mg, în două locuri diferite de administrare. Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecţiei la fiecare administrare. Alirocumab nu trebuie administrat injectabil în zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt arsuri solare, erupţii cutanate, inflamaţii sau infecţii cutanate. Nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente injectabile în acelaşi loc de administrare a injecţiei. Înainte de utilizare, Alirocumab trebuie lăsat să se încălzească de la sine până la temperatura camerei. IV. Monitorizarea tratamentului Până la stabilirea dozei optime (cea cu care se atinge ţinta de LDL-colesterol), monitorizarea profilului lipidic (colesterol total, HDL-colesterol, trigliceride, LDL-colesterol calculat sau determinat direct) se va face la 4 - 8 săptămâni. După stabilirea dozei optime de alirocumab, monitorizarea valorilor LDL colesterol-ului se va face iniţial la 6 luni de la ultima ajustare, apoi anual. Se va reajusta (scădea) doza de alirocumab dacă valorile LDL colesterol scad sub 25 mg/dl. Nu se recomandă monitorizarea de rutină a altor parametri biologici. V. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. VI. Precauţii de administrare Dacă apar semne sau simptome de reacţii alergice grave, trebuie întrerupt tratamentul cu alirocumab şi iniţiat un tratament simptomatic adecvat. Alirocumab trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min/1,73 mp). Alirocumab trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. VII. Întreruperea tratamentului Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist care a iniţiat şi monitorizat tratamentul. VIII. Prescriptori Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicul diabetolog cardiolog, pediatru sau internist precum şi cu posibilitatea continuării de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 139 cod (L01XC10) se abrogă. 5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 148, cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 148, cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM 1. CANCER PULMONAR (face obiectul unui contract cost-volum) I. Indicaţii 1. În monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50%, fără mutaţii tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este necesară testarea EGFR si ALK la pacienţi diagnosticaţi cu carcinom epidermoid, cu excepţia pacienţilor nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp). 2. În asociere cu pemetrexed şi chimioterapie pe baza de săruri de platină, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), non-epidermoid, metastatic, fără mutaţii tumorale EGFR sau ALK pozitive. 3. În asociere cu carboplatină şi paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastatic scuamos, la adulţi. 4. În monoterapie pentru tratamentul adjuvant al adulţilor cu carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, care prezintă risc crescut de recurenţă, în urma rezecţiei complete şi administrării chimioterapiei pe bază de săruri de platină. 5. În asociere cu chimioterapie care conţine săruri de platină ca tratament neoadjuvant, iar apoi continuat în monoterapie ca tratament adjuvant, pentru tratamentul carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici, rezecabil, cu risc crescut de recurenţă, la adulţi. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● În monoterapie, tratament de primă linie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), confirmat histopatologic, metastatic şi PD-L1 pozitiv, cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50% confirmat, efectuat printr-o testare validată. ● În asociere cu Pemetrexed şi chimioterapie pe baza de săruri de platină (Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), non-epidermoid metastatic, în absenţa mutaţiilor EGFR sau ALK şi independent de scorul PD-L1. ● Pacienţii aflaţi în prima linie de tratament pentru un carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, (NSCLC, non-small cell lung carcinoma) non epidermoid, metastatic, cu expresia PDL 1 ≥ 50%, sunt eligibili, în egală măsură, atât pentru Pembrolizumab în monoterapie, cât şi pentru Pembrolizumab în asociere cu chimioterapia (lipsesc date de comparaţie directă între cele două strategii; datele individuale prezentate nu arată diferenţe semnificative între cele două protocoale, din punct de vedere al eficacităţii). Alegerea tratamentului la aceşti pacienţi trebuie să fie ghidată de profilul de siguranţă, favorabil pentru monoterapie comparativ cu asocierea cu chimioterapia. ● În asociere cu carboplatină şi paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), tip epidermoid, metastatic, independent de scorul PD-L1. ● În monoterapie pentru tratamentul adjuvant al carcinomului pulmonar altul decât cel cu celule mici, confirmat histolopatologic, care prezintă risc crescut de recurenţă, în urma rezecţiei complete (R0), indiferent de statusul expresiei tumorale PD-L1, fără radioterapie neoadjuvantă şi/sau chimioterapie neoadjuvantă anterioară şi fără radioterapie adjuvantă anterioară sau planificată pentru afecţiunea malignă actuală. Pacienţii pot primi sau nu chimioterapie adjuvantă, conform recomandării medicului curant, dar nu mai mult de 4 cicluri. Pacienţii sunt stadializaţi conform AJCC ediţia a-8-a, iar pacienţii eligibili pentru pembrolizumab în adjuvanţă sunt următorii: - Stadiul IIA cu risc crescut, definit prin tumori > 4cm: T2b, N0, M0; – Stadiul IIB: T1, N1, M0; sau T2, N1, M0; sau T3, N0, M0; – Stadiul IIIA: T1, N2, M0; sau T2, N2, M0; sau T3, N1, M0; sau T4, N0, M0; sau T4, N1, M0; – Stadiul IIIB: doar T3, N2, M0. ● În asociere cu chimioterapie care conţine săruri de platină ca tratament neoadjuvant, iar apoi continuat în monoterapie ca tratament adjuvant pentru pacienţii cu NSCLC netratat anterior şi rezecabil, care prezintă risc crescut de recurenţă [stadiile II, IIIA sau IIIB rezecabil (T3-4N2)] conform stadializării AJCC ediţia a 8-a, ] indiferent de expresia tumorală PD-L1. Pentru toate indicaţiile: ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Pacienţii la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru aceasta indicaţie, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab), pot beneficia de continuarea tratamentului. Nota: pentru Pembrolizumab in neaodjuvanţă/adjuvanţă - se recomandă înainte de iniţierea tratamentului testarea mutaţiilor activatoare EGFR şi rearanjamentelor ALK la pacienţii cu adenocarcinom şi carcinom scuamos nefumatori sau care nu mai fumează de mult timp. III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţii. ● Sarcina. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. ● Mutaţii activatoare EGFR sau rearanjamente ALK - pentru indicaţiile prevăzute la pct.1 şi 2, respectiv 4 şi 5. În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale, iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului IV. ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului IIA-IIIB cu risc crescut de recurenţă (a se vedea mai sus subcategoriile stadiale eligibile pentru pembrolizumab in adjuvanta), în urma rezecţiei complete. ● Confirmarea histologică a diagnosticului. ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Protocoalele de chimioterapie asociate (pemetrexed + sare de platina sau paclitaxel/nab-paclitaxel + carboplatin) sunt cele standard (ca doze şi ritm de administrare). La administrarea pembrolizumab ca parte a unei asocieri cu chimioterapie intravenoasă, pembrolizumab trebuie administrat primul. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Pentru tratamentul adjuvant al NSCLC, pembrolizumab trebuie administrat până la recurenţa bolii, apariţia toxicităţii inacceptabile sau pentru o durată de până la un an. Pentru tratamentul neoadjuvant şi adjuvant al NSCLC rezecabil, pacienţii trebuie trataţi cu pembrolizumab ca neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, pentru o perioadă de 4 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 2 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la progresia bolii care împiedică intervenţia chirurgicală definitivă, sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile, urmat de tratament adjuvant cu pembrolizumab în monoterapie pentru o perioadă de 13 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 7 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la recurenţa bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Pacienţilor care prezintă progresia bolii care împiedică intervenţia chirurgicală definitivă sau apariţia toxicităţii inacceptabile legată de administrarea pembrolizumab ca tratament neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, nu trebuie să li se administreze pembrolizumab în monoterapie ca tratament adjuvant. Pacienţii care nu au efectuat intervenţia chirurgicala din alte motive în afara de progresia bolii sau boala metastatică (cum ar fi refuzul pacientului, decizia medicului, comorbiditate, dar fără a se limita la acestea) pot primi radioterapie şi continua tratamentul în adjuvanta cu pembrolizumab. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad = 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la = 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun ● Consideraţii generale La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab au apărut reacţii adverse mediate imun, incluzând cazuri severe şi letale. Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile şi gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere. Reacţiile adverse mediate imun au apărut şi după ultima doză de pembrolizumab. Reacţiile adverse mediate imun. care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan. În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei, dar cu continuarea acesteia timp de cel puţin 1 lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de KEYTRUDA, dacă reacţia adversă se ameliorează la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3. mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală. ● Pneumonită mediată imun La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de pneumonită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin imagistică radiografică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. ● Colită mediată imun La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de gradul 2 sau gradul 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de gradul 4 sau recurenţei de gradul 3. Trebuie luat în considerare riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală. ● Hepatită mediată imun La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de hepatită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi la momentul indicat în funcţie de evaluarea clinică) şi a simptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 0,5-1 mg/kg/zi (pentru evenimente de gradul 2) şi 1-2 mg/kg/zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab. ● Nefrită mediată imun La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de nefrită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau gradul 4. ● Endocrinopatii mediate imun La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv insuficienţă suprarenală, hipofizită, diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung. La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab a fost raportată insuficienţă suprarenală (primară şi secundară). La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat, de asemenea, cazuri de hipofizită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă suprarenală şi hipofizită (inclusiv hipopituitarism) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienţei suprarenale trebuie administraţi corticosteroizi şi, în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală. În cazul insuficienţei suprarenale de gradul 2 sau hipofizitei trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală. Administrarea pembrolizumab trebuie amânată sau întreruptă în cazul insuficienţei suprarenale de gradele 3 sau 4 sau în cazul hipofizitei simptomatice. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei . Funcţia hipofizară şi valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituţie corespunzător. La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de diabet zaharat tip 1, inclusiv cetoacidoză diabetică . Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 sau cu cetoacidoză, până la obţinerea controlului metabolic. La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat tulburări tiroidiene, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism şi tiroidită, care pot surveni în orice moment pe durata tratamentului. Hipotiroidismul este raportat mai frecvent la pacienţii cu HNSCC care au efectuat anterior radioterapie. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi la momentul indicat în funcţie de evaluarea clinică) şi a semnelor şi simptomelor clinice de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie fără întreruperea tratamentului şi fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de gradul ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la ameliorarea la grad ≤ 1. Funcţia tiroidiană şi valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituţie hormonală corespunzător. Dacă este necesar, la pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4, care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, în cazul în care este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt. ● Alte reacţii adverse mediate imun În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică, sarcoidoză, encefalită, mielită, vasculită, colangită sclerozantă, gastrită, cistită non-infecţioasă şi hipoparatiroidism. În funcţie de gradul de severitate şi tipul reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul evenimentelor de gradul 2 sau gradul 3 şi trebuie administraţi corticosteroizi. ● Reacţii asociate administrării în perfuzie La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat reacţii adverse severe asociate administrării în perfuzie, inclusiv hipersensibilitate şi anafilaxie . În cazul reacţiilor adverse de gradele 3 sau 4 asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse de gradele 1 sau 2 asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi antihistaminice ca premedicaţie. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la aceasta regula, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. ● După 1 an în cazul tratamentului adjuvant al NSCLC. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 2. MELANOM MALIGN (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii Pembrolizumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienţi adulţi şi adolescenţi: Indicaţia 1- monoterapie pentru tratamentul adulţilor şi adolescenţilor cu vârsta de 12 ani şi peste, cu melanom avansat (nerezecabil şi metastatic) Indicaţia 2 - monoterapie pentru tratamentul adjuvant al adulţilor şi adolescenţilor cu vârsta de 12 ani şi peste cu melanom stadiul IIB, IIC sau III, la care s-a efectuat rezecţie completă. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere Pentru indicaţia 1: ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 12 ani ● Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic ● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boala ● Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observaţia de mai jos) ● Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreţinere)* (*vezi observaţia de mai jos) ● Pacienţi la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab) Pentru indicaţia 2 - (pacienţi cu indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă): ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 12 ani ● Melanom malign stadiul IIB, IIC sau III, confirmat histologic, operat cu intenţie de radicalitate (inclusiv îndepărtarea chirurgicală a adenopatiilor regionale, după caz) ● Absenţa semnelor de boală (clinic şi imagistic), după intervenţia chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu pembrolizumab ● Status de performanţă ECOG 0-2 III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi ● Sarcina şi alăptare ● Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1). * În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant considera ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică (valabilă pentru ambele indicaţii): ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare clinică şi imagistică (evaluare completa pentru certificarea stadiului afecţiunii şi încadrarea intr-una dintre indicaţii) ● Evaluare biologica - care va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente) Doza şi mod de administrare: Doza recomandată pentru pacienţii adulţi este de 200 mg, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni SAU în doza de 400 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 6 săptămâni. Doza recomandată în monoterapie la pacienţii adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste cu melanom, este de 2mg/kg greutate corporala (GC) (până la maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pentru indicaţia 1, pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici, în primele luni de tratament, urmate de reducerea volumului tumoral - "falsă progresie"). La pacienţii stabili clinic, cu semne de posibilă progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea/infirmarea acesteia (prin repetarea evaluării imagistice, la un interval cât mai scurt - 4-12 săptămâni, în funcţie de posibilităţile tehnice locale şi de evoluţia clinică a pacientului). Pentru indicaţia 2 (tratament adjuvant), pembrolizumab trebuie administrat până la recurenţa bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile sau pentru o durată de până la un an. Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. După iniţierea administrării pembrolizumab, pot fi utilizaţi corticoizi sistemici (sau alte imunosupresoare) pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic, referitor la clearance-ul pembrolizumab, între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic, în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi, respectiv, la cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicaţii): ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-16 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului curant (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Consult interdisciplinar - ori de cate ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacţii adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze. ● Evaluare biologica: în funcţie de decizia medicului curant VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă exista o noua creştere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la aceasta regula, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Tratamentul cu intenţie de adjuvanţă (indicaţia 2) se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei bolii sau a toxicităţii inacceptabile (motive pentru care tratamentul va fi întrerupt înainte de finalizarea celor 12 luni de tratament). ● Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală pentru adulţi. Medici din specialitatea hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie şi oncologie pediatrică pentru pacienţii adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste. 3. CARCINOAME UROTELIALE (fac obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii 1. Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau metastatic, la adulţi cărora li s-a administrat anterior chimioterapie care conţine săruri de platină. 2. Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau metastatic, la adulţi care nu sunt eligibili pentru chimioterapie care conţine cisplatină şi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS - Combined Positive Score) ≥ 10. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere Pentru indicaţia 1: ● Carcinom urotelial avansat local şi/sau regional, inoperabil sau metastazat, confirmat histologic şi tratat anterior pentru această indicaţie cu un regim pe bază de săruri de platină. ● Sunt eligibili pacienţi care beneficiază/au beneficiat de chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă cu un regim pe bază de săruri de platină şi care prezintă progresia bolii în timpul acestui tratament sau în primele 12 luni de la finalizarea acestuia. Pentru indicaţia 2: ● Carcinom urotelial avansat local şi/sau regional, inoperabil sau metastazat, confirmat histologic şi netratat anterior pentru această indicaţie şi care nu sunt eligibili pentru chimioterapie pe bază de cisplatin. ● Tumoră urotelială local avansată, nerezecabilă sau metastatică ce exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 10. Pentru ambele indicaţii: ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Evaluarea extensiei reale a bolii la nivel local, regional şi la distanţă (imagistică standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boală. ● Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere). ● Pacienţii la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab). III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Sarcină. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. ● PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS - Combined Positive Score) < 10 pentru indicaţia prevăzută la pct. 2. În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale, iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Confirmarea histologică a diagnosticului. ● Evaluare clinică şi imagistică (evaluare completă pentru certificarea stadiului afecţiunii). ● Evaluarea criteriilor de inegibilitate pentru tratamentul cu cisplatin (indicaţia 2) - evaluare clinică şi paraclinică pentru contraindicaţiile menţionate în RCP-ul produsului cisplatin. ● Expresia PD-L1 cu un CPS ≥ 10 (indicaţia 2). ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de co-morbidităţile existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la 8-16 săptămâni şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv un consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun- a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral putemic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3), cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 4. LIMFOMUL HODGKIN CLASIC (LHC) (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii Tratamentul pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 3 ani şi peste, cu limfom Hodgkin clasic recidivat sau refractar, care au prezentat eşec la transplantul autolog de celule stem (TACS) sau în urma a cel puţin două tratamente anterioare, atunci când TACS nu reprezintă o opţiune de tratament-monoterapie. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere în tratament - vârsta peste 3 ani – pacienţi cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar: ● la care transplantul autolog de celule stem (TACS) a eşuat sau ● care nu sunt eligibili pentru transplant în condiţiile eşecului tratamentului la puţin două linii de tratament anterioare III. Criterii de excludere: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. IV. Tratament: Tratamentul cu pembrolizumab trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Doza recomandată a) Pacienţi adulţi ● 200 mg la interval de 3 săptămâni sau ● 400 mg la interval de 6 săptămâni administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. b) Copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 ani şi peste ● 2 mg/kg greutate corporală (GC) (până la un maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute c) Manipularea medicamentului înainte de administrare, precum şi administrarea se vor face conform instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului). d) NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Durata tratamentului Pacienţilor trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Modificarea dozei () NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei. () poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuală; recomandări în Tabelul 1: Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului cu pembrolizumab
┌──────────────┬─────────────────┬───────────────┐
│Reacţii │ │Modificarea │
│adverse │Severitate │tratamentului │
│mediate imun │ │ │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │ │administrarea │
│ │ │dozei până când│
│ │Gradul 2 │reacţiile │
│ │ │adverse │
│Pneumonită │ │se ameliorează │
│ │ │la gradele 0-1*│
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradele 3 sau 4 │Se întrerupe │
│ │sau recurenţă de │definitiv │
│ │gradul 2 │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │ │administrarea │
│ │ │dozei până când│
│ │Gradele 2 sau 3 │reacţiile │
│ │ │adverse │
│Colită │ │se ameliorează │
│ │ │la gradele 0-1*│
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 4 sau │Se întrerupe │
│ │recurenţă de │definitiv │
│ │gradul 3 │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 2 cu │Se amână │
│ │valori creatinina│administrarea │
│ │> 1,5 până la ≤ 3│dozei până când│
│ │ori limita │reacţiile │
│ │superioară a │adverse se │
│Nefrită │valorilor normale│ameliorează la │
│ │(LSVN) │gradele 0-1* │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul ≥ 3 cu │Se întrerupe │
│ │valori creatinina│definitiv │
│ │> 3 ori LSVN │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │Insuficienţă │tratamentul │
│ │suprarenală grad │până când este │
│ │2 │controlat prin │
│ │Hipofizită │substituţie │
│ │ │hormonală │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │ │administrarea │
│ │ │dozei până când│
│ │ │reacţiile │
│ │ │adverse se │
│ │ │ameliorează la │
│ │ │gradele 0-1* │
│ │ │Pentru │
│ │ │pacienţii cu │
│ │ │endocrinopatie │
│ │ │de gradul 3 sau│
│ │Insuficienţă │gradul 4 care │
│ │suprarenală grad │s-a ameliorat │
│ │3 sau 4 │până la gradul │
│ │Hipofizită │2 sau mai puţin│
│ │simptomatică │şi care este │
│ │Diabet zaharat de│controlată cu │
│ │tip 1 asociat cu │tratament de │
│ │hiperglicemie de │substituţie │
│ │gradul ≥ 3 │hormonală, dacă│
│Endocrinopatii│(glucoză > 250 mg│este indicat, │
│ │/dl sau > 13,9 │continuarea │
│ │mmol/l) sau │administrării │
│ │asociată cu │pembrolizumab │
│ │cetoacidoză │poate fi luată │
│ │Hipertiroidism de│în considerare,│
│ │grad ≥ 3 │după │
│ │ │întreruperea │
│ │ │treptată a │
│ │ │corticoterapiei│
│ │ │în cazul în │
│ │ │care este │
│ │ │necesar. În caz│
│ │ │contrar, │
│ │ │taratamentul │
│ │ │trebuie │
│ │ │întrerupt │
│ │ │definitiv. │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Hipotiroidismul│
│ │ │poate fi │
│ │ │gestionat prin │
│ │ │tratament de │
│ │Hipotiroidism │substituţie │
│ │ │hormonală, fără│
│ │ │a fi necesară │
│ │ │întreruperea │
│ │ │tratamentului. │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 2 cu │ │
│ │valori ale │ │
│ │aspartat │Se amână │
│ │aminotransferazei│administrarea │
│ │(AST) sau alanin │dozei până când│
│ │aminotransferazei│reacţiile │
│ │(ALT) > 3 până la│adverse se │
│ │de 5 ori LSVN sau│ameliorează la │
│ │ale bilirubinei │gradele 0-1* │
│ │totale > 1,5 până│ │
│ │la de 3 ori LSVN │ │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul ≥ 3 cu │ │
│ │valori ale AST │ │
│ │sau ALT > 5 ori │Se întrerupe │
│Hepatită │LSVN sau ale │definitiv │
│ │bilirubinei │tratamentul │
│ │totale > 3 ori │ │
│ │LSVN │ │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │În cazul │ │
│ │metastazelor │ │
│ │hepatice cu │ │
│ │creşteri de │ │
│ │gradul 2 ale │Se întrerupe │
│ │valorilor │definitiv │
│ │iniţiale ale AST │tratamentul │
│ │sau ALT, hepatită│ │
│ │cu creşteri ale │ │
│ │AST sau ALT ≥ 50%│ │
│ │şi durata ≥ 1 │ │
│ │săptămână │ │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 3, sau │Se amână │
│ │sindrom │administrarea │
│ │Stevens-Johnson │dozei până când│
│ │(SSJ) │reacţiile │
│Reacţii │sau necroliză │adverse se │
│cutanate │epidermică toxică│ameliorează la │
│ │(NET) suspectate │gradele 0-1* │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 4, sau SSJ│Se întrerupe │
│ │sau NET │definitiv │
│ │confirmate │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │În funcţie de │ │
│ │severitatea şi │Se amână │
│ │tipul reacţiei │administrarea │
│ │(gradul 2 sau │dozei până când│
│ │gradul 3) │reacţiile │
│ │Miocardită │adverse se │
│Alte reacţii │gradele 3 sau 4 │ameliorează la │
│adverse │Encefalită │gradele 0-1* │
│mediate imun │gradele 3 sau 4 │Se întrerupe │
│ │Sindrom │definitiv │
│ │Guillain-Barré │tratamentul │
│ │gradele 3 │Se întrerupe │
│ │sau 4 │definitiv │
│ │Gradul 4 sau │tratamentul │
│ │recurenţă de │ │
│ │gradul 3 │ │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│Reacţii │ │ │
│adverse │ │Se întrerupe │
│asociate │Gradele 3 sau 4 │definitiv │
│administrării │ │tratamentul │
│în perfuzie │ │ │
└──────────────┴─────────────────┴───────────────┘
Notă: gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Terminologia Criteriilor pentru Evenimente Adverse Versiunea 4.0, formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTCAE v.4). ● Dacă toxicitatea asociată tratamentului nu se remite până la gradele 0-1 în interval de 12 săptămâni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab, sau dacă doza zilnică de corticosteroid nu poate fi redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent în interval de 12 săptămâni, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv. Siguranţa reluării tratamentului cu pembrolizumab la pacienţii care au prezentat miocardită mediată imun în antecedente nu este cunoscută. Cu excepţia cazului în care se specifică altfel în tabelul 1, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun de gradul 4 sau recurente de gradul 3. La pacienţii cu LHc, în cazul toxicităţii hematologice de gradul 4, administrarea pembrolizumab trebuie amânată până când reacţiile adverse se ameliorează la gradele 0-1. V. Monitorizarea tratamentului ● Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului: () Examen clinic () Hemoleucograma () Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni () Examene imagistice ● În timpul şi după terminarea tratamentului: () Tratamentul cu pembrolizumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu deoarece o reacţie adversă la tratament poate apărea în orice moment atât în timpul cât şi după ultima doză de pembrolizumab. () Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. VI. Reacţii adverse Reacţii adverse mediate imun - majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab sunt reversibile şi gestionabile prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere – pot apărea simultan reacţii adverse mediate imun ce afectează mai mult de un aparat sau sistem – în cazul suspicionării unor reacţii adverse mediate imun, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. – în funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. – după ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei în decurs de 1 lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacţiei adverse. – la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. – administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată dacă reacţia adversă rămâne la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. – administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun, şi în cazul oricărei reacţii adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală. ● Pneumonită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin imagistică radiografică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze. Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia). Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. ● Colită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte cauze. Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia). Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de gradul 2 sau gradul 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de gradul 4 sau recurenţei de gradul 3. Trebuie luat în considerare riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală. ● Hepatită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice şi a simptomelor de hepatită (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în orice moment în funcţie de evoluţia clinică) Trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi: doză iniţială de 0,5-1 mg/kg/zi (pentru evenimente de gradul 2) şi 1-2 mg/kg şi zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitive administrarea pembrolizumab. ● Nefrită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau gradul 4. ● Endocrinopatii mediate imun La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv insuficienţă suprarenală, hipofizită, diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung. - insuficienţă suprarenală (primară şi secundară); hipofizită Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă suprarenală şi hipofizită (inclusiv hipopituitarism) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienţei suprarenale trebuie administraţi corticosteroizi şi, în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală. În cazul insuficienţei suprarenale de gradul 2 sau hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală. Administrarea pembrolizumab trebuie amânată sau întreruptă în cazul insuficienţei suprarenale de gradele 3 sau 4 sau în cazul hipofizitei. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcţia hipofizară şi valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituţie corespunzător. - diabet zaharat tip 1, inclusiv cetoacidoză diabetică Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulina. Trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 sau cu cetoacidoză, până la obţinerea controlului metabolic. - tulburări tiroidiene: hipotiroidism, hipertiroidism şi tiroidită Pot surveni în orice moment pe durata tratamentului. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene şi a semnelor şi simptomelor clinice de tulburări tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în orice moment în funcţie de evoluţia clinică). Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie fără întreruperea tratamentului şi fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de gradul ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la ameliorarea la grad ≤ 1. Funcţia tiroidiană şi valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituţie hormonală corespunzător. Dacă este necesar, la pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, în cazul în care este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt. Reacţii adverse cutanate mediate imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea reacţiilor cutanate severe şi trebuie excluse alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul reacţiilor cutanate de gradul 3 până la ameliorarea la gradul ≤ 1 sau întreruptă definitiv în cazul reacţiilor cutanate de gradul 4 şi trebuie administraţi corticosteroizi. În cazul suspiciunii de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET), administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. În cazul în care se confirmă apariţia SSJ sau NET, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv. Se recomandă precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea pembrolizumab la un pacient care a prezentat anterior o reacţie adversă cutanată severă sau ameninţătoare de viaţă cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. Alte reacţii adverse mediate imun: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică, sarcoidoză şi encefalită. În funcţie de gradul de severitate şi tipul reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul evenimentelor de gradul 2 sau gradul 3 şi trebuie administraţi corticosteroizi. Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacţia adversă se ameliorează la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun. În cazul miocarditei, encefalitei sau Sindromului Guillain-Barrθ de gradele 3 sau 4, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv. Reacţii adverse legate de transplant Complicaţii ale transplantului alogen de celule stem hematopoietice (TCSH alogen) a. TCSH alogen după tratamentul cu pembrolizumab Cazuri de boală grefă contra gazdă (BGcG) şi boală veno-ocluzivă (BVO) hepatică au fost observate la pacienţii cu LHc la care s-a efectuat TCSH alogen, după expunerea anterioară la pembrolizumab. Până când devin disponibile date suplimentare, o analiză atentă a beneficiilor potenţiale ale TCSH şi a riscului posibil crescut de complicaţii asociate transplantului trebuie efectuată pentru fiecare caz în parte. b. TCSH alogen înaintea tratamentului cu pembrolizumab La pacienţii cu TCSH alogen în antecedente, a fost raportată apariţia BGcG acută, inclusiv a cazurilor letale de BGcG, după tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii care au prezentat BGcG după procedura de transplant pot prezenta un risc crescut de apariţie a BGcG după tratamentul cu pembrolizumab. La pacienţii cu TCSH alogen în antecedente, trebuie luat în considerare beneficiul tratamentului cu pembrolizumab comparativ cu riscul posibil de apariţie a BGcG. - Pentru subiecţii cu LHc recidivat sau refractar, datele clinice privind utilizarea pembrolizumab la pacienţii care nu sunt eligibili pentru TACS din alte motive decât eşecul la chimioterapia de salvare sunt limitate. După o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi în condiţiile unei conduite medicale adecvate. Reacţii legate de administrarea perfuziei. La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat reacţii adverse severe asociate administrării în perfuzie, inclusiv hipersensibilitate şi anafilaxie. În cazul reacţiilor adverse de gradele 3 sau 4 asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse de gradele 1 sau 2 asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi antihistaminice ca premedicaţie. VII. Atenţionări şi precauţii ● Trebuie evitată utilizarea de corticosteroizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după iniţierea administrării pembrolizumab pot fi utilizaţi corticosteroizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun. De asemenea, corticosteroizii pot fi utilizaţi ca premedicaţie, atunci când pembrolizumab este utilizat în asociere cu chimioterapia, ca profilaxie antiemetică şi/sau pentru a atenua reacţiile adverse legate de administrarea chimioterapiei. ● Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pembrolizumab şi timp de cel puţin 4 luni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab. ● Sarcina. Nu există date privind utilizarea pembrolizumab la femei gravide; fiind o IgG4, pembrolizumab are potenţialul de a fi transferat de la mamă la fătul aflat în dezvoltare. Pembrolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu pembrolizumab. ● Alăptarea. Nu se cunoaşte dacă pembrolizumab se excretă în laptele uman. Întrucât este cunoscut faptul că anticorpii pot fi secretaţi în laptele uman, riscul pentru nou-născuţi/sugari nu poate fi exclus. Decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. ● Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pembrolizumab are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. La unii pacienţi, s-a raportat apariţia ameţelii şi fatigabilităţii după administrarea Pembrolizumab. VIII. Prescriptori Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală. 5. CARCINOM CU CELULE SCUAMOASE AL CAPULUI SI GÂTULUI (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţie Pembrolizumab este indicat în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia pe bază de săruri de platină şi 5-fluorouracil (5-FU) pentru tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule scuamoase al capului şi gâtului, metastatic sau recurent nerezecabil, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, Combined positive score) ≥ 1. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, etc) se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani ● Diagnostic histopatologic de carcinom scuamos, cu localizare în sfera ORL (cap şi gât), recurent/metastazat, netratat anterior pentru aceasta indicaţie (linia 1 pentru boala metastazată sau pentru boala recurenta după terapie multi-modala iniţială - chimio-radioterapie cu sau fără tratament chirurgical). ● Expresie tumorala PD-L1 cu un CPS ≥ 1. ● Pacienţi la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab) III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi ● Sarcina şi alăptare ● În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant considera ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor metastatic sau recurent nerezecabil - este obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de iniţierea imunoterapiei. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei (sunt permise excepţii justificate). ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Protocoalele de chimioterapie asociate - chimioterapia pe bază de săruri de platină şi 5-fluorouracil (5-FU) sunt cele standard (ca doze şi ritm de administrare). Pembrolizumab va fi administrat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S- au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1 - 3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la intervale considerate optime de către medicul curant (recomandat la 8-12 luni), care va aprecia necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc. ● Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament. ● Consult interdisciplinar - ori de cate ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacţii adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă exista o noua creştere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la aceasta regula, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 6. CANCER COLORECTAL (face obiectul unui contract cost volum) I. lndicaţii 1. Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru pacienţii adulţi cu cancer colorectal metastatic care prezintă instabilitate microsatelită de grad înalt (MSI-H, microsatellite instability-high) sau cu deficienţă de reparare a nepotrivirii ADN-ului (dMMR, mismatch repair deficient) - ca tratament de primă linie. 2. Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru pacienţii adulţi cu cancer colorectal nerezecabil sau metastatic, care prezintă instabilitate microsatelită de grad înalt (MSI-H, microsatellite instability-high) sau cu deficienţă de reparare a nepotrivirii ADN-ului (dMMR, mismatch repair deficient), după administrarea anterioară a tratamentului asociat pe bază de fluoropirimidine. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 98 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere Indicaţia 1: ● Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani ● Pacienţi cu diagnostic confirmat histologic de cancer colorectal metastazat MSI-H/dMMR care nu au primit tratament pentru boală metastatică ● Pacienţilor cărora li s-a administrat cel mai recent tratament anterior în context adjuvant trebuie să fi prezentat progresia bolii în decurs de peste 6 luni de la finalizarea acesteia ● Status de performanţă ECOG 0 sau 1 Indicaţia 2: ● Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani ● Pacienţi cu diagnostic confirmat histologic de cancer colorectal nerezecabil sau metastazat MSI- H/dMMR care au prezentat progresia bolii în timpul sau după cel puţin o linie anterioară de chimioterapie cu fluoropirimidine şi oxaliplatină sau irinotecan, sau care nu au tolerat această terapie anterioară ● Status de performanţă ECOG 0 sau 1 ● Pacienţii la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru aceasta indicaţie, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab), pot beneficia de continuarea tratamentului. III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Sarcină. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab, trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. ● Absenţa MSI-h sau dMMR. În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale, iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluarea clinică şi imagistică pentru determinarea stadiului metastatic al cancerului colorectal. ● Determinarea instabilităţii microsatelitare înalte/a deficienţei de reparare a nepotrivirii ADN-ului. ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Pentru pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral putemic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3), cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 7. CANCER DE COL UTERIN (CERVICAL) (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii În asociere cu chimioterapie, cu sau fără bevacizumab, pentru tratamentul cancerului cervical persistent, recurent sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PDL1 cu un CPS ≥ 1. Pembrolizumab reprezintă o terapie de linia 1, în asociere cu cisplatin/carboplatin şi paclitaxel, cu sau fără bevacizumab, pentru tratamentul acestei populaţii de pacienţi. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 127 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. ● Cancer de col uterin persistent, recurent sau metastatic, cu histologie de carcinom cu celule scuamoase, adenocarcinom sau carcinom adenoscuamos, cu tumori care exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 1, efectuat printr-o testare validată. ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Paciente care nu au fost tratate cu chimioterapie, cu excepţia cazului în care chimioterapia a fost utilizată concomitent ca agent radio-sensibilizant. ● Paciente la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru această indicaţie, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab) pot beneficia de continuarea tratamentului. III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Testarea PD-L1 cu un CPS < 1. ● Sarcina. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant considera ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică. ● Confirmarea histologică a diagnosticului. ● Testarea PD-L1 cu un CPS ≥ 1. ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Pentru pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă.. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral putemic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3), cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 8. CANCER MAMAR TRIPLU NEGATIV (TNBC, triple-negative breast cancer) (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii 1. În asociere cu chimioterapie ca tratament neoadjuvant, iar apoi continuat în monoterapie ca tratament adjuvant după o intervenţie chirurgicală, pentru tratamentul adulţilor cu cancer mamar triplu negativ local avansat sau în stadiu incipient, cu risc crescut de recurenţă. 2. În asociere cu chimioterapie (taxani - paclitaxel sau nab-paclitaxel) pentru tratamentul cancerului mamar triplu negativ local recurent nerezecabil sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 10 şi cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. ● Ca tratament neoadjuvant/adjuvant: pacienţi adulţi cu cancer mamar triplu negativ local avansat, inflamator sau în stadiul incipient, cu risc crescut de recurenţă definit prin - dimensiunea tumorii > 1 cm, dar ≤ 2 cm în diametru cu afectare ganglionară sau dimensiunea tumorii > 2 cm în diametru, indiferent de afectarea ganglionară şi independent de expresia tumorală PD-L1. ● Ca tratament în asociere cu chimioterapie - pacienţi cu cancer mamar triplu negativ local recurent nerezecabil sau metastatic, ce exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 10 şi cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică (prima linie). ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Status triplu negativ - receptori hormonali negativi şi HER2 negativ - IHC 0, IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-. ● Pacienţii la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru indicaţiile de la pct. 1 sau 2, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boala progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab), pot beneficia de continuarea tratamentului. III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Sarcina. ● PD-L1 cu un CPS < 10 pentru indicaţia 2. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale, iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică. ● Confirmarea histologică a diagnosticului. ● Testarea PD-L1 pentru indicaţia 2. ● Testarea HR şi HER2 pentru ambele indicaţii. ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile pentru tratamentul de primă linie în asociere cu chimioterapia. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioara, a progresiei bolii. În aceste situaţii, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (intre 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Pentru tratamentul neoadjuvant şi adjuvant al TNBC, pacienţii trebuie trataţi cu pembrolizumab neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, pentru o perioadă de 8 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 4 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni, sau până la progresia bolii care împiedică intervenţia chirurgicală definitivă, sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile, urmat de tratament adjuvant cu pembrolizumab în monoterapie pentru o perioadă de 9 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 5 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la recurenţa bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.. Pacienţilor care prezintă progresia bolii, care împiedică intervenţia chirurgicală definitivă sau care prezintă toxicităţi inacceptabile legate de administrarea pembrolizumab ca tratament neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, NU trebuie să li se administreze pembrolizumab în monoterapie ca tratament adjuvant. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Pentru pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatica Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la 8-16 săptămâni şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv un consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral putemic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3), cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 9. CARCINOM RENAL (RCC, renal cell carcinoma) (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul adjuvant al adulţilor cu carcinom renal cu risc de recurenţă crescut după nefrectomie, sau în urma nefrectomiei şi rezecţiei leziunilor metastatice. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste. ● carcinom renal, confirmat histologic cu componentă de celule clare, cu sau fără caracteristici sarcomatoide, cu risc de recurenţă crescut după nefrectomie, sau în urma nefrectomiei şi rezecţiei leziunilor metastatice. ● Riscul de recurenţă crescut este definit ca risc intermediar-ridicat sau ridicat, sau ca stadiul M1 fără semne de boală (FSB): - Categoria de risc intermediar-ridicat a inclus: pT2 cu gradul 4 sau caracteristici sarcomatoide; pT3, orice grad, fără afectare ganglionară (N0) sau metastaze la distanţă (M0); – Categoria de risc ridicat a inclus: pT4, orice grad, N0 şi M0; orice pT, orice grad, cu afectare ganglionară şi M0. – Categoria M1 FSB a inclus pacienţi cu boală metastatică la care s-a efectuat rezecţia completă a leziunilor primare şi metastatice. ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Pacienţi la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru această indicaţie, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab) pot beneficia de continuarea tratamentului. III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Sarcină. ● Pacienţii care nu se încadrează în categoriile de recurenţă crescut după nefrectomie, sau la care nu s-a efectuat rezecţia completă a leziunilor primare şi metastatice. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. În cazul următoarelor situaţii:, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale, iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutica: ● Evaluarea clinică şi imagistică pentru determinarea riscului de recurenţă a bolii. ● Confirmarea postoperatorie şi histologică pentru determinarea riscului de recurenţă a bolii. ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.. Pentru tratamentul adjuvant al RCC, pembrolizumab trebuie administrat până la recurenţa bolii, apariţia toxicităţii inacceptabile sau pentru o durată de până la un (1) an. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Pentru pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral putemic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3), cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 10. CARCINOM ESOFAGIAN (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii 1. Pembrolizumab este indicat în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină şi fluoropirimidină pentru tratamentul de primă linie al carcinomului esofagian local avansat nerezecabil sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un CPS (Combined Positive Score) ≥ 10. 2. Pembrolizumab este indicat în asociere cu chimioterapie care conţine fluoropirimidină şi săruri de platină, pentru tratamentul de primă linie al adenocarcinomului joncţiunii gastro-esofagiene HER2-negativ, local avansat nerezecabil sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 10. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 95 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Adulţi cu vârsta de 18 ani sau peste. ● Pentru indicaţia 1 -carcinom esofagian (scuamos şi adenocarcinom) local avansat nerezecabil sau metastatic (stabilit imagistic şi clinic), cu expresie PD-L1 cu un CPS ≥ 10. ● Pentru indicaţia 2 -adenocarcinom a joncţiunii gastro-esofagiene, HER2-negativ, local avansat nerezecabil sau metastatic (stabilit imagistic şi clinic), cu expresie PD-L1 cu un CPS ≥ 10. ● Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere). ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Pacienţi la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru oricare din aceste indicaţii, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab), pot beneficia de continuarea tratamentului. III. Criterii de excludere ● Pentru indicaţia 1 - expresie PD-L1 cu un CPS < 10. ● Pentru indicaţia 2 - expresie PD-L1 cu un CPS < 10 sau HER2-pozitiv. ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Sarcină. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale, iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutica: ● Evaluarea clinică şi imagistică pentru determinarea stadiului avansat-metastatic al cancerului esofagian sau de joncţiune gastro-esofagienă. ● Confirmarea histologică a diagnosticului. ● Determinarea expresiei PD-L1 pentru ambele indicaţii ● Determinarea expresiei HER2 pentru indicaţia 2. ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Pentru pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral putemic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3), cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 11. CARCINOM GASTRIC ŞI JONCŢIUNE GASTRO-ESOFAGIANĂ (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţie Pembrolizumab este indicat în asociere cu chimioterapie care conţine fluoropirimidină şi săruri de platină, pentru tratamentul de primă linie al adenocarcinomului gastric sau al joncţiunii gastro-esofagiene HER2 negativ, local avansat nerezecabil sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un CPS (Combined Positive Score) ≥ 10 Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 96 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Adulţi cu vârsta de 18 ani sau peste. ● Adenocarcinom gastric sau al joncţiunii gastro-esofagiene HER2 negativ, local avansat nerezecabil sau metastatic (stabilit imagistic şi clinic), cu expresie PD-L1 cu un CPS ≥ 10. ● Sunt eligibili şi pacienţii care au recidivat la peste 6 luni de la încheierea tratamentul neoadjuvant/adjuvant. ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere). Pacienţii la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab), pot beneficia de continuarea tratamentului. III. Criterii de excludere ● Carcinom scuamos sau nediferenţiat. ● Expresie PD-L1 cu un CPS < 10. ● HER2 pozitiv. ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Sarcină. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale, iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluarea clinică şi imagistică pentru determinarea stadiului avansat-metastatic al cancerului gastric sau de joncţiune gastro-esofagienă. ● Confirmarea histologică a diagnosticului. ● Determinarea expresiei PD-L1. ● Determinarea expresiei HER2. ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Durata tratamentului cu săruri de platină poate fi limitată la 6 cicluri. Pembrolizumab se administrează înainte de chimioterapie în Ziua 1 a fiecărui ciclu. Tratamentul cu pembrolizumab şi chimioterapie continuă până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Atunci când pembrolizumab este administrat în asociere cu chimioterapia, se va consulta RCP pentru componentele respective ale tratamentului asociat, înainte de iniţierea tratamentului. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Pentru pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral putemic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3), cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală." 6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 149 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 149 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM I. INDICAŢIE: LEUCEMIE ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ (LAL) - în monoterapie II. CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT: - Copii şi adolescenţi cu vârsta de minim 1 an cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B şi cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, refractară sau recidivată după administrarea a cel puţin două tratamente anterioare sau recidivată după transplantul alogen de celule stem hematopoietice. – Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta de minim 1 an cu LLA cu precursor de celulă B şi cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, la prima recidivă, cu risc crescut, ca parte a terapiei de consolidare – Pacienţii adulţi cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, refractară sau recidivantă, CD19 pozitivă. Pacienţii cu LLA cu precursor de celulă B şi cu cromozom Philadelphia pozitiv trebuie să fi înregistrat un eşec la tratamentul cu cel puţin 2 inhibitori de tirozin-kinază (ITK) şi să nu aiba opţiuni alternative de tratament – Pacienţi adulţi cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, cu cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă în prima sau a doua remisie completă cu boala minimă reziduală (MRD) mai mare sau egală cu 0,1% – Pacienţi adulţi cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, cu cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă nou diagnosticata, în cursul terapiei de consolidare III. CONTRAINDICAŢII: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Alăptare (în timpul şi cel puţin 48 ore după încheierea tratamentului) IV. TRATAMENT - Tratamentul se iniţiază sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolilor hematologice – La iniţierea tratamentului se recomandă spitalizarea pentru cel puţin primele 9 zile în cazul ciclului 1 şi pentru cel puţin primele 2 zile din ciclul al 2-lea – La iniţierea tratamentului pentru boala minimă reziduală se recomandă spitalizarea pentru cel puţin primele 3 zile în cazul ciclului 1 şi primele 2 zile ale ciclurilor următoare – Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut, se recomandă spitalizarea cel puţin în primele 3 zile ale ciclului. – La pacienţii cu antecedente/prezenţa unei patologii relevante de sistem nervos central (SNC), se recomandă spitalizarea pentru minimum primele 14 zile în cazul ciclului 1; durata spitalizării din ciclul 2 se stabileşte pe baza toleranţei din primul ciclu, fiind de minimum 2 zile; se recomandă prudenţă deoarece s-au înregistrat cazuri de apariţie tardivă a evenimentelor neurologice în al 2-lea ciclu – Pentru toate ciclurile subsecvente la iniţiere şi reiniţiere (ex: întreruperea tratamentului timp de 4 ore sau mai mult) se recomandă supravegherea de către un medic cu experienţă/spitalizare – Pentru tratamentul LLA cu precursor de celulă B, în faza de consolidare, se recomandă internarea cel puţin pentru primele 3 zile ale primului ciclu şi primele 2 zile ale celui de-al doilea ciclu. Doze şi mod de administrare: ● LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată - Pacienţii pot primi 2 cicluri de tratament – Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă – Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni) – Pacienţii care au obţinut o remisiune completă (RC/RCh*) după 2 cicluri de tratament pot primi pe baza unei evaluări individuale a raportului risc/beneficiu, până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare () RC (remisiune completă): ≤ 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală şi recuperare completă a numărătorilor sanguine (Trombocite > 100.000/mmc şi neutrofile > 1.000/mmc) () RCh* (remisiune completă cu recuperare hematologică parţială): ≤ 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală şi recuperare parţială a numărătorilor sanguine (Trombocite > 50.000/mmc şi neutrofile > 500/mmc) – Sacii de perfuzie se pregătesc pentru administrare timp de 24, 48, 72 sau 96 ore conform instrucţiunilor din RCP-ul produsului Doza recomandată este în funcţie de greutatea pacientului:
┌─────────┬───────────────────────────┬──────────────────┐
│ │Ciclul 1 │Ciclurile │
│Greutate │ │ulterioare │
│corporală├────────┬────────┬─────────┼────────┬─────────┤
│pacient │Zilele 1│Zilele 8│Zilele 29│Zilele 1│Zilele 29│
│ │- 7 │- 28 │- 42 │- 28 │- 42 │
├─────────┼────────┼────────┼─────────┼────────┼─────────┤
│Mai mare │ │ │ │ │ │
│de sau │9 mcg/zi│28 mcg/ │ │28 mcg/ │ │
│egală cu │în │zi în │ │zi în │ │
│45 kg │perfuzie│perfuzie│ │perfuzie│ │
│(doză │continuă│continuă│ │continuă│ │
│fixă) │ │ │Interval │ │Interval │
├─────────┼────────┼────────┤de 14 ├────────┤de 14 │
│ │5 mcg/mp│15 mcg/ │zile fără│15 mcg/ │zile fără│
│Mai mică │/zi în │mp/zi în│tratament│mp/zi în│tratament│
│de 45 kg │Perfuzie│perfuzie│ │perfuzie│ │
│(doză │continuă│continuă│ │ontinuă │ │
│bazată pe│(a nu se│(a nu se│ │(a nu se│ │
│SC) │depăşi 9│depăşi │ │depăşi │ │
│ │mcg/zi) │28 mcg/ │ │28 │ │
│ │ │zi) │ │mcg/zi) │ │
└─────────┴────────┴────────┴─────────┴────────┴─────────┘
● LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă - MRD cuantificabilă trebuie confirmată printr-un test validat cu sensibilitatea minimă de 10-4. Testarea clinică a MRD, indiferent de tehnica aleasă, trebuie realizată de un laborator calificat, care este familiarizat cu tehnica, urmând ghiduri tehnice bine stabilite – Pacienţii trebuie să primească 1 ciclu de tratament de inducţie urmat de până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare – Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă – Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni) – Majoritatea pacienţilor răspund după 1 ciclu de tratament. Continuarea tratamentului la pacienţii care nu prezintă o îmbunătăţire hematologică şi/sau clinică se face prin evaluarea beneficiului şi a riscurilor potenţiale asociate. Doza recomandată (la pacienţii cu o greutate corporala de minim 45 kg) este în funcţie de greutatea pacientului:
┌──────────────────────────────────────┐
│Ciclul(ri) de tratament │
├──────────────────────────────────────┤
│Inducţie Ciclul 1 │
├──────────┬───────────────────────────┤
│Zilele 1 -│Zilele 29 - 42 │
│28 │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│28 mcg/zi │Interval de 14 zile fără │
│ │tratament │
├──────────┴───────────────────────────┤
│Consolidare ciclurile 2 - 4 │
├──────────┬───────────────────────────┤
│Zilele 1 -│Zilele 29 - 42 │
│28 │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│28 mcg/zi │Interval de 14 zile fără │
│ │tratament │
└──────────┴───────────────────────────┘
● LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut - Pacienţilor copii şi adolescenţi cu LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut, li se poate administra 1 ciclu de tratament cu blinatumomab după inducţie şi 2 cure de chimioterapie de consolidare. Un singur ciclu de tratament constă din 28 zile (4 săptămâni) de administrare sub formă de perfuzie continuă.
┌───────────┬──────────────┬───────────┐
│ │Greutatea │Greutatea │
│ │pacienţilor │pacienţilor│
│Un ciclu de│mai mare de │mai mică de│
│consolidare│sau egală cu │45 kg │
│ │45 kg (doză │(doză │
│ │fixă) │bazată pe │
│ │ │SC) │
├───────────┼──────────────┼───────────┤
│ │ │15 mcg/mp /│
│ │ │zi │
│Zilele 1-28│28 mcg/zi │(a nu se │
│ │ │depăşi 28 │
│ │ │mcg/zi) │
└───────────┴──────────────┴───────────┘
● Premedicaţie şi medicaţie adjuvantă: - La adulţi LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată: 20 mg dexametazonă i.v. cu 1 oră înaintea iniţierii fiecărui ciclu terapeutic – La copii şi adolescenţi: 10 mg/mp dexametazonă (a nu se depăşi 20 mg) pe cale orală sau intravenoasă cu 6 până la 12 ore înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1). Se recomandă ca aceasta să fie urmată de 5 mg/mp dexametazonă administrată pe cale orală sau intravenoasă în decurs de 30 de minute înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1). – La adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă: 100 mg prednison i.v. sau un echivalent (de exemplu dexametazonă 16 mg) cu 1 oră înainte de iniţierea fiecărui ciclu de tratament blinatumomab – Tratament antipiretic (ex. paracetamol) pentru reducerea febrei în primele 48 de ore ale fiecărui ciclu terapeutic – Profilaxia cu chimioterapie intratecală, înaintea şi în timpul tratamentului cu blinatumomab, pentru prevenirea recăderii LAL la nivelul sistemului nervos central ● Tratamentul pre-faza pentru pacienţii cu masă tumorală mare (blasti leucemici ≥ 50 în măduva osoasă sau > 15.000/mmc în sângele periferic): - Dexametazonă (a nu se depăşi 24 mg/zi) ● Ajustarea dozelor - Întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului în cazul apariţiei unor toxicităţi severe (grad 3) sau ameninţătoare de viaţă (grad 4): sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală, toxicitate neurologică, creşterea valorilor enzimelor hepatice şi oricare alte toxicităţi relevante clinic. – Dacă durata întreruperii tratamentului după un efect advers nu depăşeşte 7 zile, se continuă acelaşi ciclu până la un total de 28 zile de perfuzie, incluzând zilele dinainte şi după întreruperea tratamentului – Dacă întreruperea datorită unui efect advers este mai lungă de 7 zile se începe un ciclu nou – Dacă toxicitatea durează mai mult de 14 zile pentru a rezolva se întrerupe definitiv tratamentul cu blinatomomab (excepţie cazurile descrise în tabel)
┌───────────┬─────────┬─────────────┬────────────┐
│ │ │Recomandare │Recomandare │
│ │ │pentru │pentru │
│Toxicitate │Grad*) │pacienţi cu │pacienţi cu │
│ │ │greutatea ≥ │greutatea < │
│ │ │45 kg │45 kg │
├───────────┼─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │ │Blinatumomab │Blinatumomab│
│ │ │până la │până la │
│ │ │rezolvare şi │rezolvare şi│
│ │ │se reîncepe │se reîncepe │
│Sindromul │ │cu 9 mcg/zi; │cu 5 mcg/mp/│
│de │Grad 3 │se │zi; se │
│eliberare │ │escaladează │escaladează │
│de citokine│ │la 28 mcg/zi │la 15 mcg/mp│
│Sindromul │ │după 7 zile │/zi după 7 │
│de liză │ │dacă │zile dacă │
│tumorală │ │toxicitatea │toxicitatea │
│ │ │nu │nu reapare │
│ │ │reapare │ │
│ ├─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
├───────────┼─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │ │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
│ │Convulsii│dacă │dacă apare │
│ │ │apare mai │mai mult de │
│ │ │mult de o │o convulsie.│
│ │ │convulsie. │ │
│ ├─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │ │până la nu │ │
│ │ │mai mult de │ │
│ │ │grad 1 (uşor)│ │
│ │ │şi pentru cel│ │
│ │ │puţin 3 zile │Se întrerupe│
│ │ │apoi se │până la nu │
│ │ │reîncepe cu 9│mai mult de │
│ │ │mcg/zi; se │grad 1 │
│ │ │escaladează │(uşor) şi │
│ │ │la 28 mcg/zi │pentru cel │
│ │ │după 7 zile │puţin 3 zile│
│ │ │dacă │apoi se │
│ │ │toxicitatea │reîncepe cu │
│ │ │nu reapare. │5 mcg/mp/zi;│
│ │ │Pentru │se │
│ │ │reiniţiere, │escaladează │
│Toxicitate │ │se │la 15 mcg/mp│
│neurologică│ │administrează│/zi după 7 │
│ │Grad 3 │premedicaţie │zile dacă │
│ │ │cu 24 mg │toxicitatea │
│ │ │dexametazonă;│nu reapare. │
│ │ │apoi se │Dacă │
│ │ │reduce │toxicitatea │
│ │ │treptat │apare la 5 │
│ │ │dexametazona │mcg/mp/zi, │
│ │ │în 4 zile. │sau dacă │
│ │ │Dacă │rezolvarea │
│ │ │toxicitatea │toxicităţii │
│ │ │apare la 9 │durează mai │
│ │ │mcg/zi, sau │mult de 7 │
│ │ │dacă │zile, se │
│ │ │rezolvarea │întrerupe │
│ │ │toxicităţii │permanent │
│ │ │durează mai │tratamentul │
│ │ │mult de 7 │ │
│ │ │zile, se │ │
│ │ │întrerupe │ │
│ │ │permanent │ │
│ │ │tratamentul │ │
│ ├─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
├───────────┼─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Dacă sunt │Dacă sunt │
│Creşterea │ │relevante │relevante │
│ │ │clinic, se │clinic, se │
│ │ │întrerupe │întrerupe │
├───────────┤ ├─────────────┼────────────┤
│ │ │tratamentul │tratamentul │
│valorilor │ │cu până la nu│cu până la │
│ │ │mai mult de │nu mai mult │
│ │ │grad 1 │de grad 1 │
├───────────┤Grad 3 ├─────────────┼────────────┤
│ │ │(uşor) apoi │(uşor) apoi │
│enzimelor │ │se reîncepe │se reîncepe │
│ │ │cu 9 mcg/zi. │cu 5 mcg/mp/│
│ │ │Se │zi. Se │
├───────────┤ ├─────────────┼────────────┤
│ │ │escaladează │escaladează │
│hepatice │ │la 28 mcg/zi │la 15 mcg/mp│
│ │ │după 7 zile │/zi după 7 │
│ │ │dacă │zile │
├───────────┼─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │toxicitatea │dacă │
│ │ │nu reapare. │toxicitatea │
│ │ │ │nu reapare. │
├───────────┼─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul. │tratamentul.│
├───────────┼─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │ │tratamentul │până la nu │
│ │ │până la nu │mai mult de │
│ │ │mai mult de │grad 1 │
│ │ │grad 1 (uşor)│(uşor, apoi │
│Alte │ │apoi se │se reîncepe │
│reacţii │Grad 3 │reîncepe cu 9│cu 5 mcg/mp/│
│adverse │ │mcg/zi. Se │zi; se │
│relevante │ │escaladează │escaladează │
│clinic (la │ │la 28 mcg/zi │la 15 mcg/mp│
│aprecierea │ │după 7 zile │/zi după 7 │
│medicului │ │dacă │zile dacă │
│curant) │ │toxicitatea │toxicitatea │
│ │ │nu reapare. │nu reapare. │
│ ├─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
└───────────┴─────────┴─────────────┴────────────┘
*) Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0. Gradul 3 este sever, iar gradul 4 pune în pericol viaţa pacientului. ● Mod de administrare: - Pentru evitarea administrării unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat printr-un lumen dedicat. – Manipularea şi prepararea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucţiunilor din RCP – Blinatumomab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză de curgere constantă, utilizând o pompă de perfuzie pe o perioadă de până la 96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru administrare trebuie să conţină un filtru in-line de 0,2 microni, steril, non-pirogenic, cu legare scăzută de proteine. – Doza terapeutică la adulţi de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi, respectiv la copii 5 mcg/mp/zi sau 15 mcg/mp/zi trebuie administrată prin infuzarea unei cantităţi totale de 250 ml de soluţie de blinatumomab la una din cele 4 viteze constante de administrare asociate duratei de infuzare: () 10 ml/oră pentru durata de 24 ore () 5 ml/oră pentru o durată de 48 ore () 3,3 ml/oră pentru o durată de 72 ore () 2,5 ml/oră pentru o durată de 96 ore LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă Pacienţilor trebuie să li se administreze 1 ciclu de tratament de inducţie urmat de până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare cu BLINATUMOMABUM. Un singur ciclu de tratament de inducţie sau consolidare cu BLINATUMOMABUM constă din 28 zile (4 săptămâni) de administrare sub formă de perfuzie intravenoasă continuă urmată de 14 zile (2 săptămâni) fără tratament (total 42 zile) LLA cu precursor de celulă B în faza de consolidare BLINATUMOMABUM se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză constantă utilizându-se o pompă de perfuzie. Un singur ciclu de tratament constă din 28 zile (4 săptămâni) de administrare sub formă de perfuzie intravenoasă continuă urmată de 14 zile (2 săptămâni) fără tratament. Pacienţii pot urma până la 4 cicluri de tratament de consolidare cu BLINATUMOMABUM. Vezi tabelul de mai jos pentru doza zilnică recomandată în funcţie de greutatea corporală pentru adulţi. La pacienţii cu o greutate corporală mai mare de sau egală cu 45 kg se administrează o doză fixă, iar la pacienţii care au o greutate corporală mai mică de 45 kg, doza este calculată folosind suprafaţa corporală a pacientului (SC). Dozele de BLINATUMOMABUM recomandate pentru LLA cu precursor de celulă B la adulţi în faza de consolidare
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Greutate │Cicluri de consolidare │
│corporală │(Ciclurile 1-4) │
├──────────────┼──────────┬────────────┤
│ │Zilele │Zilele 29-42│
│ │1-28 │ │
├──────────────┼──────────┼────────────┤
│Mai mare sau │ │Interval de │
│egală cu 45 kg│28 mcg/zi │14 zile fără│
│(doză fixă) │ │tratament │
├──────────────┼──────────┼────────────┤
│ │15 mcg/mp/│ │
│Mai mică de 45│zi │Interval de │
│kg (doză │(a nu se │14 zile fără│
│bazată pe SC) │depăşi 28 │tratament │
│ │mcg/mp/zi)│ │
└──────────────┴──────────┴────────────┘
V. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII ● Evenimente neurologice - au fost observate după iniţierea administrării: pot fi de grade diferite: encefalopatie, convulsii, tulburări de vedere, tulburări de conştienţă, confuzie şi dezorientare, tulburări de coordonare şi echilibru, etc. – timpul median de apariţie a fost de 9 zile de la iniţierea tratamentului; la vârstnici - 12 zile – majoritatea evenimentelor s-au rezolvat după întreruperea tratamentului – rata mai mare de apariţie la vârstnici – se recomandă efectuarea unui examen neurologic înainte de începerea tratamentului şi monitorizarea clinică ulterioară pentru detectarea apariţiei unor semne sau simptome neurologice ● Infecţii. - La pacienţii cărora li s-a administrat blinatomomab, s-au observat infecţii grave (sepsis, pneumonie, bacteremie, infecţii oportuniste şi infecţii la nivelul locului de cateter) unele letale; incidenţa mai mare la pacienţii cu status de performanţă ECOG ≥ 2. – Monitorizarea atentă şi tratament prompt ● Sindromul de eliberare de citokine - Evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromului de eliberare de cytokine: febră, astenie, cefalee, hipotensiune arterială, creşterea bilirubinei totale, greaţă – Timpul mediu de debut a fost de 2 zile – Monitorizare atentă ● Reacţiile de perfuzie - În general rapide, apărând în 48 ore după iniţierea perfuziei – Unii - apariţie întârziată sau în ciclurile ulterioare – Monitorizare atentă, în special în timpul iniţierii primului şi al doilea ciclu de tratament ● Sindromul de liză tumorală - Poate fi ameninţător de viaţă – Măsuri profilactice adecvate (hidratare agresivă şi terapie uricozurică) şi monitorizare atentă a funcţiei renale şi a balanţei hidrice în primele 48 ore după prima perfuzie ● Imunizări - Nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel puţin 2 săptămâni de la începerea tratamentului, în timpul tratamentului şi până la recuperarea limfocitelor B la valori normale după primul ciclu de tratament – Datorită potenţialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuţi ca urmare a expunerii la blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuţii trebuie monitorizaţi pentru scăderea numărului de celule B şi vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale copilului a revenit la valori normale VI. PRESCRIPTORI: Iniţierea tratamentului la adulţi se face de către medicii din specialitatea hematologie. Continuarea tratamentului la adulţi se face de către medicul hematolog. Iniţierea tratamentului la copii şi adolescenţi < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică, Competenţă în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie şi hematologie pediatrică. Continuarea tratamentului la copii şi adolescenţi < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică, Competenţă în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie şi hematologie pediatrică." 7. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 151 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 151 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM I. INDICAŢII: ● Mielomul Multiplu (MM) ● Amiloidoza cu lanţuri uşoare (AL) II. CRITERII DE INCLUDERE A. MIELOM MULTIPLU (MM) ● În monoterapie, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu recidivant şi refractar, care au fost trataţi anterior cu un inhibitor de proteazom şi un agent imunomodulator şi care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament. ● În asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă sau cu bortezomib şi dexametazonă, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puţin un tratament anterior. ● În asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou diagnosticat şi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. ● În asociere cu pomalidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puţin un tratament anterior conţinând un inhibitor de proteazom şi lenalidomidă şi care au fost refractari la lenalidomidă, sau care au primit cel puţin două terapii anterioare care au inclus lenalidomidă şi un inhibitor proteazom şi care au înregistrat progresia bolii în timpul sau după ultimul tratament - doar DARATUMUMABUM s.c. ● În asociere cu bortezomib, talidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou dignosticat şi care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. ● În asociere cu bortezomib, lenalidomidă şi dexametazonă, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou diagnosticat. ● În asociere cu bortezomib, melfalan şi prednison pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou diagnosticat şi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de cellule stem. ● În combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN actualizate B. AMILOIDOZA CU LANŢURI UŞOARE (AL) ● În asociere cu ciclofosfamidă, bortezomib şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu amiloidoză sistemică cu lanţuri uşoare (AL) nou diagnosticată - doar DARATUMUMABUM S.C. II. CRITERII DE EXCLUDERE ● hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţi ● sarcina şi alăptarea. ● infecţia activă VHB necontrolată adecvat ● vârsta sub 18 ani ● Pacienţi cu afecţiuni ereditare de intoleranţă la fructoză III. TRATAMENT Tratamentul cu daratumumab, concentrat soluţie perfuzabilă, trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătăţii, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă. Daratumumabul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă. Soluţia perfuzabilă se pregăteşte respectând tehnica aseptică, conform instrucţiunilor din RCP-ul produsului. Daratumumab, soluţie injectabilă subcutanată nu este destinat administrării intravenoase şi trebuie administrat numai prin injecţie subcutanată, folosind dozele specificate şi trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătăţii, iar prima doză trebuie administrată într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă. Este important să se verifice eticheta flacoanelor pentru a vă asigura că pacientului i se administrează forma farmaceutică (intravenoasă sau subcutanată) şi doza adecvată, conform prescripţiei. Pentru pacienţii cărora în prezent li se administrează daratumamab intravenos, soluţia injectabilă subcutanată poate fi utilizat ca tratament alternativ la forma farmaceutică daratumumab intravenos, începând cu următoarea doză planificată Înaintea iniţierii tratamentului cu Daratumumab se vor face testări pentru depistarea infecţiei cu VHB. La pacienţii care dezvoltă reactivarea VHB, tratamentul cu daratumumab trebuie oprit şi trebuie solicitat consultul unui medic gastroenterolig/infecţionist specializat în tratamentul infecţiei cu VHB. Reluarea tratamentului cu daratumumab la pacienţii în cazul cărora reactivarea VHB este controlată adecvat se face numai cu avizul medicului gastroenterolog/infecţionist. Doza recomandată este de: a. 16 mg/kg greutate corporală pentru concentrate soluţie perfuzabilă b. 1800 mg pentru soluţie injectabilă cu administrare subcutanată pe durata a aprox. 3-5 minute Scheme de administrare: MIELOM MULTIPLU 1. Mielom multiplu nou diagnosticat A. Daratumumab în asociere cu bortezomib, melfalan şi prednison (regim de tratament cu cicluri de câte 6 săptămâni) pentru pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule (TACS)
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 1-6 │săptămânal (6 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 7-54 ^│la interval de trei│
│a) │săptămâni (16 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Din săptămâna 55 │la interval de │
│până la progresia │patru săptămâni │
│bolii ^b) │ │
└──────────────────┴───────────────────┘
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 7. ^b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 55 Bortezomib se administrează de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 şi 5 pentru primul ciclu de 6 săptămâni, după care se administrează o dată pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 şi 5 în următoarele opt cicluri de 6 săptămâni Melfalan 9 mg/mp şi prednison 60 mg/mp se administrează pe cale orală în zilele 1 - 4 ale celor nouă cicluri de 6 săptămâni (Ciclurile 1-9). 33 B. Daratumumab în asociere cu bortezomib, talidomidă şi dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienţilor nou diagnosticaţi şi care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)
┌───────────┬───────────┬──────────────┐
│Etapa de │Săptămâni │Schemă │
│tratament │ │ │
├───────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Săptămânile│săptămânal (8 │
│ │1-8 │doze în total)│
│ ├───────────┼──────────────┤
│Inducţie │ │la interval de│
│ │Săptămânile│două săptămâni│
│ │9-16 ^a) │(4 doze în │
│ │ │total) │
├───────────┴───────────┴──────────────┤
│Oprire pentru chimioterapie în doză │
│mare şi TACS │
├───────────┬───────────┬──────────────┤
│Consolidare│Săptămânile│la interval de│
│ │1-8 ^b) │două săptămâni│
└───────────┴───────────┴──────────────┘
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9 ^b) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 1, odată cu reluarea tratamentului în urma TACS Bortezomib se administrează prin injecţie subcutanată sau perfuzie intravenoasă în doză de 1,3 mg/mp de arie a suprafeţei corporale, de două ori pe săptămână timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11) din ciclurile de tratament de inducţie repetate cu durata de 28 de zile (4 săptămâni) (ciclurile 1-4) şi două cicluri de consolidare (ciclurile 5 şi 6) în urma TACS după ciclul 4. Talidomida se administrează oral în doze de 100 mg pe zi în şase cicluri cu bortezomib. Dexametazona (orală sau intravenoasă) se administrează în doze de 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 şi 23 din ciclurile 1 şi 2 şi în doze de 40 mg în zilele 1-2 şi de 20 mg în următoarele zile de administrare (zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3-4. Dexametazona 20 mg se administrează în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 şi 6 C. Daratumumab în asociere cu lenalidomida şi dexametazonă (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni) pentru pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 1-8 │săptămânal (8 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 9-24 ^│la interval de doua│
│a) │săptămâni (8 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Din săptămâna 25 │la interval de │
│până la progresia │patru săptămâni │
│bolii ^b) │ │
└──────────────────┴───────────────────┘
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9 ^b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25 Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni) Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecţie intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienţii cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) <18,5) D. Daratumumab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă şi dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienţilor nou diagnosticaţi şi care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)
┌───────────┬────────────┬─────────────┐
│Etapa de │Săptămâni │Schemă │
│tratament │ │ │
├───────────┼────────────┼─────────────┤
│ │Săptămânile │săptămânal (8│
│Inducţie │1-8 │doze în │
│ │ │total) │
├───────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │la interval │
│ │Săptămânile │de două │
│ │9-16 ^a) │săptămâni (4 │
│ │ │doze în │
│ │ │total) │
├───────────┴────────────┴─────────────┤
│Oprire pentru chimioterapie în doză │
│mare şi TACS │
├───────────┬────────────┬─────────────┤
│ │ │la interval │
│ │Săptămânile │de două │
│Consolidare│17-24 ^b) │săptămâni (4 │
│ │ │doze în │
│ │ │total) │
├───────────┼────────────┼─────────────┤
│ │Din │ │
│ │săptămâna 25│la interval │
│Întreţinere│până la │de patru │
│ │progresia │săptămâni │
│ │bolii ^c) │ │
└───────────┴────────────┴─────────────┘
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9. ^b) Săptămâna 17 corespunde cu reluarea tratamentului în urma recuperării după TACS. ^c) Tratamentul cu DARZALEX poate fi întrerupt pentru pacienţii care au obţinut o rată negativă a BMR care este menţinută timp de 12 luni şi care au fost trataţi cu tratament de întreţinere timp de cel puţin 24 de luni Bortezomib administrat sub formă de injecţie subcutanată (SC) în doză de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11) din ciclurile repetate 1-6, de 28 de zile (4 săptămâni). Lenalidomida administrată pe cale orală în doză de 25 mg pe zi, în zilele 1 - 21 pe durata ciclurilor 1-6. Pentru întreţinere (ciclurile 7+), pacienţilor li s-a administrat lenalidomidă în doză de 10 mg zilnic în zilele 1-28 (continuu) din fiecare ciclu, până la progresia documentată a bolii sau atingerea unei toxicităţi inacceptabile Dexametazona trebuie administrată în doză de 40 mg în zilele 1-4 şi 9-12 din fiecare ciclu de 28 de zile, în timpul inducţiei şi al consolidării (ciclurile 1-6). E. Daratumumab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă şi dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 3 săptămâni) pentru tratamentul pacienţilor nou diagnosticaţi şi care nu sunt eligibili pentru TACS
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Săptămânile 1-6 │săptămânal (6 doze │
│ │în total) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Săptămânile 7-24 │la interval de trei │
│^a │săptămâni (6 doze în│
│ │total) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Din săptămâna 25 │la interval de patru│
│până la progresia│săptămâni │
│bolii^b │ │
└─────────────────┴────────────────────┘
^a Prima doză din schema de administrare la interval de 3 săptămâni se administrează în săptămâna 7. ^b Prima doză din schema de administrare la interval de 4 săptămâni se administrează în săptămâna 25. Bortezomib se administrează prin injecţie subcutanată, în doză de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână (zilele 1, 4, 8 şi 11) din ciclurile repetate, 1-8, cu durată de 21 de zile (3 săptămâni). Lenalidomida a fost administrată pe cale orală, în doză de 25 mg, zilnic, în zilele 1-14 în timpul ciclurilor 1-8 şi în zilele 1-21 în timpul ciclului 9 şi următoarele. Dexametazona trebuie administrată în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din fiecare ciclu de 21 de zile din cadrul ciclurilor 1-8. Pentru pacienţii cu vârsta >75 de ani sau subponderali (IMC <18,5), dexametazona poate fi administrată în doză de 20 mg în zilele 1, 4, 8 şi 11 2. Mielom multiplu recidivant/refractar A. Daratumumab în monoterapie sau în asociere cu lenalidomida (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni):
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 1-8 │săptămânal (8 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 9-24 ^│la interval de doua│
│a) │săptămâni (8 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Din săptămâna 25 │la interval de │
│până la progresia │patru săptămâni │
│bolii ^b) │ │
└──────────────────┴───────────────────┘
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9. ^b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25 Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni) Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecţie intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienţii cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) <18,5) B. Daratumumab în asociere cu pomalidomida şi dexametazona (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni)
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 1-8 │săptămânal (8 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 9-24 ^│la interval de doua│
│a) │săptămâni (8 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Din săptămâna 25 │la interval de │
│până la progresia │patru săptămâni │
│bolii ^b) │ │
└──────────────────┴───────────────────┘
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9. ^b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25 Pomalidomida (4 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile [4săptămâni]) se administrează împreună cu o doză mică de dexametazonă, administrată pe cale orală sau intravenos, de 40 mg/săptămână (sau o doză redusă de 20 mg/săptămână pentru pacienţii cu vârsta >75 ani). În zilele de administrare a daratumumabum în formă subcutanată, se administrează 20 mg din doza de dexametazonă ca un medicament înaintea administrării, iar restul dozei se administrează în prima zi după administrare. La pacienţii trataţi cu o doză redusă de dexametazonă, întreaga doză de 20 mg se administrată ca medicament înaintea administrării daratumumabum în formă subcutanată C. Daratumumab în asociere cu bortezomib (regim de tratament cu ciclu de 3 săptămâni):
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 1-9 │săptămânal (9 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 10-24 │la interval de trei│
│^a) │săptămâni (5 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Din săptămâna 25 │la interval de │
│până la progresia │patru săptămâni │
│bolii ^b) │ │
└──────────────────┴───────────────────┘
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 10. ^b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25 Bortezomib se administrează prin injecţie subcutanată sau perfuzie i.v., în doză de 1,3 mg/mp de suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11) din ciclurile de tratament repetate cu durata de 21 de zile (3 săptămâni), timp de 8 cicluri de tratament în total. Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 20 mg, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 ale fiecăruia dintre cele 8 cicluri de bortezomib (80 mg pe săptămână în două din cele trei săptămâni ale ciclului de bortezomib) sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână pentru pacienţii cu vârsta >75 de ani, cu IMC <18,5, cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranţă anterioară la administrarea de steroizi AMILOIDOZA CU LANŢURI UŞOARE (AL) Schema de administrare în asociere cu bortezomib, ciclofosfamidă şi dexametazonă (regim deadministrare cu ciclu de 4 săptămâni)a)35
┌─────────────────────┬────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Săptămânile 1-8 │săptămânal (8 │
│ │doze în total) │
├─────────────────────┼────────────────┤
│ │la doua │
│Săptămânile 9-24 ^a) │săptămâni (8 │
│ │doze în total) │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Din săptămâna 25 până│la patru │
│la progresia bolii ^ │săptămâni │
│b) │ │
└─────────────────────┴────────────────┘
^a) Prima doză din schema de administrare la 2 săptămâni este administrată în săptămâna 9 ^b) Prima doză din schema de administrare la 4 săptămâni este administrată în săptămâna 25 În studiul clinic, daratumumabum a fost administrat până la progresia bolii sau maximum 24 de cicluri (~2 ani) de la prima doză din tratamentul de studiu. Bortezomib (SC; 1,3 mg/mp de arie a suprafeţei corporale), ciclofosfamidă (administrată oral sau IV; 300 mg/mp de arie a suprafeţei corporale; doză maximă 500 mg) şi dexametazonă (administrată oral sau IV; 40 mg sau o doză redusă de 20 mg pentru pacienţii cu vârsta >70 ani sau cu un indice de masa corporală [IMC] <18,5 sau cei care au hipervolemie, diabet zaharat insuficient controlat sau intoleranţă anterioară la administrarea de steroizi) au fost administrate săptămânal în zilele 1, 8, 15 şi 22 din ciclurile repetate cu durata de 28 de zile [4 săptămâni]. În zilele de administrare a daratumumabum, doza de dexametazonă de 20 mg s-a administrat ca medicament înaintea injecţiei, iar restul s-a administrat în următoarea zi după administrarea daratumumabum. IV. Mod administrare Rate de perfuzare daratumumab soluţie perfuzabilă După diluare, perfuzia cu daratumumab trebuie administrată intravenos la rata de perfuzare iniţială prezentată în tabelul de mai jos. Creşterea progresivă a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absenţa oricăror reacţii legate de perfuzie.
┌──────────┬───────┬─────────┬─────────┬─────────┐
│ │ │Rata de │Creşteri │ │
│ │Volum │perfuzare│ale ratei│Rata │
│ │după │iniţială │de │maximă de│
│ │diluare│(prima │perfuzare│perfuzare│
│ │ │oră) │^a) │ │
├──────────┴───────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│PERFUZIA DIN SĂPTĂMÂNA 1 │
├──────────┬───────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Opţiunea 1│ │ │ │ │
│(perfuzie │ │ │50 ml/oră│ │
│în doză │1.000 │ │la │200 ml/ │
│unică = 16│ml │50 ml/oră│fiecare │oră │
│mg/kg) │ │ │oră │ │
│săptămâna │ │ │ │ │
│1, ziua 1 │ │ │ │ │
├──────────┼───────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│Opţiunea 2│ │
│(perfuzie │ │
│în doză │ │
│divizată) │ │
├──────────┼───────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Săptămâna │ │ │50 ml/oră│ │
│1, ziua 1 │500 ml │50 ml/oră│la │200 ml/ │
│(8 mg/kg) │ │ │fiecare │oră │
│ │ │ │oră │ │
├──────────┼───────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│Săptămâna │ │ │50 ml/oră│ │
│1, ziua 2 │500 ml │50 ml/oră│la │200 ml/ │
│(8 mg/kg) │ │ │fiecare │oră │
│ │ │ │oră │ │
├──────────┼───────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│PERFUZIA │ │ │ │ │
│DIN │ │ │50 ml/oră│ │
│SĂPTĂMÂNA │500 ml │50 ml/oră│la │200 ml/ │
│2 │ │ │fiecare │oră │
│(16 mg/kg)│ │ │oră │ │
│^b) │ │ │ │ │
├──────────┼───────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│PERFUZII │ │ │ │ │
│ULTERIOARE│ │ │50 ml/oră│ │
│(începând │ │ │la │200 ml/ │
│cu │500 ml │50 ml/oră│fiecare │oră │
│săptămâna │ │ │oră │ │
│3 - 16 mg/│ │ │ │ │
│kg) ^c) │ │ │ │ │
└──────────┴───────┴─────────┴─────────┴─────────┘
^a) Creşterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absenţa oricăror reacţii legate de perfuzie (RLP). ^b) Se va utiliza un volum după diluare de 500 ml numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 în primele 3 ore de la prima perfuzie. Altfel, se va utiliza în continuare un volum după diluare de 1000 ml şi se vor urma instrucţiunile pentru prima perfuzie. ^c) Se va utiliza o rată iniţială modificată pentru perfuziile ulterioare (adică începând cu a treia perfuzie) numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 la o rată de perfuzare finală ≥ 100 ml/h a primelor două perfuzii.Altfel, se vor urma instrucţiunile pentru a doua perfuzie Administrare daratumumab soluţie injectabilă subcutanată ● Injectaţi 15 ml daratumumab soluţie injectabilă subcutanată în ţesutul subcutanat al abdomenului, la o distanţă de aprox. 7,5 cm la dreapta sau stânga ombilicului, timp de aproximativ 3-5 minute. Nu injectaţi daratumumab soluţie injectabilă subcutanată în alte părţi ale corpului, deoarece nu există date disponibile în acest scop. ● Locurile de administrare trebuie alternate de la o injecţie la alta ● Daratumumab soluţie injectabilă subcutanată nu trebuie niciodată administrată în zone în care pielea este roşie, tumefiată, dureroasă, întărită sau în zone cu ţesut cicatrizat ● Pe durata tratamentului cu daratumumab soluţie injectabilă subcutanată, nu administraţi altă medicaţie subcutanat în acelaşi loc în care a fost administrat daratumumabum. Premedicaţie şi medicaţie adjuvantă: a. Medicaţie administrată înaintea perfuziei sau injecţiei subcutanate. Pentru a reduce riscul reacţiilor legate de perfuzie (RLP) se administrează tuturor pacienţilor cu 1-3 ore înainte de fiecare perfuzie sau injecţie de daratumumab: - Corticosteroid (cu acţiune prelungită sau intermediară) ● Monoterapie: () Metilprednisolon 100 mg sau doza echivalentă, administrat intravenos. După a doua perfuzie sau injecţie, doza de corticosteroid poate fi redusă la metilprednisolon 60 mg administrat oral sau intravenos. ● Tratament asociat: () Dexametazonă 20 mg, administrată înainte de fiecare perfuzie sau injecţie cu daratumumab. () Dexametazona se administrează intravenos înainte de prima perfuzie cu daratumumab; administrarea orală poate fi avută în vedere înainte de perfuziile ulterioare. () Când dexametazona este corticosteroidul specific tratamentului de fond doza de tratament cu dexametazonă va avea rol de premedicaţie în zilele în care se administrează prefuzia sau injecţia cu daratumumab () În zilele de administrare subcutanată cu daratumumab când pacienţii iau dexametazonă (sau un produs echivalent) ca premedicaţie, nu trebuie administraţi alţi corticosteroizi specifici tratamentului de fond (de exemplu, prednison) – Antipiretice (paracetamol administrat oral între 650 şi 1000 mg). – Antihistaminice (difenhidramină între 25 şi 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau intravenoasă). b. Medicaţie administrată după perfuzie sau injecţie subcutanată. Medicaţia administrată după perfuzie sau injecţie are rolul de a reduce riscul reacţiilor întârziate legate de perfuzie (RLP)şi se administrează astfel: ● Monoterapie: În prima şi a doua zi după toate perfuziile sau injecţiile, trebuie să se administreze pacienţilor corticosteroizi pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a unui corticosteroid cu acţiune intermediară sau prelungită, în conformitate cu standardele locale). ● Tratament asociat: () Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon (≤ 20 mg) sau echivalent, în prima zi după perfuzia sau injecţia cu daratummab () Totuşi, dacă în prima zi după perfuzia sau injecţia cu daratumumab se administează un corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu,dexametazona), există posibilitatea ca alte medicaţii administrate după perfuzie să nu mai fie necesare () Dacă pacientul nu suferă RLP majore după primele trei injecţii subcutanate, administrarea corticosteroizilor post-injecţie (excluzând corticosteroizii specifici tratamenului de fond) poate fi întreruptă ● La pacienţii cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie luată în considerare utilizarea unor medicaţii post-perfuzie, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă şi lungă de acţiune, precum şi corticosteroizi inhalatori. După primele patru perfuzii sau injecţii, în cazul în care pacientul nu prezintă RLP majore, aceste medicamente inhalatorii post-perfuzie se pot întrerupe, la latitudinea medicului. c. Profilaxia reactivării virusului herpes zoster Trebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării virusului herpes zoster. Modificarea dozelor Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de celule sanguine în caz de toxicitate hematologică. Omiterea unei (unor) doze Dacă se omite o doză planificată de daratumumab, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie modificată în consecinţă, menţinându-se intervalul de tratament. V. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII A. Reacţiile legate de perfuzie (RLP) a) concentrat pentru soluţie perfuzabilă ● raportate la aproximativ jumătate din toţi pacienţii trataţi cu daratumumab; majoritatea RLP au apărut la prima perfuzie; unele sunt severe: bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială, edem laringian şi edem pulmonar. ● pacienţii trebuie monitorizaţi pe întreaga durată a perfuziei şi în perioada postperfuzie. ● abordarea terapeutică a reacţiilor legate de perfuzie: () înaintea perfuziei cu daratumumab se va administra medicaţie pentru reducerea riscului de RLP. () în cazul apariţiei RLP de orice grad, perfuzia cu daratumumab se va întrerupe imediat şi se vor trata simptomele. ● managementul RLP poate necesita reducerea suplimentară a ratei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu daratumumab, după cum este prezentat mai jos: ● Grad 1-2 (uşoare până la moderate): După ce simptomele reacţiei dispar, perfuzia trebuie reluată la maximum jumătate din rata la care a apărut RLP. În cazul în care pacientul nu prezintă alte simptome de RLP, creşterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate din punct de vedere clinic, până la rata maximă de 200 ml/oră. ● Gradul 3 (severe): După ce simptomele reacţiei dispar, se poate avea în vedere reluarea perfuziei la maximum jumătate din rata la care a avut loc reacţia. Dacă pacientul nu prezintă simptome suplimentare, creşterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate. Procedura de mai sus se va repeta în cazul reapariţiei simptomelor de Grad 3. Administrarea daratumumab se va întrerupe permanent la a treia apariţie a unei reacţii legate de perfuzie de Grad 3 sau mai mare. ● Gradul 4 (cu potenţial letal): Tratamentul cu daratumumab se va întrerupe definitiv. b) soluţie injectabilă subcutanată ● Majoritatea RLP s-au produs după prima injecţie şi au fost de gradul 1-2. RLP la injecţii ulterioare s-au constatat la mai puţin de 1% dintre pacienţi ● Perioada mediană până la producerea RLP după administrarea injecţiei cu daratumumab a fost de 3,7 ore (interval cuprins între 0,15 şi 83 ore). ● Semnele şi simptomele de RLP pot include simptome respiratorii, precum congestie nazală, tuse, iritaţie faringiană, rinită alergică, respiraţie şuierată şi pirexie, disconfort toracic, prurit, frisoane, vărsături, greaţă şi hipotensiune arterială. Au apărut şi unele reacţii severe, inclusiv bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială şi tahicardie ● Înaintea tratamentului, pacienţilor trebuie să li se administreze antihistaminice, antipiretice şi corticosteroizi şi să li se ofere monitorizare şi consiliere privind RLP, în special în timpul şi după prima şi a doua injecţie ● Dacă apare o reacţie anafilactică sau cu potenţial letal (Gradul 4), trebuie iniţiată imediat procedura adecvată de resuscitare de urgenţă. Tratamentul cu daratumumab trebuie întrerupt imediat şi definitive Pentru a reduce riscul de RLP întârziate, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze corticosteroizi pe cale orală după injecţia cu daratumumab B. Neutropenia/Trombocitopenia Temporizarea administrării daratumumab poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de celule sanguine. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Monitorizare pentru identificarea oricărui semn de infecţie. C. Interferenţa cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect) Legarea daratumumabului la CD38, prezent la niveluri scăzute în hematii, poate duce la un rezultat pozitiv al testului Coombs indirect ce poate persista timp de până la 6 luni după ultima perfuzie cu daratumumab. Daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore în serul pacientului. Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine şi a Rh-ului. Pacienţilor trebuie să li se determine grupa sanguină, Rh-ul şi fenotipul înaintea începerii tratamentului cu daratumumab. În cazul unei transfuzii planificate trebuie înştiinţat centrul de transfuzii de sânge despre această interferenţă cu testele indirecte antiglobulinice. Dacă este necesară o transfuzie în regim de urgenţă, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fără test pentru detectarea compatibilităţii încrucişate. D. Interferenţa cu determinarea Răspunsului Complet Daratumumab este un anticorp monoclonal IgG1kappa care poate fi detectat atât prin testul de electroforeză a proteinelor serice, cât şi prin testul de imunofixare folosit pentru monitorizarea clinică a proteinei-M endogenă. Această interferenţă poate impacta determinarea unui răspuns complet sau progresiei bolii la pacienţii cu mielom cu proteină IgG kappa. E. Femeile cu potenţial fertil/Contracepţia Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul şi timp de 3 luni după încetarea tratamentului cu daratumumab. F. Sarcina Daratumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile tratamentului pentru mamă sunt considerate mai importante decât riscurile potenţiale pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timp ce urmează tratament cu acest medicament, aceasta trebuie informată despre riscul potenţial pentru făt. G. Alăptarea Nu se cunoaşte efectul daratumumab asupra nou-născuţilor/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe tratamentul cu daratumumab ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului pentru mamă. 39 VI. REACŢII ADVERSE ● Infecţii: pneumonie; infecţii ale căilor respiratorii superioare; gripă ● Tulburări hematologice şi limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie ● Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie senzorială periferică; cefalee ● Tulburări cardiace: fibrilaţie atrială ● Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: tuse; dispnee ● Tulburări gastro-intestinale: diaree; greaţă; vărsături ● Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv: spasme musculare ● Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; pirexie; edem periferic ● Reacţii legate de perfuzie VII. CONTRAINDICAŢII ● Hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţi. ● Contraindicaţii conform RCP ciclofosfamidă (în cazul indicaţiei AL): () hipersensibilitate la ciclofosfamidă, la oricare dintre metaboliţii săi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi () infecţii acute () aplazie medulară sau depresie medulară anterioară tratamentului () infecţie a tractului urinar () toxicitate urotelială acută din cauza chimioterapiei citotoxice sau din cauza radioterapiei () obstrucţie a debitului urinar () Sarcină () Alăptare () Persoane asiatice cu genotip ALDH2 mutant, deoarece la aceşti pacienţi nu a fost stabilit un raport pozitiv între beneficiu şi risc ● Contraindicaţii legate de administrarea tratamentului cu bortezomib: ● Infiltrat pulmonar acut difuz şi pericardită. VIII. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE Mielom Multiplu Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom (IMWG)
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Subcategorie │Criterii de răspuns │
│de răspuns │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR plus ASO-PCR │
│CR molecular │negative, sensibilitate│
│ │10^-5 │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR strict plus │
│ │Absenţa PC cu aberaţii │
│ │fenotipice (clonale) la│
│ │nivelul MO, după │
│CR │analiza unui număr │
│imunofenotipic│total minim de 1 milion│
│ │de celule medulare prin│
│ │citometrie de flux │
│ │multiparametric (cu > 4│
│ │culori) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR conform definiţiei │
│ │de mai jos plus Raport │
│ │normal al FLC şi │
│CR strict │Absenţa PC clonale, │
│(sCR) │evaluate prin │
│ │imunohistochimie sau │
│ │citometrie de flux cu 2│
│ │- 4 culori │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Rezultate negative la │
│ │testul de imunofixare │
│ │în ser şi urină şi │
│CR │Dispariţia oricăror │
│ │plasmocitoame de la │
│ │nivelul ţesuturilor moi│
│ │şi ≤ 5% PC în MO │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Proteina M decelabilă │
│ │prin imunofixare în ser│
│ │şi urină, dar nu prin │
│ │electroforeză sau │
│VGPR │Reducere de cel puţin │
│ │90% a nivelurilor │
│ │serice de protein M │
│ │plus │
│ │Protein M urinară < 100│
│ │mg/24 ore │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Reducere ≥ a proteinei │
│ │M serice şi reducerea │
│ │proteinei M urinare din│
│ │24 ore cu ≥ 90% sau │
│ │până la │
│ │< 200 mg în 24 ore. │
│ │Dacă protein M serică │
│ │şi urinară nu sunt │
│ │decelabile este │
│ │necesară o reducere ≥ │
│ │50% a diferenţei dintre│
│ │nivelurile FLC │
│ │implicate şi cele │
│PR │neimplicate, în locul │
│ │criteriilor care │
│ │reflectă statusul │
│ │proteinei M. Dacă │
│ │protein M serică şi │
│ │urinară nu sunt │
│ │decelabile, iar testul │
│ │lanţurilor uşoare │
│ │libere │
│ │este nedecelabil, o │
│ │reducere ≥ 50% a PC │
│ │este necesară în locul │
│ │proteinei M, dacă │
│ │procentul iniţial al PC│
│ │din MO a fost ≥ 30%. │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Pe lângă criteriile │
│ │enumerate mai sus, este│
│ │necesară o reducere ≥ │
│ │50% a dimensiunilor │
│ │plasmocitoamelor de la │
│ │nivelul ţesuturilor │
│ │moi, dacă acestea au │
│ │fost iniţial prezente. │
└──────────────┴───────────────────────┘
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial; ASO- PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere. 40 Amiloidoza cu lanţuri uşoare (AL) Se utilizează criteriile de evaluare a răspunsului la tratament, conform Protocol de diagnostic şi tratament al amiloidozei sistemice tip lanţ uşor (AL) Monitorizarea răspunsului la tratament: ● La 2 luni (după 2 cicluri): scăderea dFLC >50% ● După 4-6 cicluri sau în Z100 post autotransplant: scăderea dFLC < 40 mg/l Evaluarea pacienţilor lunar în primul an şi atâta timp cât sunt în tratament. EFPP şi dozare FLC lunar (la 2 luni). Pentru evaluarea răspunsului de organ, sunt urmăriţi următorii parametrii, de obicei la intervale de 3 luni: ● Troponina, NTproBNP ● Creatinina, Proteinuria/24 ore ● Teste hepatice ● ECG, Ecocardiografie Criterii validate pentru evaluarea raspusului precoce (la 3 şi 6 luni de tratament): 1. Răspuns hematologic: ● Răspuns complet (CR): imunofixare proteine serice şi urinare negative + lanţuri uşoare libere (FLC) normale ● Very Good Parţial Response (VGPR): dFLC < 40 mg /dl ● Răspuns parţial (PR); scăderea dFLC cu peste 50% ● Low dFLC response: dFLC < 10 mg/L 2. Răspuns cardiac: scăderea NTproBNP cu >30% şi cu > 300 ng/L 3. Răspuns renal: reducerea proteinuriei cu > 30% (urina/24 ore) 4. Răspuns pe afectarea hepatică: reducerea fosfatazei alcaline cu >50% şi/sau reducerea diametrului hepatic cu peste 2 cm 5. Răspuns pe afectarea neurologică: îmbunătăţirea vitezelor de conducere (EMG) IX. PRESCRIPTORI: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau după caz, specialişti în oncologie medicală cu avizul medicului hematolog." 8. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM 1. CANCERUL BRONHOPULMONAR ALTUL DECAT CEL CU CELULE MICI I. Indicaţii terapeutice (fac obiectul unui contract cost volum): 1. Durvalumab în monoterapie este indicat în tratamentul cancerului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, pentru pacienţi adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 la ≥ 1% dintre celulele tumorale şi a căror boală nu a progresat după radio- chimioterapie cu compuşi pe bază de platina 2. Durvalumab în asociere cu chimioterapie cu compuşi pe bază de platină ca tratament neoadjuvant, urmat de Durvalumab în monoterapie ca tratament adjuvant, este indicat în tratamentul NSCLC operabil, pentru pacienţi adulţi cu risc crescut de recidivă şi fără mutaţii EGFR sau fără rearanjare specifică la nivelul genei care codifică enzima ALK Aceste indicaţii se codifica la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: INDICAŢIA 1: 1. Vârstă peste 18 ani 2. Status de performanta ECOG 0-2 3. Pacienţi diagnosticaţi cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, confirmat histopatologic, cu expresie PD-L1 la = 1% (confirmata printr-un test validat), a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuşi pe bază de platină INDICAŢIA 2: 1. Vârsta peste 18 ani 2. Status de performanţă ECOG 0-2 3. În asociere cu chimioterapie cu compuşi pe bază de platină ca tratament neoadjuvant, apoi continuat în monoterapie ca tratament adjuvant, pentru pacienţii NSCLC rezecabil care prezintă risc crescut de recidivă - stadiile IIA-IIIB (N2), conform AJCC v.8.0. Notă: pentru durvalumab în neoadjuvanţă/adjuvanţă - se recomandă înainte de iniţierea tratamentului testarea mutaţiilor activatoare EGFR şi rearanjărilor ALK la pacienţii cu adenocarcinom şi carcinom scuamos nefumători sau care nu mai fumează de mult timp. Radioterapia post-operatorie este permisă şi trebuie iniţiată în următoarele 8 săptămâni după intervenţia chirurgicală, iar tratamentul adjuvant cu durvalumab trebuie iniţiat în următoarele 3 săptămâni după finalizarea radioterapiei post-operatorii. Pot beneficia de coninuarea tratamentului cu durvalumabum pacienţii cu aceasta indicaţie, care au primit anterior durvalumabum, din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de Oncologie şi nu au existat motive medicale întemeiate (lipsa beneficiului clinic sau progresia bolii reconfirmata imagistic) de întrerupere a acestui tratament. III. Criterii de excludere - pentru ambele indicaţii: 1. sarcină/alăptare 2. hipersensibilitate la substanţa(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienţi 3. insuficienta renală severă 4. pacienţi cu afecţiuni autoimune active* 5. istoric de imunodeficienţă* 6. istoric de reacţii adverse severe mediate imun* 7. afecţiuni medicale care necesită imunosupresie, cu excepţia dozei fiziologice de corticoterapie sistemica (maxim echivalent a 10mg prednison zilnic)* 8. tuberculoză activă, hepatită B sau C, infecţie HIV, pacienţi care au fost vaccinaţi cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile înainte sau după iniţierea tratamentului cu durvalumab. * *Nota: pentru criteriile 4 - 8, durvalumab poate fi utilizat numai dacă, după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, pentru fiecare caz în parte, medicul curant va considera că beneficiile depăşesc riscurile. IV. Tratament INDICAŢIA 1: 1. Evaluare pre-terapeutică (înainte de efectuarea chimioterapiei şi radioterapiei) - Confirmarea histopatologică a diagnosticului – Evaluare clinică şi imagistică pentru stadializare (stadiul 3 inoperabil) anterior chimio-radioterapiei (planul de investigaţii va fi decis de către medicul curant) – Evaluare biologica - adaptat la fiecare pacient în parte, în funcţie de decizia medicului curant 2. Evaluare înainte de terapia de consolidare / întreţinere cu durvalumab În vederea iniţierii tratamentului cu durvalumab, după radioterapie se va efectua o evaluare a extensiei reale a afecţiunii la acel moment, conform practicii curente, pentru confirmarea statusului bolii, care trebuie să fie fără semne/suspiciune de progresie (remisiune completă, remisiune parţială, boală stabilizată). - În cazul evaluărilor imagistice se va lua în considerare posibilitatea apariţiei unui proces inflamator post-radioterapie la nivelul parenchimului pulmonar (pneumonita radică). – În aceste cazuri, evaluările imagistice trebuie interpretate cu atenţie, având în vedere posibilitatea apariţiei unei false progresii de boala. In astfel de cazuri, se poate repeta evaluarea imagistica, după începerea tratamentului cu durvalumab. 3. Doza Doza recomandată de durvalumab este 10 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute o dată la interval de 2 săptămâni sau 1.500mg la interval de 4 săptămâni. Pacienţii cu o greutate corporală de cel mult 30 kg trebuie să primească o doză calculată în funcţie de greutate, echivalentă cu DURVALUMAB 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau 20 mg/kg la fiecare 4 săptămâni ca monoterapie, până la creşterea greutăţii peste 30 kg. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, sau maximum 12 luni. INDICAŢIA 2: 1. Evaluare pre-terapeutică: - Confirmarea histopatologică a diagnosticului – Evaluare clinică şi imagistică pentru stadializare - stadiile IIA-IIIB (N2) cu risc crescut de recurenţă) – Evaluare biologică - adaptat la fiecare pacient în parte în funcţie de decizia medicului curant 2. Doza Pentru tratamentul neoadjuvant şi adjuvant al NSCLC rezecabil, pacienţii trebuie trataţi cu durvalumab neoadjuvant 1.500 mg în asociere cu chimioterapie cu compuşi pe bază de platină la intervale de 3 săptămâni, până la 4 cicluri înainte de intervenţia chirurgicală, urmat de tratamentul adjuvant cu durvalumab 1.500 mg în monoterapie la intervale de 4 săptămâni. La pacienţii cu NSCLC operabil cu o greutate corporală de 30 kg sau mai puţin trebuie administrată o doză de DURVALUMAB stabilită în funcţie de greutate, de 20 mg/kg. În asociere cu chimioterapie cu compuşi pe bază de platină la intervale de 3 săptămâni (21 zile) înainte de intervenţia chirurgicală în doză de 20 mg/kg, urmat de 20 mg/kg în monoterapie la intervale de 4 săptămâni după intervenţia chirurgicală, până când greutatea este mai mare de 30 kg. 3. Durata tratamentului - Faza neo-adjuvantă: pentru 4 cicluri sau până la progresia bolii, care împiedică realizarea unei intervenţii chirurgicale definitive sau toxicitate inacceptabilă – Faza adjuvantă: până la apariţia recidivei, toxicitate inacceptabilă sau pentru maxim 12 cicluri după intervenţia chirurgicală Modificarea dozei - ambele indicaţii ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcţie de siguranţa individuală şi tolerabilitate (efecte secundare importante, severe). ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse şi de tipul acesteia (mediată sau non-mediată imun), administrarea durvalumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapia. ● După întrerupere, administrarea durvalumab poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacţiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤1 şi doza de corticosteroid a fost redusă la ≤10 mg prednison sau echivalent pe zi. ● Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4. V. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu se cunoaşte efectul insuficienţei renale severe (CrCl 15 - 29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab. Insuficienţă hepatică Datele despre pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece nu este de aşteptat nicio diferenţă de expunere VI. Monitorizare Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice, în funcţie de planul efectuat de către medicul curant: ● Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă şi se recomandă consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VII. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Tratamentul cu durvalumab poate determina reacţii adverse mediate imun, care necesita o evaluare adecvata pentru confirmarea etiologiei imune sau excluderea cauzelor alternative, stabilirea severităţii precum şi a atitudinii terapeutice.
┌─────────────────────┬──────────┬─────────────┬────────────────┐
│ │ │ │Tratament cu │
│ │Severitate│Modificarea │corticosteroizi,│
│Reacţie adversă │^a │tratamentului│doar dacă nu se │
│ │ │cu Durvalumab│specifică │
│ │ │ │altceva │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│ │ │ │tratament cu │
│ │ │ │prednison 1-2 mg│
│ │Grad 2 │Se amână │/kg/zi sau │
│ │ │administrarea│echivalent, │
│ │ │ │urmat de │
│Pneumonită mediată │ │ │reducere │
│imun/ boală pulmonară│ │ │treptată a dozei│
│interstiţială ├──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Prednison 1-4 mg│
│ │ │Se întrerupe │/kg/zi sau │
│ │Grad 3 sau│definitiv │echivalent, │
│ │4 │administrarea│urmat de │
│ │ │ │reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2 cu │ │ │
│ │ALT sau │ │ │
│ │AST │ │ │
│ │>3-5 x LSN│ │ │
│ │şi/sau │ │ │
│ │bilirubină│ │ │
│ │totală │ │ │
│ │>1,5-3 x │ │ │
│ │LSN │Se amână │ │
│ ├──────────┤administrarea│ │
│ │Grad 3 cu │ │ │
│ │AST sau │ │ │
│ │ALT │ │ │
│ │>5-≤8 x │ │ │
│ │LSN sau │ │Iniţiaţi │
│ │bilirubină│ │tratament cu │
│ │totală >3-│ │prednison 1-2 mg│
│ │≤5x LSN │ │/kg/zi sau │
│Hepatită mediată imun├──────────┼─────────────┤echivalent, │
│ │Grad 3 cu │ │urmat de │
│ │AST sau │ │reducere │
│ │ALT │ │treptată a dozei│
│ │>8 x LSN │ │ │
│ │sau │ │ │
│ │bilirubină│ │ │
│ │totală >5 │ │ │
│ │x LSN │Se întrerupe │ │
│ ├──────────┤definitiv │ │
│ │ALT sau │administrarea│ │
│ │AST >3 x │ │ │
│ │LSN │ │ │
│ │şi │ │ │
│ │bilirubină│ │ │
│ │totală │ │ │
│ │>2 x LSN │ │ │
│ │fără altă │ │ │
│ │cauză │ │ │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │Iniţiaţi │
│ │Grad 2 │administrarea│tratament cu │
│ │ │ │prednison 1-2 mg│
│Colită sau diaree ├──────────┼─────────────┤/kg/zi sau │
│mediată imun │ │Se întrerupe │echivalent, │
│ │Grad 3 sau│definitiv │urmat de │
│ │4 │administrarea│reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │ │
│ │ │administrarea│Tratament │
│Hipertiroidism mediat│Grad 2-4 │până la │simptomatic, │
│imun, tiroidită │ │obţinerea │vezi pct. 4.8 │
│ │ │stabilizării │ │
│ │ │clinice │ │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi terapia│
│ │ │ │de substituţie │
│Hipotiroidism mediat │Grad 2-4 │Fără │cu hormoni │
│imun │ │modificări │tiroidieni aşa │
│ │ │ │cum este indicat│
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│ │ │ │tratament cu │
│ │ │ │prednison 1-2 mg│
│Insuficienţă │ │Se amână │/kg/zi sau │
│corticosuprarenaliană│ │administrarea│echivalent, │
│sau hipofizită / │ │până la │urmat de │
│hipopituitarism │Grad 2-4 │obţinerea │reducere │
│mediat │ │stabilizării │treptată a dozei│
│imun │ │clinice │şi terapie de │
│ │ │ │substituţie │
│ │ │ │hormonală aşa │
│ │ │ │cum este indicat│
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│Diabet zaharat de tip│ │Fără │tratamentul cu │
│1 mediat imun │Grad 2-4 │modificări │insulină aşa cum│
│ │ │ │este indicat │
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2 cu │ │Iniţiaţi │
│ │creatinină│ │tratament cu │
│ │serică > │ │prednison 1-2 mg│
│ │1,5-3x LSN│Se amână │/kg/zi sau │
│ │sau │administrarea│echivalent, │
│ │valoarea │ │urmat de │
│ │iniţială │ │reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
│ ├──────────┼─────────────┼────────────────┤
│Nefrită mediată imun │Grad 3 cu │ │ │
│ │creatinină│ │ │
│ │serică >3x│ │ │
│ │valoarea │ │ │
│ │iniţială │Se întrerupe │ │
│ │sau > │definitiv │ │
│ │3-6xLSN; │administrarea│ │
│ │Grad 4 cu │ │ │
│ │creatinină│ │ │
│ │serică > │ │ │
│ │6xLSN │ │ │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│ │ │ │tratament cu │
│ │Grad 2, │ │prednison 1-2 mg│
│ │pentru >1 │Se amână │/kg/zi sau │
│ │săptămână │administrarea│echivalent, │
│Dermatită sau eritem │ │ │urmat de │
│cutanat trazitoriu │ │ │reducere │
│mediat imun (inclusiv│ │ │treptată a dozei│
│pemfigoid) ├──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │Grad 3 │ │ │
│ ├──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │Grad 4 │definitiv │ │
│ │ │administrarea│ │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│ │ │ │tratament cu │
│ │ │Se amână │prednison 2-4 mg│
│ │Grad 2 │administrarea│/kg/zi sau │
│ │ │^b │echivalent, │
│ │ │ │urmat de │
│Miocardită mediată │ │ │reducere │
│imun │ │ │treptată a dozei│
│ ├──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │Grad 3 sau│ │ │
│ │4, sau │Se întrerupe │ │
│ │orice grad│definitiv │ │
│ │cu biopsie│administrarea│ │
│ │pozitivă │ │ │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│ │ │ │tratament cu │
│ │ │Se amână │prednison 1-4 mg│
│ │Grad 2 sau│administrarea│/kg/zi sau │
│ │3 │^c │echivalent, │
│Miozită/polimiozită │ │ │urmat de │
│mediată imun │ │ │reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
│ ├──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │Grad 4 │definitiv │ │
│ │ │administrarea│ │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Se poate lua în │
│ │ │ │considerare │
│ │ │Întrerupere │pre-medicaţie ca│
│ │Grad 1 sau│sau reducerea│profilaxie a │
│ │2 │ratei │reacţiilor │
│Reacţii associate │ │perfuziei │ulterioare │
│administrării în │ │ │asociate │
│perfuzie │ │ │administrării în│
│ │ │ │perfuzie │
│ ├──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │Grad 3 sau│Se întrerupe │ │
│ │4 │definitiv │ │
│ │ │administrarea│ │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │ │
│ │Grad 3 sau│administrarea│ │
│Infecţii │4 │până la │ │
│ │ │stabilizare │ │
│ │ │clinică. │ │
├─────────────────────┼──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Consideraţi o │
│ │ │ │doză iniţială de│
│ │ │Se amână │prednison 1 mg/ │
│ │Grad 3 │administrarea│kg/zi până la 4 │
│Alte reacţii adverse │ │^d │mg/kg/zi, urmată│
│mediate imun │ │ │de reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
│ ├──────────┼─────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │Grad 4 │definitiv │ │
│ │ │administrarea│ │
└─────────────────────┴──────────┴─────────────┴────────────────┘
^a Terminologia criteriilor pentru reacţii adverse (CTCAE) versiunea 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferaza; LSN: limita superioară normală. ^b Dacă nu apare o îmbunătăţire în decurs de 3 până la 5 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor, începeţi prompt terapie imunosupresoare suplimentară. La rezoluţie (gradul 0), reducerea treptată a dozei de corticosteroid trebuie iniţiată şi continuată cel puţin o lună, după care Durvalumab poate fi reluat pe baza unei evaluări clinice. ^c Opriţi definitiv administrarea Durvalumab dacă reacţia adversă nu se ameliorează la = gradul 1 în decurs de 30 de zile sau dacă există semne de insuficienţă respiratorie. ^d Pentru miastenia gravis, dacă există semne de slăbiciune musculară sau insuficienţă respiratorie, administrarea Durvalumab trebuie întreruptă definitiv. VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului: ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic ● Toxicitate inacceptabilă ● După un tratament de maximum 12 luni în cazul indicaţiei I ● După un tratament de maximum 12 cicluri în cazul tratamentului adjuvant - indicaţia II ● Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se recomandă continuarea tratamentului pentru pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de progresie a bolii până când progresia bolii este confirmată. ● Decizia medicului sau a pacientului. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 2. CANCER BRONHOPULMONAR CU CELULE MICI I. Indicaţii terapeutice (fac obiectul unui contract cost volum): 1. Durvalumabum administrat în asociere cu etopozid şi sare de platina (carboplatin sau cisplatin) este indicat în tratamentul de primă linie pentru pacienţii adulţi cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul avansat (extensiv) - ES-SCLC: "extensive-stage small cell lung cancer" 2. Durvalumabum administrat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer pulmonar cu celule mici în stadiul limitat (LS-SCLC), a căror boală nu a progresat după chimio-radioterapie cu compuşi pe bază de platină. Aceste indicaţii se codifica la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: INDICAŢIA 1: 1. Vârstă peste 18 ani 2. Indice al statusului de performanta ECOG 0-2 3. Pacienţi adulţi, diagnosticaţi cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul extensiv (ES- SCLC), netrataţi anterior (necesita confirmare histologica a bolii şi imagistica a stadiului avansat); pot fi incluşi în tratament pacienţi care au fost diagnosticaţi cu metastaze cerebrale asimptomatice sau care au fost tratate. 4. Pot beneficia de acest protocol pacienţii trataţi pentru stadiu incipient (limitat) de boala şi care au încheiat tratamentul adjuvant cu cel puţin 6 luni anterior diagnosticului recurentei bolii. INDICAŢIA 2: 1. Vârstă peste 18 ani 2. Indice al statusului de performanta ECOG 0-2 3. Pacienţi adulţi, diagnosticaţi cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul limitat (LS-SCLC), care nu a progresat după chimio-radioterapie cu compuşi pe bază de platină. Nota: pot beneficia de durvalumabum pacienţii cu aceasta indicaţie, care au primit anterior durvalumabum, din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de Oncologie şi nu au existat motive medicale întemeiate (lipsa beneficiului clinic sau progresia bolii reconfirmata imagistic) de întrerupere a acestui tratament. III. Criterii de excludere: 1. Sarcina/alăptare 2. Hipersensibilitate la substanţa(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienţi Contraindicaţii relative*: 1. pacienţii cu istoric de radioterapie a toracelui -(doar pentru indicaţia 1) 2. pacienţi cu afecţiuni autoimune sau inflamatorii active sau documentate anterior, inclusiv sindrom paraneoplazic (SNP) 3. pacienţii cu istoric de imunodeficienţe primare active 4. istoric de reacţii adverse severe mediate imun 5. tratament imunosupresor într-un interval de 14 zile înaintea primei doze de tratament, cu excepţia corticoterapiei în doza echivalenta 10 mg prednisone zilnic 6. tuberculoză activă sau hepatită B, C sau infecţie HIV sau pacienţi care au fost vaccinaţi cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile, înainte sau după iniţierea tratamentului cu durvalumabum *Nota : pentru situaţiile 1-6, în absenţa datelor, durvalumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc în fiecare caz în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică - Confirmarea histopatologică a diagnosticului – Evaluare clinică şi imagistică pentru stadializare – Evaluare biologica: în funcţie de decizia medicului curant Doza şi mod de administrare INDICAŢIA 1: Doza recomandată de durvalumabum este 1500 mg în combinaţie cu chimioterapia, la fiecare 3 săptămâni pentru 4 cicluri, după care durvalumabum 1500 mg la intervale de 4 săptămâni, în monoterapie. Pacienţii cu greutate corporală ≤30 kg trebuie să primească o doză în funcţie de greutate, echivalentă cu durvalumab 20 mg/kg în combinaţie cu chimioterapia, pentru 4 cicluri, urmat de durvalumab 20 mg/kg la intervale de 4 săptămâni, în monoterapie, până când greutatea corporală creşte >30 kg. Durvalumabum se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistica nu este însoţită de deteriorare clinica şi/sau pacientul continua să aibă beneficiu clinic. INDICAŢIA 2: Doza recomandată de durvalumabum este 1500 mg o dată la 4 săptămânia până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau o perioadă maximă de 24 luni. Modificarea dozei - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcţie de siguranţa individuală şi tolerabilitate. – În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse şi de tipul acesteia (mediata/ne-mediata imun), administrarea durvalumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi/alt tratament în funcţie de tipul efectului secundar. – După întrerupere, administrarea durvalumabum poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacţiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤1 şi doza de corticosteroid a fost redusă la ≤10 mg prednison sau echivalent pe zi. – Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau în cazul reacţiilor adverse ne-mediate imun de grad 4 (cu excepţia anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu). V. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu se cunoaşte efectul insuficienţei renale severe (CrCl 15 - 29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab. Insuficienţă hepatică Datele despre pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece nu este de aşteptat nicio diferenţă de expunere VI. Monitorizare Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice. - Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar. – Evaluare biologica: în funcţie de decizia medicului curant VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic; tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant şi cu acceptul pacientului, dacă progresia imagistica nu este însoţită de deteriorare clinica şi/sau pacientul continua să aibă beneficiu clinic – Toxicitate inacceptabilă – Tratamentul cu durvalumabum trebuie oprit definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau al reacţiilor adverse ne-mediate imun, de gradul 4 (cu excepţia anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc- beneficiu). – Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală." 9. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 174 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 174 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM 1. CARCINOMUL CU CELULE RENALE (CCR) I. Indicaţia terapeutica (face obiectul unui contract cost volum): Cabozantinib este indicat în tratamentul carcinom cu celule renale în stadiu avansat: 1. Ca tratament de primă linie la pacienţii adulţi netrataţi anterior, cu risc intermediar sau crescut/nefavorabil (conform IMDC). 2. La pacienţi adulţi care au urmat anterior o terapie ţintită asupra factorului de creştere al endoteliului vascular (FCEV). Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe aceaste indicaţii şi linii de tratament, se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT Pentru indicaţia nr 1: ● vârsta ≥ 18 ani ● pacienţi cu diagnostic citologic sau histologic de carcinom cu celule renale ● pacienţii cu carcinom cu celule renale netrataţi anterior, cu risc intermediar sau crescut/nefavorabil conform IMDC ● status de performanţă ECOG - 0, 1 sau 2 ● funcţie hematologică, renală şi hepatică adecvate (în opinia medicului curant). Pentru indicaţia nr 2: ● vârsta ≥ 18 ani ● pacienţi cu diagnostic citologic sau histologic de carcinom cu celule renale () Pacienţii cu alte tratamente anterioare, inclusiv citokine şi anticorpi care au ţintit VEGF, receptorul 1 al morţii celulare programate (PD-1) sau liganzii acestuia () Pacienţi cu metastaze cerebrale tratate () Progresia bolii, în timpul sau după cel puţin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal () Efecte adverse intolerabile la terapia anterioara (tratament anterior întrerupt definitiv datorita toxicităţii) ● status de performanţă ECOG - 0, 1 sau 2 ● funcţie hematologică, renală şi hepatică adecvate (în opinia medicului curant). CRITERII DE EXCLUDERE Pentru indicaţia nr 1: ● pacienţii cu status de performanţă > 2 ● pacienţii cu carcinom cu celule renale cu risc favorabil conform criteriilor IMDC ● pacienţi cu funcţie biologică alterată (în opinia medicului curant) ● pacienţi cu afecţiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbţia medicamentului pe cale orală ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Pentru indicaţia nr 2: ● pacienţii cu status de performanţă > 2 ● pacienţi cu funcţie biologică alterată (în opinia medicului curant) ● pacienţi cu afecţiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbţia medicamentului pe cale orală. ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi III. Doza şi mod de administrare Pentru carcinomul cu celule renale doza recomandată de CABOZANTINIB este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil. CABOZANTINIB este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie să fie zdrobite. Pacienţii trebuie instruiţi să nu consume alimente cu cel puţin 2 ore înainte de şi timp de o oră după administrarea CABOZANTINIB. Abordarea reacţiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului şi/sau reducerea dozei de CABOZANTINIB. Atunci când este necesară reducerea dozei, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la următoarea doză. Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib în caz de apariţie a reacţiilor adverse - se găsesc în RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului). IV. Monitorizarea tratamentului: ÎNAINTE DE INIŢIEREA TRATAMENTULUI: ● Hemoleucograma cu formula leucocitara, transaminaze serice (GOT, GPT) ● Alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfataza alcalină) ● Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei ● Evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie) ● Evaluare imagistică (ex. CT torace, abdomen şi pelvis; +/- scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni). Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe tratamentul. V. Criterii pentru întreruperea tratamentului Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la: - Eşecul tratamentului (pacienţii cu progresie radiologică/deteriorare clinică) – Efecte secundare (toxice) nerecuperate – Decizia medicului – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Deoarece majoritatea evenimentelor se pot manifesta precoce în cursul tratamentului, medicul trebuie să monitorizeze cu atenţie pacientul pe durata primelor opt săptămâni de tratament, pentru a stabili dacă sunt necesare modificări ale dozei. În general, evenimentele care au un debut precoce includ hipocalcemia, hipokaliemia, trombocitopenia, hipertensiunea arterială, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP), proteinuria şi evenimentele gastro-intestinale (GI) (dureri abdominale, inflamaţii ale mucoaselor, constipaţie, diaree, vărsături). Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinibului la persoanele vârstnice (cu vârsta ≥ 65 ani). Pacienţi cu insuficienţă renală Cabozantinibul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Cabozantinibul nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi. Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh B) sunt disponibile doar date limitate, nu se pot face recomandări cu privire la doze pentru aceşti pacienţi. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la aceşti pacienţi. Pacienţi cu insuficienţă cardiacă Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt limitate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele. Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţie Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande evitarea sarcinii pe perioada tratamentului cu cabozantinib. De asemenea, partenerele pacienţilor de sex masculin trataţi cu cabozantinib trebuie să evite să rămână gravide. Pacienţii de sex masculin şi feminin, precum şi partenerii acestora, trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 4 luni după încheierea terapiei. Sarcina Nu s-au efectuat studii la femeile gravide care au utilizat cabozantinib. Studiile la animale au evidenţiat efecte embrio-fetale şi teratogene. Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Cabozantinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu cabozantinib. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă cabozantinibul şi/sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Din cauza efectelor dăunătoare potenţiale asupra sugarului, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu cabozantinib şi timp de cel puţin 4 luni după încheierea terapiei. Fertilitate Nu există date privind fertilitatea la om. VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. 2. CARCINOMUL HEPATOCELULAR (CHC) I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum): Cabozantinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului hepatocelular (CHC) la adulţii care au fost trataţi anterior cu sorafenib. Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT - Vârsta ≥ 18 ani – Carcinom hepatocelular în stadiu avansat sau nerezecabil – Tratament anterior cu Sorafenib – Progresie după cel puţin un tratament sistemic anterior pentru CHC – Funcţie hepatică conservată (în opinia medicului curant) – Parametri hematologici, hepatici, renali şi de coagulare adecvaţi (în opinia medicului curant) – Scor Child-Pugh A – Status de performanţă ECOG - 0,1 CRITERII DE EXCLUDERE - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) – Terapie anterioară cu Cabozantinib III. Tratament şi mod de administrare Doze Doza recomandată de Cabozantinib este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil. Pacienţii trebuie instruiţi să nu consume alimente cu cel puţin 2 ore înainte de şi timp de o oră după administrarea Cabozantinib. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la următoarea doză. Ajustări ale dozelor Abordarea reacţiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului şi/sau reducerea dozei de Cabozantinib. Atunci când este necesară reducerea dozei în monoterapie, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la următoarea doză Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib în caz de apariţie a reacţiilor adverse - se găsesc în RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului). Insuficienta hepatica Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la aceşti pacienţi. Insuficienţă renală Cabozantinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Cabozantinib nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi. Vârstnici Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinib la pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani). IV. Monitorizarea tratamentului ÎNAINTE DE INIŢIEREA TRATAMENTULUI: - Hemoleucograma cu formula leucocitară – Alte analize de biochimie (creatinina, uree, ionograma serica, INR, TGO, TGP, bilirubina totală) Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe tratamentul. V. Criterii pentru întreruperea tratamentului Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atât timp cât va tolera tratamentul, până la: - Eşecul tratamentului (pacienţii cu progresie radiologică sau clinică) – Efecte secundare (toxice) nerecuperate – Decizia medicului – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare - a se vedea cap VI de la pct. 1 VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală." 10. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 181, cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 181, cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM I. Indicaţii A. Cancer mamar în stadiu incipient Ribociclibum în asociere cu un inhibitor de aromatază este indicat pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer mamar, în stadiu incipient, cu receptori hormonali (RH) pozitivi, cu receptor 2 al factorului uman de creştere epidermică (HER2) negativ, cu risc crescut de recurenţă. La femeile în pre- sau perimenopauză, sau la bărbaţi, inhibitorul de aromatază trebuie asociat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH). B. Cancer mamar, în stadiu avansat local sau metastatic Ribociclib este indicat: 1. În tratamentul femeilor aflate în post-menopauză cu cancer mamar avansat local sau metastatic, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici şi/sau progesteronici) şi expresie negativă pentru receptorii 2 al factorului de creştere epidermică (HER2), ca terapie hormonală iniţială cu adresabilitate pentru pacientele care primesc tratament cu Ribociclibum în asociere cu inhibitori de aromataza, în absenţa crizei viscerale* simptomatice cu implicaţii majore asupra prognosticului vital pe termen scurt. * În studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel: - paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară şi implicare hepatică peste 50%. Prescrierea ribociclib la paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia dacă este oportună utilizarea combinaţiei hormonoterapie + Ribociclib (+/- bisfosfonaţi pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice. 2. În tratamentul femeilor cu cancer mamar, în stadiul avansat local sau metastatic, cu receptor hormonal (HR) pozitiv şi fără receptor 2 al factorului uman de creştere epidermică (HER2), în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant, ca tratament hormonal iniţial sau la femei cărora li s-a administrat terapie hormonala anterioară. II. Criterii de includere: A. Cancer mamar în stadiu incipient - Femei şi bărbaţi diagnosticaţi cu cancer al glandei mamare în stadii incipiente de boala (II-III), cu receptori hormonali (RH) pozitivi şi HER2 negativ, cu risc crescut de recurenta definit mai jos. Ribociclib este administrat împreună cu un inhibitor de aromatază, iar la femeile în premenopauză, precum şi la bărbaţi, se asociază şi analog GNRH - goserelin. Categoriile de pacienţi cu risc crescut de recurenta, specific pentru acest tratament şi indicaţie, sunt următoarele: ● stadiul IIB-III (indiferent de statusul ganglionar sau alţi factori de risc): () Std. IIB - T2N1 / T3N0; () Std. IIIA - T0N2,T1N2,T2N2/T3N1,T3N2; () Std. IIIB - T4N0,T4N1,T4N2; () Std. IIIC - oriceTN3 SAU ● stadiul IIA (cu ganglioni limfatici pozitivi sau cu alţi factori de risc prezenţi): () ganglioni limfatici invadaţi - T0N1 sau T1N1, () fără ganglioni limfatici invadaţi - T2N0, împreună cu: – grad histologic - G3 sau – grad histologic - G2, cu oricare unul/ambele criterii de mai jos prezente: – Ki67 ≥20% – risc înalt la testul de semnătură genetică – Vârsta peste 18 ani. – Status de performanţă ECOG 0 sau 1. – Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă. – EKG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului - tratamentul cu Ribociclib trebuie iniţiat numai la pacientele cu valori QTcF mai mici de 450 msec. B. Cancer mamar, în stadiu avansat local sau metastatic - Cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici şi sau progesteronici) prezenţi (expresie pozitiva) şi expresie negativă pentru receptorul HER2-neu. – Vârsta peste 18 ani. – Status de performanţă ECOG 0-2. – Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă. – EKG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului - tratamentul cu Ribociclib trebuie iniţiat numai la pacienţii cu valori QTcF mai mici de 450 msec. III. Criterii de excludere: A. Cancer mamar în stadiu incipient - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. – Interval QTcF pe EKG peste 450ms. B. Cancer mamar, în stadiu avansat local sau metastatic - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. – Femei în pre- sau perimenopauză, fără ablaţie ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH. – Interval QTcF pe EKG peste 450ms. IV. Tratament: Ribociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conţinând sunătoare. A. Cancer mamar în stadiu incipient Doza recomandată este de 400 mg (două comprimate filmate a 200 mg) de ribociclib, o dată pe zi, timp de 21 zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament, rezultând un ciclu complet de 28 zile. La pacienţii cu cancer mamar în stadiu incipient, ribociclib trebuie administrat până la finalizarea a 3 ani de tratament sau până la reapariţia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Atunci când ribociclib este utilizat în asociere cu un inhibitor de aromatază (IA), IA trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu, pe durata întregului ciclu de 28 zile. Vă rugăm să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru IA pentru detalii suplimentare. La femeile în pre- sau perimenopauză sau la bărbaţi, inhibitorul de aromatază trebuie asociat cu un agonist al LHRH. B. Cancer mamar, în stadiu avansat local sau metastatic Doza recomandată este de Ribociclib 600 mg (trei comprimate filmate de 200 mg) o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu Ribociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă. Medicaţia concomitenta (hormonoterapia) va fi utilizata în dozele cunoscute şi recomandate în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru fiecare dintre medicamentele respective: inhibitori de aromataza sau fulvestrant. Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu Ribociclib în asociere cu un inhibitor de aromataza sau fulvestrant trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH. Modificările dozei de RIBOCICLIB - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP). V. Monitorizarea tratamentului (pentru ambele indicaţii): - Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu Ribociclib şi la începutul fiecărui ciclu, precum şi în ziua 14 din primele 2 cicluri. – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate. – Examenul EKG trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu Ribociclib. După iniţierea tratamentului, examenul EKG trebuie repetat în aproximativ ziua 14 a primului ciclu, apoi, conform indicaţiilor clinice. În cazul prelungirii intervalului QTcF în timpul tratamentului, se recomandă o monitorizare mai frecventă a EKG. – Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienţii care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4. – Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie deoarece Ribociclib are proprietăţi mielosupresive. VI. Întreruperea tratamentului (pentru ambele indicaţii): - Progresia/Recidiva bolii (obiectivat imagistic şi/sau clinic). – Toxicităţi inacceptabile. – Dacă, datorită reacţiilor adverse, este necesară reducerea dozei sub 200 mg/zi. VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală." 11. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 183, cod (L01XX19): DCI IRINOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 183, cod (L01XX19): DCI IRINOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL) I. Indicaţii terapeutice (fac obiectul unui contract cost-volum) 1. Este indicat în tratamentul adenocarcinomului pancreatic metastazat, în asociere cu 5-fluorouracil (5- FU) şi leucovorin (LV), la pacienţi adulţi la care afecţiunea a progresat sub tratament pe bază de gemcitabine 2. Este indicat în asociere cu oxaliplatin, 5-fluorouracil (5-FU) şi leucovorin (LV) pentru tratamentul de prima linie al adenocarcinomului pancreatic metastazat la pacienţii adulţi. Aceaste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 105 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii pentru includerea/excluderea unui pacient în tratament CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT Indicaţia 1: ● vârsta ≥ 18 ani ● adenocarcinom al pancreasului exocrin confirmat histopatologic sau citologic. ● boala metastatică, în progresie dupa un tratament chimioterapic anterior pe baza de Gemcitabina. Tratamentele anterioare pot fi: - Gemcitabina în monoterapie – Protocol de chimioterapie care include Gemcitabina , urmat sau nu de tratamentul de menţinere cu Gemcitabina – Monoterapie cu Gemcitabina completata cu un derivate de platina, fluoropirimidine sau Erlotinib – Gemcitabina în tratament (neo)adjuvant dacă recidiva bolii urmeaza în cele 6 luni consecutive finalului tratamentului. ● status de performanţă ECOG 0 - 2 ● probe biologice care permit administrarea produsului în siguranta : hemoglobina>9 g/dl, neutrofile > 1500/mmc, Trombocite > 100.000/mmc, valoare normală a bilirubinei, valori ale transaminazelor ≤ 2,5 ori LSN sau ≤ 5 ori LSN la pacienţii cu metastaze hepatice şi albumină ≥ 3,0 g/dl. Indicaţia 2: ● vârsta ≥ 18 ani ● adenocarcinom al pancreasului exocrin confirmat histopatologic sau citologic netratat anterior pentru boala metastatică; sunt eligibili pacienţii care au recazut la peste 12 luni de la chimioterapia adjuvanta ● boala metastatică ● status de performanţă ECOG 0 - 2 ● probe biologice care permit administrarea produsului în siguranta : hemoglobina>9 g/dl, neutrofile > 1500/mmc, Trombocite > 100.000/mmc, valoare normală a bilirubinei, valori ale transaminazelor ≤ 2,5 ori LSN sau ≤ 5 ori LSN la pacienţii cu metastaze hepatice şi albumină ≥ 3,0 g/dl. CRITERII DE EXCLUDERE pentru ambele indicaţii: ● Hipersensibilitate la substanţa de bază sau excipienţi ● Sarcină sau alăptare ● Metastaze cerebrale active ● Evenimente tromboembolice în cele 6 luni precedente includerii pacientului în tratament ● Insuficienta cardiaca congestive severa, aritmie ventriculara. III. Doză şi mod de administrare Indicaţia 1: Onivyde pegylated liposomal, leucovorin şi 5-fluorouracil trebuie administrate secvenţial. Doza recomandată şi regimul de Onivyde pegylated liposomal este de 70 mg/mp administrată intravenos pe parcursul a 90 de minute, urmată de LV 400 mg/mp administrat intravenos pe parcursul a 30 minute, urmată de 5-FU 2400 mg/mp administrat intravenos pe parcursul a 46 de ore, la fiecare 2 săptămâni. Onivyde pegylated liposomal nu trebuie administrat în monoterapie. La persoanele cunoscute a fi homozigote pentru alela UGT1A1*28, trebuie luată în considerare o doză iniţială redusă de Onivyde pegylated liposomal (irinotecan) de 50 mg/mp. În cazul în care este bine tolerat în ciclurile ulterioare poate fi luată în considerare o creştere a dozei de Onivyde pegylated liposomal la 70 mg/mp. Indicaţia 2: Onivyde pegylated liposomal, oxaliplatin, LV şi 5-FU trebuie administrate secvenţial. Doza recomandată de Onivyde pegylated liposomal este de 50 mg/mp administrată intravenos pe parcursul a 90 de minute, urmată de doza de oxaliplatin 60 mg/mp administrată intravenos pe parcursul a 120 de minute, urmată de doza de LV 400 mg/mp administrată intravenos pe parcursul a 30 de minute, urmată de doza de 5-FU 2400 mg/mp administrată intravenos pe parcursul a 46 de ore. Acest regim trebuie administrat la interval de 2 săptămâni. Administrarea de oxaliplatin poate fi întreruptă dacă nu este bine tolerat şi tratamentul cu Onivyde pegylated liposomal + 5-FU/LV poate fi continuat. Onivyde pegylated liposomal se administrează intravenos. Concentratul trebuie diluat înainte de administrare şi administrat sub forma unei perfuzii intravenoase unice cu o durată de 90 de minute. IV. Premedicatie şi ajustarea dozelor Se recomandă ca pacienţii să utilizeze o premedicaţie cu doze standard de dexametazonă (sau un corticosteroid echivalent) împreună cu un antagonist 5-HT3 (sau alt antiemetic) cu cel puţin 30 de minute înainte de perfuzia cu Onivyde pegylated liposomal. Toate modificările de doze trebuie să se bazeze pe cea mai severă toxicitate precedentă. Dozele de LV nu necesită ajustare. Pentru toxicitatea de gradul 1 şi 2, nu sunt recomandate modificări ale dozelor. Pentru gestionarea toxicităţii determinate de Onivyde pegylated liposomal, de gradul 3 sau 4, se recomandă ajustarea dozei, aşa cum este prezentat în RCP produsului. În cazul pacienţilor care încep tratamentul cu 50 mg/mp de Onivyde pegylated liposomal şi nu cresc doza la 70 mg/mp, prima reducere de doză recomandată este la 43 mg/mp şi cea de-a doua reducere a dozei la 35 mg/mp. Pacienţii care necesită o reducere şi mai mare a dozei, trebuie să întrerupă tratamentul. V. Contraindicaţii ● Antecedente de hipersensibilitate severă la irinotecan sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi ● Alăptare VI. Monitorizare - Monitorizare clinic şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la intervale regulate. VII. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică Nu au fost realizate studii dedicate insuficienţei hepatice cu Onivyde pegylated liposomal. Utilizarea Onivyde pegylated liposomal trebuie evitată la pacienţii cu bilirubină > 2,0 mg/dl, sau cu aspartat aminotransferaza (AST) şi alanin aminotransferaza (ALT) de > 2,5 ori mai mare decât limita superioară a normalului (LSN) sau > 5 ori LSN în cazul prezenţei metastazelor hepatice Insuficienţă renală Nu au fost realizate studii vizând insuficienţa renală cu Onivyde pegylated liposomal. Nu este recomandată o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară spre moderată). Utilizarea Onivyde pegylated liposomal nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (CLcr < 30 ml/min). Vârstnici Patruzeci şi unu la sută (41%) dintre pacienţii trataţi cu Onivyde pegylated liposomal în cadrul acestui program clinic au fost cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu este recomandată o ajustare a dozei. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Onivyde pegylated liposomal la copii şi adolescenţi cu vârsta ≤ 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile. VIII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală." 12. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 218 cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 218 cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM INTRODUCERE Rahitismul este o afecţiune specifică perioadei de creştere, fiind caracterizat prin afectarea mineralizării la nivelul cartilajului de creştere, ceea ce conduce la deformări osoase, scăderea rezistenţei osului, statură mică. Diagnosticul se pune clinic şi radiologic, pe baza modificărilor specifice. Rahitismele hipofosfatemice sunt forme etiologice rare şi în această categorie intră rahitismele dobândite prin pierderile urinare de fosfor din cadrul tubulopatiilor complexe (ex. Sindromul Fanconi), precum şi formele genetice de rahitism hipofosfatemic (RHF), dintre care cea mai frecventă este prin mutaţia genei PHEX, situată pe cromozomul X (RHF X-linkat). RHF X-linkat se caracterizează prin creşterea nivelelor de FGF-23 (factorul 23 de creştere a fibroblaştilor sintetizat la nivelul osteoblastelor şi osteocitelor) datorită scăderii inactivării sale, ceea ce conduce la creşterea eliminărilor urinare de fosfor (hiperfosfaturie), hipofosfatemie, scăderea hidroxilării în poziţia 1 α a 25 OH vitaminei D (cu scăderea absorbţiei fosforului seric şi accentuarea consecutivă a hipofosfatemiei), hiperparatiroidism secundar. Terapia convenţională a RHF presupune utilizarea analogilor activi (1 a hidroxilaţi sau 1,25 dihidroxilaţi) ai vitaminei D administraţi în 1 - 2 prize zilnice, respectiv administrarea sărurilor de fosfor în 3 - 6 prize zilnice; formele severe de rahitism, necontrolate terapeutic, necesită corecţii chirurgicale ale deformărilor membrelor inferioare prin tehnici de osteotomie sau prin ghidarea creşterii prin hemiepifiziodeză. Burosumab este un anticorp monoclonal (IgG1) uman recombinant, care se leagă de FGF23 şi inhibă activitatea acestuia. Prin inhibarea FGF23, burosumabul creşte reabsorbţia tubulară renală a fosfatului şi creşte concentraţia serică de 1,25-(OH)2 vitamina D. Indicaţie terapeutică (face obiectul unui contract cost -volum): Burosumab este indicat pentru tratamentul hipofosfatemiei X-linkate (HXL) la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani cu evidenţe radiografice de boală osoasă, şi la adulţi şi pentru tratamentul hipofosfatemiei asociate cu FGF23 în osteomalacia indusă de tumori asociată cu tumori mezenchimale fosfaturice care nu pot fi rezecate curativ sau localizate la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani şi la adulţi. A. TRATAMENTUL CU BUROSUMAB ÎN HIPOFOSFATEMIA X-LINKATĂ LA PACIENŢII ÎNTRE 1-17 ANI 1.A) Scopul tratamentului la pacienţi cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în etapa de creştere Scopul tratamentului este de a îmbunătăţi creşterea, de a preveni diformităţile scheletale şi de a reduce durerea, de a îmbunătăţi mineralizarea dinţilor şi de a scădea complicaţiile asociate bolii (deformările şi durerile articulare, abcesele dentare, tulburările de auz). 1.B) Scopul tratamentului la pacienţii cu vârsta de maxim 17 ani al căror schelet şi-a încheiat etapa de creştere Scopul tratamentului este de a corecta hipofosfatemia, reducerea remodelării osoase, a frecvenţei fracturilor şi de a ameliora durerile osoase, promovarea sănătăţii orale. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB 1.A) Tratamentul la pacienţi cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în etapa de creştere Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent: 1) Copiii cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în etapa de creştere (definită ca viteza de creştere de minim 2 cm/an şi/sau vârsta osoasă de maxim 14 ani la sexul feminin şi respectiv 16 ani la sexul masculin), care îndeplinesc criteriile clinice, biologice şi radiologice de rahitism hipofosfatemic, definite conform anexelor 1-3. 2) Istoricul familial de RHF X-linkat şi/sau confirmare genetică (identificarea mutaţiilor genei PHEX). Dacă analiza moleculară nu este disponibilă, în judecata indicaţiei terapeutice trebuie luate în considerare următoarele aserţiuni: (1) valoare crescută a FGF23 este sugestivă pentru diagnostic în condiţiile în care sunt excluse alte cauze dobândite de hipofosfatemie (necesită evaluarea prezenţei în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică); (2) transmiterea tată-fiu, hipercalciuria sau debutul simptomatologiei după vârsta de doi ani sugerează forma autozomal dominantă de rahitism hipofosfatemic sau osteomalacie indusă tumoral; (3) coexistenţa osteosclerozei severe, a craniosinostozei, a metacarpienelor mâini scurte şi late, a calcificărilor arteriale, a calcificărilor ligamentului longitudinal posterior (spinal) sau a pseudoxantoma elasticum sugerează forma autozomal recesivă de rahitism hipofosfatemic; (4) coexistenţa petelor cafe au lait sau istoricul sindromic sugestiv pune diagnosticul de rahitism hipofosfatemic din sdr. Mc Cune Albright sau neurofibromatoză şi nu se încadrează în indicaţiile. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu burosumab (* evaluări nu mai vechi de 1 săptămână, ** evaluări nu mai vechi de 3 luni) a) **criterii antropometrice (greutate, înălţime, talie şezândă sau raport vertex-pube/pube-sol, perimetru cranian, formă particulară a capului) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanţei intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială). Standardele antropometrice recomandate pentru înălţime sunt curbele sintetice pentru România (Pascanu I şi colab). b) ** radiografie pumn comparativ şi radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) pe baza cărora se va calcula scorul de severitate a rahitismului(RSS), conform anexei 3. c) *calcemie, albuminemie, fosfatemie, fosfatază alcalină (investigaţii efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru iniţierea terapiei cu burosumab. d) *calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore la copii mai mari de 3 ani, respectiv calciu, fosfor, creatinină în spotul de urină la copii sub 3 ani. e) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecţionate. f) dozare FGF23 - în cazuri selecţionate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutaţiei PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienţi de novo fără istoric familial de HXL. 1.B) Tratamentul la pacienţii cu vârsta de maxim 17 ani, al căror schelet şi-a încheiat etapa de creştere 1.B.1. Continuarea tratamentului la pacienţii cu hipofosfatemie X linkată diagnosticată în copilărie/perioda de creştere şi al căror tratament a fost iniţiat conform protocolului prezent. Sau 1.B.2. Pacienţi cu hipofosfatemie X linkată nou diagnosticată, care îndeplinesc următoarele criterii: (1) Statură mică, istoric de deformări ale membrelor şi /sau semne clinice sau radiologice de osteomalacie (pseudofracturi, artroza precoce la nivelul coloanei vertebrale, şoldului sau genunchilor şi entezopatii). (2) Criterii biologice: (a) Hipofosfatemie, (b) Calcemie normală/low normal, (c) Rată de reabsorbţie tubulară a fosfatului sub 90%*), (d) Valori crescute ale fosfatazei alcaline specific osoase, (e) Valori normale/uşor crescute ale PTH, (f) Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D, (g) Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D, (h) Valoare crescută/la limita superioară a FGF2. (3) ±Istoricul familial de RHF X-linkat şi/sau confirmare genetică (identificarea mutaţiilor genei PHEX). (4) Răspunsul nesatisfăcător după 1 an de terapie convenţională (analogi activi de vitamina D şi suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca persistenţa simptomelor şi semnelor de osteomalacie (dureri musculoscheletale, pseudofracturi, abcese dentare), necesar de intervenţii chirurgicale ortopedice sau stomatologice, evidenţă biochimică de osteomalacie cu creşterea fosfatazei alcaline specific osoase sau intoleranţă la terapia convenţională, Sau (4') Intoleranţa/reacţiile adverse ale terapiei convenţionale, Sau (4'') Lipsa de aderenţă la terapia convenţională în condiţiile asigurării unei monitorizări adecvate. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu burosumab (evaluări nu mai vechi de 3 luni) a) criterii antropometrice (greutate, înălţime) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanţei intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială) b) radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) c) ecografie renală d) calcemie, albuminemie, fosfatemie, creatinină serică, fosfatază alcalină/fosfatază alcalină osoasă (investigaţii efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru iniţierea terapiei cu burosumab e) calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore f) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecţionate g) dozare FGF23 - în cazuri selecţionate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutaţiei PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienţi de novo fără istoric familial de HXL, h) ortopantomogramă la adolescenţii cu abcese dentare recente. CRITERII DE EXCLUDERE TRATAMENT BUROSUMAB LA COPII, ADOLESCENŢI ŞI ADULŢI CU HIPOFOSFATEMIE X-LINKATA 1. Hipersensibilitate la burosumab sau excipienţi 2. Administrarea concomitentă de săruri de fosfor sau analogi activi de vitamina D 3. Hiperfosfatemie a jeun-până la scăderea sau normalizarea fosfatemiei 4. Hipercalcemie -până la normalizarea calcemiei 5. Insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiul terminal 6. Sarcina sau alăptarea SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIŢIERE ŞI MONITORIZARE) Consideraţii generale Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară numit evaluator. Administrarea pe cale orală a fosfatului şi analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de iniţierea tratamentului. La momentul iniţierii, concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă. Doze Doza iniţială recomandată este de 0,8 mg/kg de greutate corporală, administrată la interval de două săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 90 mg. Ajustarea dozelor de terapie se va face astfel: După iniţierea tratamentului cu burosumab şi la fiecare modificare a dozei se va doza fosfatemia serică la 4 săptămâni de la administrarea dozei. În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar se încadrează în intervalul valorilor de referinţă*) pentru vârsta respectivă, trebuie menţinută aceeaşi doză. *) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menţine fosfatemia la limita inferioară a normalului. În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar este sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat, cu cel mult 0,4 mg/kg, la 4 săptămâni, până la o doză maximă de 2,0 mg/kg (doză maximă de 90 mg). În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar este peste intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie reevaluată în decurs de 4 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentraţiei serice a fosfatului în condiţii de repaus alimentar sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă pentru a reîncepe administrarea burosumabului, la aproximativ jumătate din doza anterioară (rotunjire la cel mai apropiat multiplu de 10 mg). Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvenţă mai mare decât la interval de 4 săptămâni. După iniţierea tratamentului cu burosumab se vor doza calcemia şi PTH la 7-14 zile de la iniţierea tratamentului şi la fiecare schimbare a dozei, apoi la 6 luni (în cazul copiilor de 1-2 ani la fiecare 3 luni). Dacă valorile serice ale calcemiei depăşesc 12 mg/dl, se va opri tratamentul până la normalizarea calcemiei. Trebuie luaţi în considerare factorii de risc care agravează hipercalcemia: imobilizarea prelungită, deshidratarea, intoxicaţia cu vitaminaD şi boala renală cronică. PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ŞI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB Clinic Aceeaşi parametri cu cei de la iniţiere - la interval de 6 luni Paraclinic şi explorări complementare
┌────────────┬────────────┬─────────┬────────────┐
│ │3 luni │6 luni │Anual │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│ │la 14 zile │ │ │
│ │după │ │ │
│ │iniţiere şi │ │ │
│ │la fiecare │ │ │
│ │modificare a│ │ │
│ │dozei; │ │ │
│ │la 4 │ │ │
│ │săptămâni în│ │ │
│ │lunile 2 - 3│ │ │
│ │de │ │ │
│ │tratament; │ │ │
│Fosfatemia │la interval │ │ │
│ │de 3 luni │ │ │
│ │după │ │ │
│ │atingerea │ │ │
│ │unor doze │ │ │
│ │constante de│ │ │
│ │burosumab │ │ │
│ │(doze │ │ │
│ │nemodificate│ │ │
│ │timp de 3 │ │ │
│ │luni │ │ │
│ │succesive) │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│ │+ la 14 zile│ │ │
│ │după │ │ │
│ │iniţiere şi │ │ │
│ │la fiecare │ │ │
│Calcemie │modificare a│+ │+ │
│ │dozei, apoi │ │ │
│ │La 3 luni la│ │ │
│ │copii cu │ │ │
│ │vîrsta de │ │ │
│ │1-2 ani │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│Calciurie, │ │ │ │
│fosfaturie, │ │ │ │
│creatinină │ │ │ │
│urinară, pe │ │ │ │
│baza cărora │ │ │ │
│se va │ │ │ │
│calcula RFG,│+ │ │ │
│respectiv │ │ │ │
│raport │ │ │ │
│calciu/ │ │ │ │
│creatinină │ │ │ │
│în spotul de│ │ │ │
│urină │ │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│Fosfatază │+ │ │ │
│alcalină │ │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│ │+ la 14 zile│ │ │
│ │după │ │ │
│ │iniţiere şi │ │ │
│ │la fiecare │ │ │
│PTH │modificare a│+ │+ │
│ │dozei apoi │ │ │
│ │La 3 luni la│ │ │
│ │copii cu │ │ │
│ │vîrsta de │ │ │
│ │1-2 ani │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│1,25 (OH)2 D│ │+ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│25OHD │+ │+ │+ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pumn │ │ │ │
│comparativ │ │ │+ sau la │
│şi │ │ │nevoie │
│radiografie │ │ │(dureri │
│membre │ │ │articulare, │
│inferioare │ │ │recomandare │
│(ortoleg sau│ │ │ortoped) │
│radiografie │ │ │ │
│genunchi) │ │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│Ecografie │ │în primul│după primul │
│renală │ │an de │an de │
│ │ │tratament│terapie │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│Consult │ │+ │ │
│stomatologic│ │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│ │ │ │+ sau la │
│ │ │ │nevoie │
│ │ │ │(dureri │
│Consult │ │ │articulare/ │
│ortopedic │ │ │accentuarea │
│ │ │ │deformărilor│
│ │ │ │la evaluări │
│ │ │ │clinice │
│ │ │ │periodice │
└────────────┴────────────┴─────────┴────────────┘
– Ecografie cardiacă dacă valorile TA sunt > percentila 95 pentru vârstă, talie, sex – Examen FO şi RMN cerebral - în caz de formă anormală a extremităţii cefalice (craniosinostoză), cefalee persistentă/alte semne de HTIC, scăderea performanţelor şcolare – Examen ORL şi audiogramă la nevoie CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU VÂRSTA ÎNTRE 1-17 ANI DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB I. Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (iniţiere şi monitorizare) cu un medic ortoped pediatru de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea şi terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare şi/sau rahitismului hipofosfatemic. II. Criterii de apreciere a eficienţei terapiei: A. La pacienţii cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în creştere În cursul primului an de terapie - îmbunătăţirea vitezei de creştere staturală (cu minim 2 cm/an) – Normalizare valori fosfor – Normalizare valori fosfatază alcalină – Îmbunătăţire scor radiologic rahitism la 52 săptămâni B. La pacienţii de maxim 17 ani al căror schelet şi-a încheiat etapa de creştere - Normalizare valori fosfor – Normalizare valori fosfatază alcalină III. Situaţii de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creşterii - Refuzul părinţilor, al susţinătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau – Complianţă inadecvată sau – Apariţia de reacţii adverse grave sau contraindicaţii ale tratamentului - pe parcursul terapiei PRESCRIPTORI: După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la iniţierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menţionate, medici endocrinologi sau pediatrii cu atestat de endocrino-pediatrie din teritoriu pot continua prescripţia. Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării şi a complianţei între evaluări. B. TRATAMENTUL CU BUROSUMAB LA ADULŢI CU HIPOFOSFATEMIE X-LINKATĂ SCOPUL TRATAMENTULUI La adulţi, scopul tratamentului este de a corecta hipofosfatemia, reducerea remodelării osoase, a frecvenţei fracturilor şi de a ameliora durerile osoase, promovarea sănătăţii orale. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB 1. Continuarea tratamentului la adulţi cu hipofosfatemie X linkată diagnosticată până la vârsta de 17 ani al căror tratament a fost iniţiat conform protocolului. Sau 2. Adulţi cu hipofosfatemie X linkată nou diagnosticată, care îndeplinesc următoarele criterii: a) Statură mică, istoric de deformări ale membrelor şi /sau semne clinice sau radiologice de osteomalacie (pseudofracturi, artroza precoce la nivelul coloanei vertebrale, şoldului sau genunchilor şi entezopatii) b. Criterii biologice ● Hipofosfatemie ● Calcemie normală/low normal ● Rată de reabsorbţie tubulară a fosfatului sub 90%*) ● Valori crescute ale fosfatazei alcaline specific osoase ● Valori normale/uşor crescute ale PTH ● Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D ● Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D ● Valoare crescută/la limita superioară a FGF23 c. ±Istoricul familial de RHF X-linkat şi/sau confirmare genetică (identificarea mutaţiilor genei PHEX) d. Răspunsul nesatisfăcător după 1 an de terapie convenţională (analogi activi de vitamina D şi suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca persistenţa simptomelor şi semnelor de osteomalacie (dureri musculoscheletale, pseudofracturi, abcese dentare), necesar de intervenţii chirurgicale ortopedice sau stomatologice, evidenţă biochimică de osteomalacie cu creşterea fosfatazei alcaline specific osoase sau d') Intoleranţă la terapia convenţională sau d'') Lipsa de aderenţă la terapia convenţională în condiţiile asigurării unei monitorizări adecvate. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu burosumab (evaluări nu mai vechi de 3 luni) a) criterii antropometrice (greutate, înălţime) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanţei intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială) b) radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) c) ecografie renală d) calcemie, albuminemie, fosfatemie, creatinină serică, fosfatază alcalină/fosfatază alcalină osoasă (investigaţii efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru iniţierea terapiei cu burosumab e) calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore f) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecţionate g) dozare FGF23 - în cazuri selecţionate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutaţiei PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienţi de novo fără istoric familial de HXL, h) ortopantomogramă la adulţii cu abcese dentare recente SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIŢIERE ŞI MONITORIZARE) Consideraţii generale Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator. Administrarea pe cale orală a fosfatului şi analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de iniţierea tratamentului. La momentul iniţierii, concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă. Doze Doza iniţială recomandată la adulţi este de 1,0 mg/kg de greutate corporală, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 10 mg, până la doza maximă de 90 mg, administrată la interval de 4 săptămâni. După iniţierea tratamentului cu burosumab, concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie măsurată la interval de 2 săptămâni în prima lună de tratament, la interval de 4 săptămâni în următoarele 2 luni şi ulterior după caz. Concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie măsurată la 2 săptămâni după administrarea dozei anterioare de burosumab. În cazul în care concentraţia serică a fosfatului se încadrează în intervalul normal, trebuie menţinută aceeaşi doză * *) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menţine fosfatemia la limita inferioară a normalului. Reducerea dozei În cazul în care concentraţia serică a fosfatului depăşeşte limita superioară a intervalului normal, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentraţia serică a fosfatului trebuie reevaluată în decurs de 2 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentraţiei serice a fosfatului sub intervalul normal înainte de a reîncepe administrarea burosumabului. Atunci când concentraţia serică a fosfatului este sub intervalul normal, tratamentul poate fi reluat la jumătate din doza iniţială, până la o doză maximă de 40 mg la interval de 4 săptămâni. Concentraţia serică a fosfatului trebuie reevaluată la 2 săptămâni după orice modificare a dozei. Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvenţă mai mare decât la interval de 4 săptămâni. PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ŞI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB Clinic - Aceeaşi parametri cu cei de la iniţiere - la 6-12 luni Paraclinic şi explorări complementare
┌────────────┬────────────┬────┬────────────┐
│ │3 luni │6 │Anual │
│ │ │luni│ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│ │la 14 zile │ │ │
│ │după │ │ │
│ │iniţiere şi │ │ │
│ │la fiecare │ │ │
│ │modificare a│ │ │
│ │dozei; │ │ │
│ │la 4 │ │ │
│ │săptămâni în│ │ │
│ │lunile 2 - 3│ │ │
│ │de │ │ │
│ │tratament; │ │ │
│Fosfatemia │la interval │ │ │
│ │de 3 luni │ │ │
│ │după │ │ │
│ │atingerea │ │ │
│ │unor doze │ │ │
│ │constante de│ │ │
│ │burosumab │ │ │
│ │(doze │ │ │
│ │nemodificate│ │ │
│ │timp de 3 │ │ │
│ │luni │ │ │
│ │succesive) │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│ │+ la 14 zile│ │ │
│ │după │ │ │
│Calcemie │iniţiere şi │+ │ │
│ │la fiecare │ │ │
│ │modificare a│ │ │
│ │dozei │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│Calciurie, │ │ │ │
│fosfaturie, │ │ │ │
│creatinină │ │ │ │
│urinară, pe │ │ │ │
│baza cărora │ │ │ │
│se va │+ │ │ │
│calcula RFG,│ │ │ │
│respectiv │ │ │ │
│raport │ │ │ │
│calciu/ │ │ │ │
│creatinină │ │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│Fosfatază │+ │ │ │
│alcalină │ │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│ │+ la14 zile │ │ │
│ │după │ │ │
│PTH │iniţiere şi │+ │ │
│ │la fiecare │ │ │
│ │modificare a│ │ │
│ │dozei │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│1,25 (OH)2 D│ │+ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│25OHD │+ │+ │+ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│Ecografie │ │ │+ │
│renală │ │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│Consult │ │ │La nevoie │
│stomatologic│ │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│ │ │ │+ sau la │
│ │ │ │nevoie │
│ │ │ │(dureri │
│Consult │ │ │articulare/ │
│ortopedic │ │ │accentuarea │
│ │ │ │deformărilor│
│ │ │ │la evaluări │
│ │ │ │clinice │
│ │ │ │periodice │
└────────────┴────────────┴────┴────────────┘
– Ecografie cardiacă dacă apare HTA – Examen ORL şi audiogramă la nevoie CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA ADULŢILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB 1. Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (iniţiere şi monitorizare) cu un medic ortoped de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea şi terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare şi/sau rahitismului hipofosfatemic. 2. Criterii de apreciere a eficienţei terapiei: ● Normalizare valori fosfor ● Normalizare valori fosfatază alcalină ● Ameliorarea simptomatologiei reprezentată de dureri osoase, abcese dentare, apariţia de noi psedofracturi 3. Situaţii de oprire definitivă a tratamentului: ● Complianţă inadecvată sau ● Apariţia de reacţii adverse grave sau contraindicaţii ale tratamentului - pe parcursul terapiei PRESCRIPTORI: După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la iniţierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menţionate, medici endocrinologi din teritoriu pot continua prescripţia. Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării şi a complianţei între evaluări. ANEXA 1 CRITERII CLINICE DE DIAGNOSTIC RHF ● Semne clinice de rahitism afectând îndeosebi membrele inferioare (deformare în var/valg), mai ales când au apărut în pofida terapiei profilactice cu vitamina D şi calciu. ● Statură mică ● Mers cu baza de susţinere largă ● Abcesele dentare recurente, mai ales cele apărute în perioada micii copilării ANEXA 2 CRITERII BIOLOGICE DE RHF ● Calcemie normală/low normal ● Hipofosfatemie ● Rată de reabsorbţie tubulară a fosfatului sub 90%*) ● Valori crescute ale fosfatazei alcaline ● Valori normale/uşor crescute ale PTH ● Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D ● Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D *) Se vor exclude cazurile dobândite de fosfaturie prin evaluarea prezenţei în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică Rata de reabsorbţie a fosfatului = 1 - (Ur Ph x PlCr)/(UrCr x PlPh)) X 100 ANEXA 3 CRITERII RADIOLOGICE DE RAHITISM - scor Thacher (RSS) - apreciază severitatea rahitismului la nivelul articulaţiei pumnului şi a genunchiului (total maxim posibil - 10, maxim pumn = 4, maxim genunchi = 6).
┌──────────────────────────────────────┐
│Definiţie grad rahitism radius şi ulnă│
├───┬──────────────────────────────────┤
│0 │Platou de creştere normal, fără │
│ │semne de rahitism │
├───┼──────────────────────────────────┤
│0,5│Hiperlucenţa marginii metafizei, │
│ │fără neregularităţi sau deformări │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │Platou de creştere lăţit, margine │
│1 │metafizară neregulată, dar fără │
│ │deformare concavă │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │Concavitate metafizară parţială │
│1,5│sau neregularităţi parţiale ale │
│ │marginilor metafizare │
├───┼──────────────────────────────────┤
│2 │Deformarea concavă a metafizei, cu│
│ │margini neregulate │
├───┴──────────────────────────────────┤
│Se însumează punctaj ulnă şi punctaj │
│radius (total maxim = 4 puncte) │
├──────────────────────────────────────┤
│Definiţie grad rahitism femur şi tibie│
├───┬──────────────────────────────────┤
│0 │Platou de creştere normal, fără │
│ │semne de rahitism │
├───┼──────────────────────────────────┤
│1 │Hiperlucenţa parţială, marginea │
│ │netă a metafizei vizibilă │
├───┼──────────────────────────────────┤
│2 │Hiperlucenţa parţială, dispariţia │
│ │marginii nete a metafizei │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │Hipertransparenţă completă, │
│3 │epifizele apar larg depărtate de │
│ │metafiza distală │
├───┴──────────────────────────────────┤
│Scorul se multiplică cu 0,5 dacă este │
│afectat doar un condil sau mai puţin │
│de \'bd din suprafaţa platoului │
├──────────────────────────────────────┤
│Scor genunchi = grad femur X factor de│
│multiplicare + grad tibie X factor de │
│multiplicare (total maxim = 10 puncte)│
└──────────────────────────────────────┘
(a se vedea imaginea asociată) C. TRATAMENTUL CU BUROSUMAB ÎN OSTEOMALACIA INDUSĂ TUMORAL LA COPII ŞI ADOLESCENŢI CU VÂRSTA CUPRINSĂ ÎNTRE 1 ŞI 17 ANI ŞI LA ADULŢI SCOPUL TRATAMENTULUI La adulţi, scopul tratamentului este corectarea hipofosfatemiei, favorizarea mineralizării osoase, vindecarea fracturilor şi ameliorarea simptomelor clinice precum durerea osoasă şi musculară, slăbiciunea musculară, oboseala şi dificultăţile de mers. La copii, scopul tratamentului este corectarea hipofosfatemiei pentru îmbunătăţirea mineralizării osoase, reducerea durerilor şi deformărilor scheletice şi susţinerea creşterii adecvate în înălţime. CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB 1. Copii cu vârsta între 1-17 ani şi adulţi cu osteomalacie indusă tumoral cu tumori mezenchimale fosfaturice care nu pot fi localizate sau nu pot fi rezecate curativ şi care îndeplinesc următoarele criterii: a) semne clinice sau radiologice de rahitism/osteomalacie (pseudofracturi, artroza precoce la nivelul coloanei vertebrale, şoldului sau genunchilor, entezopatii, osteopenie, deformări scheletale), dureri osoase şi musculare generalizate, slăbiciune musculară, fracturi de stres, tulburări de mers, defecte de smalţ dentar suplimentar la copii: întârzierea creşterii şi statură mică, dentiţie întârziată b) Criterii biologice ● Hipofosfatemie ● Calcemie normală ● Rată de reabsorbţie tubulară a fosfatului sub 90%*) ● Valori crescute ale fosfatazei alcaline specific osoase ● Valori normale/uşor crescute ale PTH ● Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D3 ● Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitaminei D3 ● Valoare crescută/la limita superioară a FGF23 c) Pacienţi cu tumori mezenchimale fosfaturice neidentificate, prin rezultate negative la examinările imagistice (rezonanţa magnetică nucleară, computertomografie, investigaţii imagistice funcţionale etc.) d) Testare genetică pentru excluderea hipofosfatemiei ereditare la copiii cu tumori mezenchimale fosfaturice neidentificate. PARAMETRI DE EVALUARE MINIMĂ ŞI OBLIGATORIE PENTRU INIŢIEREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB (EVALUĂRI NU MAI VECHI DE 3 LUNI) a) criterii antropometrice (greutate, înălţime, proporţiile corpului) + deformări ale membrelor, anomalii cranio-faciale + examinarea cavităţii orale şi a dinţilor + palparea întregului corp pentru detectarea de formaţiuni + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială) b) pentru identificarea tumorii se va efectua imagistică anatomică (RMN, CT) şi/sau imagistică funcţională (scintigrafia pentru receptorii de somatostatină, FDG-PET/CT) c) ecografie renală d) calcemie, albuminemie, fosfatemie, creatinină serică, fosfatază alcalină/fosfatază alcalină osoasă (investigaţii efectuate α jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru iniţierea terapiei cu burosumab) e) calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore f) dozare de PTH, 25 OH vitamina D3, 1,25 (OH)2 vitamina D3 g) dozare de FGF23 h) ortopantomogramă la adulţii cu abcese dentare recente CRITERII DE EXCLUDERE TRATAMENT BUROSUMAB LA COPII, ADOLESCENŢI ŞI ADULŢI CU OSTEOMALACIE INDUSĂ TUMORAL 1. Hipersensibilitate la burosumab sau excipienţi 2. Administrarea concomitentă de săruri de fosfor sau analogi activi de vitamina D 3. Hiperfosfatemie a jeun-până la scăderea sau normalizarea fosfatemiei 4. Hipercalcemie -până la normalizarea calcemiei 5. Insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiul terminal 6. Sarcina sau alăptarea SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIŢIERE ŞI MONITORIZARE) Consideraţii generale Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator. Administrarea pe cale orală a fosfatului şi analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de iniţierea tratamentului. La momentul iniţierii, concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă. ADULŢI Doze Doza iniţială recomandată pentru adulţi este de 0,5 mg/kg greutate corporală, administrată la fiecare 4 săptămâni, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 10 mg, până la o doză maximă de 2 mg/kg, fără a depăşi 180 mg, administrată la fiecare 2 săptămâni. După iniţierea tratamentului cu burosumab, concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie măsurată la interval de 2 săptămâni după administrarea dozei, pe parcursul primelor 3-6 luni de tratament şi ulterior după caz. Concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie măsurată la 2 săptămâni după administrarea dozei anterioare de burosumab. În cazul în care concentraţia serică a fosfatului se încadrează în intervalul normal, trebuie menţinută aceeaşi doză * *) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menţine fosfatemia la limita inferioară a normalului. Creşterea dozei Dacă nivelul seric de fosfor este sub intervalul normal, doza trebuie titrată conform Tabelului 1, până la doza maximă de 2 mg/kg, fără a depăşi 180 mg, administrată la fiecare 2 săptămâni. Pentru pacienţii care nu ating un nivel seric de fosfor mai mare decât limita inferioară a intervalului normal, medicii pot lua în considerare împărţirea dozei totale administrate la fiecare 4 săptămâni şi administrarea acesteia la fiecare 2 săptămâni. Tabel 1: Schema de dozare a burosumab Schema de dozare pentru creşterea treptată a dozei la adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste).
┌──────────┬─────────┬─────────────┬─────────────┬─────────┬─────────┐
│ │Prima │ │ │ │A cincea │
│Doza │creştere │A doua │A treia │A patra │creştere │
│iniţială │a │creştere a │creştere a │creştere │a dozei │
│ │dozei*** │dozei*** │dozei*** │a dozei │(doza │
│ │ │ │ │ │maximă) │
├──────────┼─────────┼─────────────┼─────────────┼─────────┼─────────┤
│Dacă │ │ │ │ │ │
│fosforul │Creştere │ │ │ │ │
│seric │la: │ │ │ │ │
│măsurat la│• 1 mg/kg│Creştere la: │Creştere la: │Creştere │Creştere │
│2 │la │• 1,5 mg/kg │• 2 mg/kg la │la: │la: │
│săptămâni │fiecare 4│la fiecare 4 │fiecare 4 │• 1,5 mg/│• 2 mg/kg│
│după │săptămâni│săptămâni****│săptămâni****│kg fără a│fără a │
│ajustarea │SAU │SAU │SAU │depăşi │depăşi │
│dozei este│• 0,5 mg/│• 0,75 mg/kg │• 1 mg/kg la │180 mg la│180 mg la│
│sub limita│kg la │la fiecare 2 │fiecare 2 │fiecare 2│fiecare 2│
│inferioară│fiecare 2│săptămâni │săptămâni │săptămâni│săptămâni│
│a │săptămâni│ │ │ │ │
│valorilor │ │ │ │ │ │
│normale │ │ │ │ │ │
└──────────┴─────────┴─────────────┴─────────────┴─────────┴─────────┘
* rotunjit la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. ** NU ajustaţi Burosumab mai frecvent decât o dată la 4 săptămâni. *** pentru pacienţii care nu ating un nivel de fosfor seric peste limita inferioară a normalului, se poate lua în considerare împărţirea dozei totale administrate la fiecare 4 săptămâni şi administrarea acesteia la fiecare 2 săptămâni. **** La pacienţii cu greutate corporală mare, dacă doza calculată depăşeşte 180 mg la fiecare 4 săptămâni, se poate trece la o doză împărţită administrată la fiecare 2 săptămâni. Reducerea dozei În cazul în care concentraţia serică a fosfatului depăşeşte limita superioară a intervalului normal, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentraţia serică a fosfatului trebuie reevaluată după 4 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentraţiei serice a fosfatului sub intervalul normal înainte de a reîncepe administrarea burosumab. Atunci când concentraţia serică a fosfatului este sub intervalul normal, tratamentul poate fi reluat la jumătate din doza iniţială, până la o doză maximă de 180 mg, administrată la fiecare 2 săptămâni la adulţi. După reducerea dozei, nivelul seric de fosfor se reevaluează la 2 săptămâni după ajustarea dozei. Dacă nivelul rămâne sub intervalul de referinţă după doza de reiniţiere, doza poate fi ajustată conform instrucţiunilor din Tabelul 1. Concentraţia serică a fosfatului trebuie reevaluată la 2 săptămâni după orice modificare a dozei. Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvenţă mai mare decât la interval de 4 săptămâni. COPII Doza iniţială recomandată pentru pacienţii pediatrici este de 0,4 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la 2 săptămâni, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 10 mg, până la o doză maximă de 2 mg/kg, fără a depăşi 180 mg, administrată tot la fiecare 2 săptămâni. După iniţierea tratamentului cu burosumab, concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie măsurată la interval de 2 săptămâni după administrarea dozei, pe parcursul primelor 3 luni de tratament şi ulterior după caz. În cazul în care concentraţia serică a fosfatului se încadrează în intervalul normal, trebuie menţinută aceeaşi doză * *) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menţine fosfatemia la limita inferioară a normalului. Creşterea dozei Dacă fosforul seric este sub intervalul de referinţă pentru vârstă, doza trebuie titrată conform Tabelului 2, până la o doză maximă de 2 mg/kg administrată la fiecare 2 săptămâni. Doza maximă nu trebuie să depăşească 180 mg. Tabelul 2: Schema de dozare tratament pentru pacienţi pediatrici - creşterea treptată a dozei pentru pacienţi cu greutatea de 10 kg sau mai mult
┌─────────┬────────┬────────┬────────┬────────┐
│Greutate │Doza │Prima │A doua │A treia │
│corporală│iniţială│creştere│creştere│creştere│
│(kg) │(mg) │a dozei │a dozei │a dozei │
│ │ │(mg) │(mg) │(mg) │
├─────────┼────────┼────────┼────────┼────────┤
│10 – 14 │5 │10 │15 │20 │
├─────────┼────────┼────────┼────────┼────────┤
│15 – 18 │5 │10 │20 │25 │
├─────────┼────────┼────────┼────────┼────────┤
│19 – 31 │10 │20 │25 │30 │
├─────────┼────────┼────────┼────────┼────────┤
│32 – 43 │10 │30 │40 │50 │
├─────────┼────────┼────────┼────────┼────────┤
│44 – 56 │20 │40 │50 │70 │
├─────────┼────────┼────────┼────────┼────────┤
│57 – 68 │20 │50 │70 │90 │
├─────────┼────────┼────────┼────────┼────────┤
│69 – 80 │30 │60 │80 │100 │
├─────────┼────────┼────────┼────────┼────────┤
│81 – 93 │30 │70 │100 │120 │
├─────────┼────────┼────────┼────────┼────────┤
│94 – 105 │40 │80 │110 │140 │
├─────────┼────────┼────────┼────────┼────────┤
│106 şi │40 │90 │130 │160 │
│peste │ │ │ │ │
└─────────┴────────┴────────┴────────┴────────┘
Notă: Tabelul arată creşterea dozei până la 1,5 mg/kg. Creşterile ulterioare ale dozei, până la un maxim de 2 mg/kg, fără a depăşi 180 mg, administrate o dată la 2 săptămâni, trebuie calculate de medic. Reducerea dozei Dacă nivelul fosforului seric este peste intervalul de referinţă pentru vârstă, se va amâna următoarea doză şi se va reevalua nivelul fosforului seric după 4 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă nivelul fosforului seric sub intervalul de referinţă pentru vârstă pentru a relua tratamentul cu burosumab. Odată ce nivelul fosforului seric este sub intervalul de referinţă pentru vârstă, tratamentul poate fi reluat la aproximativ jumătate din doza iniţială de pornire, până la o doză maximă de 180 mg administrată la fiecare 2 săptămâni pentru pacienţii pediatrici. După reducerea dozei, se va reevalua nivelul fosforului seric la 4 săptămâni după ajustarea dozei. Dacă nivelul rămâne sub intervalul de referinţă pentru vârstă după doza de reluare, doza poate fi ajustată conform Tabelului 2. Ajustarea dozei Se va reevalua nivelul fosforului seric în post alimentar la 4 săptămâni după ajustarea dozei. Doza de burosumab nu trebuie ajustată mai frecvent decât o dată la 4 săptămâni. Oprirea tratamentului Dacă pacientul urmează un tratament pentru tumora de bază (de exemplu, excizie chirurgicală sau radioterapie), tratamentul cu burosumab trebuie întrerupt, iar nivelul fosforului seric trebuie reevaluat după finalizarea tratamentului. Doza de burosumab trebuie reluată la doza iniţială a pacientului dacă nivelul fosforului seric rămâne sub limita inferioară a normalului. Ajustările dozei se vor face conform Tabelului 2 pentru a menţine fosforul seric în intervalul de referinţă pentru vârstă. ATENŢIONĂRI! ● La pacienţii trataţi cu burosumab au fost raportate creşteri ale concentraţiei calciului seric, inclusiv hipercalcemie severă, şi/sau creşteri ale hormonului paratiroidian ● La pacienţii cu hipercalcemie moderată până la severă (>3,0 mmol/L=12 mg/dl), burosumab nu trebuie administrat până când hipercalcemia nu este tratată şi rezolvată. ● Factori precum hiperparatiroidismul, imobilizarea prelungită, deshidratarea, hipervitaminoza D sau insuficienţa renală pot creşte riscul de hipercalcemie. PARAMETRI DE EVALUARE MINIMĂ ŞI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB Clinici - aceiaşi parametri cu cei de la iniţiere - efectuaţi la 6-12 luni Paraclinici şi explorări complementare
┌────────────┬────────────┬────┬────────────┐
│ │3 luni │6 │Anual │
│ │ │luni│ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│ │la 14 zile │ │ │
│ │după │ │ │
│ │iniţiere; │ │ │
│ │la 14 zile │ │ │
│ │după fiecare│ │ │
│ │modificare a│ │ │
│ │dozei la │ │ │
│ │adulţi; │ │ │
│ │la 4 │ │ │
│ │săptămâni în│ │ │
│ │lunile 2 – 6│ │ │
│ │de tratament│ │ │
│ │la adulţi; │ │ │
│ │la 4 │ │ │
│ │săptămâni în│ │ │
│ │lunile 2-3 │ │ │
│Fosfatemia │şi după │ │ │
│ │fiecare │ │ │
│ │modificare a│ │ │
│ │dozei la │ │ │
│ │copii; │ │ │
│ │la interval │ │ │
│ │de 3 luni │ │ │
│ │după │ │ │
│ │atingerea │ │ │
│ │unor doze │ │ │
│ │constante de│ │ │
│ │burosumab │ │ │
│ │(doze │ │ │
│ │nemodificate│ │ │
│ │timp de 3 │ │ │
│ │luni │ │ │
│ │succesive) │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│ │la 14 zile │ │ │
│ │după │ │ │
│ │iniţiere şi │ │ │
│ │la fiecare │ │ │
│ │modificare a│ │ │
│ │dozei; │ │ │
│ │la interval │ │ │
│ │de 3 luni │ │ │
│Calcemie │după │ │ │
│ │atingerea │ │ │
│ │unor doze │ │ │
│ │constante de│ │ │
│ │burosumab │ │ │
│ │(doze │ │ │
│ │nemodificate│ │ │
│ │timp de 3 │ │ │
│ │luni │ │ │
│ │succesive) │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│Calciurie, │ │ │ │
│fosfaturie, │ │ │ │
│creatinină │ │ │ │
│urinară, pe │ │ │ │
│baza cărora │ │ │ │
│se va │+ │ │ │
│calcula RFG,│ │ │ │
│respectiv │ │ │ │
│raportul │ │ │ │
│calciu/ │ │ │ │
│creatinină │ │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│Fosfatază │+ │ │ │
│alcalină │ │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│PTH │+ │+ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│1,25 (OH)2 │ │+ │ │
│D3 │ │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│25OHD3 │ │+ │+ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│Ecografie │ │ │+ │
│renală │ │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│Consult │ │ │la nevoie │
│stomatologic│ │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│ │ │ │+ sau la │
│ │ │ │nevoie │
│ │ │ │(dureri │
│Consult │ │ │articulare/ │
│ortopedic │ │ │accentuarea │
│ │ │ │deformărilor│
│ │ │ │la evaluări │
│ │ │ │clinice │
│ │ │ │periodice │
└────────────┴────────────┴────┴────────────┘
– Ecografie cardiacă dacă apare HTA – Examen ORL şi audiogramă la nevoie – Imagistică funcţională pentru tumorile neidentificate la cel mult 2 ani – Imagistică anatomică pentru tumorile nerezecabile la 1 an CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA ADULŢILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB 1. Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator. Acesta va colabora, la nevoie, în decizia terapeutică (iniţiere şi monitorizare) cu o echipă multidisciplinară (radiolog, specialist medicina nucleara, ortoped, chirurg etc.). 2. Criterii de apreciere a eficienţei terapiei: ● normalizarea concentraţiei serice de fosfor ● normalizarea concentraţiei fosfatazei alcaline ● ameliorarea simptomatologiei reprezentată de dureri osoase, abcese dentare, apariţia de noi pseudofracturi etc. 3. Situaţii de oprire definitivă a tratamentului: ● complianţă inadecvată sau ● apariţia de reacţii adverse grave sau contraindicaţii ale tratamentului pe parcursul terapiei PRESCRIPTORI: După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la iniţierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menţionate, medici endocrinologi din teritoriu pot continua prescripţia. Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (după consultarea cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării şi a complianţei între evaluări. ANEXA 4 CRITERII CLINICE DE DIAGNOSTIC OSTEOMALACIE ONCOGENĂ ● Durere osoasă difuză - mai frecvent la nivelul şoldurilor, coapselor, coloanei vertebrale şi coastelor ● Slăbiciune musculară - mai pronunţată la nivelul musculaturii proximale (coapse, umeri), ducând la dificultăţi la ridicare sau urcat scări ● Tulburări de mers ● Fracturi de stres - frecvent la nivelul coastelor sau coloanei vertebrale ● Deformări osoase ● Oboseală generalizată - scăderea toleranţei la efort ● Crampe musculare ● Întârzierea creşterii şi statură mică ● Defecte de smalţ dentar şi dentiţie întârziată" 13. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 263, cod (R07AX02): DCI IVACAFTORUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 263, cod (R07AX02): DCI IVACAFTORUM I. INDICAŢII TERAPEUTICE a. în monoterapie pentru tratamentul copiilor cu vârsta mai mare de 12 luni şi având greutate mai mare de 7 kg cât şi adolescenţilor şi adulţilor cu fibroză chistică (FC)/ mucoviscidoză, care prezintă una dintre următoarele mutaţii de sincronizare (mutaţii de clasa III) la nivelul genei CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R. b. în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu vârsta de peste 18 ani, cu fibroză chistică (FC), care prezintă o mutaţie R117H a genei CFTR (vezi specificaţii în tabel 1). c. în asociere cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 2 ani şi peste cu fibroză chistică (FC), care prezintă cel puţin o mutaţie care nu aparţine clasei I a genei regulatorului de conductanţă transmembranara a fibrozei chistice. II. CRITERII DE INCLUDERE ● Pacienţii diagnosticaţi cu fibroză chistică având una din mutaţiile mai sus menţionate ● Vârsta peste 12 luni şi greutatea ≥7 kg dar < 25 kg pentru preparatul sub formă de granule ● Vârsta peste 6 ani şi greutate de cel puţin 25 kg, adolescenţi şi adulţi, pentru preparatul sub formă de comprimate ● Toţi pacienţii trebuie să efectueze testul sudorii cu maxim 6 luni anterior începerii tratamentului ● Test genetic care să confirme prezenţa uneia din mutaţiile menţionate anterior ● Consimţământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienţii sau părinţii respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimţământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere şi de oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. III. CRITERII DE EXCLUDERE ● Pacienţii cu fibroză chistică care nu prezintă una din mutaţiile menţionate anterior ● Refuzul semnării consimţământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. ● Pacienţii cu intoleranţă la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză IV. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI Testul sudorii trebuie efectuat, la 6-8 săptămâni după începerea tratamentului, pentru a determina reducerea valorii clorului sudoral ca indicator de eficienţă şi pentru verificarea complianţei la tratament. Testul sudorii se repetă la 6 luni de la începerea tratamentului şi ulterior anual la acei pacienţi ce rămân în tratamentul cu Ivacaftor, pentru a documenta respectarea aceloraşi cerinţe de eficienţă şi complianţă. a) Absenţa eficienţei tratamentului Se consideră că tratamentul este eficient dacă: - Valoarea obţinută la Testul sudorii scade sub 60 mmol/l sau – Valoarea obţinută la Testul sudorii scade cu cel puţin 30% din valoarea iniţială Notă: în cazul în care testul sudorii iniţial a fost borderline (valori peste limita normalului dar sub 60 mmol/l) eficienţa va fi demonstrată prin creşterea FEV_1 cu cel puţin 5% din valoarea preexistentă (la 1 lună anterior iniţierii tratamentului) după 3 luni de la începerea acestuia, la copilul care poate efectua spirometria. Notă: în cazul în care scăderea valorii testului sudorii nu se evidenţiază, se vor verifica iniţial complianţa la tratament şi corectitudinea recomandărilor (doze, mod de administrare, interval timp, medicaţie concomitentă) şi apoi se va repeta testul sudorii la 1 săptămână interval după aceasta analiza, în vederea aprecierii eficientei. b) Pacient necompliant la evaluările periodice c) Renunţarea la tratament din partea pacientului d) Întreruperea din cauza reacţiilor adverse e) Creşteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN şi sunt asociate cu bilirubină ce creşte de mai mult de 2 ori peste LSN). In aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate şi riscurile posibile ale reluării tratamentului şi se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu. 5. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE Ivacaftor se poate iniţia doar de către medicii cu experienţă în diagnosticarea, evaluarea şi tratamentului fibrozei chistice şi doar la pacienţii cu mutaţiile descrise anterior. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă şi validată, pentru a confirma prezenţa uneia din mutaţiile indicate în criteriile de includere. ● Pentru cazurile ce prezinta varianta poli-T (5T sau 7T dar şi nu 9T) identificate în asociere cu mutaţia R117H la adolescenţii aflaţi la vârstă postpubertală va fi iniţiată terapia doar dacă aceştia prezintă manifestări clinice fenotipice de fibroza chistică sau dacă este evidenţiata anomalia de funcţie a CFTR. Ivacaftor în monoterapie: Pacienţii cu vârsta de cel puţin 6 luni - forma granule
┌────────┬───────────────────┬──────────┐
│ │ │Doza │
│Greutate│Doza │zilnică │
│ │ │totala │
├────────┼───────────────────┼──────────┤
│≥5 kg si│25 mg pe cale orală│50 mg │
│<7 kg │o dată la 12 ore, │ │
├────────┼───────────────────┼──────────┤
│≥7 kg si│50 mg pe cale orală│100 mg │
│<14 kg │o dată la 12 ore │ │
├────────┼───────────────────┼──────────┤
│≥14 kg │75 mg pe cale orală│ │
│si <25 │o dată la 12 ore │150 mg │
│kg │ │ │
└────────┴───────────────────┴──────────┘
Pacienţii cu vârsta de >6 ani şi cu greutate ≥25 kg, un comprimat de 150 mg pe cale orală la interval de 12 ore (doza zilnică totală este de 300 mg). Ivacaftor în asociere: a se vedea protocolul R07AX32 Administrare: Ivacaftor trebuie administrat sincron cu alimente având un conţinut lipidic, la o masă sau gustare la care se asociază enzime pancreatice. Comprimate: Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare. Granule în plic: Fiecare plic este numai pentru folosinţă unică şi trebuie amestecat cu 5 ml de alimente sau lichide adecvate vârstei (piure de fructe, iaurt, lapte). Trebuie consumat integral, preferabil imediat amestecării cu produsul alimentar utilizat ca vehicul pentru medicaţie. În cazul în care nu se consumă imediat, amestecul este stabil timp de o oră. Alimentele sau lichidul utilizate ca vehicul trebuie să fie la o temperatura având valori cel mult egale cu temperatura camerei; nu este permisa amestecarea cu lichide foarte fierbinţi. Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roşii. Contraindicaţii: Ivacaftor nu se administrează la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, la pacienţi cu unele afecţiuni ereditare rare (de tipul intoleranţei la galactoză, deficit total de lactază, sau la aceia care prezinta sindrom de malabsorbţie de glucoză sau galactoză). Administrarea Ivacaftor- tabel 1
┌─────────┬────┬────────┬──────────────┐
│ │ │ │· Copiii având│
│ │ │ │minim 12 luni │
│ │ │ │si minim 7 kg │
│ │ │ │care prezinta │
│ │ │ │una din │
│ │ │ │următoarele │
│ │ │· ≥ 12 │mutaţii │
│ │ │luni │(gating │
│ │ │· │mutations) │
│ │ │Greutate│G551D, G1244E,│
│ │ │≥7 kg si│G1349D, G178R,│
│ │ │<14kg: │G551S, S1251N,│
│ │ │50mg │S1255P, S549N,│
│ │ │granule │S549R. │
│ │ │x2 /zi │· R117H 5T sau│
│ │ │ │7T (dar nu si │
│ │ │ │cei cu 9T) – │
│ │ │ │la acei │
│ │ │ │adolescenţi cu│
│ │ │ │vârstă │
│ │ │ │postpubertală │
│ │ │ │daca : │
│ │ ├────────┼──────────────┤
│ │ │ │Prezintă │
│ │ │· │manifestări │
│ │ │Greutate│clinice │
│ │ │≥14kg si│fenotipice de │
│ │ │<25kg: │fibroza │
│ │ │75mg │chistică sau │
│ │ │granule │evidenţa │
│ │ │x 2/zi │anomaliei de │
│ │ │ │funcţie a CFTR│
│ │ ├────────┼──────────────┤
│ │ │ │· Ca asociere,│
│ │ │ │tripla terapie│
│ │ │ │cu ivacaftor/ │
│ │ │ │tezacaftor/ │
│ │ │ │elexacaftor la│
│ │ │· │pacienţii cu │
│ │ │Greutate│vârsta de 6 │
│ │ │≥ 25 kg │ani şi peste │
│ │ │: 150mg │conform │
│ │ │(sub │protocol │
│ │ │forma │R07AX32 │
│ │ │de │· Nu se │
│ │ │tablete)│recomanda │
│ │ │x 2/zi │celor cu │
│ │ │ │screening │
│ │ │ │pozitiv dar cu│
│ │ │ │diagnostic │
│ │ │ │incert de │
│ │ │ │fibroză │
│ │ │ │chistică │
│ │ ├────────┼──────────────┤
│ │ │ │· Monitorizare│
│ │ │ │· Funcţia │
│ │ │ │hepatică la │
│ │ │ │fiecare 3 │
│ │ │ │luni, în │
│ │ │ │primul an de │
│ │ │ │tratament, │
│ │ │ │apoi anual. │
│ │ │ │· Examen │
│ │ │ │oftalmologic │
│ │ │ │înaintea │
│ │ │ │începerii │
│ │ │ │tratamentului │
│ │ │ │şi ulterior │
│ │ │ │anual la │
│ │ │ │copiii cu │
│· │· │ │vârstă sub 12 │
│Ivacaftor│Oral│ │ani. │
│ │ │ │· Testul │
│ │ │ │sudorii │
│ │ │ │înaintea │
│ │ │ │începerii │
│ │ │ │tratamentului │
│ │ │ │şi la 6-8 │
│ │ │ │săptămâni de │
│ │ │ │la începerea │
│ │ │ │tratamentului,│
│ │ │ │la 6 luni apoi│
│ │ │ │anual. │
│ │ │ │· Elastaza în │
│ │ │ │materii fecale│
│ │ │ │înaintea │
│ │ │ │începerii │
│ │ │ │tratamentului │
│ │ │ │şi ulterior │
│ │ │ │după 6 luni, │
│ │ │ │la copiii cu │
│ │ │ │vârsta între 2│
│ │ │ │si 6 ani. │
│ │ │ │· │
│ │ │ │Administrarea │
│ │ │ │se face la o │
│ │ │ │masă ce │
│ │ │ │conţine │
│ │ │ │grăsimi. │
│ │ │ │· Plicurile │
│ │ │ │(granule) se │
│ │ │ │amestecă cu o │
│ │ │ │linguriţă (5 │
│ │ │ │ml) de │
│ │ │ │alimente – │
│ │ │ │piure fructe, │
│ │ │ │iaurt, lapte │
│ │ │ │sau suc aflate│
│ │ │ │la temperatura│
│ │ │ │camerei. După │
│ │ │ │amestecare se │
│ │ │ │pot administra│
│ │ │ │in maximum 1 │
│ │ │ │oră. │
│ │ │ │· Tabletele se│
│ │ │ │înghit │
│ │ │ │întregi, nu se│
│ │ │ │mestecă , nu │
│ │ │ │se pisează. │
│ │ │ │· Dozele se │
│ │ │ │administrează │
│ │ │ │la circa 12 │
│ │ │ │ore interval. │
│ │ │ │· Nu se │
│ │ │ │administrează │
│ │ │ │cu suc de │
│ │ │ │grape-fruit │
│ │ │ │sau de │
│ │ │ │portocale │
│ │ │ │roşii. │
│ │ │ │· Se verifică │
│ │ │ │întotdeauna │
│ │ │ │posibilele │
│ │ │ │interacţiuni │
│ │ │ │medicamentoase│
│ │ │ │cu tratamentul│
│ │ │ │preexistent │
│ │ │ │sau cu cel │
│ │ │ │recomandat la │
│ │ │ │un moment dat │
│ │ │ │(vezi │
│ │ │ │tabel │
│ │ │ │interacţiuni).│
└─────────┴────┴────────┴──────────────┘
Atenţionări şi precauţii speciale: Dacă pacientul uită să ia o doză, o poate primi în interval de 6 ore de la momentul uzual în care primea respectiva doză şi ar putea să primească doza următoare conform orei prescrise anterior. Dacă pacientul pierde o doză în interval mai mare de 6 ore va primi doar doza următoare. Dozele de Ivacaftor pot fi modificate în cazul asocierii cu medicamente inhibitoare CYP3A şi la pacienţii cu afectare hepatica sau renală semnificativă. În eventualitatea unei creşteri semnificative a transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN şi sunt asociate cu bilirubină ce creşte de mai mult de 2 ori peste LSN), administrarea dozelor trebuie întreruptă şi trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După rezolvarea creşterilor transaminazelor, trebuie să fie evaluat raportul risc/beneficiu al reluării tratamentului.
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Afectare │Doză │
│hepatica │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Uşoară │Nu necesită ajustarea │
│(Child-Pugh │dozei! │
│Class A) │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │· Greutate ≥7 kg si │
│ │<14kg : 50mg (granule) │
│Moderată │x1 /zi │
│(Child-Pugh │· Greutate ≥14kg si │
│Class B) │<25kg: 75mg (granule) │
│ │x1 /zi │
│ │· Greutate ≥25kg: 150mg│
│ │(tablete) x1 /zi │
└──────────────┴───────────────────────┘
Administrarea nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, decât dacă se anticipează că beneficiile vor depăşi riscurile. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 mL/min) sau cu boală renală în stadiul terminal. Interacţiuni medicamentoase
┌──────────────┬────────────┬─────────────┐
│Medicament │Efect asupra│Recomandare │
│ │Ivacaftor │ │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│Rifampicina, │ │ │
│Fenobarbital, │Reduc │ │
│Carbamazepina,│semnificativ│Nu se │
│Fenitoina, │nivelul │asociază │
│Sunătoarea │plasmatic │ │
│(Hypericum │ │ │
│perforatum) │ │ │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │Scăderea │
│ │ │dozei de │
│ │ │Ivacaftor │
│ │ │Se │
│Ketoconazol, │ │administrează│
│Itraconazol, │Cresc │de 2 ori pe │
│Posaconazol, │nivelul │săptămână │
│Voriconazol, │plasmatic │7 kg pana la │
│Telitromicină,│ │< 14 kg = 50 │
│Eritromicina │ │mg │
│ │ │14 kg pana la│
│ │ │< 25 kg = 75 │
│ │ │mg peste 25 │
│ │ │kg = 150 mg │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │Creste │Reducerea │
│Fluconazol │nivelul │dozei la 1 tb│
│ │plasmatic │pe zi │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │Reducerea │
│ │ │dozei la 2 │
│ │Creste │zile pe │
│Claritromicină│nivelul │săptămână sau│
│ │plasmatic │înlocuirea ei│
│ │ │cu │
│ │ │azitromicină │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │Se recomandă │
│ │Ivacaftor │prudenţă, │
│Digoxină, │creşte │asocierea │
│Ciclosporină, │nivelul │determină │
│Everolimus, │plasmatic al│accentuarea │
│Sirolimus, │acestor │efectelor │
│Tacrolimus │medicamente │secundare ale│
│ │ │acestor │
│ │ │medicamente │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │Reduc │ │
│Corticoizi │semnificativ│ │
│doze mari │nivelul │ │
│ │plasmatic │ │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │Monitorizare │
│ │Ivacaftor │INR pentru │
│ │creşte │evaluarea │
│Warfarină şi │nivelul │efectului şi │
│derivaţi │plasmatic al│urmărirea │
│ │acestora │reacţiilor │
│ │ │adverse ale │
│ │ │warfarinei │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│Midazolam, │ │fără │
│Alprazolam, │Fără efect │modificarea │
│Diazepam, │ │dozelor │
│Triazolam │ │ │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│Contraceptive │ │Fără │
│orale │Fără efect │modificarea │
│ │ │dozelor │
└──────────────┴────────────┴─────────────┘
Notă: studiile despre interacţiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienţii adulţi. Cât privesc sarcina şi alăptarea nu există date suficiente. Poate produce ameţeală, deci este necesara prudenţa în timpul condusului. VI. MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU IVACAFTOR (monoterapie) La includerea în Programul de tratament cu IVACAFTOR se documentează în dosarul pacientului: ● Rezultatul analizei genetice care confirmă prezenţa a cel puţin una din mutaţiile pentru care este indicat medicamentul ● Evaluare clinică conform Fişei de evaluare clinică iniţială (anexa 1) Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu Ivacaftor: ● Evaluarea eficienţei tratamentului: 1. Efectuarea testului sudorii la 6-8 săptămâni de tratament sau 2. Efectuarea probelor funcţionale respiratorii la pacientul cu vârstă peste 6 ani şi testul sudorii iniţial sub 60 mmol/l ● Luna a 3-a de la iniţierea tratamentului (anexa 2) plus: 1. Spirometria la pacientul cu vârstă peste 6 ani şi testul sudorii iniţial sub 60 mmol/l 2. Evaluarea complianţei la tratament, verificarea modului de administrare a tratamentului şi al medicaţiei concomitente ce poate interfera cu acţiunea Ivacaftor. ● Luna a 6-a şi a 12-a din primul an de la iniţierea tratamentului - reevaluare într-unul din Centrele de Fibroză chistică/mucoviscidoză - anexa 2. Monitorizarea tratamentului cu Ivacaftor după primul an de la iniţierea acestuia se va face anual conform fisei de monitorizare. Monitorizarea pacientului în tratament cu Ivacaftor va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcţie de gradul de afectare hepatică/renală şi de complicaţiile bolii de fond. Notă: Pentru tratamentul de asociere a Ivacaftor cu tripla terapie ivacaftor/ tezacaftor/elexacaftor a se vedea protocolul R07AX32. VII. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de iniţiere al tratamentului şi vor emite prima prescripţie medicala pentru o perioada de maxim 28 zile de tratament. Este recomandat ca medicii prescriptori să facă parte dintr-o unitate sanitară unde se pot asigura condiţiile necesare monitorizării adecvate pentru aceşti pacienţi. După iniţierea tratamentului, continuarea acestuia se poate face de medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale sau a biletului de ieşire de la medicul coordonator. Recomandarea pentru iniţierea tratamentului se face după evaluarea pacientului şi a dosarului acestuia şi după confirmarea diagnosticului. Se menţionează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament şi 12 luni ulterior, cu reevaluare în vederea continuării). DOSARUL DE INIŢIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente: 1. Datele de identificare (copii după certificat de naştere, carte de identitate); 2. Referat de justificare, parafat şi semnat de medicul specialist/primar pediatru/pneumolog/pneumolog pediatru. 3. Consimţământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 3 a prezentului protocol); A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient pentru acord privind administrarea: [ ] DA [ ] NU 4. Bilet de externare sau scrisoare medicală din unitatea sanitara care să ateste diagnosticul de fibroză chistică / mucoviscidoză. 5. Buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de fibroză chistică cu minim o mutaţie specificată în indicaţiile terapeutice ale preparatului, semnat şi parafat de un medic specialist/primar genetician; 6. Evaluarea iniţială - clinică şi paraclinică (anexa 1 a prezentului protocol); 7. Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice). ANEXA 1 Unitatea sanitara .............................................. Fişa de evaluare iniţială în vederea includerii în tratament cu Ivacaftor a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză
┌────────────────────────┬─────────────┐
│Nume │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Prenume │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data naşterii │ │
│ZZ/LL/AAAA │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data evaluării │ │
│ZZ/LL/AAAA │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Adresa │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Asigurat la CAS │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Telefon, email │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Nume, prenume mama/tata/│ │
│tutore legal │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Diagnostic complet │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Diagnostic genetic- │ │
│mutaţia │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Testul sudorii │ │
│(valoare/tip de aparat) │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Antecedente personale │ │
│fiziologice │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Antecedente personale │ │
│patologice semnificative│ │
│(afectare pulmonară, │ │
│digestivă, complicaţii) │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Date clinice Greutate, │ │
│Lungime, examen clinic │ │
│general - elemente │ │
│patologice │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│ │obligatorii │
│Date paraclinice │la iniţierea │
│ │tratamentului│
├────────────────────────┼─────────────┤
│Testul sudorii ( cu │ │
│maxim 6 luni anterior) │ │
│valoare/tip aparat │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Test genetic │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│TGO │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│TGP │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Bilirubină │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Uree serică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Creatinină serică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Ecografie hepatică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Spirometrie │La pacientul │
│ │peste 6 ani │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data efectuării │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│FVC │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│FEV1 │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Elastaza în materii │ │
│fecale (pacient cu │ │
│vârsta 2-6 ani) │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Examen oftalmologic │ │
└────────────────────────┴─────────────┘
SE RECOMANDĂ: Ivacaftor - forma farmaceutică............... doza:......................... Perioada....................... Medic: Semnătura, parafă: Data completării Fişei de iniţiere: ANEXA 2 Fişa de monitorizare a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză în tratament cu Ivacaftor Unitatea Sanitara ............................................ Tip evaluare [ ] 6 luni; [ ]12 luni; Anul iniţierii tratamentului cu Ivacaftor
┌────────────────────────────┬─────────┐
│Nume │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Prenume │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Data naşterii │ │
│ZZ/LL/AAAA │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Data evaluării │ │
│ZZ/LL/AAAA │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Adresa │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Asigurat la CAS │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Telefon, email │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Nume, prenume mama/tata/ │ │
│tutore legal │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Diagnostic complet │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Date clinice Greutate, │ │
│Lungime, examen clinic │ │
│general - elemente │ │
│patologice │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Date paraclinice │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Testul sudorii * (valoare/ │ │
│tip aparat) │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│TGO │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│TGP │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Bilirubină │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Uree serică │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Creatinină serică │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Ecografie hepatică# │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│ │La │
│Spirometrie │pacientul│
│ │peste 6 │
│ │ani │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Data efectuării │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│FVC │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│FEV1 │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Elastaza în materii fecale │ │
│(pacient cu vârsta 2-6 ani) │ │
│** │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Examen oftalmologic *** │ │
└────────────────────────────┴─────────┘
*la 6 luni de la iniţiere şi ulterior anual **la 6 luni de la iniţiere până la 6 ani ***la iniţiere şi apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani # la 6 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual. La pacientul care are afectare hepatică - la 3 luni SE RECOMANDĂ: [ ] [ ] Continuarea tratamentului cu Ivacaftor - forma farmaceutică.................. doza: ............. perioada............. [ ] [ ] Întreruperea tratamentului cu Ivacaftor Medic curant: Semnătură, parafă: Data completării Fişei de monitorizare: ANEXA 3 FORMULAR PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI CU FIBROZA CHISTICĂ ELIGIBIL PENTRU TRATAMENT CU IVACAFTOR-monoterapie Subsemnatul(a) .............................., cu CI/BI ......................... pacient/părinte/tutore legal al copilului ................. cu CNP ........................... diagnosticat cu fibroză chistică şi cu minim o mutaţie (G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R sau R117H - pacient adult care îndeplineşte criteriile de includere) am fost informat de către privind tratamentul medical al bolii cu Ivacaftor (Kaydeco). Kalydeco este un medicament care conţine substanţa activă Ivacaftor. Ivacaftor este disponibil sub formă comprimate filmate de 150 mg, 75 mg şi plicuri de 25 mg, 50 mg sau 75 mg Ivacaftor. Ivacaftor în monoterapie se utilizează în tratamentul pacienţilor cu fibroză chistică cu vârste de peste 12 luni şi adulţi care au una din mutaţiile descrise anterior şi care modifică transportul normal al clorului şi respectiv al sodiului la nivelul canalelor specifice (potenţiator). Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Ivacaftor de către Agenţia Europeană a Medicamentului pentru fibroza chistică / mucoviscidoză. ● Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse. Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecţii căi respiratorii superioare, rinofaringită, cefalee, ameţeală, odinofagie, congestie nazală, dureri abdominale, diaree, creşterea transaminazelor, erupţie cutanata, suprainfecţii bacteriene. ● Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinnitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare , congestie sinuzală, hiperemie faringiană, greaţă, formaţiuni la nivelul sânilor. ● Reacţii adverse mai rar întâlnite: hiperemia timpanului, inflamaţie de glandă mamară (mastita), durere sau inflamaţie la nivelul mamelonului. ● Tratamentul cu Ivacaftor (Kalydeco) nu este indicat la copii cu vârsta sub 12 luni, dacă pacientul este alergic la Ivacaftor sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primeşte tratament cu rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina. ● Ivacaftor poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. ● Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteţi părinte de pacient) primiţi sau s-ar putea să primiţi alte medicamente concomitent cu Ivacaftor. ● Spuneţi medicului dacă primiţi dvs sau copilul dvs (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente:
┌──────────────┬────────────────────┬──┐
│Medicament │Indicaţie │Da│
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Rifampicina │Tratamentul │ │
│ │tuberculozei │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Fenobarbital, │inducerea somnului, │ │
│Carbamazepina,│prevenirea │ │
│Fenitoina │convulsiilor │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Ketoconazol, │ │ │
│Itraconazol, │Tratamentul │ │
│Posaconazol, │infecţiilor fungice │ │
│Fluconazol │ │ │
│Voriconazol, │ │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Claritromicină│Tratamentul │ │
│Eritromicină │infecţiilor │ │
│ │bacteriene │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Tratamentul sau │ │
│Digoxină │prevenţia │ │
│ │insuficienţei │ │
│ │cardiace │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Ciclosporină, │Tratament │ │
│Everolimus, │imunosupresiv │ │
│Sirolimus, │specific post │ │
│Tacrolimus │transplant de organ,│ │
│ │anti tumorale │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Tratamentul │ │
│Corticoizi │afecţiunilor │ │
│doze mari │inflamatorii │ │
│ │asociate, │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Profilaxia │ │
│Parafină şi │embolismului, │ │
│derivaţi │tulburări de ritm │ │
│ │cardiac │ │
└──────────────┴────────────────────┴──┘
Aceste medicamente influenţează eficienţa Ivacaftor şi necesită modificarea dozelor şi respectiv monitorizare specială. Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Ivacaftor şi periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecţiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcţiile hepatice şi renale, funcţia pulmonară şi afectarea oftalmologică (la 3 luni, 6 luni, la 12 luni şi ulterior la 12 luni sau atunci când consideră necesar). Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienţei şi a posibilelor reacţii adverse ale terapiei cu Ivacaftor, am obligaţia de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 6-8 săptămâni, apoi la 3, 6, 12 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual şi să respect protocolul de tratament şi supraveghere, aşa cum a fost publicat şi explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluţia stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant. În situaţia în care în mod nejustificat nu voi respecta obligaţiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, care mi-au fost comunicate de către medicul curant acesta are dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament, aşa cum este stipulat în protocolul terapeutic. În cazul în care evoluţia clinică este nefavorabilă sau nu se îndeplinesc criteriile de eficienţă, medicul curant poate opta pentru întreruperea tratamentului cu Ivacaftor. Sunt de acord să respect condiţiile de includere în programul de tratament cu Ivacaftor. Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic şi de către asistenta medicală privind modul de administrare. După iniţierea tratamentului, în termen de maxim 14 zile mă oblig să mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie). Pacient Semnătura: Părinte/Tutore legal: Semnătura: Medic curant: Semnătură:" 14. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 315 cod (R07AX32): DCI IVACAFTORUM + TEZACAFTORUM + ELEXACAFTORUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 315 cod (R07AX32): DCI IVACAFTORUM + TEZACAFTORUM + ELEXACAFTORUM I. INDICAŢII TERAPEUTICE IVACAFTORUM+ TEZACAFTORUM+ELEXACAFTORUM (IVA/TEZ/ELX) este indicat, în cadrul unei scheme de administrare în asociere cu ivacaftor 59,5 mg, 75 mg sau 150 mg la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste cu fibroză chistică care prezintă cel puţin o mutaţie care nu aparţine clasei I a genei regulatorului de conductanţă transmembranara a fibrozei chistice. II. CRITERII DE INCLUDERE ● Pacienţii diagnosticaţi cu fibroză chistică având mutaţia mai sus menţionată ● Vârsta de 2 ani şi peste ● Test genetic care să confirme prezenţa cel putin o mutaţie care nu aparţine clsei Ia genei regulatorului de conductanţă transmembranara a fibrozei chistice. ● Consimţământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienţii sau părinţii respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimţământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere şi de oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. III. CRITERII DE EXCLUDERE ● Vârsta sub 2 ani ● Pacienţii cu fibroză chistică care prezintă doar o mutaţie care aparţine clasei I a genei regulatorului de conductanţă transmembranara a fibrozei chistice. ● Refuzul semnării consimţământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. ● Pacienţii cu intoleranţă la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză( componenta ivacaftor) IV. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI ● Pacient necompliant la evaluările periodice ● Renunţarea la tratament din partea pacientului ● Întreruperea din cauza reacţiilor adverse ● Absenţa eficienţei Se consideră că tratamentul este eficient dacă se constată: - Scăderea valorii obţinute la testul sudorii cu 20 mmol/l sau cu cel puţin 20 % din valoarea iniţială sau – creşterea FEV_1 cu cel puţin 5% din valoarea preexistentă la spirometria de la 12 luni – Reducerea cu 20% a exacerbărilor pulmonare – Îmbunătăţirea BMI ● Creşteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN şi sunt asociate cu bilirubină ce creşte de mai mult de 2 ori peste LSN). In aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate şi riscurile posibile ale reluării tratamentului şi se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu. V. DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE Forma de prezentare Kaftrio 60 mg/40/ mg /80 mg granule -plicuri Kaftrio 75 mg /50mg /100 mg granule -plicuri Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimate filmate Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimate filmate IVA/TEZ/ELX se poate iniţia doar de către medicii prescriptori. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă şi validată, pentru a confirma prezenţa mutaţiei indicate în criteriile de includere. Tabel 1. Administrare IVA/TEZ/ELX în terapie combinată cu Ivacaftor
┌──────┬───────────────────┬───────────┐
│Varsta│Doza de dimineata │Doza de │
│ │ │seara │
├──────┼───────────────────┼───────────┤
│ │1 plic granule │1 plic │
│2-6 │continând fiecare │granule │
│ani, │ivacaftor 60 mg/ │conţinând │
│<14 kg│tezacaftor 40 mg/ │fiecare │
│ │elexacaftor 80 mg │ivacaftor │
│ │ │59,5 mg │
├──────┼───────────────────┼───────────┤
│ │1 plic granule │1 plic │
│2- 6 │continând fiecare │granule │
│ani │ivacaftor 75 mg/ │conţinând │
│≥ 14 │tezacaftor 50 mg/ │fiecare │
│kg │elexacaftor 100 mg │ivacaftor │
│ │ │75 mg │
├──────┼───────────────────┼───────────┤
│6 ani │Două comprimate, │Un │
│şi < │conţinând fiecare │comprimat │
│12 \u-10187?u-9138?\u-10187?u-9125?\u-10187?u-9130?│ivacaftor 37,5 mg/ │conţinând │
│cu G ≥│tezacaftor 25 mg/ │ivacaftor │
│30\u-10187?u-9128?\u-10187?u-9132? │elexacaftor 50 mg │75 mg │
├──────┼───────────────────┼───────────┤
│6 ani │Două comprimate, │Un │
│şi < │conţinând fiecare │comprimat │
│12 \u-10187?u-9138?\u-10187?u-9125?\u-10187?u-9130?│ivacaftor 75 mg/ │conţinând │
│cu G ≥│tezacaftor 50 mg/ │ivacaftor │
│30 kg │elexacaftor 100 mg │150 mg │
├──────┼───────────────────┼───────────┤
│ │Două comprimate, │Un │
│≥12 │conţinând fiecare │comprimat │
│ani │ivacaftor 75 mg/ │conţinând │
│ │tezacaftor 50 mg/ │ivacaftor │
│ │elexacaftor 100 mg │150 mg │
└──────┴───────────────────┴───────────┘
Administrare: IVA/TEZ/ELX trebuie administrat sincron cu alimente având un conţinut lipidic, la o masă sau gustare la care se asociază enzime pancreatice. Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare. Plicurile se dizolva în alimente semisolide sau lichide ( piure de fructe, iaurt, lapte, budinca), la temperatura camerei , condiţie în care amestecul este stabil 1 ora. Doza de dimineaţă şi cea de seară trebuie luate la interval de aproximativ 12 ore, cu alimente care conţin lipide Doză omisă Dacă au trecut 6 ore sau mai puţin de la doza de dimineaţă sau de seară omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil şi să continue conform schemei iniţiale. Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la: ● doza de dimineaţă omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil şi nu trebuie să ia doza de seară. Următoarea doză de dimineaţă programată trebuie luată la ora obişnuită. ● doza de seară omisă, pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Următoarea doză de dimineaţă programată trebuie luată la ora obişnuită. Doza de dimineaţă şi cea de seară nu trebuie administrate în acelaşi timp. IVA/TEZ/ELX nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roşii. Contraindicaţii: IVA/TEZ/ELX nu se administrează la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Atenţionări şi precauţii speciale: La administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, fluconazol, eritromicină, verapamil) sau inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină şi claritromicină), doza trebuie redusă conform Tabelului 2.
┌────────────────────────────────────────────────────┐
│Tabelul 2. Planul de administrare a dozelor pentru │
│administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi şi│
│puternici ai CYP3A │
├────────────────────────────────────────────────────┤
│Inhibitori moderaţi ai CYP3A │
├─────────┬──────────┬─────────┬──────────┬──────────┤
│ │Ziua 1 │Ziua 2 │Ziua 3 │Ziua 4* │
├─────────┼──────────┼─────────┼──────────┼──────────┤
│ │Două │Un │Două │Un │
│ │comprimate│comprimat│comprimate│comprimat │
│Doza de │de IVA/TEZ│de IVA │de IVA/TEZ│de IVA │
│dimineaţă│/ELX │ │/ELX │ │
│ ├──────────┼─────────┼──────────┼──────────┤
│ │1 plic IVA│1 plic │1 plic IVA│1 plic IVA│
│ │/TEZ/ELX │IVA │/TEZ/ELX │ │
├─────────┼──────────┴─────────┴──────────┴──────────┤
│Doza de │Nici o doză │
│seară ^ │ │
├─────────┴──────────────────────────────────────────┤
│* Se continuă administrarea dozelor cu două │
│comprimate de IVA/TEZ/ELX şi un comprimat de IVA în │
│zile alternative. │
│^ Doza de seară de un comprimat /plic de IVA nu │
│trebuie administrată. │
├────────────────────────────────────────────────────┤
│Inhibitori puternici ai CYP3A │
├─────────┬──────────┬─────────┬──────────┬──────────┤
│ │Ziua 1 │Ziua2 │Ziua3 │Ziua 4# │
├─────────┼──────────┼─────────┼──────────┼──────────┤
│ │Două │ │ │Două │
│ │comprimate│Nici o │Nici o │comprimate│
│Doza de │de IVA/TEZ│doză │doză │de IVA/TEZ│
│dimineată│/ELX │ │ │/ELX │
│ ├──────────┴─────────┴──────────┴──────────┤
│ │1 plic IVA/TEZ/ELX de 2 ori pe săptămână │
│ │la interval de 3-4 zile │
├─────────┼──────────────────────────────────────────┤
│Doza de │Nici o doză │
│seară^ │ │
├─────────┴──────────────────────────────────────────┤
│# Se continuă administrarea dozelor cu două │
│comprimate de IVA/TEZ/ELX de două ori pe săptămână, │
│la interval de aproximativ 3 până la 4 zile. │
│^ Doza de seară de un comprimat /plic de IVA nu │
│trebuie administrată. │
└────────────────────────────────────────────────────┘
Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii vârstnici Insuficienţă hepatică Nu se recomandă tratamentul la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, utilizarea Kaftrio trebuie avută în vedere numai atunci când există o indicaţie medicală clară şi se preconizează că beneficiile depăşesc riscurile. Dacă este utilizat, trebuie să se administreze cu precauţie, într-o doză redusă (vezi Tabelul 3). Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C), însă se preconizează ca expunerea să fie mai mare decât la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie trataţi cu Kaftrio. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh clasa A). Tabelul 3: Recomandări de utilizare la pacienţii cu insuficienţă hepatică
┌─────────┬───────────┬──────────────┬───────────┐
│ │Uşoară │Moderată │Severă │
│ │(Child-Pugh│(Child-Pugh │(Child-Pugh│
│ │clasa A) │clasa B)* │clasa C) │
├─────────┼───────────┼──────────────┼───────────┤
│ │ │Nu se │ │
│ │ │recomandă │ │
│ │ │administrarea*│ │
│ │ │Dacă este │ │
│ │ │utilizat: │ │
│ │ │alternaţi în │ │
│ │ │fiecare zi │ │
│ │ │între │ │
│ │Nicio │administrarea │ │
│ │ajustare a │de două │ │
│ │dozei │comprimate de │ │
│ │-două │IVA/TEZ/ELX şi│ │
│Dimineaţa│comprimate │un comprimat │Nu trebuie │
│ │de IVA/TEZ/│de │utilizat │
│ │ELX │IVA/TEZ/ELX │ │
│ │-un plic ├──────────────┤ │
│ │IVA/TEZ/ELX│Ziua 1-3 – │ │
│ │ │1plic IVA/TEZ/│ │
│ │ │ELX │ │
│ │ │Ziua 4- nu se │ │
│ │ │admnistrează │ │
│ │ │Ziua 5-6- │ │
│ │ │1plic IVA/TEZ/│ │
│ │ │ELX │ │
│ │ │Ziua 7- nu se │ │
│ │ │admnistrează │ │
├─────────┼───────────┼──────────────┼───────────┤
│ │Nicio │ │ │
│ │ajustare a │Nici un │ │
│Seara │dozei (un │comprimat / │Nu trebuie │
│ │comprimat /│plic de IVA │utilizat │
│ │1 plic de │ │ │
│ │IVA) │ │ │
├─────────┴───────────┴──────────────┴───────────┤
│* La pacienţii cu insuficienţă hepatică │
│moderată, utilizarea IVA/TEZ/ELX trebuie avută │
│în vedere numai atunci când există o nevoie │
│medicală evidentă şi se preconizează că │
│beneficiile depăşesc riscurile. │
└────────────────────────────────────────────────┘
Insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată. Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal. Pacienţi după un transplant de organ Nu s-a studiat administrarea IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la pacienţii cu FC cărora li s-a efectuat un transplant de organ. Prin urmare, utilizarea la pacienţi cu transplant nu este recomandată. Tabel 4. Interacţiuni medicamentoase
┌───────────────────────┬────────────┬────────────┐
│Medicament │Efect asupra│Recomandare │
│ │IVA/TEZ/ELX │ │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│Rifampicina, │ │ │
│Fenobarbital, │Reduc │ │
│Carbamazepina, │semnificativ│Nu se │
│Fenitoina, Sunătoarea │nivelul │asociază │
│(Hypericum │plasmatic │ │
│perforatum) │ │ │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│Ketoconazol, │ │Inhibitori │
│Itraconazol, │Cresc │puternici ai│
│Posaconazol, │nivelul │CYP3A- vezi │
│Voriconazol, │plasmatic │recomandări │
│Telitromicină, │ │tabel 2 │
│Claritromicină │ │ │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│ │ │Inhibitori │
│ │Creste │moderaţi ai │
│Fluconazol,eritromicină│nivelul │CYP3A-vezi │
│ │plasmatic │recomandări │
│ │ │tabel 2 │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│ │ │Se recomandă│
│ │ │prudenţă, │
│ │creşte │asocierea │
│Digoxină, Ciclosporină,│nivelul │determină │
│Everolimus, Sirolimus, │plasmatic al│accentuarea │
│Tacrolimus │acestor │efectelor │
│ │medicamente │secundare │
│ │ │ale acestor │
│ │ │medicamente │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│ │ │Monitorizare│
│ │ │INR pentru │
│ │creşte │evaluarea │
│Warfarină şi derivaţi │nivelul │efectului şi│
│ │plasmatic al│urmărirea │
│ │acestora │reacţiilor │
│ │ │adverse ale │
│ │ │warfarinei │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│ │ │Fără │
│Contraceptive orale │Fără efect │modificarea │
│ │ │dozelor │
└───────────────────────┴────────────┴────────────┘
Notă: studiile despre interacţiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienţii adulţi. Cât privesc sarcina şi alăptarea nu există date suficiente. Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea IVA/TEZ/ELX în timpul sarcinii. In ceea ce priveşte alăptarea nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu IVA/TEZ/ELX având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. obţinute din sarcini). Poate produce ameţeală, deci este necesara prudenţa în timpul condusului. Tabelul 5. Reacţii adverse
┌─────────────────────────────────────────────────┐
│ │
├──────────────────┬──────────────────┬───────────┤
│Clasificarea │ │ │
│MedDRA pe aparate,│Reacţii adverse │Frecvenţă │
│sisteme şi organe │ │ │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Infecţie a │ │
│ │tractului │foarte │
│Infecţii şi │respirator │frecvente │
│infestări │superior*, │ │
│ │rinofaringită │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Rinită*, gripă* │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│Tulburări │ │ │
│metabolice şi de │Hipoglicemie* │frecvente │
│nutriţie │ │ │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│Tulburări ale │Cefalee*, │foarte │
│sistemului nervos │ameţeală* │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Durere auriculară,│ │
│ │disconfort │ │
│ │auricular, │ │
│ │tinitus, hiperemia│frecvente │
│Tulburări acustice│membranei │ │
│şi vestibulare │timpanice, │ │
│ │tulburare │ │
│ │vestibulară │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Congestie │mai puţin │
│ │auriculară │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Durere │foarte │
│ │orofariangiană, │frecvente │
│ │congestie nazală* │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│Tulburări │Rinoree*, │ │
│respiratorii, │congestie │ │
│toracice şi │sinusală, eritem │frecvente │
│mediastinale │faringian, │ │
│ │respiraţie │ │
│ │anormală* │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Respiraţie │mai puţin │
│ │şuierătoare* │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Diaree*, durere │foarte │
│ │abdominală* │frecvente │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│Tulburări │Greaţă, durere │ │
│gastro-intestinale│abdominală în │ │
│ │cadranul │frecvente │
│ │superior*, │ │
│ │flatulenţă* │ │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Creşteri ale │foarte │
│ │valorilor │frecvente │
│ │transaminazelor │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Alanin │ │
│ │aminotransferază │ │
│ │crescută*, │frecvente │
│ │aspartat │ │
│Tulburări │aminotransferază │ │
│hepatobiliare │crescută* │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │ │cu │
│ │Leziune hepatica++│frecvenţă │
│ │ │necunoscută│
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Creşteri ale │cu │
│ │bilirubinei │frecvenţă │
│ │totale++ │necunoscută│
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│Afecţiuni cutanate│Erupţie cutanată │foarte │
│şi ale ţesutului │tranzitorie* │frecvente │
│subcutanat ├──────────────────┼───────────┤
│ │Acnee*, prurit* │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Formaţiune mamară │frecvente │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│Tulburări ale │Inflamaţia │ │
│aparatului genital│sânului, │ │
│şi sânului │ginecomastie, │mai puţin │
│ │tulburări │frecvente │
│ │mamelonare, durere│ │
│ │mamelonară │ │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Prezenţa de │foarte │
│ │bacterii în spută │frecvente │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│Investigaţii │Creatinfosfokinază│frecvente │
│diagnostice │sanguină crescută*│ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Tensiune arterială│mai puţin │
│ │crescută* │frecvente │
├──────────────────┴──────────────────┴───────────┤
│*Reacţii adverse observate în timpul studiilor │
│clinice cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. │
│++Raportare de leziune hepatică (creşteri ale │
│valorilor ALT şi AST şi ale bilirubinei totale) │
│provenită din datele după punerea pe piaţă pentru│
│IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Aceasta a inclus,│
│de asemenea, insuficienţă hepatică ce a dus la │
│transplant la un pacient cu ciroză şi │
│hipertensiune portală preexistente. Frecvenţa nu │
│poate fi estimată din datele disponibile. │
└─────────────────────────────────────────────────┘
VI. MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU IVACAFTORUM+TEZACAFTORUM+ELEXACAFTORUM La includerea în Programul de tratament cu IVA/TEZ/ELX se va completa Fişa de evaluare clinică iniţială (anexa 1) la care se vor anexa documentele medicale care confirmă diagnosticul pacientului (test genetic, testul sudorii, scrisoare medicală). Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu IVA/TEZ/ELX: ● Iniţierea tratamentului (anexa 1) ● Luna a 1/3/6/9/ a de la iniţierea tratamentului (anexa 2), datele fiind completate conform planului de monitorizare ● Luna a 12 -1 şi ulterior anual (anexa 3) ● Evaluarea complianţei la tratament, verificarea modului de administrare a tratamentului şi al medicaţiei concomitente ce poate interfera cu acţiunea IVA/TEZ/ELX, precum şi prezenţa efectelor adverse, se vor efectua la fiecare vizită de monitorizare. Monitorizarea pacientului în tratament cu IVA/TEZ/ELX va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcţie de gradul de afectare hepatică/renală şi de complicaţiile bolii de fond. VII. PRESCRIPTORI Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de iniţiere al tratamentului şi vor emite prima prescripţie medicală pentru o perioada de maxim 28 zile de tratament. După iniţierea tratamentului, continuarea acestuia se poate face de medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale sau a biletului de ieşire. Recomandarea pentru iniţierea tratamentului se face după evaluarea pacientului şi a dosarului acestuia şi după confirmarea diagnosticului. Se menţionează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament şi 12 luni ulterior , cu reevaluare în vederea continuării). DOSARUL DE INIŢIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente: 1. Datele de identificare (copii după certificat de naştere, carte de identitate); 2. Consimţământul informat al părintelui (tutorele legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 4 a prezentului protocol); 3. A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient pentru acord privind administrarea: [ ] DA [ ] NU 4. Bilet de externare sau scrisoare medicală care să ateste diagnosticul de fibroză chistică / mucoviscidoză şi indicaţia de tratament. 5. Buletin de testare genetică care să ateste mutaţia specificată în indicaţiile terapeutice ale preparatului 6. Evaluarea iniţială - clinică şi paraclinică (anexa 1 a prezentului protocol); 7. Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeuti ANEXA 1 Unitatea sanitară .............................................. Fişa de evaluare iniţială în vederea includerii în tratament cu IVA/TEZ/ELX a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză
┌────────────────────────┬─────────────┐
│Nume │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Prenume │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data naşterii ZZ/LL/AAAA│ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data evaluării ZZ/LL/ │ │
│AAAA │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Adresa │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Asigurat la CAS │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Telefon, email │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Nume, prenume mama/ tata│ │
│/ tutore legal │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Diagnostic complet │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Diagnostic genetic- │ │
│mutaţii │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Antecedente personale │ │
│patologice semnificative│ │
│(afectare pulmonară, │ │
│digestivă, │ │
│complicaţii),declin │ │
│FEV1, frecvenţa │ │
│exacerbărilor pulmonare │ │
│în ultimii 2 ani │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Date clinice Greutate, │ │
│Lungime, IMC, TA, examen│ │
│clinic general - │ │
│elemente │ │
│patologice │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│ │obligatorii │
│Date paraclinice │la iniţierea │
│ │tratamentului│
├────────────────────────┼─────────────┤
│Testul sudorii valoare/ │ │
│tip aparat │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│TGO │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│TGP │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Bilirubină │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│hemogramă │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│CK │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Uree serică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Creatinină serică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Examen spută │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Ecografie hepatică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Spirometrie /data │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│FVC │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│FEV1 │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Examen oftalmologic * │ │
└────────────────────────┴─────────────┘
*la iniţiere şi apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani SE RECOMANDĂ: IVA/TEZ/ELX ( KAFTRIO) + IVACAFTOR
┌──────────────────────────────────────┐
│Doza: …………………….. │
├──────────────────────────────────────┤
│Perioada: ………………….. │
├────────────────────────┬─────────────┤
│Doza: │Perioada: │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Medic: │Semnătura, │
│ │parafă: │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data completării Fişei │ │
│de iniţiere: │ │
└────────────────────────┴─────────────┘
ANEXA 2 Fişa de monitorizare a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză în tratament cu IVA/TEZ/ELX Unitatea sanitară ...................................... Tip evaluare [ ] 1 luni; [ ] 3 luni; [ ] 6 luni; [ ] 9 luni;
┌─────────────────────────────────────┬┐
│Nume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Prenume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data naşterii ZZ/LL/AAAA ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data evaluării ZZ/LL/AAAA ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Adresa ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Asigurat la CAS ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Telefon, email ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Nume, prenume mama/ tata/ tutore ││
│legal ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Diagnostic complet ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Istoric -afectare pulmonară, ││
│digestivă, complicaţii,declin FEV1, ││
│frecvenţa exacerbărilor pulmonare – ││
│număr,interval între 2 ││
│evenimente,număr spitalizări ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date clinice Greutate, Lungime, ││
│IMC,TA,examen clinic general - ││
│elemente patologice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date paraclinice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Testul sudorii * (valoare/tip aparat)││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGO ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGP ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Bilirubină ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Uree serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Creatinină serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Examen spută ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Ecografie hepatică# ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Spirometrie ^a ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data efectuării ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FVC ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FEV1 ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Elastaza în materii fecale ** ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Examen oftalmologic *** ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Evenimente adverse, efecte secundare ││
│, intrerupere tratament – motiv, ││
│perioadă ││
└─────────────────────────────────────┴┘
^aDaca FEV1 < 40 % - test mers 6 minute la 6 luni şi la 12 luni * anual **la 12 luni de la iniţiere şi ulterior anual ***la iniţiere şi apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani # la 3 luni la pacientul care are afectare hepatică , la 6 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual SE RECOMANDĂ: [ ] Continuarea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX + Ivacaftor doza: ................... perioada................... [ ] Întreruperea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX+Ivacaftor Medic : Semnătură, parafă: Data completării fişei: ANEXA 3 Fişa de monitorizare a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză în tratament cu IVA/TEZ/ELX Unitatea sanitară .................................... Tip evaluare [ ] 12 luni de la iniţiere/ [ ]anual Anul iniţierii tratamentului cu IVA/TEZ/ELX
┌─────────────────────────────────────┬┐
│Nume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Prenume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data naşterii ││
│ZZ/LL/AAAA ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data evaluării ││
│ZZ/LL/AAAA ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Adresa ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Asigurat la CAS ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Telefon, email ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Nume, prenume mama/ tata/ tutore ││
│legal ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Diagnostic complet ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Istoric -afectare pulmonară, ││
│digestivă, complicaţii,declin FEV1, ││
│frecvenţa exacerbărilor pulmonare ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date clinice Greutate, Lungime, ││
│TA,examen clinic general - elemente ││
│patologice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date paraclinice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Testul sudorii (valoare/tip aparat) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGO ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGP ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Bilirubină ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Uree serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Creatinină serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Examen spută ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Ecografie hepatică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Spirometrie ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data efectuării ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FVC ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FEV1 ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Elastaza în materii fecale ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Examen oftalmologic ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Evenimente adverse, efecte secundare ││
│, ││
│intrerupere tratament – motiv, ││
│perioadă ││
└─────────────────────────────────────┴┘
SE RECOMANDĂ: [ ] Continuarea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX, doza: .................. perioada......... + IVACAFTOR doza...... perioada......... [ ] Întreruperea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX+IVACAFTOR
┌────────┬──────────────────────┬──────┐
│Medic: │Semnătură, parafa │Data: │
└────────┴──────────────────────┴──────┘
ANEXA 4 FORMULAR PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI CU FIBROZA CHISTICĂ ELIGIBIL PENTRU TRATAMENT CU IVA/TEZ/ELX Subsemnatul(a) ................................, cu CI/BI..........................pacient /părinte/tutore legal al copilului................... cu CNP ............ diagnosticat cu fibroză chistică şi genotip DF508 ( minim) am fost informat de către .......................... privind tratamentul medical al bolii cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu Ivacaftor. Kaftrio este un medicament care conţine substanţele active () ivacaftor (ivacaftorum) 37,5 mg/tezacaftor (tezacaftorum) 25 mg şi elexacaftor (elexecaftorum) 50 mg comprimate filmate sau () ivacaftor (ivacaftorum) 75 mg, tezacaftor (tezacaftorum) 50 mg şi elexacaftor (elexacaftorum) 100 mg sub formă de comprimate () ivacaftor (ivacaftorum) 60 mg, tezacaftor (tezacaftorum) 40 mg şi elexacaftor (elexacaftorum) 80 mg sub formă de granule () ivacaftor (ivacaftorum) 75mg, tezacaftor (tezacaftorum) 50 mg şi elexacaftor (elexacaftorum) 100 mg sub formă de granule Kaftrio se utilizează în asociere cu Kalydeco (Ivacaftor) în tratamentul pacienţilor cu fibroză chistică cu vârste de 2 ani şi peste care au mutaţii descrise anterior. Efectul combinat al ELX, TEZ şi IVA este creşterea cantităţii şi funcţiei CFTR-F508del la nivelul suprafeţei celulei, ceea ce are ca rezultat o creştere a activităţii CFTR.Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării de către Agenţia Europeană a Medicamentului a acestui medicament pentru fibroza chistică / mucoviscidoză. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse. Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecţie a tractului respirator superior, rinofaringită, cefalee, ameţeală, durere orofariangiană, congestie nazală, diaree, durere abdominală, creşteri ale valorilor transaminazelor, erupţie cutanată tranzitorie, prezenţa de bacterii în spută Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinnitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare , congestie sinuzală, hiperemie faringiană, greaţă, formaţiuni la nivelul sânilor,hipoglicemie,durere abdominală în etajul superior,flatulenţă, acnee, prurit, creatinfosfokinază sanguină crescută. Reacţii adverse mai rar întâlnite: hiperemia timpanului, inflamaţie de glandă mamară (mastita), durere sau inflamaţie la nivelul mamelonului, wheezing, creştere tensiune arterială. Tratamentul cu Kaftrio nu este indicat la copii cu vârsta sub 2 ani , dacă pacientul este alergic la Kaftrio sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primeşte tratament cu rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina. Kaftrio poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteţi părinte de pacient) primiţi sau s-ar putea să primiţi alte medicamente concomitent cu Kaftrio. Spuneţi medicului dacă primiţi dvs sau copilul dvs (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente:
┌──────────────┬────────────────────┬──┐
│Medicament │Indicaţie │Da│
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Rifampicina │Tratamentul │ │
│ │tuberculozei │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Fenobarbital, │inducerea somnului, │ │
│Carbamazepina,│prevenirea │ │
│Fenitoina │convulsiilor │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Ketoconazol, │ │ │
│Itraconazol, │Tratamentul │ │
│Posaconazol, │infecţiilor fungice │ │
│Fluconazol │ │ │
│Voriconazol, │ │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Claritromicină│Tratamentul │ │
│Eritromicină │infecţiilor │ │
│ │bacteriene │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Tratamentul sau │ │
│Digoxină │prevenţia │ │
│ │insuficienţei │ │
│ │cardiace │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Ciclosporină, │Tratament │ │
│Everolimus, │imunosupresiv │ │
│Sirolimus, │specific post │ │
│Tacrolimus │transplant de organ,│ │
│ │anti tumorale │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Tratamentul │ │
│Corticoizi │afecţiunilor │ │
│doze mari │inflamatorii │ │
│ │asociate, │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Profilaxia │ │
│Warfarină şi │embolismului, │ │
│derivaţi │tulburări de ritm │ │
│ │cardiac │ │
└──────────────┴────────────────────┴──┘
Aceste medicamente influenţează eficienţa Kaftrio şi necesită modificarea dozelor şi respectiv monitorizare specială. Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Kaftrio şi periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecţiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcţiile hepatice şi renale, funcţia pulmonară şi afectarea oftalmologică (după un plan de monitorizare). Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a pacientului(dvs. sau copilul dvs) aflat în tratament, a eficienţei şi a posibilelor reacţii adverse ale terapiei cu KAFTRIO, am obligaţia de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 1 lună, apoi la 3, 6, 9, 12 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual şi să respect protocolul de tratament şi supraveghere, aşa cum a fost publicat şi explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluţia stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant. În situaţia în care în mod nejustificat nu voi respecta obligaţiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, care mi-au fost comunicate de către medicul curant acesta are dreptul de a mă exclude /de a exclude copilul meu din acest program de tratament, aşa cum este stipulat în protocolul terapeutic. În cazul în care evoluţia clinică este nefavorabilă sau nu se îndeplinesc criteriile de eficienţă, medicul curant poate opta pentru întreruperea tratamentului cu Kaftrio. Sunt de acord să respect condiţiile de includere în programul de tratament cu Kaftrio. Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta /mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic şi de către asistenta medicală privind modul de administrare. Dupa iniţierea tratamentului în termen de maxim 14 zile mă oblig să mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmeaza a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie).
┌─────────────────┬──────────────┬─────┐
│Pacient │Semnătura: │ │
├─────────────────┴──────────────┴─────┤
│Părinte/Tutore legal: │
├──────────────────────────────────────┤
│Semnătura: │
├─────────────────┬──────────────┬─────┤
│Medic curant │Semnătura │Data │
└─────────────────┴──────────────┴─────┘
" 15. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 331 cod (L01EJ02): DCI FEDRATINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 331 cod (L01EJ02): DCI FEDRATINIBUM I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum) Tratamentul splenomegaliei sau al simptomelor asociate bolii la pacienţii adulţi cu mielofibroză primară, mielofibroză post-policitemie vera sau mielofibroză post-trombocitemie esenţială care nu au fost expuşi anterior la inhibitori ai familiei Janus kinazelor (JAK) sau care au fost trataţi cu ruxolitinib II. Criterii de includere în tratament Pacienţi adulţi cu mielofibroză primară, mielofibroză post-policitemie vera sau mielofibroză post- trombocitemie esenţială care nu au fost expuşi anterior la inhibitori ai familiei Janus kinazelor (JAK) sau care au fost trataţi cu ruxolitinib III. Criterii de exludere Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Sarcina IV. Tratament Tratamentul cu Fedratinib trebuie început şi monitorizat de către un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Doze Doza recomandată este de 400 mg o dată pe zi, administrare orală. Modificări ale dozei trebuie luate în considerare în cazul utilizării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4, toxicităţilor hematologice şi non-hematologice şi deficitului de tiamină. Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza de Fedratinib trebuie redusă la 200 mg. Ulterior, în primele două săptămâni după oprirea administrării inhibitorului CYP3A4, trebuie crescută doza Fedratinib la 300 mg o dată pe zi şi apoi la 400 mg o dată pe zi, după cum este tolerată. Pentru toxicităţi hematologice şi non-hematologice, de gradul 3 şi peste se întrerupe administrarea dozelor de Fedratinib până la remiterea la =gradul 2, respectiv la =gradul 1, sau la nivelul iniţial şi se reia apoi doza cu 100 mg o dată pe zi sub ultima doză administrată. Administrarea dozei în funcţie de concentraţiile de tiamină: Înainte de începerea tratamentului şi în timpul tratamentului, concentraţiile de tiamină trebuie completate dacă sunt scăzute. Pe durata tratamentului, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic în scop profilactic 100 mg de tiamină pe cale orală şi trebuie să li se evalueze concentraţiile de tiamină.
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Gestionarea │ │
│concentraţiilor│ │
│de tiamină şi │Reducerea dozei │
│tratamentul │ │
│encefalopatiei │ │
│Wernicke (EW) │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Se întrerupe │
│ │tratamentul cu │
│ │Fedratinib. Se │
│ │administrează doze de │
│În cazul │100 mg o dată pe zi, │
│concentraţiilor│pe cale orală, până │
│de tiamină │când concentraţiile de│
│<intervalul │tiamină sunt │
│normal (74 până│restabilite la │
│la 222 nmol/l),│intervalul normal*. Se│
│dar ≥30 nmol/l │poate lua în │
│fără semne sau │considerare reluarea │
│simptome de EW │tratamentului cu │
│ │Fedratinib atunci când│
│ │concentraţiile de │
│ │tiamină se încadrează │
│ │în intervalul │
│ │normal*. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Se întrerupe │
│ │tratamentul cu │
│ │Fedratinib. Se începe │
│ │tratamentul cu tiamină│
│ │parenterală la doze │
│În cazul │terapeutice până când │
│concentraţiilor│concentraţiile de │
│de tiamină <30 │tiamină sunt │
│nmol/l fără │restabilite la │
│semne sau │intervalul normal*. Se│
│simptome de EW │poate lua în │
│ │considerare reluarea │
│ │tratamentului cu │
│ │Fedratinib atunci când│
│ │concentraţiile de │
│ │tiamină se încadrează │
│ │în intervalul normal*.│
├───────────────┼──────────────────────┤
│În cazul │ │
│semnelor sau │Se opreşte tratamentul│
│simptomelor de │cu Fedratinib şi se │
│EW, indiferent │administrează imediat │
│de │tiamină parenterală la│
│concentraţiile │doze terapeutice. │
│de tiamină │ │
└───────────────┴──────────────────────┘
*intervalul normal poate diferi în funcţie de metodele utilizate de laborator Doze omise Dacă o doză este omisă, următoarea doză programată trebuie luată în ziua următoare. Nu trebuie luate capsule suplimentare pentru a compensa doza uitată. Mod de administrare Se recomandă utilizarea profilactică a antiemeticelor conform practicii locale, în primele 8 săptămâni de tratament, şi continuată ulterior după cum este indicat clinic. Administrarea Fedratinib împreună cu o masă bogată în grăsimi poate reduce incidenţa evenimentelor de greaţă şi vărsături. Tratamentul poate fi continuat atât timp cât pacienţii obţin beneficii clinice. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienţii care urmează tratament cu ruxolitinib, înainte de începerea tratamentului cu Fedratinib, trebuie să reducă treptat şi să oprească ruxolitinib în conformitate cu informaţiile de prescriere a ruxolitinibului. Începerea tratamentului cu Fedratinib nu este recomandată la pacienţii cu un număr iniţial de trombocite sub 50 x 10^9/l. Tratamentul cu Fedratinib nu trebuie iniţiat la pacienţii cu deficit de tiamină, până când concentraţiile de tiamină nu sunt corectate. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei [ClCr] 15 ml/min până la 29 ml/min, calculat prin metoda Cockcroft-Gault [C-G]), doza trebuie redusă la 200 mg. Nu se recomandă modificarea dozei iniţiale pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (ClCr 30 ml/min până la 89 ml/min, calculat prin metoda C-G). Din cauza creşterii potenţiale a expunerii, pacienţii cu insuficienţă renală moderată preexistentă pot necesita monitorizarea siguranţei cel puţin o dată pe săptămână şi, dacă este necesar, modificarea dozei pe baza reacţiilor adverse. Farmacocinetica Fedratinib nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Utilizarea Fedratinib la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C sau bilirubină totală >3 ori limita superioară a normalului (LSN) şi orice creştere aspartat aminotransferazei (AST) trebuie evitată. Nu este necesară nicio modificare a dozei iniţiale pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt necesare ajustări suplimentare ale dozei la pacienţii vârstnici (cu vârsta >65 de ani). În studiile clinice, la doză de 400 mg Fedratinib, cele mai frecvente reacţii adverse hematologice, şi non- hematologice, au fost anemia şi trombocitopenia, respectiv diareea, greaţa şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave au fost anemia (2,5%) şi diareea (1,5%), iar oprirea definitivă a tratamentului din cauza unui eveniment advers, indiferent de cauzalitate, a avut loc la 24% din pacienţii cărora li s-a administrat Fedratinib 400 mg. VI. Monitorizarea tratamentului Testarea iniţială a concentraţiilor de tiamină (vitamina B1), hemoleucogramei complete, profilului hepatic, amilazei/lipazei, azotului ureic sanguin (BUN) şi a creatininei trebuie să se efectueze înainte de începerea tratamentului, periodic în timpul tratamentului şi conform indicaţiilor clinice. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului Se opreşte tratamentul cu Fedratinib la latitudinea medicului la recurenţa toxicităţii hematologice de gradul 4. Deasemenea, se opreşte tratamentul în cazul reapariţiei unei creşteri de gradul 3 sau peste a ALT sau AST (alanin aminotransferazei), amilază/lipază sau bilirubină şi în cazul semnelor sau simptomelor de EW, indiferent de concentraţiile de tiamină. Tratamentul trebuie oprit la pacienţii care nu pot tolera o doză de 200 mg Fedratinib o dată pe zi. VIII. Prescriptori Tratamentul se iniţiază de care medici din specialitatea hematologie şi se continuă de către medicii din specialitatea hematologie şi oncologie (după caz)." 16. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 332 cod (L01EL02): DCI ACALABRUTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 332 cod (L01EL02): DCI ACALABRUTINIBUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: Leucemie limfocitară cronică (LLC)/Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma - SLL): ● Acalabrutinib în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netrataţi anterior care prezintă mutaţii şi pentru cei fără mutaţii şi neeligibili pentru regimul pe bază de Fludarabină. ● Acalabrutinib în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară cronică cărora li s-a administrat cel puţin o terapie anterioară, cu sau fără mutaţii. ● Acalabrutinib în asociere cu Venetoclax* cu sau fără obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior. II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT Pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu leucemie limfocitară cronică (LLC)/ Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma - SLL): - ca tratament de primă linie: ● în monoterapie la pacienţii care prezintă mutaţii/deleţii; ● în monoterapie la pacienţii fără mutaţii/deleţii şi neeligibili pentru regimul pe bază de fludarabină**; ● în asociere cu obinutuzumab la pacienţii care prezintă mutaţii/deleţii; ● în asociere cu obinutuzumab la pacienţii fără mutaţii/deleţii şi neeligibili pentru regimul pe bază de fludarabină** () în asociere cu Venetoclax* () în asociere cu Venetoclax şi obinutuzumab* * pacienţii adulţi cu LLC netratati anterior care sunt în tratament cu Acalabrutinib în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumabde maxim trei luni, pot beneficia de combinaţia cu Venetoclax cu sau fără obinutuzumab dacă se considera necesar conform modului de administrare din RCP ** inclusiv pacienţi cu status IGHV nemutat – pacienţi care au primit anterior cel puţin o linie de tratament - în monoterapie, inclusiv la pacienţi care prezintă intoleranţă la inhibitori BTK III. CRITERII DE EXCLUDERE ● hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; ● sarcină^1 ; ● alăptarea; ● insuficienţă hepatică severă clasa Child Pugh C. ^1 Criteriu relativ de excludere, doar dupa o analiza atenta beneficiu-risc; acalabrutinib nu trebuie utilizat pe durata sarcinii decât dacă starea clinică a femeii impune tratamentul cu acalabrutininb IV. TRATAMENT: Forma de prezentare Comprimate filmate, concentraţie 100 mg Doze Doza de acalabrutinib în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente este de 100 mg de acalabrutinib de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 200 mg). Intervalul de administrare a dozelor este de aproximativ 12 ore. Acalabrutinib în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab Tratamentul cu acalaburinib în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Pentru tratamentul asociat cu obinutuzumab: acalabrutinib în doză de 100 mg a fost administrat de două ori pe zi începând din ziua 1 a ciclului 1, până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Obinutuzumab a fost administrat începând din ziua 1 a ciclului 2 timp de maximum 6 cicluri de tratament. Obinutuzumab 1000 mg a fost administrat în zilele 1 şi 2 (100 mg în ziua 1 şi 900 mg în ziua 2), 8 şi 15 ale ciclului 2, iar ulterior în doză de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor 3-7. Fiecare ciclu a avut 28 de zile. Acalabrutinib în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab Tratamentul cu acalabrutinib în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab se administrează până la progresia bolii, până la apariţia toxicităţii inacceptabile sau până la finalizarea a 14 cicluri de tratament (fiecare ciclu are 28 de zile). Acalabrutinib trebuie administrat în ziua 1 a primului ciclu, pentru un număr total de 14 cicluri de tratament. Venetoclax trebuie administrat în ziua 1 a ciclului 3, pentru un număr total de 12 cicluri, iniţial în doză de 20 mg, care este crescută săptămânal la 50 mg, 100 mg, 200 mg şi, la final, 400 mg. Atunci când acalabrutinib este administrat în asociere cu venetoclax şi obinutuzumab, obinutuzumab trebuie administrat în doză de 100 mg în ziua 1 a ciclului 2, urmat de o doză de 900 mg care poate fi administrată în ziua 1 sau 2. Obinutuzumab trebuie administrat în doză de 1000 mg în zilele 8 şi 15 ale ciclului 2, urmat de 1000 mg în ziua 1 începând cu ciclul 3 până la ciclul 7. Obinutuzumab se administrează pentru un număr total de 6 cicluri. Mod de administrare Acalabrutinib este indicat pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă, la aproximativ acelaşi moment în fiecare zi, împreună cu sau fără alimente. Comprimatele nu trebuie mestecate, sfărâmate, dizolvate sau divizate. Ajustarea dozelor ● Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (vârsta ≥ 65 ani). ● Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei mai mare de 30 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30ml/min) se va administra acalabrutinib numai dacă beneficiile tratamentul depăşesc riscurile şi aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor de toxicitate. ● Nu există recomandări privind ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh A, Child-Pugh B). Recomandările privind modificarea dozelor de acalabrutinib în cazul reacţiilor adverse de grad ≥ 3 sunt prezentate în tabelul 1. Tabelul 1. Ajustări recomandate ale dozelor în caz de reacţii adverse*
┌────────────────┬────────┬──────────────┐
│ │ │Modificarea │
│ │ │dozei │
│ │Apariţia│(doza de │
│Reacţie adversă │reacţiei│început = 100 │
│ │adverse │mg la │
│ │ │intervale │
│ │ │aproximative │
│ │ │de 12 ore) │
├────────────────┼────────┼──────────────┤
│ │ │Se va │
│ │ │întrerupe │
│ │ │administrarea │
│ │ │acalabrutinib.│
│ │ │Odată ce │
│ │ │toxicitatea │
│ │ │s-a remis la │
│ │ │gradul 1 sau │
│ │Prima şi│la valorile │
│ │a doua │iniţiale, se │
│ │ │poate relua │
│ │ │administrarea │
│ │ │acalabrutinib │
│ │ │în doze de 100│
│Trombocitopenie │ │mg la │
│de gradul 3 cu │ │intervale de │
│sângerare, │ │aproximativ 12│
│Trombocitopenie │ │ore. │
│de gradul 4 Sau ├────────┼──────────────┤
│Neutropenie de │ │Se va │
│gradul 4 care │ │întrerupe │
│persistă mai │ │administrarea │
│mult de 7 zile │ │acalabrutinib.│
│Toxicităţi │ │Odată ce │
│non-hematologice│ │toxicitatea │
│de gradul 3 sau │ │s-a remis la │
│mai severe │A treia │gradul 1 sau │
│ │ │la valorile │
│ │ │iniţiale, se │
│ │ │poate relua │
│ │ │administrarea │
│ │ │acalabrutinib │
│ │ │în doze de 100│
│ │ │mg o dată pe │
│ │ │zi. │
│ ├────────┼──────────────┤
│ │ │Se va │
│ │ │întrerupe │
│ │A patra │definitiv │
│ │ │tratamentul cu│
│ │ │acalabrutinib.│
└────────────────┴────────┴──────────────┘
* Reacţiile adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Naţional Oncologic (Naţional Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 4.03. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient. Particularităţi: Limfocitoza ca efect farmacodinamic: ● după iniţierea tratamentului, la unii dintre pacienţii cu LLC trataţi cu inhibitori de Bruton tirozin- kinază, s-a observat o creştere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creştere de = 50% faţă de valoarea iniţială şi un număr absolut > 5000/mmc), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei; ● această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic şi NU trebuie considerată boală progresivă, în absenţa altor constatări clinice. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: ● Warfarina sau alţi antagonişti ai vitaminei K - nu trebuie administraţi concomitent cu acalabrutinib; ● În cazul unei intervenţii chirurgicale, trebuie analizate beneficiile şi riscurile întreruperii tratamentului cu acalabrutinib timp de cel puţin 3 zile înainte şi după intervenţie; ● Risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomandă: - testare pentru infecţie VHB înaintea începerii tratamentului; – la pacienţii cu serologie pozitivă VHB decizia începerii tratamentului se ia împreună cu un medic specialist în boli hepatice; – monitorizare atentă a purtătorilor de VHB, împreună cu un medic expert în boală hepatică, pentru depistarea precoce a semnelor şi simptomelor infecţiei active cu VHB, pe toată durata tratamentului şi apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia. ● Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerelor cutanate şi sfătuiţi să se protejeze de expunerea la soare; ● La pacienţii care dezvoltă fibrilaţie atrială în timpul tratamentului cu acalabrutinib, trebuie luată în considerare o evaluare detaliată a riscului de afecţiuni tromboembolice. La pacienţii cu risc înalt de afecţiuni tromboembolice, trebuie avut în vedere tratamentul strict controlat cu anticoagulante şi trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice decât acalabrutinib. ● Femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să nu rămână însărcinate pe durata tratamentului cu acalabrutinib. ● Mamele aflate în perioada de alăptare sunt sfătuite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu acalabrutinib şi timp de încă 2 zile după administrarea ultimei doze. ● Utilizarea concomitentă a sunătorii trebuie evitată deoarece poate scădea în mod impredictibil concentraţiile plasmatice de acalabrutinib. V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE) ● Se recomandă monitorizarea atentă pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologică (febră şi infecţii, sângerare) sau non-hematologică; ● Se recomandă monitorizarea hemogramei, funcţiei hepatice, renale, electroliţilor, EKG; efectuarea iniţial şi apoi monitorizare periodică sau la aprecierea medicului; ● Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia febrei, neutropeniei şi infecţiilor şi trebuie instituită terapia antiinfecţioasă adecvată, după caz; ● Se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacienţilor care prezintă volum tumoral crescut înainte de tratament şi luarea măsurilor corespunzătoare pentru sindromul de liză tumorală; ● Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerului cutanat de tip non-melanom. VI. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT Eficienţa tratamentului cu acalabrutinib în LLC se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (Internaţional Workshop on CLL): ● criterii hematologice: dispariţia/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei şi trombopeniei, şi ● clinic: reducerea/dispariţia adenopatiilor periferice şi organomegaliilor, a semnelor generale. VII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Tratamentul cu acalabrutinib se întrerupe: ● când apare progresia bolii sub tratament şi se pierde beneficiul clinic; ● când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză; ● sarcină^2. ^2 Dupa o analiză atentă beneficiu-risc VIII. PRESCRIPTORI ● Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală). ● Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog." 17. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 343, cod (L01FD04): DCI TRASTUZUMABUM DERUXTECANUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 343, cod (L01FD04): DCI TRASTUZUMABUM DERUXTECANUM 1. CANCER MAMAR I. Indicaţie (face obiectul unui contract cost-volum) a) Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat HER2 pozitiv, cărora li s-au administrat anterior una sau mai multe scheme de tratament anti-HER2. b) Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu HER2 scăzut (HER2 1+ la imunohistochimie sau HER2 2+ la imunohistochimie cu rezultat negativ la testare moleculara prin tehnici de hibridizare), cărora li s-a administrat anterior chimioterapie în contextul metastazelor sau au manifestat recidiva bolii pe parcursul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante. c) Trastuzumab Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu receptor hormonal (RH) pozitiv, HER2 scăzut sau HER2 ultrascăzut, cărora li s-a administrat cel puţin o terapie endocrină în contextul metastazelor şi care nu sunt consideraţi eligibili pentru terapia endocrină ca linie următoare de tratament. Aceaste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere Pentru indicaţia prevazută la pct. I litera a): ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. ● Status de performanta ECOG 0-2. ● Cancer mamar nerezecabil sau metastazat HER2 pozitiv (scor 3+ la IHC sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)), care au primit anterior una sau mai multe scheme de tratament anti-HER2. Pentru indicaţia prevăzută la pct.I litera b): ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. ● Status de performanta ECOG 0-2. ● Cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu HER2 scăzut (status documentat de tumoră cu HER2 scăzut, definit printr-un scor IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-) cărora li s-a administrat anterior chimioterapie în contextul bolii avansate (determinări secundare la distanţă sau recidivă pe parcursul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante). Pentru indicaţia prevăzută la pct.I litera c): ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. ● Status de performanta ECOG 0-2. ● Cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu receptor hormonal (RH) pozitiv, HER2 scăzut (status documentat de tumoră cu HER2 scăzut, definit printr-un scor IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-) sau HER2 ultrascăzut (status documentat de tumoră cu HER2 ultrascăzut, definit printr-un scor IHC >0<1+, IHC 0+ sau IHC 0 cu imunomarcaj membranar), care au primit anterior cel puţin o terapie endocrină în contextul metastazelor şi care nu sunt consideraţi eligibili pentru terapia endocrină ca linie următoare de tratament. III. Criterii de excludere/contraindicaţii ● Sarcină/alăptare. ● Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Boala pulmonară interstiţială (BPI)/pneumonită(pentru pacienţii cu istoric sau diagnostic de BPI asimptomatica - tratamentul poate fi iniţiat la aprecierea medicului curant) . ● Metastaze cerebrale instabile din punct de vedere clinic (care prezinta simptomatologie neurologică) - la aprecierea medicului curant. Prezenta / absenta tratamentului local anterior nu este un criteriu de excludere atata vreme cât metastazele cerebrale sunt stabile neurologic. IV. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariţia toxicităţii inacceptabile. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În scopul prevenirii erorilor de medicaţie, este important să se verifice etichetele flaconului, pentru a se asigura faptul că medicamentul care urmează să fie pregătit şi administrat este Enhertu (Trastuzumab Deruxtecanum) şi nu Trastuzumab sau Trastuzumab emtanzină. Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, este recomandat să fie înregistrate (atât în documentele specifice farmaciei cât şi în foaia de observaţie) numele şi numărul lotului medicamentului administrat. Boală pulmonară interstiţială/pneumonită Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială (BPI) şi/sau pneumonită la utilizarea Trastuzumab Deruxtecanum. Au fost observate rezultate letale. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat tusea, dispneea, febra şi/sau orice simptome respiratorii noi sau agravate. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele şi simptomele de BPI/pneumonită. Dovezile de BPI/pneumonită trebuie investigate cu promptitudine. Pacienţii cu suspiciune de BPI/pneumonită trebuie evaluaţi prin imagistică radiologică, preferabil folosind scanarea prin tomografie computerizată (CT). Trebuie avută în vedere consultarea unui medic pneumolog. Pentru BPI/pneumonită asimptomatică (Gradul 1), se va avea în vedere tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 0,5 mg/kg şi zi sau echivalent). Tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum trebuie sistat până la recuperarea la Gradul 0 şi poate fi reluat conform instrucţiunilor. Pentru BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste), se va începe cu promptitudine tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 1 mg/kg şi zi sau echivalent) şi se va continua timp de cel puţin 14 zile, după care se reduce treptat timp de cel puţin 4 săptămâni. Tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum trebuie oprit definitiv la pacienţii care sunt diagnosticaţi cu BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste). Pacienţii cu istoric de BPI/pneumonită sau pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă pot fi expuşi unui risc crescut de a dezvolta BPI/pneumonită şi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Neutropenie În studiile clinice cu Trastuzumabum Deruxtecanum au fost raportate cazuri de neutropenie, inclusiv neutropenie febrilă cu evoluţie letală. Hemoleucograma completă trebuie monitorizată înainte de începerea tratamentului cu Trastuzumabum Deruxtecanum şi înainte de administrarea fiecărei doze, precum şi conform indicaţiilor. În funcţie de severitatea neutropeniei, poate fi necesară întreruperea terapiei sau reducerea dozei Trastuzumab Deruxtecanum. Scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng Scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) a fost observată în asociere cu terapiile anti-HER2. Trebuie să se efectueze testarea funcţională cardiacă standard (ecocardiografie sau scanare [cu achiziţie multiplă] MUGA) pentru a evalua FEVS înainte de începerea administrării Trastuzumabum Deruxtecanum şi la intervale de timp regulate în timpul tratamentului, după cum este indicat din punct de vedere clinic. Pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă Deoarece metabolizarea şi excreţia biliară reprezintă căile principale de eliminare ale inhibitorului topoizomerazei I, DXd, Trastuzumabum Deruxtecanum trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Administrarea concomitentă cu ritonavir, un inhibitor al OATP1B, CYP3A şi gp P, sau cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A şi gp P, nu a avut ca rezultat nicio creştere semnificativă clinic (aproximativ 10-20%) a expunerilor la Trastuzumabum Deruxtecanum sau la inhibitorul topoizomerazei I. Nu este necesară ajustarea dozei în timpul administrării concomitente de Trastuzumabum Deruxtecanum cu medicamente care sunt inhibitori ai transportorilor CYP3A sau OATP1B sau gp P. Existenţa sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de începerea administrării Trastuzumabum Deruxtecanum . Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Trastuzumabum Deruxtecanum şi timp de cel puţin 7 luni după ultima doză. Bărbaţii cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Trastuzumabum Deruxtecanum şi timp de cel puţin 4 luni după ultima doză. Trastuzumabum Deruxtecanum poate avea influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi să acţioneze cu prudenţă atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în cazul în care manifestă fatigabilitate, cefalee sau ameţeală în timpul tratamentului cu Trastuzumab Deruxtecanum. VI. Schema terapeutică Doza recomandată de Trastuzumabum Deruxtecanum este de 5,4 mg/kg administrată sub forma unei perfuzii intravenoase o dată la interval de 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile), conform instrucţiunilor din RCP produsului. Doza iniţială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată, dozele ulterioare de Trastuzumabum Deruxtecanum pot fi administrate ca perfuzii cu durata de 30 minute. Premedicaţie Trastuzumabum Deruxtecanum este emetogen, ceea ce include greaţă şi/sau vărsături tardive. Înainte de fiecare doză, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu o schema terapeutică ce asociază două sau trei medicamente (de exemplu, dexametazonă cu un antagonist al receptorului 5-HT3 şi/sau cu un antagonist al receptorului NK1, precum şi cu alte medicamente, după cum este indicat), pentru prevenirea stărilor de greaţă şi vărsăturilor induse de chimioterapie. Doză întârziată sau omisă Dacă doza planificată este întârziată sau omisă, aceasta trebuie administrată imediat ce este posibil, fără a se aştepta până la următorul ciclu planificat. Schema terapeutică trebuie ajustată pentru a menţine un interval de 3 săptămâni între administrarea dozelor. Perfuzia trebuie administrată la doza şi cu viteza pe care pacientul le-a tolerat la cea mai recentă perfuzie. Modificarea dozei Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse poate necesita întreruperea temporară a terapiei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu Trastuzumab Deruxtecanum, conform recomandărilor din RCP. Doza nu trebuie crescută din nou, după ce s-a efectuat o reducere a dozei. Modificările dozei în contextul reacţiilor adverse 1. Boală pulmonară interstiţială (BPI)/pneumonită ● BPI/pneumonită asimptomatică (Gradul 1): - Se întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 0, apoi: () dacă se rezolvă în 28 de zile sau mai puţin de la data debutului, se menţine doza; () dacă se rezolvă în mai mult de 28 de zile de la data debutului, se reduce doza cu un nivel. – Se va avea în vedere tratamentul cu corticosteroizi, imediat ce se suspicionează BPI/pneumonită. ● BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste): - Se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum; – Se va începe cu promptitudine tratamentul cu corticosteroizi, imediat ce se suspicionează BPI/pneumonită. 2. Neutropenie ● Gradul 3 (sub 1,0-0,5 x 109 /l) - se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 2 sau mai puţin, apoi se va menţine doza. ● Gradul 4 (sub 0,5 x 109 /l): - Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 2 sau mai puţin; – Se va reduce doza cu un nivel. ● Neutropenie febrilă: număr absolut de neutrofile mai mic de 1,0 x 10^9/l şi temperatură mai mare de 38,3 °C sau temperatură susţinută de 38 °C sau mai mare, timp de peste o oră: - Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvare; – Se va reduce doza cu un nivel. 3. Fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) scăzută ● FEVS mai mare de 45% şi scăderea absolută faţă de valoarea iniţială este cuprinsă între 10% şi 20% - se va continua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum. ● FEVS cuprinsă între 40% şi 45% şi scăderea absolută faţă de valoarea iniţială este mai mică de 10%: - Se va continua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum; – Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. ● FEVS cuprinsă între 40% şi 45% şi scăderea absolută faţă de valoarea iniţială este cuprinsă între 10% şi 20%: - Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum; – Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. Dacă FEVS nu s-a recuperat la o scădere mai mică de 10% faţă de valoarea iniţială, se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. Dacă FEVS se recuperează la o scădere mai mică de 10% faţă de valoarea iniţială, se va relua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum la aceeaşi doză. ● FEVS este mai mică de 40% sau scăderea absolută faţă de valoarea iniţială este mai mare de 20%: - Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. – Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. Dacă FEVS este mai mică de 40% sau dacă scăderea absolută faţă de valoarea iniţială mai mare de 20% se confirmă, se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. ● Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) simptomatică - se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. VII. Întreruperea definitivă/temporară a tratamentului ● La progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente. ● Sarcina/alăptare. ● Reacţii adverse severe - BPI/pneumonită simptomatică (grad 2 sau peste), Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) simptomatică. ● Decizia medicului oncolog curant. ● Decizia pacientului. VIII. Monitorizare ● Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului. ● Evaluare imagistică periodică conform cu practica curentă. IX. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală. 2. CANCER GASTRIC I. Indicaţie (face obiectul unui contract cost-volum): Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu adenocarcinom gastric sau al joncţiunii gastro-esofagiene (JGE) HER2 pozitiv, avansat, cărora li s-au administrat anterior cel puţin două scheme de tratament, incluzând trastuzumab şi care au înregistrat progresie în timpul tratamentului cu trifluridină/tipiracil, sau pentru care tratamentul cu trifluridină tipiracil nu este considerat adecvat. Aceaste indicaţie se codifică la prescriere prin codul 96 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. ● Status de performanţă ECOG 0-2. ● Adenocarcinom gastric sau al joncţiunii gastro-esofagiene (JGE) HER2 pozitiv [scor 3+ la IHC sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)], Pacienţi care au primit anterior cel puţin 2 scheme de tratament, incluzând trastuzumab şi care au înregistrat progresie în timpul tratamentului cu trifluridină/tipiracil, sau pentru care tratamentul cu trifluridină tipiracil nu este considerat adecvat. III. Criterii de excludere/contraindicaţii ● Sarcină/alăptare. ● Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Boala pulmonară interstiţială (BPI)/pneumonită (pentru pacienţii cu istoric sau diagnostic de BPI asimptomatică - tratamentul poate fi iniţiat la aprecierea medicului curant). ● Metastaze cerebrale active (la aprecierea medicului curant). ● Adenocarcinom gastric sau al JGE fără expresie HER, sau HER2 negativ IV. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariţia toxicităţii inacceptabile. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare - a se vedea subpct. V de la cancer mamar VI. Schema terapeutică Doza recomandată de Trastuzumabum Deruxtecanum este de 6,4 mg/kg corp administrată sub forma unei perfuzii intravenoase o dată la fiecare 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile), conform instrucţiunilor din RCP produsului . Doza iniţială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată, dozele ulterioare pot fi administrate ca perfuzii cu durata de 30 minute. Premedicaţie Trastuzumabum Deruxtecanum este emetogen, ceea ce include greaţă şi/sau vărsături tardive. Înainte de fiecare doză, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu o schema terapeutică ce asociază două sau trei medicamente (de exemplu, dexametazonă cu un antagonist al receptorului 5-HT3 şi/sau cu un antagonist al receptorului NK1, precum şi cu alte medicamente, după cum este indicat) pentru prevenirea stărilor de greaţă şi vărsăturilor induse de chimioterapie. Doză întârziată sau omisă Dacă doza planificată este întârziată sau omisă, aceasta trebuie administrată imediat ce este posibil, fără a se aştepta până la următorul ciclu planificat. Schema terapeutică trebuie ajustată pentru a menţine un interval de 3 săptămâni între administrarea dozelor. Perfuzia trebuie administrată la doza şi cu viteza pe care pacientul le-a tolerat la cea mai recentă perfuzie. Modificarea dozei Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse poate necesita întreruperea temporară a terapiei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu trastuzumab Deruxtecanum, conform recomandărilor din RCP. Doza nu trebuie crescută din nou, după ce s-a efectuat o reducere a dozei. VII. Întreruperea definitivă/temporară a tratamentului ● La progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente. ● Sarcina/alăptare. ● Reacţii adverse severe - BPI/pneumonită simptomatică (grad 2 sau peste), Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) simptomatică. ● Decizia medicului oncolog curant. ● Decizia pacientului. VIII. Monitorizare ● Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului. ● Evaluare imagistică periodică conform cu practica curentă. ● Hemoleucograma completa trebuie monitorizată înainte de începerea tratamentului şi înainte de administrarea fiecărei doze. IX. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală." 18. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 365, cod (A16AB25): DCI OLIPUDASE ALFA se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 365, cod (A16AB25): DCI OLIPUDASE ALFA I. Indicaţie: ca terapie de substituţie enzimatică pentru tratamentul manifestărilor deficitului de sfingomielinază acidă (DSMA) localizate în afara Sistemului Nervos Central (SNC) la pacienţii copii, adolescenţi şi adulţi cu tip A/B sau tip B Boala Niemann-Pick este o boala genetica de metabolism în care deficitul unei enzime lizozomale- sfingomielinaza acida- determina acumularea patologica a lipidelor( în principal a sfingomielinei) la nivelul tuturor celulelor corpului dar preponderent la nivelul splinei, ficatului, plamanilor, măduvei osoase şi creierului. Boala Niemann-Pick are 4 forme: 1. tip A; debutul este la vârsta de sugar (aprox. în jurul vârstei de 6 luni). Pacienţii prezintă: neurodegenerescenţă severă, hepatosplenomegalie şi infecţii respiratorii. 2. tip A/B; debutul este în copilărie (în jurul vârstei de 5-7 ani). Pacienţii prezintă: afectare neurologică (neuropatie periferică, semne extrapiramidale, ataxie şi deficienţe în procesul de învăţare), pneumopatie interstiţală decelabilă prin investigaţii imagistice (RX, RMN sau CT), probele funcţionale respiratorii pun în evidenţă o disfuncţie de tip restrictiv, hepatosplenomegalie, trombocitopenie, dislipidemia (valori scăzute ale HDL- Colesterolului), valori crescute ale transaminazelor (ASAT/TGO, ALAT/TGP). 3. tip B; debutul poate fi atât în copilărie, cât şi la vârsta adultă. Pacienţii prezintă aceleaşi semne şi simptome ca şi în cazul formei A/B, mai puţin afectarea de tip neurologic. 4. tip C; debutul poate fi în copilărie sau adolescenţă. Pacienţii prezintă o deteriorare psihică şi cognitivă progresivă pe parcursul a câţiva ani, similară din punct de vedere clinic procesului de degradare din boala Alzheimer. Mutaţiile în acest caz sunt localizate la nivelul genelor NPC1 sau NPC2. Mutaţiile acestor gene duc la o lipsă de proteine funcţionale, care conduce la acumularea colesterolului şi a altor lipide în celule. Diagnosticul specific se stabileşte pe baza următoarelor criterii: - valoare scăzută a sfingomielinazei acide < 50% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic) – prezenţa unor mutaţii specifice bolii, la nivelul genei specifice SMPD1 (sfingomielin fosfodieterază 1) care codifică sinteza sfingomielinazei acide, situată la nivelul braţului scurt al cromozomului 11p15.4. (diagnostic molecular/genetic). Tratamentul specific bolii Niemann-Pick tip A/B şi B este tratamentul de substituţie enzimatică (TSE), iar tratamentul specific bolii Niemann-Pick tip C este tratamentul de reducere al substratului (TRS). Olipudază alfa este tratamentul specific de substituţie enzimatică (TSE) indicat în boala Niemann-Pick, formele A/B şi B. II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament 1. Criterii de includere în tratament cu Olipudază alfa a) pentru pacienţii sub 18 ani: - Pacienţi cu vârsta ≥1 an şi <18 ani care au diagnostic cert molecular/genetic de boala Niemann-Pick tip A/B şi B. b) Criterii de includere în tratament cu Olipudază alfa pentru adulţi: - Pacienţi cu vârsta ≥18 ani – Diagnostic cert molecular/genetic de boală Niemann-Pick tip A/B şi B – Pacientul trebuie să îndeplineasca unul sau mai multe dintre următoarele criterii: a. Capacitatea de difuziune a monoxidului de carbon DLCo trebuie să fie cuprinsă între 40% şi 70% din valoarea estimată b. Volumul splinei ≥2,5 MN (multiplu de normal) determinat de standardul local (de preferinţă utilizându-se RMN) c. Trombocite ≤65 x 10^9/L 2. Criterii de excludere din tratament - Prezenţa Hepatitei B sau C – Orice tip de malignitate cu pronostic rezervat – Pacientă însărcinată – Pacientă care alăptează – Pacienţi pediatrici boală Niemann-Pick tip A III. Stabilirea schemei terapeutice cu Olipudază alfa a pacienţilor c u boală Niemann-Pick tip A/B şi tip B: Tratamentul cu Olipudaza alfa trebuie monitorizat de un profesionist din domeniul sănătăţii cu experienţă în gestionarea DSMA sau a altor tulburări metabolice ereditare. Perfuzia cu Olipudaza alfa trebuie administrată de către un profesionist din domeniul sănătăţii cu acces la asistenţă medicală adecvată pentru gestionarea potenţialelor reacţii adverse severe, cum sunt reacţiile de hipersensibilitate sistemice grave. Doze Metabolizarea rapidă de către alfa olipudază a sfingomielinei (SM) acumulate generează produşi de descompunere cu efect pro-inflamator, care pot induce reacţii asociate perfuziei şi/sau creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice. O schemă de creştere a dozei poate minimiza majoritatea acestor reacţii adverse. Doza de Olipudaza alfa se bazează pe greutatea corporală reală pentru pacientul cu un indice de masă corporală (IMC) ≤ 30 sau o greutate corporală optimă pentru pacientul cu un IMC > 30. Adulţi Faza de creştere a dozei Doza iniţială recomandată este de 0,1 mg/kg* pentru adulţi (vezi şi pct. "Doze omise" pentru îndrumări suplimentare) şi ulterior doza trebuie crescută conform schemei de creştere a dozei prezentate în Tabelul 1: Tabelul 1: Schema de creştere a dozei la adulţi
┌──────────────────────────────────────┐
│Pacienţi adulţi (≥ 18 ani) │
├────────────────┬─────────────────────┤
│Prima doză (Ziua│0,1 mg/kg* │
│1/Săptămâna 0) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A doua doză │0,3 mg/kg* │
│(Săptămâna 2) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A treia doză │0,3 mg/kg* │
│(Săptămâna 4) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A patra doză │0,6 mg/kg* │
│(Săptămâna 6) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A cincea doză │0,6 mg/kg* │
│(Săptămâna 8) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A şasea doză │1 mg/kg* │
│(Săptămâna 10) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A şaptea doză │2 mg/kg* │
│(Săptămâna 12) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A opta doză │3 mg/kg* (doza de │
│(Săptămâna 14) │întreţinere │
│ │recomandată) │
└────────────────┴─────────────────────┘
*Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienţii cu IMC = 30. Pentru pacienţii cu IMC > 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos. Faza de întreţinere Doza de întreţinere recomandată este de 3 mg/kg* o dată la 2 săptămâni. *Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienţii cu IMC ≤30. Pentru pacienţii cu IMC>30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos. Copii şi adolescenţi Faza de creştere a dozei Doza iniţială recomandată este de 0,03 mg/kg* pentru pacienţii copii şi adolescenţi, iar doza trebuie crescută ulterior conform schemei de creştere a dozei prezentate în Tabelul 2: Tabelul 2: Schema de creştere a dozei la pacienţii copii şi adolescenţi
┌──────────────────────────────────────┐
│Pacienţi copii şi adolescenţi (0 până │
│la 18 ani) │
├────────────────┬─────────────────────┤
│Prima doză (Ziua│0,03 mg/kg* │
│1/Săptămâna 0) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A doua doză │0,1 mg/kg* │
│(Săptămâna 2) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A treia doză │0,3 mg/kg* │
│(Săptămâna 4) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A patra doză │0,3 mg/kg* │
│(Săptămâna 6) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A cincea doză │0,6 mg/kg* │
│(Săptămâna 8) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A şasea doză │0,6 mg/kg* │
│(Săptămâna 10) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A şaptea doză │1 mg/kg* │
│(Săptămâna 12) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A opta doză │2 mg/kg* │
│(Săptămâna 14) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A noua doză │3 mg/kg* (doza de │
│(Săptămâna 16) │întreţinere │
│ │recomandată) │
└────────────────┴─────────────────────┘
*Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienţii cu IMC ≤ 30. Pentru pacienţii cu IMC> 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos. Faza de întreţinere Doza de întreţinere recomandată este de 3 mg/kg* o dată la 2 săptămâni. *Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienţii cu IMC ≤ 30. Pentru pacienţii cu IMC> 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos. Pacienţi cu IMC> 30 La pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu un indice de masă corporală (IMC) > 30, greutatea corporală utilizată pentru calcularea dozei de Olipudaza alfa este estimată prin următoarea metodă (pentru fazele de creştere şi întreţinere a dozei). Greutatea corporală (kg) care va fi utilizată pentru calcularea dozei = 30 x (înălţimea reală în m)^2 Exemplu: Pentru un pacient cu: - IMC de 38 – greutate corporală de 110 kg – cu o înălţime de 1,7 m. Doza care va fi administrată va fi calculată utilizând o greutate corporală de 30 x 1,7^2 = 86,7 kg. Doze omise O doză este considerată omisă atunci când nu este administrată în decurs de 3 zile de la data programată. Atunci când o doză este omisă, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, administrările trebuie programate o dată la 2 săptămâni de la data ultimei administrări. În timpul fazei de creştere a dozei Dacă se omite 1 perfuzie trebuie administrată ultima doză tolerată, înainte de reluare creşterii dozei conform schemei utilizate la adulţi (Tabelul 1) sau la copii şi adolescenţi (Tabelul 2). Dacă sunt omise 2 perfuzii consecutive: trebuie administrată 1 doză cu un nivel mai mic decât ultima doză tolerată (utilizând o doză minimă de 0,3 mg/kg), înainte de a relua creşterea dozei, conform Tabelului 1 sau Tabelului 2. Dacă sunt omise 3 sau mai multe perfuzii consecutive: creşterea dozei trebuie reluată la 0,3 mg/kg conform Tabelului 1 sau Tabelului 2. La următoarea perfuzie programată după o doză omisă, dacă doza administrată este de 0,3 sau 0,6 mg/kg, doza respectivă trebuie administrată de două ori conform Tabelului 1 sau Tabelului 2. În timpul fazei de întreţinere Dacă se omite 1 perfuzie de întreţinere: trebuie administrată doza de întreţinere şi schema de tratament ajustată în consecinţă. Dacă sunt omise 2 perfuzii de întreţinere consecutive: trebuie administrată 1 doză sub doza de întreţinere (adică 2 mg/kg). Apoi, pentru perfuziile ulterioare trebuie administrată doza de întreţinere (3 mg/kg) o dată la 2 săptămâni. Dacă sunt omise 3 sau mai multe perfuzii de întreţinere consecutive: creşterea dozei trebuie reluată la 0,3 mg/kg conform Tabelului 1 sau Tabelului 2. Monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor Nivelurile transaminazelor (alanin aminotransferază [ALT] şi aspartat aminotransferază [AST]) trebuie măsurate înainte de iniţierea tratamentului şi trebuie monitorizate în timpul oricăror faze de creştere a dozei. Dacă concentraţiile plasmatice ale transaminazelor pre-perfuzie sunt crescute peste valoarea iniţială şi > de 2 ori decât limita superioară a valorilor normale (LSN), doza de Olipudaza alfa poate fi ajustată (doza anterioară poate fi repetată sau redusă) sau tratamentul poate fi oprit temporar în conformitate cu gradul de creştere a transaminazelor. Dacă un pacient necesită o ajustare a dozei sau o întrerupere a tratamentului, reiniţierea tratamentului trebuie să urmeze schema de creştere a dozei descrisă în Tabelul 1 şi Tabelul 2 pentru pacienţii adulţi şi respectiv copii şi adolescenţi şi recomandările în cazul dozelor omise (vezi pct. privind dozele omise). Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. Insuficienţă hepatică Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Insuficienţă renală Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Mod de administrare Olipudaza alfa este doar pentru administrare intravenoasă. Perfuziile trebuie administrate în trepte, de preferinţă utilizând o pompă de perfuzie. După reconstituire şi diluare, soluţia se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Viteza de perfuzare trebuie crescută treptat în timpul perfuziei numai în absenţa reacţiilor asociate perfuziei (în cazul reacţiilor asociate perfuziei). Viteza de perfuzare şi durata perfuziei (+/- 5 minute) pentru fiecare etapă a perfuziei sunt detaliate în Tabelul 3 şi Tabelul 4: Tabelul 3: Viteza de perfuzare şi durata perfuziei la pacienţii adulţi
┌────┬───────────────────────────────┬────────────┐
│Doză│Viteza de perfuzare │Durata │
│mg/ │Durata perfuziei │aproximativă│
│kg │ │a perfuziei │
├────┼───────┬───────┬───────┬───────┼────────────┤
│ │Treapta│Treapta│Treapta│Treapta│ │
│ │1 │2 │3 │4 │ │
├────┼───────┼───────┼───────┼───────┼────────────┤
│ │20 ml/h│60 ml/h│Nu se │Nu se │ │
│0,1 │pentru │pentru │aplică │aplică │ │
│ │20 min.│15 min.│ │ │ │
├────┼───────┼───────┼───────┼───────┼────────────┤
│ │3,33 ml│ │ │33,33 │ │
│0,3 │/h │10 ml/h│20 ml/h│ml/h │ │
│până│pentru │pentru │pentru │pentru │220 n. │
│la 3│20 min.│20 min.│20 min.│160 │ │
│ │ │ │ │min. │ │
└────┴───────┴───────┴───────┴───────┴────────────┘
Tabelul 4: Viteza de perfuzare şi durata perfuziei la copii şi adolescenţi
┌────┬──────────────────────────────────────────┬────────────┐
│Doză│Viteza de perfuzare │Durata │
│mg/ │Durata perfuziei │aproximativă│
│kg ├─────────┬──────────┬──────────┬──────────┤a perfuziei │
│ │Treapta 1│Treapta 2 │Treapta 3 │Treapta 4 │ │
├────┼─────────┼──────────┼──────────┼──────────┼────────────┤
│ │0,1 mg/kg│ │ │ │ │
│ │/h │Nu se │Nu se │Nu se │ │
│0,03│pentru │aplică │aplică │aplică │18 min. │
│ │durata │ │ │ │ │
│ │perfuziei│ │ │ │ │
├────┼─────────┼──────────┼──────────┼──────────┼────────────┤
│ │0,1 mg/kg│0,3 mg/kg/│ │ │ │
│0,1 │/h │h în │Nu se │Nu se │35 min. │
│ │pentru 20│continuare│aplică │aplică │ │
│ │min. │ │ │ │ │
├────┼─────────┼──────────┼──────────┼──────────┼────────────┤
│ │0,1 mg/kg│0,3 mg/kg/│0,6 mg/kg/│ │ │
│0,3 │/h │h │h în │Nu se │60 min. │
│ │pentru 20│pentru 20 │continuare│aplică │ │
│ │min. │min. │ │ │ │
├────┼─────────┼──────────┼──────────┼──────────┼────────────┤
│0,6 │ │ │ │ │80 min. │
├────┤0,1 mg/kg│0,3 mg/kg/│ │ ├────────────┤
│1 │/h │h │0,6 mg/kg/│1 mg/kg/h │100 min. │
├────┤pentru 20│pentru 20 │h pentru │în ├────────────┤
│2 │min. │min. │20 min. │continuare│160 min. │
├────┤ │ │ │ ├────────────┤
│3 │ │ │ │ │220 min. │
└────┴─────────┴──────────┴──────────┴──────────┴────────────┘
În timpul perfuziei trebuie monitorizate semnele şi simptomele reacţiilor asociate perfuziei (RAP), cum sunt cefalee, urticarie, pirexie, greaţă şi vărsături, şi alte semne sau simptome de hipersensibilitate. În funcţie de severitatea simptomelor, perfuzia poate fi încetinită, întreruptă sau oprită şi se iniţiază tratament medical adecvat, după cum este necesar. În caz de reacţii severe de hipersensibilitate şi/sau anafilactice, tratamentul cu Olipudaza alfa trebuie întrerupt imediat. La finalul perfuziei (odată ce seringa sau punga de perfuzie este goală), linia de perfuzie trebuie spălata cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) utilizând aceeaşi viteză de perfuzare ca cea utilizată pentru ultima parte a perfuziei. Administrarea perfuziei la domiciliu în timpul fazei de întreţinere Administrarea perfuziei la domiciliu, sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătăţii, poate fi luată în considerare pentru pacienţii cărora li se administrează doza de întreţinere şi care tolerează bine perfuziile. Decizia de a permite pacienţilor să treacă la administrarea perfuziei la domiciliu trebuie luată după evaluarea şi recomandarea medicului care prescrie medicamentul. Atunci când se administrează olipudaza alfa, trebuie să fie disponibilă asistenţă medicală adecvată, inclusiv personal instruit cu privire la măsurile de urgenţă. Dacă apar reacţii anafilactice sau alte reacţii acute, se va întrerupe imediat perfuzia, se va iniţia un tratament medical adecvat şi se va solicita consultul unui medic. Dacă apar reacţii severe de hipersensibilitate, perfuziile ulterioare trebuie administrate numai într-o locaţie în care sunt disponibile măsuri de resuscitare. Dozele şi vitezele de perfuzare trebuie să rămână constante pe durata administrării la domiciliu şi nu trebuie modificate fără supravegherea medicului care a prescris medicamentul. În cazul în care au fost omise doze sau au fost amânate perfuziile, trebuie contactat medicul care a prescris tratamentul. Evaluări necesare pentru toţi pacienţii În timpul creşterii dozei, ALAT şi ASAT trebuie determinate la aproximativ 24 până la 48 ore după fiecare perfuzie. Dacă o valoare este > 2 ori peste valoarea iniţială şi este mai mare comparativ cu intervalul normal, testul trebuie repetat înainte de următoarea perfuzie programată. În funcţie de rezultatele testelor, doza poate fi ajustată (repetată sau redusă) sau tratamentul poate fi întrerupt pentru a permite monitorizarea transaminazelor, pe baza judecăţii clinice a medicului. După ce un pacient este înrolat în program, următoarele evaluări sunt recomandate, dar nu sunt neapărat necesare. Toate evaluările sunt recomandate la momentul iniţierii tratamentului. Testarea funcţiei pulmonare şi imagistică sunt recomandate la fiecare 3 luni în primul an şi apoi la fiecare 6 luni în anii următori. Alte evaluări sunt recomandate la fiecare 3 luni în primul an şi apoi la fiecare 6 luni în anii următori ● Dimensiunea splinei în funcţie de SOC local (RMN este preferat) ● Dimensiunea ficatului în funcţie de SOC local (RMN este preferat) ● Imagistica pulmonară conform SOC local (tomografia computerizată de înaltă rezoluţie este preferat) ● Funcţia pulmonară (pacienţi cu vârsta >5 ani): - Capacitatea de difuzie a plămânului pentru monoxid de carbon (DLCo) – Capacitatea vitală forţată (CVF) – Volumul expirator forţat în prima pe secundă (VEF) – Capacitatea pulmonară totală (CPT) ● Ecocardiografie doppler ● Hematologie: - Hematocrit – Hemoglobină – Leucocite – Trombocite ● Biochimie: - Sodiu – Potasiu – Calcium – Magneziu – Proteine totale – Albumine – Glicemie – Creatinină – Urea – Lactat dehidrogenaza – Creatinin fosfokinaza ● Probe hepatice: - ALAT – ASAT – Gamma-GT – Bilirubină totală şi directă ● Profil lipidic: - Colesterol total – HDL Colesterol – LDL Colesterol – VLDL Colesterol – Trigliceride ● Probe de coagulare: - Timp de protrombină – Timp parţial de trombolastină – INR – D-dimerii ● Chitotriozidaza Contraindicaţii Reacţii de hipersensibilitate care pun viaţa în pericol (reacţii anafilactice) la alfa olipudază sau la oricare dintre excipienţi. IV. Criterii de întrerupere a tratamentului - Reacţii de hipersensibilitate care pun viaţa în pericol (reacţii anafilactice) la alfa olipudază sau la oricare dintre excipienţi. – Lipsa oricărui beneficiu clinic şi/sau paraclinic după minim 1 an de tratament. V. Prescriptori Iniţierea, continuarea şi monitorizarea tratamentului se realizează de medicii din specialităţile: gastroenterologie, hematologie, neurologie, neurologie pediatrică, pediatrie, genetică umană şi medicină internă. NOTĂ: Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Niemann-Pick se face trimestrial/semestrial de medicul curant al pacientului şi cel puţin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Timişoara (Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Louis Ţurcanu") pentru copii şi adulţi." 19. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 2 cod (B008D): PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 2 cod (B008D): PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR Tromboembolismul venos (TEV), cu cele 2 forme clinice, tromboză venoasă profundă (TVP) şi embolie pulmonară (EP), reprezintă o complicaţie frecventă atât la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore (orice intervenţie chirurgicală cu durata de peste 30 minute) cât şi la cei cu afecţiuni medicale cu un grad crescut de imobilizare. I. Pacienţii eligibili pentru profilaxia şi tratamentul TEV sunt: 1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majoră Chirurgia ortopedică majoră (artroplastiile de şold şi de genunchi, chirurgia fracturilor şoldului, chirurgia tumorală, politraumatismele, intervenţiile prelungite cu bandă hemostatică, imobilizările ghipsate ale membrelor inferioare etc.) este grevată de un risc important de complicaţii tromboembolice. Profilaxia complicaţiilor tromboembolice este obligatorie: a. după artroplastia de şold; b. după artroplastia de genunchi; c. după fracturi de şold (de col femural, pertrohanteriene, subtrohanteriene etc.) operate; d. după chirurgia spinală în cazul utilizării abordului anterior sau a coexistenţei altor factori de risc (vârstă, neoplazie, deficite neurologice, tromboembolism în antecedente etc.) stabiliţi de medicul specialist; e. în leziunile traumatice izolate ale membrelor, mai ales a celor inferioare, imobilizate, dacă coexistă alţi factori de risc (evaluare individuală); f. în chirurgia artroscopică, la pacienţi cu factori de risc suplimentari sau după intervenţii prelungite sau complicate; g. în chirurgia tumorală. 2. Pacienţii oncologici supuşi intervenţiilor chirurgicale, cu risc foarte mare după chirurgie abdominală/pelvină majoră, în perioada de după externare (volum tumoral rezidual mare, istoric de tromboembolism în antecedente, obezitate), precum şi pacienţii neoplazici care au recurenţă de tromboembolie venoasă. 3. Pacienţii cu boli neurologice care asociază paralizii la membrele inferioare sau imobilizare cu durată prelungită (accidentul vascular ischemic acut este principala afecţiune neurologică care produce deficite motorii prelungite), faza de recuperare după traumatisme medulare acute. 4. Alte situaţii: gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurent-patologie ginecologică, contraindicaţii la anticoagulante orale, tratament TEV ambulator, tromboze în alte teritorii vasculare cum este tromboza de arteră hepatică secundară, după transplantul hepatic, etc. II. Tratament (doze, perioada de tratament):
┌─────────────┬──────────────────┬───────────┬──────────────┐
│ │Indicaţii │Doze │ │
│Tip HGMM │autorizate în │recomandate│Durata │
│ │trombo-profilaxie │ │ │
├─────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │2500 UI/zi │Durata medie e│
│ │tromboembolice │- risc │de 5 - 7 zile;│
│ │venoase │moderat; │până când │
│ │în chirurgia │5000 UI/zi │pacientul se │
│ │generală │- risc mare│poate mobiliza│
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │ │ │
│ │tromboembolice │ │Durata medie e│
│ │venoase în │5000 UI/zi │de 5 - 7 zile;│
│ │chirurgia │ │ │
│Dalteparinum │ortopedică │ │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia │ │ │
│ │trombozelor la │ │Durata medie e│
│ │pacienţii │ │de 12 până la │
│ │constrânşi la │ │14 zile în │
│ │limitarea │5000 UI/zi │cazul │
│ │mobilizării │ │pacienţilor cu│
│ │datorită unor │ │mobilitate │
│ │afecţiuni medicale│ │restricţionată│
│ │acute │ │ │
├─────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │20 mg/zi - │ │
│ │tromboembolice │risc │Durata medie e│
│ │venoase │moderat; │de 7 - 10 │
│ │în chirurgia │40 mg/zi - │zile; │
│ │generală │risc mare │ │
├─────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │ │ │
│ │tromboembolice │ │Durata medie e│
│ │venoase în │40 mg/zi │de 7 - 10 │
│ │chirurgia │ │zile; │
│ │ortopedică │ │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia │ │ │
│ │tromboembolismului│ │ │
│Enoxaparinum │venos la pacienţii│ │ │
│(original şi │imobilizaţi la pat│ │ │
│biosimilar) │datorită unor │ │Minimum 6 zile│
│ │afecţiuni medicale│ │şi va fi │
│ │acute, inclusiv │40 mg/zi │continuat până│
│ │insuficienţă │ │la mobilizarea│
│ │cardiacă, │ │completă a │
│ │insuficienţă │ │pacientului │
│ │respiratorie, │ │ │
│ │infecţiile severe │ │ │
│ │şi bolile │ │ │
│ │reumatismale │ │ │
├─────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │ │ │
│ │tromboembolice │ │Durata medie e│
│ │venoase │0,3 ml/zi │de 7 - 10 │
│ │în chirurgia │ │zile; │
│ │generală │ │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │0,3 ml şi/ │ │
│Nadroparinum │ │sau 0,4 ml │ │
│ │Profilaxia bolii │şi/sau 0,6 │ │
│ │tromboembolice │ml/zi în │Durata medie e│
│ │venoase în │funcţie de │de 7 - 10 │
│ │chirurgia │greutatea │zile; │
│ │ortopedică │pacientului│ │
│ │ │şi de │ │
│ │ │momentul │ │
│ │ │operator │ │
├─────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │ │ │
│ │tromboembolice │0,25 ml/zi │Durata medie e│
│ │venoase │- risc │de 7 - 14 │
│ │în chirurgia │moderat; │zile; │
│ │generală │ │ │
│Reviparinum ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │ │ │
│ │tromboembolice │ │Durata medie e│
│ │venoase în │0,6 ml/zi │de 7 - 14 │
│ │chirurgia │ │zile; │
│ │ortopedică │ │ │
├─────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia │ │ │
│ │trombozei venoase │ │ │
│ │postoperatorii la │ │ │
│ │pacienţii cu risc │3500 UI/zi │Durata medie 7│
│ │moderat de │ │- 10 zile │
│ │tromboză │ │ │
│ │(chirurgie │ │ │
│Tinzaparinum │generală) │ │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia │ │ │
│ │trombozei venoase │ │ │
│ │la pacienţii │ │Durata 7-10 │
│ │cu risc mare de │4500 UI/zi │zile │
│ │tromboză (ex. │ │ │
│ │artroplastia de │ │ │
│ │şold) │ │ │
├─────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia │ │ │
│ │trombozei venoase │ │ │
│ │la adulţii supuşi │ │ │
│ │unei intervenţii │ │ │
│ │chirurgicale │ │ │
│ │abdominale │ │ │
│ │consideraţi a avea│2.5 mg/zi │Durata 5-9 │
│ │un risc crescut de│ │zile │
│ │complicaţii │ │ │
│ │tromboembolice │ │ │
│ │(ex. Intervenţii │ │ │
│ │chirurgicale │ │ │
│ │pentru cancer │ │ │
│ │abdominal) │ │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Prevenţia │ │Durata 5-9 │
│ │evenimentelor │ │zile sau până │
│ │tromboembolice │ │la 24 zile la │
│ │venoase la adulţii│ │pacienţii la │
│Fondaparinux │supuşi unei │ │care s-a │
│ │intervenţii │2.5 mg/zi │practicat o │
│ │chirurgicale │ │intervenţie │
│ │ortopedice majore │ │chirurgicală │
│ │la nivelul │ │pentru │
│ │membrului │ │fractură de │
│ │inferior. │ │şold │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Prevenţia │ │ │
│ │evenimentelor │ │ │
│ │tromboembolice │ │ │
│ │venoase la │ │ │
│ │pacienţii adulţi │ │ │
│ │cu afecţiuni │ │Durata 6-14 │
│ │medicale │2.5 mg/zi │zile │
│ │consideraţi a │ │ │
│ │avea risc crescut │ │ │
│ │de ETV şi care │ │ │
│ │sunt imobilizaţi │ │ │
│ │datorită unor boli│ │ │
│ │acute. │ │ │
├─────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │ │Tratament │
│ │ │ │iniţiat în │
│ │ │ │primele 6 până│
│ │Prevenirea │ │la 10 ore de │
│ │evenimentelor │ │la intervenţia│
│ │tromboembolice │10 mg (1 │chirurgicală │
│ │venoase la │comprimat │şi continuat: │
│ │pacienţii adulţi │de 10 mg) │5 săptămâni │
│Rivaroxabanum│care sunt supuşi │administrat│pentru │
│ │unei intervenţii │oral o dată│indicaţia în │
│ │chirurgicale de │pe zi │chirurgia │
│ │artroplastie a │ │şoldului; │
│ │şoldului sau │ │2 săptămâni │
│ │genunchiului │ │pentru │
│ │ │ │indicaţia în │
│ │ │ │chirurgia │
│ │ │ │genunchiului; │
├─────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │ │Tratament │
│ │ │ │iniţiat în │
│ │prevenirea │ │primele 12 │
│ │evenimentelor │ │până la 24 de │
│ │tromboembolice │ │ore de la │
│ │venoase la │ │intervenţia │
│ │pacienţii adulţi │2,5 mg │chirurgicală │
│Apixabanum │care sunt supuşi │administrat│şi continuat: │
│ │unei intervenţii │oral de 2 │32 de zile │
│ │chirurgicale de │ori/zi │pentru │
│ │artroplastie a │ │artroplastia │
│ │şoldului sau │ │de sold │
│ │genunchiului │ │10 pana la 14 │
│ │ │ │zile pentru │
│ │ │ │artoplatia de │
│ │ │ │genunchi │
├─────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │ │Tratament │
│ │Prevenţia primară │ │initiat cu 110│
│ │a evenimentelor │ │mg în interval│
│ │tromboembolice │ │de 1 - 4 ore │
│ │venoase la │110 mg │de la │
│Dabigatranum │pacienţii adulţi │administrat│finalizarea │
│etexilatum │care au suferit o │oral de 2 │intervenţiei │
│ │intervenţie │ori/zi │chirurgicale │
│ │chirurgicală de │ │si continuat │
│ │protezare completă│ │cu 220 mg/zi │
│ │a genunchiului │ │timp de 10 │
│ │ │ │zile │
└─────────────┴──────────────────┴───────────┴──────────────┘
Durata tromboprofilaxiei prelungite este următoarea: 1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majoră Pentru pacienţii la care s-a efectuat o artroplastie de şold, de genunchi sau o intervenţie pentru o fractură de şold se recomandă continuarea profilaxiei ambulator (profilaxie prelungită), până la 28 - 35 zile. Tratamentul profilactic început postoperator în spital, trebuie continuat şi ambulatoriu, după externarea pacientului, până la 35 de zile de la operaţie. De asemenea, în toate cazurile cu indicaţie de profilaxie a complicaţiilor tromboembolice, chiar dacă se internează o zi sau nu se internează, se va face tratamentul profilactic ambulator. 2. Pacienţii oncologici: a. La pacienţii cu risc foarte înalt, tromboprofilaxia cu HGMM se poate prelungi până la 40 de zile după operaţie; b. În tratamentul pacienţilor cu TEV confirmat pentru a preveni recurenţa, se preferă HGMM anticoagulantelor orale, pentru minim 6 luni. 3. Pacienţii cu boli neurologice imobilizaţi a. La pacienţii cu factori de risc pentru TEV şi mobilitate restricţionată se recomandă doze profilactice de HGMM atâta timp cât riscul persistă; b. În timpul fazei de recuperare după traumatismele medulare acute se recomandă profilaxie prelungită cu HGMM (2 - 4 săptămâni minim). 4. Alte situaţii: a. gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurent- patologie ginecologică - vezi Boala tromboembolică în sarcină şi lehuzie (www.ghiduriclinice.ro) b. Pentru pacienţii cu tromboză venoasă profundă ghidurile recomandă tratament cu HGMM în ambulator (5 zile), urmat de tratament anticoagulant oral. c. Tromboze în alte teritorii vasculare - de exemplu tromboza de arteră hepatică secundară, posttransplant hepatic, la care tipul de anticoagulant, doza şi durata tratamentului se vor face conform recomandărilor medicului specialist din centrele de acreditare pentru activitatea de transplant. III. Monitorizarea tratamentului Heparinele cu greutate moleculară mică nu au nevoie de monitorizarea factorilor de coagulare în cursul tratamentului. În caz de complicaţie hemoragică medicul de familie va întrerupe tratamentul şi va trimite de urgenţă pacientul la medicul specialist. IV. Criterii de excludere din tratament: a. stări hemoragice; b. insuficienţă renală severă, definită printr-un clearance al creatininei < 20 ml/min. V. Reluarea tratamentului Dacă în cursul tratamentului sau după oprirea lui apar semne clinice de tromboză venoasă profundă sau de embolie pulmonară tratamentul va fi reluat de urgenţă, în spital, cu doze terapeutice (nu profilactice). VI. Prescriptori Medicamentele vor fi prescrise iniţial de către medicul specialist, urmând ca acolo unde este cazul prescrierea să fie continuată de către medicul de familie." -------- 
