────────── Conţinută de ORDINUL nr. 728/1.371/2025, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 791 din 25 august 2025.────────── MODIFICĂRI ŞI COMPLETĂRI la anexele nr. 1 şi nr. 2 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 1. La anexa nr. 1, după poziţia 375 se introduce o nouă poziţie, poziţia 376, cu următorul cuprins: "
┌───┬────────────┬─────────────────────┐
│NR.│Cod Protocol│DENUMIRE │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│376│J06BA01-PDIC│DCI IMUNOGLOBULINA │
│ │ │UMANĂ NORMALĂ │
└───┴────────────┴─────────────────────┘
" 2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 141, cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMABUM + DCI IPILIMUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 141, cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMABUM + DCI IPILIMUMABUM A. CARCINOMUL RENAL AVANSAT (face obiectul unui contract cost-volum) I. Indicaţii: Combinaţia nivolumab plus ipilimumab este indicată ca tratament de primă linie pentru carcinomul renal non-urotelial, avansat, cu prognostic intermediar sau nefavorabil la pacienţi adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie şi linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 141 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani ● Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile şi celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepţia celor uroteliale) ● Pacienţi cu prognostic intermediar/nefavorabil care prezintă cel puţin un criteriu (sau mai multe), din cele 6 criterii stabilite de către Consorţiul Internaţional pentru RCC Metastazat, în urma analizei bazei proprii de date (IMDC, Internaţional Metastatic RCC Database Consortium): 1. mai puţin de un an de la diagnosticul iniţial al carcinomului renal, 2. status de performanţă alterat - scor Karnofsky mai mic de 80%, 3. nivelul hemoglobinei mai mic decât limita inferioară a valorilor normale, 4. calcemia serică mai mare de 10 mg/dl, 5. numărul trombocitelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale, 6. numărul absolut al neutrofilelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison - ca doza de întreţinere*). III. Criterii de excludere pentru terapia cu ipilimumab ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi ● Pacientă însărcinată sau care alăptează ● Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc) - boala evolutiva dovedita cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual *) Observaţie: Pentru pacienţii care prezintă următoarele condiţii asociate/ale afecţiunii oncologice: determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară preexistentă, afecţiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi pacienţi în aceste studii clinice. Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se recomandă a fi utilizată la pacienţii care prezintă condiţiile enumerate mai sus, mai ales la pacienţii cu: boală interstiţială pulmonară simptomatică, insuficienţă hepatică severă, hepatită virală C sau B în antecedente sau pacienţi care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă, inclusiv corticoterapie, în doză zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison (reprezintă contraindicaţii relative pentru acest protocol terapeutic - fiecare caz în parte va fi analizat din punct de vedere al raportului riscuri versus beneficii). Prezenţa unei afecţiuni autoimune cu evoluţie lipsită de agresivitate (conform aprecierii subiective a medicului curant, specialist oncologie medicală), cum ar fi, de exemplu, afecţiunile cutanate autoimune vitiligo, psoriazis care nu necesita tratament sistemic imunosupresor, nu reprezintă contraindicaţie pentru asocierea celor două medicamente. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului, evaluare care va fi utilizată ca investigaţie imagistică de referinţă pentru evaluarea obiectivă a răspunsului la tratament. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt premise excepţii justificate. ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (acesta - medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze, monitorizarea tratamentului, întreruperea tratamentului: Acest regim asociat, nivolumab plus ipilimumab este administrat astfel: - În prima etapă a protocolului terapeutic sunt administrate ambele medicamente (etapa de inducţie - primele 4 secvenţe, administrate la interval de 3 săptămâni): ● nivolumab 3 mg/kg, perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute; ● ipilimumab 1 mg/kg perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute – În etapa a doua a regimului terapeutic va fi administrat doar nivolumab în monoterapie (etapa de întreţinere), prima doză de nivolumab trebuie administrată: ● la interval de 3 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 240 mg, administrată intravenos în 30 minute, la fiecare 2 săptămâni; – SAU ● la interval de 6 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 480 mg, administrată intravenos în 60 minute, la fiecare 4 săptămâni – Pacienţilor trebuie să li se administreze regimul complet de inducţie (4 doze) în funcţie de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducţie. – Testele funcţiei hepatice şi testele funcţiei tiroidiene trebuie evaluate la momentul iniţial şi înaintea fiecărei doze de combinaţie. În plus, orice semne sau simptome de reacţii adverse mediate imun, inclusiv diaree şi colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu nivolumab plus ipilimumab. – Nu se recomandă reducerea dozelor. – În cazul unor efecte secundare mediate imun, doza necesara de metilprednisolon, administrat intravenos, este de 1-4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adaugă terapie specifica fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer)- pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun În urma administrării nivolumab în asociere cu ipilimumab cele mai frecvente efecte secundare au fost fatigabilitatea (48%), erupţiile cutanate tranzitorii (34%), pruritul (28%), diareea (27%), greaţa (20%), hipotiroidismul (16%), durerea musculară (15%), artralgia (14%), scăderea apetitului alimentar (14%), febra (14%), vărsăturile (11%), hipertiroidismul (11%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare până la moderate (grad 1 sau 2). V. Monitorizarea tratamentului: ● Examen imagistic - examen CT sau RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT, în funcţie de decizia medicului curant. Prima evaluare a răspunsului la nivolumab plus ipilimumab se va efectua după finalizarea celor 4 cicluri de tratament de inducţie. Ulterior, monitorizarea imagistica va fi efectuată la un interval apreciat ca fiind optim şi posibil de realizat de către medicul curant. ● Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă şi se recomandă consulturi interdisciplinare, în funcţie de tipul toxicităţii. ● Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze), deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment, în timpul sau după oprirea terapiei. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Evoluţia bolii pe parcursul celor 4 cicluri de tratament combinat nu trebuie să conducă la întreruperea tratamentului cu ipilimumab, cu excepţia cazurilor care evoluează cu deteriorare simptomatică (apariţia simptomelor care nu pot fi explicate prin efecte secundare la tratament şi care sunt, foarte probabil, cauzate de afecţiunea oncologică) ● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicul specialist oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul specialist oncologie medicală. B. CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC) (face obiectul unui contract cost-volum) I. Indicaţie Nivolumab în asociere cu Ipilimumab şi 2 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici metastazat, la adulţii ale căror tumori nu prezintă mutaţie sensibilizantă EGFR sau translocaţie ALK. Testarea EGFR şi ALK nu este necesară la pacienţii diagnosticaţi cu histologie scuamoasă, cu excepţia pacienţilor nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie şi linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 110 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: - Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani – Diagnostic de cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, stadiul IV sau boală recurentă, confirmat histologic (scuamos sau non-scuamos) – Indice al statusului de performanţă ECOG 0-1 – Pacienţi netrataţi anterior cu terapie antineoplazică, ca tratament primar pentru boala avansată sau metastatică III. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la substanţele active (NIVOLUMAB, Ipilimumab, dublet de chimioterapie) sau la oricare dintre excipienţi – Pacienta însărcinată sau care alăptează – Pacienţi ale căror tumori prezintă mutaţie sensibilizantă EGFR sau translocaţie ALK – Pacienţi cu metastaze cerebrale active (netratate), cu meningită carcinomatoasă, boală autoimună activă sau cei cu afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică IV. Tratament şi mod de administrare a) Doze recomandate: Nivolumab - 360 mg administrat intravenos, pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni Ipilimumab - 1 mg/kg administrat intravenos, pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni Chimioterapie pe bază de săruri de platina administrată la fiecare 3 săptămâni (x2 cicluri) - După finalizarea a 2 cicluri de chimioterapie, tratamentul se continuă cu 360 mg Nivolumab administrat intravenos la fiecare 3 săptămâni în asociere cu 1 mg/kg Ipilimumab la fiecare 6 săptămâni – În cazul apariţiei unor efecte secundare semnificative, atribuite ipilimumab-ului, acesta poate fi oprit, iar nivolumab continuat în monoterapie (tot 360 mg la 3 săptămâni). b) Durata tratamentului: - Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienţii fără progresia bolii. – Tratamentul poate fi continuat şi după progresia bolii dacă pacientul este stabil din punct de vedere clinic şi medicul oncolog consideră că pacientul obţine un beneficiu clinic ca urmare a tratamentului. c) Mod de administrare: ● NIVOLUMAB - se poate utiliza Nivolumab 120 mg x 3 flacoane sau Nivolumab 100 mg şi 40 mg, în funcţie de achiziţii şi stocurile existente – este administrat în perfuzie intravenoasă cu durata a 30 minute (nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus) – perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm – doza totală de Nivolumab necesară poate fi perfuzată direct sub forma soluţiei de 10 mg/ml sau poate fi diluată prin utilizarea soluţiei de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau a soluţiei de glucoză 50 mg/ml (5%) – Nivolumab trebuie administrat primul, urmat de administrarea Ipilimumab şi apoi de chimioterapie (toate în aceeaşi zi); pentru fiecare perfuzie se vor utiliza pungi şi filtre pentru perfuzie diferite ● IPILIMUMAB - poate fi folosit pentru administrare intravenoasă, fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%), până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml. d) Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare - Nu se recomandă creşterea sau scăderea dozelor pentru Nivolumab în asociere cu alţi agenţi terapeutici. – Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – când Nivolumab este administrat în asociere cu Ipilimumab, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar şi administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat, fie doar a Nivolumab în monoterapie, în funcţie de evaluarea medicului curant asupra cauzei efectului secundar. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab trebuie întrerupt temporar şi administraţi corticosteroizi – Tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab nu trebuie reluat în timpul imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. La pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare, se va utiliza profilaxia cu antibiotice pentru a preveni infecţiile oportuniste. V. Monitorizarea Tratamentului - În tratamentul de primă linie al NSCLC, evaluările imagistice se recomandă a fi efectuate la fiecare 6 săptămâni de la prima doză de tratament şi apoi în primele 12 luni, apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresia bolii sau până la oprirea tratamentului (intervalele la care va fi efectuată evaluarea imagistica vor fi stabilite de către medicul curant, în funcţie de particularităţile pacientului respectiv). – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului - Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic – reacţii adverse cardiace şi pulmonare care pun viaţa în pericol sau al reacţiilor severe recurente – Tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab trebuie oprit definitiv: ● în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun severe, cât şi în cazul oricărei reacţii adverse mediată imun care pune viaţa în pericol: () Diaree sau colită de grad 4 () Creşteri de grad 3 sau 4 ale valorilor transaminazelor sau bilirubinei totale () Creşteri de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei () Cazuri de hipertiroidism sau hipotiroidism, care pun viaţa în pericol ● în cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei – Recomandările privind oprirea definitivă sau întreruperea temporară a dozelor, cât şi recomandările detaliate privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun, sunt prezentate şi în RCP-urile administraţi agenţilor terapeutici VII. Prescriptori: medicii cu specialitatea oncologie medicală. C. CANCER COLORECTAL METASTAZAT (face obiectul unui contract cost-volum) I. Indicaţii: 1. Nivolumab în asociere cu ipilimumab este indicat în tratamentul cancerului colorectal metastazat cu deficienţă de reparare a nepotrivirii ADN-ului sau cu instabilitate microsatelitară de grad înalt (MSI- H/dMMR), după chimioterapie anterioară pe bază de asocieri de fluoropirimidine, la adulţi. 2. Nivolumab în asociere cu ipilimumab este indicat în tratamentul cancerului colorectal nerezecabil sau metastazat cu deficienţă de reparare a nepotrivirii ADN-ului sau cu instabilitate microsatelitară de grad înalt (MSI-H/dMMR), în tratamentul de primă linie, la adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe aceste indicaţii, se codifică la prescriere prin codul 98 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere Indicaţia 1: - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani – Diagnostic confirmat histologic de cancer colorectal metastazat MSI-H/dMMR care au prezentat progresia bolii în timpul sau după cel puţin o linie anterioară de chimioterapie cu fluoropirimidine şi oxaliplatină sau irinotecan, sau care nu au tolerat această terapie anterioară – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 Indicaţia 2: - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani – Pacienţi cu diagnostic confirmat histologic de cancer colorectal nereecabil sau metastazat MSI-H/dMMR care nu au primit tratament pentru boală nerezecabilă sau metastatică – Pacienţilor cărora li s-a administrat cel mai recent tratament anterior în context adjuvant trebuie să fi prezentat progresia bolii în decurs de peste 6 luni de la finalizarea acesteia – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 III. Criterii de excludere - Pacienta însărcinată sau care alăptează – Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Absenţa MSI-H sau dMMR. Contraindicaţii relative (combinaţia nivolumab plus ipilimumab poate fi utilizată, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*: - Metastaze cerebrale sau letomeningeale active, netratate – Prezenţa unei afecţiuni auto-imune activă care necesită tratament imunosupresiv sistemic – Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison) – Boala interstiţială pulmonară simptomatică – Insuficienţa hepatică severă – Infecţie HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie) *Pacienţii cu scor iniţial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, boală autoimună activă sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluşi din studiul clinic pentru CRC metastazat dMMR sau MSI-H. În absenţa datelor, nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt permise excepţii justificate ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze: Indicaţia 1: Doza recomandată este de nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni, pentru primele 4 doze. Aceasta este urmată apoi de o a doua fază în care nivolumab este administrat în monoterapie pe cale intravenoasă în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab. Indicaţia 2: Doza recomandată este de nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni, pentru primele 4 doze. Aceasta este urmată apoi de o a doua fază în care nivolumab este administrat în monoterapie pe cale intravenoasă în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau 480mg la fiecare 4 săptămâni. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată: - la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se foloseşte doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau – la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se foloseşte doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu Nivolumab - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conţine 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Ipilimumab - fiecare ml de medicament conţine 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Nivolumab şi Ipilimumab se administrează cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a AST). Mod de administrare Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Ipilimumab este numai pentru administrare intravenoasă, acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Ipilimumab poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml. Ipilimumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.) – Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab sau de ipilimumab VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Atunci când nivolumab este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de iniţierea tratamentului. Reacţiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvenţă mai mare atunci când nivolumab a fost administrat în asociere cu ipilimumab, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie. Reacţiile adverse de orice grad au fost raportate la 85% dintre pacienţi, cele mai frecvente (>20%) fiind diareea (27%) şi pruritul (21%). Reacţiile adverse de gradul 3 sau 4 au apărut la 32% dintre pacienţi, cu creşterea aspartat aminotransferazei (AST; 8%), creşterea alanin aminotransferazei (ALT; 7%), creşterea lipazei (5%), anemie (3%), colită (3%), diaree (3%), creşterea transaminazelor (3%) şi erupţii cutanate (3%). Reacţiile adverse selectate de orice grad au apărut la 39% (piele), 32% (endocrin), 27% (gastrointestinal), 26% (hepatic), 8% (renal) şi 7% (pulmonar) dintre pacienţi şi majoritatea reacţiilor adverse selectate au fost de gradul 1 sau 2. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic ● Nivolumab în monoterapie sau în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în caz de: - Reacţii adverse de grad 4 sau reacţii adverse recurente de grad 3 – Reacţii adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice ● Decizia medicului sau a pacientului Recomandările privind oprirea definitivă sau întreruperea temporară a dozelor, cât şi recomandările detaliate privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun, sunt prezentate şi în RCP-urile agenţilor terapeutici VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. D. MEZOTELIOM PLEURAL MALIGN (face obiectul unui contract cost-volum) I. Indicaţii Nivolumab în asociere cu ipilimumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului pleural malign nerezecabil, la adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie şi linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 113 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani – Diagnostic confirmat histologic de mezoteliom malign pleural – Boala avansată nerezecabilă – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 III. Criterii de excludere - Mezotelioame primitive peritoneale, pericardice şi testiculare (tunica vaginalis) – Pacienta însărcinată sau care alăptează – Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi Contraindicaţii relative (combinaţia nivolumab plus ipilimumab poate fi utilizată, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*: - Metastaze cerebrale active, netratate – Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab) – Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison – Boala interstiţială pulmonară simptomatică – Insuficienţa hepatică severă – Infecţie HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie) *Pacienţii cu boală pulmonară interstiţială, boală autoimună activă, afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică şi cei cu metastaze cerebrale (cu excepţia cazului în care, înainte de includerea în tratament, metastazele cerebrale au fost rezecate chirurgical sau tratate cu radioterapie stereotactică şi nu s-a observat nicio evoluţie a acestora în decurs de 3 luni) au fost excluşi din studiul pivot pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului malign pleural nerezecabil. În absenţa datelor, nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt permise excepţii justificate ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze: Doza recomandată este de 360 mg nivolumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni în asociere cu 1 mg/kg ipilimumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni. Tratamentul se continuă până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienţii fără progresia bolii. Atunci când nivolumab este administrat în asociere cu ipilimumab, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar şi administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat sau a nivolumab în monoterapie, pe baza evaluării individuale a pacientului. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu Nivolumab - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conţine 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Ipilimumab - fiecare ml de medicament conţine 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. nivolumab şi ipilimumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a AST). Mod de administrare Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Ipilimumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Ipilimumab poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml. Ipilimumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.) – Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab sau de ipilimumab VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Atunci când nivolumab este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de iniţierea tratamentului. Reacţiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvenţă mai mare atunci când nivolumab a fost administrat în asociere cu ipilimumab, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie. Incidenţa reacţiilor adverse de orice grad a fost de 80% dintre pacienţii trataţi cu nivolumab plus ipilimumab; reacţiile adverse de gradul 3 sau 4 au apărut la 31% dintre pacienţi. Cele mai frecvente reacţii adverse de orice grad care au condus la întreruperea tratamentului au fost colita şi diareea. La pacienţii trataţi cu nivolumab plus ipilimumab, cele mai frecvente reacţii adverse mediate imun, de orice grad, au fost erupţiile cutanate (13%), hipotiroidismul/tiroidita (12%) şi diareea/colita (9%), iar cele mai frecvente reacţii adverse mediate imun de grad 3 sau 4 au fost hepatita (5%), diaree/colită (4%) şi erupţiile cutanate (3%). VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic ● Nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în caz de: - Reacţii adverse de grad 4 sau reacţii adverse recurente de grad 3 – Reacţii adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.E. CARCINOM SCUAMOS ESOFAGIAN (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii Nivolumab în asociere cu ipilimumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie şi linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 106 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani – Diagnostic confirmat histologic de carcinom cu celule scuamoase sau carcinom adenoscuamos al esofagului – Boala avansată nerezecabilă sau care nu poate fi tratată cu radio-chimioterapie cu intenţie curativă sau boală recurentă sau metastazată – Expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 III. Criterii de excludere ● Pacienţi diagnosticaţi cu adenocarcinom esofagian ● Expresie PD-L1 < 1% la nivelul celulelor tumorale - Pacienta însărcinată sau care alăptează – Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi Contraindicaţii relative (nivolumab în asociere cu ipilimumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*: - Metastaze cerebrale active, netratate – Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab) – Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison – Pacienţi cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene (aorta, trahee) – Boala interstiţială pulmonară simptomatică – Insuficienţa hepatică severă – Infecţie HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie) *Pacienţii cu scor iniţial de performantă ≥ 2, metastaze cerebrale active, boală autoimună activă, afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică sau cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene, au fost excluşi din studiul clinic. În absenţa datelor, nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt permise excepţii justificate ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze: Doza recomandată de nivolumab este de fie 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni fie de 360 mg la fiecare 3 săptămâni, administrat intravenos pe durata a 30 minute, în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrat intravenos pe durata a 30 minute, la fiecare 6 săptămâni. Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienţii fără progresia bolii. Atunci când nivolumab este administrat în asociere cu ipilimumab, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar şi administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat sau a nivolumab în monoterapie, pe baza evaluării individuale a pacientului. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu Nivolumab - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conţine 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Ipilimumab - fiecare ml de medicament conţine 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. nivolumab şi ipilimumab trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a AST). Mod de administrare Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute,. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 ^m. Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Ipilimumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Ipilimumab poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml. Ipilimumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.) – Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab sau de ipilimumab VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Atunci când nivolumab este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de iniţierea tratamentului. Reacţiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvenţă mai mare atunci când nivolumab a fost administrat în asociere cu ipilimumab, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie. În setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab în asociere cu ipilimumab, cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (50%), erupţiile cutanate tranzitorii (38%), diareea (37%), greaţa (31%), pruritul (29%), durerea musculo-scheletică (28%), febra (25%), tusea (24%), scăderea apetitului alimentar (23%), vărsăturile (20%), dispneea (19%), constipaţia (19%), artralgia (19%), durerea abdominală (18%), hipotiroidia (16%), cefaleea (16%), infecţiile tractului respirator superior (15%), edemul (13%) şi ameţelile (11%). VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic ● Nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în caz de: - Reacţii adverse de grad 4 sau reacţii adverse recurente de grad 3 – Reacţii adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog." 3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 148, cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 148, cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM 1. CANCER PULMONAR (face obiectul unui contract cost-volum) I. Indicaţii 1. În monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50%, fără mutaţii tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este necesară testarea EGFR şi ALK la pacienţi diagnosticaţi cu carcinom epidermoid, cu excepţia pacienţilor nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp). 2. În asociere cu pemetrexed şi chimioterapie pe baza de săruri de platină, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), non-epidermoid, metastatic, fără mutaţii tumorale EGFR sau ALK pozitive. 3. În asociere cu carboplatină şi paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastatic scuamos, la adulţi. 4. În monoterapie pentru tratamentul adjuvant al adulţilor cu carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, care prezintă risc crescut de recurenţă, în urma rezecţiei complete şi administrării chimioterapiei pe bază de săruri de platină. 5. În asociere cu chimioterapie care conţine săruri de platină ca tratament neoadjuvant, iar apoi continuat în monoterapie ca tratament adjuvant, pentru tratamentul carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici, rezecabil, cu risc crescut de recurenţă, la adulţi. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● În monoterapie, tratament de primă linie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), confirmat histopatologic, metastatic şi PD-L1 pozitiv, cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50% confirmat, efectuat printr-o testare validată. ● În asociere cu Pemetrexed şi chimioterapie pe baza de săruri de platină (Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), non- epidermoid metastatic, în absenţa mutaţiilor EGFR sau ALK şi independent de scorul PD-L1. ● Pacienţii aflaţi în prima linie de tratament pentru un carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, (NSCLC, non-small cell lung carcinoma) non epidermoid, metastatic, cu expresia PDL 1 ≥ 50%, sunt eligibili, în egală măsură, atât pentru Pembrolizumab în monoterapie, cât şi pentru Pembrolizumab în asociere cu chimioterapia (lipsesc date de comparaţie directă între cele două strategii; datele individuale prezentate nu arată diferenţe semnificative între cele două protocoale, din punct de vedere al eficacităţii). Alegerea tratamentului la aceşti pacienţi trebuie să fie ghidată de profilul de siguranţă, favorabil pentru monoterapie comparativ cu asocierea cu chimioterapia. ● În asociere cu carboplatină şi paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), tip epidermoid, metastatic, independent de scorul PD-L1. ● În monoterapie pentru tratamentul adjuvant al carcinomului pulmonar altul decât cel cu celule mici, confirmat histolopatologic, care prezintă risc crescut de recurenţă, în urma rezecţiei complete (R0), indiferent de statusul expresiei tumorale PD-L1, fără radioterapie neoadjuvantă şi/sau chimioterapie neoadjuvantă anterioară şi fără radioterapie adjuvantă anterioară sau planificată pentru afecţiunea malignă actuală. Pacienţii pot primi sau nu chimioterapie adjuvantă, conform recomandării medicului curant, dar nu mai mult de 4 cicluri. Pacienţii sunt stadializaţi conform AJCC ediţia a-8-a, iar pacienţii eligibili pentru pembrolizumab în adjuvanţă sunt următorii: - Stadiul IIA cu risc crescut, definit prin tumori > 4cm: T2b, N0, M0; – Stadiul IIB: T1, N1, M0; sau T2, N1, M0; sau T3, N0, M0; – Stadiul IIIA: T1, N2, M0; sau T2, N2, M0; sau T3, N1, M0; sau T4, N0, M0; sau T4, N1, M0; – Stadiul IIIB: doar T3, N2, M0. ● În asociere cu chimioterapie care conţine săruri de platină ca tratament neoadjuvant, iar apoi continuat în monoterapie ca tratament adjuvant pentru pacienţii cu NSCLC netratat anterior şi rezecabil, care prezintă risc crescut de recurenţă [stadiile II, IIIA sau IIIB rezecabil (T3-4N2)] conform stadializării AJCC ediţia a 8-a,] indiferent de expresia tumorală PD-L1. Pentru toate indicaţiile: ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Pacienţii la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru aceasta indicaţie, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab), pot beneficia de continuarea tratamentului. Nota: pentru Pembrolizumab în neaodjuvanţă/adjuvanţă - se recomandă înainte de iniţierea tratamentului testarea mutaţiilor activatoare EGFR şi rearanjamentelor ALK la pacienţii cu adenocarcinom şi carcinom scuamos nefumatori sau care nu mai fumează de mult timp. III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţii. ● Sarcina. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. ● Mutaţii activatoare EGFR sau rearanjamente ALK - pentru indicaţiile prevăzute la pct. 1 şi 2, respectiv 4 şi 5. În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale, iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului IV. ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului IIA-IIIB cu risc crescut de recurenţă (a se vedea mai sus subcategoriile stadiale eligibile pentru pembrolizumab în adjuvanta), în urma rezecţiei complete. ● Confirmarea histologică a diagnosticului. ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Protocoalele de chimioterapie asociate (pemetrexed + sare de platina sau paclitaxel/nab-paclitaxel + carboplatin) sunt cele standard (ca doze şi ritm de administrare). La administrarea pembrolizumab ca parte a unei asocieri cu chimioterapie intravenoasă, pembrolizumab trebuie administrat primul. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Pentru tratamentul adjuvant al NSCLC, pembrolizumab trebuie administrat până la recurenţa bolii, apariţia toxicităţii inacceptabile sau pentru o durată de până la un an. Pentru tratamentul neoadjuvant şi adjuvant al NSCLC rezecabil, pacienţii trebuie trataţi cu pembrolizumab ca neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, pentru o perioadă de 4 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 2 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la progresia bolii care împiedică intervenţia chirurgicală definitivă, sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile, urmat de tratament adjuvant cu pembrolizumab în monoterapie pentru o perioadă de 13 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 7 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la recurenţa bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Pacienţilor care prezintă progresia bolii care împiedică intervenţia chirurgicală definitivă sau apariţia toxicităţii inacceptabile legată de administrarea pembrolizumab ca tratament neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, nu trebuie să li se administreze pembrolizumab în monoterapie ca tratament adjuvant. Pacienţii care nu au efectuat intervenţia chirurgicală din alte motive în afara de progresia bolii sau boala metastatică (cum ar fi refuzul pacientului, decizia medicului, comorbiditate, dar fără a se limita la acestea) pot primi radioterapie şi continuă tratamentul în adjuvanta cu pembrolizumab. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun ● Consideraţii generale La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab au apărut reacţii adverse mediate imun, incluzând cazuri severe şi letale. Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile şi gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere. Reacţiile adverse mediate imun au apărut şi după ultima doză de pembrolizumab. Reacţiile adverse mediate imun. care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan. În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei, dar cu continuarea acesteia timp de cel puţin 1 lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de KEYTRUDA, dacă reacţia adversă se ameliorează la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3. mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală. ● Pneumonită mediată imun La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de pneumonită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin imagistică radiografică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. ● Colită mediată imun La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de gradul 2 sau gradul 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de gradul 4 sau recurenţei de gradul 3. Trebuie luat în considerare riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală. ● Hepatită mediată imun La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de hepatită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi la momentul indicat în funcţie de evaluarea clinică) şi a simptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 0,5-1 mg/kg/zi (pentru evenimente de gradul 2) şi 1-2 mg/kg/zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab. ● Nefrită mediată imun La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de nefrită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau gradul 4. ● Endocrinopatii mediate imun La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv insuficienţă suprarenală, hipofizită, diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung. La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab a fost raportată insuficienţă suprarenală (primară şi secundară). La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat, de asemenea, cazuri de hipofizită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă suprarenală şi hipofizită (inclusiv hipopituitarism) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienţei suprarenale trebuie administraţi corticosteroizi şi, în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală. În cazul insuficienţei suprarenale de gradul 2 sau hipofizitei trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală. Administrarea pembrolizumab trebuie amânată sau întreruptă în cazul insuficienţei suprarenale de gradele 3 sau 4 sau în cazul hipofizitei simptomatice. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei . Funcţia hipofizară şi valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituţie corespunzător. La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de diabet zaharat tip 1, inclusiv cetoacidoză diabetică . Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 sau cu cetoacidoză, până la obţinerea controlului metabolic. La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat tulburări tiroidiene, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism şi tiroidită, care pot surveni în orice moment pe durata tratamentului. Hipotiroidismul este raportat mai frecvent la pacienţii cu HNSCC care au efectuat anterior radioterapie. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi la momentul indicat în funcţie de evaluarea clinică) şi a semnelor şi simptomelor clinice de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie fără întreruperea tratamentului şi fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de gradul ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la ameliorarea la grad ≤ 1. Funcţia tiroidiană şi valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituţie hormonală corespunzător. Dacă este necesar, la pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4, care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, în cazul în care este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt. ● Alte reacţii adverse mediate imun În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică, sarcoidoză, encefalită, mielită, vasculită, colangită sclerozantă, gastrită, cistită non-infecţioasă şi hipoparatiroidism. În funcţie de gradul de severitate şi tipul reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul evenimentelor de gradul 2 sau gradul 3 şi trebuie administraţi corticosteroizi. ● Reacţii asociate administrării în perfuzie La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat reacţii adverse severe asociate administrării în perfuzie, inclusiv hipersensibilitate şi anafilaxie . În cazul reacţiilor adverse de gradele 3 sau 4 asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse de gradele 1 sau 2 asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi antihistaminice ca premedicaţie. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la aceasta regula, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. ● După 1 an în cazul tratamentului adjuvant al NSCLC. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 2. MELANOM MALIGN (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii Pembrolizumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienţi adulţi şi adolescenţi: Indicaţia 1 - monoterapie pentru tratamentul adulţilor şi adolescenţilor cu vârsta de 12 ani şi peste, cu melanom avansat (nerezecabil şi metastatic) Indicaţia 2 - monoterapie pentru tratamentul adjuvant al adulţilor şi adolescenţilor cu vârsta de 12 ani şi peste cu melanom stadiul IIB, IIC sau III, la care s-a efectuat rezecţie completă. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere Pentru indicaţia 1: ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 12 ani ● Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic ● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţa (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boală ● Status de performanţă ECOG 0-2* (*vezi observaţia de mai jos) ● Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreţinere)* (*vezi observaţia de mai jos) ● Pacienţi la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab) Pentru indicaţia 2 - (pacienţi cu indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă): ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 12 ani ● Melanom malign stadiul IIB, IIC sau III, confirmat histologic, operat cu intenţie de radicalitate (inclusiv îndepărtarea chirurgicală a adenopatiilor regionale, după caz) ● Absenţa semnelor de boală (clinic şi imagistic), după intervenţia chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu pembrolizumab ● Status de performanţă ECOG 0-2 III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi ● Sarcina şi alăptare ● Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1). * În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performantă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant considera ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică (valabilă pentru ambele indicaţii): ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare clinică şi imagistică (evaluare completa pentru certificarea stadiului afecţiunii şi încadrarea într-una dintre indicaţii) ● Evaluare biologica - care va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente) Doza şi mod de administrare: Doza recomandată pentru pacienţii adulţi este de 200 mg, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni SAU în doză de 400 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 6 săptămâni. Doza recomandată în monoterapie la pacienţii adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste cu melanom, este de 2mg/kg greutate corporală (GC) (până la maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pentru indicaţia 1, pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici, în primele luni de tratament, urmate de reducerea volumului tumoral - "falsă progresie"). La pacienţii stabili clinic, cu semne de posibilă progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea/infirmarea acesteia (prin repetarea evaluării imagistice, la un interval cât mai scurt - 4-12 săptămâni, în funcţie de posibilităţile tehnice locale şi de evoluţia clinică a pacientului). Pentru indicaţia 2 (tratament adjuvant), pembrolizumab trebuie administrat până la recurenţa bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile sau pentru o durată de până la un an. Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. După iniţierea administrării pembrolizumab, pot fi utilizaţi corticoizi sistemici (sau alte imunosupresoare) pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic, referitor la clearance-ul pembrolizumab, între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic, în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi, respectiv, la cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicaţii): ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-16 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului curant (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Consult interdisciplinar - ori de câte ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacţii adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze. ● Evaluare biologica: în funcţie de decizia medicului curant VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4-12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Tratamentul cu intenţie de adjuvanţă (indicaţia 2) se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei bolii sau a toxicităţii inacceptabile (motive pentru care tratamentul va fi întrerupt înainte de finalizarea celor 12 luni de tratament). ● Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală pentru adulţi. Medici din specialitatea hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie şi oncologie pediatrică pentru pacienţii adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste. 3. CARCINOAME UROTELIALE (fac obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii 1. Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau metastatic, la adulţi cărora li s-a administrat anterior chimioterapie care conţine săruri de platină. 2. Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau metastatic, la adulţi care nu sunt eligibili pentru chimioterapie care conţine cisplatină şi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS - Combined Positive Score) ≥ 10. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere Pentru indicaţia 1: ● Carcinom urotelial avansat local şi/sau regional, inoperabil sau metastazat, confirmat histologic şi tratat anterior pentru această indicaţie cu un regim pe bază de săruri de platină. ● Sunt eligibili pacienţi care beneficiază/au beneficiat de chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă cu un regim pe bază de săruri de platină şi care prezintă progresia bolii în timpul acestui tratament sau în primele 12 luni de la finalizarea acestuia. Pentru indicaţia 2: ● Carcinom urotelial avansat local şi/sau regional, inoperabil sau metastazat, confirmat histologic şi netratat anterior pentru această indicaţie şi care nu sunt eligibili pentru chimioterapie pe bază de cisplatin. ● Tumoră urotelială local avansată, nerezecabilă sau metastatică ce exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 10. Pentru ambele indicaţii: ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Evaluarea extensiei reale a bolii la nivel local, regional şi la distanţă (imagistică standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boală. ● Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere). ● Pacienţii la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab). III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Sarcină. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. ● PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS - Combined Positive Score) < 10 pentru indicaţia prevăzută la pct. 2. În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale, iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Confirmarea histologică a diagnosticului. ● Evaluare clinică şi imagistică (evaluare completă pentru certificarea stadiului afecţiunii). ● Evaluarea criteriilor de inegibilitate pentru tratamentul cu cisplatin (indicaţia 2) - evaluare clinică şi paraclinică pentru contraindicaţiile menţionate în RCP-ul produsului cisplatin. ● Expresia PD-L1 cu un CPS ≥ 10 (indicaţia 2). ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de co-morbidităţile existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la 8-16 săptămâni şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv un consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun- a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3), cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 4. LIMFOMUL HODGKIN CLASIC (LHC) (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii Tratamentul pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 3 ani şi peste, cu limfom Hodgkin clasic recidivat sau refractar, care au prezentat eşec la transplantul autolog de celule stem (TACS) sau în urma a cel puţin două tratamente anterioare, atunci când TACS nu reprezintă o opţiune de tratament-monoterapie. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere în tratament - vârsta peste 3 ani – pacienţi cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar: ● la care transplantul autolog de celule stem (TACS) a eşuat sau ● care nu sunt eligibili pentru transplant în condiţiile eşecului tratamentului la puţin două linii de tratament anterioare III. Criterii de excludere: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. IV. Tratament: Tratamentul cu pembrolizumab trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Doza recomandată a) Pacienţi adulţi ● 200 mg la interval de 3 săptămâni sau ● 400 mg la interval de 6 săptămâni administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. b) Copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 ani şi peste ● 2 mg/kg greutate corporală (GC) (până la un maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute c) Manipularea medicamentului înainte de administrare, precum şi administrarea se vor face conform instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului). d) NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Durata tratamentului Pacienţilor trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Modificarea dozei () NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei. () poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuală; recomandări în Tabelul 1: Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului cu pembrolizumab
┌──────────────┬─────────────────┬───────────────┐
│Reacţii │ │Modificarea │
│adverse │Severitate │tratamentului │
│mediate imun │ │ │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │ │administrarea │
│ │ │dozei până când│
│ │Gradul 2 │reacţiile │
│ │ │adverse se │
│Pneumonită │ │ameliorează la │
│ │ │gradele 0-1* │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradele 3 sau 4 │Se întrerupe │
│ │sau recurenţă de │definitiv │
│ │gradul 2 │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │ │administrarea │
│ │ │dozei până când│
│ │Gradele 2 sau 3 │reacţiile │
│ │ │adverse se │
│Colită │ │ameliorează la │
│ │ │gradele 0-1* │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 4 sau │Se întrerupe │
│ │recurenţă de │definitiv │
│ │gradul 3 │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 2 cu │Se amână │
│ │valori creatinina│administrarea │
│ │> 1,5 până la ≤ 3│dozei până când│
│ │ori limita │reacţiile │
│ │superioară a │adverse se │
│Nefrită │valorilor normale│ameliorează la │
│ │(LSVN) │gradele 0-1* │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul ≥ 3 cu │Se întrerupe │
│ │valori creatinina│definitiv │
│ │> 3 ori LSVN │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │Insuficienţă │tratamentul │
│ │suprarenală grad │până când este │
│ │2 Hipofizită │controlat prin │
│ │ │substituţie │
│ │ │hormonală │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │ │administrarea │
│ │ │dozei până când│
│ │ │reacţiile │
│ │ │adverse se │
│ │ │ameliorează la │
│ │ │gradele 0-1* │
│ │ │Pentru │
│ │ │pacienţii cu │
│ │ │endocrinopatie │
│ │ │de gradul 3 sau│
│ │Insuficienţă │gradul 4 care │
│ │suprarenală grad │s-a ameliorat │
│ │3 sau 4 │până la gradul │
│ │Hipofizită │2 sau mai puţin│
│Endocrinopatii│simptomatică │şi care este │
│ │Diabet zaharat de│controlată cu │
│ │tip 1 asociat cu │tratament de │
│ │hiperglicemie de │substituţie │
│ │gradul ≥ 3 │hormonală, dacă│
│ │(glucoză > 250 mg│este indicat, │
│ │/dl │continuarea │
│ │sau > 13,9 mmol/ │administrării │
│ │l) sau asociată │pembrolizumab │
│ │cu cetoacidoză │poate fi luată │
│ │Hipertiroidism de│în considerare,│
│ │grad ≥ 3 │după │
│ │ │întreruperea │
│ │ │treptată a │
│ │ │corticoterapiei│
│ │ │în cazul în │
│ │ │care este │
│ │ │necesar. În caz│
│ │ │contrar, │
│ │ │taratamentul │
│ │ │trebuie │
│ │ │întrerupt │
│ │ │definitiv. │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Hipotiroidismul│
│ │ │poate fi │
│ │ │gestionat prin │
│ │ │tratament de │
│ │Hipotiroidism │substituţie │
│ │ │hormonală, fără│
│ │ │a fi necesară │
│ │ │întreruperea │
│ │ │tratamentului. │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 2 cu │ │
│ │valori ale │ │
│ │aspartat │Se amână │
│ │aminotransferazei│administrarea │
│ │(AST) sau alanin │dozei până când│
│ │aminotransferazei│reacţiile │
│ │(ALT) > 3 până la│adverse se │
│ │de 5 ori LSVN sau│ameliorează la │
│ │ale bilirubinei │gradele 0-1* │
│ │totale > 1,5 până│ │
│ │la de 3 ori LSVN │ │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul ≥ 3 cu │ │
│ │valori ale AST │ │
│ │sau ALT > 5 ori │Se întrerupe │
│Hepatită │LSVN sau ale │definitiv │
│ │bilirubinei │tratamentul │
│ │totale > 3 ori │ │
│ │LSVN │ │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │În cazul │ │
│ │metastazelor │ │
│ │hepatice cu │ │
│ │creşteri de │ │
│ │gradul 2 ale │Se întrerupe │
│ │valorilor │definitiv │
│ │iniţiale ale AST │tratamentul │
│ │sau ALT, hepatită│ │
│ │cu creşteri │ │
│ │ale AST sau ALT ≥│ │
│ │50% şi durata ≥ │ │
│ │1săptămână │ │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 3, sau │Se amână │
│ │sindrom │administrarea │
│ │Stevens-Johnson │dozei până când│
│ │(SSJ) sau │reacţiile │
│Reacţii │necroliză │adverse se │
│cutanate │epidermică toxică│ameliorează la │
│ │(NET) suspectate │gradele 0-1* │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 4, sau SSJ│Se întrerupe │
│ │sau NET │definitiv │
│ │confirmate │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │În funcţie de │ │
│ │severitatea şi │Se amână │
│ │tipul reacţiei │administrarea │
│ │(gradul 2 sau │dozei până când│
│ │gradul 3) │reacţiile │
│ │Miocardită │adverse se │
│Alte reacţii │gradele 3 sau 4 │ameliorează la │
│adverse │Encefalită │gradele 0-1* │
│mediate imun │gradele 3 sau 4 │Se întrerupe │
│ │Sindrom │definitiv │
│ │Guillain-Barre │tratamentul │
│ │gradele 3 sau 4 │Se întrerupe │
│ │Gradul 4 sau │definitiv │
│ │recurenţă de │tratamentul │
│ │gradul 3 │ │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│Reacţii │ │ │
│adverse │ │Se întrerupe │
│asociate │Gradele 3 sau 4 │definitiv │
│administrării │ │tratamentul │
│în perfuzie │ │ │
└──────────────┴─────────────────┴───────────────┘
Notă: gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Terminologia Criteriilor pentru Evenimente Adverse Versiunea 4.0, formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTCAE v.4). ● Dacă toxicitatea asociată tratamentului nu se remite până la gradele 0-1 în interval de 12 săptămâni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab, sau dacă doza zilnică de corticosteroid nu poate fi redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent în interval de 12 săptămâni, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv. Siguranţa reluării tratamentului cu pembrolizumab la pacienţii care au prezentat miocardită mediată imun în antecedente nu este cunoscută. Cu excepţia cazului în care se specifică altfel în tabelul 1, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun de gradul 4 sau recurente de gradul 3. La pacienţii cu LHc, în cazul toxicităţii hematologice de gradul 4, administrarea pembrolizumab trebuie amânată până când reacţiile adverse se ameliorează la gradele 0-1. V. Monitorizarea tratamentului ● Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului: () Examen clinic () Hemoleucograma () Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni () Examene imagistice ● În timpul şi după terminarea tratamentului: () Tratamentul cu pembrolizumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu deoarece o reacţie adversă la tratament poate apărea în orice moment atât în timpul cât şi după ultima doză de pembrolizumab. () Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. VI. Reacţii adverse Reacţii adverse mediate imun - majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab sunt reversibile şi gestionabile prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere – pot apărea simultan reacţii adverse mediate imun ce afectează mai mult de un aparat sau sistem – în cazul suspicionării unor reacţii adverse mediate imun, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. – în funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. – după ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei în decurs de 1 lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacţiei adverse. – la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. – administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată dacă reacţia adversă rămâne la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. – administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun, şi în cazul oricărei reacţii adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală. ● Pneumonită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin imagistică radiografică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze. Pentru evenimente de gradul > 2 trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia). Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. ● Colită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte cauze. Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia). Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de gradul 2 sau gradul 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de gradul 4 sau recurenţei de gradul 3. Trebuie luat în considerare riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală. ● Hepatită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice şi a simptomelor de hepatită (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în orice moment în funcţie de evoluţia clinică) Trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi: doză iniţială de 0,5-1 mg/kg/zi (pentru evenimente de gradul 2) şi 1-2 mg/kg şi zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitive administrarea pembrolizumab. ● Nefrită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau gradul 4. ● Endocrinopatii mediate imun La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv insuficienţă suprarenală, hipofizită, diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung. - insuficienţă suprarenală (primară şi secundară); hipofizită Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă suprarenală şi hipofizită (inclusiv hipopituitarism) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienţei suprarenale trebuie administraţi corticosteroizi şi, în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală. În cazul insuficienţei suprarenale de gradul 2 sau hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală. Administrarea pembrolizumab trebuie amânată sau întreruptă în cazul insuficienţei suprarenale de gradele 3 sau 4 sau în cazul hipofizitei. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcţia hipofizară şi valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituţie corespunzător. - diabet zaharat tip 1, inclusiv cetoacidoză diabetică Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulina. Trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 sau cu cetoacidoză, până la obţinerea controlului metabolic. - tulburări tiroidiene: hipotiroidism, hipertiroidism şi tiroidită Pot surveni în orice moment pe durata tratamentului. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene şi a semnelor şi simptomelor clinice de tulburări tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în orice moment în funcţie de evoluţia clinică). Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie fără întreruperea tratamentului şi fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de gradul ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la ameliorarea la grad ≤ 1. Funcţia tiroidiană şi valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituţie hormonală corespunzător. Dacă este necesar, la pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, în cazul în care este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt. Reacţii adverse cutanate mediate imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea reacţiilor cutanate severe şi trebuie excluse alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul reacţiilor cutanate de gradul 3 până la ameliorarea la gradul ≤ 1 sau întreruptă definitiv în cazul reacţiilor cutanate de gradul 4 şi trebuie administraţi corticosteroizi. În cazul suspiciunii de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET), administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. În cazul în care se confirmă apariţia SSJ sau NET, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv. Se recomandă precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea pembrolizumab la un pacient care a prezentat anterior o reacţie adversă cutanată severă sau ameninţătoare de viaţă cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. Alte reacţii adverse mediate imun: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică, sarcoidoză şi encefalită. În funcţie de gradul de severitate şi tipul reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul evenimentelor de gradul 2 sau gradul 3 şi trebuie administraţi corticosteroizi. Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacţia adversă se ameliorează la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun. În cazul miocarditei, encefalitei sau Sindromului Guillain-Barre de gradele 3 sau 4, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv. Reacţii adverse legate de transplant Complicaţii ale transplantului alogen de celule stem hematopoietice (TCSH alogen) a. TCSH alogen după tratamentul cu pembrolizumab Cazuri de boală grefă contra gazdă (BGcG) şi boală veno-ocluzivă (BVO) hepatică au fost observate la pacienţii cu LHc la care s-a efectuat TCSH alogen, după expunerea anterioară la pembrolizumab. Până când devin disponibile date suplimentare, o analiză atentă a beneficiilor potenţiale ale TCSH şi a riscului posibil crescut de complicaţii asociate transplantului trebuie efectuată pentru fiecare caz în parte. b. TCSH alogen înaintea tratamentului cu pembrolizumab La pacienţii cu TCSH alogen în antecedente, a fost raportată apariţia BGcG acută, inclusiv a cazurilor letale de BGcG, după tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii care au prezentat BGcG după procedura de transplant pot prezenta un risc crescut de apariţie a BGcG după tratamentul cu pembrolizumab. La pacienţii cu TCSH alogen în antecedente, trebuie luat în considerare beneficiul tratamentului cu pembrolizumab comparativ cu riscul posibil de apariţie a BGcG. - Pentru subiecţii cu LHc recidivat sau refractar, datele clinice privind utilizarea pembrolizumab la pacienţii care nu sunt eligibili pentru TACS din alte motive decât eşecul la chimioterapia de salvare sunt limitate. După o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi în condiţiile unei conduite medicale adecvate. Reacţii legate de administrarea perfuziei. La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat reacţii adverse severe asociate administrării în perfuzie, inclusiv hipersensibilitate şi anafilaxie. În cazul reacţiilor adverse de gradele 3 sau 4 asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse de gradele 1 sau 2 asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi antihistaminice ca premedicaţie. VII. Atenţionări şi precauţii ■ Trebuie evitată utilizarea de corticosteroizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după iniţierea administrării pembrolizumab pot fi utilizaţi corticosteroizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun. De asemenea, corticosteroizii pot fi utilizaţi ca premedicaţie, atunci când pembrolizumab este utilizat în asociere cu chimioterapia, ca profilaxie antiemetică şi/sau pentru a atenua reacţiile adverse legate de administrarea chimioterapiei. ■ Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pembrolizumab şi timp de cel puţin 4 luni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab. ■ Sarcina. Nu există date privind utilizarea pembrolizumab la femei gravide; fiind o IgG4, pembrolizumab are potenţialul de a fi transferat de la mamă la fătul aflat în dezvoltare. Pembrolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu pembrolizumab. ■ Alăptarea. Nu se cunoaşte dacă pembrolizumab se excretă în laptele uman. Întrucât este cunoscut faptul că anticorpii pot fi secretaţi în laptele uman, riscul pentru nou-născuţi/sugari nu poate fi exclus. Decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. ■ Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pembrolizumab are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. La unii pacienţi, s-a raportat apariţia ameţelii şi fatigabilităţii după administrarea Pembrolizumab. VIII. Prescriptori Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală. 5. CARCINOM CU CELULE SCUAMOASE AL CAPULUI ŞI GÂTULUI (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţie Pembrolizumab este indicat în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia pe bază de săruri de platină şi 5-fluorouracil (5-FU) pentru tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule scuamoase al capului şi gâtului, metastatic sau recurent nerezecabil, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, Combined positive score) ≥ 1. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, etc) se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani ● Diagnostic histopatologic de carcinom scuamos, cu localizare în sfera ORL (cap şi gât), recurent/metastazat, netratat anterior pentru aceasta indicaţie (linia 1 pentru boala metastazată sau pentru boala recurenta după terapie multi-modala iniţială - chimio-radioterapie cu sau fără tratament chirurgical). ● Expresie tumorală PD-L1 cu un CPS ≥ 1. ● Pacienţi la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab) III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi ● Sarcina şi alăptare ● În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant considera ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor metastatic sau recurent nerezecabil - este obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de iniţierea imunoterapiei. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei (sunt permise excepţii justificate). ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Protocoalele de chimioterapie asociate - chimioterapia pe bază de săruri de platină şi 5-fluorouracil (5-FU) sunt cele standard (ca doze şi ritm de administrare). Pembrolizumab va fi administrat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1 - 3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la intervale considerate optime de către medicul curant (recomandat la 8-12 luni), care va aprecia necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc. ● Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament. ● Consult interdisciplinar - ori de câte ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacţii adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă exista o noua creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la aceasta regula, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 6. CANCER COLORECTAL (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii 1. Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru pacienţii adulţi cu cancer colorectal metastatic care prezintă instabilitate microsatelită de grad înalt (MSI-H, microsatellite instability-high) sau cu deficienţă de reparare a nepotrivirii ADN-ului (dMMR, mismatch repair deficient) - ca tratament de primă linie. 2. Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru pacienţii adulţi cu cancer colorectal nerezecabil sau metastatic, care prezintă instabilitate microsatelită de grad înalt (MSI-H, microsatellite instability-high) sau cu deficienţă de reparare a nepotrivirii ADN-ului (dMMR, mismatch repair deficient), după administrarea anterioară a tratamentului asociat pe bază de fluoropirimidine. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 98 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere Indicaţia 1: ● Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani ● Pacienţi cu diagnostic confirmat histologic de cancer colorectal metastazat MSI-H/dMMR care nu au primit tratament pentru boală metastatică ● Pacienţilor cărora li s-a administrat cel mai recent tratament anterior în context adjuvant trebuie să fi prezentat progresia bolii în decurs de peste 6 luni de la finalizarea acesteia ● Status de performanţă ECOG 0 sau 1 Indicaţia 2: ● Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani ● Pacienţi cu diagnostic confirmat histologic de cancer colorectal nerezecabil sau metastazat MSI- H/dMMR care au prezentat progresia bolii în timpul sau după cel puţin o linie anterioară de chimioterapie cu fluoropirimidine şi oxaliplatină sau irinotecan, sau care nu au tolerat această terapie anterioară ● Status de performanţă ECOG 0 sau 1 ● Pacienţii la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru aceasta indicaţie, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab), pot beneficia de continuarea tratamentului. III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Sarcină. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab, trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. ● Absenţa MSI-h sau dMMR. În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale, iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluarea clinică şi imagistică pentru determinarea stadiului metastatic al cancerului colorectal. ● Determinarea instabilităţii microsatelitare înalte/a deficienţei de reparare a nepotrivirii ADN-ului. ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Pentru pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4-12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3), cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 7. CANCER DE COL UTERIN (CERVICAL) (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii În asociere cu chimioterapie, cu sau fără bevacizumab, pentru tratamentul cancerului cervical persistent, recurent sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PDL1 cu un CPS ≥ 1. Pembrolizumab reprezintă o terapie de linia 1, în asociere cu cisplatin/carboplatin şi paclitaxel, cu sau fără bevacizumab, pentru tratamentul acestei populaţii de pacienţi. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 127 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. ● Cancer de col uterin persistent, recurent sau metastatic, cu histologie de carcinom cu celule scuamoase, adenocarcinom sau carcinom adenoscuamos, cu tumori care exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 1, efectuat printr-o testare validată. ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Paciente care nu au fost tratate cu chimioterapie, cu excepţia cazului în care chimioterapia a fost utilizată concomitent ca agent radio-sensibilizant. ● Paciente la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru această indicaţie, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab) pot beneficia de continuarea tratamentului. III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Testarea PD-L1 cu un CPS < 1. ● Sarcina. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant considera ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică. ● Confirmarea histologică a diagnosticului. ● Testarea PD-L1 cu un CPS ≥ 1. ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Pentru pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă.. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4-12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3), cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 8. CANCER MAMAR TRIPLU NEGATIV (TNBC, triple-negative breast cancer) (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii 1. În asociere cu chimioterapie ca tratament neoadjuvant, iar apoi continuat în monoterapie ca tratament adjuvant după o intervenţie chirurgicală, pentru tratamentul adulţilor cu cancer mamar triplu negativ local avansat sau în stadiu incipient, cu risc crescut de recurenţă. 2. În asociere cu chimioterapie (taxani - paclitaxel sau nab-paclitaxel) pentru tratamentul cancerului mamar triplu negativ local recurent nerezecabil sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 10 şi cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. ● Ca tratament neoadjuvant/adjuvant: pacienţi adulţi cu cancer mamar triplu negativ local avansat, inflamator sau în stadiul incipient, cu risc crescut de recurenţă definit prin - dimensiunea tumorii > 1 cm, dar ≤ 2 cm în diametru cu afectare ganglionară sau dimensiunea tumorii > 2 cm în diametru, indiferent de afectarea ganglionară şi independent de expresia tumorală PD-L1. ● Ca tratament în asociere cu chimioterapie - pacienţi cu cancer mamar triplu negativ local recurent nerezecabil sau metastatic, ce exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 10 şi cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică (prima linie). ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Status triplu negativ - receptori hormonali negativi şi HER2 negativ - IHC 0, IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-. ● Pacienţii la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru indicaţiile de la pct. 1 sau 2, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boala progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab), pot beneficia de continuarea tratamentului. III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Sarcina. ● PD-L1 cu un CPS < 10 pentru indicaţia 2. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale, iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică. ● Confirmarea histologică a diagnosticului. ● Testarea PD-L1 pentru indicaţia 2. ● Testarea HR şi HER2 pentru ambele indicaţii. ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile pentru tratamentul de primă linie în asociere cu chimioterapia. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (intre 1-3 luni), pentru confirmarea / infirmarea progresiei bolii. Pentru tratamentul neoadjuvant şi adjuvant al TNBC, pacienţii trebuie trataţi cu pembrolizumab neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, pentru o perioadă de 8 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 4 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni, sau până la progresia bolii care împiedică intervenţia chirurgicală definitivă, sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile, urmat de tratament adjuvant cu pembrolizumab în monoterapie pentru o perioadă de 9 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 5 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la recurenţa bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.. Pacienţilor care prezintă progresia bolii, care împiedică intervenţia chirurgicală definitivă sau care prezintă toxicităţi inacceptabile legate de administrarea pembrolizumab ca tratament neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, NU trebuie să li se administreze pembrolizumab în monoterapie ca tratament adjuvant. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Pentru pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la 8-16 săptămâni şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv un consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4-12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3), cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 9. CARCINOM RENAL (RCC, renal cell carcinoma) (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul adjuvant al adulţilor cu carcinom renal cu risc de recurenţă crescut după nefrectomie, sau în urma nefrectomiei şi rezecţiei leziunilor metastatice. Aceasta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste. ● carcinom renal, confirmat histologic cu componentă de celule clare, cu sau fără caracteristici sarcomatoide, cu risc de recurenţă crescut după nefrectomie, sau în urma ● Riscul de recurenţă crescut este definit ca risc intermediar-ridicat sau ridicat, sau ca stadiul M1 fără semne de boală (FSB): - Categoria de risc intermediar-ridicat a inclus: pT2 cu gradul 4 sau caracteristici sarcomatoide; pT3, orice grad, fără afectare ganglionară (N0) sau metastaze la distanţă (M0); – Categoria de risc ridicat a inclus: pT4, orice grad, N0 şi M0; orice pT, orice grad, cu afectare ganglionară şi M0. – Categoria M1 FSB a inclus pacienţi cu boală metastatică la care s-a efectuat rezecţia completă a leziunilor primare şi metastatice. ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Pacienţi la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru această indicaţie, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab) pot beneficia de continuarea tratamentului. III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Sarcină. ● Pacienţii care nu se încadrează în categoriile de recurenţă crescut după nefrectomie, sau la care nu sa efectuat rezecţia completă a leziunilor primare şi metastatice. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. În cazul următoarelor situaţii:, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale, iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluarea clinică şi imagistică pentru determinarea riscului de recurenţă a bolii. ● Confirmarea postoperatorie şi histologică pentru determinarea riscului de recurenţă a bolii. ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.. Pentru tratamentul adjuvant al RCC, pembrolizumab trebuie administrat până la recurenţa bolii, apariţia toxicităţii inacceptabile sau pentru o durată de până la un (1) an. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Pentru pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4-12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3), cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală.10. CARCINOM ESOFAGIAN (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii 1. Pembrolizumab este indicat în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină şi fluoropirimidină pentru tratamentul de primă linie al carcinomului esofagian local avansat nerezecabil sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un CPS (Combined Positive Score) ≥ 10. 2. Pembrolizumab este indicat în asociere cu chimioterapie care conţine fluoropirimidină şi săruri de platină, pentru tratamentul de primă linie al adenocarcinomului joncţiunii gastro-esofagiene HER2- negativ, local avansat nerezecabil sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 10. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 95 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Adulţi cu vârsta de 18 ani sau peste. ● Pentru indicaţia 1 - carcinom esofagian (scuamos şi adenocarcinom) local avansat nerezecabil sau metastatic (stabilit imagistic şi clinic), cu expresie PD-L1 cu un CPS ≥ 10. ● Pentru indicaţia 2 -adenocarcinom a joncţiunii gastro-esofagiene, HER2-negativ, local avansat nerezecabil sau metastatic (stabilit imagistic şi clinic), cu expresie PD-L1 cu un CPS ≥ 10. ● Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere). ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Pacienţi la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru oricare din aceste indicaţii, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab), pot beneficia de continuarea tratamentului. III. Criterii de excludere ● Pentru indicaţia 1 - expresie PD-L1 cu un CPS < 10. ● Pentru indicaţia 2 - expresie PD-L1 cu un CPS < 10 sau HER2-pozitiv. ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Sarcină. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale, iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluarea clinică şi imagistică pentru determinarea stadiului avansat-metastatic al cancerului esofagian sau de joncţiune gastro-esofagienă. ● Confirmarea histologică a diagnosticului. ● Determinarea expresiei PD-L1 pentru ambele indicaţii ● Determinarea expresiei HER2 pentru indicaţia 2. ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Pentru pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3), cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală." 4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 151 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 151 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM I. INDICAŢII: ● Mielomul Multiplu (MM) ● Amiloidoza cu lanţuri uşoare (AL) II. CRITERII DE INCLUDERE A. MIELOM MULTIPLU (MM) ● În monoterapie, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu recidivant şi refractar, care au fost trataţi anterior cu un inhibitor de proteazom şi un agent imunomodulator şi care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament. ● În asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă sau cu bortezomib şi dexametazonă, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puţin un tratament anterior. ● În asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou diagnosticat şi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. ● În asociere cu pomalidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puţin un tratament anterior conţinând un inhibitor de proteazom şi lenalidomidă şi care au fost refractari la lenalidomidă, sau care au primit cel puţin două terapii anterioare care au inclus lenalidomidă şi un inhibitor proteazom şi care au înregistrat progresia bolii în timpul sau după ultimul tratament - doar DARATUMUMABUM s.c. ● În asociere cu bortezomib, talidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou diagnosticat şi care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. ● În asociere cu bortezomib, lenalidomidă şi dexametazonă, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou diagnosticat şi care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. ● În asociere cu bortezomib, melfalan şi prednison pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou diagnosticat şi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de cellule stem. ● În combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN actualizate B. AMILOIDOZA CU LANŢURI UŞOARE (AL) ● În asociere cu ciclofosfamidă, bortezomib şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu amiloidoză sistemică cu lanţuri uşoare (AL) nou diagnosticată - doar DARATUMUMABUM S.C. III. CRITERII DE EXCLUDERE ● hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţi ● sarcina şi alăptarea. ● infecţia activă VHB necontrolată adecvat ● vârsta sub 18 ani ● Pacienţi cu afecţiuni ereditare de intoleranţă la fructoză IV. TRATAMENT Tratamentul cu daratumumab, concentrat soluţie perfuzabilă, trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătăţii, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă. Daratumumabul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă. Soluţia perfuzabilă se pregăteşte respectând tehnica aseptică, conform instrucţiunilor din RCP-ul produsului. Daratumumab, soluţie injectabilă subcutanată nu este destinat administrării intravenoase şi trebuie administrat numai prin injecţie subcutanată, folosind dozele specificate şi trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătăţii, iar prima doză trebuie administrată într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă. Este important să se verifice eticheta flacoanelor pentru a vă asigura că pacientului i se administrează forma farmaceutică (intravenoasă sau subcutanată) şi doza adecvată, conform prescripţiei. Pentru pacienţii cărora în prezent li se administrează daratumamab intravenos, soluţia injectabilă subcutanată poate fi utilizat ca tratament alternativ la forma farmaceutică daratumumab intravenos, începând cu următoarea doză planificată Înaintea iniţierii tratamentului cu Daratumumab se vor face testări pentru depistarea infecţiei cu VHB. La pacienţii care dezvoltă reactivarea VHB, tratamentul cu daratumumab trebuie oprit şi trebuie solicitat consultul unui medic gastroenterolog/infecţionist specializat în tratamentul infecţiei cu VHB. Reluarea tratamentului cu daratumumab la pacienţii în cazul cărora reactivarea VHB este controlată adecvat se face numai cu avizul medicului gastroenterolog/infecţionist. Doza recomandată: a. 16 mg/kg greutate corporală pentru concentrate soluţie perfuzabilă b. 1800 mg pentru soluţie injectabilă cu administrare subcutanată pe durata a aprox. 3-5 minute Scheme de administrare: MIELOM MULTIPLU 1. Mielom multiplu nou diagnosticat A. Daratumumab în asociere cu bortezomib, melfalan şi prednison (regim de tratament cu cicluri de câte 6 săptămâni) pentru pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule (TACS)
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Săptămânile 1-6 │săptămânal (6 doze │
│ │în total) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Săptămânile │la interval de trei │
│7-54*a │săptămâni (16 doze │
│ │în total) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Din săptămâna 55 │la interval de patru│
│până la progresia│săptămâni │
│bolii*b │ │
└─────────────────┴────────────────────┘
*a Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 7. *b Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 55 Bortezomib se administrează de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 şi 5 pentru primul ciclu de 6 săptămâni, după care se administrează o dată pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 şi 5 în următoarele opt cicluri de 6 săptămâni Melfalan 9 mg/mp şi prednison 60 mg/mp se administrează pe cale orală în zilele 1-4 ale celor nouă cicluri de 6 săptămâni (Ciclurile 1-9). 33 B. Daratumumab în asociere cu bortezomib, talidomidă şi dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienţilor nou diagnosticaţi şi care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)
┌───────────┬───────────┬──────────────┐
│Etapa de │Săptămâni │Schemă │
│tratament │ │ │
├───────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Săptămânile│săptămânal (8 │
│ │1-8 │doze în total)│
│ ├───────────┼──────────────┤
│Inducţie │ │la interval de│
│ │Săptămânile│două săptămâni│
│ │9-16*a │(4 doze în │
│ │ │total) │
├───────────┴───────────┴──────────────┤
│Oprire pentru chimioterapie în doză │
│mare şi TACS │
├───────────┬───────────┬──────────────┤
│Consolidare│Săptămânile│la interval de│
│ │1-8*b │două săptămâni│
└───────────┴───────────┴──────────────┘
*a Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9 *b Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 1, odată cu reluarea tratamentului în urma TACS Bortezomib se administrează prin injecţie subcutanată sau perfuzie intravenoasă în doză de 1,3 mg/mp de arie a suprafeţei corporale, de două ori pe săptămână timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11) din ciclurile de tratament de inducţie repetate cu durata de 28 de zile (4 săptămâni) (ciclurile 1-4) şi două cicluri de consolidare (ciclurile 5 şi 6) în urma TACS după ciclul 4. Talidomida se administrează oral în doze de 100 mg pe zi în şase cicluri cu bortezomib. Dexametazona (orală sau intravenoasă) se administrează în doze de 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 şi 23 din ciclurile 1 şi 2 şi în doze de 40 mg în zilele 1-2 şi de 20 mg în următoarele zile de administrare (zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3-4. Dexametazona 20 mg se administrează în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 şi 6 C. Daratumumab în asociere cu lenalidomida şi dexametazonă (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni) pentru pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Săptămânile 1-8 │săptămânal (8 doze │
│ │în total) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Săptămânile │la interval de doua │
│9-24*a │săptămâni (8 doze în│
│ │total) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Din săptămâna 25 │la interval de patru│
│până la progresia│săptămâni │
│bolii*b │ │
└─────────────────┴────────────────────┘
*a Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9 *b Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25 Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni) Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecţie intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienţii cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) <18,5) D. Daratumumab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă şi dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienţilor nou diagnosticaţi şi care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)
┌───────────┬────────────┬─────────────┐
│Etapa de │Săptămâni │Schemă │
│tratament │ │ │
├───────────┼────────────┼─────────────┤
│ │Săptămânile │săptămânal (8│
│Inducţie │1-8 │doze în │
│ │ │total) │
├───────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │la interval │
│ │Săptămânile │de două │
│ │9-16*a │săptămâni (4 │
│ │ │doze în │
│ │ │total) │
├───────────┴────────────┴─────────────┤
│Oprire pentru chimioterapie în doză │
│mare şi TACS │
├───────────┬────────────┬─────────────┤
│ │ │la interval │
│ │Săptămânile │de două │
│Consolidare│17-24*b │săptămâni (4 │
│ │ │doze în │
│ │ │total) │
├───────────┼────────────┼─────────────┤
│ │Din │ │
│ │săptămâna 25│la interval │
│Întreţinere│până la │de patru │
│ │progresia │săptămâni │
│ │bolii*c │ │
└───────────┴────────────┴─────────────┘
*a Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9. *b Săptămâna 17 corespunde cu reluarea tratamentului în urma recuperării după TACS. *c Tratamentul cu DARZALEX poate fi întrerupt pentru pacienţii care au obţinut o rată negativă a BMR care este menţinută timp de 12 luni şi care au fost trataţi cu tratament de întreţinere timp de cel puţin 24 de luni Bortezomib administrat sub formă de injecţie subcutanată (SC) în doză de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11) din ciclurile repetate 1-6, de 28 de zile (4 săptămâni). Lenalidomida administrată pe cale orală în doză de 25 mg pe zi, în zilele 1-21 pe durata ciclurilor 1-6. Pentru întreţinere (ciclurile 7+), pacienţilor li s-a administrat lenalidomidă în doză de 10 mg zilnic în zilele 1-28 (continuu) din fiecare ciclu, până la progresia documentată a bolii sau atingerea unei toxicităţi inacceptabile Dexametazona trebuie administrată în doză de 40 mg în zilele 1-4 şi 9-12 din fiecare ciclu de 28 de zile, în timpul inducţiei şi al consolidării (ciclurile 1-6). 2. Mielom multiplu recidivant/refractar A. Daratumumab în monoterapie sau în asociere cu lenalidomida (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni):
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Săptămânile 1-8 │săptămânal (8 doze │
│ │în total) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Săptămânile │la interval de doua │
│9-24*a │săptămâni (8 doze în│
│ │total) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Din săptămâna 25 │la interval de patru│
│până la progresia│săptămâni │
│bolii*b │ │
└─────────────────┴────────────────────┘
*a Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9. *b Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25 Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni) Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecţie intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienţii cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) <18,5) B. Daratumumab în asociere cu pomalidomida şi dexametazona (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni)
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Săptămânile 1-8 │săptămânal (8 doze │
│ │în total) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Săptămânile │la interval de doua │
│9-24*a │săptămâni (8 doze în│
│ │total) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Din săptămâna 25 │la interval de patru│
│până la progresia│săptămâni │
│bolii*b │ │
└─────────────────┴────────────────────┘
*a Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9. *b Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25 Pomalidomida (4 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile [4săptămâni]) se administrează împreună cu o doză mică de dexametazonă, administrată pe cale orală sau intravenos, de 40 mg/săptămână (sau o doză redusă de 20 mg/săptămână pentru pacienţii cu vârsta >75 ani). În zilele de administrare a daratumumabum în formă subcutanată, se administrează 20 mg din doza de dexametazonă ca un medicament înaintea administrării, iar restul dozei se administrează în prima zi după administrare. La pacienţii trataţi cu o doză redusă de dexametazonă, întreaga doză de 20 mg se administrată ca medicament înaintea administrării daratumumabum în formă subcutanată C. Daratumumab în asociere cu bortezomib (regim de tratament cu ciclu de 3 săptămâni):
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Săptămânile 1-9 │săptămânal (9 doze │
│ │în total) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Săptămânile │la interval de trei │
│10-24*a │săptămâni (5 doze în│
│ │total) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Din săptămâna 25 │la interval de patru│
│până la progresia│săptămâni │
│bolii*b │ │
└─────────────────┴────────────────────┘
*a Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 10. *b Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25 Bortezomib se administrează prin injecţie subcutanată sau perfuzie i.v., în doză de 1,3 mg/mp de suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11) din ciclurile de tratament repetate cu durata de 21 de zile (3 săptămâni), timp de 8 cicluri de tratament în total. Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 20 mg, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 ale fiecăruia dintre cele 8 cicluri de bortezomib (80 mg pe săptămână în două din cele trei săptămâni ale ciclului de bortezomib) sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână pentru pacienţii cu vârsta >75 de ani, cu IMC <18,5, cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranţă anterioară la administrarea de steroizi AMILOIDOZA CU LANŢURI UŞOARE (AL) Schema de administrare în asociere cu bortezomib, ciclofosfamidă şi dexametazonă (regim de administrare cu ciclu de 4 săptămâni)a)35
┌────────────────────┬─────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Săptămânile 1-8 │săptămânal (8 │
│ │doze în total) │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Săptămânile 9-24*a │la doua săptămâni│
│ │(8 doze în total)│
├────────────────────┼─────────────────┤
│Din săptămâna 25 │la patru │
│până la progresia │săptămâni │
│bolii*b │ │
└────────────────────┴─────────────────┘
*a În studiul clinic, daratumumabum a fost administrat până la progresia bolii sau maximum 24 de cicluri (~2 ani) de la prima doză din tratamentul de studiu. *b Prima doză din schema de administrare la 2 săptămâni este administrată în săptămâna 9 *c Prima doză din schema de administrare la 4 săptămâni este administrată în săptămâna 25 Bortezomib (SC; 1,3 mg/mp de arie a suprafeţei corporale), ciclofosfamidă (administrată oral sau IV; 300 mg/mp de arie a suprafeţei corporale; doză maximă 500 mg) şi dexametazonă (administrată oral sau IV; 40 mg sau o doză redusă de 20 mg pentru pacienţii cu vârsta >70 ani sau cu un indice de masa corporală [IMC] <18,5 sau cei care au hipervolemie, diabet zaharat insuficient controlat sau intoleranţă anterioară la administrarea de steroizi) au fost administrate săptămânal în zilele 1, 8, 15 şi 22 din ciclurile repetate cu durata de 28 de zile [4 săptămâni]. În zilele de administrare a daratumumabum, doza de dexametazonă de 20 mg s-a administrat ca medicament înaintea injecţiei, iar restul s-a administrat în următoarea zi după administrarea daratumumabum. Mod administrare Rate de perfuzare daratumumab soluţie perfuzabilă După diluare, perfuzia cu daratumumab trebuie administrată intravenos la rata de perfuzare iniţială prezentată în tabelul de mai jos. Creşterea progresivă a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absenţa oricăror reacţii legate de perfuzie.
┌──────────┬───────┬─────────┬───────────┬─────────┐
│ │ │Rata de │Creşteri │ │
│ │Volum │perfuzare│ale ratei │Rata │
│ │după │iniţială │de │maximă de│
│ │diluare│(prima │Perfuzare*a│perfuzare│
│ │ │oră) │ │ │
├──────────┴───────┴─────────┴───────────┴─────────┤
│PERFUZIA DIN SĂPTĂMÂNA 1 │
├──────────┬───────┬─────────┬───────────┬─────────┤
│Opţiunea 1│ │ │ │ │
│(perfuzie │ │ │ │ │
│în doză │1.000 │ │50 ml/oră │200 ml/ │
│unică = 16│ml │50 ml/oră│la fiecare │oră │
│mg/kg) │ │ │oră │ │
│săptămâna │ │ │ │ │
│1, ziua 1 │ │ │ │ │
├──────────┼───────┴─────────┴───────────┴─────────┤
│Opţiunea 2│ │
│(perfuzie │ │
│în doză │ │
│divizată) │ │
├──────────┼───────┬─────────┬───────────┬─────────┤
│Săptămâna │ │ │50 ml/oră │200 ml/ │
│1, ziua 1 │500 ml │50 ml/oră│la fiecare │oră │
│(8 mg/kg) │ │ │oră │ │
├──────────┼───────┼─────────┼───────────┼─────────┤
│Săptămâna │ │ │50 ml/oră │200 ml/ │
│1, ziua 2 │500 ml │50 ml/oră│la fiecare │oră │
│(8 mg/kg) │ │ │oră │ │
├──────────┼───────┼─────────┼───────────┼─────────┤
│PERFUZIA │ │ │ │ │
│DIN │ │ │50 ml/oră │200 ml/ │
│SĂPTĂMÂNA │500 ml │50 ml/oră│la fiecare │oră │
│2 (16 mg/ │ │ │oră │ │
│kg)*b │ │ │ │ │
├──────────┼───────┼─────────┼───────────┼─────────┤
│PERFUZII │ │ │ │ │
│ULTERIOARE│ │ │ │ │
│(începând │ │ │50 ml/oră │200 ml/ │
│cu │500 ml │50 ml/oră│la fiecare │oră │
│săptămâna │ │ │oră │ │
│3 - 16 mg/│ │ │ │ │
│kg)*c │ │ │ │ │
└──────────┴───────┴─────────┴───────────┴─────────┘
*a Creşterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absenţa oricăror reacţii legate de perfuzie (RLP). *b Se va utiliza un volum după diluare de 500 ml numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 în primele 3 ore de la prima perfuzie. Altfel, se va utiliza în continuare un volum după diluare de 1000 ml şi se vor urma instrucţiunile pentru prima perfuzie. *c Se va utiliza o rată iniţială modificată pentru perfuziile ulterioare (adică începând cu a treia perfuzie) numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 la o rată de perfuzare finală ≥ 100 ml/h a primelor două perfuzii. Altfel, se vor urma instrucţiunile pentru a doua perfuzie Administrare daratumumab soluţie injectabilă subcutanată ● Injectaţi 15 ml daratumumab soluţie injectabilă subcutanată în ţesutul subcutanat al abdomenului, la o distanţă de aprox. 7,5 cm la dreapta sau stânga ombilicului, timp de aproximativ 3-5 minute. Nu injectaţi daratumumab soluţie injectabilă subcutanată în alte părţi ale corpului, deoarece nu există date disponibile în acest scop. ● Locurile de administrare trebuie alternate de la o injecţie la alta ● Daratumumab soluţie injectabilă subcutanată nu trebuie niciodată administrată în zone în care pielea este roşie, tumefiată, dureroasă, întărită sau în zone cu ţesut cicatrizat ● Pe durata tratamentului cu daratumumab soluţie injectabilă subcutanată, nu administraţi altă medicaţie subcutanat în acelaşi loc în care a fost administrat daratumumabum. Premedicaţie şi medicaţie adjuvantă: a. Medicaţie administrată înaintea perfuziei sau injecţiei subcutanate. Pentru a reduce riscul reacţiilor legate de perfuzie (RLP) se administrează tuturor pacienţilor cu 1-3 ore înainte de fiecare perfuzie sau injecţie de daratumumab: ● Corticosteroid (cu acţiune prelungită sau intermediară) - Monoterapie: () Metilprednisolon 100 mg sau doza echivalentă, administrat intravenos. După a doua perfuzie sau injecţie, doza de corticosteroid poate fi redusă la metilprednisolon 60 mg administrat oral sau intravenos. – Tratament asociat: () Dexametazonă 20 mg, administrată înainte de fiecare perfuzie sau injecţie cu daratumumab. () Dexametazona se administrează intravenos înainte de prima perfuzie cu daratumumab; administrarea orală poate fi avută în vedere înainte de perfuziile ulterioare. () Când dexametazona este corticosteroidul specific tratamentului de fond doza de tratament cu dexametazonă va avea rol de premedicaţie în zilele în care se administrează prefuzia sau injecţia cu daratumumab () În zilele de administrare subcutanată cu daratumumab când pacienţii iau dexametazonă (sau un produs echivalent) ca premedicaţie, nu trebuie administraţi alţi corticosteroizi specifici tratamentului de fond (de exemplu, prednison) ● Antipiretice (paracetamol administrat oral între 650 şi 1000 mg). ● Antihistaminice (difenhidramină între 25 şi 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau intravenoasă). b. Medicaţie administrată după perfuzie sau injecţie subcutanată. Medicaţia administrată după perfuzie sau injecţie are rolul de a reduce riscul reacţiilor întârziate legate de perfuzie (RLP)şi se administrează astfel: Monoterapie: În prima şi a doua zi după toate perfuziile sau injecţiile, trebuie să se administreze pacienţilor corticosteroizi pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a unui corticosteroid cu acţiune intermediară sau prelungită, în conformitate cu standardele locale). Tratament asociat: Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon(≤ 20 mg) sau echivalent, în prima zi după perfuzia sau injecţia cu daratummab Totuşi, dacă în prima zi după perfuzia sau injecţia cu daratumumab se administrează un corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu,dexametazona), există posibilitatea ca alte medicaţii administrate după perfuzie să nu mai fie necesare Dacă pacientul nu suferă RLP majore după primele trei injecţii subcutanate, administrarea corticosteroizilor post-injecţie (excluzând corticosteroizii specifici tratamentului de fond) poate fi întreruptă La pacienţii cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie luată în considerare utilizarea unor medicaţii post-perfuzie, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă şi lungă de acţiune, precum şi corticosteroizi inhalatori. După primele patru perfuzii sau injecţii, în cazul în care pacientul nu prezintă RLP majore, aceste medicamente inhalatorii post-perfuzie se pot întrerupe, la latitudinea medicului. c. Profilaxia reactivării virusului herpes zoster Trebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării virusului herpes zoster. Modificarea dozelor Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de celule sanguine în caz de toxicitate hematologică. Omiterea unei (unor) doze Dacă se omite o doză planificată de daratumumab, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie modificată în consecinţă, menţinându-se intervalul de tratament. V. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII. A. Reacţiile legate de perfuzie (RLP) a) concentrat pentru soluţie perfuzabilă ● raportate la aproximativ jumătate din toţi pacienţii trataţi cu daratumumab; majoritatea RLP au apărut la prima perfuzie; unele sunt severe: bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială, edem laringian şi edem pulmonar. ● pacienţii trebuie monitorizaţi pe întreaga durată a perfuziei şi în perioada postperfuzie. ● abordarea terapeutică a reacţiilor legate de perfuzie: - înaintea perfuziei cu daratumumab se va administra medicaţie pentru reducerea riscului de RLP. – în cazul apariţiei RLP de orice grad, perfuzia cu daratumumab se va întrerupe imediat şi se vor trata simptomele. ● managementul RLP poate necesita reducerea suplimentară a ratei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu daratumumab, după cum este prezentat mai jos: - Grad 1-2 (uşoare până la moderate): După ce simptomele reacţiei dispar, perfuzia trebuie reluată la maximum jumătate din rata la care a apărut RLP. În cazul în care pacientul nu prezintă alte simptome de RLP, creşterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate din punct de vedere clinic, până la rata maximă de 200 ml/oră. – Gradul 3 (severe): După ce simptomele reacţiei dispar, se poate avea în vedere reluarea perfuziei la maximum jumătate din rata la care a avut loc reacţia. Dacă pacientul nu prezintă simptome suplimentare, creşterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate. Procedura de mai sus se va repeta în cazul reapariţiei simptomelor de Grad 3. Administrarea daratumumab se va întrerupe permanent la a treia apariţie a unei reacţii legate de perfuzie de Grad 3 sau mai mare. – Gradul 4 (cu potenţial letal): Tratamentul cu daratumumab se va întrerupe definitiv. b) soluţie injectabilă subcutanată ● Majoritatea RLP s-au produs după prima injecţie şi au fost de gradul 1-2. RLP la injecţii ulterioare sau constatat la mai puţin de 1% dintre pacienţi ● Perioada mediană până la producerea RLP după administrarea injecţiei cu daratumumab a fost de 3,7 ore (interval cuprins între 0,15 şi 83 ore). ● Semnele şi simptomele de RLP pot include simptome respiratorii, precum congestie nazală, tuse, iritaţie faringiană, rinită alergică, respiraţie şuierată şi pirexie, disconfort toracic, prurit, frisoane, vărsături, greaţă şi hipotensiune arterială. Au apărut şi unele reacţii severe, inclusiv bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială şi tahicardie ● Înaintea tratamentului, pacienţilor trebuie să li se administreze antihistaminice, antipiretice şi corticosteroizi şi să li se ofere monitorizare şi consiliere privind RLP, în special în timpul şi după prima şi a doua injecţie ● Dacă apare o reacţie anafilactică sau cu potenţial letal (Gradul 4), trebuie iniţiată imediat procedura adecvată de resuscitare de urgenţă. Tratamentul cu daratumumab trebuie întrerupt imediat şi definitive Pentru a reduce riscul de RLP întârziate, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze corticosteroizi pe cale orală după injecţia cu daratumumab B. Neutropenia/Trombocitopenia Temporizarea administrării daratumumab poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de celule sanguine. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Monitorizare pentru identificarea oricărui semn de infecţie. C. Interferenţa cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect) Legarea daratumumabului la CD38, prezent la niveluri scăzute în hematii, poate duce la un rezultat pozitiv al testului Coombs indirect ce poate persista timp de până la 6 luni după ultima perfuzie cu daratumumab. Daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore în serul pacientului. Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine şi a Rh-ului. Pacienţilor trebuie să li se determine grupa sanguină, Rh-ul şi fenotipul înaintea începerii tratamentului cu daratumumab. În cazul unei transfuzii planificate trebuie înştiinţat centrul de transfuzii de sânge despre această interferenţă cu testele indirecte antiglobulinice. Dacă este necesară o transfuzie în regim de urgenţă, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fără test pentru detectarea compatibilităţii încrucişate. D. Interferenţa cu determinarea Răspunsului Complet Daratumumab este un anticorp monoclonal IgG1^appa care poate fi detectat atât prin testul de electroforeză a proteinelor serice, cât şi prin testul de imunofixare folosit pentru monitorizarea clinică a proteinei-M endogenă. Această interferenţă poate impacta determinarea unui răspuns complet sau progresiei bolii la pacienţii cu mielom cu proteină IgG kappa. E. Femeile cu potenţial fertil/Contracepţia Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul şi timp de 3 luni după încetarea tratamentului cu daratumumab. F. Sarcina Daratumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile tratamentului pentru mamă sunt considerate mai importante decât riscurile potenţiale pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timp ce urmează tratament cu acest medicament, aceasta trebuie informată despre riscul potenţial pentru făt. G. Alăptarea Nu se cunoaşte efectul daratumumab asupra nou-născuţilor/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe tratamentul cu daratumumab ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului pentru mamă. VI. REACŢII ADVERSE ● Infecţii: pneumonie; infecţii ale căilor respiratorii superioare; gripă ● Tulburări hematologice şi limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie ● Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie senzorială periferică; cefalee ● Tulburări cardiace: fibrilaţie atrială ● Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: tuse; dispnee ● Tulburări gastro-intestinale: diaree; greaţă; vărsături ● Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv: spasme musculare ● Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; pirexie; edem periferic ● Reacţii legate de perfuzie VII. CONTRAINDICAŢII ● Hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţi. ● Contraindicaţii conform RCP ciclofosfamidă (în cazul indicaţiei AL): - hipersensibilitate la ciclofosfamidă, la oricare dintre metaboliţii săi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi – infecţii acute – aplazie medulară sau depresie medulară anterioară tratamentului – infecţie a tractului urinar – toxicitate urotelială acută din cauza chimioterapiei citotoxice sau din cauza radioterapiei – obstrucţie a debitului urinar – Sarcină – Alăptare – Persoane asiatice cu genotip ALDH2 mutant, deoarece la aceşti pacienţi nu a fost stabilit un raport pozitiv între beneficiu şi risc ● Contraindicaţii legate de administrarea tratamentului cu bortezomib: ● Infiltrat pulmonar acut difuz şi pericardită. VIII. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE Mielom Multiplu Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom (IMWG)
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Subcategorie │Criterii de răspuns │
│de răspuns │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR plus ASO-PCR │
│CR molecular │negative, sensibilitate│
│ │10^-5 │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR strict plus │
│ │Absenţa PC cu aberaţii │
│ │fenotipice (clonale) la│
│ │nivelul MO, după │
│CR │analiza unui număr │
│imunofenotipic│total minim de 1 milion│
│ │de celule medulare prin│
│ │citometrie de flux │
│ │multiparametric (cu > 4│
│ │culori) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR conform definiţiei │
│ │de mai jos plus │
│ │Raport normal al FLC şi│
│CR strict │Absenţa PC clonale, │
│(sCR) │evaluate prin │
│ │imunohistochimie sau │
│ │citometrie de flux cu 2│
│ │- 4 culori │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Rezultate negative la │
│ │testul de imunofixare │
│ │în ser şi urină şi │
│CR │Dispariţia oricăror │
│ │plasmocitoame de la │
│ │nivelul ţesuturilor moi│
│ │şi ≤ 5% PC în MO │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Proteina M decelabilă │
│ │prin imunofixare în ser│
│ │şi urină, dar nu prin │
│ │electroforeză sau │
│VGPR │Reducere de cel puţin │
│ │90% a nivelurilor │
│ │serice de protein M │
│ │plus │
│ │Protein M urinară < 100│
│ │mg/24 ore │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Reducere ≥ a proteinei │
│ │M serice şi reducerea │
│ │proteinei M urinare din│
│ │24 ore cu ≥ 90% sau │
│ │până la < 200 mg în 24 │
│ │ore. │
│ │Dacă protein M serică │
│ │şi urinară nu sunt │
│ │decelabile este │
│ │necesară o reducere ≥ │
│ │50% a diferenţei dintre│
│ │nivelurile FLC │
│ │implicate şi cele │
│ │neimplicate, în locul │
│ │criteriilor care │
│ │reflectă statusul │
│ │proteinei M. Dacă │
│PR │protein M serică şi │
│ │urinară nu sunt deloc │
│ │decelabile, iar testul │
│ │lanţurilor uşoare │
│ │libere este │
│ │nedecelabil, o reducere│
│ │≥ 50% a PC este │
│ │necesară în locul │
│ │proteinei M, dacă │
│ │procentul iniţial al PC│
│ │din MO a fost ≥ 30%. │
│ │Pe lângă criteriile │
│ │enumerate mai sus, este│
│ │necesară o rediucere ≥ │
│ │50% a dimensiunilor │
│ │plasmocitoamelor de la │
│ │nivelul ţesuturilor │
│ │moi, dacă acestea au │
│ │fost iniţial prezente. │
└──────────────┴───────────────────────┘
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial;ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere. Amiloidoza cu lanţuri uşoare (AL) Se utilizează criteriile de evaluare a răspunsului la tratament, conform Protocol de diagnostic şi tratament al amiloidozei sistemice tip lanţ uşor (AL) Monitorizarea răspunsului la tratament: ● La 2 luni (după 2 cicluri): scăderea dFLC >50% ● După 4-6 cicluri sau în Z100 post autotransplant: scăderea dFLC < 40 mg/l Evaluarea pacienţilor lunar în primul an şi atâta timp cât sunt în tratament. EFPP şi dozare FLC lunar (la 2 luni). Pentru evaluarea răspunsului de organ, sunt urmăriţi următorii parametrii, de obicei la intervale de 3 luni: ● Troponina, NTproBNP ● Creatinina, Proteinuria/24 ore ● Teste hepatice ● ECG, Ecocardiografie Criterii validate pentru evaluarea răspunsului precoce (la 3 şi 6 luni de tratament): 1. Răspuns hematologic: ● Răspuns complet (CR): imunofixare proteine serice şi urinare negative + lanţuri uşoare libere (FLC) normale ● Very Good Parţial Response (VGPR): dFLC < 40 mg/dl ● Răspuns parţial (PR); scăderea dFLC cu peste 50% ● Low dFLC response: dFLC < 10 mg/L 2. Răspuns cardiac: scăderea NTproBNP cu >30% şi cu > 300 ng/L 3. Răspuns renal: reducerea proteinuriei cu > 30% (urina/24 ore) 4. Răspuns pe afectarea hepatică: reducerea fosfatazei alcaline cu >50% şi/sau reducerea diametrului hepatic cu peste 2 cm 5. Răspuns pe afectarea neurologică: îmbunătăţirea vitezelor de conducere (EMG) IX. PRESCRIPTORI: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau după caz, specialişti în oncologie medicală cu avizul medicului hematolog." 5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM 1. CANCERUL BRONHOPULMONAR ALTUL DECAT CEL CU CELULE MICI I. Indicaţie terapeutică (face obiectul unui contract cost volum): DURVALUMAB în monoterapie este indicat în tratamentul cancerului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, pentru pacienţi adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 la ≥ 1% dintre celulele tumorale şi a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuşi pe bază de platina Această indicaţie se codifica la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boala) şi face obiectul unui contract cost-volum. II. Criterii de includere: 1. vârstă peste 18 ani 2. status de performanta ECOG 0-2 3. pacienţi diagnosticaţi cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, confirmat histopatologic, cu expresie PD-L1 la ≥ 1% (confirmata printr-un test validat), a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuşi pe bază de platină III. Criterii de excludere: 1. sarcina/alăptare 2. hipersensibilitate la substanţa(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienţi 3. insuficienta renală severă 4. pacienţi cu afecţiuni autoimune active* 5. istoric de imunodeficienţă* 6. istoric de reacţii adverse severe mediate imun* 7. afecţiuni medicale care necesită imunosupresie, cu excepţia dozei fiziologice de corticoterapie sistemica (maxim echivalent a 10mg prednison zilnic)* 8. tuberculoză activă, hepatită B sau C, infecţie HIV, pacienţi care au fost vaccinaţi cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile înainte sau după iniţierea tratamentului cu durvalumab. * *Nota: pentru criteriile 4-8, durvalumab poate fi utilizat numai dacă, după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, pentru fiecare caz în parte, medicul curant va considera că beneficiile depăşesc riscurile. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică (înainte de efectuarea chimioterapiei şi radioterapiei) – Confirmarea histopatologică a diagnosticului – Evaluare clinică şi imagistică pentru stadializare (stadiul 3 inoperabil) anterior chimio-radioterapiei (planul de investigaţii va fi decis de către medicul curant) – Evaluare biologica - adaptat la fiecare pacient în parte, în funcţie de decizia medicului curant Evaluare înainte de terapia de consolidare/întreţinere cu durvalumab În vederea iniţierii tratamentului cu durvalumab, după radioterapie se va efectua o evaluare a extensiei reale a afecţiunii la acel moment, conform practicii curente, pentru confirmarea statusului bolii, care trebuie să fie fără semne/suspiciune de progresie (remisiune completă, remisiune parţială, boală stabilizată). - În cazul evaluărilor imagistice se va lua în considerare posibilitatea apariţiei unui proces inflamator post-radioterapie la nivelul parenchimului pulmonar (pneumonita radică). – În aceste cazuri, evaluările imagistice trebuie interpretate cu atenţie, având în vedere posibilitatea apariţiei unei false progresii de boala. În astfel de cazuri, se poate repeta evaluarea imagistica, după începerea tratamentului cu durvalumab. Doza Doza recomandată de durvalumab este 10 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute o dată la interval de 2 săptămâni sau 1.500mg la interval de 4 săptămâni. Pacienţii cu o greutate corporală de cel mult 30 kg trebuie să primească o doză calculată în funcţie de greutate,echivalentă cu IMFINZI10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau 20 mg/kg la fiecare 4 săptămâni ca monoterapie,până la creşterea greutăţii peste 30 kg. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, sau maximum 12 luni. Modificarea dozei – Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcţie de siguranţa individuală şi tolerabilitate (efecte secundare importante, severe). – În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse şi de tipul acesteia (mediată sau non-mediata imun), administrarea durvalumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapia. – După întrerupere, administrarea durvalumab poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacţiile adverse sau ameliorat până la un grad ≤ 1 şi doza de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. – Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu se cunoaşte efectul insuficienţei renale severe (CrCl 15-29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab. Insuficienţă hepatică Datele despre pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece nu este de aşteptat nicio diferenţă de expunere V. Monitorizare Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice, în funcţie de planul efectuat de către medicul curant. - Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă şi se recomandă consult interdisciplinar. – Evaluare biologica: în funcţie de decizia medicului curant VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Tratamentul cu durvalumab poate determina reacţii adverse mediate imun, care necesita o evaluare adecvată pentru confirmarea etiologiei imune sau excluderea cauzelor alternative, stabilirea severităţii precum şi a atitudinii terapeutice.
┌─────────────────────┬────────────┬───────────────┬────────────────┐
│ │ │ │Tratament cu │
│ │ │Modificarea │corticosteroizi,│
│Reacţie adversă │Severitate*a│tratamentului │doar dacă nu se │
│ │ │cu Durvalumab │specifică │
│ │ │ │altceva │
├─────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│ │ │ │tratament cu │
│ │ │ │prednison 1-2 mg│
│ │Grad 2 │Se amână │/kg/zi sau │
│ │ │administrarea │echivalent, │
│ │ │ │urmat de │
│Pneumonită mediată │ │ │reducere │
│imun/ boală pulmonară│ │ │treptată a dozei│
│interstiţială ├────────────┼───────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Prednison 1-4 mg│
│ │ │Se întrerupe │/kg/zi sau │
│ │Grad 3 sau 4│definitiv │echivalent, │
│ │ │administrarea │urmat de │
│ │ │ │reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2 cu │ │ │
│ │ALT sau AST │ │ │
│ │>3-5 x LSN │ │ │
│ │şi/sau │ │ │
│ │bilirubină │ │ │
│ │totală > │ │ │
│ │1,5-3 x LSN │Se amână │ │
│ ├────────────┤administrarea │ │
│ │Grad 3 cu │ │ │
│ │AST sau ALT │ │ │
│ │>5-≤8 x LSN │ │Iniţiaţi │
│ │sau │ │tratament cu │
│ │bilirubină │ │prednison 1-2 mg│
│ │totală >3- ≤│ │/kg/zi sau │
│Hepatită mediată imun│5x LSN │ │echivalent, │
│ ├────────────┼───────────────┤urmat de │
│ │Grad 3 cu │ │reducere │
│ │AST sau ALT │ │treptată a dozei│
│ │>8 x LSN sau│ │ │
│ │bilirubină │ │ │
│ │totală >5 x │ │ │
│ │LSN │Se întrerupe │ │
│ ├────────────┤definitiv │ │
│ │ALT sau AST │administrarea │ │
│ │>3 x LSN şi │ │ │
│ │bilirubină │ │ │
│ │totală >2 x │ │ │
│ │LSN fără │ │ │
│ │altă cauză │ │ │
├─────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │Iniţiaţi │
│ │Grad 2 │administrarea │tratament cu │
│ │ │ │prednison 1-2 mg│
│Colită sau diaree ├────────────┼───────────────┤/kg/zi sau │
│mediată imun │ │Se întrerupe │echivalent, │
│ │Grad 3 sau 4│definitiv │urmat de │
│ │ │administrarea │reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │ │
│ │ │administrarea │Tratament │
│Hipertiroidism mediat│Grad 2-4 │până la │simptomatic, │
│imun, tiroidită │ │obţinerea │vezi pct. 4.8 │
│ │ │stabilizării │ │
│ │ │clinice │ │
├─────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi terapia│
│ │ │ │de substituţie │
│Hipotiroidism mediat │Grad 2-4 │Fără modificări│cu hormoni │
│imun │ │ │tiroidieni aşa │
│ │ │ │cum este indicat│
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│ │ │ │tratament cu │
│ │ │ │prednison 1-2 mg│
│ │ │Se amână │/kg/zi sau │
│Insuficienţă │ │administrarea │echivalent, │
│corticosuprarenaliană│ │până la │urmat de │
│sau hipofizită/ │Grad 2-4 │obţinerea │reducere │
│hipopituitarism │ │stabilizării │treptată a dozei│
│mediat imun │ │clinice │şi terapie de │
│ │ │ │substituţie │
│ │ │ │hormonală aşa │
│ │ │ │cum este indicat│
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│Diabet zaharat de tip│ │ │tratamentul cu │
│1 mediat imun │Grad 2-4 │Fără modificări│insulină aşa cum│
│ │ │ │este indicat │
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2 cu │ │ │
│ │creatinină │ │ │
│ │serică > │Se amână │ │
│ │1,5-3x LSN │administrarea │ │
│ │sau valoarea│ │Iniţiaţi │
│ │iniţială │ │tratament cu │
│ ├────────────┼───────────────┤prednison 1-2 mg│
│ │Grad 3 cu │ │/kg/zi sau │
│Nefrită mediată imun │creatinină │ │echivalent, │
│ │serică >3x │ │urmat de │
│ │valoarea │Se întrerupe │reducere │
│ │iniţială sau│definitiv │treptată a dozei│
│ │>3-6xLSN; │administrarea │ │
│ │Grad 4 cu │ │ │
│ │creatinină │ │ │
│ │serică > │ │ │
│ │6xLSN │ │ │
├─────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2, │ │Iniţiaţi │
│ │pentru >1 │Se amână │tratament cu │
│Dermatită sau eritem │săptămână │administrarea │prednison 1-2 mg│
│cutanat trazitoriu ├────────────┤ │/kg/zi sau │
│mediat imun (inclusiv│Grad 3 │ │echivalent, │
│pemfigoid) ├────────────┼───────────────┤urmat de │
│ │ │Se întrerupe │reducere │
│ │Grad 4 │definitiv │treptată a dozei│
│ │ │administrarea │ │
├─────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2 │Se amână │Iniţiaţi │
│ │ │administrarea*b│tratament cu │
│ ├────────────┼───────────────┤prednison 2-4 mg│
│Miocardită mediată │Grad 3 sau │ │/kg/zi sau │
│imun │4, sau orice│Se întrerupe │echivalent, │
│ │grad cu │definitiv │urmat de │
│ │biopsie │administrarea │reducere │
│ │pozitivă │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │Iniţiaţi │
│ │Grad 2 sau 3│administrarea*c│tratament cu │
│ │ │ │prednison 1-4 mg│
│Miozită/polimiozită ├────────────┼───────────────┤/kg/zi sau │
│mediată imun │ │Se întrerupe │echivalent, │
│ │Grad 4 │definitiv │urmat de │
│ │ │administrarea │reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Se poate lua în │
│ │ │ │considerare │
│ │ │ │pre-medicaţie ca│
│ │ │Întrerupere sau│profilaxie a │
│ │Grad 1 sau 2│reducerea ratei│reacţiilor │
│Reacţii asociate │ │perfuziei │ulterioare │
│administrării în │ │ │asociate │
│perfuzie │ │ │administrării în│
│ │ │ │perfuzie │
│ ├────────────┼───────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │Grad 3 sau 4│definitiv │ │
│ │ │administrarea │ │
├─────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │ │
│ │ │administrarea │ │
│Infecţii │Grad 3 sau 4│până la │ │
│ │ │stabilizare │ │
│ │ │clinică. │ │
├─────────────────────┼────────────┼───────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Consideraţi o │
│ │ │ │doză iniţială de│
│ │ │Se amână │prednison 1 mg/ │
│ │Grad 3 │administrarea*d│kg/zi până la 4 │
│Alte reacţii adverse │ │ │mg/kg/zi, urmată│
│mediate imun │ │ │de reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
│ ├────────────┼───────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │Grad 4 │definitiv │ │
│ │ │administrarea │ │
└─────────────────────┴────────────┴───────────────┴────────────────┘
*a Terminologia criteriilor pentru reacţii adverse (CTCAE) versiunea 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferaza; LSN: limita superioară normală. *b Dacă nu apare o îmbunătăţire în decurs de 3 până la 5 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor, începeţi prompt terapie imunosupresoare suplimentară. La rezoluţie (gradul 0), reducerea treptată a dozei de corticosteroid trebuie iniţiată şi continuată cel puţin o lună, după care Durvalumab poate fi reluat pe baza unei evaluări clinice. *c Opriţi definitiv administrarea Durvalumab dacă reacţia adversă nu se ameliorează la ≤ gradul 1 în decurs de 30 de zile sau dacă există semne de insuficienţă respiratorie. *d Pentru miastenia gravis, dacă există semne de slăbiciune musculară sau insuficienţă respiratorie, administrarea Durvalumab trebuie întreruptă definitiv. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: - progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic – toxicitate inacceptabilă, – după un tratament de maximum 12 luni – Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se recomandă continuarea tratamentului pentru pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de progresie a bolii până când progresia bolii este confirmată. – Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 2. CANCER BRONHOPULMONAR CU CELULE MICI I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum): 1. Durvalumabum administrat în asociere cu etopozid şi sare de platina (carboplatin sau cisplatin) este indicat în tratamentul de primă linie pentru pacienţii adulţi cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul avansat (extensiv) - ES-SCLC: "extensive-stage small cell lung cancer 2. Durvalumabum administrat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer pulmonar cu celule mici în stadiul limitat (LS-SCLC), a căror boală nu a progresat după chimio-radioterapie cu compuşi pe bază de platină. Aceste indicaţii se codifica la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boala). II. Criterii de includere: Indicaţia 1: 1. Vârstă peste 18 ani 2. Indice al statusului de performanţa ECOG 0-2 3. Pacienţi adulţi, diagnosticaţi cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul extensiv (ES- SCLC), netrataţi anterior (necesita confirmare histologica a bolii şi imagistica a stadiului avansat); pot fi incluşi în tratament pacienţi care au fost diagnosticaţi cu metastaze cerebrale asimptomatice sau care au fost tratate. 4. Pot beneficia de acest protocol pacienţii trataţi pentru stadiu incipient (limitat) de boala şi care au încheiat tratamentul adjuvant cu cel puţin 6 luni anterior diagnosticului recurentei bolii. Indicaţia 2: 1. Vârstă peste 18 ani 2. Indice al statusului de performanta ECOG 0-2 3. Pacienţi adulţi, diagnosticaţi cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul limitat (LS-SCLC), care nu a progresat după chimio-radioterapie cu compuşi pe bază de platină. Nota: pot beneficia de durvalumabum pacienţii cu aceasta indicaţie, care au primit anterior durvalumabum, din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de Oncologie şi nu au existat motive medicale întemeiate (lipsa beneficiului clinic sau progresia bolii reconfirmată imagistic) de întrerupere a acestui tratament. III. Criterii de excludere: 1. Sarcina/alăptare 2. Hipersensibilitate la substanţa(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienţi Contraindicaţii relative*: 1. pacienţii cu istoric de radioterapie a toracelui 2. pacienţi cu afecţiuni autoimune sau inflamatorii active sau documentate anterior, inclusiv sindrom paraneoplazic (SNP) 3. pacienţii cu istoric de imunodeficienţe primare active 4. istoric de reacţii adverse severe mediate imun 5. tratament imunosupresor într-un interval de 14 zile înaintea primei doze de tratament, cu excepţia corticoterapiei în doza echivalenta 10 mg prednisone zilnic 6. tuberculoză activă sau hepatită B, C sau infecţie HIV sau pacienţi care au fost vaccinaţi cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile, înainte sau după iniţierea tratamentului cu durvalumabum *Nota: pentru situaţiile 1-6, în absenţa datelor, durvalumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc în fiecare caz în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică – Confirmarea histopatologică a diagnosticului – Evaluare clinică şi imagistică pentru stadializare – Evaluare biologica: în funcţie de decizia medicului curant Doza şi mod de administrare Indicaţia 1: Doza recomandată de durvalumabum este 1500 mg în combinaţie cu chimioterapia, la fiecare 3 săptămâni pentru 4 cicluri, după care durvalumabum 1500 mg la intervale de 4 săptămâni, în monoterapie. Pacienţii cu greutate corporală ≤ 30 kg trebuie să primească o doză în funcţie de greutate, echivalentă cu durvalumab 20 mg/kg în combinaţie cu chimioterapia, pentru 4 cicluri, urmat de durvalumab 20 mg/kg la intervale de 4 săptămâni, în monoterapie, până când greutatea corporală creşte >30 kg. Durvalumabum se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistica nu este însoţită de deteriorare clinica şi/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic. Indicaţia 2: Doza recomandată de durvalumabum este 1500 mg o dată la 4 săptămâni până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau o perioadă maximă de 24 luni. Modificarea dozei – Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcţie de siguranţa individuală şi tolerabilitate. – În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse şi de tipul acesteia (mediata/ne-mediata imun), administrarea durvalumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi/alt tratament în funcţie de tipul efectului secundar. – După întrerupere, administrarea durvalumabum poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacţiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤1 şi doza de corticosteroid a fost redusă la ≤10 mg prednison sau echivalent pe zi. – Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau în cazul reacţiilor adverse ne-mediate imun de grad 4 (cu excepţia anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu). Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu se cunoaşte efectul insuficienţei renale severe (CrCl 15-29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab. Insuficienţă hepatică Datele despre pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece nu este de aşteptat nicio diferenţă de expunere V. Monitorizare Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice. - Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar. – Evaluare biologica: în funcţie de decizia medicului curant VI. Criterii de întrerupere a tratamentului: - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic; tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant şi cu acceptul pacientului, dacă progresia imagistica nu este însoţită de deteriorare clinica şi/sau pacientul continua să aibă beneficiu clinic – Toxicitate inacceptabilă – Tratamentul cu durvalumabum trebuie oprit definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau al reacţiilor adverse ne-mediate imun, de gradul 4 (cu excepţia anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc- beneficiu). – Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală."" 6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265, cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265, cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM Afliberceptum 40 mg/ml soluţie injectabilă I. Indicaţii Afliberceptum 40 mg/ml soluţie injectabilă este indicat la adulţi pentru tratamentul: a. degenerescenţei maculare legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 414 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. b. afectării acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 426 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). c. afectării acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 417 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) d. afectării acuităţii vizuale determinată de neovascularizaţia coroidiană miopică (NVC miopică) exclusive în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 416 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) II. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţa activă aflibercept sau la oricare dintre excipienţi – Infecţie oculară sau perioculară activă sau suspectată – Inflamaţie intraoculară activă, severă III. Doze şi Mod de administrare Afliberceptum 40 mg/ml soluţie injectabilă se administrează numai sub formă de injecţii intravitreene. Afliberceptum 40 mg/ml soluţie injectabilă trebuie administrat numai de către un medic oftalmolog cu experienţă în administrarea injecţiilor intravitreene. a. Degenerescenţa maculară legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă) Doza recomandată de Afliberceptum 40 mg/ml este de 2 mg, echivalent cu 50 microlitri. Tratamentul cu afliberceptum 40 mg/ml este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună pentru trei administrări consecutive. Intervalul de tratament este apoi prelungit la două luni. Pe baza interpretării de către medic a rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi menţinut la două luni sau extins suplimentar, cu un regim de tip "tratează şi prelungeşte", crescând intervalele de injectare în incrementuri de 2 sau 4 săptămâni, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. În funcţie de evaluarea medicului, programul vizitelor de monitorizare poate avea o frecvenţă mai mare decât cel al vizitelor pentru injectare. Nu au fost studiate intervale de tratament între injectări mai lungi de patru luni sau mai mici de 4 săptămâni, conform RCP. b. Afectarea acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală) Doza recomandată de Afliberceptum 40 mg/ml este de 2 mg, echivalent cu 50 microlitri. După injectarea iniţială, tratamentul este administrat lunar. Intervalul dintre 2 doze nu trebuie să fie mai mic de o lună. Tratamentul lunar continuă până când se obţine acuitatea vizuală maximă şi/sau nu există semne de activitate a bolii. Poate fi necesară administrarea o dată la interval de patru săptămâni, timp de trei luni consecutiv sau mai mult. Tratamentul poate fi continuat cu un regim de tip "tratează şi prelungeşte", crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile, însă nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Schema de monitorizare şi tratament trebuie stabilită de către medicul curant în funcţie de răspunsul individual al pacientului. c. Afectarea acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) Doza recomandată de Afliberceptum 40 mg/ml este de 2 mg, echivalent cu 50 microlitri. Tratamentul cu Afliberceptum este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună, pentru 5 administrări consecutive, urmat de o injecţie la interval de 2 luni. După primele 12 luni de tratament cu Afliberceptum, şi pe baza rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi extins, cu un regim de tip "tratează şi prelungeşte", crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului de regulă cu ajustări de 2 săptămâni, astfel încât rezultatele funcţiei vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile; nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval, datele fiind limitate pentru intervale de tratament mai mari de 4 luni. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Prin urmare, programul de monitorizare trebuie să fie stabilit de către medicul curant şi poate fi realizat cu o frecvenţă mai mare decât programul de injecţii recomandat. d. Afectarea acuităţii vizuale determinată de neovascularizaţia coroidiană miopică (NVC miopică) Doza recomandată de Afliberceptum 40 mg/ml este de 2 mg, echivalent cu 50 microlitri. Pot fi administrate doze suplimentare dacă rezultatele vizuale şi/sau anatomice indică faptul că boala persistă. Recurenţele trebuie tratate drept o nouă manifestare a bolii. Programul de monitorizare trebuie stabilit de către medicul curant. Intervalul dintre două doze nu trebuie să fie mai scurt de o lună. IV. Monitorizare Imediat după injectarea intravitreeană, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru creşterea presiunii intraoculare. După injectarea intravitreeană, pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (ex. durere oculară, înroşirea ochiului, fotofobie, vedere înceţoşată). Nu este necesară monitorizarea între administrări. Monitorizarea activităţii bolii poate include examen clinic, teste funcţionale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerenţă optică sau angiofluorografie). V. Prescriptori Tratamentul se iniţiază şi se continuă de către medicul în specialitatea de oftalmologie. Afliberceptum 114,3 mg/ml soluţie injectabilă I. Indicaţii Afliberceptum 114,3 mg/ml soluţie injectabilă este indicat la adulţi pentru tratamentul: a. degenerescenţei maculare legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 414 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. b. afectării acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 417 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) II. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţa activă aflibercept sau la oricare dintre excipienţi – Infecţie oculară sau perioculară activă sau suspectată – Inflamaţie intraoculară activă, severă III. Doze şi Mod de administrare Afliberceptum 114,3 mg/ml soluţie injectabilă se administrează numai sub formă de injecţii intravitreene. Afliberceptum 114,3 mg/ml soluţie injectabilă trebuie administrat numai de către un medic oftalmolog cu experienţă în administrarea injecţiilor intravitreene. Doza recomandată de Afliberceptum114.3 mg/ml este de 8 mg aflibercept, echivalent cu 0,07 ml de soluţie. Doza este aceeaşi pentru indicaţiile DMLVn şi EMD. Tratamentul cu afliberceptum este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună pentru trei administrări consecutive. Intervalele de administrare a injecţiei pot fi apoi extinse până la o dată la 4 luni, în funcţie de raţionamentul medicului cu privire la rezultatele vizuale şi/sau anatomice. Ulterior, intervalele de tratament pot fi extinse şi mai mult, până la 5 luni, cum ar fi cu o schemă de tratament şi extindere, menţinând în acelaşi timp rezultatele vizuale şi/sau anatomice stabile. Dacă rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de tratament trebuie scurtat corespunzător, la aprecierea medicului. Cel mai scurt interval dintre 2 injecţii este de 2 luni în faza de întreţinere. În funcţie de evaluarea medicului, programul vizitelor de monitorizare poate avea o frecvenţă mai mare decât cel al vizitelor pentru injectare. Eylea la doze lunare de 8 mg nu a fost studiat pentru mai mult de 3 doze consecutive. Frecvenţa vizitelor de monitorizare trebuie să se bazeze pe starea pacientului şi este la aprecierea medicului. IV. Monitorizare Imediat după injectarea intravitreeană, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru creşterea presiunii intraoculare. După injectarea intravitreeană, pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptome suggestive de endoftalmită (ex. durere oculară, înroşirea ochiului, fotofobie, vedere înceţoşată). Nu este necesară monitorizarea între administrări. Monitorizarea activităţii bolii poate include examen clinic, teste funcţionale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerenţă optică sau angiofluorografie). V. Prescriptori Tratamentul se iniţiază şi se continuă de către medicul în specialitatea de oftalmologie." 7. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 285, cod (L01XC33): DCI CEMIPLIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 285, cod (L01XC33): DCI CEMIPLIMABUM Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum): Indicaţia 1: Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom cutanat cu celule scuamoase metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCSla), care nu sunt candidaţi eligibili pentru intervenţie chirurgicală în scop curativ sau radioterapie în scop curativ Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 118 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Indicaţia 2: Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom bazocelular metastazat sau local avansat (CBCla sau CBCm), care prezintă progresie a bolii sau care nu tolerează un inhibitor al căii de semnalizare Hedgehog (IHH) Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 149 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Indicaţia 3: Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu cancer pulmonar fără celule mici (non-small cell lung cancer/NSCLC) cu expresie PD-L1 în ≥ 50% din celulele tumorale, fără mutaţii EGFR, ALK sau ROS1, diagnosticaţi cu: - NSCLC local avansat şi care nu sunt candidaţi pentru chimio-radioterapie standard sau – NSCLC metastazat Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. Indicaţia 4: Cemiplimab este indicat în asociere cu chimioterapie pe bază de platină în tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu cancer pulmonar fără celule mici (non-small cell lung cancer/NSCLC) cu expresie PD-L1 în ≥ 1% din celulele tumorale, fără mutaţii EGFR, ALK sau ROS1, diagnosticaţi cu: - NSCLC local avansat şi care nu sunt candidaţi pentru chimio-radioterapie standard sau – NSCLC metastazat Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: Indicaţia 1: - Vârsta peste 18 ani – Diagnostic de carcinom cutanat cu celule scuamoase metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCS1a), care nu sunt candidaţi eligibili pentru intervenţie chirurgicală în scop curativ sau radioterapie în scop curativ – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 – Valori ale constantelor hematologice şi biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranţă Indicaţia 2: ● Vârsta peste 18 ani ● Diagnostic de carcinom carcinom bazocelular metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCS1a), ● Progresie a bolii sub tratament cu inhibitori ai căi de semnalizare Hedgehog sau care prezintă intoleranţă la inhibitori ai căii de semnalizare Hedgehog (IHH) ● Status de performanţă ECOG 0 sau 1 ● Valori ale constantelor hematologice şi biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranţă Indicaţia 3: ● Pacienţi cu NSCLC scuamos sau non-scuamos, documentat histologic sau citologic, cu boală: a) în stadiul IIIB sau stadiul IIIC, care nu sunt candidaţi pentru chimio-radioterapie standard b) în stadiul IV care nu au primit niciun tratament sistemic anterior pentru NSCLC recurent sau metastatic ● Expresie PD-L1 în ≥ 50% din celulele tumorale, fără mutaţii EGFR, ALK sau ROS1 (pentru pacienţii diagnosticaţi cu carcinom scuamos care sunt/au fost fumători, NU este nevoie de efectuarea testărilor pentru identificarea modificărilor genetice ale EGFR, ALK sau ROS1) ● Status de performanţă ECOG 0 sau 1 ● Valori ale constantelor hematologice şi biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranţă Indicaţia 4: ● Pacienţi cu NSCLC scuamos sau non-scuamos, documentat histologic sau citologic, cu boală: a) în stadiul IIIB sau stadiul IIIC, care nu sunt candidaţi pentru chimio-radioterapie standard b) în stadiul IV care nu au primit niciun tratament sistemic anterior pentru NSCLC recurent sau metastatic ● Expresie PD-L1 în ≥ 1% din celulele tumorale, fără mutaţii EGFR, ALK sau ROS1 (pentru pacienţii diagnosticaţi cu carcinom scuamos care sunt/au fost fumători, NU este nevoie de efectuarea testărilor pentru identificarea modificărilor genetice ale EGFR, ALK sau ROS1) ● Status de performanţă ECOG 0 sau 1 ● Valori ale constantelor hematologice şi biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranţă II. Criterii de excludere - A. Generale (pentru toate indicaţiile) - Transplant de organ – Terapie anterioară cu inhibitori PD1/PD-L1 sau alţi inhibitori checkpoint pentru aceste indicaţii terapeutice (nu reprezintă contraindicaţii utilizarea anterioară în alte indicaţii terapeutice oncologice) – Metastaze cerebrale netratate/necontrolate sub tratament – Status de performanţă ECOG ≥ 2 – Boli autoimune care să necesite corticoterapie la doză mai mare de 10 mg/zi de prednison sau echivalent* – Corticoterapie cronică pentru alte patologii la doză de >10 mg/zi prednison în ultimele 4 săptămâni* – Hepatită cronică cu VHB sau VHC şi infecţia HIV prezinta contraindicaţii terapeutice doar în condiţiile bolii active cu necesar terapeutic* – Sarcina şi alăptarea * Contraindicaţii relative (la fel ca la celelalte imunoterapice) plus diabet zaharat, şi alte afecţiuni/condiţii diverse B. particulare pentru indicaţiile 3 şi 4: ● Pacienţi care nu au fumat niciodată (<100 de ţigări în cursul vieţii) - pentru indicaţia 3 ● Mutaţii EGFR, translocaţii ALK, fuziuni ROS1 - pentru pentru indicaţiile 3 şi 4 ● PD-L1 în <50% din celulele tumorale - pentru pentru indicaţia 3 ● PD-L1 în <1% din celulele tumorale - pentru pentru indicaţia 4 Criterii de continuare pentru toate indicaţiile: – Răspuns tumoral obiectiv (parţial/complet sau boală stabilă) documentat imagistic sau clinic – În condiţiile progresiei imagistice se poate continua terapia cu condiţia unui beneficiu clinic – Menţinerea consimţământului pacientului Tratament şi mod de administrare Doza recomandată Doza recomandată este 350 mg cemiplimab, administrată la interval de 3 săptămâni (Q3W) în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute. Modificări ale dozei Nu se recomandă scăderi ale dozei. În funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuale, este posibil să fie necesară temporizarea sau întreruperea administrării (Tabelul 1)
┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Tabelul 1: Modificări ale tratamentului recomandate │
├─────────────────────┬───────────────┬─────────────┬─────────────────┤
│Reacţie adversă^a │Severitate^b │Modificare a │Intervenţie │
│ │ │dozei │suplimentară │
├─────────────────────┴───────────────┴─────────────┴─────────────────┤
│Reacţii adverse mediate imun │
├─────────────────────┬───────────────┬─────────────┬─────────────────┤
│ │ │ │Administrarea │
│ │ │ │unei doze │
│ │ │ │iniţiale de │
│ │ │Se opreşte │prednison de 1 │
│ │ │temporar │până la 2 mg/kg/ │
│ │ │administrarea│zi sau │
│ │ │ │echivalent, │
│ │Gradul 2 │ │urmată de │
│ │ │ │scăderea dozei │
│ │ ├─────────────┴─────────────────┤
│ │ │Se reia administrarea dacă │
│ │ │pneumonita se ameliorează şi se│
│Pneumonită │ │menţine la gradul 0 până la 1 │
│ │ │după scăderea dozei de │
│ │ │corticosteroid la ≤ 10 mg/zi │
│ │ │prednison sau echivalent │
│ ├───────────────┼─────────────┬─────────────────┤
│ │ │ │Administrarea │
│ │ │ │unei doze │
│ │ │ │iniţiale de │
│ │Gradul 3 sau 4 │Se întrerupe │prednison de 2 │
│ │sau Gradul 2, │definitiv │până la 4 mg/kg/ │
│ │recurentă │tratamentul │zi sau │
│ │ │ │echivalent, │
│ │ │ │urmată de │
│ │ │ │scăderea dozei │
├─────────────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │Administrarea │
│ │ │ │unei doze │
│ │ │ │iniţiale de │
│ │ │Se opreşte │prednison de 1 │
│ │ │temporar │până la 2 mg/kg/ │
│ │ │administrarea│zi sau │
│ │ │ │echivalent, │
│ │ │ │urmată de │
│ │Gradul 2 sau 3 │ │scăderea dozei │
│ │ ├─────────────┴─────────────────┤
│ │ │Se reia administrarea în cazul │
│ │ │în care colita sau diareea se │
│ │ │ameliorează şi se menţine la │
│Colită │ │gradul 0 până la 1 după │
│ │ │scăderea dozei de │
│ │ │corticosteroid la ≤ 10 mg/zi │
│ │ │prednison sau echivalent │
│ ├───────────────┼─────────────┬─────────────────┤
│ │ │ │Administrarea │
│ │ │ │unei doze │
│ │ │ │iniţiale de │
│ │Gradul 4 sau │Se întrerupe │prednison de 1 │
│ │Gradul 3, │definitiv │până la 2 mg/kg/ │
│ │recurentă │ │zi sau │
│ │ │ │echivalent, │
│ │ │ │urmată de │
│ │ │ │scăderea dozei │
├─────────────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │Administrarea │
│ │ │ │unei doze │
│ │ │ │iniţiale de │
│ │ │Se opreşte │prednison de 1 │
│ │ │temporar │până la 2 mg/kg/ │
│ │ │administrarea│zi sau │
│ │Gradul 2 cu AST│ │echivalent, │
│ │sau ALT │ │urmată de │
│ │>3 şi ≤ 5xLSVN │ │scăderea dozei │
│ │sau ├─────────────┴─────────────────┤
│ │bilirubină │Se reia administrarea dacă │
│ │totală > 1,5 şi│hepatita se ameliorează şi se │
│ │≤3xLSVN │menţine la gradul 0 până la 1 │
│ │ │după scăderea dozei de │
│Hepatită │ │corticosteroid la ≤ 10 mg/zi │
│ │ │prednison sau echivalent ori │
│ │ │dacă valorile AST sau ALT revin│
│ │ │la valorile ţiniţiale după │
│ │ │încheierea etapei de scădere a │
│ │ │dozei de corticosteroid │
│ ├───────────────┼─────────────┬─────────────────┤
│ │ │ │Administrarea │
│ │Gradul ≥ 3 cu │ │unei doze │
│ │AST sau ALT │ │iniţiale de │
│ │>5xLSVN │Se întrerupe │prednison de 1 │
│ │sau │definitiv │până la 2 mg/kg/ │
│ │Bilirubină │tratamentul │zi sau │
│ │totală >3 xLSVN│ │echivalent, │
│ │ │ │urmată de │
│ │ │ │scăderea dozei │
├─────────────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │Se iniţiază │
│ │ │ │tratamentul de │
│ │ │Se opreşte │substituţie │
│ │ │temporar │hormonală │
│ │ │administrarea│tiroidiană, după │
│ │ │ │cum este indicat │
│Hipotiroidism │Gradul 3 sau 4 │ │din punct de │
│ │ │ │vedere clinic │
│ │ ├─────────────┴─────────────────┤
│ │ │Se reia administrarea atunci │
│ │ │când hipotiroidismul revine la │
│ │ │gradul 0 până la 1 sau este │
│ │ │stabil din perspectiva altor │
│ │ │considerente clinice │
├─────────────────────┼───────────────┼─────────────┬─────────────────┤
│ │ │Se opreşte │Se iniţiază │
│ │ │temporar │tratamentul │
│ │ │administrarea│simptomatic │
│ │ ├─────────────┴─────────────────┤
│Hipertiroidism │Gradul 3 sau 4 │Se reia administrarea atunci │
│ │ │când hipertiroidismul revine la│
│ │ │gradul 0 până la 1 sau este │
│ │ │stabil din perspectiva altor │
│ │ │considerente clinice │
├─────────────────────┼───────────────┼─────────────┬─────────────────┤
│ │ │Se opreşte │Se iniţiază │
│ │ │temporar │tratamentul │
│ │ │administrarea│simptomatic │
│ │ ├─────────────┴─────────────────┤
│Tiroidită │Gradul 3 sau 4 │Se reia administrarea atunci │
│ │ │când tiroidita revine la gradul│
│ │ │0 până la 1 sau este stabilă │
│ │ │din perspectiva altor │
│ │ │considerente clinice │
├─────────────────────┼───────────────┼─────────────┬─────────────────┤
│ │ │ │Administrarea │
│ │ │ │unei doze │
│ │ │ │iniţiale de │
│ │ │ │prednison de 1 │
│ │ │ │până la 2 mg/kg/ │
│ │ │ │zi sau │
│ │ │Se opreşte │echivalent, │
│ │ │temporar │urmată de │
│ │ │administrarea│scăderea dozei şi│
│ │ │ │tratament de │
│ │ │ │substituţie │
│Hipofizită │Gradul 2 până │ │hormonală, după │
│ │la 4 │ │cum este indicat │
│ │ │ │din punct de │
│ │ │ │vedere clinic │
│ │ ├─────────────┴─────────────────┤
│ │ │Se reia administrarea dacă │
│ │ │hipofizita se ameliorează şi se│
│ │ │menţine la gradul 0 până la 1 │
│ │ │după scăderea dozei de │
│ │ │corticosteroid la ≤ 10 mg/zi │
│ │ │prednison sau echivalent sau │
│ │ │este stabilă din perspectiva │
│ │ │altor considerente clinice │
├─────────────────────┼───────────────┼─────────────┬─────────────────┤
│ │ │ │Administrarea │
│ │ │ │unei doze │
│ │ │ │iniţiale de │
│ │ │ │prednison de 1 │
│ │ │ │până la 2 mg/kg/ │
│ │ │ │zi sau │
│ │ │Se opreşte │echivalent, │
│ │ │temporar │urmată de │
│ │ │administrarea│scăderea dozei şi│
│ │ │ │terapie de │
│ │ │ │substituţie │
│Insuficienţă │Gradul 2 până │ │hormonală, după │
│suprarenală │la 4 │ │cum este indicat │
│ │ │ │din punct de │
│ │ │ │vedere clinic │
│ │ ├─────────────┴─────────────────┤
│ │ │Se reia administrarea dacă │
│ │ │insuficienţa suprarenală se │
│ │ │ameliorează şi se menţine la │
│ │ │gradul 0 până la 1 după │
│ │ │scăderea dozei de │
│ │ │corticosteroid la ≤ 10 mg/zi │
│ │ │prednison sau echivalent sau │
│ │ │este stabilă din perspectiva │
│ │ │altor considerente clinice │
├─────────────────────┼───────────────┼─────────────┬─────────────────┤
│ │ │ │Se iniţiază │
│ │ │ │tratamentul cu │
│ │ │Se opreşte │anti- │
│ │ │temporar │hiperglicemiante,│
│ │ │administrarea│după cum este │
│Diabet zaharat de tip│Gradul 3 sau 4 │ │indicat din punct│
│1 │(hiperglicemie)│ │de vedere clinic │
│ │ ├─────────────┴─────────────────┤
│ │ │Se reia administrarea atunci │
│ │ │când diabetul zaharat revine la│
│ │ │gradul 0 până la 1 sau este │
│ │ │stabil din perspectiva altor │
│ │ │considerente clinice │
├─────────────────────┼───────────────┼─────────────┬─────────────────┤
│ │ │ │Administrarea │
│ │Gradul 2, care │ │unei doze │
│ │persistă mai │ │iniţiale de │
│ │mult de 1 │Se opreşte │prednison de 1 │
│ │săptămână, │temporar │până la 2 mg/kg/ │
│ │Gradul 3 sau │administrarea│zi sau │
│ │se suspectează │ │echivalent, │
│ │sindrom │ │urmată de │
│ │Stevens- │ │scăderea dozei │
│ │Johnson (SJS) ├─────────────┴─────────────────┤
│Reacţii adverse │ori necroliză │Se reia administrarea dacă │
│cutanate │epidermică │reacţia cutanată se ameliorează│
│ │toxică (NET) │şi se menţine la gradul 0 până │
│ │ │la 1 după scăderea dozei de │
│ │ │corticosteroid la ≤ 10 mg/zi │
│ ├───────────────┼─────────────┬─────────────────┤
│ │ │ │Administrarea │
│ │ │ │unei doze │
│ │Gradul 4 sau │Se întrerupe │iniţiale de │
│ │SSJ sau NET con│definitiv │prednison de 1 │
│ │ │ │până la 2 mg/kg/ │
│ │ │ │zi │
├─────────────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │Se iniţiază │
│ │ │ │imediat │
│ │ │ │tratamentul, │
│ │ │ │incluzând │
│ │ │ │administrarea │
│ │ │Se opreşte │unei doze │
│ │ │temporar │iniţiale de │
│ │ │administrarea│prednison de 1 │
│ │ │ │până la 2 mg/kg/ │
│ │ │ │zi sau │
│ │Gradul 2 │ │echivalent, │
│ │ │ │urmată de │
│ │ │ │scăderea dozei │
│ │ ├─────────────┴─────────────────┤
│Reacţie adversă │ │Se reia administrarea dacă │
│cutanată mediată imun│ │reacţia cutanată sau alte │
│sau alte reacţii │ │reacţii adverse mediate imun se│
│adverse mediate imun │ │ameliorează şi se menţin la │
│la pacienţi cărora li│ │gradul 0 până la 1 după │
│s-a administrat │ │scăderea dozei de │
│anterior idelalisib │ │corticosteroid la ≤ 10 mg/zi │
│ │ │prednison sau echivalent │
│ ├───────────────┼─────────────┬─────────────────┤
│ │ │ │Se iniţiază │
│ │ │ │imediat │
│ │ │ │tratamentul, │
│ │ │ │incluzând │
│ │Gradul 3 sau 4 │ │administrarea │
│ │(excluzând │Se întrerupe │unei doze │
│ │endocrinopatii)│definitiv │iniţiale de │
│ │sau Gradul 2, │tratamentul │prednison de 1 │
│ │recurentă │ │până la 2 mg/kg/ │
│ │ │ │zi sau │
│ │ │ │echivalent, │
│ │ │ │urmată de │
│ │ │ │scăderea dozei │
├─────────────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │Administrarea │
│ │ │ │unei doze │
│ │ │ │iniţiale de │
│ │ │Se opreşte │prednison de 1 │
│ │ │temporar │până la 2 mg/kg/ │
│ │ │administrarea│zi sau │
│ │Valori crescute│ │echivalent, │
│Nefrită însoţită de │ale creatininei│ │urmată de │
│disfuncţie renală │de gradul 2 │ │scăderea dozei │
│ │ ├─────────────┴─────────────────┤
│ │ │Se reia administrarea dacă │
│ │ │nefrita se ameliorează şi se │
│ │ │menţine la gradul 0 până la 1 │
│ │ │după scăderea dozei de │
│ │ │corticosteroid la ≤ 10 mg/zi │
│ │ │prednison sau echivalent │
├─────────────────────┼───────────────┼─────────────┬─────────────────┤
│ │ │ │Administrarea │
│ │ │ │unei doze │
│ │Valori crescute│ │iniţiale de │
│ │ale creatininei│Se întrerupe │prednison de 1 │
│ │de gradul 3 sau│definitiv │până la 2 mg/kg/ │
│ │4 │tratamentul │zi sau │
│ │ │ │echivalent, │
│ │ │ │urmată de │
│ │ │ │scăderea dozei │
├─────────────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │Se iniţiază │
│ │ │ │tratamentul │
│ │ │ │simptomatic │
│Alte reacţii adverse │ │ │incluzând doza │
│mediate imun │ │ │iniţială de 1 │
│(incluzând, însă │ │ │până la 2 mg/kg/ │
│nefiind limitate la │ │Se opreşte │zi prednison sau │
│encefalomielită │ │temporar │echivalent, aşa │
│paraneoplazică, │ │administrarea│cum este indicat │
│meningită, miozită, │ │ │din punct de │
│rejet al │Gradul 2 sau 3,│ │vedere clinic, │
│transplantului de │pe baza tipului│ │urmată de │
│organe solide, boală │de reacţie │ │scăderea │
│grefă-contra- gazdă, │ │ │progresivă a │
│sindrom │ │ │dozei │
│Guillain-Barre, │ ├─────────────┴─────────────────┤
│inflamaţie │ │Se reia administrarea dacă o │
│la nivelul sistemului│ │altă reacţie adversă mediată │
│nervos central, │ │imun se ameliorează şi se │
│ │ │menţine la gradul 0 până la 1 │
│ │ │după scăderea dozei de │
│ │ │corticosteroid la ≤ 10 mg/zi │
│ │ │prednison sau echivalent │
├─────────────────────┼───────────────┼─────────────┬─────────────────┤
│ │- Gradul 3, pe │ │ │
│ │baza tipului │ │ │
│ │de reacţie sau │ │ │
│ │gradul 4 │ │ │
│ │(excluzând │ │ │
│ │endocrinopatii)│ │ │
│ │- Toxicitate │ │ │
│ │neurologică de │ │ │
│ │gradul 3 sau 4 │ │ │
│ │- Miocardită │ │ │
│ │sau pericardită│ │ │
│poliradiculoneuropati│de gradul 3 sau│ │ │
│demielinizantă │4 │ │ │
│inflamatorie │- Reacţie │ │Administrarea │
│cronică, encefalită, │adversă mediată│ │unei doze │
│miastenia gravis, │imun de gradul │ │iniţiale de │
│neuropatie │3, recurentă │ │prednison de 1 │
│periferică, │- Reacţii │ │până la 2 mg/kg/ │
│miocardită, │adverse mediate│Se întrerupe │zi sau │
│pericardită, purpură │imun de gradul │definitiv │echivalent, aşa │
│trombocitopenică │2 sau 3, │tratamentul │cum este indicat │
│imună, vasculită, │persistente, a │ │din punct de │
│artralgie, artrită, │căror durată │ │vedere clinic, │
│astenie musculară, │atinge sau │ │urmată de │
│mialgie, polimialgie │depăşeşte 12 │ │scăderea dozei │
│reumatică, sindrom │săptămâni │ │ │
│tiroidită) │(excluzând │ │ │
│ │endocrinopatii)│ │ │
│ │- Incapacitate │ │ │
│ │de a scădea │ │ │
│ │doza de │ │ │
│ │corticosteroid │ │ │
│ │la 10 mg │ │ │
│ │prednison sau │ │ │
│ │mai puţin pe │ │ │
│ │zi, sau │ │ │
│ │echivalent, în │ │ │
│ │decurs de 12 │ │ │
│ │săptămâni │ │ │
├─────────────────────┴───────────────┴─────────────┴─────────────────┤
│Reacţii asociate cu administrarea perfuziei^a │
├─────────────────────┬───────────────┬─────────────┬─────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │ │administrarea│ │
│ │ │perfuziei sau│ │
│ │Gradul 1 sau 2 │se micşorează│ │
│Reacţie asociată cu │ │viteza de │Se iniţiază │
│administrarea │ │administrare │tratamentul │
│perfuziei │ │a perfuziei │simptomatic │
│ ├───────────────┼─────────────┤ │
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │Gradul 3 sau 4 │definitiv │ │
│ │ │tratamentul │ │
└─────────────────────┴───────────────┴─────────────┴─────────────────┘
Durata tratamentului pentru indicaţiile 1 şi 2 - până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoţită de deteriorare clinica şi/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic. Durata tratamentului pentru indicaţia 3 - până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Pacienţii care prezintă boală progresivă pot continua tratamentul cu cemiplimab cu o completare de 4 cicluri de chimioterapie specifică histologiei până la o nouă progresie. Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoţită de deteriorare clinica şi/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic. Durata tratamentului pentru indicaţia 4 - până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoţită de deteriorare clinica şi/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic. Monitorizarea tratamentului: Evaluare imagistica periodică (CT sau RMN sau PET-CT în funcţie de situaţie, decizia aparţinând medicului curant). Interval de evaluare optim 3-6 luni. V. Criterii pentru întreruperea tratamentului: Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic; tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant şi cu acceptul pacientului, dacă progresia imagistică nu este însoţită de deteriorare clinică şi/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic a. Efecte secundare (toxice) nerecuperate b. Decizia medicului c. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul VI. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală." 8. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 316, cod (S01LA06): DCI BROLUCIZUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 316, cod (S01LA06): DCI BROLUCIZUMABUM I. Indicaţii terapeutice Brolucizumab este indicat la adulţi pentru tratamentul: a) degenerescenţei maculare legată de vârstă (DMLV), forma neovasculară (umedă), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 414 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. b) afectării acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 417 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) II. Criterii de excludere şi contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă brolucizumab sau la oricare dintre excipienţi – Infecţie oculară sau perioculară activă sau suspectată – Inflamaţie intraoculară activă, severă III. Doze şi Mod de administrare Brolucizumabum se administrează numai sub formă de injecţii intravitreene. Brolucizumabum trebuie administrat de către un medic oftalmolog cu experienţă în injectarea intravitreană. a. Degenerescenţa maculară legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă) a.1 Iniţierea terapiei-încărcare Doza recomandată este de brolucizumab 6 mg (echivalent cu 0,05 ml soluţie), administrată ca injecţie intravitreană, la interval de 4 săptămâni (lunar) pentru primele 3 doze. Alternativ, 6 mg brolucizumab (0,05 ml soluţie) pot fi administrate la intervale de 6 săptămâni pentru primele 2 doze. Se recomandă efectuarea unei evaluări a activităţii bolii la 12 săptămâni (3 luni) de la iniţierea tratamentului. Poate fi administrată o a treia doză în funcţie de activitatea bolii evaluată pe baza acuităţii vizuale şi/sau parametrii anatomici la săptămâna 12. Se recomandă să se efectueze o evaluare a activităţii bolii la 16 săptămâni (4 luni) de la începerea tratamentului a.2 terapia de întreţinere După ultima doză de încărcare, medicul poate personaliza intervalele de tratament în funcţie de activitatea bolii, evaluată după acuitatea vizuală şi/sau parametrii anatomici. La pacienţii fără semne de boală activă, trebuie avut în vedere tratamentul la intervale de 12 săptămâni (3 luni). La pacienţii cu semne de activitate a bolii, trebuie avut în vedere tratamentul la intervale de 8 săptămâni (2 luni). Dacă pacienţii sunt trataţi cu un regim de tip "tratament şi extindere" şi nu există semne de activitate a bolii, intervalele de tratament pot fi prelungite progresiv până când semnele de activitate a bolii reapar. Intervalul de tratament ar trebui să fie prelungit sau scurtat cu nu mai mult de 4 săptămâni (1 lună) odată. Există date limitate privind intervalele de tratament mai lungi de 20 săptămâni(5 luni). Intervalul dintre administrarea a două doze de Brolucizumabum în timpul tratamentului de întreţinere nu trebuie să fie mai scurt de 8 săptămâni (2 luni) Dacă parametrii vizuali şi anatomici indică faptul că pacientul nu are beneficii în urma tratamentului continuu, administrarea Brolucizumabum trebuie întreruptă. b. Afectarea acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) Doza recomandată de Brolucizumab este de 6 mg Brolucizumab, echivalent cu 0,05 ml soluţie. Tratamentul cu Brolucizumab se administrează la interval de 6 săptămâni pentru primele 5 administrări consecutive. Ulterior, medicul va personaliza intervalele de tratament în funcţie de activitatea bolii, evaluată după acuitatea vizuală şi/sau parametrii anatomici. La pacienţii fără semne de boală activă, trebuie avut în vedere tratamentul la intervale de 12 săptămâni (3 luni). La pacienţii cu semne de activitate a bolii, trebuie avut în vedere tratamentul la intervale de 8 săptămâni (2 luni). După 12 luni de tratament, la pacienţii care nu prezintă activitate a bolii, pot fi avute în vedere intervale de tratament de până la 16 săptămâni (4 luni) Dacă parametrii vizuali şi anatomici indică faptul că pacientul nu are beneficii în urma tratamentului continuu, administrarea Brolucizumabum trebuie întreruptă. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. IV. Monitorizare Imediat după injectarea intravitreană, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru creşterea presiunii intraoculare. După injectarea intravitreană, pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (ex. durere oculară, înroşirea ochiului, fotofobie, vedere înceţoşată). Nu este necesară monitorizarea între administrări. Monitorizarea activităţii bolii poate include examen clinic, teste funcţionale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerenţă optică sau angiofluorografie). V. Prescriptori: Tratamentul se iniţiază şi se continuă de către medicul din specialitatea de oftalmologie." 9. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 366 cod (J05AX28): DCI BULEVIRTIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 366 cod (J05AX28): DCI BULEVIRTIDUM Introducere Bulevirtidum (BLV) este un lipopeptid mirystoylat alcătuit dintr-un lanţ de 47 de aminoacizi din structura domeniului pre-S1 al AgHBs mare, care se leagă de receptorul celular specific de intrare al VHB în celula hepatică-peptidul co-transportor sodiu-taurocolat (natrium-taurocholate cotransporting polypeptide; NTCP), localizat la nivelul membranei bazolaterale a hepatocitelor - blocând intrarea în celulă a VHB şi VHD. Administrarea continuă a BLV reduce progresiv proporţia celulelor hepatice infectate şi diseminarea infecţiei VHD VHB-mediată (nu şi răspândirea infecţiei VHD independentă de VHB/NTCP, prin intermediul diviziunii celulare a hepatocitelor infectate). I. Indicaţia terapeutică Tratamentul infecţiei cronice cu virusul hepatitic delta (VHD) la pacienţii adulţi cu boală hepatică compensată care au ARN-VHD plasmatic (seric) detectabil. II. Obiectivul terapiei Obiectivul terapiei cu BLV este încetinirea/oprirea progresiei bolii hepatice, prevenirea apariţiei cirozei, decompensării şi complicaţiilor hepatice, inclusiv prevenirea apariţiei hepatocarcinomului. Adiţional, tratamentul cu Bulevirtidum are ca scop reducerea mortalităţii de cauză hepatică, creşterea supravieţuirii şi îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu co-infecţie VHB-VHD. III. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament A. Criterii de eligibilitate (includere) Pacienţii adulţi cu boală hepatică compensată VHB plus VHD (hepatită cronică, indiferent de gradul fibrozei şi ciroză hepatică compensată Child A şi MELD < 15 la momentul evaluării şi în antecedente) cu replicare activă VHD (ARN-VHD detectabil) cu/fără replicare VHB sunt candidaţi pentru tratamentul antiviral specific cu BLV. 1. Criterii virusologice: - anticorpi anti-VHD pozitivi de tip IgG sau totali detectaţi prin tehnici validate în laboratoare acreditate; – AgHBs pozitiv, de preferat efectuat printr-o metodă cantitativă validată într-un laborator acreditat; – AgHBe pozitiv/negativ – ADN-VHB detectabil/nedetectabil – ARN-VHD detectabil prin tehnici de tip real time (RT)-PCR standardizate, cu sensibilitate adecvată efectuat într-un laborator acreditat. 2. Criterii biochimice: - TGP sau/şi TGO indiferent de valoare (normală sau crescută) B. Evaluare pre-terapeutică 1. Evaluarea infecţiei VHD: - Anticorpi IgG sau totali anti-VHD; ARN-VHD 2. Evaluarea infecţiei VHB: - AgHBs, AgHBe/anti-HBe, ADN-VHB 3. Evaluarea stadiului afecţiunii hepatice: - Hemograma completă, biochimie extinsă (care să cuprindă ALT (TGP), AST(TGO), fosfataza alcalină, GGT, bilirubina, albumina), coagulograma – Markeri tumorali (AFP, CA 19-9) – Fibroscan sau FibroActiTest/Fibromax/ELF, Ecografie abdominală, CT/RMN (la nevoie: AFP > 100ng/ml, ficat macronodular, cu noduli >2 cm), Endoscopie digestivă superioară (>20kPa, trombocite < 100.000/mmc) – Biopsie hepatică - în situaţia în care poate contribui la stadializare (în special atunci când investigaţiile non-invazive şi examenul clinic nu sunt concluzive) sau poate influenţa managementul pacientului. 4. Evaluarea co-morbidităţilor şi medicaţiei concomitente - Anticorpi anti-VHC, anti-HIV, creatinina, Cl creatinină estimat – În cazul unor comorbidităţi sau/şi tratament cronic pentru afecţiuni extrahepatice se recomandă evaluări specifice pentru afecţiunile asociate (cardio-vasculară, respiratorie, metabolică, neurologică, psihiatrică etc.), pentru care este necesar un raport medical eliberat de către medicul specialist care îngrijeşte afecţiunea asociată coinfecţiei VHB-VHD prin eliberarea unei scrisori medicale. O atenţie specială trebuie acordată pacienţilor cu afecţiuni severe cu speranţă de viaţă limitată, unde decizia de iniţiere a tratamentului va fi luată după o consultare între medicul specialist care îngrijeşte afecţiunea respectivă şi medicul care prescrie medicaţia cu BLV. – Identificarea co-factorilor care pot influenţa negativ evoluţia sub tratament şi consilierea pacienţilor în vederea eliminării/controlului acestora (alcool, tutun, obezitate etc.) – Consilierea în vederea complianţei şi aderenţei la tratament. NB. Întrucât conform RCP- ului medicamentului sunt atenţionări cu privire la populaţia vârstnică (>65 de ani), insuficienţa renală cronică, femeile care alăptează sau care sunt în perioada fertilă şi nu folosesc o metodă contraceptivă pe durata tratamentului, considerăm că aceste categorii de pacienţi îşi vor asuma eventualele reacţii adverse/complicaţii ce pot apărea în cursul tratamentului, prin semnarea consimţământului informat prevăzut în Anexă. C. Criterii de excludere/contraindicaţii - Pacienţi cu vârsta mai mică de 18 ani, la care siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite – Femei gravide, pe toată perioada sarcinii – Pacienţii cu ciroza decompensată (Child B şi C) – Pacienţii cu contraindicaţii/alergie/reacţii adverse cunoscute sau dezvoltate după iniţierea tratamentului cu BLV. IV. Tratament Mod de administrare (posologie) Doza optimă şi durata terapiei cu BLV nu sunt stabilite cu precizie, iar recomandările actuale pot fi revizuite în acord cu rezultatele unor studii aflate încă în derulare. BLV trebuie administrat în doză de 2 mg o dată pe zi (la fiecare 24 ore ± 4 ore) prin injecţie subcutanată, ca monoterapie. În conformitate cu recomandările Ghidului European (EASL, august 2023) pentru Managementul Hepatitei Delta, administrarea concomitentă a unui analog nucleozidic/nucleotidic pentru tratamentul infecţiei co-existente cu VHB este indicată pentru toţi pacienţii cu infecţie cronică VHB şi ADN-VHB > 2000UI/L şi pentru pacienţii cu ciroză hepatică compensată şi ADN VHB pozitiv, indiferent de valoarea acestuia, pe perioadă nedeterminată sau la indicaţia medicului curant. Pacienţii în tratament cu analogi nucleozidici/nucleotidici vor continua acest tratament în asociere cu terapia cu BLV, pe termen nedefinit. Combinaţia de (Peg)Interferon alfa 2a (conform RCP-ului produsului) şi BLV poate fi luată în considerare la pacienţii fără intoleranţă cunoscută/fără contraindicaţii (Peg)Interferon. Asocierea BULEVIRTIDUM cu (Peg)interferon este la latitudinea medicului prescriptor, ţinând cont de prezenţa contraindicaţiilor, a intoleranţei cunoscute la interferon, şi estimarea gradului de aderenţă la o terapie combinată ce poate cumula şi reacţiile adverse ale Peg-Interferon alfa 2a. Terapia combinată cu Bulevirtidum-(Peg)Interferon la aceşti pacienţi se administrează pe perioadă determinată (2 ani) cu evaluarea răspunsului terapeutic la 6 luni în cursul terapiei. Până în prezent conform ghidului EASL nu sunt suficiente date care să ateste beneficiul suplimentar al terapiei combinate şi care să îl recomande ca tratament de primă linie. Durata tratamentului Nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului cu BLV în monoterapie, indiferent de asocierea cu analogii nucleozidici/nucleotidici pentru VHB. Tratamentul trebuie continuat cât timp este asociat cu un beneficiu clinic, biochimic şi virusologic. Terapia combinată Bulevirtidum-(Peg)interferon, cu durată limitată, se referă la tratamentul pe o perioadă determinată în care se anticipează obţinerea răspunsului terapeutic (restul situaţiilor de întrerupere a tratamentului, fără obţinerea răspunsului terapeutic, definesc pacientul non-responder). În monoterapia cu BLV, întreruperea tratamentului în acest context poate fi aplicată în 2 situaţii: - seroconversia susţinută în sistemul AgHBs (cu verificarea AgHBs/AcHBs de cel puţin două ori într- un interval de minimum 6 luni) – pierderea răspunsului virusologic, biochimic sau a beneficiului clinic (apariţia complicaţiilor sau a decompensării conform pct. VII). V. Monitorizare terapeutică Pacienţii vor fi incluşi de către medicii prescriptori la începutul terapiei într-o bază de date electronică aparţinând registrului de screening pentru hepatite cronice virale dezvoltat la Institutul Naţional de Sănătate Publică (INSP). În acest scop unităţile sanitare care au medici specialişti de gastroenterologie sau specialişti de boli infecţioase în contract cu o casă de asigurări de sănătate şi care consideră că au facilităţile necesare pentru efectuarea investigaţiilor specifice şi pentru managementul reacţiilor adverse şi a complicaţiilor apărute în timpul terapiei vor solicita credenţiale de utilizator de registru către Institutul Naţional de Sănătate Publică prin intermediul Direcţiilor de Sănătate Publică Judeţene (DSP). Monitorizarea terapiei va include şi introducerea parametrilor de monitorizare în acest registru, precum şi a reacţiilor adverse raportate, managementul acestora, decizia de continuare sau întrerupere a terapiei. Pentru a exclude o prezentare suplimentară a pacientului la medicul prescriptor, acesta va putea elibera prima reţetă dacă pacientul întruneşte criteriile de includere în tratament, urmând ca în intervalul până la eliberarea celei de-a doua reţete să fie introduse toate datele solicitate de registru. Reacţiile adverse, managementul, decizia de continuare sau întreruperea tratamentului vor fi introduse în registru în maxim 72h de la instalarea evenimentului advers sau de la decizia de continuare/întrerupere a terapiei. Reacţiile adverse vor trebui raportate şi prin sistemul naţional de raportare al ANMDMR. VI. Monitorizarea în cursul tratamentului Monitorizarea clinică, virusologică, biochimică, imagistică - Nivelul ARN-VHD şi ADN-VHB trebuie determinat la fiecare 6 luni (24 săptămâni) sau atunci când situaţia clinică o impune (deteriorare clinică, creşterea valorilor transaminazelor) – Testele biochimice corelate cu activitatea bolii [ALT (TGP)/AST (TGO), GGT], hemograma şi testele care reflectă disfuncţia hepatică (INR, albumina, bilirubina etc.) trebuie repetate la 6 luni (24 săptămâni) sau ori de câte ori este nevoie, în funcţie de stadiul bolii hepatice – Determinarea elastografică a fibrozei hepatice este recomandată anual în cursul terapiei cu BLV sau mai frecvent în funcţie de stadiul afecţiunii – Ecografia abdominală trebuie efectuată sistematic la 6 luni (24 săptămâni) interval în cursul terapiei cu BLV, în funcţie de severitatea bolii hepatice, ca instrument de supraveghere pentru apariţia hepatocarcinomului, pentru urmărirea progresiei bolii, fluxului sanguin portal, apariţiei ascitei. – AgHBs, ac. anti-HBs şi ADN VHB trebuie efectuate la fiecare 6 luni (24 săptămâni) în cursul terapiei de menţinere; se vor iniţia analogii nucleozidici/nucleotidici în raport cu criteriile expuse la punctul IV. Se recomandă ca monitorizarea clinică, virusologică şi imagistică necesară pentru aprecierea continuării terapiei să se efectueze la 48 săptămâni. Intervalul 48-52 săptămâni (perioada în care pacientul se află încă în tratament), permite medicului curant să obţină rezultatele biochimice, imagistice şi virusologice şi implicit să formuleze recomandarea de continuare a terapiei. Se recomandă ca evaluarea cantitativă a ARN-VHD pre-terapeutic şi în cursul monitorizărilor să fie efectuată la acelaşi laborator, pentru a minimaliza variabilitatea datorită tehnicilor diferite. La pacienţii cu răspuns parţial la 48 de săptămâni de tratament, monitorizarea virusologică, biochimică şi imagistică se va repeta la la 72 de săptămâni, şi respectiv 96 săptămâni. Notă: Monitorizarea virusologică, biochimică şi imagistică se realizează în centrele care au iniţiat tratamentul; aceleaşi centre vor face şi recomandarea de continuare/oprire a terapiei. VII. Evaluarea răspunsului terapeutic Răspunsul terapeutic la BLV în monoterapie sau în combinaţie cu Peg-Interferon alfa 2a sau prin administrare concomitentă cu un analog nucleozidic/nucleotidic pentru tratamentul infecţiei coexistente cu virusul hepatitic B (VHB) se poate evalua prin determinarea valorilor ARN-VHD care trebuie să întrunească următoarele criterii pentru a defini un răspuns terapeutic: ARN-VHD nedetectabil sau reducerea cu 2log10 din valoarea pre-terapeutică şi (preferabil), ALT/AST normale la 1 an (48 de săptămâni) de tratament. Pacienţii la care se constată o scădere a valorilor ARN-VHD cu mai puţin de 2log10 la 48 săptămâni sunt consideraţi ca având răspuns virusologic parţial şi vor putea continua terapia cu bulevirtidă până la 72-96 săptămâni (vezi Nota 1). Pacienţii la care nivelul ARN-VHD nu scade sau este mai mare decât valoarea pre-terapeutică se consideră a fi non-responderi la 48 de săptămâni. Beneficiul clinic se defineşte prin încetinirea progresiei fibrozei (la teste non-invazive - bazate pe elastografie sau biomarkeri), ameliorarea disfuncţiei hepatice (evaluată prin scoruri funcţionale hepatice: Child-Pugh, MELD) şi prevenirea complicaţiilor cirozei hepatice. VIII. Monitorizarea şi tratamentul reacţiilor adverse BLV este bine tolerat, fără efecte adverse semnificative care să impună oprirea terapiei. Cele mai frecvente reacţii adverse întâlnite în cursul terapiei sunt: - Fatigabilitate, greaţă, cefalee, vertij, leuco-trombopenie – Reacţii adverse la locul injecţiei s.c. – Creşterea nivelului plasmatic al acizilor biliari fără disfuncţie hepatică sau prurit, reversibilă la întreruperea tratamentului – Decompensarea hepatică – Reactivarea transaminazelor. Monitorizarea va fi făcută de către medicul curant care prescrie reţetele lunare împreună cu medicul prescriptor ce a iniţiat terapia (dacă reţetele ulterioare au fost eliberate de către alt medic decât medicul prescriptor iniţial). Este necesar să se acorde o atenţie specială persoanelor cu vârsta peste 65 ani, pacienţilor cu insuficienţa renală cronică, pacienţilor cu coinfecţii (HIV, HCV) (nu există studii/date privind siguranţa şi eficienţa tratamentului în aceste situaţii). Suplimentar, conform RCP-ului produsului este preferabil să nu fie administrat la femeile însărcinate şi la femeile de vârsta fertilă cre nu utilizează o metodă contraceptivă. IX. Criterii de oprire a tratamentului 1. Lipsa răspunsului virusologic 2. Decompensarea apărută în cursul terapiei În cazul pacientului non-responder la 48 de săptămâni de tratament (fără răspuns terapeutic), aşa cum este definit la pct. VII, se recomandă întreruperea tratamentului cu BLV. Deasemenea, se recomandă oprirea tratamentului la valori ale transaminazelor >10 ori peste valoarea maximă a normalului şi în oricare altă situaţie pe care medicul curant o consideră ameninţătoare de viaţă. La pacienţii cu răspuns virusologic parţial la 48 de săptămâni de tratament, lipsa răspunsului virusologic este definită prin absenţa scăderii ARN-VHD cu mai mult de 2log10 din valoarea pre-terapeutică, după 96 de săptămâni de tratament. Oprirea tratamentului cu BLV poate duce la reactivarea infecţiei cu VHD şi VHB şi la exacerbarea hepatitei. În cazul opririi tratamentului trebuie monitorizată cu atenţie funcţia hepatică, inclusiv nivelurile transaminazelor, precum şi încărcătura virală a ADN-VHB şi a ARN-VHD. În cazul întreruperii tratamentului cu BLV, ARN-VHD trebuie testat şi după 1, 3, 6, 12 luni şi ulterior anual pentru a monitoriza recidiva replicării virale. Nota 1: Întreruperea tratamentului cu BLV va fi decisă de către medicul curant care a iniţiat tratamentul. X. Prescrierea tratamentului Tratamentul se iniţiază de către medicii din specialitatea gastroenterologie şi medicii din specialitatea boli infecţioase, numiţi medici prescriptori, din unităţile sanitare aflate în relaţie contractuală cu o casă de asigurări de sănătate, care au capacitatea tehnică de a efectua toate investigaţiile menţionate în evaluarea pre- terapeutică. Reţetele de continuare a tratamentului pot fi eliberate, în baza scrisorii medicale emise de către medicii prescriptori din specialitatea gastroenterologie şi specialitatea boli infecţioase din ambulatoriu, din zona teritorială în care locuieşte bolnavul, care vor avea implicit şi responsabilitatea supravegherii evoluţiei sub tratament, iar în cazul unor evenimente adverse semnificative va colabora cu medicul prescriptor care a iniţiat terapia. Tratamentul va fi prescris lunar, pentru o perioada de 30 de zile, o cutie de Bulevirtidum asigurând tratamentul pentru 30 de zile. ANEXA 1 DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT PENTRU TRATAMENT Subsemnata/ul ..................................... CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] Domiciliat/ă în str. .................., nr. ..., bl. ..., sc. ..., et. ...., ap. ....., sector ......, localitatea ........., judeţul .........., telefon .........., având diagnosticul .............. sunt de acord să urmez tratamentul cu [ ] PEGINTERFERONUM ALFA 2 A ...................... [ ] BULEVIRTIDUM ................................. şi cu o durată de [ ] 24 săptămâni [ ] 52 săptămâni [ ] nedeterminată ● Am fost informat/ă asupra conţinutului, importanţei şi consecinţelor administrării acestei terapii. ● Am fost informat că până în prezent nu sunt date/studii cu privire la populaţia vârstnică (>65 de ani), insuficienţa renală cronică şi femeile care alăptează, şi îmi asum reacţiile adverse. ● Am fost informat (ă) să folosesc o metodă contraceptivă pe durata tratamentului având în vedere că nu sunt studii cu privire la teratogenitatea medicamentului. ● Am fost informat/ă că există o probabilitate mare (45 - 46%) ca tratamentul să nu fie eficient. ● Mă declar de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente. ● Mă declar de acord să urmez instrucţiunile medicului, să răspund la întrebări şi să semnalez în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei. ● Mă oblig să anunţ medicul curant în cazul în care trebuie să iau alte medicamente decât cele prescrise de acesta. ● Mă oblig să informez medicul curant d e tratamentele antivirale pe care le-am urmat anterior şi să dau toate detaliile cu privire la acesta. ● Mă declar de acord cu întreruperea tratamentului în cazul apariţiei reacţiilor adverse sau a lipsei de răspuns terapeutic. ● Medicul prescriptor care supraveghează pacientul pe perioada tratamentului este .................... ● Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului ................................... Vă rugăm să răspundeţi la întrebările de mai jos încercuind răspunsul potrivit: 1. Aţi discutat cu medicul curant despre tratamentul pe care îl veţi urma? .............DA / NU 2. Aţi înţeles care sunt beneficiile şi riscurile acestui tratament? ...................DA / NU 3. Sunteţi de acord să urmaţi acest tratament? .........................................DA / NU 4. Aţi înţeles că reacţiile adverse ale acestui tratament, care pot avea consecinţe asupra sănătăţii dumneavoastră, putând conduce chiar la deces, pot impune oprirea tratamentului? ......... DA / NU Sunt de acord cu prelucrarea datelor cu caracter personal, în conformitate cu prevederile Regulamentului (UE) nr. 679/2016 al Parlamentului European şi al Consiliului Uniunii Europene privind protecţia persoanelor fizice în ceea ce priveşte prelucrarea datelor cu caracter personal şi privind libera circulaţie a acestor date şi de abrogare a Directivei 95/46/CE (Regulamentul general privind protecţia datelor) şi cu prevederile legale în vigoare, în scopul acordării asistenţei medicale în cadrul sistemului de asigurări sociale de sănătate din România.
┌───────────┬──────────────────────────┐
│Data │Semnătura pacientului │
│………………… │…………………… │
└───────────┴──────────────────────────┘
" 10. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 375 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 376 cod (J06BA01-PDIC): DCI IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 376 cod (J06BA01-PDIC): DCI IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ Imunoglobulina umană normală cu administrare subcutanată cu injectare facilitată (FSCIg) I. Indicaţie: Terapie imunomodulatoare la adulţi, copii şi adolescenţi (0 până la 18 ani) în polineuropatia demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC), ca terapie de întreţinere după stabilizarea cu imunoglobulină umană normală cu administrare intravenoasă (Ig iv.). Polineuropatia demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC): - Boală rară cu afectare inflamator - imună a rădăcinilor spinale şi a nervilor periferici, cu patogenie primar demielinizantă, cu evoluţie cronică (instalarea simptomatologiei pe o durată mai mare de 8 săptămâni) ● Forma tipică: - Deficit motor al musculaturii proximale şi distale în membrele superioare şi inferioare, simetric, progresiv/cu recăderi şi afectare senzitivă a cel puţin 2 membre – Dezvoltat în cel puţin 8 săptămâni – Reflexe absente/diminuate în toate membrele ● Variante: - PDIC distală: hipoestezie distală + deficit motor predominant la membrele inferioare – PDIC multifocală/focală: tulburare de sensibilitate şi deficit motor cu pattern multifocal/focal, de obicei asimetric, predominant la membrele superioare, în > 1 membru/numai la 1 membru – PDIC motorie: simptome şi semne clinice motorii fără afectare senzitivă – PDIC senzitivă: simptome şi semne senzitive fără afectare motorie În funcţie de amploarea modificărilor electrofiziologice - nivelul de diagnostic este de PDIC sau PDIC posibilă. Prevalenţa estimate a bolii este de 0,5/100000 la copii şi 1-7/100000 la adulţi, dar se pare că în mod real prevalenţa este subestimată din cauza subdiagnosticării. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament: 1. Criterii de includere: Orice pacient, indiferent de vârstă, diagnosticat cu polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă, care a efectuat terapie de inducţie cu imunoglobulină iv, care este stabil din punct de vedere clinic şi care necesită terapie de întreţinere cu imunoglobulină pentru a preveni recidiva poate fi considerat candidat pentru administrarea subcutanată. Administrarea subcutanată a imunoglobulinei este recomandată la pacienţii care: - au prezentat reacţii adverse severe la administrarea intravenoasă – au abord venos dificil Alegerea administrării subcutanate se face de comun acord între medicul curant cu experienţă în tratamentul polineuropatiei inflamatorii demielinizante cronice şi pacient, numai după ce pacientul a dovedit că este eligibil pentru acest tip de tratament. Eligibilitatea pacientului Pacientul sau cel care îngrijeşte pacientul trebuie să fie capabil din punct de vedere fizic şi psihologic să administreze imunoglobulina subcutanată (FSCIg). Pentru aceasta, pacientul/îngrijitorul trebuie: - Să înţeleagă şi să respecte importanţa depozitării şi manipulării corecte a medicamentului. – Să înţeleagă şi să respecte care este echipamentul necesar pentru transportul IgSC sau FSCIg. – Să deprindă modul de utilizare a materialelor consumabile (ace, catetere, seringi). – Să ştie să aleagă locul corect pentru administrare şi să efectueze corect administrarea IgSC sau FSCIg. – Să înţeleagă corect doza care trebuie administrată. – Să respecte regulile de asepsie. – Să ştie să insere acul, să verifice prezenţa sângelui şi ce trebuie făcut în acest caz. – Să noteze informaţiile legate de administrare (doza, locul de administrare şi numărul acestora, timp de administrare). – Să înţeleagă metoda "împingerii" ca metodă alternativă în cazul în care pompa nu poate fi folosită. – Să ştie ce efecte adverse pot apărea şi ce trebuie făcut în cazul apariţiei lor. – Să înţeleagă importanţa notării şi raportării efectelor adverse legate de tratament. – Să revină la timp în clinică pentru evaluare şi pentru a-şi ridica prescripţia medicală ce se va elibera prin farmacia unităţii sanitare prin care se derulează programul. 2. Criterii de excludere/ Contraindicaţii ale administrării FSCIg: - Anafilaxie sau reacţii sistemice severe la administrarea subcutanată de imunoglobulină sau hialuronidază – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Hipersensibilitate la imunoglobuline umane, în special în cazurile foarte rare de deficienţă de IgA, când pacientul are anticorpi anti IgA – Leziuni cutanate extinse (psoriazis, eczemă) – Trombocitopenie severă cu manifestări hemoragice – Afectarea capacităţii de a înţelege – Dexteritate manuală scăzută, tremor, scăderea capacităţii de prehensiune, vedere mult scăzută III. TRATAMENT Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul polineuropatiei inflamatorii demielinizante cronice. Administrarea subcutanată de FSCIg se iniţiază în spital după ce pacientul a semnat acordul cu privire la administrarea subcutanată. Când medicul iniţiator este sigur că pacientul şi-a însuşit tehnica de administrare subcutanată (de obicei după 4 administrări), administrarea imunoglobulinei poate fi efectuată la domiciliu. Controlul în clinică va avea loc periodic, la 3 luni sau oricând la solicitarea pacientului sau a celui care îngrijeşte pacientul. În situaţia în care pacientul nu este apt pentru a-şi administra medicaţia, aceasta se poate administra în cadrul unei spitalizări. 1. Doze Doza poate fi individualizată pentru fiecare pacient, în funcţie de farmacocinetică (FC) şi de răspunsul clinic. Este posibil ca doza bazată pe greutatea corporală să necesite ajustări în cazul pacienţilor subponderali sau supraponderali. Doza echivalentă săptămânală trebuie calculată înainte de a începe terapia, împărţind doza planificată la intervalul planificat dintre doze, în săptămâni. Intervalul tipic dintre doze pentru imunoglobulina subcutanată este de 3 până la 4 săptămâni. Doza recomandată administrată subcutanat este de 0,3 până la 2,4 g/kg greutate corporală pe lună, administrată în 1 sau 2 sesiuni pe parcursul a 1 sau 2 zile. Răspunsul clinic al pacientului trebuie să fie principalul motiv în ajustarea dozei. Poate fi necesară ajustarea dozei pentru a obţine răspunsul clinic dorit. În cazul deteriorării clinice, se poate creşte doza până la doza maximă recomandată de 2,4 g/kg pe lună. Dacă pacientul este stabil din punct de vedere clinic, poate fi necesar să se reducă periodic doza pentru a observa dacă pacientul mai are nevoie de terapie cu Ig. Se recomandă o schemă de titrare care permite creşterea treptată (accelerare) a dozei în timp până la atingerea dozei complete, pentru a asigura tolerabilitatea pacienţilor. În timpul schemei de titrare, doza calculată de imunoglobulină subcutanată şi intervalele recomandate dintre doze trebuie respectate pentru prima şi a doua perfuzie. În funcţie de recomandarea medicului curant, la pacienţii care tolerează bine primele 2 perfuzii, perfuziile ulterioare pot fi administrate prin creşterea treptată a dozelor şi a intervalelor dintre doze, având în vedere volumul şi durata totală de perfuzare. Poate fi luată în calcul o schemă de titrare accelerată dacă pacientul tolerează volumele de injecţie s.c. şi primele 2 perfuzii. Dozele mai mici sau egale cu 0,4 g/kg se pot administra fără o schemă de titrare, cu condiţia unei toleranţe acceptabile pentru pacient. Pacienţilor trebuie să li se administreze doze stabile* de Ig i.v. Înainte de a iniţia terapia cu medicamentul, trebuie calculată doza echivalentă săptămânală, împărţind ultima doză de Ig i.v. la intervalul dintre dozele de Ig i.v. în săptămâni. Doza iniţială şi frecvenţa de administrare sunt aceleaşi ca în tratamentul anterior cu Ig i.v. al pacientului. Intervalul tipic de administrare pentru imunoglobulina subcutanată este de 4 săptămâni. Pentru pacienţii cu doze mai puţin frecvente de Ig i.v. (interval mai mare de 4 săptămâni), intervalul de administrare poate fi convertit la 4 săptămâni, menţinând aceeaşi doză lunară echivalentă de IgG. * Variaţiile în intervalul de administrare de până la ±7 zile sau cantitatea de doză echivalentă lunară de până la ± 20% între perfuziile cu IgG ale pacientului sunt considerate o doză stabilă. Astfel cum se arată în tabelul de mai jos (Tabelul 1), doza calculată pentru o săptămână (prima perfuzie) trebuie administrată la 2 săptămâni după ultima perfuzie cu Ig i.v. La o săptămână după prima doză, trebuie să se administreze următoarea doză echivalentă săptămânală (a doua perfuzie). O schemă de titrare poate dura până la 9 săptămâni (Tabelul 1), în funcţie de intervalul dintre doze şi de tolerabilitate.
┌───────────────────────────────────────┐
│Tabelul 1. Schema de titrare a dozei │
│recomandate de perfuzie Ig i.v. la │
│imunoglobulina subcutanată. │
├──────────┬────────┬─────────┬─────────┤
│ │ │ │Exemplu │
│ │Nr. │Interval │pentru │
│Săptămâna*│perfuzie│între │100 g la │
│ │ │doze │fiecare 4│
│ │ │ │săptămâni│
├──────────┼────────┴─────────┴─────────┤
│1 │Nicio perfuzie │
├──────────┼────────┬─────────┬─────────┤
│2 │Prima │Doză la 1│25 g │
│ │perfuzie│săptămână│ │
├──────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│3 │A doua │Doză la 1│25 g │
│ │perfuzie│săptămână│ │
├──────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│4 │A treia │Doză la 2│50 g │
│ │perfuzie│săptămâni│ │
├──────────┼────────┴─────────┴─────────┤
│5 │Nicio perfuzie │
├──────────┼────────┬─────────┬─────────┤
│6 │A patra │Doză la 3│75 g │
│ │perfuzie│săptămâni│ │
├──────────┼────────┴─────────┴─────────┤
│7 │Nicio perfuzie │
├──────────┼────────────────────────────┤
│8 │Nicio perfuzie │
├──────────┼────────┬─────────┬─────────┤
│ │ │ │100 g (se│
│9 │A cincea│Doză la 4│atinge │
│ │perfuzie│săptămâni│doza │
│ │ │ │completă)│
└──────────┴────────┴─────────┴─────────┘
*Prima perfuzie începe la 2 săptămâni după ultima doză de Ig i.v. Într-o zi de perfuzie, volumul maxim de perfuzie nu trebuie să depăşească 1200 ml pentru pacienţii cu o greutate ≥ 40 kg sau 600 ml pentru pacienţii cu greutatea < 40 kg. Să presupunem că s-a depăşit limita maximă de doză zilnică sau pacientul nu poate tolera volumul de perfuzie. În acest caz, se poate administra doza în decurs de mai multe zile în doze divizate, cu 48 până la 72 de ore între doze, pentru a permite absorbţia lichidului de perfuzie în locul (locurile) de perfuzare. Doza poate fi administrată în până la 3 locuri de perfuzare, cu un volum maxim al perfuziei de 600 ml per loc (sau conform toleranţei). Dacă se utilizează trei locuri, maximum este de 400 ml per loc. Copii şi adolescenţi Schema de dozare pentru copii şi adolescenţi (0 - 17 ani, <18 ani) este aceeaşi ca cea pentru adulţi. Doza se bazează pe doza echivalentă săptămânală calculată şi este ajustată în funcţie de evoluţia clinică. 2. Mod de administrare Medicamentul este exclusiv pentru administrare subcutanată, a nu se administra intravenos. Fiecare flacon care conţine Ig 10% este furnizat împreună cu cantitatea corespunzătoare adecvată de rHuPH20. Trebuie administrată întreaga cantitate de rHuPH20, indiferent dacă va fi administrată întreaga cantitate din flaconul care conţine Ig 10%. Cele 2 componente ale medicamentului trebuie administrate secvenţial prin acelaşi ac pentru administrare subcutanată, începând cu rHuPH20, urmată de Ig 10%. Exemplu: pacientului i se prescriu 110 grame (g) de imunoglobulină subcutanată: acest lucru va necesita 3 flacoane de 30 g şi 1 flacon de 20 g pentru o doză totală de 110 g/1100 ml din componenta Ig 10%. Volumul de rHuPH20 va fi (3 x 15 ml + 1 x 10 ml) = 55 ml. Dacă doza este mai mare de 120 de g, imunoglobulina subcutanată se poate administra în decursul mai multor zile, în doze divizate, cu 48 până la 72 de ore între doze pentru a permite absorbţia lichidului de perfuzie în locul (locurile) de perfuzare. În timpul sau după administrarea subcutanată a imunoglobulinei (Ig), inclusiv cea cu administrare subcutanată, pot apărea scurgeri la nivelul locului de perfuzare. Luaţi în considerare utilizarea unor ace mai mari (12 mm sau 14 mm) şi/sau a mai multor locuri de administrare a perfuziei. Orice modificare a dimensiunii acelor trebuie efectuată sub supravegherea medicului curant. Tratamentul la domiciliu În cazul în care perfuzia subcutanată cu imunoglobulină este utilizată pentru tratament la domiciliu, terapia trebuie iniţiată şi monitorizată de un medic cu experienţă în instruirea pacienţilor pentru tratament la domiciliu. Pacientul sau un îngrijitor va fi instruit în legătură cu tehnicile de perfuzare, utilizarea unei pompe de perfuzie sau a unui injectomat, păstrarea unui jurnal de tratament, recunoaşterea reacţiilor adverse severe posibile şi măsurile care trebuie adoptate în cazul apariţiei acestora. Imunoglobulina subcutanată poate fi administrată într-o doză terapeutică întreagă în până la 3 locuri de perfuzare, o dată la 4 săptămâni. Frecvenţa administrării şi numărul locurilor de injectare pot fi modificate ţinând cont de volum, de timpul total de injectare şi de tolerabilitate, astfel încât pacientul să utilizeze aceeaşi doză echivalentă săptămânală. În cazul în care pacientul omite administrarea unei doze, doza omisă trebuie administrată cât mai curând posibil şi se reia apoi schema de tratament programată, conform recomandărilor. Perfuzare asistată de un dispozitiv Componenta Ig 10% trebuie administrată utilizând o pompă. Hialuronidaza (rHuPH20) poate fi administrată manual sau utilizând o pompă. Poate fi necesar un ac de calibru 24 pentru a permite pacienţilor să efectueze administrarea la o viteză de de 300 ml/oră/loc de perfuzare. Totuşi, se pot utiliza şi ace cu diametre mai mici, dacă sunt acceptabile viteze de administrare mai lente. Pentru flaconul de 1,25 ml cu rHuPH20 se va utiliza un ac cu calibrul între 18 şi 22 pentru a extrage conţinutul flaconului, astfel încât să se evite împingerea în interior a dopului sau astuparea acului cu un fragment din cauciuc; pentru toate celelalte flacoane cu alte capacităţi, pentru a extrage conţinutul flaconului, se poate utiliza un dispozitiv cu sau fără ac. Viteza de perfuzare Se recomandă administrarea componentei rHuPH20 cu o viteză constantă, iar viteza de administrare a Ig 10% nu trebuie crescută peste viteza recomandată, mai ales dacă pacientul se află la începutul tratamentului. Prima dată, se perfuzează întreaga doză de soluţie cu rHuPH20 cu o viteză de 1-2 ml/minut (sau de 60 ml/oră până la 120 ml/oră) pe loc de perfuzare sau în funcţie de toleranţă. În interval de 10 minute de la administrarea rHuPH20, se începe administrarea întregii doze de Ig 10% într-un singur loc, prin acelaşi ac subcutanat. Vitezele de perfuzare recomandate per loc de perfuzare sunt detaliate în tabelul 2.
┌───────────────────────────────────────────────────────┐
│Tabelul 2: Vitezele de perfuzare recomandate pentru Ig │
│10% per loc de perfuzare. │
├─────────┬──────────────────────┬──────────────────────┤
│ │Pacienţi < 40 kg │Pacienţi ≥ 40 kg │
├─────────┼──────────┬───────────┼──────────┬───────────┤
│ │Primele 2 │Următoarele│Primele 2 │Următoarele│
│ │perfuzii │2-3 │perfuzii │2 până la 3│
│Interval/│(ml/oră/ │perfuzii │(ml/oră/ │perfuzii │
│Minute │loc de │(ml/oră/loc│loc de │(ml/oră/loc│
│ │perfuzare)│de │perfuzare)│de │
│ │ │perfuzare) │ │perfuzare) │
├─────────┼──────────┼───────────┼──────────┼───────────┤
│10 minute│5 │10 │10 │10 │
├─────────┼──────────┼───────────┼──────────┼───────────┤
│10 minute│10 │20 │30 │30 │
├─────────┼──────────┼───────────┼──────────┼───────────┤
│10 minute│20 │40 │60 │120 │
├─────────┼──────────┼───────────┼──────────┼───────────┤
│10 minute│40 │80 │120 │240 │
├─────────┼──────────┼───────────┼──────────┼───────────┤
│Restul │80 │160 │240 │300 │
│perfuziei│ │ │ │ │
└─────────┴──────────┴───────────┴──────────┴───────────┘
Dacă pacientul tolerează perfuziile iniţiale în doză completă la nivelul locului de injectare şi la viteza maximă de administrare, poate fi luată în considerare o creştere a vitezei de administrare pentru perfuziile următoare, decizia fiind la latitudinea medicului şi a pacientului. 3. Locul de administrare Locurile sugerate pentru administrarea medicamentului sunt partea mediană sau superioară a abdomenului şi coapsele (figura 1). Dacă sunt utilizate 2 locuri diferite, acestea trebuie să fie pe părţile contralaterale ale corpului. Dacă se utilizează trei locuri, acestea trebuie să fie la cel puţin 10 cm unul de celălalt. A se evita administrarea în zone cu proeminenţe osoase sau cicatriceale. Medicamentul nu trebuie administrat într-o zonă care prezintă semne de infecţie sau inflamaţie acută sau în jurul acesteia, deoarece există pericolul diseminării unei infecţii localizate. A se evita administrarea într-o zonă la mai puţin de 5 cm distanţă de ombilic. (a se vedea imaginea asociată) Figura 1. Locuri de infuzie a imunoglobulinei de administrare subcutanată facilitată 4. Monitorizarea în cursul administrării Se vor măsura şi nota la fiecare administrare temperatura, pulsul, frecvenţa respiratorie şi tensiunea arterială cel puţin: - înainte de administrare – la încheierea administrării – se va observa pacientul cel puţin pentru 20 de minute după terminare. Dacă pacientul a prezentat la o administrare anterioară o reacţie adversă, monitorizarea parametrilor menţionaţi se va face mai frecvent. Evaluarea şi rezolvarea unor probleme legate de administrarea subcutanată sunt detaliate în tabelul 3.
┌──────────────────────────────────────┐
│Tabelul 3. Managementul unor probleme │
│legate de administrarea subcutanată. │
├────────────┬─────────────────────────┤
│ │-Evaluaţi alergia la │
│ │leucoplast - utilizaţi │
│ │leucoplast hipoalergenic │
│ │-Evaluaţi diametrul │
│ │acului - alegeţi un ac │
│ │corespunzător volumului │
│ │de infuzat │
│ │-Evaluaţi lungimea acului│
│ │- dacă este prea scurt │
│ │infuzia se realizează │
│Reacţie la │intradermic │
│locul de │-Evaluaţi locul de │
│injectare │infuzie - poate fi prea │
│(paloare, │apropiat de stratul │
│roşeaţă, │muscular │
│prurit, │-Reduceţi viteza de │
│disconfort, │infuzie sau volumul per │
│tumefacţie) │site │
│ │- Evitaţi injectarea Ig │
│ │în stratul │
│ │intradermic-verificaţi │
│ │dacă vârful acului este │
│ │uscat înainte de │
│ │introducere │
│ │-Schimbaţi locul de │
│ │infuzie │
│ │-Luaţi în considerare │
│ │aplicarea locală a unei │
│ │creme anestezice │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │-Evaluaţi acul- │
│ │asiguraţi-vă că este │
│ │inserat corect şi bine │
│ │fixat │
│ │-Evaluaţi locul de │
│ │inserţie- dacă este │
│ │într-o arie supusă │
│ │mişcărilor, schimbaţi │
│Scurgere la │locul │
│locul de │-Evaluaţi lungimea │
│injectare │acului- dacă este prea │
│ │scurt, schimbaţi lungimea│
│ │acului │
│ │-Evaluaţi volumul de │
│ │infuzie- reduceţi volumul│
│ │per site │
│ │-Evaluaţi viteza de │
│ │infuzie- reducerea │
│ │acesteia poate fi utilă │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │-Evaluaţi lungimea │
│ │acului- asiguraţi-vă că │
│ │nu este prea lung şi │
│ │iritant al peretelui │
│Disconfort │abdominal │
│extrem │-Asiguraţi-vă că acul a │
│datorat │fost inserat “uscat”, │
│acului │astfel încât să nu ajungă│
│ │Ig în stratul intradermic│
│ │-Consideraţi aplicarea │
│ │locală a gheţii sau a │
│ │unei creme anestezice │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │-Asiguraţi-vă că IgSC │
│ │este adusă la temperatura│
│ │camerei │
│ │-Stabiliţi volumul/site, │
│Timp de │viteza de infuzie, │
│infuzie prea│numărul de site-uri │
│lung │-Verificaţi echipamentul │
│ │pentru infuzare, ca pompa│
│ │să fie funcţională, │
│ │bateria acestea să nu fie│
│ │descărcată │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Refluarea │Scoateti acul şi inseraţi│
│sângelui │un ac nou într-un alt loc│
└────────────┴─────────────────────────┘
IV. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII - Administrarea accidentală într-un vas sanguin poate determina apariţia şocului. – Imunoglobulina umană normală nu asigură protecţie împotriva hepatitei A. – Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii atenuate: ● Administrarea de imunoglobulină umană normală poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat, cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, parotiditei epidemice şi varicelei, pentru o perioadă între 6 săptămâni şi 3 luni. ● După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate. ● În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare a eficacităţii vaccinului poate persista până la un an; ca urmare, la pacienţii cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor. – Interferenţa cu testele serologice: ● După administrarea de imunoglobulină umană normală, creşterea tranzitorie în sângele pacienţilor a diverşilor anticorpi transferaţi pasiv poate determina rezultate fals pozitive la testările serologice (ex: determinarea numărului de reticulocite, concentraţiei de haptoglobină şi testului Coombs). – Siguranţa utilizării imunoglobulinelor subcutanate în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice controlate; Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii, fătului sau nou-născutului. – Imunoglobulinele sunt secretate în lapte şi pot contribui la protejarea nou-născutului împotriva microorganismelor patogene cu poartă de intrare la nivelul mucoaselor.-Experienţa clinică privind utilizarea imunoglobulinelor arată că nu se preconizează efecte nocive asupra fertilităţii. V. REACŢII ADVERSE Reacţiile adverse la imunoglobulina umană normală sunt rare. Anumite reacţii adverse pot apărea mai frecvent: - în cazul pacienţilor cărora li se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau, – când medicamentul conţinând imunoglobulina umană normală este schimbat sau – când tratamentul a fost întrerupt pentru mai mult de opt săptămâni. În cazul apariţiei de reacţii adverse severe, administrarea perfuziei trebuie întreruptă şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător. Prevenirea potenţialelor complicaţii: - injectarea foarte lentă a medicamentului la început pentru a ne asigura că pacienţii nu prezintă sensibilitate la imunoglobulina umană normală – monitorizarea cu atenţie a pacienţilor pentru orice simptom care apare în timpul administrării: ● pacienţii care nu au mai fost trataţi cu imunoglobulină umană normală, pacienţii cărora li s-a schimbat medicamentul cu un medicament alternativ sau atunci când a trecut un interval lung de timp de la ultima administrare, trebuie monitorizaţi în timpul primei administrări şi în prima oră după prima administrare ● toţi ceilalţi pacienţi trebuie monitorizaţi timp de cel puţin 20 minute după administrare. 1. Reacţiile de hipersensibilitate: - Reacţiile reale de hipersensibilitate sunt rare; pot apărea în cazurile foarte rare de deficit de IgA cu anticorpi anti-IgA, fiind necesar ca aceşti pacienţi să fie trataţi cu precauţie. – În cazuri rare, imunoglobulina umană normală poate determina o scădere a tensiunii arteriale cu reacţie anafilactică, chiar şi la pacienţi care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană normală; suspicionarea unor reacţii de tip alergic sau anafilactic (erupţii, prurit, urticarie generalizată, constricţie toracică, wheezing şi hipotensiune arterială) impune întreruperea imediată a administrării; în caz de şoc, va fi aplicat tratamentul medical standard. – În funcţie de severitatea reacţiilor asociate şi practica medicală, administrarea unei premedicaţii poate preveni apariţia acestui tip de reacţii. – Orice suspiciune de reacţii alergice sau anafilactoide induse de administrarea de hialuronidază umană recombinantă necesită întreruperea imediată a perfuziei şi, dacă este necesar, administrarea tratamentului medical standard. 2. Tromboembolism. - Au fost observate evenimente tromboembolice arteriale şi venoase (infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, tromboze venoase profunde şi embolii pulmonare) asociate cu administrarea de imunoglobuline. – La pacienţii cu factori cunoscuţi de risc pentru evenimente trombotice (vârstă înaintată, hipertensiune arterială, diabet zaharat şi antecedente de maladii vasculare sau episoade trombotice, tulburări trombofilice ereditare sau dobândite, perioade prelungite de imobilizare, hipovolemie severă, maladii care cresc vâscozitatea sângelui) trebuie să fie luate măsuri de precauţie. – Pacienţii trebuie informaţi cu privire la primele simptome ale evenimentelor tromboembolice: dispnee, dureri, edem la nivelul membrelor, semne de focalizare neurologică şi dureri toracice şi trebuie sfătuiţi să ia imediat legătura cu medicul, în cazul apariţiei acestor simptome. – Pacienţii trebuie hidrataţi suficient, înainte de administrarea imunoglobulinelor. În cazul apariţiei efectelor adverse la administrarea la domiciliu măsurile recomandate sunt indicate în Tabelul 4.
┌───────────────────────────────────────┐
│Tabelul 4. Managementul efectelor │
│adverse la domiciliu. │
├─────────────┬───────────┬─────────────┤
│Reacţie │Acţiune 1 │Acţiune 2 │
├─────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │Ia │
│Uşoară │ │Paracetamol │
│(frecvent │ │sau un │
│cutanată) │Aplică │antialergic │
│Tumefacţie │gheaţă la │dacă aşa ai │
│largă şi │locul │fost instruit│
│roşeaţă la │afectat │Tumefacţia │
│locul de │ │trebuie să se│
│inserţie │ │rezolve în │
│ │ │24-48h │
├─────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │Ia │
│Moderată │ │Paracetamol │
│Cefalee, │ │sau un │
│căldură, │ │antialergic │
│greaţă, │Opreşte │dacă aşa ai │
│frison, │infuzia │fost │
│prurit, │pentru 30 │instruit. │
│durere │de minute │Reîncepe │
│musculară, │ │administrarea│
│anxietate, │ │după │
│ameţeli, │ │dispariţia │
│iritabilitate│ │efectelor │
│ │ │adverse. │
├─────────────┼───────────┼─────────────┤
│Severă │ │ │
│Durere │ │ │
│toracică, │ │ │
│dificultate │Opreşte │ │
│în │infuzia │ │
│respiraţie, │Sună la 112│ │
│wheezing, │pentru a │Sună medicul │
│prurit sever │primi │tău sau │
│sau dacă │ajutor │asistenta ta │
│oricare │urgent │cât mai │
│dintre │Întinde-te │repede │
│simptomele │sau │ │
│uşoare sau │aşază-te │ │
│moderate │confortabil│ │
│menţionate │ │ │
│anterior se │ │ │
│agravează │ │ │
└─────────────┴───────────┴─────────────┘
VI. Monitorizarea tratamentului/Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice: - remiterea parţială sau completă a simptomelor şi deficitelor neurologice conform scorurilor de cauză şi tratament pentru dizabilităţi cauzate de neuropatia inflamatorie (INCAT), scala generală a dizabilităţii în bolile inflamatorii - Rasch (I-RODS), Medical Research Council Sum Score (MRC) sau Forţa de Strângere/Prindere (Grip Strength) – oricare dintre modalităţile enumerate mai sus pot fi utilizate, evaluarea putând fi făcută conform recomandărilor ghidului european EAN/PNS astfel: ● I-RODS: menţinerea sau îmbunătăţirea scorurilor percentila (ex. + ≥4 puncte) ● INCAT scala de dizabilitate: - ≥ 1 punct ● MRC sum score (0-60) pentru monitorizarea funcţională: + ≥2 to 4 puncte ● Forţa de strângere/prindere: () Martin Vigorimeter: + ≥8 to 14 kPa () Jamar hand grip dynamometer: + ≥10% – evaluarea iniţială trebuie efectuată la 12 săptămâni de la începerea tratamentului după care se poate trece la evaluări ad-hoc la nevoie (individualizat pentru fiecare pacient) pentru a adapta doza în funcţie de scorurile specifice pentru riscul de recidivă VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului - pacient necompliant – evoluţie nefavorabilă a bolii în ciuda administrării corecte – reacţii severe la locul de administrare – reacţie de hipersensibilitate severă la substanţa activă, hialuronidază sau oricare dintre excipienţi – oricare dintre situaţiile care contraindică administrarea de FSCIg – la solicitarea pacientului VIII. Prescriptori: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii cu specialitatea neurologie şi neurologie pediatrică din unităţile sanitare care derulează Programul Naţional de Tratament pentru Boli Rare - tratamentul bolnavilor cu boli neurologice degenerative/inflamator-imune - forme cronice." 11. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 6 cod (CI01I-HTP): HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ PULMONARĂ: SILDENAFILUM, BOSENTANUM, AMBRISENTANUM, MACITENTANUM, RIOCIGUAT se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 6 cod (CI01I-HTP): HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ PULMONARĂ: SILDENAFILUM, BOSENTANUM, AMBRISENTANUM, MACITENTANUM, RIOCIGUAT Hipertensiunea pulmonară la copil este o problemă importantă de sănătate publică şi în România, iar subgrupul hipertensiunii pulmonare secundare bolilor cardiace congenitale este potenţial curabil, până la un anume moment dat în cursul evoluţiei, existând posibilitatea corecţiei chirurgicale a malformaţiei cardiace şi în consecinţă, de dispariţie a hipertensiunii pulmonare. Cu toate acestea, dacă momentul operator a fost depăşit deoarece pacientul a fost tardiv diagnosticat, hipertensiunea pulmonara poate chiar pune în pericol viaţa pacientului, fiind o afecţiune devastatoare. Având în vedere aceste aspecte, este necesară terapia hipertensiunii pulmonare preoperator pentru a putea face posibila corecţia chirurgicală tardivă, dar şi pe o durata de timp postoperator. E posibil ca tratamentul hipertensiunii pulmonare să fie necesar toată viaţa. Exista grupul de pacienţi cu malformaţii cardiace neoperabile, complicate cu hipertensiune pulmonara care nu se corectează la vasodilatatoare pulmonare, şi care vor necesita tratament oral al hipertensiunii pulmonare pentru tot restul vieţii. Medicaţie vasodilatatoare pulmonară specifică avansată în terapia HTAP la copil: - Inhibitori de fosfodiesterază 5(PDE-5i): Sildenafil (IIa/B), Tadalafil (IIa/B) – Antagonişti ai receptorilor endotelinei (ARE): Bosentan (IIa/C), Ambrisentan (IIaC), Macitentan (IIb/C) – Analogi de prostaciclină: Epoprostenol (I/B), Treprostinil sc/iv (IIb/C, IIa/C), Treprostinil inhal (IIb/C), Iloprost inhal (IIa/C) – Riociguat, stimulator solubil al guanilat-ciclazei, (IIb/C) – Medicaţie vasodilatatoare pulmonară - în studiu Selexipag (IIb/C) Medicaţia utilizată pentru terapia ţintă în hipertensiunea arterială pulmonară pediatrică existentă în prezent în cadrul Programului Naţional pentru HTP include: Sildenafil (PDE-5i) şi Bosentan ARE), ambele aprobate de Agenţia Europeană pentru Medicamente pentru uz pediatric. Conform recomandărilor grupului de lucru pediatric elaborate la al 5-lea WSPH în 2013 şi actualizate în 2018, algoritmul terapeutic cuprinde: Recomandări pentru pacienţii pediatrici cu HTAP aplicabil pentru HTAPI şi HTAPE: – TAV pozitiv: Blocanţi canale Ca po (IIa/C) – TAV negativ: ● risc scăzut sau intermediar: PDE-5i sau ARE (oral), luarea în considerare a terapiei combinate (iniţial sau secvenţial); poate fi asociată cu agonişti de prostaciclină po sau inhalator ● risc înalt: Epoprostenol (iv) sau Treprostinil (iv/sc); luarea în considerare a terapiei combinate precoce (agonist de prostaciclină + PDE-5i oral + ARE oral). Atrioseptostomia (+/- implantarea unui device) - poate fi luată în considerare la pacienţii clasa functionala NYHA III şi IV, cu sincope repetate şi terapie medicală combinată ca "bridge to transplant" (IIbC) (contraindicaţii: PmAP > 20mmHg, SaO2 repaus < 90%, IC dreaptă severă, pacienţii cu moarte iminentă (III C)). Şuntul Potts - anastomoză chirurgicală între artera pulmonară stângă şi aorta descendentă "bridge to transplant" în cazurile selectate (IIb C) Recomandări pentru evaluarea şi managementul HTP la copiii cu BCC (HTAP-BCC, HTAP-BVPH) – copiii cu HTAP-BCC şi şunt stâng-drept semnificativ hemodinamic, insuficienţă cardiacă congestivă (congestie pulmonară), falimentul creşterii şi SaO2 > 95% (extremităţile inferioare) pot beneficia de tratament chirurgical pentru corecţia şuntului cardio-vascular în perioada de sugar (crizele de HTP în perioada perioperatorie pot apărea); – copiii cu BCC şi defecte simple (DSV, CAP) care au depăşit timingul chirurgical sau acei pacienţi care nu îndeplinesc criteriile menţionate anterior (insuficienţă cardiacă congestivă/congestie pulmonară, falimentul creşterii, SaO2 > 95% la extremităţile inferioare), în mod particular copiii cu şunt şi cianoză, au indicaţie de cateterism cardiac înainte de orice decizie terapeutică ● copiii cu RVPi < 6 UW/mp şi RVP/RVS < 0.3 în absenţa factorilor de risc adiţionali - eligibili pentru tratamentul chirurgical/intervenţional ● copiii cu RVPi ≥ 6 UW/mp şi RVP/RVS ≥ 0.3 - trebuie efectuat TAV ● copiii cu RVPi 6-8 UW/mp (zona gri)-evaluaţi individual în centre terţiare ● abordarea terapeutică treat-to-close (treat-and-repair) = se indică terapie vasodilatatoare pulmonară specifică cu 1-2 agenţi medicamentoşi vasodilatatori pulmonari în doze maximale, urmată de închiderea parţială sau totală a defectului () trebuie luată în considerare la pacienţii selectaţi cu şunt pre sau post-tricuspidian (DSA, DSV, CAP) aflaţi în zona gri (RVPi 6-8 UW/mp), şi, în mod particular, chiar şi în cazul unor copiii cu HTAP cu RVPi > 8UW/mp, cu scopul de a reduce RVPi << 8UW/mp () în evoluţie, după iniţierea terapiei vasodilatatoare pulmonare specifice, se reevaluează (în cazurile selectate) hemodinamica pulmonară prin repetarea cateterismului cardiac (în general după 6 luni de la iniţierea terapiei vasodilatatoare pulmonare). În cazurile selectate, la care parametri hemodinamici invazivi se ameliorează (RVPi<6 UW/mp, RVP/RVS < 0.3) se indică închiderea defectului (parţială sau totală) () după închiderea defectului (parţială sau totală) se recomandă continuarea tratamentului vasodilatator pulmonar; aceşti pacienţi trebuie să fie evaluaţi pe termen lung în centre terţiare, şi să fie reevaluaţi hemodinamic prin metode non-invazive şi/sau invazive, pentru evaluarea evoluţiei HTP (RVP) după închiderea şuntului în vederea managementului terapeutic medicamentos ● un defect cardio-vascular (DSA, DSV, CAP), în general nu trebuie corectat dacă RVPi > 8 UW/mp la grupa de vârstă pediatrică – pacienţii cu sdr Eisenmenger sunt de regulă inoperabili indiferent de vârstă, exceptând transplantul cord-plămân (intervenţie care nu se practică în România încă, este extrem de costisitoare şi leagă practic pacientul de spital asigurând o supravieţuire în medie de 10 ani (conform datelor din literatură)). Terapia HTAP- specifică în monoterapie (PDE-5i sau ARE) sau terapia combinată (iniţială sau secvenţială) este sigură şi benefică, având ca scop îmbunătăţirea clasei funcţionale. În cazul în care se optează pentru monoterapie: Bosentan (ARE) e terapia de primă linie. Recomandări pentru evaluarea şi managementul HTP asociate bolilor cardiace congenitale complexe cu fiziologie de ventricul unic – copiii cu anastomoză cavo-pulmonară totală şi BVPH (GTPmediu > 6mmHg)-terapia vasodilatatoare pulmonară ţintă (PDE-5i, ARE) trebuie luată în considerare pentru ameliorarea simptomelor (creşterea capacităţii de efort) Recomandări pentru hipertensiunea pulmonară persistentă a nou-născutului şi hipertensiunea pulmonară asociată displaziei bronhopulmonare: – Sildenafil po reprezintă terapia rezonabilă, în special în absenţa NO – Sildenafil iv este o terapie rezonabilă, în special la pacienţii critici – Sildenafil iv este eficient în sevrajul NO, inclusiv la pacienţii cu hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului – dozele mici de Sildenafil sunt rezonabile la copiii cu HTP asociată cu DBP (număr mic de studii) I. SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUM A. PENTRU COPII Criterii de includere şi monitorizarea tratamentului – grupa de vârstă 0 - 18 ani; – malformaţii cardiace congenitale cu şunt stânga-dreapta care sunt complicate cu hipertensiune pulmonară cu rezistenţe pulmonare vasculare crescute, reactive la testul vasodilatator; – sindrom Eisenmenger; – malformaţiile cardiace congenitale complexe de tip ventricul unic şi anastomozele cavo-pulmonare, cu creşterea presiunii în circulaţia pulmonară; – hipertensiunea pulmonară idiopatică; – hipertensiunea porto-pulmonara – displazia bronho-pulmonara – necesitatea dispensarizării la 3 luni a acestor pacienţi. Tratamentul cu SILDENAFILUM: – Iniţierea tratamentului impune urmărirea funcţiei renale, a celei hepatice, testul de mers de 6 minute (la pacienţii care se pretează la efectuarea acestui test având în vedere grupa de vârstă, afecţiunea cardiacă), examen fund de ochi pentru depistarea retinitei pigmentare (administrat cu precauţie). – Pacienţii sunt reevaluaţi din 3 în 3 luni după iniţierea terapiei, din punct de vedere clinic, biologic, ecocardiografic şi therapeutic, în vederea creşterii progresive a dozei de Sildenafilum dacă este necesar şi pentru depistarea eventualelor efecte adverse. – După 6 luni de tratament se repetă explorarea hemodinamică invazivă în vederea determinării rezistenţelor vasculare pulmonare şi stabilirii indicaţiei de corecţie chirurgicală. – La pacienţii cu indicaţie de corecţie chirurgicală se va continua în perioada postoperatorie tratamentul cu Sildenafilum timp de 6 luni, după care pacientul se reexplorează hemodinamic. În cazul în care rezistenţele vasculare pulmonare sunt normale, se va sista tratamentul. Persistenţa RVP crescute impune continuarea tratamentului vasodilatator pulmonar pe toată durata vieţii, singur sau în combinaţie. Tratament cu BOSENTANUM: – Iniţierea tratamentului cu Bosentanum se face cu 1/2 din doza terapeutică în funcţie de greutatea corporală, care se va administra în două prize, timp de 1 luna, după care se reevaluează pacientul clinic, echocardiographic şi prin monitorizarea probelor hepatice; dacă răspunsul este bun la tratament iar probele hepatice sunt normale, se poate creşte doza la doza terapeutică, cu reverificarea peste 1 luna a probelor hepatice. Dacă şi de aceasta data probele sunt normale, poate continua terapia. – Evaluarea periodică clinică, biologică şi ecocardiografică se face din 3 în 3 luni: se urmăresc probele hepatice (hepatotoxicitatea - efectul advers cel mai frecvent raportat), hemoglobina, hematocrit. Se întrerupe tratamentul dacă valoarea probelor hepatice creşte de 6 ori peste valoarea normala. Durata tratamentului şi dozele terapeutice: Tratamentul cu SILDENAFILUM: – Durata tratamentului preoperator în vederea pregătirii patului vascular pulmonar: 2-3 luni, urmat de explorare hemodinamică invazivă. Doza este de 0,125-0.5 mg/kg/doză în 3-4 prize, cu posibilitatea de creştere până la 1 mg/kg/doză în 3 prize. Copiii cu greutatea intre 8-20 kg pot să primească 3 x 10 mg/zi po, iar cei cu greutatea peste 20 kg pot să primească 3 x 20 mg/zi po. – La pacienţii cu indicaţie de corecţie chirurgicală se va continua tratamentul cu Sildenafilum în medie 6 luni postoperator, cu repetarea explorării hemodinamice invazive, doza de administrare fiind de 1 mg/kg/doză în 3 prize. Dacă la 6 luni postoperator RVP determinate invaziv sunt normale se va sista tratamentul. Dacă leziunile vasculare pulmonare progresează în pofida tratamentului chirurgical şi vasodilatator pulmonar (după cele 6 luni de tratament postoperator), pacientul necesită tratament vasodilatator pulmonar (Sildenafilum şi Bosentanum) pe toată durata vieţii. Tratamentul cu BOSENTANUM: – La pacienţii cu malformaţii cardiace congenitale şi hipertensiune pulmonară secundară, durata tratamentului este în funcţie de reactivitatea patului vascular pulmonar, în medie între 9-12 luni. – La pacienţii cu malformaţii cardiace congenitale şi hipertensiune pulmonară secundară, la care, după tratamentul vasodilatator pulmonar în vederea pregătirii patului vascular pulmonar, rezistenţele vasculare pulmonare rămân crescute, contraindicând corecţia chirurgicală - tratamentul se va administra pe toată durata vieţii. – La pacienţii la care postoperator rezistenţele vasculare pulmonare se menţin crescute, se va continua tratamentul pe toată durata vieţii - terapie vasodilatatoare pulmonară unică sau asociată. – La pacienţii cu sindrom Eisenmenger şi hipertensiune pulmonară idiopatică tratamentul se va administra pe toată durata vieţii în terapie asociata. – Având în vedere grupa de vârstă pediatrică, administrarea Bosentanumului se face raportat la greutatea corporală. La pacienţii cu greutate sub 20 kg doza recomandată este de 2 x 31,25 mg, între 20-40 kg doza este de 2 x 62,5 mg, iar la copiii cu greutate peste 40 kg doza este de 2 x 125 mg, ca la adult. – Iniţierea tratamentului cu Bosentan în prima luna se face cu % din doza terapeutică, pentru ca ulterior, dacă evoluţia clinica şi echocardiografica este buna, iar probele hepatice rămân normale, să poată fi crescut la doza terapeutică. – La pacienţii cu rezistenţe vasculare pulmonare prohibitive se va continua tratamentul vasodilatator pulmonar pe toată durata vieţii, în asociaţie. Contraindicaţii ale tratamentului vasodilatator pulmonar: – hipersensibilitate la unul dintre componentele produsului; – sarcină; – administrarea concomitentă cu ciclosporină (Bosentanum); – insuficienţă hepatică (Bosentanum); – boala pulmonară veno-ocluzivă Administrare cu precauţie a tratamentului vasodilatator pulmonar: – hipotensiune arterială sistemică; – retinită pigmentară (Sildenafilum); – ischemie miocardică, aritmii; – malformaţii ale penisului sau patologii care predispun la priapism (Sildenafilum); – administrare concomitentă de nitraţi, vasodilatatoare sistemice Medici prescriptori: Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii desemnaţi de unităţile sanitare care derulează Programul Naţional de Tratament pentru Bolile rare - subpunctul tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară. Eliberarea medicaţiei se face prin farmacia spitalului care deruleaza B. PENTRU ADULŢI Criterii de includere Vor fi eligibile pentru program următoarele categorii de bolnavi cu HTAP: - idiopatică/familială; – asociată cu colagenoze; – asociată cu defecte cardiace cu şunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular (DSV), defect septal atrial (DSA), canal arterial persistent (PCA). Condiţii suplimentare obligatorii faţă de bolnavii din lista de mai sus: - vârsta între 18 şi 70 de ani; – pacienţi cu HTAP aflaţi în clasa funcţională II - IV NYHA; – pacienţii la care cateterismul cardiac drept evidenţiază o PAPm > 35 mmHg şi PAPs > 45 mmHg, presiune capilară pulmonară < 15 mmHg; – pacienţii a căror distanţă la testul de mers de 6 minute efectuat iniţial este > 100 metri şi < 450 metri; – pacienţii trebuie să fie incluşi în Registrul naţional de hipertensiune arterială pulmonară. Criterii de excludere: – pacienţii cu HTAP secundară unor entităţi nespecificate în criteriile de includere şi în indicaţiile ghidului de tratament; – pacienţii cu boli cardiace congenitale altele decât cele precizate la criteriile de includere; – pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de hipertensiune venoasă pulmonară; – pacienţi care prezintă patologii asociate severe, cu speranţa de supravieţuire mică (neoplasme, insuficienţă renală cronică severă, insuficienţă hepatică severă); – pacienţii care prezintă contraindicaţii legate de medicamentele vasodilatatoare utilizate; – pacienţii cu alergie sau intoleranţă cunoscută la medicamentele vasodilatatoare utilizate. Durata tratamentului Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieţii pacientului sau până la îndeplinirea condiţiilor de întrerupere a tratamentului. Modalitatea de administrare a tratamentului cu SILDENAFILUM Pacient, 20 mg x 3/zi Criterii de modificare a tratamentului cu SILDENAFILUM: Iniţierea tratamentului cu Sildenafilum - Tratamentul cu Sildenafilum se iniţiază în doze terapeutice (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creştere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică. Creşterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenţei ameliorării sau agravării clinice Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum Oprirea tratamentului cu Sildenafilum: ● decesul pacientului; ● decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicaţiei medicale; ● decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranţei la tratament Modalitatea de administrare a tratamentului cu BOSENTANUM pacient adult, 125 mg x 2/zi Criterii de modificare a tratamentului cu BOSENTANUM Iniţierea tratamentului cu Bosentanum - Tratamentul cu Bosentanum se iniţiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de 2 ori pe zi la interval de 12 ore) faţă de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de o lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranţei hepatice bune se creşte doza de Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de 2 ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare 2 săptămâni pentru primele 6 săptămâni şi ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum. Bosentanum şi funcţia hepatică - Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 3 şi 5 ori faţă de valoarea maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reveni la doza iniţială de administrare a Bosentanum. – Întreruperea temporară a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 5 şi 8 ori faţă de maxima normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentanum. – Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) la peste 8 ori faţă de maximă normală a testului. Terapie asociată cu Sildenafilum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Bosentanum. Oprirea tratamentului cu Bosentanum: - decesul pacientului; – decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicaţiei medicale; – decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranţei la tratament; – nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3 - 7 zile. Modalitatea de administrare a tratamentului cu SILDENAFILUM şi BOSENTANUM în asociere Pacient adult: Sildenafilum 20 mg x 3/zi şi Bosentanum 125 mg x 2/zi Criterii de modificare a tratamentului cu SILDENAFILUM şi BOSENTANUM Iniţierea tratamentului cu Bosentanum - Tratamentul cu Bosentanum se iniţiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de două ori pe zi la interval de 12 ore) faţă de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de o lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranţei hepatice bune se creşte doza de Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de două ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare două săptămâni pentru primele 6 săptămâni şi ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum. Bosentanum şi funcţia hepatică - Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 3 şi 5 ori faţă de valoarea maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reveni la doza iniţială de administrare a Bosentanum. – Întreruperea temporară a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 5 şi 8 ori faţă de maxima normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentanum. – Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) la peste 8 ori faţă de maxima normală a testului. Oprirea tratamentului Bosentanum - decesul pacientului; – decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicaţiei medicale; – decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranţei la tratament sau rezoluţia criteriilor de indicaţie a tratamentului; – Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3 - 7 zile. Iniţierea tratamentului cu Sildenafilum - Tratamentul cu Sildenafilum se iniţiază în doze terapeutice (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creştere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică. Creşterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenţei ameliorării sau agravării clinice Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum Oprirea tratamentului cu Sildenafilum: - decesul pacientului; – decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicaţiei medicale; – decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranţei la tratament. Medici prescriptori Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară. II. AMBRISENTANUM Indicaţii terapeutice: 1. tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară (HTAP), clasele funcţionale II şi III - conform clasificării OMS, pentru a ameliora capacitatea de efort 2. HTAP idiopatică 3. HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv Criterii de includere: pacienţi cu HTAP idiopatică, HTAP clasa funcţională II şi III (clasificarea OMS), HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv. Criterii de excludere: hipersensibilitate la substanţa activă, la soia sau oricare dintre excipienţi, sarcină, femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, femei care alăptează, insuficienţă hepatică severă (cu sau fără ciroză), valorile iniţiale ale transaminazelor hepatice [aspartat-aminotransferaza (AST) şi/sau alaninaminotransferaza (ALT)] > 3 x LSN, fibroză pulmonară idiopatică (FPI), cu sau fără hipertensiune pulmonară secundară. Doze: HTAP idiopatică - 5 mg o dată pe zi. HTAP, clasele funcţionale II şi III - conform clasificării OMS - 5 mg o dată pe zi. La pacienţii cu simptome de clasă funcţională III a fost observată o eficacitate suplimentară în cazul administrării de ambrisentan 10 mg, observându-se totuşi o creştere a edemelor periferice. HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv - 5 mg o dată pe zi. Pentru o eficacitate optimă, pacienţii cu HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv pot necesita ambrisentan 10 mg. Înainte să poată fi luată în considerare o creştere a dozei la 10 mg ambrisentan la aceşti pacienţi, Tratamentul trebuie evaluat la 3 - 4 luni după iniţiere. Dacă pacientul atinge obiectivele terapeutice stabilite, tratamentul se continuă concomitent cu urmărirea atât a eficacităţii, cât şi pentru surprinderea apariţiei exacerbărilor Prescriptori: Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară. III. MACITENTANUM Indicaţii terapeutice În monoterapie sau în asociere pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională II sau III OMS Diagnostic Pacienţii diagnosticaţi cu hipertensiune arterială pulmonară conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Cardiologie în 2015 ceea ce presupune efectuarea unor investigaţii paraclinice obligatorii, necesare indicaţiei terapeutice, reprezentate de: 1. radiografie toracică standard; 2. EKG; 3. ecografie cardiacă transtoracică; 4. cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator - de preferat cu NO inhalator) cu măsurarea valorilor presionale (pulmonare - în special PAPm, capilară), debit şi rezistenţe vasculare pulmonare; 5. explorare funcţională respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară - DLCO); 6. tomografie computerizată torace cu substanţă de contrast cu cupe fine pentru selecţia pacienţilor cu HTP cronică postembolică şi a posibilei indicaţii de trombendarterectomie; 7. test de mers 6 minute; 8. SaO2 în repaus şi la efort; 9. Acolo unde există posibilitatea, se recomandă efectuarea de testare cardiopulmonară de efort şi testare BNP/NTproBNP. Investigaţii necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinzând probe imunologice, de evaluare a coagulabilităţii, serologii virale etc. Criterii de includere: – HTAP idiopatică/familială – HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă, boală mixtă de ţesut conjunctiv, sindrom Sjogren) – HTAP asociată cu defecte cardiace cu şunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular, defect septal atrial, canal arterial persistent, cât şi formă severă de evoluţie a acestora către sindrom Eisenmenger. Criterii de excludere: – Pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de hipertensiune venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013) – Pacienţii cu boli pulmonare cronice severe, însoţite de insuficienţă respiratorie cronică (Grup III Nice 2013) – Contraindicaţii la Macitentanum – Alergie sau intoleranţă la Macitentanum Tratament: Doze: Tratamentul cu Macitentanum se iniţiază în doze de 10 mg p.o. o dată pe zi. Durata: Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieţii pacientului sau până la îndeplinirea condiţiilor de oprire a tratamentului. Monitorizarea tratamentului: Este de dorit dozarea lunară a transaminazelor (TGO, TGP). În cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice sub monoterapie cu Macitentanum, se poate face asociere cu Sildenafilum. Oprirea tratamentului cu Macitentanum - decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Macitentanum, contrar indicaţiei medicale; – decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Macitentanum în cazul intoleranţei la tratament sau complianţei foarte scăzute Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Macitentanum datorită unui posibil efect de rebound. Contraindicaţii – hipersensibilitate la Macitentanum; – sarcină - datorită efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă folosirea unei metode de contracepţie cu index Pearl < 1; – alăptare; – pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (cu sau fără ciroză); – valori iniţiale ale aminotransferazelor hepatice AST şi/sau ALT > 3 x limita superioară a valorilor normale Prescriptori Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară. IV. RIOCIGUAT A. PENTRU COPII Indicaţie: Tratamentul cu Riociguat poate fi luat în considerare la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, cu greutate corporală ≥ 50 kg, diagnosticaţi cu hipertensiune arterială pulmonară (HTAP) idiopatică sau asociată malformaţiilor cardiace congenitale (HTAP-BCC), aflaţi în clasa funcţională OMS II-III, în asociere cu antagonişti ai receptorilor de endotelină (ARE), în condiţiile unei stabilităţi clinice sub tratament de fond. Condiţii de iniţiere a tratamentului: – Vârstă < 18 ani, greutate ≥ 50 kg – Clasificare funcţională OMS (FC) II-III – Pacient aflat deja sub tratament cu ARE ± analogi de prostaciclină – Absenţa contraindicaţiilor pentru Riociguat – Excluderea tratamentului concomitent cu inhibitori de fosfodiesterază tip 5 (PDE-5i) Criterii de excludere: – Pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de hipertensiune venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013) – Pacienţii cu boli pulmonare cronice severe, însoţite de insuficienţă respiratorie cronică (Grup III Nice 2013)' – Contraindicaţii la Riociguat – Alergie sau intoleranţă la Riociguat – Pacienţi cu tensiunea arterială sistolică < 90 mmHg la începerea tratamentului pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi < 12 ani, respectiv cu tensiunea arterial sistolică < 95 mmHg la începerea tratamentului pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 ani şi < 18 ani Tratament: Doza: – Doza iniţială: 0,5 mg - 1,0 mg de 3 ori pe zi, administrată oral – Creştere graduală la fiecare 2 săptămâni cu câte 0,5 mg/dose, până la doza maximă tolerată, fără a depăşi 2,5 mg x 3/zi – Monitorizare atentă a tensiunii arteriale sistemice (TAS ≥ 95 mmHg) Precauţii speciale: – Nu se administrează în asociere cu Sildenafil sau alţi PDE-5i – Tratamentul cu PDE-5i trebuie oprit cu 24-72 h înaintea iniţierii Riociguat – Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice şi renale – Evaluarea eficienţei şi tolerabilităţii la 3 luni de la iniţiere Contraindicaţii: – ciroza hepatică Child Pugh C; – insuficienţă renală cu clearance la creatinină < 30 ml/h; – tratament cu inhibitori de fosfodiesterază 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil); – boala veno-ocluzivă; – hemoptizii masive în antecedente; – sarcină - datorită efectelor teratogene; – hipersensibilitate la Rociguat; – administrarea concomitentă cu nitraţi sau cu donori de oxid nitric (cum este nitratul de amil) în orice formă, inclusiv droguri recreaţionale. – Administrarea concomitentă cu alţi stimulatori ai guanilat ciclazei solubile Justificare clinică: Siguranţa şi farmacocinetica Riociguat au fost evaluate într-un studiu multicentric pediatric (PATENT- CHILD), demonstrând o bună tolerabilitate şi absenţa reacţiilor adverse severe, la pacienţi cu greutate > 50 kg, în terapia combinată cu ARE. B. PENTRU ADULŢI Indicaţii terapeutice În monoterapie sau în combinaţie cu antagonişti ai receptorilor pentru endotelină pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională II sau III OMS şi la pacienţii adulţi cu hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică Diagnostic Pacienţii diagnosticaţi cu hipertensiune arterială pulmonară conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Cardiologie în 2015, ceea ce presupune efectuarea unor investigaţii paraclinice obligatorii, necesare indicaţiei terapeutice, reprezentate de: 1. radiografie toracică standard; 2. EKG; 3. ecografie cardiacă transtoracică; 4. cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator - de preferat cu NO inhalator), cu măsurarea valorilor presionale (pulmonare - în special PAPm, capilară), debit şi rezistenţe vasculare pulmonare; 5. explorare funcţională respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară - DLCO); 6. tomografie computerizată torace cu substanţă de contrast cu cupe fine pentru selecţia pacienţilor cu HTP Cronică Postembolică şi a posibilei indicaţii de trombendarterectomie; 7. test de mers 6 minute; 8. SaO2 în repaus şi la efort; 9. Acolo unde există posibilitatea, se recomandă efectuarea de testare cardiopulmonară de efort şi testare BNP/NTproBNP; 10. Investigaţii necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinzând probe imunologice, de evaluare a coagulabilităţii, serologii virale etc. Criterii de includere: – HTAP idiopatică/familială – HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă, boală mixtă de ţesut conjunctiv, sindrom Sjogren) – Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică inoperabilă – Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică persistentă sau recurentă după tratament chirurgical Criterii de excludere: – Pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de hipertensiune venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013) – Pacienţii cu boli pulmonare cronice severe, însoţite de insuficienţă respiratorie cronică (Grup III Nice 2013)' – Contraindicaţii la Riociguat – Alergie sau intoleranţă la Riociguat – Pacienţi cu tensiunea arterială sistolică < 96 mmHg la începerea tratamentului Tratament: Doze şi monitorizarea tratamentului 1. Iniţierea tratamentului cu Riociguat - Tratamentul cu Riociguat se iniţiază în doze de 1 mg x 3 pe zi, ulterior cu creştere progresivă lentă, cu 0,5 mg x 3/zi la fiecare două săptămâni, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale sistemice, TAS ≥ 95 mmHg şi absenţa semnelor sau simptomele compatibile cu hipotensiunea arterială. – Doza terapeutică ţintă este 2,5 mg x 3/zi (doza maximă), efecte benefice fiind observate de la 1,5 mg x 3/zi. – În orice moment al fazei de iniţiere dacă se constată TAS < 95 mmHg ori semne sau simptome de hipotensiune arterială sistemică, doza trebuie scăzută cu 0,5 mg x 3/zi. 2. Doza de întreţinere cu Riociguat - Doza de întreţinere reprezintă doza maximă tolerată de pacient, nu mai mare de 2,5 mg x 3/zi. – Pe toată durata tratamentului cu Riociguat, dacă se constată TAS < 95 mmHg ori semne sau simptome de hipotensiune arterială sistemică, doza trebuie scăzută cu 0,5 mg x 3/zi. – Dacă tratamentul cu Riociguat este întrerupt pe o durată de timp mai mare de 3 zile, reluarea se va face progresiv, conform schemei de iniţiere, până la doza maxim tolerată. Oprirea tratamentului cu Riociguat – decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Riociguat, contrar indicaţiei medicale; – decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Riociguat în cazul intoleranţei la tratament sau complianţei foarte scăzute Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Riociguat datorită unui posibil efect de rebound. Contraindicaţii – ciroza hepatică Child Pugh C; – insuficienţă renală cu clearance la creatinină < 30 ml/h; – tratament cu inhibitori de fosfodiesterază 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil); – boala veno-ocluzivă; – hemoptizii masive în antecedente; – sarcină - datorită efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vârstă fertilă se recomandă folosirea unei metode de contracepţie cu index Pearl < 1. – hipersensibilitate la Rociguat; – administrarea concomitentă cu nitraţi sau cu donori de oxid nitric (cum este nitratul de amil) în orice formă, inclusiv droguri recreaţionale Prescriptori Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară." 12. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 9 cod (J05AP): HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATA CU VHC-MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERON-FREE) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 9 cod (J05AP): HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHC - MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERON-FREE) DCI: SOFOSBUVIR + VELPATASVIR (Epclusa) DCI: GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR (Maviret) I. PACIENŢII ADULŢI CU HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU FIBROZĂ ABSENTĂ PÂNĂ LA SEVERĂ (FO - F3) 1. Criterii de includere a) Pacienţi naivi (fără tratamente antivirale anterioare cu peg-interferon în asociere cu Ribavirina) cu hepatită cronică cu fibroză F0, F1, F2, F3 b) Pacienţi care au fost în tratament antiviral anterior (experimentaţi) cu peg-interferon + Ribavirină - cu fibroză F0, F1 şi F2, F3 c) Pacienţi cu coinfectie VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele regionale HIV/SIDA de către medici specialişti boli infecţioase). d) Pacienţi cu coinfecţie VHB-VHC - Pacienţii cu coinfecţie VHB confirmată la iniţierea tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă, - dacă pacientul îndeplineşte criteriile de terapie VHB (conform protocol CNAS/MS), se începe concomitent şi tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleaşi criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întruneşte criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC e) Pacienţii cu hepatocarcinom şi infecţie cronică VHC fără ciroză hepatică eligibili pentru tratament potenţial curativ (rezecţie sau ablaţie) vor fi trataţi cu medicamente antivirale directe după finalizarea tratamentului pentru hepatocarcinom. Pacienţii cu hepatocarcinom şi infecţie cronică VHC listaţi pentru transplant hepatic pot fi trataţi antiviral înainte sau după transplantul hepatic cu medicamente pangenotipice f) Pacienţi cu afecţiuni maligne extrahepatice pot fi trataţi, după evaluare imagistică şi acordul specialistului oncolog/hematolog. 2. Evaluarea pre-terapeutică a) Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin - Testul de evaluare a fibrozei APRI (AST to Platelet Ratio Index)*sau – Testul FIB-4 – Elastografie hepatică (Fibroscan sau alte determinări) sau – Fibromax sau – PBH * În cazul în care APRI este peste 0,50 se recomandă evaluarea gradului de fibroză şi prin una din celelalte metode * În cazul în care FIB-4 este peste 1,30 se recomandă evaluarea gradului de fibroză şi prin una din celelalte metode Gradul de fibroză hepatică se determină doar dacă medicul curant apreciază că este necesar pentru includerea corectă a pacientului în tratament şi alegerea schemei terapeutice şi a duratei optime a acesteia. Vor fi luate în considerare şi determinările anterioare sau curente care arată absenţa fibrozei (F0) sau existenţa fibrozei F1 sau F2 sau F3 ( PBH sau Fibroscan sau alte metode de elastografie hepatică sau Fibromax) dar nu mai vechi de 2 ani. b) Determinarea cantitativă a ARN-VHC (ARN VHC peste limita de detecţie ≥15UI/ml). Tratamentul este indicat indiferent de valoarea ARN VHC . (se ia în considerare şi o determinare anterioară (maxim 12 luni) c) anticorpi anti HCV pozitivi. Poate fi luată în considerare şi o determinare anterioară. d) Transaminazele serice (ALT, AST) e) Hemograma f) Creatinina serică (la pacienţii cu insuficienţă renală cronică este necesară şi rata de filtrare glomerulară); g) Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor) h) ecografie abdominală 3. Criterii de excludere/contraindicaţii a) Comorbidităţile extra-hepatice severe care implică o durată de viaţă limitată b) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Epclusa, Maviret 4. Tratament cu una dintre următoarele opţiuni-posologie: 1. Epclusa: 1 cp/pe zi cu sau fără alimente sau 2. Maviret: 3 cp/odată pe zi cu alimente 5. Durata tratamentului (săptămâni): Pacienţii naivi şi experimentaţi ● EPCLUSA - 12 săptămâni ● MAVIRET - 8 săptămâni * La pacienţii experimentaţi cu genotip 3 identificat tratamentul cu MAVIRET se efectuează 16 săptămâni 6. Monitorizarea tratamentului În timpul tratamentului Pacienţii cu infecţie ocultă VHB (Ag HBs negativ, Ac anti HBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi monitorizaţi lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT, AST (lunar). Dacă pe parcursul monitorizării se constată creşterea transaminazelor, (sau lipsa de normalizare dacă anterior erau crescute) se va repeta Ag HBs şi DNA VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare. La terminarea tratamentului: Transaminazele serice, Hemograma La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului Viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHC 7. Criterii de evaluare a rezultatului terapiei a) Răspuns virusologic susţinut (RVS-12): - ARN-VHC nedetectabil sau sub limita de cuantificare a laboratorului la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului b) Eşec terapeutic: ARN-VHC detectabil, peste limita de cuantificare a laboratoruluI la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. 8. Prescriptori Medicii în specialitatea gastroenterologie şi medicii în specialitatea boli infecţioase, aflaţi în relaţii contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeş, Bucureşti, Bacău, Bihor, Bistrita Năsăud, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Giurgiu, Hunedoara, Iaşi, Mureş, Prahova, Satu-Mare, Sibiu, Timiş, Suceava, Vaslui, Vâlcea, şi CAS AOPSNAJ II. PACIENŢII ADULŢI CU HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU CIROZĂ COMPENSATĂ - scor Child - Pugh A 1. Criterii de includere a) Pacienţi naivi (fără tratamente antivirale anterioare pe bază de peg-interferon ) cu fibroză F4 ( ciroză compensată Child - Pugh A). b) Pacienţi experimentaţi (tratamente antivirale anterioare cu peg-interferon +Ribavirină ) cu F4 (ciroză compensată Child - Pugh A). Pacienţii cu coinfecţie VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele regionale HIV/SIDA de către medici specialişti boli infecţioase, cei care monitorizează şi terapia antiretrovirală a pacienţilor cu infecţie HIV). c) Pacienţii cu coinfecţie VHC-VHB Pacienţii cu coinfecţie VHB confirmată la iniţierea tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă, - dacă pacientul îndeplineşte criteriile de terapie VHB (conform protocol CNAS/MS), se începe concomitent şi tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleaşi criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întruneşte criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC. d) Pacienţii cu hepatocarcinom şi infecţie cronică VHC cu ciroză hepatică compensată eligibili pentru tratament potenţial curativ (rezecţie sau ablaţie) vor fi trataţi cu medicamente antivirale directe după finalizarea tratamentului pentru hepatocarcinom. Pacienţii cu hepatocarcinom şi infecţie cronică VHC listaţi pentru transplant hepatic pot fi trataţi antiviral înainte sau după transplantul hepatic cu medicamente pangenotipice, conform RCP produs. e) Pacienţii cu afecţiuni maligne extrahepatice pot fi trataţi, după evaluare imagistică şi acordul specialistului oncolog/hematolog. 2. Evaluarea pre-terapeutică a) Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin: - Testul de evaluare a fibrozei APRI (AST to Platelet Ratio Index)* sau – Testul FIB-4 – Elastografie hepatică (Fibroscan sau alte determinări) sau – Fibromax sau – PBH * În cazul în care APRI este peste 0,50 se recomandă evaluarea gradului de fibroză şi prin una din celelalte metode * În cazul în care FIB-4 este în intervalul 1,30-3,25 se recomandă evaluarea gradului de fibroză şi prin una din celelalte metode Gradul de fibroză hepatică se determină doar dacă medicul curant apreciază că este necesar pentru includerea corectă a pacientului în tratament şi alegerea schemei terapeutice şi a duratei optime a acesteia. Vor fi luate în considerare şi determinările anterioare sau curente care arată existenţa fibrozei F4 (PBH sau Fibroscan sau alte metode de elastografie hepatică sau Fibromax) dar nu mai vechi de 2 ani. Atunci când ciroza este evidentă (clinic,imagistic) sau sunt prezente semnele hipertensiunii portale (varice esofagiene) - evaluarea gradului fibrozei nu mai este necesară. b) ARN-VHC (peste limita de detecţie ≥15UI/ml) - indiferent de valoare. (se ia în considerare şi o determinare anterioară (maxim 12 luni) c) anticorpi anti HCV pozitivi. Poate fi luată în considerare şi o determinare anterioară. d) Transaminazele serice (ALT, AST) - indiferent de valoare e) Hemograma f) Albumina serică g) Bilirubina h) TP (INR) i) Alfa-fetoproteina; în cazul în care nivelul seric al AFP depăşeşte 50 ng/ml, se recomandă examen CT sau IRM abdomen cu substanţă de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului j) Creatinina serică (la pacienţii cu insuficienţă renală cronică este necesară şi rata de filtrare glomerulară); k) Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT şi/sau RMN cu substanţă de contrast) l) Endoscopia digestivă superioară (varice esofagiene, risc de sângerare, gastropatie portal-hipertensivă) m) Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc) impun consultarea şi evaluarea contraindicaţiilor din punct de vedere al specialităţii respective pentru introducerea tratamentului antiviral. n) Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor sau http//www.hepdruginteractions.org). o) Genotiparea (optionala) - poate fi efectuată la recomandarea medicului prescriptor, în funcţie de încadrarea pacientului într-o grupa de risc de a prezenta alt genotip decât 1 B şi în funcţie de schema terapeutică ce urmează a fi recomandată. 3. Criterii de excludere/contraindicaţii a) Cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică, peritonită bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, scorul Child-Pugh> 6 puncte b) Comorbidităţile extra-hepatice care implică o durată de viaţă limitată c) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Epclusa, Maviret 4. Tratament cu una dintre următoarele opţiuni-posologie: 1. Epclusa: 1cp/zi cu sau fără alimente sau 2. Maviret: 3 cp/odată pe zi cu alimente 5. Durata tratamentului (săptămâni): a) Pacienţii naivi ● EPCLUSA - 12 săptămâni ● MAVIRET - 8 săptămâni * Pentru EPCLUSA trebuie luată în considerare adăugarea Ribavirinei la pacienţii cu genotip 3 identificat. La utilizarea în asociere cu ribavirină, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentul prescris. b) Pacienţii experimentaţi: ● EPCLUSA - 12 săptămâni ● MAVIRET - 12 săptămâni * Pacienţii experimentaţi cu genotip 3 identificat trebuie trataţi cu MAVIRET 16 săptămâni * Pentru EPCLUSA trebuie luată în considerare adăugarea Ribavirinei la pacienţii cu genotip 3 identificat. La utilizarea în asociere cu ribavirină, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentul prescris 6. Monitorizarea tratamentului În timpul tratamentului Pacienţii cu infecţie ocultă VHB (Ag HBs negativ, Ac anti HBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi monitorizaţi lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT, AST lunar. Dacă pe parcursul monitorizării se constată creşterea transaminazelor (sau lipsa de normalizare dacă anterior erau crescute), se va repeta Ag HBs şi DNA VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare. La sfârşitul tratamentului (săptămâna 12) evaluare biochimică: ALT, AST şi analizele pe baza căruia se calculează scorul Child (F4). La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului: Viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHC Notă: Pacienţii cu ciroză compensată (F4) vor fi evaluaţi ulterior la fiecare 6 luni biochimic şi ecografic, conform recomandărilor ghidurilor de specialitate (riscul de decompensare, de HDS şi HCC deşi mai redus, se menţine) 7. Criterii de evaluare a rezultatului tratamentului a) Răspuns viral susţinut (RVS-12): - ARN-VHC nedetectabil sau sub limita de cuantificare a laboratorului la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului b) Eşec terapeutic: ARN-VHC detectabil, peste limita de cuantificare a laboratorului, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. 8. Prescriptori Medicii în specialitatea gastroenterologie şi medicii în specialitatea boli infecţioase, aflaţi în relaţii contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeş, Bucureşti, Bacău, Bihor, Bistrita Năsăud, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Giurgiu, Hunedoara, Iaşi, Mureş, Prahova, Satu-Mare, Sibiu, Timiş, Suceava, Vaslui, Vâlcea, şi CAS AOPSNAJ III. CATEGORII SPECIALE DE PACIENŢI ADULŢI INFECTAŢI CU VIRUSUL HEPATITIC C A. Pacienţi cu ciroză hepatică decompensată (clasa Child B sau C) şi pacienţi cu ciroză hepatică compensată cu episoade de decompensare în antecedente ● Epclusa 1cp/zi,+RIBAVIRINA* 1000 mg/zi pentru greutate <75 kg, respectiv 1200 mg/zi pentru greutate ≥ 75 kg, 12 săptămâni ** * La pacienţii cu scor Child C se administrează iniţial RIBAVIRINĂ 600 mg/zi şi se creşte progresiv în acord cu toleranţa pacientului, conform RCP produs. ** la pacienţii cu contraindicaţie sau intoleranţă la ribavirina tratamentul cu EPCLUSA 1 cp/zi se efectuează 24 săptămâni Notă. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical şi medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 şi 8 de la cap II. B. Pacienţi cu infecţie cronică VHC şi afectare renală severă (eGFR<30 ml/min/1.73 mp) şi cei hemodializaţi B.1. Pacienţi cu hepatită cronică VHC fibroză F0-F3 sau ciroză compensată şi afectare renală severă (eGFR<30 ml/min/1.73 mp) şi cei hemodializaţi - Maviret fără ajustarea dozei şi posologiei prevăzută la cap I pct. 4 şi 5 şi cap II pct. 4 şi 5 – Epclusa fără ajustarea dozei şi posologiei prevăzută la cap I pct. 4 şi 5 şi cap II pct. 4 şi 5, doar în situaţia în care nu sunt disponibile alte opţiuni de tratament relevante B.2. Pacienţi cu ciroză hepatică decompensată (clasa Child Pugh B sau C) şi afectare renală severă (eGFR<30 ml/min/1.73 mp) şi cei hemodializaţi - Epclusa fără ajustarea dozei şi posologiei prevăzută la cap I pct. 4 şi 5 şi cap II pct. 4 şi 5, Nota. La pacienţii cu afectare renală severă (inclusiv hemodializa) care necesită administrare de Ribavirina, se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informaţiile privind ajustarea dozei. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical şi medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 şi 8 de la cap I sau cap II, după caz, cu precizarea faptului că, iniţierea şi monitorizarea tratamentului include efectuarea lunară a clearance-ului la creatinină, indiferent de regimul terapeutic, şi după caz, medicul prescriptor poate recurge la consultul nefrologic dacă situaţia o impune, având în vedere contraindicaţiile şi interacţiunile medicamentoase potenţiale. C. Pacienţi cu transplant hepatic - Epclusa: ● 1cp/zi, 12 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată - scor Child - Pugh A). Se poate lua în considerare adăugarea Ribavirinei la pacienţii cu genotip 3. ● 1cp/zi,+RIBAVIRINA (se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informaţiile privind doza), 12 săptămâni (ciroză hepatică decompensată - clasa Child B sau C). – Maviret - 3 cp/zi, 12 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată - scor Child - Pugh A). Trebuie luată în considerare o durată a tratamentului de 16 săptămâni la pacienţii experimentaţi, cu genotip 3 Notă. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical şi medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 şi 8 de la cap I sau cap II, după caz cu precizarea faptului că, monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu medicul curant din centrul care se ocupă de monitorizarea post-transplant. D. Pacienţi cu transplant renal - Maviret 3 cp/zi, 12 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată - scor Child - Pugh A). Trebuie luată în considerare o durată a tratamentului de 16 săptămâni la pacienţii experimentaţi cu genotip 3. Notă. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical şi medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 şi 8 de la cap I sau cap II, după caz cu precizarea faptului că, monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu medicul curant din centrul care se ocupă de monitorizarea post-transplant. E. Pacienţi reinfectaţi cu VHC Reinfecţia cu VHC se defineşte ca reapariţia ARN VHC la peste 24 de săptămâni de la obţinerea RVS (ARN VHC nedetectabil la 12 săptămâni după terminarea oricărui tip de tratament antiviral cu antivirale directe sau bazat pe Peg-IFN). Reinfecţia este întâlnită la următoarele categorii de persoane cu risc crescut: - utilizatorii de droguri intravenoase, – pacienţii HIV pozitivi, – persoanele care au contacte sexuale cu parteneri multipli, necunoscuţi sau contacte sexuale neprotejate (în special bărbaţii care au contacte sexuale cu alţi bărbaţi) – persoane cu expuneri nosocomiale (după transfuzii, intervenţii chirurgicale, intervenţii dentare sângerânde, hemodializă, proceduri medicale ce implică utilizarea acelor), – utilizarea aceluiaşi instrumentar pt diverse proceduri nonmedicale - (ex. piercing, tatuaje, manichiură), – persoane cu risc profesional (personalul medical, pompieri, poliţişti etc.), – persoane instituţionalizate (ex. deţinuţi) Având în vedere importanţa profilaxiei reinfecţiei, medicii prescriptori vor informa pacienţii de la momentul primei terapii antivirale asupra riscului de reinfecţie, ca şi asupra mijloacelor de prevenire a reinfectării în funcţie de categoria de risc la care aceştia se încadrează, pacientul luând la cunoştinţă prin semnarea consimţământului informat. Persoanele încadrate în aceste categorii cu reinfecţie VHC documentată de medicul curant (ARN VHC detectabil la peste 24 de săptămâni de la obţinerea RVS) au indicaţie de retratament. Retratamentul se va efectua cu medicaţie pangenotipică conform recomandărilor din protocol (evaluare pre-terapeutică, posologie, durata tratament, monitorizare şi criterii de evaluare a rezultatului medical). CATEGORII DE PACIENŢI PEDIATRICI - COPII ŞI ADOLESCENŢI CU VÂRSTA CUPRINSĂ ÎNTRE 3 ŞI < 18 ANI CU INFECŢIE CU VHC ELIGIBILI 1. Pentru pacienţii pediatrici criteriile de includere, evaluarea pre-terapeutică, criteriile de excludere, contraindicaţiile, monitorizarea tratamentului şi criteriile de evaluare a rezultatului medical sunt conform pct. 1, 2, 3, 6 şi 7 de la cap I 2. Contraindicaţiile specifice pentru pacienţii pediatrici sunt legate de aprobarea tipul de medicaţie antivirală cu acţiune directă pentru vârsta pediatrică 3. Genotiparea rămâne o decizie a medicului prescriptor şi ţine cont de factorii de risc asociaţi infecţiei VHC. Tratament, durata de administrare 1. Pacienţi cu fibroză F0-F3 naivi şi experimentaţi la tratamentul cu interferon şi pacienţi cu ciroză hepatică compensată scor Child A naivi la tratamentul cu interferon - COMBINAŢII SOFOSBUVIR+ VELPATASVIR (Epclusa), 12 săptămâni - pentru categoria de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 18 ani - doze conform tabelului Epclusa (Combinaţia Sofosbuvir+ Velpatasvir ) - doze conform tabelului
┌──────────┬───────────────────────────┐
│Greutate │SOFOSBUVIR+ VELPATASVIR │
│(kg) │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│≥ 30 │1 tb/zi (400mg + 100 mg) 12│
│ │săptămâni │
├──────────┼───────────────────────────┤
│17-30 │200mg/50mg*- 12 săptămâni │
└──────────┴───────────────────────────┘
*modalitatea de administrare a dozei va fi decisa de medicul prescriptor – COMBINAŢII GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR (Maviret), 3 cp/zi odată pe zi în timpul mesei - pentru categoria de pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, 8 săptămâni pentru oricare genotip cu excepţia genotipului 3; pentru pacienţii adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani fără ciroză compensată experimentaţi la tratamentul cu interferon şi genotip 3, 3 cp/zi odată pe zi în timpul mesei, 16 săptămâni 2. Pacienţi cu ciroză hepatică compensată scor Child A experimentaţi la tratamentul cu interferon - COMBINAŢII SOFOSBUVIR + VELPATASVIR (Epclusa) 1cp/zi, 12 săptămâni - pentru categoria de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 18 ani - doze conform tabelului de la pct. 1 – COMBINAŢII GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR (Maviret), 3 cp/zi odată pe zi în timpul mesei - pentru categoria de pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, 12 săptămâni pentru oricare genotip cu excepţia genotipului 3; pentru pacienţii adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani cu ciroză compensată experimentaţi la tratamentul cu interferon şi genotip 3, 3 cp/zi odată pe zi în timpul mesei, 16 săptămâni 3. Pacienţi infectaţi VHC posttransplant hepatic, ● COMBINAŢII SOFOSBUVIR + VELPATASVIR (Epclusa) 1cp/zi, 12 săptămâni - pentru categoria de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 18 ani - doze conform tabelului de la pct. 1 ● COMBINAŢII GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR (Maviret), 3 cp/zi odată pe zi în timpul mesei - pentru categoria de pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, 12 săptămâni la orice genotip cu excepţia genotipului 3 şi 16 săptămâni pentru genotip 3 Pentru pacienţii infectaţi VHC posttransplant hepatic, monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu medicul curant din centrul care se ocupă de monitorizarea post-transplant. PRESCRIPTORI Medicii pediatri cu supraspecializare/competenţă/atestat în gastroenterologie pediatrică, medicii din specialitatea gastroenterologie pediatrică şi medicii din specialitatea boli infecţioase aflaţi în relaţii contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeş, Bucureşti, Bacău, Bihor, Bistriţa Năsăud, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Giurgiu, Hunedoara, Iaşi, Mureş, Prahova, Satu Mare, Sibiu, Timiş, Suceava, Vaslui, Vâlcea şi CASA OPSNAJ." ---- 
