Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Email RSS Trimite prin Yahoo Messenger pagina:   ANEXĂ din 14 ianuarie 2021  privind modificarea şi completarea anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008     Twitter Facebook
Cautare document
Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!
X

 ANEXĂ din 14 ianuarie 2021 privind modificarea şi completarea anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008

EMITENT: Ministerul Sănătăţii
PUBLICAT: Monitorul Oficial nr. 51 bis din 18 ianuarie 2021
──────────
        Conţinută de ORDINUL nr. 14 din 14 ianuarie 2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 51 din 18 ianuarie 2021.
──────────
                                MODIFICĂRI ŞI COMPLETĂRI
             la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al
                 preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate
    nr. 1.301/500/2008
    1. După poziţia 305 se introduc 13 noi poziţii, poziţiile 306-318, cu următorul cuprins:
    "

┌───────┬──────────┬───┬────────────────┐
│NR. │COD │TIP│DENUMIRE │
│ANEXĂ │PROTOCOL │ │ │
├───┬───┼──────────┼───┼────────────────┤
│1. │306│A16AB03 │DCI│AGALSIDASUM ALFA│
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│2. │307│B01AX07 │DCI│CAPLACIZUMABUM │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│3. │308│L01XE50 │DCI│ABEMACICLIBUM │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│ │ │ │ │IRINOTECANUM │
│4. │309│L01XX19 │DCI│(ONIVYDE │
│ │ │ │ │PEGYLATED │
│ │ │ │ │LIPOSOMAL) │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│5. │310│L01XC28 │DCI│DURVALUMABUM │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│6. │311│N07XX12 │DCI│PATISIRANUM │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│7. │312│L01XC11-17│DCI│DCI NIVOLUMAB + │
│ │ │ │ │DCI IPILIMUMAB │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│ │ │ │ │COMBINAŢII │
│8. │313│C10BA05 │DCI│(EZETIMIBUM + │
│ │ │ │ │ATORVASTATINUM) │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│ │ │ │ │COMBINAŢII │
│9. │314│C10BX13 │DCI│(ROSUVASTATINUM │
│ │ │ │ │+ PERINDOPRILUM │
│ │ │ │ │+ INDAPAMIDUM) │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│ │ │ │ │COMBINAŢII │
│10.│315│A04AA55 │DCI│(NETUPITANTUM + │
│ │ │ │ │PALONOSETRONUM) │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│11.│316│J01XB01 │DCI│COLISTIMETAT DE │
│ │ │ │ │SODIU │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│12.│317│D11AH05 │DCI│DUPILUMABUM │
├───┼───┼──────────┼───┼────────────────┤
│ │ │ │ │COMBINAŢII │
│13.│318│A10BD15 │DCI│(DAPAGLIFLOZINUM│
│ │ │ │ │+ METFORMINUM) │
└───┴───┴──────────┴───┴────────────────┘

"

    2. În tabel, poziţiile 63, 87, 104, 105, 106, 108, 232 şi 263, se modifică şi va avea următorul cuprins:
    "

┌──────┬──────────┬───┬──────────────────┐
│NR. │COD │TIP│DENUMIRE │
│ANEXĂ │PROTOCOL │ │ │
├──┬───┼──────────┼───┼──────────────────┤
│ │ │ │ │TUMORI │
│ │ │ │ │NEUROENDOCRINE - │
│1.│63 │H006C │DCI│TRATAMENT CU │
│ │ │ │ │ANALOGI DE SOM │
│ │ │ │ │ATOSTATINĂ │
├──┴───┴──────────┴───┴──────────────────┤
│........................... │
├──┬───┬──────────┬───┬──────────────────┤
│ │ │ │ │RITUXIMABUM │
│2.│87 │L014C │DCI│(original şi │
│ │ │ │ │biosimilar) │
├──┴───┴──────────┴───┴──────────────────┤
│........................... │
├──┬───┬──────────┬───┬──────────────────┤
│ │ │ │ │ARTRITA IDIOPATICĂ│
│ │ │ │ │JUVENILĂ - AGENŢI │
│ │ │ │ │BIOLOGICI: │
│3.│104│L039M │DCI│ADALIMUMABUM**1, │
│ │ │ │ │ETANERCEPTUM**1, │
│ │ │ │ │ABATACEPTUM**1, │
│ │ │ │ │TOCIL1ZUMABUM**1, │
│ │ │ │ │GOLIMUMABUM**1 │
├──┼───┼──────────┼───┼──────────────────┤
│ │ │ │ │ARTROPATIA │
│ │ │ │ │PSORIAZICĂ - │
│ │ │ │ │AGENŢI BIOLOGICI │
│ │ │ │ │ADALIMUMABUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │ │ │CERTOLIZUMABUM**1,│
│4.│105│L040M │DCI│ETANERCEPTUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │ │ │GOLIMUMABUM**1, │
│ │ │ │ │INFLIXIMABUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │ │ │SECUKINUMABUM**1, │
│ │ │ │ │IXEKIZUMABUM**1 │
├──┼───┼──────────┼───┼──────────────────┤
│ │ │ │ │SPONDILOARTRITA │
│ │ │ │ │AXIALĂ, INCLUSIV │
│ │ │ │ │SPONDILITA │
│ │ │ │ │ANCHILOZANTĂ – │
│ │ │ │ │AGENŢI BIOLOGICI: │
│ │ │ │ │ADALIMUMABUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │ │ │BIOSIMILAR), │
│5.│106│L041M │DCI│GERTOLIZUMABUM**1,│
│ │ │ │ │ETANERCEPTUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │ │ │GOLIMUMABUM**1, │
│ │ │ │ │INFLIXIMABUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │ │ │SECUKINUMABUM**1 │
├──┴───┴──────────┴───┴──────────────────┤
│.............................. │
├──┬───┬──────────┬───┬──────────────────┤
│ │ │ │ │POLIARTRITA │
│ │ │ │ │REUMATOIDĂ - │
│ │ │ │ │AGENŢI BIOLOGICI: │
│ │ │ │ │INFLIXIMABUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │ │ │ETANERCEPTUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │ │ │ADALIMUMABUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│6.│108│L043M │DCI│BIOSIMILAR), │
│ │ │ │ │GOLIMUMABUM**1, │
│ │ │ │ │CERTOLIZUMABUM**1,│
│ │ │ │ │RITUXIMABUM**1 │
│ │ │ │ │(ORIGINAL ŞI │
│ │ │ │ │BIOSIMILAR), │
│ │ │ │ │TOCILIZUMABUM**1, │
│ │ │ │ │ABATACEPTUM**1 ŞI │
│ │ │ │ │A REMISIVE │
│ │ │ │ │SINTETICE ŢINTITE:│
│ │ │ │ │BARICITINIB**1, │
│ │ │ │ │TOFACITINIB**1 │
├──┴───┴──────────┴───┴──────────────────┤
│............................ │
├──┬───┬──────────┬───┬──────────────────┤
│7.│232│L01XE23-25│DCI│DCI DABRAFENIBUM +│
│ │ │ │ │DCI TRAMETINIBUM │
├──┴───┴──────────┴───┴──────────────────┤
│........................... │
├──┬───┬──────────┬───┬──────────────────┤
│ │ │ │ │LUPUS ERITEMATOS │
│8.│263│L04AA26 │DCI│SISTEMIC - AGENŢI │
│ │ │ │ │BIOLOGICI: │
│ │ │ │ │BELIMUMABUM** │
└──┴───┴──────────┴───┴──────────────────┘

"

    3. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 2 cod (A002C): DCI PALONOSETRONUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 2 cod (A002C): DCI PALONOSETRONUM
    I. Definiţia afecţiunii: EMESIS indus de chimioterapie: simptome acute de greaţă şi vărsătură asociate chimioterapiei înalt şi moderat emetogene
    II. Stadializarea afecţiunii: EMESIS-UL
        ● Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei)
        ● Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie)
        ● Cu debut tardiv (apărut între 24 h şi 120 h postchimioterapie)
    III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
    - vârsta: peste 18 ani
    – tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt şi moderat emetogene
    IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
    - doza: administrare unică - o doză de palonosetron este de 0,25 mg, intravenos, în bolus, cu 30 de minute înainte de începerea chimioterapiei sau
    – Se administrează oral 500 micrograme de palonosetron cu aproximativ o oră înainte de începerea chimioterapiei.
    – nu este necesară ajustarea sau scăderea dozelor
    – studiile clinice au demonstrat siguranţa utilizării până la 9 cicluri de chimioterapie
    V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
    - parametrii clinici:
        ● răspuns complet (fără emeză şi fără medicaţie de urgenţă)
        ● control complet (răspuns complet şi nu mai mult de greaţă uşoară)
        ● fără greaţă (conform Scala Likert)
    – parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron (Aloxi), nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale şi EKG.
    – periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituite
    VI. Criterii de excludere din tratament:
    - Reacţii adverse severe
    – Comorbidităţi - nu este cazul
    – Non-responder: nu există criterii de excludere/renunţare la medicaţie antiemetică la pacienţii care prezintă emeza refractară la tratament şi necesită medicaţie de urgenţă
    – Non-compliant - nu se aplică
    VII. Reluare tratament (condiţii) - NA
    VIII. Prescriptori: Medici din specialităţile oncologie medicală şi oncologic hematologică"

    4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (A014E): DCI AGALSIDASUM BETA se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (A014E): DCI AGALSIDASUM BETA
    I. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ
    1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt:
    - Renale: protemurie, disfuncţii tabulare, insuficienţă renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4 - 5);
    – Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă;
    – Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranţă la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;
    – Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, greţuri, vomă, saţietate precoce;
    – ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală brusc instalată, acufene, vertij
    – Pulmonare: tuse, disfuncţie ventilatorie obstructivă;
    – Cutanate: angiokeratoame;
    – Oculare: opacităţi corneene (cornea verticillata), cristalininene, modificări vasculare retininene;
    – Osoase: osteopenie, osteoporoză.
    2. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry:
    - subiecţi de sex masculin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasmă şi leucocite.
    – subiecţi de sex feminin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasmă şi leucocite şi/sau mutaţie la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.
        Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul de substituţie enzimatică pacienţii cu diagnostic cert de boală Fabry.
    3. Indicaţiile terapiei de substituţie enzimatică în boala Fabry (anexa 1):
    - bărbaţi (> 16 ani): după confirmarea diagnosticului de boală Fabry;
    – băieţi: în prezenţa de manifestări semnificative*) sau la asimptomatici, după vârsta de 10 - 13 ani;
    – subiecţi de sex feminin (toate vârstele): monitorizare; se instituie terapia în prezenţa de manifestări semnificative*) sau dacă este documentată progresia afectărilor de organ.
        *) manifestări semnificative sunt considerate: acroparestezii cronice rezistente la tratamentul convenţional, proteinurie persistentă peste 300 mg/24 ore, filtrare glomerulară scăzută sub 80 ml/min/1,73 mp, afectare cardiacă semnificativă clinic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii în antecedente, sau modificări ischemice cerebrale la RMN.
    4. Obiectivele terapiei de substituţie enzimatică: ameliorarea simptomatologiei şi prevenirea complicaţiilor tardive ale bolii Fabry (anexa 1, anexa 2).
    II. STABILIREA SCHEMEI DE TRATAMENT PRIN SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ LA PACIENŢII CU BOALĂ FABRY
        Tratamentul se face cu medicamentul agalsidasum beta care se administrează în perfuzie intravenoasă lentă la fiecare 2 săptămâni (2 administrări pe lună), în doză de 1 mg/Kg corp; rata de administrare la primele perfuzii nu trebuie să depăşească 15 mg agalsidasum beta/oră.
        Durata tratamentului de substituţie enzimatică este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieţii.
        Pacienţii care au fost trataţi cu terapia de înlocuire cu enzima Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) pentru boala Fabry pot fi mutaţi pe tratamentul cu Agalsidaza beta, dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum alfa conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
        Pacienţii care prezintă o mutaţie sensibilă ("amenable mutation") şi care au fost trataţi cu saperon farmacologic, Migalastat, pentru boala Fabry pot fi mutaţi pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta, dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Migalastat conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
        Pacienţii care prezintă o mutaţie sensibilă ("amenable mutation") şi care au fost trataţi cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta saperon farmacologic pot fi mutaţi pe tratamentul cu Migalastat, pentru boala Fabry, dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidaza alfa sau Agalsidaza beta conform criteriilor din protocoalele pentru aceste medicamente sau este motivată de preferinţa medicului sau pacientului pentru terapie orală.
    III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ (anexa 1, anexa 2)
    1. Lipsa de complianţă la tratament sau la evaluarea periodică
    2. Reacţii adverse severe la medicament
    IV. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALA FABRY LA INIŢIEREA ŞI PE PARCURSUL TERAPIEI DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ

┌──────────────────┬────────────────┬──────────────┐
│ │Obiective, │Periodicitatea│
│Evaluare │criterii şi │evaluării, │
│ │mijloace │Recomandări │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Date demografice│iniţial │
│ │Activitatea │iniţial │
│ │enzimatică │iniţial │
│ │Genotip │iniţial, la │
│Generală │Anamneza şi ex. │fiecare 6 │
│ │clinic obiectiv │luni*) │
│ │(greutate, │iniţial, │
│ │înălţime) │actualizat la │
│ │Pedigree-ul │fiecare 6 luni│
│ │clinic │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Creatinină, uree│Iniţial, la │
│ │serică │fiecare 6 │
│ │Proteinurie/24 │luni*) │
│ │ore său raport │Iniţial, la │
│ │proteinurie/ │fiecare 6 │
│ │creatininurie │luni*) │
│Renală │din probă random│Iniţial, la │
│ │Rata filtrării │fiecare 6 │
│ │glomerulare (cl.│luni*) │
│ │creatininic) │Iniţial, la │
│ │Dializă, │fiecare 6 │
│ │transplant (da/ │luni*) │
│ │nu) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial, la │
│ │ │fiecare 6 │
│ │ │luni*) │
│ │ │Iniţial, la │
│ │ │fiecare 24 │
│ │Tensiunea │luni la │
│ │arterială │pacienţi ≤ 35 │
│ │ECG, │ani, la │
│ │echocardiografie│fiecare 12 │
│ │Monitorizare │luni la │
│ │Holter, │pacienţi > 35 │
│ │coronarografie │ani*) │
│ │Aritmii (da/nu) │Suspiciune │
│ │Angor (da/nu) │aritmii, │
│ │Infarct │respectiv, │
│Cardiovasculară │miocardic (da/ │angor │
│ │nu) │Iniţial, la │
│ │Insuficienţă │fiecare 6 │
│ │cardiacă │luni*) │
│ │congestivă (da/ │Iniţial, la │
│ │nu) Investigaţii│flecare 6 │
│ │/intervenţii │luni*) │
│ │cardiace │Iniţial, la │
│ │semnificative │fiecare 6 │
│ │(da/nu) │luni*) │
│ │ │Iniţial, la │
│ │ │fiecare 6 │
│ │ │luni*) │
│ │ │Iniţial, la │
│ │ │fiecare 6 │
│ │ │luni*) │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Respiraţie │ │
│ │(normală, │ │
│ │hipohidroză, │Iniţial, la │
│ │andridroză) │fiecare 6 luni│
│ │Toleranţa la │Iniţial, la │
│ │căldură/frig │fiecare 6 luni│
│ │Durere cronică/ │Iniţial, la │
│ │acută (da/nu), │fiecare 6 luni│
│ │tratament │Iniţial, la │
│ │Depresie (da/nu)│fiecare 6 luni│
│Neurologică │Accident │Iniţial, la │
│ │vascular │fiecare 6 │
│ │cerebral │luni*) │
│ │ischemic (da/nu)│Iniţial, la │
│ │Atac ischemic │fiecare 6 │
│ │cerebral │luni*) │
│ │tranzitor (da/ │Iniţial, la │
│ │nu) │fiecare 24-36 │
│ │Examinare │luni*) │
│ │imagistică │ │
│ │cerebrală RMN │ │
│ │(da/nu) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Hipoacuzie, │Iniţial, la │
│ │acufene, vertij │fiecare 6 luni│
│ORL │(da/nu) │Iniţial, la │
│ │Audiograma │fiecare 24 - │
│ │ │36 luni*) │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Dureri │Iniţial, la │
│Gastroenterologică│abdominale, │fiecare 6 luni│
│ │diaree (da/nu) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Angiokeratoame │Iniţial, la │
│Dermatologică │(prezenţă, │fiecare 6 luni│
│ │evoluţie) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial, la │
│ │ │fiecare 6 luni│
│ │Tuse, sindrom de│Iniţial, la │
│ │obstrucţie │fiecare 6 luni│
│Respiratorie │bronşică (da/nu)│iniţial, anual│
│ │Fumat (da/nu) │dacă este │
│ │Spirometrie │anormală, dacă│
│ │ │este normală │
│ │ │la fiecare │
│ │ │24-36 luni │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Acuitate │iniţial, anual│
│ │vizuală, │dacă există │
│Oftalmologică │oftalmoscopie, │tortuozităţi │
│ │ex. │ale vaselor │
│ │biomicroscopic │retiniene │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Profil lipidic │ │
│ │Profil │ │
│Alte teste de │trombofilie │iniţial, anual│
│laborator │(proteină C, │iniţial, dacă │
│ │proteina S, │este accesibil│
│ │antitrombina │ │
│ │III, etc.) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial pentru│
│ │ │GL-3 │
│ │GL-3 plasmatică,│plasmatic, la │
│Teste de laborator│anticorpi IgG │6 luni de la │
│specializate │serici anti- │iniţierea │
│ │agalsidasum beta│tratamentului │
│ │ │pentru ambele,│
│ │ │dacă sunt │
│ │ │accesibile │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Chestionar │Iniţial, la │
│ │"Inventar sumar │fiecare 6 │
│ │al durerii" │luni*) │
│Durere/calitatea │Chestionar de │Iniţial, la │
│vieţii │sănătate mos-36 │fiecare 6 │
│ │(SF-36) │luni*) │
│ │Chestionar │Iniţial, la │
│ │PedsQL (copii) │fiecare 6 │
│ │ │luni*) │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│Efecte adverse ale│ │Monitorizare │
│terapiei │ │continuă │
└──────────────────┴────────────────┴──────────────┘

        Notă
        *) Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare.
    V. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALA FABRY CE NU BENEFICIAZĂ DE TRATAMENT DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ se face conform criteriilor şi mijloacelor expuse la punctul IV, dar cu periodicitate anuală.
    VI. MĂSURI TERAPEUTICE ADJUVANTE ŞI PREVENTIVE PENTRU CELE MAI IMPORTANTE MANIFESTĂRI ALE BOLII FABRY

┌─────────────────┬────────────────┬──────────────────┐
│Domeniu de │Manifestări │Tratament adjuvant│
│patologie │ │şi profilactic │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Inhibitori ai ECA │
│ │ │sau blocanţi ai │
│ │ │receptorilor de │
│Renală │Proteinurie │angiotensină; │
│ │Uremie │Dializă sau │
│ │ │transplant renal │
│ │ │(donator cu boală │
│ │ │Fabry exclus); │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Inhibitori ai ECA,│
│ │Hipertensiune │blocanţi ai │
│ │arterială │canalelor de │
│ │Hiperlipidemie │calciu pentru │
│ │Bloc A-V de grad│combaterea │
│ │înalt, │disfuncţiei │
│ │bradicardie sau │endoteliale şi a │
│Cardiovasculară │tahiaritmii │vasospasmului; │
│ │severe │Statine; │
│ │Stenoze │Cardiostimulare │
│ │coronariene │permanentă; │
│ │semnificative │PTCA sau by-pass │
│ │Insuficienţă │aortocoronarian; │
│ │cardiacă severă │Transplant │
│ │ │cardiac; │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Evitarea efortului│
│ │ │fizic, a │
│ │ │circumstanţelor │
│ │ │care provocă │
│ │ │crizele; fenitoin,│
│ │ │carbamazepin, │
│ │ │gabapentin; │
│ │ │Aspirină 80 mg/zi │
│ │Crize dureroase │la bărbaţi > 30 │
│ │şi │ani şi femei > 35 │
│ │acroparestezii │ani; Clopidogrel │
│ │Profilaxia │dacă aspirina nu │
│Neurologică │accidentelor │este tolerată; │
│ │vasculocerebrale│ambele după │
│ │Depresie, │accident │
│ │anxietate, abuz │vasculocerebral │
│ │de medicamente │ischemic sau atac │
│ │ │ischemic │
│ │ │tranzitor. Aport │
│ │ │adecvat de vit. │
│ │ │B12, 6, C, folat. │
│ │ │Ex. psihiatric, │
│ │ │inhibitori ai │
│ │ │recaptării │
│ │ │serotoninei; │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Trimetobenzamidă, │
│ │Vertij │proclorperazină; │
│ORL │Hipoacuzie │Protezare │
│ │Surditate │auditivă; │
│ │ │Implant cohlear; │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│Dermatologică │Angiokeratoame │Terapie cu laser; │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Abandonarea │
│Respiratorie │ │fumatului, │
│ │ │bronhodilatatoare;│
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Mese mici, │
│Gastrointestinală│Stază gastrică │fracţionate; │
│ │ │metoclopramid │
└─────────────────┴────────────────┴──────────────────┘


    VII. PRESCRIPTORI
        Medicii din specialităţile nefrologie, cardiologie, genetică medicală, pediatrie, neurologie.
    ANEXA 1

                                 REFERAT DE JUSTIFICARE
                     În atenţia Comisiei Naţionale pentru aprobarea
                              tratamentului în boala Fabry
                                    - BOALA FABRY - FO nr. Aflat în evidenţă din ........
        Număr dosar/
        Pacient
        Nume ................. Prenume ....................
        Data naşterii .................. CNP ...................
        Adresa ....................
        Telefon ...................
        Casa de Asigurări de Sănătate .................
        Medic curant
        Nume ............. Prenume .............. CNP .................
        Parafa şi semnătura .................
        Specialitatea .......................
        Unitatea sanitară ...................
    1. Solicitare:
        Iniţială: Da Nu
        În continuare: Da Nu
        Doza de agalzidază beta recomandată ..............
    2. Date clinice
        Talia .......... (cm)
        Greutatea ............. (Kg)
        Data debutului clinic ...................
        Data confirmării diagnosticului .................
        Metoda de diagnostic utilizată:
    - determinarea activităţii alfa-galactozidazei plasmatice şi leucocitare - valori .............../(valori de referinţă ale laboratorului)
        Se anexează în copie buletinul de analiză)
    - Analiza ADN: mutaţia identificată .............
        Se anexează în copie buletinul de analiză)
    3. Evaluarea renală
        Data .....................
        Creatinina serică ...............
        Uree serică ...............
        Proteinurie ...............
        Creatininurie ..............
        Clearance creatininic ................
        Dializă Da Nu
        Transplant renal Da Nu
    4. Evaluarea cardiovasculară
        Data ............
        Tensiunea arterială ............
        Cardiomiopatie hipertrofică Da Nu
        Aritmii Da Nu
        Angor Da Nu
        Infarct miocardic Da Nu
        Insuficienţă cardiacă congestivă Da Nu
        Electrocardiogramă Da Nu
        Ecocardiografie Da Nu
        Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative Da Nu
    5. Evaluarea neurologică
        Data .............
        Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) ..........
        Toleranţa la căldură/frig ............
        Durere cronică/acută ............
        Tratament antialgic ...........
        Depresie Da Nu
        Accident vascular cerebral Da Nu
        Atac ischemic cerebral tranzitor Da Nu
        Examinare imagistică cerebrală Da Nu
    6. Evaluare ORL
        Data ............
        Hipoacuzie/Surditate Da Nu
        Acufene Da Nu
        Vertij Da Nu
        Audiograma Da Nu
    7. Evaluare gastroenterologică
        Data ...........
        Dureri abdominale Da Nu
        Diaree Da Nu
    8. Evaluare dermatologică
        Data ...........
        Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie)
    9. Evaluare respiratorie
        Data ...........
        Tuse Da Nu
        Sindrom de obstrucţie bronşică Da Nu
        Spirometrie Da Nu
    10. Evaluare oftalmologiei
        Data ..........
        Acuitate vizuală Da Nu
        Oftalmoscopie Da Nu
        Ex. biomicroscopic Da Nu
    11. Durere/calitatea vieţii (chestionare)
        Data completării ............
    Chestionar "Inventar sumar al durerii
        Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)
        Chestionar PedsQL (copii)
    12. Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază beta (până la data actualei evaluări) ............
    13. Alte afecţiuni (în afară de boala Fabry) ..................
    14. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esenţiale privind istoricul şi evoluţia bolii la pacientul respectiv .....................
    15. Tratamentul recomandat în boala Fabry:
        Agalzidază beta
        Doza recomandată: 1 mg/kg corp, la fiecare 2 săptămâni
        Perioada de tratament recomandată: 26 săptămâni
        Nr. total de flacoane AGALZIDAZA BETA a 35 mg ...... pentru perioada recomandată.
    16. Alte observaţii referitoare ia tratament ..............
        Semnătura şi parafa medicului curant
    ANEXA 2

                                 CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul ......................, CNP ................., domiciliat în ...................., telefon ........... suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de ..........., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările şi complicaţiile posibile ale bolii.
        Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu agalzidază beta privind ameliorarea simptomelor actuale şi prevenirea complicaţiilor ulterioare.
        De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu agalzidază beta tot la două săptămâni pe termen nelimitat, precum şi în legătură cu riscurile acestui tratament.
        Mă angajez să respect cu stricteţe toate prescripţiile medicale legate de tratamentul cu agalzidază beta şi măsurile adjuvante şi profilactice.
        Mă angajez să respect cu stricteţe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu agalzidază beta.
        Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu agalzidază beta, precum şi cu condiţionările aferente menţionate mai sus.
        Nume prenume pacient,
        Semnătura,
        Nume prenume medic curant,
        Semnătura,
    Data ..............."

    5. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 12 cod (A016E): DCI INSULINUM ASPART se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 12 cod (A016E): DCI INSULINUM ASPART
    I. Definiţie
        Insulina aspart este un analog de insulină cu acţiune scurtă. O unitate de insulină aspart (obţinută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră. Se prezintă sub două variante, insulina aspart şi insulina aspart cu acţiune rapidă - insulină aspart cu adăugarea de nicotinamidă (vitamina B3).
    II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină aspart
        Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 1 an şi peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. Insulina aspart poate fi utilizată şi în timpul sarcinii. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu insulina aspart. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil.
    III. Doze şi mod de administrare:
        Doza de insulina aspart este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. De regulă, insulina aspart trebuie utilizată în asociere cu insuline cu acţiune intermediară sau prelungită injectate cel puţin o dată pe zi. În mod obişnuit, necesarul individual de insulină pentru adulţi şi copii este de 0,5 - 1,0 U/kg şi zi. În tratamentul corelat cu mesele, 50 - 70% din necesarul de insulină poate fi asigurat de insulina aspart, iar restul de o insulină cu acţiune intermediară sau prelungită. Insulina aspart are un debut mai rapid şi o durată mai scurtă a acţiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, insulina aspart trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, insulina aspart poate fi administrat imediat după masă.
        Insulina aspart se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice.
        Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acţiunii va fi la 10 - 20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 şi 3 ore de la administrare. Durata acţiunii este de 3-5 ore. Insulina aspart cu acţiune rapidă are un debut al acţiunii cu 5 minute mai devreme şi durata până la rata maximă de perfuzie a glucozei cu 11 minute mai scurt în comparaţie cu insulina aspart. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Ca şi în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbţie mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuşi, indiferent de locul injectării, debutul acţiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. Insulina aspart poate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal.
        De asemenea, dacă este necesar, insulina aspart poate fi administrat intravenos de către personal medical de specialitate.
    IV. Monitorizarea tratamentului
        În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
        Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină aspart.
    V. Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.
        Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. La pacienţii care utilizează insulina aspart poate fi necesară creşterea frecvenţei administrărilor sau o modificare a dozelor faţă de insulinele folosite obişnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament.
        Insulina aspart şi aspart cu acţiune rapidă poate fi utilizată la adolescenţi şi copii de la vârsta de 1 an. Nu există experienţă clinică privind utilizarea insulinei aspart cu acţiune rapidă la copii cu vârsta sub 2 ani.
    VII. Reacţii adverse
        Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează insulina aspart sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
        Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
    VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
    IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi."

    6. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (A018E): DCI INSULINUM ASPART se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (A018E): DCI INSULINUM ASPART
    I. Definiţie
        Insulina aspart forma premixată 30 este un analog premixat de insulină ce conţine insulină aspart solubilă şi protamină, insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. 1 ml suspensie conţine insulină aspart solubilă/insulina aspart cristalizată cu protamină în raport de 30/70 (echivalent cu 3,5 mg) 100 unităţi.
        Insulina aspart este produsă în Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologie ADN recombinat
    II. Criterii de includere
        Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
    III. Doze şi mod de administrare:
    1. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi administrată în monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Când Insulina aspart forma premixată 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unităţi, în general este recomandat să se împartă doza în două părţi şi să se efectueze două administrări.
    2. La pacienţii cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obişnuit între 0,5 şi 1,0 Unităţi/kg şi zi şi poate fi asigurat total sau parţial de Insulina aspart forma premixată 30. Doza de Insulină aspart forma premixată 30 se stabileşte individual, în concordanţă cu nevoile pacientului.
    3. Insulina aspart forma premixată 30 prezintă un debut al acţiunii mai rapid decât insulina umană bifazică şi trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, Insulina aspart forma premixată 30 se poate administra la scurt timp după masă.
    4. Insulina aspart forma premixată 30 se administrează numai subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Insulina aspart forma premixată 30 nu se administrează niciodată intravenos.
    5. Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului.
    6. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi utilizată la copii şi adolescenţi începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu Insulina aspart formă premixată 30 la copii cu vârsta sub 6 ani.
    IV. Monitorizarea tratamentului
        În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
    V. Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Posologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 duce la hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, condiţii potenţial letale.
        Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, Insulina aspart forma premixată 30 poate avea un efect mai pronunţat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare.
        În funcţie de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină şi/sau a aportului alimentar.
        Insulina aspart forma premixată 30 se administrează strict în funcţie de orarul meselor. De aceea, la pacienţii cu afecţiuni concomitente sau trataţi cu alte medicamente care pot întârzia absorbţia alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acţiunii.
        Modificări ale concentraţiei, mărcii (producătorul), tipului, speciei şi/sau metodei de fabricaţie) pot face necesară modificarea dozei. La pacienţii trataţi cu Insulina aspart forma premixată 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament. Experienţa clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu Insulina aspart forma premixată 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuşi, poate fi necesară ajustarea dozei de Insulină aspart forma premixată 30.
        Asocierea Insulină aspart forma premixată 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome de insuficienţă cardiacă, surplus ponderal şi edeme.
    VII. Reacţii adverse
        Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina aspart forma premixată 30 sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină şi de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenţie specială.
        Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
    VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
    IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi."

    7. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (A024E): DCI INSULINUM GLARGINE se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (A024E): DCI INSULINUM GLARGINE
    I. Definiţie
        Insulina glargin este un analog de insulina umană cu durată lungă de acţiune produs prin tehnologia ADN-ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli.
        Insulina glargin se poate prezenta sub forma insulina glargin 100 unităţi/ml (echivalent cu 3,64 mg) inovativ sau biosimilar şi insulina glargin 300 unităţi/ml (echivalent cu 10,91 mg).
    II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glargin
        Insulina glargin 100 unităţi/ml este indicată pentru adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
        Insulina glargin 300 unităţi/ml este indicată pentru tratamentul diabetului zaharat la adulţi, adolescenţi şi copii începând cu vârsta de 6 ani.
    II. Doze şi mod de administrare
    1. Insulina glargin trebuie administrată o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeaşi oră în fiecare zi. Dozele şi momentul administrării insulinei glargin trebuie adaptate individual. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, insulina glargin poate fi administrată şi în asociere cu antidiabetice orale.
    2. Stabilirea dozei de insulină şi a algoritmului de ajustare al acesteia se va face de către medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcţie de necesarul de insulină stabilit pe baza evaluării clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite şi a prezenţei concomitente şi a altor măsuri terapeutice.
    3. Insulina glargin se administrează pe cale subcutanată prin injectare la nivelul peretelui abdominal, regiunii deltoidiene sau a coapsei.
    4. Locurile de injectare din cadrul unei regiuni de injectare aleasă trebuie alternate de la o injecţie la alta.
    5. Insulina glargin nu trebuie administrată intravenos. Durata prelungită de acţiune a Insulinei glargin este dependentă de injectarea sa în ţesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă.
    IV. Monitorizarea tratamentului
        În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
    V. Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la insulina glarginsau la oricare dintre excipienţi.
    VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la pacienţii cu insuficienţă renală moderată/severă.
        Sarcina şi alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa în cursul sarcinii şi alăptării.
        Utilizarea insulinei glargin poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic.
        Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme.
    VII. Reacţii adverse
        Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de profilul de acţiune al insulinelor utilizate şi, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic.
        Reacţii la locul injectării. Aceste reacţii includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamaţie. Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni.
    VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
    IX. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet sau medici desemnaţi."

    8. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (AE01E): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN DIABETUL ZAHARAT se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (AE01E): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN DIABETUL ZAHARAT
    Introducere:
        Diabetul zaharat (DZ) se defineşte ca un grup de tulburări metabolice care pot avea etiopatogenie multiplă, caracterizată prin modificări ale metabolismului glucidic, lipidic şi proteic, rezultate din deficienţa în insulinosecreţie, insulinorezistenţă sau ambele şi care are ca element de definire până în prezent valoarea glicemiei. (după definiţia OMS-1999).
        Diabetul este o condiţie definită prin nivelul de hiperglicemie care generează risc de afectare microvasculară (retinopatie, nefropatie şi neuropatie). Acesta este asociat cu speranţa de viaţă redusă, morbiditate semnificativă din cauza complicaţiilor specifice asociate diabetului zaharat, risc crescut de complicaţii macro vasculare (boală cardiacă ischemică, accident vascular cerebral şi boli vasculare periferice), şi diminuarea calităţii vieţii (după definiţia WHO/IDF 2012). Screening-ul diabetului şi prediabetului la adulţii asimptomatici
        ● Testarea trebuie luată în considerare la adulţi supraponderali sau obezi (IMC ≥ 25 kg/mp) care au unul sau mai mulţi dintre următorii factori de risc:
        ● Rudă de gradul I cu diabet
        ● Rasă/etnie cu risc ridicat (de exemplu, afro-american, latin, american nativ, asiatic, american)
        ● Istoric de boală cardiovasculară
        ● Hipertensiune arterială (≥ 140/90 mmHg sau pe terapie pentru hipertensiune)
        ● Nivelul de colesterol HDL < 35 mg/dL şi/sau un nivel de trigliceride > 250 mg/dL
        ● Femeile cu sindrom de ovar polichistic
        ● Sedentarismul
        ● Alte afecţiuni clinice asociate cu rezistenţa la insulină (ex. Obezitate severă, acantosis nigricans)
        ● Pacienţii cu prediabet {A1C =5.7-6.4%, alterarea glicemiei a jeun sau alterarea toleranţei la glucoza) trebuie testaţi anual.
        ● Femeile care au fost diagnosticate cu diabet gestaţional sau care au născut feţi cu greutatea la naştere > 4000g.
        ● Pentru toţi pacienţii, în special cei cu suprapondere/obezitate, testarea trebuie să înceapă la vârsta de 45 de ani.
        ● Dacă rezultatele sunt normale, testarea trebuie repetată la intervale de minimum 3 ani, luând în considerare testarea mai frecventă în funcţie de rezultatele iniţiale şi de starea riscului. Criteriile de diagnostic ale diabetului zaharat (DZ)
 (a se vedea imaginea asociată)
        Figura 1.
        În absenţa simptomelor clare de hiperglicemie (poliurie, polidipsie, polifagie, scădere ponderală), rezultatele trebuie confirmate prin testarea repetată într-o zi separată.(figura 1). Adaptat şi modificat după [1], [2]. Criterii de diagnostic pentru prediabet
 (a se vedea imaginea asociată)
        Figura 2. Criterii de diagnostic pentru prediabet. Adaptat şi modificat după [1], [2]. Depistarea şi diagnosticul diabetului zaharat gestaţional (DZG)
        ● Screeningul DZG se recomandă în săptămânile 24-28 de sarcină la femeile însărcinate necunoscute anterior cu diabet
        ● Se recomandă evaluarea femeilor diagnosticate cu DZG, pentru diabet persistent la 6-12 săptămâni postpartum, utilizând TTGO şi criterii de diagnosticare pentru populaţia generală
        ● Femeile cu antecedente de DZG ar trebui să facă o examinare pe tot parcursul vieţii pentru dezvoltarea diabetului sau prediabetului cel puţin o dată la 3 ani
        ● Se recomandă screeningul DZ tip 2 nediagnosticat, la prima vizită prenatală la femeile cu factori de risc, utilizând criterii de diagnosticare pentru populaţia generală
        ● Pentru diagnosticul DZG se efectuează TTGO cu 75 g glucoză anhidră, cu măsurarea glucozei plasmatice a jeun şi la 1 şi 2 h, în perioada 24-28 săptămâni de sarcină, la femeile care nu au fost diagnosticate anterior cu diabet
        ● TTGO trebuie efectuat dimineaţa, după un repaus alimentar de cel puţin 8 ore.
        ● Diagnosticul de diabet gestaţional se face atunci când oricare dintre următoarele valori plasmatice ale glicemiei sunt mai mari sau egale cu:
    - Glicemie a jeun: 92 mg/dL
    – Glicemie la 1 h în cursul TTGO: 180 mg/dL
    – Glicemie la 2 h în cursul TTGO: 153 mg/dL Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (DZ)
    1. Diabet zaharat tip 1 (distrugerea celulelor β, care induce deficit absolut de insulina)
        ● Autoimun (90% din cazuri)
        ● Idiopatic (10% din cazuri)
    2. Diabet zaharat tip 2 (defect secretor de insulină progresiv şi rezistenţă la insulină)
    3. Diabet zaharat gestaţional (diabet diagnosticat în intervalul 24-28 săptămâni de sarcină).
    4. Tipuri specifice de diabet - diabet secundar.
        ● Defecte genetice ale funcţiei celulelor β (MODY - Diabetul zaharat al tinerilor cu debut la maturitate.)
        ● Defecte genetice ale acţiunii insulinei (rezistentă la insulină de tip A, etc)
        ● Afecţiuni ale pancreasului exocrin (pancreatită acută/cronică, traumă, pancreatectomie, neoplasie, fibroză chistică, hemocromatoză, etc.)
        ● Endocrinopatii (sindrom Cushing, acromegalie, feocromocitom, glucagonom etc.)
        ● Indus de medicamente/substanţe chimice (glucocorticoizi, tiazide etc.)
        ● Infecţii (rubeolă congenitală, citomegalovirus etc.)
        ● Forme neobişnuite de boli autoimune (anticorpi anti-receptor insulinic, sindromul "Omuli rigid"), etc.
        ● Alte sindroame genetice (sindromul Down, coreea Huntington, sindromul Klineffelter, sindromul Prader Willy, sindromul Turner, etc.) CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ ŞI STADIALĂ A DIABETULUI
        DZ tip 1 este caracterizat prin insuficienţă beta-celulară severă, ca urmare a distrucţiei autoimune a celulelor beta-insulare (cel mai frecvent) sau din cauze necunoscute (idiopatic).
        DZ tip 2 este caracterizat prin insuficienţa beta-celulară progresivă, rezistenţă la insulină şi creşterea producţiei hepatice de glucoză. Diferite modalităţi terapeutice reflectă atât acest caracter progresiv cât şi heterogenitatea bolii rezultată, între altele, din asocierea în cote-părţi diferite ale acestor defecte patogenetice principale. (figura 3)
 (a se vedea imaginea asociată)
        Figura 3. Stadiile evolutive ale diabetului zaharat. Adaptat şi modificat după [1], [2].
        La nivel mondial, populaţia se confruntă cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorată occidentalizării modului de viaţă, îmbătrânirii populaţiei, urbanizării, care au drept consecinţe modificări ale alimentaţiei, adoptarea unui stil de viaţă sedentar şi dezvoltarea obezităţii. Prevalenţa DZ diferă semnificativ în funcţie de populaţia studiată, vârstă, sex, statutul socio-economic şi stilul de viaţă. Predicţiile pentru anul 2025 sunt îngrijorătoare şi conform aprecierilor ADA, prevalenţa DZ va atinge 9% la nivel global. În România, conform datelor din studiul PREDATORR, în anul 2016 prevalenţa DZ era de 11,6%, iar a prediabetului de 16,5%.
        Obiectivul protocolului este de a recomanda diabetologilor algoritmul şi criteriile de tratament conform ghidurilor internaţionale, validate de date clinice recente, precum şi de practică medicală curentă, asigurând abordarea integrată a diabetului zaharat şi a complicaţiilor asociate, cu un management adecvat al costurilor. Protocolul se bazează în principal pe recomandările din Consensul ADA/EASD 2018 cu actualizările din 2019 şi pe recomandările ADA2020, acestea fiind cele mai larg recunoscute seturi de recomandări la nivel mondial în ceea ce priveşte managementul diabetului zaharat.[2]
        Protocolul stabileşte modalităţi generale de abordare terapeutică (farmacologice şi nefarmacologice) în DZ nou descoperit, precum şi pe parcursul istoriei naturale a bolii.
        Ţintele terapeutice sunt cele menţionate în ghidurile actualizate IDF[1], ADA[2] şi EASD[3].
        Ţintele terapeutice vor fi adaptate în funcţie de speranţa de viaţă, de comorbidităţi, de dorinţa şi posibilităţile pacientului de automonitorizare şi control şi vor viza controlul glicemic, controlul tensiunii arteriale, controlul lipidic şi controlul ponderal. Stabilirea obiectivelor glicemice individualizate
        Managementul hiperglicemiei la pacienţii cu DZ este evaluat prin:
        ● Dozarea hemoglobinei glicate (HbA1c) se recomandă la interval de 6 luni pentru pacienţii care au un control glicemic optim şi stabil şi la interval de 3 luni la pacienţii la care nu se ating obiectivele glicemice individualizate sau la pacienţii la care s-a modificat terapia antidiabetică [ADA2020].
        ● Automonitorizare glicemică este eficientă pentru ajustarea medicaţiei de către pacienţi, în special în cazul insulinoterapiei, dar se pot omite hipoglicemii asimptomatice, apărute în special în cursul nopţii.
        ● Monitorizare glicemică continuă (evaluarea nivelului glucozei din ţesutul interstiţial prin intermediul sistemelor de monitorizare glicemică continuă) permite evaluarea eficacităţii şi siguranţei (frecvenţa şi severitatea hipoglicemiilor) tratamentului insulinic.
        ADA
        HbA1c: < 7,0%*)
    *) Obiectivele trebuie individualizate.
        Glicemie capilară preprandială: 90-130 mg/dl*)
        Glicemie capilară postprandială**): < 180 mg/dl
        **) Determinarea glicemiei postprandiale trebuie făcută la 1-2 ore după începutul mesei.
        Obiectivele glicemice individuale. Adaptat şi modificat după [2],[3].
        Obiectivele glicemice trebuie individualizate în funcţie de riscul de hipoglicemie, de antecedentele de hipoglicemie severă, de prezenţa şi severitatea complicaţiilor cardiovasculare cronice sau a comorbidităţilor, de speranţa de viaţă şi de aderenţa şi complianţa pacienţilor la tratament şi automonitorizare glicemică. Tratamentul nefarmacologic
        Scop: modificarea stilului de viaţă.
        Se bazează pe educaţie medicală terapeutică, vizând în principal dietoterapia (terapia medicală nutriţională) şi activitatea fizică.
        Tratamentul nefarmacologic este menţinut obligatoriu pe tot parcursul bolii.
        Poate fi încercat, în mod excepţional, ca unică modalitate terapeutică, şi doar în condiţiile unei monitorizări atente a evoluţiei bolii, la unii pacienţi cu DZ tip 2 (de exemplu la pacienţii la care după 3 luni de terapie cu metformin, în doze minime, se ating ţintele terapeutice şi acestea sunt ulterior menţinute).
        Tratamentul farmacologic include terapia non-insulinică şi insulinoterapia. (figura 4, tabel 1)
        Terapia non-insulinică (antidiabetice orale şi terapii injectabile cu agonişti de receptori de glucagon-like peptide-1- AR GLP-1): indicată în DZ lip 2 şi unele tipuri specifice de diabet
    - În monoterapie
    – În terapie combinată (dublă şi triplă), inclusiv cu AR GLP-1
        Insulinoterapia: indicaţie absolută în DZ tip t, poate fi necesară în DZ tip 2, tipuri specifice de DZ şi DZ gestaţional
 (a se vedea imaginea asociată)
        Figura 4. Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2],[3].

┌───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Beneficiile şi limitările terapiei antidiabetice │
├─────────────┬─────────────┬───────────────┬─────────────┬─────────┬─────────────────┬─────────────┤
│Clasă │Eficacitate │Efecte │Risc de │Efect pe │Reacţii adverse/ │Cale │
│terapeutică │glicemică │cardiovasculare│hipoglicemie │greutate │Contraindicaţii │de │
│ │ │ │ │ │ │administrare │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │Efecte adverse │ │
│ │ │ │ │ │gastrointestinale│ │
│ │ │ │ │ │(greaţă, diaree) │ │
│ │Mare │Potenţial │ │Neutru/ │Deficit de │ │
│Biguanide │Glicemie │beneficiu în │Neutru │Uşoară │Vitamina B12 │Oral │
│Metformin │bazală │BCV │ │scădere │Acidoză lactică │ │
│ │ │aterosclerotică│ │ponderală│(rară) │ │
│ │ │ │ │ │Contraindicat în │ │
│ │ │ │ │ │insuficienţa │ │
│ │ │ │ │ │hepatică │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │Risc de │ │
│ │ │ │ │ │cetoacidoză │ │
│ │ │ │ │ │diabetică │ │
│ │ │ │ │ │Infecţii │ │
│ │ │Beneficiu în │ │ │genitourinare │ │
│Inhibitori de│ │insuficienţa │ │ │Risc de │ │
│SGLT-2 │Intermediară │cardiacă şi BCV│ │Scădere │hipovolemie │ │
│Dapagliflozin│Glicemie │aterosclerotică│Neutru │ponderală│Hipotensiune │Oral │
│Canagliflozin│postprandială│Reduce │ │ │Risc de gangrenă │ │
│Empagliflozin│ │progresia BCR │ │ │Fournie │ │
│ │ │ │ │ │Risc de fracturi │ │
│ │ │ │ │ │şi │ │
│ │ │ │ │ │amputaţii │ │
│ │ │ │ │ │(canagliflozin) │ │
│ │ │ │ │ │↑LDL-Colesterol │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│Agonişti de │ │ │ │ │Risc de neoplasm │ │
│receptor/ │Mare │Neutru: │ │Scădere │medular tiroidian│Injectabil │
│analogi de │Glicemie │Lixisenatid │Neutru │ponderală│(liraglutid, │s.c/Oral │
│GLP-1 │postprandială│ │ │ │dulaglutid, │(Semaglutide)│
│ │ │ │ │ │exenatid) │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │Efecte adverse │ │
│Exenatid cu │ │ │ │ │gastrointestinale│ │
│eliberare │ │ │ │ │(greaţă, │ │
│prelungită │ │ │ │ │vărsături, │ │
│Dulaglutid │ │ │ │ │diaree) │ │
│Liraglutid │ │ │ │ │Posibile reacţii │ │
│Lixisenatid │ │ │ │ │la locul de │ │
│Semaglutid │ │ │ │ │injectare │ │
│ │ │ │ │ │? Pancreatită │ │
│ │ │ │ │ │acută │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│Inhibitori de│ │Risc potenţial │ │ │ │ │
│DPP-4 │Intermediară │pentru │ │ │Potenţial risc de│ │
│Sitagliptin │Glicemie │insuficienţă │Neutru │Neutru │pancreatită acută│Oral │
│Saxagliptin │postprandială│cardiacă: │ │ │Dureri articulare│ │
│Linagliptin │ │Saxagliptin │ │ │ │ │
│Vildagliptin │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│Inhibitori de│ │ │ │ │ │ │
│alfa │Intermediară │ │ │ │Efecte adverse │ │
│glucozidază │Glicemie │ │Neutru │Neutru │gastrointestinale│Oral │
│Acarboză │postprandială│ │ │ │(flatulenţă, │ │
│Miglitol │ │ │ │ │diaree) │ │
│Voglibose │ │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │Risc crescut │ │ │ │
│ │ │ │de │ │ │ │
│ │ │ │hipoglicemie │ │↓ │ │
│ │ │ │Glucagonul │ │Precondiţionarea │ │
│Sulfonilureic│ │ │este │ │ischemică │ │
│e │Mare │ │ineficient în│ │cardiovasculară │ │
│Glibenclamid │Glicemie │ │corecţia │Creştere │(Sulfonilurece │ │
│Gliclazid │bazală şi │ │acestor │ponderală│din │Oral │
│Glimepirid │postprandială│ │hipoglicemii.│ │generaţia I) │ │
│Gliquidona │ │ │Risc ↑; │ │Contraindicate în│ │
│Glipizid │ │ │glibenclamid,│ │insuficienţa │ │
│ │ │ │glipizid GITS│ │hepatică │ │
│ │ │ │Risc ↓: │ │ │ │
│ │ │ │gliclazid, │ │ │ │
│ │ │ │glimepirid │ │ │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│Glinide │Intermediară │ │ │Creştere │Contraindicat în │ │
│Repaglinide │Glicemie │ │Moderat │ponderală│insuficienţa │Oral │
│Nateglinide │postprandială│ │ │ │hepatică │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │Mare │ │ │ │ │ │
│ │Glicemie │ │ │ │ │ │
│ │bazală │ │ │ │Hipoglicemie │ │
│ │insulină │ │ │Creştere │Lipodistrofia │Injectabil │
│Insulina │bazală │ │Crescut │ponderală│atrofică sau │s.c/Inhalator│
│ │Glicemie │ │ │ │hipertrofică │ │
│ │postprandială│ │ │ │ │ │
│ │- insulină │ │ │ │ │ │
│ │prandilă │ │ │ │ │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│Analogi de │Mare │ │ │ │Efecte adverse │ │
│Amylină │Glicemie │ │Neutru │Scădere │gastrointestinale│Injectabil │
│Pramlintide │postprandială│ │ │ponderală│(greaţă, │ │
│ │ │ │ │ │vărsături) │ │
├─────────────┼─────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────┼─────────────────┼─────────────┤
│ │ │Beneficiu │ │Creştere │Edeme │ │
│Tiazolidindio│Mare │potenţial în │ │ponderală│Insuficienţă │ │
│ne │Glicemie │BCV │Neutru │(retenţie│cardiacă │Oral │
│Pioglitazona │postprandială│aterosclerotică│ │de │Fracturi │ │
│ │ │ │ │fluide) │Cancer vezical │ │
└─────────────┴─────────────┴───────────────┴─────────────┴─────────┴─────────────────┴─────────────┘

        Tabel 1. Antidiabeticele orale, non-insulinice şi insulina*).
        *) Observaţie: Unele clase terapeutice (analogii de amilină) sau molecule din unele clase terapeutice nu sunt disponibile în prezent în Europa şi/sau România. 1. Monoterapia
        Terapia de linia întâi este reprezentată de metformin şi măsuri extinse de stil de viaţă (inclusiv gestionarea greutăţii şi exerciţii fizice). Acestea vor fi aplicate de la momentul diagnosticului DZ tip 2.
        Monoterapia presupune, pe lângă modificarea stilului de viaţă (reducerea greutăţii corporale, creşterea activităţii fizice la 30-45 de minute/zi), şi reducerea conţinutului caloric al meselor în combinaţie cu tratamentul cu metformin.
        Pentru a minimiza riscul reacţiilor adverse la metformin, tratamentul trebuie început cu doze mici şi crescute treptat până la doza maximă tolerată.
        Eficienţa tratamentului se evaluează într-un interval de 1 până la - maxim 3 luni de la iniţierea tratamentului.
        Dacă metformin nu este tolerat sau este contraindicat, în principiu, opţiunile terapeutice în monoterapie includ fie un inhibitor SGLT2 sau inhibitor DPP-4, SU (sulfonilureice) sau tiazolidindione (agonişti PPAR-y) (pioglitazonă) sau AR GLP-1; în aceste cazuri, se preferă un inhibitor SGLT2 sau un inhibitor DPP-4 sau un AR GLP-I la pacienţii cu obezitate şi la cei ≥ cu risc crescut de hipoglicemie; agoniştii PPAR-y nu trebuie utilizaţi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă; Decizia privind medicaţia anti-hiperglicemianta utilizată ca monoterapie trebuie să ţină cont de existenţa recomandării de monoterapie pentru medicamentul în cauză conform protocolului pentru moleculă respectivă.
        Dacă nu se obţin ţintele terapeutice, în condiţiile unei aderenţe şi complianţe bune la tratament şi regimul alimentar, se trece la terapie combinată.
    2. Terapia combinată
        Tratament combinat cu administrare orală sau terapie cu AR GLP-1
        Dubla terapie:
        În această etapă, alegerea tratamentului de asociere se va face luând în considerare dacă tratamentul anterior nu a produs efectele scontate şi anume nu s-a atins controlul glicemic, cumulul de factori de risc şi comorbidităţile, în primul rând afecţiunile cardiovasculare şi boala renală cronică:
    A. La pacienţii CU semne sugestive de risc înalt (vârsta ≥ 55 ani şi hipertrofie ventriculară stânsă sau stenoze coronariene, carotidiene sau ale arterelor membrelor inferioare > 50%) sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotica) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) au prioritate clasele/medicamentele cu efect benefic dovedit asupra riscului cardio-vascular şi cu beneficii renale dovedite.
        Aceste efecte au fost demonstrate pentru inhibitorii SGLT2 şi unii agonişti ai receptorilor GLP-1.
        De asemenea, inhibitorii SGLT2 sunt de preferat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
        La pacienţii cu boală renală cronică, inclusiv cu rata de filtrare glomerulară şi/sau proteinurie, oricare dintre aceste clase este de preferat - în primul rând inhibitorii SGLT2, dacă nu există contraindicaţii pentru utilizarea acestora, apoi agoniştii receptorilor GLP-1, datorită efectelor dovedite de protecţie la nivel renal.(table 2,3)
 (a se vedea imaginea asociată)
    * Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond
        Fig. 4a Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei CU semne sugestive de risc înalt sau BCVAS manifestă clinic, BCR sau IC: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2].
        Legendă:
    1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV.
    2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi continuarea tratamentului
    3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul DAPA-HF
    4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV
    5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV
    6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrate siguranţă CV similară cu iDPP-4
    7. Insulina degludec/glargin U300 <glargin U100/detemir< insulină NPH
    8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid
    9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi evitarea creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală)
    10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii.
        Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.
        BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare;
        SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă
    B. La pacienţii FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boală cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă), alte 3 sub-obiective care trebuie evaluate şi prioritizate sunt riscul de hipoglicemie, reducerea greutăţii corporale şi costul sau accesul la medicaţie şi în funcţie de care trebuie să se facă alegerea medicaţiei anti-hiperglicemiante asociată la metformin:
        La pacienţii cu risc crescut de hipoglicemie, trebuie luată în considerare asocierea cu un inhibitor SGLT2, inhibitor DPP-4, agonist al receptorilor GLP-1 sau agonist PPAR-y (Figura 4b).
 (a se vedea imaginea asociată)
    * Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond
        Fig. 4b Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care este absolut necesar să se minimizeze incidenţa hipoglicemiei: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2].
        Legendă:
    1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV.
    2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi continuarea tratamentului
    3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul DAPA-HF
    4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV
    5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV
    6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranţă CV similară cu iDPP-4
    7. Insulina degludec/glargin U300 <glargin U100/detemir< insulină NPH
    8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid
    9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi evitarea creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală)
    10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii.
        Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.
        BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă
        În mod similar, agoniştii receptorilor GLP-1 şi inhibitorii SGLT2 sunt de elecţie la pacienţii cu diabet zaharat şi obezitate la care reducerea în greutate este un sub-obiectiv important (Figura 4c).
 (a se vedea imaginea asociată)
    * Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond
        Fig. 4c Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care este absolut necesar să se minimizeze creşterea în greutate sau să se promoveze scăderea în greutate; abordare generală. Adaptat şi modificat după [2].
        Legendă:
    1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV.
    2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi continuarea tratamentului
    3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul DAPA-HF
    4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV
    5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV
    6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranţă CV similară cu iDPP-4
    7. Insulina degludec glargin U300 <glargin U100/detemir< insulina NPH
    8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid
    9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi evitarea creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală)
    10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii.
        Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.
        BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă
        Utilizarea sulfonilureei ca şi etapă de intensificare a tratamentului imediat după metformin, cu singurul argument al unui cost imediat redus, ar trebui riguros reevaluată din perspectiva riscului de hipoglicemie mai ales la vârstnici, al absenţei beneficiilor şi siguranţei cardiovasculare dovedite şi al epuizării mai devreme şi mai accentuate a rezervei endogene de insulina (Figura 4c)
 (a se vedea imaginea asociată)
    * Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond
        Fig. 4d Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care costul este un factor major: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2].
        Legendă:
    1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV.
    2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi continuarea tratamentului
    3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul DAPA-HF
    4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV
    5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV
    6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranţă CV similară cu iDPP-4
    7. Insulina degludec glargin U300 <glargin U100/detemir< insulina NPH
    8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid
    9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi evitarea creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală)
    10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii.
        Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.
        BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă
        Triplă terapie:
        Este recomandată la pacienţii care nu ating ţintele glicemice individualizate prin dubla terapie. Triplă terapie presupune terapia cu metformin (în toate cazurile, cu excepţia contraindicaţiilor) şi alte două medicamente cu mecanisme de acţiune diferite din următoarele clase terapeutice: inhibitori SGLT2, inhibitori DPP-4, agonişti ai receptorilor GLP-1, inhibitori de alfa-glucozidază (acarboză), agonişti PPAR-y şi sulfoniluree (vezi schemele din figurile 4-4a-4b-4c-4d).
        În această etapă, alegerea medicaţiei de asociere trebuie să se bazeze pe aceleaşi premise ca şi în cazul dublei terapii şi să respecte principiile generale de asociere a medicamentelor anti-hiperglicemiante. (tabel 2,3)
        De asemenea este important să se aibă în vedere asocierea, atunci când este posibilă a medicamentelor (claselor de medicamente anti-hiperglicemiante) cu acţiune sinergică (de ex. MET + inhibitor SGLT2 + inhibitor DPP-4; MET + inhibitor SGLT2 + agonist GLP-1; MET + agonist PPAR-y + agonist GLP-1) în combinaţiile permise de protocoalele în vigoare.
        În cazul dublei şi triplei terapii orale, utilizarea de medicamente anti-hiperglicemiante de tip combinaţii în doza fixă trebuie avută în vedere cu prioritate datorită impactului pozitiv pe creşterea complianţei şi aderenţei pacienţilor la tratament.
 (a se vedea imaginea asociată)
        Tabel 2. Asocieri terapeutice ale protocoalelor de terapie aflate în vigoare.
 (a se vedea imaginea asociată)

    INSULINOTERAPIA
        La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, tratamentul cu insulină este singura abordare terapeutică. Se recomandă terapia intensivă cu insulină cu injecţii multiple sau administrare subcutanată continuă (CSII), utilizând pen-uri (stilouri injectoare) sau pompe de insulină cuplate sau nu cu sisteme de monitorizare continuă a glucozei.
        La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 se preferă analogii de insulină datorită riscului mai scăzut de hipoglicemie.
        Diabetul zaharat de tip 2 este o afecţiune progresivă. Agravarea tulburărilor fiziopatologice subiacente, mai ales epuizarea celulelor beta-pancreatice, este urmată de nevoia de intensificare treptată a tratamentului, inclusiv iniţierea tratamentului cu insulină. Conform UKPDS, în momentul diagnosticului, pacienţii cu DZ tip 2 prezintă o reducere cu 50% a funcţiei beta-celulare. Ulterior, funcţia beta-celulară continuă să scadă progresiv cu o rată de aproximativ 4% pe an. În consecinţă, mai devreme sau mai târziu, un procent semnificativ al bolnavilor cu DZ tip 2 devin insulino-necesitanţi, mai ales dacă sunt utilizate medicamente insulino-secretagoge de tip sulfoniluree, în doze mari şi pe durata lungă de timp.
    I. Indicaţii pentru iniţierea terapiei cu insulină în tratamentul diabetului zaharat de tip 2:
    - Diabet nou diagnosticat (cu opţiunea de a reveni la algoritmul de tratament fără insulină şi întreruperea terapiei cu insulină):
        o Glicemie ≥ 300 mg/dl (16,7 mmol/l) cu prezenţa simptomelor de hiperglicemie;
    – Ineficienţa regimului terapeutic fără insulină (valoarea HbA1c depăşeşte valoarea ţintă, cu toate măsurile de intensificare a terapiei non-farmacologice)
    – Stres metabolic acut: infecţii, abdomen acut, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral, etc - necesar tranzitoriu de insulină
    – Complicaţii acute: cetoacidoză diabetică, starea hiperglicemică hiperosmolară
    – Pre-, intra-, postoperator
    – Sarcină şi lactaţie.
    II. Indicaţii pentru schimbarea terapiei antihiperglicemiante (de la tratament cu medicamente antidiabetice orale cu sau fără asociere cu un agonist al receptorilor GLP-1) la o strategie combinată care include insulină dacă glicemia rămâne necontrolată:
    - Hiperglicemie continuă confirmată la mai multe determinări (glicemii şi/sau HbA1c repetat peste ţintele stabilite individualizat); şi
    – Încercări lipsite de succes de a elimina cauze potenţiale de hiperglicemie ce pot fi corectate, precum:
        o Erori în dietă;
        o Nivel redus de activitate fizică;
        o Utilizare neregulată a medicamentelor antidiabetice orale (aderenţă slabă);
        o Infecţii;
        o Doze necorespunzătoare de antidiabetice orale/AR GLP-1.
        În general, înainte de iniţierea terapiei cu insulină, se recomandă utilizarea terapiei injectabile cu un AR-GLP-1 (dacă acesta nu a fost utilizat într-o treaptă anterioară).
    III. Indicaţii pentru iniţierea terapiei cu insulină indiferent de nivelul glicemiei:
    - Sarcină;
    – Diabet autoimun latent al adultului (tip 1/LADA);
    – Diabet asociat cu fibroză chistică;
    – Cererea pacientului, din motive rezonabile.
        La pacienţii supraponderali sau obezi cu LADA, este benefică utilizarea metformin în asociere cu insulină.
    IV. Indicaţii pentru terapia temporară cu insulină:
    - Decompensarea controlului glicemic de cauze tranzitorii {infecţii, traumă, terapie cu glucocorticoizi etc.);
    – Proceduri chirurgicale;
    – AVC;
    – Intervenţie coronariană percutanată (PCI);
    – Sindrom coronarian acut;
    – Altă afecţiune acută care necesită internare în secţia de terapie intensivă.
    V. Algoritmul tratamentului cu insulină în diabetul zaharat de tip 2 (figura 5)
        Figura 5: Intensificarea tratamentului injectabil. Adaptat şi modificat după [2].
 (a se vedea imaginea asociată)
    1. Luaţi în considerare alegerea unui AR GLP-1 în funcţie de: preferinţa pacientului, reducerea HbA1c, efectul de scădere a greutăţii sau frecvenţa administrării injecţiilor. Dacă este prezentă BCV, luaţi în considerare un AR GLP-1 cu beneficiu CV dovedit.
        FDC, combinaţie în doză fixă; AR GLP-1, agonist al receptorilor peptidului 1 asemănător glucagonului; FBG, nivel al glucozei în sânge, recoltat a jeun; FPG, nivel al glucozei în plasmă, recoltat a jeun; PPG, glicemic post-prandială
        Tratamentul cu insulina bazală
        Este recomandat ca primă modalitate de iniţiere a terapiei cu insulina la pacienţii cu DZ tip 2 sau unele tipuri specifice de DZ, la care terapiile anterioare nu permit atingerea şi menţinerea ţintelor glicemice individualizate.
        Se recomandă insulină cu durată lungă de acţiune (NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acţiune) administrată injectabil o dată pe zi:
    - hiperglicemie matinală - administrare seara; utilizarea analogilor cu durată lungă de acţiune reduce riscul de hipoglicemie nocturnă severă;
    – hiperglicemie bazala şi pe timpul zilei - administrare dimineaţa (luaţi în considerare injecţii multiple cu-insulină cu durată scurtă/rapidă de acţiune dacă se observă hiperglicemie post-prandială).
        În cazuri selectate, când iniţierea terapiei cu insulină a fost mult întârziată, la pacienţi cu hiperglicemie severă şi HbA1c cu mult peste ţinta terapeutică, iniţierea terapiei cu insulină premixată sau terapia intensivă cu insulină trebuie considerată drept prima opţiune terapeutică, mai ales la pacienţii relativ tineri cu speranţă mare de viaţă. În prezent, nu există dovezi convingătoare pentru stabilirea superiorităţii eficacităţii şi siguranţei tratamentului cu insulină premixată umană sau analogi de insulină. Alegerea unui anumit produs cu insulină trebuie făcută în mod individual, luând în considerare preferinţele pacientului asupra numărului zilnic de mese.
    1. Doza iniţială este 0,1-0,2 unităţi/kg sau 10 unităţi.
    2. La pacienţii trataţi cu insulină, medicamentele antidiabetice orale şi terapiile injectabile pe bază de incretine se pot utiliza conform indicaţiilor aprobate şi în conformitate cu protocolul fiecărei molecule:
    - Tratamentul cu metformin trebuie continuat la toţi pacienţii, dacă este tolerat şi nu este contraindicat;
    – În cazul pacienţilor supraponderali sau obezi se preferă terapia combinată cu metformin şi inhibitor SGLT2 sau terapia pe bază de incretine (inhibitor DPP-4 sau agonist al receptorilor GLP-1);
    – În cazul pacienţilor cu greutate corporală normală, poate fi luată în considerare asocierea cu o sulfoniluree.
    3. Controlul glicemiei trebuie evaluat pe o perioadă de 4-5 zile, cu creşterea treptată a dozei cu 2-4 unităţi în funcţie de rezultatele obţinute la auto-monitorizarea glicemiei, până la stabilirea controlului.
    4. Dacă necesarul zilnic de insulină bazală este >0,3-0,5 unităţi/kg, fără obţinerea controlului glicemic şi al greutăţii corporale, se poate lua în considerare intensificarea tratamentului cu mixtură de insulină sau analog de insulină cu acţiune bifazică; de asemenea, se poate lua în considerare asocierea insulinei cu durată lungă de acţiune (administrată o dată sau de două ori pe zi) cu insulină cu durată scurtă de acţiune/analog de insulină cu acţiune rapidă administrat la 1-3 mese (regim bazal-plus, terapie intensivă cu insulină). Trebuie luată în considerare întreruperea medicamentelor care stimulează secreţia de insulină.
    5. Dacă se utilizează doze zilnice crescute de insulină (>100 unităţi), indicând rezistenţa la insulină, trebuie luate în considerare cauzele rezistenţei la insulină şi riscul de reacţii adverse. Se recomandă încercarea de a reduce nivelul de rezistenţă la insulină prin administrarea de insulină în perfuzie continuă subcutanată sau intravenoasă de pe o perioadă de 72 până la 96 de ore.
        Tratamentul intensiv cu insulină
        Tratamentul intensiv cu insulină are la bază principii similare în toate formele de diabet, cu injecţii zilnice multiple cu insulină sau prin CSII (pompa de insulină).
    I. Principiile terapiei intensive cu insulină:
    - Auto-monitorizare glicemică zilnică;
    – Auto-ajustarea dozelor de insulină sau administrarea dozelor suplimentare de insulină în funcţie de valorile glicemiei, necesarul energetic şi activitatea fizică;
    – Definirea exactă a valorilor ţintă ale glicemiei;
    – Educaţia terapeutică şi nutriţională adecvată şi motivarea pacientului;
    – Posibilitatea contactării rapide a echipei terapeutice;
    – În diabetul zaharat de tip 2, CSII cu pompa de insulină nu este o abordare terapeutică de rutină.
    II. Algoritmul tratamentului injecţii multiple cu insulină:
    - Analogi de insulină cu durată scurtă de acţiune sau cu acţiune rapidă înainte de mese;
        Şi
    – Insulină NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acţiune pentru a asigura un nivel constant de insulină bazală, înainte de culcare şi/sau dimineaţa. În unele cazuri de diabet zaharat de tip 2, cu niveluri normale ale glicemiei bazale, poate fi considerată administrarea injecţiilor cu insulina/analog de insulină cu durată scurtă de acţiune la momentul mesei.
    III. Algoritmul terapeutic dacă se utilizează pompa de insulină:
        Tratamentul cu pompa de insulină trebuie monitorizat în centre cu experienţă în acest fel de terapie. Această abordare este utilizată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 şi alte forme specifice de diabet (de ex., diabet asociat fibrozei chistice).
    1. Indicaţii:
    a) Necesar de insulină în doze mici (de ex., la copii);
    b) Episoade recurente, imprevizibile de hipoglicemie;
    c) Lipsa identificării hipoglicemiei;
    d) Stil de viaţă dezordonat şi mese neregulate;
    e) Hiperglicemie matinală;
    f) Diabet zaharat pre-gestaţional dificil de controlat cu multiple injecţii cu insulină;
    g) Preferinţa pacientului, dacă sunt acceptate costurile acestui tratament
    2. Contraindicaţii:
    a) Nivel intelectual/educaţional scăzut al pacientului;
    b) Complianţă redusă la tratament;
    c) Fără posibilitatea de consult într-o clinică specializată
        Analogii de insulină
        Tratamentul diabetului zaharat cu insuline umane este mai puţin fiziologic atât datorită profilului farmacocinetic al acestor insuline cât şi datorită căii de administrare a insulinei (subcutanat). Astfel, toate preparatele de insulină umană presupun administrare preprandială de la minim cu 15 minute - 45 minute în funcţie de preparat, interval adesea nerespectat de către pacient, fapt ce diminuează convenienţa şi complianţa la tratament, cu consecinţe negative asupra controlului metabolic. De asemenea, variabilitatea, riscul crescut de hipoglicemie (în special nocturnă) şi câştigul ponderal sunt neajunsuri ale tratamentului cu insulină umană, care împiedică tratamentul "agresiv" în vederea obţinerii ţintelor glicemice.
        Cu scopul depăşirii acestor limitări ale insulinelor umane, au fost dezvoltaţi şi lansaţi analogii de insulină, care după profilul lor de acţiune sunt: rapizi (prandiali), bazali şi premixaţi (cu acţiune duală).
        Analogii de insulină cu acţiune rapidă (lispro, aspart, glulizină), indiferent de locul injectării subcutanate au o absorbţie mai rapidă, o concentraţie maximă crescută instalată rapid şi o durată de acţiune mai scurtă în comparaţie cu insulina rapidă umană.
        Ca atare, oricare analog rapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă, iar atunci când este necesar, administrarea poate fi imediat după masă.
        De asemenea controlul glicemiei post-prandiale este îmbunătăţit cu risc scăzut de hipoglicemie (în special severă şi nocturnă).
        Analogii de insulină bazală (glargină, detemir, degludec) oferă controlul glicemiei bazale pe o durată de 24 de ore, fără vârf pronunţat de acţiune. Variabilitatea şi riscul de hipoglicemie sunt scăzute în comparaţie cu insulinele umane bazale. Analogii bazali pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cât şi în tipul 2 {atât în combinaţie cu ADO cât şi ca parte a unei scheme bazal-bolus). Pentru insulina detemir avantajul asupra câştigului ponderal a fost demonstrat constant în studiile din diabetul zaharat tip 1 cât şi 2.
        Analogii premixaţi de insulină, cu acţiune duală conţin atât analogul rapid (lispro şi respectiv aspart) în amestecuri fixe de 25,50 şi respectiv 30% alături de insulina cu acţiune prelungită. Prezenţa analogului rapid (lispro şi respectiv aspart) determină debutul rapid, cu concentraţia maximă atinsă rapid, permiţând administrarea mai aproape de masă (între 0 şi 10 minute înainte/după masă) iar componenta prelungită asigură o durată de acţiune de 24 de ore, mimând cele 2 faze insulinosecretorii fiziologice. Şi aceşti analogi premixaţi pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cât şi în tipul 2 (cu sau fără ADO în combinaţie).
        Iniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulină
        Iniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulină atât în diabetul zaharat tip 1 cât şi cel tip 2 de face de către medicul diabetolog în urma deciziei acestuia, bazată pe evaluarea complexă a persoanei cu diabet zaharat.
        Schimbarea tratamentului insulinic de la insulină umană la analog de insulină se face de către medicul diabetolog şi este recomandat a se realiza în următoarele situaţii:
    1. La persoanele cu diabet zaharat la care echilibrul metabolic nu este obţinut, în ciuda unui stil de viaţă adecvat (dietă, exerciţiu fizic) şi a unei complianţe crescute la tratament.
    2. În condiţii de variabilitate glicemică crescută, documentată, în pofida unui stil de viaţă adecvat şi constant.
    3. În caz de hipoglicemii recurente documentate sau asimptomatice în ciuda unui stil de viaţă adecvat (dietă, exerciţiu fizic).
    4. Stil de viaţă activ, neregulat: copii, adolescenţi, adulţi care prin natura activităţii lor au acest stil de viaţa activ, neregulat.
        Indicaţii specifice (conform RCP) ale analogilor de insulină la grupuri populaţionale speciale sau la anumite grupe de vârstă
    1. Copii, adolescenţi: Aspart de la >/= 2 ani, Lispro, Glulizină, Glargină, Detemir de la >/= 6 ani, Lispro NPL >/= 12 ani, Degludec>/= 1 an. În cazul în care este preferată mixtura de analog, Aspart 30 >/= 10 ani, Lispro 25, Lispro 50 >/= 12 ani
    2. Sarcina: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL
    3. Alăptare: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL, Aspart 30
        RECOMANDĂRI
    1. Măsurarea glicemiei pentru a permite diagnosticul precoce de pre-diabet/diabet zaharat de tip 2 (DZ2) trebuie efectuată la toate persoanele cu vârsta >45 de ani şi la persoanele mai tinere cu obezitate şi cel puţin un factor suplimentar de risc pentru diabet.
    2. În săptămânile 24 - 28 de sarcină, femeile fără diagnostic anterior de diabet trebuie evaluate cu ajutorul testului de tolerantă orală la glucoză {prin administrarea orală a 75 g glucoza) pentru diagnosticul de diabet gestaţional.
    3. Pacienţii cu pre-diabet trebuie să primească recomandări referitoare la un stil de viaţă sănătos (reducerea şi menţinerea greutăţii corporale, activitate fizică cel puţin 150 de minute pe săptămână) şi informaţii asupra eficacităţii metodelor de prevenire a diabetului zaharat.
    4. La pacienţii cu pre-diabet, mai ales la cei cu indicele de masă corporală (IMC) ≥ 35 kg/mp şi cu vârsta <60 de ani şi la femeile cu istoric de diabet zaharat gestaţional (DZG), trebuie luată în considerare prevenirea farmacologică a apariţiei diabetului prin administrarea tratamentului cu metformin împreună cu măsurile de modificare a stilului de viaţă.
    5. La pacienţii cu pre-diabet monitorizarea trebuie făcută prin măsurarea glicemiei a jeun sau prin testul de tolerantă orală la glucoză (TTGO).
    6. La pacienţii cu diabet zaharat, obiectivul general pentru controlul diabetului este protecţia cardio-renala şi menţinerea HbA1c ≤7,0% (53 mmol/mol), aceasta poate fi individualizată în funcţie de vârsta pacientului, speranţa sa de viaţa şi existenţa sau nu a complicaţiilor cronice şi a comorbidităţilor.
    7. La toţi pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 şi albuminurie crescută şi/sau disfuncţie renală se recomandă tratament cu statină pentru a reduce nivelul LDL-C cu cel puţin 50% indiferent de nivelul LDL-C la momentul iniţial.
    8. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi boală cardiovasculară sau insuficienţă renală cronică şi la pacienţii cu vârsta >40 de ani fără diagnostic de boală cardiovasculară, dar cu cel puţin 1 factor de risc sau afectare de organ ţintă, se recomandă tratament hipolipemiant pentru a atinge nivelul LDL- C ţintă <70 mg/dl (1,8 mmol/l).
    9. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 fără afectare de organ ţintă şi fără factori de risc, LDL-C ţintă este <100 mg/dl (2,6 mmol/l).
    10. Tensiunea arterială recomandată ca ţintă este <130/80 mm Hg.
    11. Toţi pacienţii cu diabet zaharat trebuie să primească educaţie privind principiile generale ale dietei adecvate în diabet zaharat din partea personalului pregătit corespunzător (medic, nutriţionist, asistentă medicală în diabet zaharat, asistenta medicală de educaţie în diabet), utilizând metode şi tehnici variate, inclusiv telemedicina. Recomandările detaliate de nutriţie trebuie adaptate la nevoile şi posibilităţile fiecărui pacient.
    12. Macronutrientul principal care determină necesarul de insulina peri-prandială este reprezentat de carbohidraţi. Instruirea asupra modului în care se poate estima conţinutul de carbohidraţi al unei mese pentru optimizarea tratamentului cu insulina trebuie să fie o componentă importantă în educaţia nutriţională la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1.
    13. Nu există o dietă universală care să fie potrivită pentru toţi pacienţii cu diabet zaharat. Proporţiile optime ale macronutrienţilor trebuie determinate individual, luând în considerare vârsta, nivelul de efort fizic, prezenţa complicaţiilor diabetului zaharat şi prezenţa comorbidităţilor.
    14. Datorită beneficiilor pleiotrope, exerciţiile fizice reprezintă o parte integrantă a controlului glicemic adecvat. Pentru efecte optime, exerciţiile fizice trebuie să se desfăşoare periodic, cel puţin o dată la 2-3 zile, dar de preferat în fiecare zi.
    15. Starea psihică a pacientului trebuie evaluată la iniţierea tratamentului pentru diabet zaharat şi în timpului fiecărei vizite ulterioare.
    16. Depresia se asociază frecvent cu diabetul zaharat şi creşte semnificativ riscul de apariţie a complicaţiilor diabetului.
    17. Pacienţii cu diabet trebuie evaluaţi pentru identificarea simptomelor de anxietate, dependenţă, tulburări de alimentaţie şi disfuncţie cognitivă. Aceste afecţiuni pot deteriora semnificativ abilitatea de adaptare la boală.
    18. Educaţia reprezintă un element principal în tratamentul şi prevenirea diabetului zaharat. Toţi pacienţii cu diabet zaharat şi familiile/aparţinătorii trebuie să participe la orele de educaţie în diabet pentru a acumula cunoştinţe şi abilităţi pentru managementul bolii şi ca suport iniţierea şi menţinerea auto-controlului.
    19. Principalele obiective ale educaţiei în diabetul zaharat sunt auto-îngrijirea eficientă, controlul metabolic, îmbunătăţirea calităţii vieţii şi suportul pacienţilor şi familiilor lor. Eficacitatea educaţiei şi programele educaţionale trebuie monitorizate şi evaluate în mod regulat pentru îmbunătăţirea metodelor de aplicare.
    20. Educaţia în diabet trebuie să fie centrată pe pacient şi pe nevoile sale individuale.
    21. Atitudinea unită şi organizată a echipei multidisciplinare terapeutice în diabet are un efect benefic asupra controlului metabolic şi aspectului psihologic al tratamentului.
    22. Metformin este prima opţiune terapeutică pentru iniţierea tratamentului medicamentos în diabetul zaharat de tip 2, cu excepţia situaţiilor în care este contraindicat sau nu este tolerat.
    23. Dacă monoterapia cu dozele maxime recomandate sau tolerate devine insuficientă pentru a asigura protecţia cardio-renală şi pentru a obţine sau menţine nivelul ţintă HbA1c, se va proceda în conformitate cu schemele de la figurile 1-5. Această decizie nu trebuie amânată cu mai mult de 3-6 luni.
    24. Alegerea medicamentelor trebuie să fie individualizată, luând în considerare eficacitatea, complicaţiile, cumulul de factori de risc, morbidităţile pacientului, reacţiile adverse, efectul asupra greutăţii corporale, riscul de hipoglicemie şi preferinţele pacienţilor.
    25. La pacienţii cu cumul de factori de risc, afecţiuni cardiovasculare, la cei cu infarct miocardic în antecedente şi/sau cu insuficienţă cardiacă, trebuie mai întâi luate în considerare medicamentele cu efect benefic stabilit asupra riscului cardiovascular. În asociere cu metformin, un asemenea efect a fost obţinut cu inhibitorii SGLT-2 şi unii agonişti GLP-1.
    26. La pacienţii cu cumul de factori de risc şi/sau boală renală cronică, se preferă utilizarea medicamentelor din cele cele două clase terapeutice - iSGLT2 şi AR-GLP-1 - datorită efectelor dovedite de protecţie asupra aparatului renal, în primul rând inhibitorii SGLT-2, dacă nu există contraindicaţii pentru utilizarea acestora.
    27. Din cauza evoluţiei progresive a diabetului zaharat de tip 2, terapia cu insulina va fi indicată la majoritatea pacienţilor, pe parcursul evoluţiei bolii şi pe măsura intensificării terapiei.
    28. La fiecare consult, pacienţii cu diabet trebuie întrebaţi despre simptomele şi frecvenţa episoadelor de hipoglicemie.
    29. Pacienţii cu risc crescut de hipoglicemie clinic semnificativă (< 54 mg/dl; de ex., <3,0 mmol/l) trebuie să primească recomandare de tratament cu glucagon. Membrii familiei, aparţinătorii şi cadrele didactice implicate în îngrijirea copiilor şi adolescenţilor cu diabet trebuie să cunoască modalitatea de administrare a glucagonului.
    30. În cazul apariţiei episoadelor de hipoglicemie severă şi hipoglicemie asimptomatică trebuie luată în considerare modificarea tratamentului.
    31. Tratamentul hipoglicemiei la un pacient cu stare de conştienţă păstrată (glicemie ≤70 mg/dl) constă în administrarea orală a 15 g de glucoză sau un alt carbohidrat simplu. Dacă determinarea glicemiei repetată la un interval de 15 minute încă indică prezenţa hipoglicemiei, administrarea de glucoză trebuie repetată. Atunci când hipoglicemia se remite, pacientul trebuie să consume alimente (o gustare/masă) pentru a preveni hipoglicemia recurentă.
    32. La pacienţii trataţi cu insulină care prezintă hipoglicemie asimptomatică sau manifestă un episod de hipoglicemie severă, obiectivul terapeutic trebuie să fie menţinerea unui nivel glicemic uşor mai ridicat timp de cel puţin câteva săptămâni, pentru a creşte, măcar parţial, nivelul de conştientizare a simptomelor asociate hipoglicemiei şi a preveni episoadele viitoare de hipoglicemie.
    33. Planificarea sarcinii la femeile cu diabet zaharat reduce efectele adverse materne şi fetale/neonatale.
    34. Se recomandă screening-ul general pentru hiperglicemie în timpul sarcinii. Criteriile de clasificare şi diagnostic pentru hiperglicemia în timpul sarcinii sunt în concordanţă cu ghidurile OMS. Screening-ul este recomandat în trimestrele 1 şi 3 de sarcină.
    35. La iniţierea tratamentului pentru diabet zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani, ţintele terapeutice ar trebui stabilite individual, în funcţie de starea de sănătate a pacientului, funcţia sa cognitivă şi statusul socio-economic.
    36. Unul dintre obiectivele principale ale tratamentului diabetului zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani este acela de a preveni apariţia hipoglicemiei prin individualizarea obiectivelor terapeutice şi evitarea medicamentelor asociate cu un risc crescut de hipoglicemie.
    37. La pacienţii cu vârsta peste 65 de ani fără complicaţii semnificative, ţintele terapeutice pot fi similare cu cele ale adulţilor mai tineri.
    38. Când se intensifică tratamentul, valorile ţintă ale glicemiei, tensiunii arteriale şi nivelurilor de lipide trebuie ajustate în funcţie de vârsta pacientului, speranţa sa de viaţa şi existenţă sau nu a complicaţiilor cronice şi a comorbidităţilor.
    39. Eficienţa intensificării terapiei va fi evaluată periodic la 3 luni sau ori de câte ori este nevoie. Dacă după 3 luni nu există ameliorări semnificative, se evaluează stilul de viaţă şi, dacă este necesar, se trece la o etapă superioară de tratament. Dacă la 3 luni există o tendinţă de ameliorare a controlului metabolic, se continuă educaţia şi etapa terapeutică.
    40. Pacienţii, inclusiv cei incluşi în Programul Naţional de tratament al Diabetului Zaharat, vor fi monitorizaţi periodic din perspectiva echilibrului metabolic, al riscului cardiovascular şi/sau al instalării şi/sau evoluţiei complicaţiilor cronice. Eficienţa terapiei trebuie urmărită la intervale regulate, cel puţin la fiecare 6 luni de către medicul diabetolog, prin determinarea glicemiei bazale, glicemiei postprandiale, HbA1c şi cu ajutorul procedurilor specifice şi al echipei multidisciplinare se va face screening-ul complicaţiilor cronice ale DZ.
    41. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie justificată prin nivel de proiecţie cardio-renală asigurat şi eventual probată prin determinarea cel puţin a glicemiei bazale şi postprandială, dar ideal şi acolo unde este posibil şi a HbA1c.
    42. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse şi pentru evitarea complicaţiilor cronice cardio-renale (infarct miocardic, accident vascular cerebral, insuficienţa cardiacă, insuficienţă renală cronică).
    43. La rezultate similare (în termenii protecţiei cardio-renale, a atingerii ţintelor terapeutice şi a calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu beneficii cardio-renale pe termen lung şi cu un raport eficienţă-cost cât mai bun.
    44. După asigurarea protecţiei cardio-renale şi atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor - se va testa doza minimă eficientă - şi în condiţiile unui număr rezonabil de asocieri medicamentoase, fiind preferate moleculele cu beneficii suplimentare cardio-renale demonstrate în studii clinice randomizate.
        Bibliografie:
    1. Internaţional DiabetesFederation. Recommendations For Managmg Type 2 Diabetes In Primary Care, 2017. www.idf.org/managing-type2-diabetes;
    2. American Diabetes Association - Standard of Medical Care in Diabetes - 2020 - Diabetes Care January 01.2020; volume 43 issue Supplement 1; https://care.diabetesjournals.org/content/43/Supplement_1:
    3. Melanie J. Davies et al - Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for theStudy of Diabetes (EASD) Diabetologia (2018) - 61:2461-2498; https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5).
    4. www.gpnotebookeducation.com"

    9. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 63 cod (H006C): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN TUMORI NEUROENDOCRINE se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 63 cod (H006C): DCI TUMORI NEUROENDOCRINE - TRATAMENT CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ
        Clasificarea OMS a tumorilor neuroendocrine gastroentero-pancreatice (2017) (WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2017) recunoaşte următoarele categorii de TNE:
    1. Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferenţiate, NET G1 (Ki 67 < 3% sau număr de mitoze < 2/10 HPF)
    2. Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferenţiate, NET G2 (Ki 67 între 3 - 20% sau număr de mitoze 2 - 20/10 HPF)
    3. Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferenţiate, NET G3 (Ki 67>20% sau număr de mitoze >20/10 HPF)
    4. Neoplasme neuroendocrine slab diferenţiate (Carcinoame neuroendocrine), NEC G3 (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 > 20% sau număr de mitoze > 20/10 HPF)
    5. Neoplasme mixte neuroendocrine - nonneuroendocrine, MINEN (tumori neuroendocrine + adenocarcinoame / carcinoame scuamoase) G1-G3
        Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de ENETS (Rindi G, et ai. Virchows Arch. 2006; 449: 395 - 401):
        Grading propus pentru TNE

┌────┬───────────────────┬─────────────┐
│Grad│Indexul mitotic [10│Indicelc │
│ │HPF*)] │Ki-67 (%) │
├────┼───────────────────┼─────────────┤
│G1 │<2 │<3 │
├────┼───────────────────┼─────────────┤
│G2 │2-20 │3-20 │
├────┼───────────────────┼─────────────┤
│G3 │>20 │>20 │
└────┴───────────────────┴─────────────┘

        *) Ki-67 sc bazează pe evaluarea a cel puţin 500 celule în ariile cu cel mai mare număr de mitoze ("hot spots"); pentru determinarea indexului Ki-67 evaluarea vizuală ocazională nu se recomandă, ci se recomandă numărarea manuală pe imagini printate.
        Indexul mitotic se exprimă ca număr de mitoze pe 10 HPF (high power field = 0,2 mmp), cel puţin 40 câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare densitate de mitoze şi se exprimă pe 10 HPF (2,0 mmp).
        Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecţia chirurgicală a tumorii primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (interferon), chimioterapia, radioterapia ţintită pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarterială, distrucţia prin radiofrecvenţă, rezecţia chirurgicală), precum şi terapiile biologice: inhibitorii de mTOR şi inhibitorii de receptori tirozin-kinazici.
        Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid şi în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID şi Lanreotid autogel, studiul Clarinet şi Clarinet-OLE), în cazul TNE G1 şi G2, de ansă mijlocie, care au progresat, şi în tumorile neuroendocrine pancreatice şi intestinale cu Ki-67 < 10%. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate, dar sunt şi cazuri rezistente la tratament.
    I. CRITERII DE DIAGNOSTIC
    1. Examenul histopatologic cu imunohistochimie este obligatoriu
        Imunohistochimie pozitivă pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală (NSE), CD56, ATRX/DAXX, receptori somatostatinici.
        Obligatoriu pentru încadrarea diagnostică este pozitivitatea a minim 2 markeri (cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală, CD56, receptori somatostatinici).
        Pentru stabilirea agresivităţii tumorii este obligatorie determinarea indexului de proliferare Ki-67 sau a indexului mitotic.
        În cazuri selecţionate sunt necesare coloraţii specifice pentru următorii hormoni: serotonină, gastrină, insulină, glucagon, VIP, etc. sau imunohistochimia pentru receptorii de somatostatin.
    2. Imagistica
        Metodele imagistice tradiţionale (radiografia toracică, ecografia abdominală, endoscopia digestivă superioară sau inferioară, TC torace, abdomen şi pelvis, RMN abdomen şi pelvis, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrafia osoasă cu techneţiu (dacă există simptomatologie specifică) pot evidenţia o tumoră primară sau metastatică, fără a putea preciza însă natura neuroendocrină. Metodele imagistice moleculare cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatină Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi 11C- 5HTP sau 68Galium sau F-DOPA (fluoro dihidroxi-fenilalanina). PET-CT-ul cu 18-FDG este utilă doar în identificarea TNE slab diferenţiate, anaplazice şi a extinderii lor.
    3. Criterii biochimice umorale
        În ciuda anumitor limitări, cromogranina A este în prezent cel mai util marker circulant pentru tumorile carcinoide şi pancreatice şi este crescut la 60% până la 100% din NET-uri. La pacienţii cu TNE G3 cromogranina A plasmatică este adesea normală, dar enolaza specific neuronală (NSE) în plasmă poate fi modificată.
        Pentru tumorile carcinoide de intestin subţire se recomandă măsurarea 5-HIAA, a serotoninei şi a cromograninei A. Nivelurile crescute de serotonină, măsurată în urină ca 5 acid hidroxiindolacetic (5HIAA) sunt corelate cu sindromul carcinoid şi cu crizele carcinoide.
        Markerii umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine sunt: gastrină, insulină, glucagon, ACTH - like, VIP, calcitonină, normetanefrine/metanefrine, VIP, etc.
    4. Clinica
    1. Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucţie bronşică, cianoză cutanată, boala cardiacă carcinoidă)/ manifestări legate de sindromul funcţional specific (gastrinom, vipom, somatostatinom, insulinom, etc)
    2. Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucţie intestinală, sindrom Cushing, acromegalie, etc)
    3. Asimptomatic
        Diagnosticul pozitiv de TNE se stabileşte pe baza următoarelor criterii:
    1. Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE sau CD 56, etc şi indexul de proliferare Ki-67/mitotic certifică diagnosticul de TNE şi permit o clasificare corelată cu răspunsul la terapie şi cu prognosticul bolii. De asemenea, pot fi pozitivi receptorii de somatostatină SSTR 2 şi SSTR 5 pe examenul imunohistochimic la subtipuri selecţionate de NET (Tumori neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice şi NET G3).
    2. Confirmare imagistică a tumorii primare şi/sau a metastazelor (CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori specifici.
    3. Niveluri crescute de cromogranina A şi/sau serotonină şi/sau acid 5 hidroxiindolacetic (5-HIAA) cu semnificaţie clinică susţin diagnosticul de TNE funcţională.
        De asemenea, nivelul crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici susţin diagnosticul în cazurile respective.
        Există cauze de rezultate fals pozitive ale dozării de cromogranină A (medicamente: inhibitori de pompă protonică, antagonişti de receptori H2; insuficienţă renală; HTA; insuficienţă cardiacă; ciroză hepatică; hepatită cronică; pancreatită; gastrită atrofică cronică; sindrom de colon iritabil; artrită reumatoidă; BPOC; hipertiroidism; diferite adenocarcinoame, etc.).
    4. Tumorile neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice de tipul: insulinoamelor, gastrinoamelor, feocromocitoamelor, carcinoamelor medulare tiroidiene, etc. se diagnostichează prin teste specifice care evidenţiază hormonul produs în exces în sânge (prin imunodozări) sau în ţesutul tumoral (imunohistochimie).
        Metode terapeutice:
    1. Chirurgia radicală în boala locală/loco-regională sau citoreducţională în boala avansată/metastatică;
    2. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, ablaţie prin radiofrecvenţă (RFA), radioterapie internă selectivă (SIRT);
    3. Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) ca terapie de primă linie în TNE G1 şi G2, nemetastazate care au progresat sau cu metastaze care au progresat sau nu, funcţionale sau nefuncţionale.
        TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ) la care la un bilanţ imagistic de urmărire, se constată creşterea tumorii, apariţia recidivei locoregionale sau a metastazelor. Nu există încă nici o indicaţie de folosire a analogilor de somatostatină cu scop adjuvant în TNE G1 sau G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012).
    4. Chimioterapia sistemică (temozolomid plus capecitabina, 5FU plus leucovorin+/- oxaliplatin/irinotecan, etc)
    5. Radioterapia externă pentru metastazele osoase şi cerebrale;
    6. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-Octreotid, Ytriu90- DOTATOC şi Luteţiul77-DOTA-Octreotat;
    7. Tratament medical imunologic cu Interferon.
    PROTOCOL DE TRATAMENT
    I. Principii
    1. Rezecţia chirurgicală radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi metastazelor este indicaţia primară, utilă în orice moment al evoluţiei bolii dacă se poate face.
    2. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferenţiate, anaplaziee, dar şi pentru TNE pancreatice G1, G2 local avansate/metastazate.
        Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatină devin terapie adjuvantă.
    3. Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică, nivelul seric de hormoni şi progresia tumorală.
        Studiul PROMID a arătat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg/28 zile în TNE G1 şi G2, de ansă intestinală mijlocie care au progresat. Studiul Clarinet a arătat o creştere a supravieţuirii fără progresie la pacienţii cu NET pancreatice şi intestinale cu Ki-67 < 10%, care au prezentat stabilitatea bolii la includerea în studiu, indiferent de volumul tumoral hepatic. De asemenea, studiul Clarinet OLE a dovedit o creştere a folosirii Lanreotidului autogel 120 mg/28 zile la pacienţii incluşi în studiul Clarinet care au continuat tratamentul în studiul Clarinet OLE ceea ce a dovedit că analogul de somatostatină are şi efect antitumoral.
    4. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre europene de referinţă.
    5. Tratamentul medical imunologic cu Interferon.
    II. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină:
    1. Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină G1/G2, cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A+/- sinaptofizină, +/- NSE+/- marker specific pentru TNE pancreatice funcţionale şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic, cu tumoră prezentă sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator;
    2. Tumori neuroendocrine avansate, nefuncţionale G1/G2, de ansă intestinală mijlocie sau cu localizare primară necunoscută la care s-au exclus localizările de altă origine decât ansa intestinală mijlocie, cu diagnostic histopatologic şi imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul PROMID, RCP Octreotid LAR)
    3. Tumori neuroendocrine G1 şi un subset G2 (indice Ki-67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică sau necunoscută (acolo unde a fost exclusă originea în hemicolonul stâng şi rect), la pacienţii adulţi cu boală local avansată nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică, cu diagnostic histopatologic şi imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul Clarinet).
    4. Prezenţa elementelor clinice de sindrom carcinoid şi unul dintre markerii serici crescuţi (cromogranina A +/- serotonina serică +/- 5-HIAA urinar).
    5. Tumoră neuroendocrină slab diferenţiată, TNE G3 (inclusiv NET bronhopulmonar, nerezecabil sau metastazat - NCCN 2017 -), cu condiţia să fie însoţită de elemente clinice de sindrom carcinoid şi confirmate de un marker seric cu nivel crescut +/- prezenţa receptorilor de somatostatină SSTR 2 şi SSTR 5 în masa tumorală
    6. Tumorile neuroendocrine diferenţiate, funcţionale, cu secreţii hormonale specifice (gastrină, insulină, catecolamine, ACTH like, calcitonină, etc) care pe lângă tratamentul specific al acestor tumori (în funcţie de hormonul secretat şi imunohistochimia specifică) vor necesita şi o corecţie a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonina serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatină demonstraţi în masa tumorală.
        Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină: unul din următoarele criterii combinate sau unice
    a. 1+2 sau 1+3 sau 1+6
    b. 4
    c. 5
    III. Criterii de urmărire terapeutică
    a. simptomatologie clinică de sindrom carcinoid/sindrom funcţional
    b. markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA sau specific
    c. evaluarea răspunsului tumoral (imagistic)
        Prima evaluare se efectuează după 3-6 luni de tratament (a + b), apoi la 6 luni de tratament (a + b + c). Orice mărire a dozei de tratament (în limitele permise de protocol) necesită reevaluare la 3-6 luni (a + b).
        Rezultatele evaluării:
        ● ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice
        ● scăderea concentraţiilor plasmatice ale markerilor hormonali
        ● stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic justifică menţinerea aceleiaşi doze. în caz contrar se recomandă creşterea dozei, în limitele prevăzute de protocol.
    IV. Posologie
    1. Octreotid (forme cu eliberare prelungită - LAR) 30 mg i.m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), cu posibilitatea creşterii progresive a dozei până la maxim 60 mg/28 zile (40 mg/28 zile; 50 mg/28 zile; 60 mg/28 zile).
        ● Pentru tratamentul pacienţilor cu simptome asociate tumorilor neuroendocrine funcţionale gastro-entero-pancreactice (RCP Octreotid LAR) doza iniţială este 30 mg, i. m. la fiecare 28 zile.
    2. Lanreotid Autogel 120 mg - soluţie injectabilă s.c. profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conţine acetat de lanreotidă, asigurând injectarea s.c. profund a 120 mg Lanreotid. Doza iniţială recomandată este de 120 mg s.c. profund la interval 28 de zile.
        Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecţii test de analogi de somatostatină cu acţiune scurtă (Octreotid 100 μg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreţii tumorale) şi toleranţă.
        Doza iniţială este de o injecţie de Lanreotid autogel s.c. profund la fiecare 28 zile sau Octreotid LAR 30 mg, i. m. odată la 28 de zile. Doza maximă de Octreotid LAR este de 60 mg/28 zile, iar de Lanreotid autogel 120 mg/28 zile.
        În lipsa răspunsului la doza maximă cu unul dintre analogii de somatostatin se recomandă reevaluarea pacientului într-o clinică medicală, gastroenterologică, endocrinologică sau oncologică şi schimbarea recomandării terapeutice cu celălalt analog de somatostatină (dacă a fost pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile va trece pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile sau invers dacă a fost pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile va trece pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile)
        Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
    V. Monitorizarea tratamentului
        Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Naţional de Tumori Endocrine de la Institutul Naţional de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătăţii, din momentul în care acesta va deveni funcţional.
        Perioadele de timp la care se face monitorizarea de către medicul curant: endocrinolog/oncolog/gastroenterolog:
        ● după trei-şase luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată
        ● dacă se menţine controlul terapeutic, cel puţin stabil sau beneficiu clinic, cu preparatul şi doza recomandată anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament
        ● dacă preparatul şi doza recomandată de medicul curant nu sunt eficiente la 3 luni, se poate recomanda creşterea dozei, dar nu peste doza maximă recomandată în protocol, cu reevaluare după alte 3-6 luni.
    VI. Criterii de întrerupere a terapiei
        ● progresia bolii, evidenţiată imagistic, pe doza maximă admisă (Octreotid LAR 60 mg/28 zile sau Somatuline autogel 120 mg/28 zile), dar în absenţa simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid
        ● apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor
        ● lipsa de complianţă la tratament şi monitorizare
        ● decesul pacientului
    VII. PRESCRIPTORI: medicii endocrinologi şi/sau oncologi şi/sau gastroenterologi."

    10. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 81 cod (L002G): DCI TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZA MULTIPLĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 81 cod (L002G): DCI TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZA MULTIPLĂ
        Terapia imunomodulatoare a pacienţilor cu scleroză multiplă trebuie să se desfăşoare - aşa cum prevăd şi recomandările Ghidului European EAN/ECTRIMS 2018, numai în secţii de neurologie în care medicii specialişti şi primari neurologi au competenţa şi experienţa necesară pentru diagnosticul, tratamentul, monitorizarea bolii şi controlul reacţiilor secundare în această patologie, aflate în unităţi medicale în care există dotările cu aparatura de investigaţii necesară realizării acestor activităţi specifice. Criteriile de acreditare ale acestor secţii de neurologie au fost elaborate, şi vor fi periodic revizuite şi adaptate cerinţelor ghidurilor internaţionale, de către Comisia de Neurologie a Ministerului Sănătăţii. Se va avea în vedere ca aceste centre medicale să fie repartizate cât mai omogen pe întreg teritoriul ţării, şi să fie într-un număr suficient de mare pentru a-şi desfăşura activitatea în condiţii optime, iar pacienţii cu această afecţiune din orice parte a ţării să aibă acces cât mai facil la acestea.
        Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr, afectând un număr important de pacienţi la vârsta de maximă activitate socio-profesională, având deci implicaţii socio-economice semnificative dar şi determinând o alterare severă a calităţii vieţii acestor pacienţi. Singurul tratament modificator al evoluţiei bolii eficient aprobat în acest moment la pacienţii diagnosticaţi cu scleroză multiplă, pe plan intern şi internaţional, este cel imunomodulator pentru următoarele categorii de pacienţi:
        ● Sindromul clinic izolat (CIS);
        ● Forma cu recurenţe şi remisiuni;
        ● În stadiile iniţiale ale formei secundar progresive;
        ● Pentru recurenţele care pot să apară în formele progresive de boală;
        ● Forma primar progresivă (recent aprobată pe plan internaţional).
        Acest tip de tratament este unul de prevenţie secundară a invalidităţii severe (fizice şi mintale) la pacienţii cu scleroză multiplă, deoarece pentru această afecţiune nu există în prezent un tratament curativ.
        Studiile cost-eficienţă au evidenţiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cât mai aproape de momentul debutului clinic al sclerozei multiple clinic definite sau de preferat în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu ("sindrom clinic izolat" - CIS), cel puţin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a - atât pentru forma cu administrare i.m., cât şi s.c., pentru glatiramer acetat şi pentru teriflunomide, cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluţiei bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă tratamentul se iniţiază în formele mai avansate de boală.
        Criteriile de includere a pacienţilor cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator
        ● Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor McDonald revizuite în 2018), forma recurent-remisivă, forma recurent remisivă cu boala activă formă secundar progresivă sau forma primar progresivă (cu imunomodulatoare autorizate la înregistrare pentru fiecare formă de boală);
        ● Eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu (sindromul clinic izolat - CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecţiuni care se pot manifesta asemănător clinic şi imagistic);
        ● Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament la sfârşitul studiului, pentru continuarea tratamentului bolii.
        ● Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, la sfârşitul studiului, sau pacienţii incluşi în alte programe de acces la terapie aprobate oficial sau terapii iniţiate în străinătate, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament pentru continuarea tratamentului bolii.
        Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul imunomodulator sau contraindicaţii ale acestuia:
        ● Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM;
        ● Contraindicaţii determinate de comorbidităţi asociate:
    - tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă*1);
        *1) În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat, teriflunoinida, natalizumab sau alţi agenţi cu mecanism de acţiune similar.
    – afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplazii, insuficienţă renală severă, alte afecţiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecţie HTV.
        ● Intoleranţa la unul dintre medicamentele imunomodulatoare;
        ● Contraindicaţii determinate de condiţii fiziologicei*2):
        *2) În situaţii speciale în care se consideră că beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg sau alte imunomodulatoare menţionate în Ghidul din 2018 al EAN/ECTRIMS ar putea fi administrate pe parcursul sarcinii şi alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală (ref. mai jos).
    – sarcina în evoluţie (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform Ghidului EAN/ECTRIMS 2018 şi actualizărilor RCP pentru fiecare produs medicamentos - ref. mai jos);
    – alăptarea (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform RCP produse).
        ● Imobilizare definitivă la pat (EDSS >= 8);
        ● Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenţi patogeni infecţioşi (anticorpi anti-HBs, antivirus varicelo-zosterian, anti-virus rujeolos, anti-virus urlian, anti-virus rubeolic) în cazul doar al unora dintre imunomodulatoare în mod specific; în această din urmă situaţie medicamentele respective pot fi folosite după realizarea vaccinărilor specifice. În cazul vaccinării cu un vaccin cu virus viu sau virus viu atenuat, nu se va folosi o terapie cu un imunomodulator care produce limfopenie specifică sau non-specifică, pe durata vaccinării; aceste medicamente pot fi folosite după terminarea vaccinării şi stabilizarea efectelor acesteia.
        ● Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumo-ftiziologie; în cazul absenţei semnelor clinice şi radiologice de tuberculoză se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de către medicul specialist pneumo-ftiziolog) după care se poate iniţia tratamentul specific imunomodulator pentru scleroza multiplă.
        ● Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul;
        ● Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală.
        Acest protocol terapeutic pentru România îşi însuşeşte în integralitatea lor RECOMANDĂRILE GHIDULUI EAN/ECTRIMS 2018 pentru cazurile de sarcină asociată sclerozei multiple:
        ● Trebuie adus la cunoştinţa femeilor cu potenţial gestaţional că tratamentele imunomodulatoare pentru scleroza multiplă nu sunt recomandate pentru a fi utilizate în sarcină, cu excepţia cazurilor în care beneficiul clinic pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt, evaluat de către medicul curant, în conformitate cu recomandările EAN/ECTRIMS şi RCP produs.
        ● Pentru femeile care îşi planifică o sarcină, dacă există un risc crescut de recidivare a bolii, se recomandă folosirea interferonului-beta sau a glatiramerului acetat până la confirmarea sarcinii. În cazuri foarte specifice de boală activă, se poate lua în considerare continuarea acestor tratamente şi în cursul sarcinii. Interferon beta 1a poate fi utilizat în timpul sarcinii şi alăptării. Nu se anticipează efecte dăunătoare asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi.
        ● Pentru femeile cu activitate crescută persistentă a bolii, recomandarea generală este de a amâna sarcina. Pentru acele femei, care în pofida acestei recomandări, decid totuşi să aibă o sarcină sau au o sarcină neplanificată:
    - se poate lua în considerare tratamentul cu natalizumab pe toată durata sarcinii, după o discuţie completă privind potenţialele implicaţii ale acestei decizii;
    – tratamentul cu alemtuzumab poate fi o opţiune de alternativă terapeutică pentru sarcinile planificate în cazurile foarte active, dar cu obligativitatea de a avea un interval de minimum 4 luni de la ultima perfuzie cu alemtuzumab până la data concepţiei.
        Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator
        Medicul curant poate alege de regulă (fiind şi excepţii detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de SM şi complianţa pacientului, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Peginterferon beta 1a, Glatiramer acetat (sub forma de Copaxone sau alţi glatiramoizi, aceste medicamente nefiind însă interşanjabile deşi au acelaşi DCI, fiind medicamente complexe non-biologice care nu corespund criteriilor EMA şi FDA pentru definiţia genericelor), Teriflunomide, sau în situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos), Natalizumab, Alemtuzumab, Fingolimod, Ocrelizumab, Dimethyl Fumarate.
        Tratamentul iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie şi nu dezvoltă reacţii adverse sau eşec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei.
        Evaluarea răspunsului la tratament se face prin:
        ● examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)
        ● evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)
        ● evidenţa anuală a numărului de recăderi clinice
        ● examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale care să justifice medicaţia)
        Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat.
        La pacienţii trataţi, cu evoluţie favorabilă stabilă şi fără reacţii adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii.
        Întreruperea temporară a tratamentului
        În condiţiile unei sarcini programate, poate necesita ca regulă generală (de la care există şi excepţii - ref. mai jos), întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii fiecărei molecule.
        Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienţii cu Teriflunomide este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramină sau cărbune activ, cel puţin cu două luni înainte de concepţie.
        În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie iniţiată imediat.
        Eşecul tratamentului imunomodulator are următoarele semne:
        ● Pacientul are aceeaşi frecvenţă a recăderilor ca şi înainte de iniţierea terapiei actuale;
        ● Persistenţa activităţii bolii evidenţiată prin criterii de imagistică IRM;
        ● Agravarea dizabilităţii produse de boală sau a activităţii bolii (din punct de vedere clinic şi/sau imagistic - IRM), sub tratament;
        ● Agravarea treptată a dizabilităţii fără apariţia unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate a bolii;
        ● Progresia continuă a dizabilităţii timp de un an, în absenţa puseelor şi semnelor IRM care nu răspund la medicaţia imunomodulatoare;
        ● Reacţii adverse severe.
        În caz de eşec al tratamentului imunomodulator, se iau în considerare:
        ● Întreruperea tratamentului imunomodulator;
        ● Schimbarea medicamentului imunomodulator;
        ● Schimbarea tratamentului cu un medicament mai activ precum natalizumab în următoarele situaţii:
    - sub tratament pacientul face cel puţin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral şi spinal evidenţiază cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puţin 1 leziune hipercaptantă pe parcursul unui an;
    – boala are o progresie continuă sub tratamentul iniţial.
        ● Schimbarea cu un medicament mai activ precum alemtuzumab în următoarele condiţii:
    - Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală (TMB), prezentând cel puţin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului (cel puţin un puseu sub medicaţie la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) şi cel puţin nouă (9) leziuni T2-hiperintense sau cel puţin o leziune hipercaptantă de contrast pozitivă la examenul IRM comparativ cu cea anterioară recentă.
        ● asocierea altor medicamente simptomatice
        ● asocierea corticoterapiei de scurtă durată
        ● administrarea unui medicament imunosupresor
        Prescriptori:
        Medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al bolilor neurologice - scleroza multiplă.
        Clase de medicamente
        ● Interferon beta 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în România pentru acest DCI sunt identice ca indicaţii, doze şi mod de administrare).
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0-5,5;
    – Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018);
    – Formele de scleroză multiplă secundară progresivă cu scor EDSS de până la 6.5.
        Doze şi mod de administrare: 8 milioane UI/doză, 1 dată la 2 zile, subcutanat.
        ● Interferon beta 1a cu administrare intramusculară
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5;
    – Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018);
        Doze şi mod de administrare: 30 micrograme/doză, 1 dată pe săptămână, intramuscular
        Observaţie: prezintă uneori avantajul unei mai bune complianţe datorită frecvenţei mai rare de administrare, ceea ce recomandă această intervenţie în special pentru formele de debut ale bolii, la pacienţii foarte tineri.
        ● Interferon beta 1a cu administrare subcutanată
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5;
    – Sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală;
    – Recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluţie progresivă.
        Doze şi mod de administrare:
    - 44 micrograme/doză, de 3 ori pe săptămână, subcutanat.
    – La pacienţii între 12 şi 18 ani, se va administra doar în doză de 22 micrograme s.c. de 3 ori pe săptămână.
        ● Glatiramer acetat
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5;
    – Sindromul clinic izolat,
        Doze şi mod de administrare (cu aceleaşi indicaţii indiferent de medicamentul utilizat, în funcţie de preferinţă şi toleranţa pacientului):
    - 20 mg/doză, o dată pe zi, subcutanat;
    – 40 mg/doză, cu administrare s.c, 3 doze/săptămână.
        Ambele doze sunt utile, deoarece doza de 20 mg datorită prezintă efecte adverse mai reduse, în timp de doza de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare.
        Observaţii:
    - Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat şi pentru pacienţii care sunt sub tratament cu interferon-beta 1a care eficacitatea acestuia începe să scadă din motive biologice şi medicale.
    – Se poate recomanda acest medicament preferenţial pentru pacienţii la care există semne clinice şi imagistice de pierdere axonală şi atrofie cerebrală secundară, deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare.
    – Un medicament cu DCI glatiramer acetat, nu poate fi înlocuit automat (interschimbabil) cu un alt medicament cu acelaşi DCI (respectiv tot glatiramer acetat), deoarece aceste medicamente nu sunt generice între ele, fiind structural medicamente complexe non-biologice, care conform criteriilor EMA şi FDA de definire a genericelor nu se pot încadra în această categorie, iar echivalarea lor terapeutică se face după o metodologie diferită de cea legală pentru generice.
        ● Peginterferon Beta 1-a
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Peginterferon - beta - 1 a este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă formă recurent-remisivă.
        Doze şi mod de administrare
        Peginterferon beta 1a se administrează subcutanat. Doza recomandată este de 125 micrograme o dată la 14 zile.
        Pentru a limita reacţiile adverse se recomandă titrarea dozei administrate, astfel:
    - În Ziua 1 (Ziua în care se administrează pentru prima dată medicamentul) se va administra o doză de 63 de micrograme.
    – La distanţă de 14 zile (Ziua 15) se va administra o doză de 94 de micrograme.
    – La distanţă de alte 14 zile (Ziua 29) se va administra o doză de 125 de micrograme.
    – Ulterior se va administra Peginterferon - beta - la 125 micrograme/sc o dată la 14 zile. Pentru a facilita titrarea dozei poate fi utilizat Pachetul de iniţiere a tratamentului cu Peginterferon - beta - la ce conţine 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - la 63 micrograme şi 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - la 94 micrograme.
        Contraindicaţii şi precauţii
        Peginterferon - beta - 1a este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate cunoscută la Interferon beta sau la oricare dintre excipienţii asociaţi.
        Siguranţa şi eficienţa Peginterferon - beta - 1a la populaţia cu vârste < 18 ani şi > 65 de ani nu este cunoscută.
        Nu este necesară ajustarea dozei de Peginterferon - beta - 1a la pacienţii cu insuficienţă renală. Siguranţa administrării acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este cunoscută. Peginterferon - beta - 1a este inclus în categoria C de risc pentru administrarea pe parcursul sarcinii.
        Măsuri necesare pentru limitarea efectelor adverse
        (* adaptat după: Kolb-Maurer et al "An update on Peginterferon beta-1a Management in Multiple Sclerosis: results from an interdisciplinary Board of German and Austrian Neurologists and Dermatologists"- BMC Neurology - 2019, 19:130 şi RCP Peginterferon - beta - 1a)
        Cele mai frecvente reacţii adverse ale Peginterferon - beta - 1a sunt reacţiile cutanate la locul injectării şi sindromul pseudo-gripal tranzitoriu manifestat prin febră, frison, mialgii, artralgii şi cefalee ce survin la câteva ore după administrare.
        Pentru a diminua riscul de apariţie a reacţiilor cutanate la locul injectării, se recomandă:
    - Instruirea atentă a pacienţilor cu privire la tehnica de administrare a Peginterferon - beta - 1a
    – Încălzirea soluţiei de Peginterferon - beta - 1a la temperatura ambientală înainte de administrare
    – Injectarea subcutanată în regiuni tegumentare diferite la fiecare administrare
        În cazul apariţiei eritemului la locul de injectare, se recomandă:
    - Aplicarea de comprese reci cu ceai negru (efect antiinflamator local)
    – Aplicarea de creme ce conţin Polidocanol 5% (efect de reducere a pruritului şi eritemului)
    – În cazul apariţiei eczemelor severe sau a leziunilor îndurate pot fi administrare preparate topice cu corticosteroizi
        În ceea ce priveşte sindromul pseudo-gripal, se recomandă:
    - Informarea pacienţilor cu privire la posibilitatea apariţiei acestor manifestări clinice şi la medicamentele ce pot fi administrate pentru a reduce impactul şi severitatea acestor simptome.
    – Titrarea dozei la iniţierea tratamentului de Peginterferon - beta - 1a conform recomandărilor de mai sus are de cele mai multe ori ca rezultat reducerea riscului de apariţie a acestor simptome.
    – Administrarea profilactică sau concomitentă a medicamentelor cu efecte antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice (Ex: Acetaminofen, Ibuprofen, Naproxen) poate preveni apariţia sau ameliora simptomele sindromului pseudo-gripal.
        Explorări paraclinice necesare înainte de iniţierea tratamentului
    - Analize de sânge: Hemoleucograma, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină, markeri de inflamaţie, TSH, test de sarcină (pentru pacienţii de sex feminin)
    – Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru diagnosticul sclerozei multiple
        Explorări paraclinice necesare pentru monitorizarea pacienţilor
    - Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină - la o lună de la iniţierea tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a, ulterior o dată/3 luni pe parcursul primului an de tratament, ulterior o dată/6 -12 luni în funcţie de particularităţile individuale ale pacientului.
    – TSH - periodic
    – Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru managementul pacienţilor cu scleroză multiplă
        ● Teriflunomidum
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5 şi la pacienţii cu un singur eveniment clinic (CIS) la un pacient cu leziuni demielinizate diseminate în spaţiu şi timp evidenţiate prin IRM cerebral şi spinal;
        Doză şi mod de administrare: 14 mg/doză, o dată pe zi, oral.
        Observaţii:
    - Nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum;
    – Se recomandă precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum datorită timpului de înjumătăţite plasmatică prelungit al natalizumabului.
        Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele:
    - Tensiunea arterială, alanin-aminotransferaza (ALT), glutamic-piruvat-transferaza (GPT) serice, hemoleucograma completă, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi a numărului de trombocite.
        În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate următoarele:
    - Tensiunea arterială, ALT, GPT; hemoleucograma completă trebuie efectuată pe baza semnelor şi simptomelor (ex. de infecţii) din timpul tratamentului.
        Pentru procedura de eliminare accelerată:
    - Se administrează colestiramină - 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza colestiramină 4 g de 3 ori pe zi, în cazul în care colestiramina în doza de 8 g nu este bine tolerată;
    – Alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat - 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile;
        Se vor verifica concentraţiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile, şi se va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentraţie plasmatică mai mică de 0,02 mg/l şi momentul unei concepţii planificate.
        ● Natalizumab
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
    - Medicament pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi şi remisiuni la care unul dintre medicamentele de prima alegere (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puţin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an şi cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de contrast la IRM craniană sau cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) şi nu la scorul EDSS.
    – Poate fi folosit ca tratament imunomodulator de prima alegere în formele recurent remisive cu evoluţie rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni captante de contrast evidenţiate la IRM craniană, sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent).
        Doze şi mod de administrare: 300 mg/doză, o administrare la 4 săptămâni în perfuzie i.v. cu durată de 1 oră.
        Observaţii:
    - Nevoia excluderii leucoencefalopatiei multifocale progresive la iniţierea tratamentului;
    – Evaluarea indexului pentru anticorpii anti-virus JC înainte de iniţierea tratamentului, la 2 ani după iniţierea tratamentului, sau ori de câte ori situaţia clinică şi/sau imagistică o impune; la cei cu index iniţial mai mic de 1,5 care nu au utilizat anterior imunosupresoare, după ce ating o vechime de 2 ani a tratamentului, se va reevalua periodic la 6 luni acest parametru;
    – Monitorizarea clinică, biologică şi imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea precoce a reacţiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a tratamentului:
        o leucoencefalopatie multifocală progresivă;
        o infecţii, în special cu germeni condiţionat patogeni;
        o insuficienţă hepatică;
        o reacţii de hipersensibilitate.
        ● Alemtuzumabum
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
        Pacienţii adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici clinice şi/sau imagistice, respectiv:
    1. Pacienţi, netrataţi anterior (naivi), cu cel puţin două recăderi invalidate în ultimul an (cel puţin 2 pusee în ultimii doi ani din care cel puţin un puseu în ultimele 12 luni) şi cu cel puţin o leziune IRM - captantă de contrast pozitivă sau creşterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu un examen IRM anterior recent.
    2. Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală, prezentând cel puţin un puseu în anul precedent, la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală şi cel puţin 9 leziuni T2 - hiperintense sau cel puţin o leziune captantă de contrast pozitivă la examenul IRM.
        Doze şi mod de administrare:
        Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranţei la pacienţi, de la iniţierea tratamentului şi până la 48 de luni după ultima perfuzie.
        Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 cicluri iniţiale de tratament şi a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar.
        Terapia iniţială cu 2 cicluri de tratament:
    - Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doza totală de 60 mg)
    – Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după primul ciclu de tratament.
        Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar:
    - Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg), administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienţii cu activitatea SM definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice.
        Observaţii
    - Pacienţii eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesită premedicaţie înaintea administrării şi tratament profilactic (vezi Anexa nr. 1)
    – La pacienţii cu SM trataţi recent cu beta-interferon şi/sau acetat de glatiramer, este necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de iniţierea tratamentului cu alemtuzumab; la pacienţii aflaţi anterior pe tratament cu teriflunomide se va recurge mai întâi la procedura de evacuare accelerată (v. mai sus) urmată de un interval liber de 28 zile, iar în cazul că procedura de evacuare accelerată a teriflunomidei nu este posibilă, se va lăsa un interval liber de minimum 1 lună între cele două terapii dacă nu există leucopenie, iar dacă exista leucopenie se va aştepta până la normalizarea numărului de leucocite.
    – Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariţia semnelor precoce ale unei afecţiuni autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară) (vezi Anexa nr. 1).
        Siguranţă:
        Pacienţilor trataţi cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze cardul de avertizare a pacientului şi ghidul pentru pacient, iar aceştia trebuie informaţi despre riscurile tratamentului cu acest medicament.
        În data de 11 aprilie 2019, EMA a iniţiat o analiză a raportului beneficiu/risc pentru DCI
        Alemtuzumabum în indicaţia aprobată. În perioada în care se desfăşoară această analiză:
    - Tratamentul pacienţilor noi trebuie iniţiat numai la adulţi cu scleroză multiplă recurent remisivă foarte activă (SMRR) în ciuda tratamentului complet şi adecvat cu minimum două alte tratamente modificatoare ale evoluţiei bolii (DMT) sau la pacienţi adulţi cu SMRR foarte activă, la care toate celelalte DMT sunt contraindicate sau inadecvate din alte considerente. Pacienţii aflaţi în tratament cu alemtuzumab trebuie monitorizaţi din perspectiva semnelor vitale, incluzând măsurarea tensiunii arteriale, înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe parcursul administrării perfuziei cu alemtuzumab. Dacă sunt observate modificări semnificative clinic ale funcţiilor vitale, trebuie avută în vedere întreruperea administrării perfuziei şi instituirea unor măsuri suplimentare de monitorizare, inclusiv ECG.
    – Funcţia hepatică trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi pe parcursul acestuia.
    – În cazul manifestărilor asociate cu leziuni hepatice sau în cazul altor reacţii mediate imun grave, tratamentul trebuie reluat numai după o analiză atentă.
    – Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală, dacă apar simptome la câteva zile după administrarea perfuziei sau manifestări clinice asociate cu leziuni hepatice.
        ● Ocrelizumabum
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Indicaţii terapeutice la iniţierea terapiei
    1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu forme recurente de scleroză multiplă (SMR) cu boala activă definită prin caracteristici clinice sau imagistice care vizează* pacienţi adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (RMS) cu boală activă care nu au primit anterior nicio terapie de modificare a bolii sau pacienţi adulţi trataţi anterior cu terapie de modificare a bolii** a căror boală nu este foarte activă.
    2. Tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă primar progresivă (SMPP), incipientă în ceea ce priveşte durata bolii şi nivelul de dizabilitate şi cu caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii.
        Doza recomandată
        Tratamentul cu Ocrelizumabum trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor neurologice, care are acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor adverse severe, cum sunt reacţiile legate de administrarea perfuziei (RAP).
        Premedicaţia pentru reacţiile asociate perfuziei
        Următoarele două medicamente trebuie administrate înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum, pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP:
    - metilprednisolon (sau un echivalent) în doză de 100 mg, administrat intravenos cu aproximativ 30 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum;
    – antihistaminic, cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum;
        În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicaţie şi a unui antitermic (de exemplu paracetamol), cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum.
        Doza iniţială
        Doza iniţială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima perfuzie cu doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a doua perfuzie cu doza de 300 mg.
        Dozele ulterioare
        Ulterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure perfuzii intravenoase cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni. Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie administrată la şase luni după prima perfuzie cu doza iniţială. Trebuie menţinut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum.
        Observaţii
        Înainte de administrarea perfuziei:
    - Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse: trebuie să fie disponibile resurse adecvate pentru abordarea terapeutică a reacţiilor severe cum sunt reacţii asociate perfuziei (RAP) grave, reacţii de hipersensibilitate şi/sau reacţii anafilactice,
    – Hipotensiunea arterială: ca simptom al RAP, poate apărea pe durata administrării perfuziei cu Ocrelizumab. Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului antihipertensiv trebuie luată în considerare cu 12 ore înainte şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Ocrelizumab. Nu au fost incluşi în studii pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă (clasele III şi IV New York Heart Association).
    – Premedicaţie: pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP.
        Pe durata administrării perfuziei:
        La pacienţii care prezintă simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizare a astmului bronşic, trebuie luate următoarele măsuri:
    - întreruperea imediată şi permanentă a perfuziei
    – administrarea de tratament simptomatic
    – monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea iniţială a simptomelor poate fi urmată de deteriorare.
        Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferenţiat de o RAP în ceea ce priveşte simptomele. Dacă se suspectează o reacţie de hipersensibilitate pe durata administrării perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat şi permanent.
        După administrarea perfuziei:
    - Pacienţii trataţi cu Ocrelizumab trebuie supravegheaţi pentru orice simptom de RAP timp de cel puţin o oră după terminarea perfuziei.
    – Medicii trebuie să avertizeze pacienţii cu privire la faptul că o RAP poate apărea în interval de 24 ore de la perfuzie.
        ● Fingolimodum
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Indicaţie terapeutică
        DCI Fingolimodum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă recidivantă - remitentă extrem de activă la pacienţi adulţi:
    - cu activitate intensă a bolii în ciuda administrării unei scheme complete şi adecvate de tratament, cu cel puţin un tratament de modificare a bolii.
        Doza recomandată
        Doza recomandată de Fingolimodum este de o capsulă 0,5 mg administrată oral o dată pe zi.
        Cerinţe privind monitorizarea pacienţilor la iniţierea tratamentului:
        Înaintea administrării primei doze
    - efectuarea unui EKG iniţial înainte de administrarea primei doze de Fingolimod.
    – efectuarea unei măsurători a tensiunii arteriale înainte de administrarea primei doze de Fingolimod
    – efectuarea unor analize de laborator a funcţiei hepatice (în decurs de 6 luni) înainte de începerea tratamentului;
    – efectuarea unei examinări oftalmologice înaintea de începerea tratamentului cu Fingolimod la pacienţii cu diabet zaharat sau cu antecedente de uveită.
    – Înainte de începerea tratamentului trebuie confirmat un rezultat negativ la testul de sarcină.
        Într-un interval de maximum 6 ore după administrarea primei doze
    - monitorizarea pacientului timp de 6 ore de la administrarea primei doze de Fingolimod pentru semne şi simptome ale bradicardiei, inclusiv verificări ale pulsului şi tensiunii arteriale la fiecare oră. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a EKG-ului;
    – efectuarea unui EKG la sfârşitul perioadei de monitorizare de 6 ore.
        ● 6 până la 8 ore de la administrarea primei doze
    – dacă, după intervalul de 6 ore, frecvenţa cardiacă atinge valoarea minimă de la administrarea primei doze, prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim 2 ore şi până când frecvenţa cardiacă creşte din nou.
        Recomandare pentru reiniţierea tratamentului cu Fingolimod după întreruperea acestuia:
        Se recomandă aceeaşi urmărire după administrarea primei doze când tratamentul este întrerupt timp de:
    - o zi sau mai mult în timpul primelor 2 săptămâni de tratament;
    – peste 7 zile în săptămânile 3 şi 4 de tratament;
    – peste 2 săptămâni după minimum 1 lună de tratament.
        Recomandare privind monitorizarea peste noapte după administrarea primei doze (sau dacă urmărirea după administrarea primei doze se aplică în timpul reiniţierii tratamentului):
    - Prelungirea monitorizării frecvenţei cardiace cel puţin peste noapte într-o unitate medicală şi până la rezolvarea simptomelor la pacienţii care necesită tratament medicamentos în timpul monitorizării, la începutul/reiniţierea tratamentului. După a doua doză de Fingolimod, repetaţi urmărirea ca după administrarea primei doze;
    – Prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim o noapte într-o unitate medicală şi până la soluţionarea problemelor la pacienţii:
        ● cu bloc AV de gradul III care apare în orice moment;
        ● când, după intervalul de 6 ore, au loc:
        o frecvenţa cardiacă < 45 bpm, < 55 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste această vârstă sau < 60 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani şi sub 12 ani;
        o nou debut de bloc AV de gradul doi sau mai mare;
        o interval QTc ≥ 500 msec.
        Monitorizarea funcţiei hepatice şi criteriile pentru întreruperea tratamentului pentru a reduce la minimum riscul afectării hepatice indusă medicamentos:
    - Monitorizarea hepatică: Trebuie efectuate analize ale funcţiei hepatice, inclusiv bilirubinemie, înainte de începerea tratamentului şi în lunile 1, 3, 6, 9 şi 12 în timpul administrării terapiei şi, ulterior, periodic, timp de până la 2 luni de la întreruperea administrării fingolimod.
        ● În absenţa simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt:
        o mai mari de 3 ori limita superioară a normalului (LSN), dar sub de 5 ori LSN, iară creşterea bilirubinemiei, trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, incluzând bilirubinemie şi fosfatază alcalină.
        o de minimum 5 ori LSN sau de minimum 3 ori LSN, în asociere cu orice creştere a bilirubinemiei, trebuie întreruptă administrarea fingolimod. Dacă valorile plasmatice revin la normal, poate fi reluată administrarea fingolimod pe baza unei atente evaluări a raportului beneficiu/risc privind pacientul.
        ● În prezenţa simptomelor clinice care sugerează o disfuncţie hepatică:
        o Valorile enzimelor hepatice şi ale bilirubinei trebuie verificate prompt şi administrarea fingolimod trebuie oprită, dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă.
        Contraindicaţii
    - Sindrom cunoscut de imunodeficienţă.
    – Pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste, inclusiv pacienţi imunocompromişi (inclusiv pacienţi care, în prezent, administrează terapii imunosupresoare sau cei imunocompromişi de terapii anterioare).
    – Infecţii active severe, infecţii cronice active (hepatită, tuberculoză).
    – Neoplazii active cunoscute.
    – Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).
    – În 6 luni anterioare, infarct miocardic (JM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (AIT), insuficienţă cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficienţă cardiacă clasa III/IV conform New York Heart Association (NYHA).
    – Aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa Ia sau III.
    – Bloc atrioventricular (AV) de gradul II Mobitz tip II sau bloc AV de gradul III sau sindromul sinusului bolnav, dacă pacienţii nu au stimulator cardiac.
    – Pacienţi cu interval iniţial QTc ≥ 500 msec.
    – Femei gravide şi femei cu potenţial fertil care nu utilizează contracepţie eficace;
    – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
        ● Dimethyl Fumarate
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Indicaţie terapeutică
        Dimethyl Fumarate este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă forma recurent-remisivă.
        Doza recomandată
        Doza iniţială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de întreţinere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi.
        Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aştepte până la următoarea doză programată.
        Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenţei hiperemiei faciale şi a reacţiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de întreţinere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi.
        Dimethyl Fumarate trebuie administrat împreună cu alimente. În cazul acelor pacienţi care ar putea prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacţii adverse gastrointestinale, administrarea Dimethyl Fumarate împreună cu alimente ar putea îmbunătăţi tolerabilitatea.
        Grupe speciale de pacienţi
        Vârstnici
        Studiile clinice efectuate cu Dimethyl Fumarate au avut o expunere limitată la pacienţii cu vârsta de 55 de ani şi peste şi nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, pentru a stabili dacă răspunsul acestora este diferit faţă de cel al pacienţilor mai tineri. Având în vedere modul de acţiune al substanţei active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei la vârstnici.
        Insuficienţă renală şi hepatică
        Utilizarea Dimethyl Fumarate la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu a fost studiată. Conform studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Trebuie procedat cu precauţie atunci când sunt trataţi pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă.
        Contraindicaţii
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului.
    – La pacienţii trataţi cu Dimethyl Fumarate au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în contextul limfopeniei uşoare (număr de limfocite ≥ 0,8 x 109/l şi sub limita inferioară a valorilor normale); anterior, apariţia LMP a fost confirmată numai în contextul limfopeniei moderate până la severe.
    – Dimethyl Fumarate este contraindicat la pacienţii cu LMP suspectată sau confirmată.
        Tratamentul cu Dimethyl Fumarate nu trebuie iniţiat la pacienţi cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 x 109/l).
    - În situaţia în care numărul de limfocite este sub intervalul normal, înainte de iniţierea tratamentului cu Dimethyl Fumarate, trebuie efectuată o evaluare amănunţită a cauzelor posibile.
    – Tratamentul cu Dimethyl Fumarate trebuie întrerupt la pacienţii cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 x 109/l) care persistă mai mult de 6 luni.
    – În situaţia în care un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Dimethyl Fumarate, trebuie oprit definitiv.
    ANEXA 1

        Alemtuzumab - criterii de selecţie, pregătire, administrare şi monitorizare a tratamentului

┌───────────────────────────────┬───────────────────────────┐
│ │Calendar │
│Înainte de iniţierea ├───────┬─────────┬─────────┤
│tratamentului cu alemtuzumab │ │Cu 6 │Cu 2 │
│ │Iniţial│săptămâni│săptămâni│
│ │ │înainte │înainte │
├────────────┬──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │• Pacienţii │ │ │ │
│ │trebuie evaluaţi │ │ │ │
│ │atât pentru │ │ │ │
│ │infecţia │ │ │ │
│ │tuberculoasă │ │ │ │
│ │activă, cât şi │ │ │ │
│ │pentru infecţia │ │ │ │
│ │inactivă │ │ │ │
│ │(latentă), conform│ │ │ │
│ │ghidurilor locale.│ │ │ │
│ │• Trebuie avută în│ │ │ │
│ │vedere efectuarea │ │ │ │
│ │unor teste de │ │ │ │
│ │screening pentru │ │ │ │
│ │pacienţii cu risc │ │ │ │
│ │ridicat de │ │ │ │
│ │infecţie cu │ │ │ │
│ │virusul hepatitei │ │ │ │
│ │B (VHB) şi/sau cu │ │ │ │
│ │virusul hepatitei │ │ │ │
│Teste de │C (VHC). Este │ │ │ │
│screening │necesar să se │X │ │ │
│recomandate:│procedeze cu │ │ │ │
│ │precauţie în cazul│ │ │ │
│ │în care se │ │ │ │
│ │prescrie │ │ │ │
│ │alemtuzumab la │ │ │ │
│ │pacienţi │ │ │ │
│ │identificaţi ca │ │ │ │
│ │fiind purtători de│ │ │ │
│ │VHB şi/sau VHC. │ │ │ │
│ │• Testul de │ │ │ │
│ │screening pentru │ │ │ │
│ │Virusul Papiloma │ │ │ │
│ │uman (Human │ │ │ │
│ │Papiloma Virus - │ │ │ │
│ │HPV) este │ │ │ │
│ │recomandat atât │ │ │ │
│ │înainte de │ │ │ │
│ │tratament, cât şi │ │ │ │
│ │anual după │ │ │ │
│ │încheierea │ │ │ │
│ │tratamentului. │ │ │ │
├────────────┴──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Hemoleucograma completă cu │X │ │ │
│formula leueocitară │ │ │ │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Valorile creatininei serice │X │ │ │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Teste ale funcţiei tiroidiene, │ │ │ │
│precum concentraţia hormonului │X │ │ │
│de stimulare tiroidiană (TSH) │ │ │ │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Examenul sumar de urină, │ │ │ │
│inclusiv examenul microscopic │X │ │ │
│al sedimentului urinar │ │ │ │
├────────────┬──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │• Se recomandă ca │ │ │ │
│ │pacienţii să fi │ │ │ │
│ │încheiat │ │ │ │
│ │imunizarea conform│ │ │ │
│ │cerinţelor locale.│ │ │ │
│ │• Trebuie avută în│ │ │ │
│ │vedere vaccinarea │ │ │ │
│ │împotriva │ │ │ │
│Vaccinări: │virusului │ │X │ │
│ │varicelo-zosterian│ │ │ │
│ │a pacienţilor cu │ │ │ │
│ │rezultate negative│ │ │ │
│ │la testarea │ │ │ │
│ │anticorpilor │ │ │ │
│ │antivirali înainte│ │ │ │
│ │de iniţierea unui │ │ │ │
│ │ciclu de tratament│ │ │ │
│ │cu alemtuzumab │ │ │ │
├────────────┼──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │Se recomandă ca │ │ │ │
│ │pacienţii să evite│ │ │ │
│ │consumul de carne │ │ │ │
│ │crudă sau │ │ │ │
│Regimul │insuficient │ │ │ │
│alimentar: │preparată termic, │ │ │X │
│ │de brânzeturi moi │ │ │ │
│ │şi produse lactate│ │ │ │
│ │nepasteurizate │ │ │ │
│ │timp de două │ │ │ │
│ │săptămâni înainte │ │ │ │
└────────────┴──────────────────┴───────┴─────────┴─────────┘


┌──────────────────────────────┬─────────────────────────────────────────────────┐
│ │Calendar │
│Înainte de administrarea ├─────────┬─────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│tratamentului cu Alemtuzumab │Ziua 1 │Ziua 2 │Ziua 3 │La 30 │La 120 │
│ │tratament│tratament│tratament│zile post│zile post│
│ │ │ │ │tratament│tratament│
├─────────────┬────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Cu puţin timp │ │ │ │ │ │
│ │înainte de │ │ │ │ │ │
│ │administrarea │ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab, │ │ │ │ │ │
│ │pacienţilor │ │ │ │ │ │
│ │trebuie să li se│ │ │ │ │ │
│ │administreze │ │ │ │ │ │
│ │premedicaţie cu │ │ │ │ │ │
│ │corticosteroizi │X │X │X │ │ │
│ │în fiecare │ │ │ │ │ │
│Tratamentul │dintre primele 3│ │ │ │ │ │
│prealabil │zile ale │ │ │ │ │ │
│pentru │oricărui ciclu │ │ │ │ │ │
│reacţii │de tratament │ │ │ │ │ │
│asociate cu │(1000 mg de │ │ │ │ │ │
│administrarea│metilprednisolon│ │ │ │ │ │
│perfuziei │sau tratament │ │ │ │ │ │
│ │echivalent). │ │ │ │ │ │
│ ├────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │De asemenea, │ │ │ │ │ │
│ │poate fi avut în│ │ │ │ │ │
│ │vedere │ │ │ │ │ │
│ │tratamentul │X │X │X │ │ │
│ │prealabil cu │ │ │ │ │ │
│ │antihistaminice │ │ │ │ │ │
│ │şi/sau │ │ │ │ │ │
│ │antipiretice. │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Se va administra│ │ │ │ │ │
│ │aciclovir 200 mg│ │ │ │ │ │
│ │(sau echivalent)│ │ │ │ │ │
│ │de două ori pe │ │ │ │ │ │
│Profilaxia cu│zi, începând din│ │ │ │ │ │
│un medicament│prima zi de │ │ │ │ │ │
│antiherpetic │tratament şi │X │X │X │X │ │
│administrat │ulterior, timp │ │ │ │ │ │
│oral │de cel puţin 1 │ │ │ │ │ │
│ │lună după │ │ │ │ │ │
│ │încheierea │ │ │ │ │ │
│ │tratamentului cu│ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab. │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┴─────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│ │Femeile cu │ │
│ │potenţial fertil│ │
│ │trebuie să │ │
│ │utilizeze măsuri│ │
│ │eficiente de │ │
│ │contracepţie în │ │
│ │cursul unui │ │
│ │ciclu de │X │
│ │tratament cu │ │
│ │Alemtuzumab şi │ │
│ │ulterior, timp │ │
│ │de până la 4 │ │
│ │luni după │ │
│ │încheierea │ │
│Sarcină şi │ciclului de │ │
│contracepţie │tratament. │ │
│ ├────────────────┼─────────────────────────────────────────────────┤
│ │Trebuie efectuat│ │
│ │un test de │ │
│ │sarcină. Dacă │ │
│ │pacienta este │ │
│ │gravidă, se va │ │
│ │administra │ │
│ │Alemtuzumab │X │
│ │numai dacă │ │
│ │beneficiul │ │
│ │potenţial │ │
│ │justifică riscul│ │
│ │posibil pentru │ │
│ │făt. │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┬───────────────────────────────────────┤
│ │Se recomandă ca │ │ │
│ │pacienţii să │ │ │
│ │evite consumul │ │ │
│ │de carne crudă │ │ │
│ │sau insuficient │ │ │
│ │preparată │ │ │
│ │termic, de │ │ │
│Regimul │brânzeturi moi │ │ │
│alimentar │şi produse │X │ │
│ │lactate │ │ │
│ │nepasteurizate │ │ │
│ │în cursul │ │ │
│ │tratamentului şi│ │ │
│ │timp de cel │ │ │
│ │puţin o lună │ │ │
│ │după încheierea │ │ │
│ │tratamentului. │ │ │
└─────────────┴────────────────┴─────────┴───────────────────────────────────────┘


┌──────────────────────────────────────┐
│Activităţi de monitorizare între cele │
│2 cicluri de monitorizare şi post │
│tratament timp de 48 de luni după │
│administrarea ultimei doze de │
│Alemtuzumab │
├────────────────────┬─────┬───────────┤
│ │Lunar│Trimestrial│
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Hemoleucograma │ │ │
│completă cu formula │X │ │
│leucocitară şi │ │ │
│creatinina serică: │ │ │
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Examenul sumar de │ │ │
│urină, inclusiv │ │ │
│examenul microscopic│X │ │
│al sedimentului │ │ │
│urinar: │ │ │
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Teste ale funcţiei │ │X │
│tiroidiene: │ │ │
└────────────────────┴─────┴───────────┘

"

    11. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 87 cod (L014C): DCI RITUXIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 87 cod (L014C): DCI RITUXIMABUM (original şi biosimilar)
    I. Indicaţii:
    1. Limfom non-Hodgkin difuz cu celula mare B CD20+
    2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV
    3. Leucemia limfatică cronică CD20+
    4. Alte tipuri de limfoame CD20+ [limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL (nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma), etc.]
    II. Criterii de includere:
    1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+
    a. netratat anterior, în asociere cu chimioterapia tip CHOP sau CHOP-like.
    b. tratament de linia a 2-a şi linii subsecvente, în combinaţii terapeutice, conform ghidurilor ESMO şi NCCN
    2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV:
    a. netratat anterior, în asociere cu chimioterapie
    b. chimiorezistent în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie
    c. care a recidivat ≥ 2 ori după chimioterapie în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie
    3. Leucemia limfatică cronică CD20+
    a. netratată anterior sau recăzută, în asociere cu chimioterapie
    b. pacienţi adulţi care au primit anterior cel puţin un tratament - în asociere cu venetoclax
    4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL, etc)
    a. tratament de linia 1, a 2-a şi linii subsecvente, în combinaţii terapeutice, conform ghidurilor ESMO şi NCCN
    5. Terapie de menţinere (administrat la 2-3 luni, timp de 2 ani):
    a. Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a răspuns la terapia de inducţie
    b. Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a răspuns la tratamentul de inducţie
        Criterii de excludere:
    1. Infecţii severe, active
    2. Hepatită cronică VHB+ active
    3. Hipersensibilitate la substanţa activă, la proteinele de şoarece sau la excipienţii din compoziţia produsului.
    4. Pacienţi sever imunocompromişi.
        Metode de diagnostic:
    - hemoleucograma+formula leucocitară
    – examen medular
    – imunofenotiparea limfocitelor din sânge sau măduva prin citometrie în flux
    – examen histopatologic cu imunohistochimie: biopsia - de cele mai multe ori ganglionară
        = urmată de examenul histopatologic şi imunohistochimic permite încadrarea limfoproliferării în categoria malignităţilor, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) şi forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel şi diagnosticul diferenţial excluzându-se alte proliferări benigne sau maligne precum şi alte cauze de adenopatii.
        = * De reţinut, diagnosticul histopatologic şi imunohistochimic sau imunofenotiparea prin citometrie în flux sunt obligatorii.
    – probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenaza serică, funcţia renală, funcţia hepatică
    – examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului şi stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic).
    – Testele citogenetice şi de biologie molecular aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului.
    – Testarea infecţiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toţi pacienţii înaintea începerii tratamentului cu rituximab (cel puţin AgHBs şi anti HBc) deoarece pacienţii cu hepatită activă trebuiesc excluşi din tratament iar cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluate şi să primească acordul specialistului hepatolog.
    III. Tratament:
    A. LMNH/LH: asociat cu chimioterapie:
    a. 375 mg/mp - administrare intravenoasă în ziua 1 a fiecărui ciclu pentru 8 cicluri la 14 zile sau 21 zile sau
    b. 375 mg/mp - administrare intravenoasă în ziua 1 a primului ciclu, urmată în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată în doză fixă de 1400 mg în ziua 1 a fiecărui ciclu - total 8 cicluri
    B. LMNH: monoterapie - 375 mg/mp/săptămână administrare intravenoasă X 4 săptămâni
    C. LLC:
    a. asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat de
    - 500 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)
    – sau
    b. asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată în doză fixă 1600 mg în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)
    c. în asociere cu venetoclax = rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei de venetoclax (vezi RCP venetoclax) şi a primit doza zilnică recomandată de 400 mg venetoclax timp de 7 zile; doza de rituximab este 375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 1 a ciclului 1 (un ciclu are 28 zile), urmată în ziua 1 a ciclurilor 2 - 6 de o doză de 500 mg/mp administrare intravenoasă rituximabul se opreşte după ciclul 6.
    - Venetoclax trebuie administrat în doza de 400 mg o dată/zi timp de maxim 24 luni începând din ziua 1 a ciclului 1 de rituximab, până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.
    D. Tratament de menţinere:
    a. 375 mg/mp administrare intravenoasă la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicaţii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicaţii)
    b. 1400 mg (doză fixă) administrare subcutanată, la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicaţii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicaţii)
        Monitorizarea tratamentului:
    - Monitorizare hematologică
    – Pacienţii trebuiesc monitorizaţi la intervale regulate din punct de vedere neurologic (apariţia unor simptome neurologice noi sau agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalării leucoencefalopatiei multifocale progresive; dacă se depistează astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei afecţiuni tratamentul se întrerupe definitiv sau până la clarificarea etiologiei simptomelor.
    – Monitorizare atentă cardiologică la pacienţii cu istoric de boală cardiacă sau chimioterapie cardiotoxică
    – Monitorizare hepatică - risc de reactivare a hepatitei VHB+
    IV. Întreruperea tratamentului:
    a. progresia bolii sub tratament şi pierderea beneficiului clinic
    b. toxicitate inacceptabilă
    c. reactivare hepatita B
    d. apariţia leucoencefalopatiei multifocale progresive
    e. infecţii severe, active.
    V. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz."

    12. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 102 cod (L037C): DCI CETUXIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 102 cod (L037C): DCI CETUXIMABUM
    A. Cancer colorectal
    I. Indicaţii
          cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),
    - în asociere cu chimioterapie pe bază irinotecan, indiferent de linia de tratament
    – în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament
    – ca monoterapie la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin şi irinotecan a eşuat
        NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie şi la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin a eşuat şi care prezintă intoleranţă la irinotecan
    II. Criterii de includere
          cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type)
    - în asociere cu chimioterapie pe bază de irinotecan, indiferent de linia de tratament
    – în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament
    – ca monoterapie la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin şi irinotecan a eşuat
        NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie şi la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin a eşuat şi care prezintă intoleranţă la irinotecan
          vârsta > 18 ani
          funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de EGFR
          ECOG PS 0-2
    III. Criterii de excludere
    - hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă
    – radioterapie externă terminată cu mai puţin de 14 zile în urmă sau persistenţa toxicităţilor determinate de radioterapie
    – boală pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară
    – sarcină/alăptare
    – mutaţii RAS prezente
    IV. Posologie
    - doză de încărcare: 400 mg/mp, ulterior 250 mg/mp săptămânal
    – Alternativ: 500 mg/mp la 2 săptămâni, fără doză de încărcare
    – Pentru cancerul colorectal metastatic, indiferent de linia de tratament, atunci când cetuximab se asociază cu regimuri de chimioterapie pe bază de irinotecan, administrarea 5-FU poate fi înlocuită cu cea de capecitabină.
    V. Monitorizare
    - monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
    – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 - 6 luni.
    VI. Criterii de întrerupere
    a) definitivă
    - sarcina/alăptarea
    – reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific
    – decesul pacientului
    b) temporară
    - în cazul apariţiei unor reacţii adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)
    VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală
    B. Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului
    I. Indicaţii
        ● Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia
        ● Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivaţi de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menţinere (monoterapie)
    II. Criterii de includere
        ● Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia
        ● Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivaţi de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menţinere (monoterapie)
        ● Vârstă > 18 ani
        ● Funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de EGFR
        ● ECOG PS 0-2
    III. Criterii de excludere:
    1. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă
    2. Boala pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară
    3. Sarcină/alăptare
    4. Reacţii adverse severe de tip şoc anafilactic legate de cetuximab
    5. Reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific.
    IV. Posologie
        Doza de încărcare: 400 mg/mp, ulterior 250 mg/mp săptămânal, până la 6 cicluri, urmate de 500 mg/mp la 2 săptămâni în mentenanţă
        Nota 1: Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului şi gâtului recurent şi/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru aceasta afecţiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin şi 5 Fluorouracil sau doar cu Cisplatin/Carboplatin timp de 6 cicluri sau cu Cisplatin/Carboplatin şi Paclitaxel/Docetaxel timp de 4 cicluri urmat de cetuximab în mentenanţă la 2 săptămâni
        Nota 2: Se recomandă începerea tratamentului cu cetuximab cu o săptămână înaintea radioterapiei şi continuarea tratamentului cu cetuximab până la sfârşitul perioadei de radioterapie.
        Înaintea primei perfuzii, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic şi un corticosteroid cu cel puţin o oră înainte de administrarea cetuximabului. Această premedicaţie este recomandată înaintea tuturor perfuziilor ulterioare.
        Dacă în timpul tratamentului cu cetuximab apar reacţii cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă sau reduse dozele (vezi RCP secţiunea 4.4 reacţii cutanate).
        Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului şi gâtului recurent şi/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin şi 5 Fluorouracil timp de 6 cicluri urmat de tratament de întreţinere cu Cetuximab până la progresia bolii.
    V. Monitorizare
    - Monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului
    – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii la 3 - 6 luni
    VI. Criterii de întrerupere
    a) definitivă
    - progresia bolii
    – sarcina/alăptarea
    – reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific
    – decesul pacientului
    – terminarea iradierii (în cazul asocierii cu radioterapia)
    b) temporară
    - în cazul apariţiei unor reacţii adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)
    VII. Prescriptori: medici specialişti oncologie medicală."

    13. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 104 cod (L039M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM****, ETANERCEPTUM****, ABATACEPTUM****, TOCILIZUMABUM**** se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 104 cod (L039M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1, ABATACEPTUM**1, TOCILIZUMABUM**1
        Artrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă juvenilă) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin durere, tumefiere şi limitarea mobilităţii articulaţiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creşterii, deformări articulare, complicaţii oculare şi dizabilitate permanentă. O proporţie însemnată a copiilor dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce. Prevalenţa AIJ este de 0,1 la 1000 copii.
        Obiectivele terapiei: controlul inflamaţiei, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului funcţional şi ameliorarea calităţii vieţii.
    I. Criterii de includere a pacienţilor cu artrită idiopatică juvenilă în tratamentul cu blocanţi de TNFα (etanercept, adalimumab, golimumab), abatacept, tocilizumab:
    - este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii (1 - 5):
    1. Vârsta şi greutate:
    1.1. pacienţi cu vârsta între 1-18 ani pentru tocilizumab subcutanat;
    1.2. pacienţi cu vârstă între 2-18 ani pentru etanercept, adalimumab şi tocilizumab intravenos;
    1.2. pacienţi cu vârstă între 6-18 ani pentru abatacept;
    1.3. pacienţi cu greutate de cel puţin 40 kg pentru golimumab.
    2. Prezenta uneia dintre formele active de boală
        Se defineşte ca artrită activă:
    - tumefierea sau, dacă tumefierea nu este prezentă, limitarea mişcării însoţită de durere pasivă (sensibilitate la palpare) şi/sau activă (durere la mobilizare).
        Următoarele forme de AIJ pot beneficia de terapie biologică:
    2.1. AIJ cu cel puţin 3 articulaţii cu mobilitate diminuată şi durere la mişcare, sensibilitate la presiune sau ambele, iar în cazul asocierii cu uveită indiferent de numărul de articulaţii, dacă boala nu a fost controlată cu remisive sintetice convenţionale.
    2.2. AIJ poliarticulară sau cu formă oligoarticulară extinsă care afectează în evoluţie 5 sau mai multe articulaţii.
    2.3. Artrita asociată cu entezita: prezenţa artritei şi a entezitei respectiv artrita sau entezita însoţite de cel puţin două dintre următoarele:
    - artrita la un băiat cu vârsta peste 6 ani;
    – sensibilitate a articulaţiilor sacroiliace şi/sau dureri lombo-sacrale de tip inflamator şi imagistică sugestivă (IRM)
    – antigenul HLA-B27 prezent
    – uveita anterioară acută
    – antecedente heredo-colaterale (spondilită anchilozantă, artrită cu entezită, sacroiliită, boala inflamatoare intestinală, sindrom Reiter, uveita anterioară acută) la o rudă de gradul întâi.
        La pacienţii din categoria 2.3. se vor exclude AIJ sistemică sau artrita psoriazică.
    2.4. Artrita psoriazică: artrită şi psoriazis, sau artrita şi cel puţin două dintre următoarele: dactilită, unghii "înţepate", onicoliză, psoriazis la o rudă de gradul întâi.
    2.5. AIJ sistemică definită prin: artrită la una sau mai multe articulaţii însoţită sau precedată de febră timp de minimum 2 săptămâni şi însoţită de una sau mai multe dintre următoarele manifestări sistemice:
    - erupţie eritematoasă fugace;
    – adenomegalii multiple;
    – hepatomegalie şi/sau splenomegalie;
    – serozită (pericardită, pleurită şi/sau peritonită).
        În categoria 2.5. se vor include şi cazurile cu febră şi cel puţin 2 manifestări sistemice persistente şi care (deşi au prezentat artrită în istoricul bolii) nu prezintă artrită activă la momentul ultimei evaluări.
    3. Pacientul se află într-una dintre următoarele situaţii:
    3.1. Persistenţa manifestărilor de mai sus (punctul 2) în ciuda tratamentului cu:
    - metotrexat în doză de 0,6 mg/kg/săptămână sau 10-15 mg/mp/săptămână fără a depăşi doza de 20 mg/săptămână (doza adultului) timp de minim 3 luni - sau
    – sulfasalazină în doză de 50 mg/kg/zi (maxim 2 grame/zi) timp de minim 3 luni - sau
    3.2. Indiferent de forma de încadrare iniţială o artrită activă (articulaţie tumefiată şi/sau cu mobilitate diminuată, dureroasă la mişcare şi presiune) restantă în ciuda tratamentului cu metotrexat/sulfasalazină şi a 3 administrări de CST intraarticular (evaluare la minim o lună de la ultima administrare).
    3.3. Pacientul a prezentat reacţii adverse inacceptabile la metotrexat sau sulfasalazină.
    3.4. Boala nu a putut fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze de felul celor care expun copilul la reacţii adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednison).
    4. Pentru formele sistemice şi poliarticulare, reactanţi de fază acută: VSH > 20 mm/h sau PCR ≥ 3 x valoarea normală (determinate cantitativ; nu se admit determinări calitative sau semicantitative)
    5. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute ale terapiilor biologice;
    - infecţii active concomitente (inclusiv infecţia TB şi cu virusurile hepatitice B şi C);;
    – malignitate prezentă sau în antecedente, cu excepţia cazurilor în care tratamentul biologic este avizat de medicul oncolog;
    – primele 4 săptămâni după vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate (contraindicaţie temporară);
        Confirmarea absenţei infecţiei TB şi cu virusurile hepatitice B şi C.
        Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice cuprinde:
    a. Tuberculoza
        Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AIJ de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară (după caz) şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).
        Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie.
    b. Hepatitele virale
        Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
        Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AIJ poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice.
        Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate.
    II. Schema terapeutică cu agenţi biologici
        De regulă, orice terapie biologică se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (metotrexat sau sulfasalazină). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, următoarele terapii biologice pot fi folosite, în situaţii speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: abatacept, adalimumab, etanercept, tocilizumab.
        Alegerea terapiei biologice se va face ţinând seama de formă de boală, particularităţile pacientului şi criteriile de excludere şi contraindicaţiile fiecărui produs în parte.
    a) Tratamentul cu adalimumab (biosimilar şi original) în asociere cu metotrexat este indicat:
    - în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma poliarticulară, la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boala (DMARDs) a fost inadecvat. Doza de adalimumab recomandată este:
    – pentru pacienţii cu greutate între 10 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni.
    – în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional (DMARDs) timp de minim 3 luni sau care au contraindicaţie majoră la acest tratament. Doza de adalimumab recomandată este:
    – pentru pacienţii cu greutate între 15 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni.
        În formele de artrită asociată entezitei şi cu prezenţa sacroiliitei active evidenţiată IRM, la pacienţii nonresponderi la DMARD convenţional sintetic timp de 3 luni (MTX sau SSZ), adalimumab se poate administra în monoterapie.
    b) Tratamentul cu etanercept (biosimilar şi original) în asociere cu metotrexat se administrează la:
    - pacienţii diagnosticaţi cu AIJ poliarticulară cu factor reumatoid pozitiv sau negativ şi oligoartrite extinse la copii şi adolescenţi cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni;
    – tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni
    – tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni.
        Utilizarea etanercept la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată.
        Doza de etanercept recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maximum de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3 - 4 zile între doze, sau 0,8 mg/kg (până la un maximum de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână, întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni.
        Etanercept se poate administra în regim de monoterapie în formele de artrită asociată cu entezită cu prezenţa sacroiliitei evidenţiată IRM.
    c) Tratamentul cu abatacept în asociere cu metotrexat este indicat la pacienţii cu AIJ poliarticulară cu FR pozitiv sau FR negativ care nu au răspuns la cel puţin un blocant TNF.
        Doza, la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 75 kg, este de 10 mg/kg, calculată pe baza greutăţii corporale a pacientului la fiecare administrare. La copiii şi adolescenţii cu greutate corporală de 75 kg sau mai mare, abatacept se va administra respectând schema terapeutică cu dozele recomandate pentru adulţi, fără a se depăşi o doză maximă de 1000 mg. Abatacept se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. După administrarea iniţială, abatacept trebuie administrat la 2 şi la 4 săptămâni după prima perfuzie şi la interval de 4 săptămâni după aceea.
    d) Tratamentul cu tocilizumab în asociere cu metotrexat este indicat:
    - în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma sistemică la pacienţii care au avut un răspuns inadecvat la tratamentele anterioare cu AINS şi corticosteroizi sistemici. În forma sistemică tocilizumab cu administrare subcutanată poate fi administrat pacienţilor cu vârstă mai mare de 1 an şi greutate de cel puţin 10 kg, iar tocilizumab cu administrare intravenoasă poate fi folosit la pacienţii cu vârste mai mari de 2 ani.
    – în tratamentul artritei idiopatice juvenile, forma poliarticulară (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi forma oligo-articulară extinsă, la pacienţi cu vârste mai mari de 2 ani şi care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu metotrexat.
        Doze şi mod de administrare:
        Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică
    a. Intravenos:
    - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este 12 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 2 săptămâni.
    – pacienţi cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 2 săptămâni.
    b. Subcutanat
    - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 2 săptămâni.
    – pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată pe săptămână.
        Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma poliarticulară
    a. Intravenos:
    - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este 10 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni.
    – pacienţi cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni.
    b. Subcutanat
    - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 3 săptămâni.
    – pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 2 săptămâni.
        Dozele de tocilizumab intravenos se calculează la fiecare administrare şi se ajustează în funcţie de greutatea corporală.
        Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la metotrexat. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea pentru tocilizumab administrat intravenos la copii cu vârsta sub 2 ani şi pentru tocilizumab administrat subcutanat la copii cu vârsta sub 1 an şi/sau greutatea mai mică de 10 kg.
    e) Tratamentul cu golimumab se indică în asociere cu metotrexat la pacienţii cu formă poliarticulară de AIJ care au prezentat răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX. Golimumab 50 mg se administrează sub formă de injecţie subcutanată o dată pe lună, la aceeaşi dată în fiecare lună, pentru copii cu o greutate corporală de cel puţin 40 kg.
    III. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu agenţi biologici
        Pe baza evoluţiei scorurilor din sistemul ACR: număr total de articulaţii afectate, scara vizuală analogă/pacient (SVAp), scara vizuală analogă/medic (SVAm), VSH şi CRP cantitativ.
    1. Definirea ameliorării:
    a) ≥ 30% reducere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual);
    b) ≥ 30% creştere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii.
    2. Definirea agravării (puseului):
    a) ≥ 30% creştere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual);
    b) ≥ 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii sau
    c) cel puţin 2 articulaţii rămase active.
        La pacienţii nonresponderi la unul dintre agenţii biologici sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea tratamentului, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune schimbarea tratamentului cu un alt agent biologic în conformitate cu recomandările capitolului II al prezentului protocol.
        Ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu părinţii sau tutorele legal, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic, în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul/părintele/tutorele legal şi semnarea unui consimţământ informat.
    IV. Criterii de excludere din tratamentul cu agenţi biologici a pacienţilor:
        Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea:
    1. Criterii valabile pentru toate medicamentele biologice:
    1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant;
    1.2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;
    1.3. antecedente de hipersensibilitate la substanţele active, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;
    1.4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie;
    1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;
    1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
    1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic;
    1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP al fiecărui produs;
    1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;
    1.10. pierderea calităţii de asigurat;
    1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.
    2. Criterii particulare:
    2.1. pentru agenţii anti-TNFα: pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);
    2.2. pentru agenţii anti-TNFα: pacienţi cu lupus sau sindroame lupus - like.
    V. Precauţii
    1. Vaccinări.
    1.1. Nu se vor administra vaccinuri vii atenuate în timpul tratamentului biologic sau în primele 3 luni de la întreruperea sa.
    1.2. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, bolnavii vor fi complet vaccinaţi în prealabil, în acord cu schemele de vaccinare din programele naţionale. În plus se vor efectua vaccinările antipneumococică, anti-hepatită A şi anti-varicelă. Vaccinurile vii atenuate (antivaricelic, respectiv antirujeolic) se vor administra cu minim 4 săptămâni anterior iniţierii terapiei biologice.
    1.3. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric va face dovada (cu un document eliberat de medicul de familie) a vaccinării complete conform schemei de vaccinări obligatorii, precum şi dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A sau dovada că pacientul pediatric a prezentat aceste boli. La cazurile cu boală activă la care medicul curant consideră că terapia biologică nu poate fi temporizată timp de 6 luni, pentru vaccinul antihepatită A se poate accepta 1 doză unică de vaccin anterior iniţierii acestei terapii. Pentru varicelă şi hepatită A dovada vaccinării poate fi înlocuită de dovada serologică a imunizării {AC anti varicelă de tip IgG, respectiv anticorpi anti-HAV de tip IgG).
    1.4. În concordanţă cu recomandările EULAR se consideră având doze mari următoarele medicamente imunosupresoare şi cortizonice:
    - pulse-terapie cu metil-prednisolon;
    – corticoterapia în doze ≥ 2 mg/kg/zi sau ≥ 20 mg/zi mai mult de 14 zile;
    – MTX ≥ 15 mg/mp/săpt (0,6 mg/kg/săpt);
    – sulfasalazina ≥ 40 mg/kg/zi (peste 2 g/zi);
    – ciclosporina ≥ 2.5 mg/kg/zi;
    – azatioprina ≥ 1 - 3 mg/kg/zi;
    – ciclofosfamida ≥ 0,5-2 mg/kg/zi;
        În cazul în care - la momentul solicitării terapiei biologice - pacienţii se află deja în tratament cu doze mari de medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) şi/sau doze mari de glucocorticoizi şi nu au efectuat vaccinarea completă pentru rujeolă şi/sau varicelă, medicul curant are la dispoziţie varianta scăderii timp de minim 2-3 săptămâni a dozelor imunosupresoare sub cele menţionate anterior şi efectuarea vaccinărilor restante după acest interval.
    1.5. În situaţia în care schema de vaccinare obligatorie este incompletă şi/sau nu se poate face dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A, medicul curant are obligaţia de a aduce la cunoştinţa părintelui sau tutorelui legal al pacientului pediatric riscurile legate de terapia biologică la un pacient cu schemă incompletă de vaccinare. Părintele sau tutorele legal îşi va asuma în scris aceste riscuri.
    2. Nu se vor administra concomitent două medicamente biologice.
    VI. Medici curanţi şi medici prescriptori
        Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, completează dosarul pacientului care conţine date despre:
    - diagnosticul cert de artrită idiopatică juvenilă după criteriile ACR confirmat într-un centru universitar;
    – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului);
    – starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcţionale);
    – scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient sau aparţinător, care este completată direct pe fişă, aceasta fiind semnată şi datată de către părinte sau tutorele legal;
    – nivelul reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (VSH, CRP cantitativ);
    – rezultatele testării QuantiFERON TB Gold Test {teste imunologice de tip IGRA ≥ interferon gamma release assay) sau a testării cutanate la tuberculină (TCT);
    – rezultatele markerilor serologici pentru infecţiile cu virusuri hepatitice B şi C;
    – recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare pentru iniţiere, continuare sau switch);
    – avizul medicului pneumolog în cazul în care determinarea QuantiFERON TB sau a TCT este pozitivă;
    – avizul medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie în cazul în care este pozitiv cel puţin un marker al infecţiei cu virusuri hepatitice.
        Medicul curant are obligaţia să discute cu părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii şi necesitatea administrării corecte a tratamentului biologic, inclusiv asocierea tratamentului biologic cu DMARDs. Medicul curant care întocmeşte dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale incluse şi documentele sursă ale pacientului, punându-le la dispoziţia Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate.
        Medicul curant va asigura permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita părintelui sau tutorelui legal să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale. Declaraţia de consimţământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică, agentul biologic sau medicul curant. În restul situaţiilor declaraţia de consimţământ se întocmeşte o singură dată.
        Pentru iniţierea terapiei biologice sau pentru switch se impune certificarea diagnosticului, a gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii/modificării tratamentului biologic de către un medic specialist pediatru cu atestat de studii complementare în reumatologie pediatrică dintr-un centru universitar (Bucureşti, Oradea, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa) sau de către un medic pediatru, cadru didactic universitar, nominalizat prin decizie a managerului din următoarele spitale universitare: Institutul Naţional pentru Sănătatea Mamei şi Copilului "Alessandrescu-Rusescu" Bucureşti; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii Cluj-Napoca; Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Sfânta Maria" Iaşi; Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Târgu Mureş; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Louis Ţurcanu" Timişoara.
    Prescripţia poate fi efectuată de către medicul de specialitate pediatrie sau reumatologie care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare."

    14. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 105 cod (L040M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM**l), TANERCEPTUM**l) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**i), INFLIXIMABUM**i) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**l) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 105 cod (L040M): DCI ARTROPATIA PSORIAZICĂ - AGENŢI BIOLOGICI ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKEVUMABUM**1, IXEKIZUMABUM**1
    I. Definiţia afecţiunii/Factori de prognostic nefavorabil
        Artropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatoare cu prevalenţa cuprinsă între 0,1 şi 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectaţi de psoriazis, având o distribuţie egală între sexe.
        AP este recunoscută a avea potenţial eroziv şi distructiv la aproximativ 40 - 60% din pacienţi, cu o evoluţie progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcţional şi un exces de mortalitate, cu costuri medicale şi sociale semnificative.
        Diagnosticul cert de AP este realizat cu ajutorul criteriilor CASPAR (Classification criteria for Psoriatic Arthritis), conform căruia pacientul trebuie să aibă boala inflamatoare articulară (articulaţii, coloană vertebrală sau enteze) şi cel puţin 3 puncte din următoarele 5 categorii:
    1. psoriazis (manifest, istoric personal, istoric familial);
    2. dactilită;
    3. reacţii osoase juxta-articulare - periostită (evidenţiate radiografic la nivelul mâinilor şi picioarelor);
    4. absenţa factorului reumatoid;
    5. distrofie unghială.
        Artrita definită periferică poate avea următoarele forme clinice:
    - oligo-artrita asimetrică;
    – poliartrita simetrică;
    – artrita IFD;
    – artrita mutilantă.
        Afectarea axială în AP cuprinde una din următoarele manifestări:
    - sacroiliita;
    – spondilita;
    – entezita ahiliană.
        În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt evaluaţi următorii factori de prognostic nefavorabil:
    - numărul mare de articulaţii activ afectate (tumefiate; > 5 articulaţii tumefiate);
    – valori mari ale reactanţilor de fază acută: PCR/VSH (PCR de peste 5 ori limita superioară a normalului determinată cantitativ în mg/dL; VSH > 50 mm/h);
    – modificări distructive/erozive osteo-articulare evidenţiate radiologic;
    – prezenţa manifestărilor extra-articulare (în special dactilită).
    II. Tratamentul artropatiei psoriazice
        Tratamentul remisiv (de fond) al AP este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs), care se clasifică în: remisive sintetice convenţionale (csDMARDs) şi remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMAKDs) sau biosimilare (bsDMARDs).
        Conform recomandărilor EULAR, revizia 2015, tratamentul cu csDMARDs reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea:
    - remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului);
    – activităţii joase a bolii, la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală).
        Cele mai utilizate terapii sunt reprezentate de:
    - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), care se folosesc pentru controlul durerii şi a simptomelor, şi/sau glucocorticoizii în administrare locală;
    – metotrexat: conform EULAR reprezintă csDMARDs de primă alegere, cu excepţia cazurilor când există contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală (20 mg/săptămână). Pentru creşterea toleranţei asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanată sau intramusculară) trebuie iuată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondasetron sau granisetron). Metotrexatul este preferat în forma cu psoriazis manifest deoarece el prezintă eficacitate demonstrată şi în afectarea cutanată.
    – leflunomid: utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doză uzuală de 20 mg/zi oral;
    – sulfasalazină: utilizată ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte esDMARD, în doza de întreţinere uzuală de minim 2 g/zi, crescută până la 3 g/zi (în funcţie de toleranţă);
    – ciclosporina: 3-5 mg/kgc/zi oral;
        În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere. Asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat.
        Evaluarea activităţii bolii
        Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament, făcându-se prin calcularea unui indice cumulativ numit indicele de activitate a bolii în artropatia psoriazică (Disease Activity index for PSoriatic Arthritis - DAPSA), care include:
    - numărul articulaţiilor dureroase (NAD): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 de articulaţii;
    – numărul articulaţiilor tumefiate (NAT): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 66 de articulaţii;
    – evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient (PtGA) pe o scală analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10);
    – evaluarea durerii de către pacient (PtPain) pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10);
    – PCR cantitativ (în mg/dL).
        Formula de calcul DAPSA este următoarea: NAD68+ NAT66 + PtGA (VAS în cm) + PtPain (VAS în cm) + CRP (mg/dL).
        În evaluarea semnificaţiei DAPSA se ţine cont de următoarele definiţii:
    - remisiune: DAPSA ≤ 4;
    – activitate scăzută a bolii (LDA): 4 < DAPSA ≤ 14;
    – activitate moderată a bolii (MDA): 14 < DAPSA ≤ 28;
    – activitate ridicată a bolii (HDA): DAPSA > 28.
        Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns DAPSA. Astfel:
    - scăderea (reducerea) cu 85% a DAPSA (DAPSA85) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns bun la tratament;
    – scăderea (reducerea) cu 75% a DAPSA (DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns moderat la tratament;
    – scăderea (reducerea) cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns minor la tratament.
        Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi va modifica schema de tratament, utilizând DAPSA ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie reconsiderată, ca preparate, doze sau scheme terapeutice.
        Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul cu csDMARDs, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNFα. Pacienţii cu AP activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului csDMARDs, necesită utilizarea de tratament biologic. Prescrierea acestuia va fi făcută numai la indicaţia medicului reumatolog, care va ţine cont de particularităţile cazului şi de caracteristicile fiecărui preparat biologic, aşa cum sunt descrise în rezumatul caracteristicilor fiecărui produs, de recomandările ghidurilor terapeutice (EULAR) şi a protocoalelor de prescriere aprobate.
        Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologice, în vederea iniţierii unei terapii biologice, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii:
    - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii dureroase;
    – numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii tumefiate;
    – evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10);
    – evaluarea durerii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10);
    – PCR cantitativ (în mg/dL).
        Datele medicale ale pacientului vor fi introduse într-o aplicaţie informatică numită Registrul Român de boli Reumatice (RRBR).
        Criterii de includere a pacienţilor cu AP în tratamentul biologic cu blocanţi de TNFα (adalimumabum original şi biosimilar, certolizumab, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar) şi blocanţi de IL-17 (secukinumabum, ixekizumabum)
        Pentru includerea unui pacient cu AP în terapia biologică este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii:
    1. diagnostic cert de AP conform criteriilor CASPAR;
    2. pacienţi cu AP severă, cu activitate ridicată a bolii (DAPSA > 28), în ciuda tratamentului administrat. Pacienţii trebuie să prezinte cel puţin:
    - 5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 articulaţii dureroase şi 66 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei sau a entezitei se cuantifică drept o articulaţie);
    – PCR de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, determinată cantitativ în mg/dL.
    3. Eşecul la terapia convenţională:
    - pacienţi cu AP fără factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la csDMARDs, corect administrate (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală);
    – pacienţi cu AP cu factori de prognostic nefavorabil nonresponsivi după utilizarea a cel puţin o terapie remisivă sintetică administrată în doză maximă cu durată de minim 12 săptămâni reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală);
    – pacienţi cu AP predominant axială, activă (BASDAI > 6) nonresponsivi după utilizarea a cel puţin la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare, chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială;
    – pacienţi cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă nonresponsivi la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare şi/sau injectări locale de glucocorticoizi chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDs nu şi-au dovedit eficacitatea în tratamentul acestor determinări ale bolii.
    4. Absenţa contraindicaţilor recunoscute pentru terapiile biologice.
        În cazul în care medicul curant decide să nu indice metotrexat, motivul acestei decizii va fi explicit menţionat, iar prezenţa unor eventuale contraindicaţii sau reacţii adverse va fi adecvat documentată. Definirea unui caz ca fiind non-responder la csDMARDs se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă recomandată uzual şi tolerată din preparatul remisiv respectiv, excepţie făcând pacienţii cu AP predominant axială şi pacienţii cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă la care utilizarea de AINS este suficientă în dozele maximale în ultimele 12 săptămâni, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială şi în AP cu entezită şi/sau dactilită.
        Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni).
        Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice
    1. Tuberculoza
        Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artropatie psoriazică de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).
        Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie.
    2. Hepatitele virale
        Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti- HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
        Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AP poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.
        Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate.
        Scheme terapeutice
        Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică biologică oricare dintre următorii inhibitori TNFα (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab original sau biosimilar, certolizumab. etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar) sau blocanţi de IL-17 (secukinumab, ixekizumab) fără a se acorda preferinţă sau prioritate unui produs în funcţie de particularităţile cazului. Schemele terapeutice sunt următoarele:
    - adalimumabum (original, biosimilar): 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat;
    – certolizumab: 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni.
    – etanerceptum (original, biosimilar): 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat.
    – golimumabum: 50 mg injectabil subcutanat administrat o dată pe lună în aceeaşi dată a fiecărei luni. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg se creşte doza la 100 mg o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii.
    – infliximabum (original, biosimilar); în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni,
    – secukinumabum: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună). Doza de 300 mg/săptămână subcutanat la săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 300 mg/lună subcutanat, se utilizează la pacienţii cu artropatie psoriazică, care nu au răspuns corespunzător la terapia cu medicamente anti-TNFα utilizate anterior. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma a două injecţii subcutanate de 150 mg. La pacienţii care au început tratament cu secukinumabum 150 mg şi nu au atins ţinta terapeutică (conform definiţiei de mai jos la capitolul "Continuarea tratamentului"), se poate creşte doza de secukinumabum la 300 mg/lună.
    – ixekizumabum: doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată (două injecţii de 80 mg) în săptămâna 0, urmată apoi de 80 mg (o injecţie) la intervale de 4 săptămâni.
        Conform noilor recomandări şi evidenţe nu este obligatorie asocierea biologicului cu un remisiv sintetic convenţional. Acesta poate fi continuat la latitudinea medicului curant pentru prevenirea apariţiei de anticorpi anti-medicament biologic.
        Tratamentul biologic iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament.
        Evaluarea răspunsului la tratament
        Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator:
    - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii;
    – numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii;
    – scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient;
    – scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea durerii de către pacient;
    – PCR (cantitativ) în mg/dL;
    – indicele cumulativ DAPSA.
        Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target", obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii.
        Continuarea tratamentului
        În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat (responder) şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii (DAPSA ≤ 4) sau cel puţin a activităţii scăzute a bolii (4 < DAPSA ≤ 14). Până la obţinerea acestui obiectiv se acceptă un răspuns bun sau moderat la tratament (DAPSA85, DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea tratamentului biologic).
        Se definesc ca nonresponderi la tratamentul administrat acei pacienţi care au un răspuns minor la tratament respectiv o scădere cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială {înainte de iniţierea respectivului tratament biologic) menţinându-se în boală cu activitate moderată (14 < DAPSA ≤ 28) sau înaltă (DAPSA > 28).
        În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, definite prin prezenţa unui răspuns minor la tratament, respectiv ameliorare doar cu 50% a valorii DAPSA (DAPSA50) între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la activitatea joasă sau de la activitate joasă la activitate moderată), se impune schimbarea terapiei administrate.
        Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat.
        Schimbarea terapiei biologice
        La pacienţii non-responderi la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege un alt inhibitor TNFα (pe care pacientul nu l-a mai încercat, listaţi în ordine alfabetică: adalimumabum original sau biosimilar, certolizumab, etanerceptum original sau biosimilar, golimumabum, infliximabum original sau biosimilar) sau un blocant IL-17 (secukinumabum, ixekizumabum) în dozele adecvate, cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect).
        În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Conform EULAR, lipsa răspunsului la 3 luni de la iniţierea unei terapii impune schimbarea acesteia.
        Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei.
        Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă)
        În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (definită prin DAPSA ≤ 4 sau absenţa activităţii bolii la nivel articular periferic şi axial, cutanat, unghial, absenţa entezitei şi a dactilitei, prezenţa valorilor normale a VSH şi PCR) la două evaluări consecutive la interval de 6 luni se recomandă ca tratamentul biologic administrat să fie redus progresiv prin creşterea intervalului dintre administrări. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la dozele/frecvenţa iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. Reducerea expunerii la terapie biologică va fi aplicată cu acordul scris al pacientului, numai după ce acesta a fost informat de medicul curant asupra avantajelor şi riscurilor spaţierii intervalului de administrare.
        O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:
    - adalimumabum (original sau biosimilar) 40 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
    – certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 8 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni.
    – etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
    – golimumabum 50 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
    – infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări;
    – secukinumabum 150/300 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
    – ixekizumabum 80 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic
        Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea
    1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoza activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant
    2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă, în ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;
    3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab (original sau biosimilar), certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;
    4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol;
    5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;
    6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
    7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente fără aviz oncologic.
    8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs;
    9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;
    10. pierderea calităţii de asigurat;
    11. în cazul non-aderenţei la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.
    12. pentru infliximab original sau biosimilar, readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;
    13. insuficienţa cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului.
    14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului.
    III. Prescriptori
        Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice.
        Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament:
    - informaţii demografice şi generale despre pacient;
    – diagnosticul cert de AP conform criteriilor CASPAR;
    – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare;
    – antecedente semnificative şi comorbidităţi;
    – starea clinică actuală (NAD, NAT, VAS pacient, deficite funcţionale);
    – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ);
    – rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test QuantiFERON), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;
    – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv;
    – alte teste de laborator relevante;
    – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic);
    – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);
    – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică;
    – nivelul indicilor compoziţi: DAPSA şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/boală cu activitate scăzută;
    – apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi.
        Scala analogă vizuală (VAS) este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal.
        Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa. Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic.
    Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat."

    15. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 106 cod (L041M): PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1), CERTOLIZUMABUM**1omega), ETANERCEPTUM**1) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**l), INFLIXIMABUM**i) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**l) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 106 cod (L041M): DCI SPONDILOARTRITA AXIALĂ, INCLUSIV SPONDILITA ANCHILOZANTĂ - AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1
    I. Definiţia afecţiunii
        Spondiloartritele (SpA) sunt un grup de boli inflamatoare cronice care afectează scheletul axial (articulaţiile sacro-iliace şi coloana vertebrală), uneori şi articulaţiile periferice (oligoartrita asimetrică interesând predominant articulaţiile membrelor inferioare), asociate frecvent cu entesita, dactilita, manifestări extraarticulare (uveita acută anterioară, psoriazis, boala inflamatoare intestinală), precum şi un factor genetic predispozant: antigenul HLA-B27.
        Clasificarea actuală a SpA în forma axială (SpA ax) şi forma periferică (SpA p) se bazează pe manifestările clinice predominante: axiale sau periferice
        SpA ax este o boală inflamatoare cronică afectând predominant scheletul axial (articulaţii sacro-iliace şi coloană), având 2 subtipuri principale:
    - spondiloartrita axială nonradiografică (SpA ax nr), fără sacroiliită radiografică, şi
    – spondilita anchilozantă (SA) cu sacroiliită evidenţiată radiologic.
    II. Tratamentul spondiloartritei axiale (SA şi SpA ax nr)
        Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de:
    a) manifestări clinice actuale ale bolii
    b) simptomatologia pacientului şi factori de prognostic:
    - activitatea bolii/inflamaţie;
    – durere;
    – nivel de funcţionalitate/dizabilitate;
    – afectarea articulaţiilor coxofemurale, anchiloze la nivelul coloanei.
    c) factori individuali (sex, vârstă, comorbidităţi, medicaţie concomitentă, particularităţile individuale ale pacientului).
        Cele mai utilizate terapii sunt:
    - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) - au fost primele şi pentru mult timp singurele medicamente folosite; evaluarea eficacităţii AINS necesită administrarea unor doze maxime, pe o perioadă de minimum 6 săptămâni, cu condiţia unei toleranţe satisfăcătoare.
    – sulfasalazina - este indicată doar în tratamentul afectărilor periferice din SpA. Doza eficientă de sulfasalazină este de 2 - 3 g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500 mg/zi şi crescut progresiv până la doza eficientă, cu condiţia unei toleranţe bune. Se consideră nonresponder la sulfasalazină lipsa de ameliorare semnificativă după 4 luni de tratament.
    – terapia biologică a modificat prognosticul pacienţilor cu SpA ax, determinând nu doar ameliorări semnificative ale activităţii bolii, ci şi oprirea evoluţiei bolii, permiţând reintegrarea socială a pacienţilor tineri condamnaţi la invaliditate, cu scăderea costurilor totale şi în special a celor indirecte datorate handicapului fizic şi echilibrarea balanţei cost/beneficiu.
        Criterii de includere a pacienţilor cu SpA ax (SA, SpA ax nr) în tratamentul biologic cu blocanţi de TNFα (adalimumabum original şi biosimilar, certolizumabum, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar) şi blocanţi de IL17 (secukinumab):
    1. Diagnosticul cert de SpA ax se stabileşte de către medicul reumatolog, şi se bazează demonstrarea sacroiliitei pe imagistică (IRM: cu semne de inflamaţie activă sau radiografie) la care se asociază, conform criteriilor de clasificare ale SpA ax, cel puţin unul dintre elementele caracteristice ale SpA
    - artrita
    – entesita (călcâi)
    – uveita
    – dactilita
    – psoriasis
    – boala Crohn/colita ulcerativă
    – răspuns bun la AINS
    – antecedente de SpA ax
    – HLA-B27
    – nivele crescute de proteina C reactivă (PCR)
        În cazul în care pacientul prezintă pe radiografie modificări de sacroiliita, care să îndeplinească criteriile de clasificare New York modificate (1984), cazul se încadrează ca SA, conform celor de mai jos:
    - durere lombară joasă şi redoare, cu durata de peste 3 luni, care se ameliorează la mobilizare şi nu dispare în repaus;
    – limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal;
    – limitarea expansiunii cutiei toracice;
    – criteriul imagistic: sacroiliita unilaterală grad 3-4 sau sacroiliita bilaterală grad 2-4 radiografie.
        Diagnosticul cert de SA presupune prezenţa criteriului imagistic asociat cel puţin unui criteriu clinic,
    2. Boala activă şi severă:
    - BASDAI > 6 la 2 evaluări succesive separate de cel puţin 4 săptămâni şi ASDAS ≥ 2,5 (boală cu activitate înaltă sau foarte înaltă)
    – VSH > 28 mm/h şi/sau proteina C reactivă (PCR) de peste 3 ori limita superioară a normalului (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).
        BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 întrebări privind principalele 5 simptome din spondilită anchilozantă: oboseală, durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare, durerea/tumefacţia articulaţiilor periferice, durerea la atingere ori presiune la nivelul entezelor, redoare matinală (severitate, durată). Aprecierea se face folosind scala analogă vizuală (VAS) - o scală de 0-10, în care se notează cu 0 = absenţa durerii, oboselii şi 10 - durere sau oboseală foarte severă. Se face scorul total adunând întrebările 1-4 cu media întrebărilor 5 şi 6, iar rezultatul se împarte la 5. (vezi anexa BASDAI).
        ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) este format din 5 variabile: durerea lombară cuantificată în întrebarea nr. 2 din BASDAI, durata redorii matinale cuantificată prin întrebarea nr. 6 din BASDAI, VAS (0-10) care cuantifică activitatea bolii de către pacient în ultima săptămână, durerile şi tumefacţiile articulare resimţite de pacient cuantificate prin a treia întrebare din BASDAI, VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ (mg/L).
        În funcţie de valorile scorului ASDAS activitatea bolii se împarte pe următoarele paliere:
    - ASDAS ≥ 3,5 (boală cu activitate foarte înaltă);
    – ASDAS ≥ 2,1 şi < 3,5 (boală cu activitate înaltă);
    – ASDAS > 1,3 şi < 2,1 (boală cu activitate medie);
    – ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă).
    3. Eşecul terapiilor tradiţionale
    a) cel puţin 2 AINS administrate continuu, cel puţin 6 săptămâni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate. Pacienţii cu SpA ax şi SA numai cu afectare axială, nu au nevoie de DMARD (sulfasalazinum) înainte de terapia biologică;
    b) sulfasalazina în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (2-3 g/zi);
    c) răspuns ineficient la cel puţin o administrare de glucocorticoid injectabil local în artritele periferice şi/sau entesitele active, dacă este indicată.
    4. Prezenţa afectărilor articulaţiilor coxofemurale şi a manifestărilor extra-articulare reprezintă factori adiţionali ce permit administrarea terapiei anti-TNFα la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI > 4 sau la un scor al ASDAS între 2.1 şi 2.5.
        Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice
    1. Tuberculoza
        Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu SpA ax de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).
        Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie.
    2. Hepatitele virale
        Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
        Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a SpA ax poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică, a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.
        Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate.
        Scheme terapeutice
        La pacienţii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei biologice medicul curant va alege, în funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul biologic pe care îl consideră adecvat. De regulă, nu se recomandă combinarea preparatului biologic cu un remisiv sintetic (sulfasalazină).
        Blocanţii TNFα utilizaţi în SpA ax:
    1. adalimumabum original şi biosimilar: 40 mg o dată la două săptămâni, subcutanat; se indică în tratamentul în SpA axială (SA şi SpA ax nr).
    2. certolizumab pegol: doza de încărcare este de 400 mg (administrată a câte 2 injecţii subcutanate a câte 200 mg fiecare) în săptămânile 0, 2 şi 4; doza de întreţinere recomandată este de 200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată la 4 săptămâni, subcutanat; se indică în tratamentul în SpA axială (SA şi SpA ax nr).
    3. etanerceptum (original şi biosimilar): 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat; se indică în tratamentul în SpA axială (SA şi SpA ax nr)
    4. golimumab: 50 mg lunar în aceeaşi dată a lunii subcutanat. La pacienţii cu greutatea > 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze de golimumab 50 mg lunar poate fi folosită doza de 100 mg injectabil subcutanat o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii; se indică în tratamentul în SpA axială (SA şi SpA ax nr).
    5. infliximabum (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la Fiecare 8 săptămâni; se indică numai în tratamentul SA.
        Blocanţi de IL17 utilizaţi în SpA axială (SpA ax) - secukinumab: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat timp de 4 săptămâni (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2 şi 3), ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună începând cu săptămâna 4). La pacienţii care au început tratamentul cu secukinumabum 150 mg şi au avut un răspuns clinic inadecvat (conform definiţiei de mai jos la capitolul "Continuarea tratamentului"), se poate creşte doza de secukinumabum la 300 mg/lună. Fiecare doza de 300 mg este administrată sub forma a două injecţii subcutanate de 150 mg; se indică în tratamentul în SpA axială (SA şi SpA ax nr).
        Evaluarea răspunsului la tratamentului biologic
        Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 de săptămâni de tratament în vederea încadrării cazului ca responder sau nonresponder, ţinând cont de următoarele elemente:
    1. Dinamica ASDAS definită ca diferenţă între ASDAS-ul anterior şi cel actual (delta ASDAS):
    - delta ASDAS ≥ 1,1- ameliorare clinică importantă,
    – delta ASDAS ≤ 2 - ameliorare clinică majoră;
    – delta ASDAS < 1,1- ameliorare clinică absentă
    2. Dinamica BASDAI care se defineşte ca modificare procentuală (%) sau scăderea acestuia în valoare absolută, faţă de evaluarea anterioară.
        Continuarea tratamentului
        În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), tratamentul se continuă dacă pacientul este responder, după cum urmează:
    a) se înregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI;
    b) se înregistrează o scădere a valorilor VSH şi/sau CRP cu peste 50%;
    c) delta ASDAS ≥ 1,1.
        Acest profil se raportează faţă de iniţiere şi/sau faţă de evaluarea anterioară.
        În caz de discordanţe între valorile ASDAS şi delta ASDAS cu cele ale BASDAI, vor prima la evaluarea răspunsului ASDAS şi delta ASDAS.
        Boala cu activitate medie (1,3 < ASDAS < 2,1) este acceptată doar în primul an de tratament, ţintă fiind ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă).
        Situaţii speciale la pacienţii responderi:
    a) pacienţii cu boală veche (cel puţin 5 ani de la diagnostic) pot continua tratamentul dacă ASDAS este între 1,3 şi 2,1.
    b) pacienţii care sub tratament înregistrează o creştere a activităţii bolii, cu depăşirea pragului ASDAS de 2,1, dar nu mai mult de 2,5, pot continua tratamentul încă 24 de săptămâni cu reevaluare ulterioară şi reîncadrare în responder sau nonresponder.
        Pacientul nonresponder se defineşte ca: ASDAS ≥ 3,5 (boala cu activitate foarte înaltă) şi/sau delta ASDAS < 1,1; BASDAI < 50% ameliorare (sau BASDAI > 4); VSH şi/sau CRP > 50% faţă de momentul iniţierii tratamentului.
        Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul administrat. Apariţia unei reacţii adverse poate impune schimbarea terapiei biologice.
        Lipsa de ameliorare a criteriilor enunţate după schimbări succesive ale agenţilor biologici duce la oprirea tratamentului biologic.
        Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând ASDAS şi BASDAI ca indicatori de evoluţie a afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii.
        Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă)
        În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) ASDAS ≤ 1,3 şi valori normale VSH şi PCR la 2 evaluări succesive (la interval de minimum 6 luni între evaluări) tratamentul biologic administrat să fie redus treptat. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală.
        O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:
    - adalimumabum original şi biosimilar 40 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic;
    – certolizumab pegol: se creşte intervalul dintre administrări la 6 săptămâni pentru 6 luni cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg sc la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg subcutanat la 2 săptămâni se creşte intervalul la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 4 săptămâni;
    – etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile timp de 6 luni, apoi 25 mg/săptămână, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic;
    – golimumabum 50 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic;
    – infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări.
        Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea
    1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant;
    2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;
    3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab original şi biosimilar, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), secukinumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;
    4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol;
    5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;
    6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
    7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiune maligne în antecedente fără avizul oncologic;
    8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice;
    9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;
    10. pierderea calităţii de asigurat;
    11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.
    12. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;
    13. insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului;
    14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului.
    III. Prescriptori
        Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice.
        Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament:
    - informaţii demografice şi generale despre pacient;
    – diagnosticul cert de SA;
    – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare;
    – antecedente semnificative şi comorbidităţi;
    – starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, deficite funcţionale);
    – BASDAI, ASDAS;
    – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, PCR cantitativ);
    – rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;
    – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv;
    – alte teste de laborator relevante;
    – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/IRM);
    – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);
    – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică;
    – apariţia şi evoluţia în caz reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi.
        Chestionarul BASDAI pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completat direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal.
        Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic.
        Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat.
    Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat."

    16. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 107 cod (L042C): DCI SUNITINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 107 cod (L042C): DCI SUNITINIBUM
    I. Indicaţii:
    1. Carcinomul renal avansat şi/sau metastatic
    2. Tumori stromale gastro-intestinale maligne (GIST) nerezecabile şi/sau metastatice după eşecul terapiei cu imatinib mesilat datorită rezistenţei sau intoleranţei
    3. Tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice pNET bine diferenţiate, nerezecabile sau metastatice, la adulţi care au prezentat progresia bolii
    II. Criterii de includere pentru indicaţia - carcinom renal:
    a. diagnostic histopatologic de carcinom renal
    b. pacienţi cu stadiu avansat (boala recidivată/metastatică):
    - care nu au primit tratament sistemic anterior
    – după tratament anterior cu citokine (interferon şi/sau interleukina-2)
    c. vârstă > 18 ani
    d. indice de performanţă ECOG 0, 1 sau 2
    e. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă
        Criterii de includere pentru indicaţia - GIST:
    a. Diagnostic histopatologic de tumoră stromală gastro-intestinală (GIST), confirmat imunohistochimic
    b. Boala metastazată, local avansată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă)
    c. Pacienţi trataţi cu imatinib în prima linie şi care au progresat sau nu au tolerat acest tratament
    d. vârstă > 18 ani
    e. indice de performanţă ECOG 0, 1 sau 2
    f. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă
        Criterii de includere pentru indicaţia - tumori neuroendocrine pancreatice:
    a. diagnostic histopatologic de tumora neuroendocrină pancreatică
    b. pacienţi cu stadiu avansat (boala recidivată/metastatică), în evoluţie
    c. vârstă > 18 ani
    d. Indice de performanţă ECOG 0, 1 sau 2
    e. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă
    III. Tratament
        Doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament
    a. pentru indicaţiile carcinoma renal şi GIST
    - Doza recomandată = 50 mg administrată pe cale orală, zilnic timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (schema 4/2) pentru un ciclu complet de 6 săptămâni; în cazul unor toxicităţi accentuate în ultimele 1 - 2 săptămâni de administrare, se poate opta şi pentru administrarea zilnică timp de 2 săptămâni, urmată de o săptămână de pauză (schema 2/1)
    – Doza maximă = 75 mg (cu excepţia cazurilor de administrare concomitentă cu inductori puternici de CYP3A4)
    – Doza minimă = 25 mg
    – Dozele pot fi modificate cu câte 12,5 mg în funcţie de siguranţa şi toleranţa individuală
    – Doza se reduce la minimum 37,5 mg când se administrează concomitent cu inhibitori puternici de CYP3A4 (de ex. ketoconazol)
    – Doza se creşte la maximum 87,5 mg când se administrează concomitent cu inductori puternici de CYP3A4 (de ex. rifampicină)
    – Nu se modifică doza la persoanele vârstnice sau la pacienţi cu insuficienţă hepatică (Clasa Child-Pugh A şi B)
    – Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale în cazul administrării de sunitinib la pacienţii cu disfuncţie renală (uşoară până la severă) sau cu afecţiune renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă
    b. Pentru indicaţia tumorile neuroendocrine pancreatice - doza recomandată de Sunitinib este de 37,5 mg administrate pe cale orală o dată pe zi, zilnic, fără a fi urmată de o perioadă liberă.
        Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimţământului
    IV. Criterii de excludere din tratament:
    a. Co-morbidităţi:
        ● Hipertensiunea arterială malignă necontrolată medicamentos
        ● Evenimente cardiace prezente în ultimele 6 luni precum
    - infarct miocardic (inclusiv angina pectorală severă/instabilă)
    – bypass cu grefă pe artere coronariene/periferice
    – insuficienţă cardiacă congestivă simptomatică
    – accident cerebrovascular sau atac ischemic tranzitor
    – embolism pulmonar
        ● Disfuncţie hepatică severă Clasa Child-Pugh C
    b. Metastaze cerebrale necontrolate
    c. Hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 luni
    d. Ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecţiuni cu risc crescut de perforaţie, fistulă abdominală, perforaţie gastro-intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lună
    e. Diateze hemoragice, coagulopatii
    f. Plăgi dehiscente
    g. Fracturi, ulcere, leziuni nevindecate
    h. Tratamente anterioare cu agenţi anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib)
    i. Sarcină/alăptare
    j. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
    V. Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant):
        ● Hipertensiune arterială severă
        Se recomandă întreruperea temporară a terapiei la pacienţii cu hipertensiune severă care nu este controlată prin măsuri medicale. Tratamentul poate fi reluat atunci când se obţine un control adecvat al hipertensiunii.
        ● Manifestări clinice de ICC
        ● Microangiopatie trombotică
        ● Pancreatită
        ● Insuficienţă hepatică
        ● Sindrom nefrotic
        ● Formarea unor fistule
        ● Intervenţii chirurgicale majore
        Se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu sunitinib ca precauţie la pacienţii care vor fi supuşi unor intervenţii chirurgicale majore. Decizia privind reluarea tratamentului cu sunitinib după o intervenţie chirurgicală majoră trebuie luată pe baza evaluării clinice a recuperării după operaţie.
        ● Convulsii şi semne/simptome sugestive pentru leucoencefalopatie posterioară reversibilă, precum hipertensiune, cefalee, scăderea atenţiei, deteriorarea funcţiei cognitive şi tulburări de vedere, inclusiv orbire corticală - impun oprirea temporară a sunitinibului; tratamentul poate fi reluat după vindecare, în funcţie de decizia medicului curant
        ● Fasceită necrozantă
    VI. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
        ● La iniţierea tratamentului se efectuează examen fizic complet cu măsurarea tensiunii arteriale, hemoleucogramă şi biochimie completă, funcţia tiroidiană (TSH), electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi examinări imagistice pentru stadializarea bolii
        ● Hemoleucogramă, biochimia şi TA se monitorizează ori de câte ori se consideră necesar
        ● Se recomandă monitorizarea atentă a semnelor şi simptomelor clinice de ICC, în special la pacienţii cu factori de risc cardiac şi/sau antecedente de boală arterială coronariană (pentru aceşti pacienţi se recomandă evaluări periodice ale FEVs)
        ● Funcţia tiroidiană trebuie evaluată periodic
        ● Electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracţiei de ejecţie a ventricolului stâng (FEVS) se efectuează pe parcursul tratamentului numai dacă există suspiciune/simptom de afectare de organ
        ● Examinările imagistice se efectuează conform standardelor instituţiei
    VII. Prescriptori
    - medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face şi pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi."

    17. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 108 cod (L043M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**1, GOLIMUMABUM**1, CERTOLIZUMABUM**1, RITUXIMABUM**1, TOCILIZUMABUM**1, ABATACEPTUM**1 ŞI A REMISIVELOR SINTETICE ŢINTITE: BARICITINIB**1 se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 108 cod (L043M): DCI POLIARTRITA REUMATOIDĂ - AGENŢI BIOLOGICI: INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, CERTOLIZUMABUM**1, RITUXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), TOCILIZUMABUM**1, ABATACEPTUM**1 ŞI A REMISIVE SINTETICE ŢINTITE: BARICITINIB**1, TOFACITINIB**1
    I. Definiţia afecţiunii/Diagnostic/Factori prognostici
        Poliartrita reumatoidă reprezintă forma cea mai frecventă de reumatism inflamator, afectând aproximativ 1 % din populaţia generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluţie severă şi progresiv agravantă, generând durere şi inflamaţie articulară, distrucţii osteocartilaginoase definitive şi handicap funcţional semnificativ. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Având în vedere severitatea potenţială şi riscul de complicaţii, diagnosticul PR trebuie confirmat într-un stadiu cât mai precoce şi în acest sens pacientul va fi îndrumat către un medic reumatolog.
        Diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă va fi confirmat de medicul reumatolog, cât mai devreme faţă de debutul bolii, conform criteriilor de clasificare EULAR/ACR 2010. Populaţia-ţintă de pacienţi la care se aplică aceste criterii este reprezentată de pacienţi cu cel puţin o articulaţie tumefiată şi la care prezenţa sinovitei nu poate fi explicată de o altă boală. Sunt evaluate cantitativ un număr de 4 domenii, conform tabelului de mai jos, pentru diagnosticul de PR fiind necesare minimum 6 puncte din 10 posibile {Tabel 1).
        În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt consideraţi factori de prognostic nefavorabil următorii:
    - vârsta sub 45 ani la debut;
    – un titru înalt al factorilor reumatoizi sau al anticorpilor anti-CCP (de peste 10 ori valoarea normală);
    – valori mari ale reactanţilor de fază acută: proteina C reactivă > 5 ori limita superioară a normalului sau VSH > 50 mm/1 h;
    – numărul mare de articulaţii tumefiate (> 5 articulaţii tumefiate);
    – eroziuni evidenţiate imagistic;
    – status funcţional alterat (HAQ peste 1,5);
    – prezenţa manifestărilor extra-articulare (noduli reumatoizi, sindrom Felty sau vasculită sau altele).
    II. Tratamentul remisiv al poliartritei reumatoide, evaluare, criterii de includere şi excludere, scheme terapeutice pentru terapia biologică şi cu remisive sintetice ţintite
        Tratamentul remisiv (de fond) al poliartritei reumatoide este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs), care se clasifică în:
    - remisive sintetice (sDMARDs), cu subtipurile: sintetice convenţionale (csDMARDs) şi sintetice ţintite (tsDMARDs);
    – remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs).
        Conform recomandărilor EULAR, revizia 2013/2016, tratamentul cu remisive sintetice convenţionale reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic).
        Tabel 1. Criteriile de clasificare a poliartritei reumatoide conform EULAR/ACR 2010

┌───────────────────────────────┬──────┐
│A. Afectarea articulară1) │Puncte│
├───────────────────────────────┼──────┤
│1 articulaţie mare2) │0 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│2 – 10 articulaţii mari │1 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│1 - 3 articulaţii mici (cu sau │ │
│fără afectare a articulaţiilor │2 │
│mari)3) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│4-10 articulaţii mici (cu sau │ │
│fără afectare a articulaţiilor │3 │
│mari) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│> 10 articulaţii (cu cel puţin │5 │
│o articulaţie mică)4) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│B. Serologie (cel puţin un test│ │
│necesar pentru diagnostic) 5) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│FR şi anticorpi anti-CCP │0 │
│negativi │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│FR sau anticorpi anti-CCP │2 │
│pozitivi în titru mic │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│FR sau anticorpi anti-CCP │3 │
│pozitivi în titru mare │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│C. Reactanţi de fază acută (cel│ │
│puţin un test necesar pentru │ │
│diagnostic) 6) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│PCR şi VSH normale │0 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│PCR sau VSH crescute │1 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│D. Durata simptomelor7) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│< 6 săptămâni │0 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│> 6 săptămâni │1 │
├───────────────────────────────┴──────┤
│Note: │
│1) afectarea articulară se referă la │
│orice articulaţie dureroasă sau │
│tumefiată la examinare, care pot fi │
│confirmate de evidenţierea imagistică │
│a sinovitei. Primele articulaţii │
│carpo-inetacarpiene, primele │
│articulaţii metatarsofalangiene şi │
│articulaţiile interfalangiene distale │
│nu se evaluează. │
│2) articulaţii mari sunt: umerii, │
│coatele, şoldurile, genunchii, │
│articulaţiile tibio-tarsiene. │
│3) articulaţii mici sunt; │
│metacarpofalangiene. interfalangiene │
│proximale, metatarsofalangiene, │
│interfalangiană a policelui, │
│radiocubitocarpiene. │
│4) se referă ta orice combinaţie de │
│articulaţii mari cu cel puţin o │
│articulaţie mică, inclusiv articulaţii│
│nespecificate anterior (de exemplu │
│temporomandibulare, │
│acromioclaviculare, stemoclaviculare │
│etc,), │
│5) valori negative se referă la valori│
│în unităţi internaţionale mai mici sau│
│egale cu valoarea superioară a │
│normalului (VSN); titrul mic se referă│
│la valori mai mari decât VSN dar mai │
│mici sau egale cu de 3 ori VSN a │
│laboratorului; titrul mare se referă │
│ta valori mai mari de 3 ori VSN. în │
│cazurile în care testarea FR este │
│disponibilă numai ca test calitativ │
│(rezultat cu FR negativ sau pozitiv), │
│un rezultat pozitiv va fi catalogat │
│drept FR în titru mic. │
│6) valorile normale sau crescute se │
│determină conform standardelor │
│laboratorului local. │
│7) durata simptomelor se referă la │
│auto-evaluarea pacientului asupra │
│perioadei semnelor de sinovită │
│(durere, tumefacţie, sensibilitate) la│
│articulaţiile afectate clinic la │
│momentul evaluării, indiferent de │
│tratament. │
├──────────────────────────────────────┤
│Abrevieri: FR - factor reumatoid. CCP │
│- cyclic citrullinated peptides, PR - │
│poliartrită reumatoidă, PCR - proteina│
│C reactivă, RCC - radiocubitocarpiene,│
│VSH – viteza de sedimentare a │
│hematiilor. │
└──────────────────────────────────────┘


        Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea:
    - remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului);
    – activităţii joase a bolii (LDA), la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală).
        Cele mai utilizate terapii remisive sintetice convenţionale sunt reprezentate de:
    - metotrexat - conform EULAR reprezintă medicaţia remisivă sintetică convenţională de primă alegere, cu excepţia cazurilor când există contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală: 20 mg/săptămână (în funcţie de toleranţă), de regulă oral. Pentru creşterea toleranţei, asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanat sau intramuscular) a metotrexatului trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondansetron sau granisetron);
    – leflunomid - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doza uzuală de 20 mg/zi;
    – sulfasalazina - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice, doza de întreţinere uzuală minim 2 g/zi, crescută la nevoie până la 3 g/zi (funcţie de toleranţă);
    – hidroxiclorochina - utilizată de obicei în asociere cu alte remisive sintetice convenţionale majore (de exemplu: metotrexat, leflunomid, sulfasalazină), din cauza eficacităţii relative mai mici; utilizarea sa, ca a doua opţiune de remisiv sintetic, în afara metotrexat, nu este considerată suficientă pentru indicaţia de terapie biologică şi sintetică ţintită (tsDMAKDs); doza uzuală de 400 mg/zi;
    – următoarele 2 preparate remisive sintetice convenţionale au în prezent, conform EULAR, indicaţie foarte limitată în PR, rezervată doar formelor nonresponsive, care nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau biologică sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice sau biologice, fiind utilizate doar în situaţii excepţionale:
        ● ciclosporina A, în doză uzuală de 3 - 5 mg/kgc/zi;
        ● azatioprina, în doza uzuală de 100 mg/zi.
        În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere, iar asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat.
        Glucocorticoizii în doze mici (≤ 7,5 mg/zi) trebuie avuţi în vedere ca parte a strategiei terapeutice iniţiale (în asociere cu unul sau mai multe remisive sintetice convenţionale), însă tratamentul trebuie redus şi oprit cât mai rapid posibil.
        Evaluarea activităţii bolii
        Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament; se face prin calcularea unui indice cumulativ numit scorul activităţii bolii (DAS28). Indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile include:
    - NAD: numărul articulaţiilor dureroase;
    – NAT: numărul articulaţiilor tumefiate;
    – VAS: scală analogă vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activităţii bolii, de către pacient;
    – VSH (la 1 h) sau proteina C reactivă cantitativ.
        În evaluarea semnificaţiei DAS28 se ţine cont de următoarele definiţii:
    - DAS28 ≤ 2,6 = remisiune:
    – DAS28 > 2,6 şi ≤ 3,2 = activitate scăzută a bolii (LDA);
    – DAS28 > 3,2 şi < 5,1 - activitate moderată a bolii (MDA);
    – DAS28 ≥ 5,1 = activitate ridicată a bolii (HDA).
        Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns EULAR, utilizând DAS28 (Tabel 2):
        Tabel 2. Criteriile EULAR de răspuns la tratament a PR folosind DAS28

┌──────────┬───────────────────────────┐
│ │scăderea DAS28 │
├──────────┼─────────┬─────────┬───────┤
│nivel D AS│>1,2 │0,6 -1,2 │<0,6 │
│atins │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────────┼───────┤
│DAS28 < │răspuns │răspuns │fără │
│3,2 │bun │moderat │răspuns│
├──────────┼─────────┼─────────┼───────┤
│3,2 ≤ │răspuns │răspuns │fără │
│DAS28 ≤ │moderat │moderat │răspuns│
│5,1 │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────────┼───────┤
│DAS28 > │răspuns │fără │fără │
│5,1 │moderat │răspuns │răspuns│
└──────────┴─────────┴─────────┴───────┘


        Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând DAS28 ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie ajustată, ca preparate, doze ori scheme terapeutice.
        Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la tratamentul remisiv sintetic convenţional, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs).
        Pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului remisiv sintetic convenţional, necesită utilizarea de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs).
        În vederea iniţierii unei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii:
    - numărul de articulaţii dureroase (NAD);
    – numărul de articulaţii tumefiate (NAT);
    – redoarea matinală (în minute);
    – scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient;
    – VSH (la 1 oră);
    – proteina C reactivă (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative), determinarea este obligatorie, chiar dacă nu este folosită la calculul DAS28.
        Datele medicale ale pacientului vor îl introduse în aplicaţia informatică numită Registrul Român de Boli Reumatice (RRBR).
        Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu agenţii biologici infliximabum (original şi biosimilar), etanerceptum (original şi biosimilar), adalimumabum (original şi biosimilar), golimumabum, certolizumabum, rituximabum (original şi biosimilar), tocilizumabum, abataceptum şi cu remisive sintetice ţintite (baricitinib, tofacitinib).
        Pentru includerea unui pacient cu poliartrită reumatoidă în terapia biologică sau în terapia cu remisive sintetice ţintite (tsDMARD) este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii:
    1. Diagnostic cert de poliartrită reumatoidă conform criteriilor ACR/EULAR (2010);
    2.a) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, cu activitate ridicată a bolii (DAS > 5,1), în pofida tratamentului administrat;
    2.b) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS28 > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil (conform criteriilor prezentate la pct. I). Pentru oricare categorie 2.a) şi 2.b), pacienţii trebuie să prezinte cel puţin:
    - 5 sau mai multe articulaţii cu sinovită activă (articulaţii dureroase şi tumefiate);
    – şi 2 din următoarele 3 criterii:
        ● redoare matinală peste 60 de minute;
        ● VSH > 28 mm la o oră (respectiv peste 50 mm/h pentru pct. 2b);
        ● proteina C reactivă > de 3 ori (respectiv de 5 ori pentru pct. 2b) limita superioară a valorilor normale.
        Indicele DAS28 se calculează conform practicii uzuale (automat în cazul utilizării aplicaţiei on-line RRBR) în varianta cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS, VSH sau CRP). Medicul curant poate alege să calculeze DAS28 cu oricare dintre cei doi reactanţi de fază acută, va ţine însă cont că pentru toate evaluările ulterioare va trebui să utilizeze acelaşi parametru care a fost folosit la prima evaluare.
    3. Cazuri de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă sintetică convenţională, corect administrată (atât ca doze, cât şi ca durate a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). Pentru categoria de pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil, este necesară utilizarea unei singure terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni, de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate).
    4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs). Definirea unui caz ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la terapia remisivă sintetică convenţională se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată şi tolerată din preparatul remisiv convenţional respectiv. Pentru a fi relevante, evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regulă 4 săptămâni).
        Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs)
    1. Tuberculoza
        Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).
        Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie.
    2. Hepatitele virale
        Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
        Decizia de iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) a poliartritei reumatoide poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.
        Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate.
        Scheme terapeutice în tratamentul cu agenţii biologici şi terapii sintetice ţintite (tsDMARDs)
        Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) oricare dintre următoarele (fără a se acorda preferinţă sau prioritate unei clase):
    - inhibitori TNF (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab original şi biosimilar, certolizumab pegol, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar);
    – abatacept;
    – tocilizumab;
    – în anumite circumstanţe (detaliate ulterior), rituximab (original şi biosimilar);
    – sau un preparat sintetic ţintit (tsDMARDs) (baricitinib, tofacitinib)
        Tratamentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face de regulă la fiecare 24 săptămâni de tratament.
        De regulă, orice terapie biologică (inclusiv tocilizumab) şi sintetică ţintită (tsDMARDs) sc recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (de regulă unul singur, cel mai frecvent utilizat fiind metotrexat, pentru care se recomandă o doză minimă de 10 mg/săptămână), care este menţinut şi după iniţierea biologicului sau remisivului sintetic ţintit (tsDMARDs). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, se recomandă utilizarea preferenţială de tocilizumab sau de sintetic ţintit (tsDMARDs). De menţionat că în conformitate cu rezumatele caracteristicilor produselor aprobate, următoarele terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) pot fi utilizate în monoterapie, în situaţii speciale ce trebuie documentate: adalimumab original şi biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, tsDMARDs (baricitinib, tofacitinib).
        Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator:
    - numărul de articulaţii dureroase (NAD);
    – numărul de articulaţii tumefiate (NAT);
    – scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient;
    – VSH (la 1 oră);
    – proteina C reactivă (cantitativ), a cărui determinare este obligatorie, chiar dacă nu este folosit la calculul DAS28;
    – indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS şi nivel VSH sau CRP).
        Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regulă 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target (T2T)" obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii.
        Continuarea tratamentului
        În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi respectiv 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă.
        Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs): la pacienţii având lipsă de răspuns sau răspuns moderat (vezi Tabel 2) la primul tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă documentată care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMAKDs), putând alege, conform recomandărilor EULAR, între oricare dintre următoarele opţiuni (alegerea facându-se în funcţie de particularităţile cazului, de evoluţia şi de severitatea bolii):
    - un alt inhibitor TNFα bio similar sau original, pe care pacientul nu l-a mai încercat, cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect); conform recomandărilor EULAR este în mod explicit permisă utilizarea unui al doilea inhibitor de TNFα după eşecul primului; în cazul eşecului celui de-al doilea blocant TNFα din motive de eficacitate, se recomandă utilizarea unei terapii cu un alt mod de acţiune;
    – abatacept;
    – rituximab (original şi biosimilar);
    – tocilizumab;
    – terapie sintetică ţintită (tsDMARDs) (baricitinib, tofacitinib).
        În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate.
        Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, exprimată într-o creştere a DAS28 mai mare de 1,2 între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la LDA) sau de Ia LDA la MDA, se recomandă ajustarea schemei de tratament administrate (prin modificarea dozelor, frecvenţei de administrare, preparatelor utilizate sau terapiilor asociate).
    A. Clasa blocanţilor de TNFα: adalimumab {original şi biosimilar), certolizumab, etanercept (original şi biosimilar), golimumab, infliximab (original şi biosimilar)
    1. Adalimumab (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.
    2. Certolizumab: se utilizează în doze de 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă, se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.
    3. Etanercept (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează asociat cu metotrexat, în doza maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.
    4. Golimumab: se utilizează în doze de 50 mg o dată pe lună, injectabil subcutanat în aceeaşi dată a lunii. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg, se poate folosi doza de 100 mg injectabil subcutanat lunar în aceeaşi dată a lunii. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.
    5. Infliximab (original şi biosimilar): se utilizează în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 7,5 mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 6 săptămâni.
    B. Clasa blocanţilor co-stimulării limfocitelor T - abatacept: se utilizează în doză de 125 mg săptămânal sub formă de injecţie subcutanată, indiferent de greutatea corporală. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.
    C. Blocanţi ai receptorului pentru IL-6 - tocilizumab: se administrează în perfuzie intravenoasă (timp de o oră), la interval de 4 săptămâni în doză de 8 mg/kg (fără a se depăşi doza totală de 800 mg/PEV). Pentru situaţiile de reacţii adverse care nu impun întreruperea tratamentului, doza se scade la 4 mg/kg. Pentru administrarea dozei adecvate se vor folosi atât flacoanele concentrat pentru soluţie perfuzabilă de 200 sau 400 mg/flacon, cât şi cele de 80 mg/flacon. În funcţie de greutatea pacientului, reconstituirea dozei standard se realizează în felul următor:
    - 50 kg - 1 flacon de 400 mg
    – 51 - 61 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 80 mg
    – 62 - 65 kg - 1 flacon de 200 mg + 4 flacoane de 80 mg
    – 66 - 70 kg - 1 flacon de 400 mg + 2 flacoane de 80 mg
    – 71 - 75 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg
    – 76 - 80 kg - 1 flacon de 400 mg + 3 flacoane de 80 mg
    – 81 - 84 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 1 flacon de 80 mg
    – 85 - 90 kg - 1 flacon de 400 mg + 4 flacoane de 80 mg
    – 91 - 94 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 2 flacoane de 80 mg
    – 95 kg - 2 flacoane de 400 mg
        Pentru formularea subcutanată a tocilizumabului, doza recomandată este de 162 mg (conţinutul unei seringi pre-umplute) administrată subcutanat o dată pe săptămână. Pacienţii care trec de la forma farmaceutică intravenoasă la cea subcutanat o dată pe săptămână. Pacienţii care trec de la forma farmaceutică intravenoasă la cea subcutanată trebuie să-şi administreze subcutanat prima doză care înlocuieşte următoarea doză programată a fi administrată intravenos, sub supravegherea medicului calificat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la remisivele sintetice convenţionale sau unde continuarea tratamentului cu acestea nu este adecvată.
    D. Terapia cu anticorpi anti-CD20: rituximab (original şi biosimilar)
        Tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) este de regulă o terapie biologică de linia a doua, fiind indicat în prezenţa cumulativă a două criterii:
    - pacienţi cu PR activă (DAS28 > 3,2) şi
    – având lipsă de răspuns sau răspuns moderat sau intoleranţă la unul sau mai mulţi agenţi biologici (incluzând cel puţin un blocant de TNFα), apreciat după criteriile de evaluare la tratament mai sus-descrise.
        În situaţii particulare menţionate mai jos, rituximab (original şi biosimilar) poate fi folosit ca terapie biologică de linia I după eşecul terapiilor remisive sintetice convenţionale (situaţie în care se aplică criteriile de activitate a bolii de la prima soluţie terapeutică biologică):
    - istoric de limfom;
    – tuberculoză latentă, cu contraindicaţie specifică pentru chimioprofilaxie;
    – antecedente recente de neoplazie;
    – istoric de afecţiuni demielinizante.
        Rituximab (original şi biosimilar) se administrează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care rituximab (original şi biosimilar) nu poate fi asociat cu metotrexat, medicul curant va indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat rcmisiv sintetic.
        O serie de tratament cu rituximab (original şi biosimilar) constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg fiecare, administrate la două săptămâni interval. Premedicaţia cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) şi 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de rituximab original şi biosimilar) este obligatorie.
        Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) se face la 24 de săptămâni de la seria precedentă de tratament cu rituximab (original şi biosimilar). Astfel, la 24 de săptămâni de la primul ciclu de tratament dacă pacientul este considerat ca având răspuns EULAR bun, continuă tratamentul până atinge obiectivul terapeutic, respectiv obţinerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi, respectiv, 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă.
        Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 24 săptămâni de la ciclul de tratament precedent, doar la responderi, şi numai la momentul în care sunt îndeplinite una din următoarele condiţii de activitate a bolii:
    - există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥ 3,2); sau
    – se produce o reactivare a bolii cu creşterea DAS 28 cu ≥ 1,2, cu condiţia trecerii bolii la nivelul superior de activitate (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA).
    E. Terapia cu remisive sintetice ţintite (tsDMARDs):
    - baricitinib: doza recomandată este de 4 mg/zi per os. Doza de 2 mg/zi per os este adecvată pentru pacienţii cu vârste de ≥ 75 ani şi poate fi adecvată şi pentru pacienţii cu un istoric de infecţii cronice sau recurente, la pacienţii cu clearence al creatininei între 30 şi 60 ml/min şi la pacienţii care se află în tratament cu inhibitori ai transportorilor organici anionici 3 (OAT3), cum ar fi probenecidul.
    – tofacitinib: doza recomandată este de 5 mg de 2 ori pe zi oral. Doza de tofacitinib trebuie redusă la jumătate la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai citocromilor hepatici (ketoconazol, fluconazol). Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului pentru semne şi simptome de embolism pulmonar.
        Atitudinea la pacienţii cu poliartrită reumatoidă aflaţi în remisiune persistentă
        Ţinta terapeutică finală este reprezentată de remisiunea bolii, pentru evaluarea posibilităţii de reducere treptată a terapiei administrate se utilizează o definiţie a remisiunii stringente care a fost validată de ACR şi EULAR, care poate fi aplicată în două variante:
    A. Definiţia bazată pe analiza booleană: în orice moment, pacientul trebuie să satisfacă toate condiţiile de mai jos:
    - numărul articulaţiilor dureroase ≤ 1;
    – numărul articulaţiilor tumefiate ≤ 1;
    – proteina C reactivă ≤ 1 mg/dl;
    – aprecierea globală de către pacient ≤ 1 (pe o scală de la 0 la 10).
    B. Definiţia bazată pe indicele compozit: în orice moment, pacientul trebuie să aibă un scor al indicelui simplificat de activitate a bolii (SDAI) ≤ 3,3, definit conform formulei SDAI = NAD28 + NAT28 + evaluarea globală a pacientului pe o scală (0 - 10) + evaluarea globală a medicului pe o scală (0 - 10) + proteina C reactivă (mg/dL).
        În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic şi sintetic ţintit (tsDMARDs), se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă, definită conform criteriilor ACR/EULAR 2011 (vezi mai sus), la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu pacientul, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs), în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapia biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) se face treptat monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) cu pacientul şi semnarea unui consimţământ informat.
        O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) se face după cum urmează:
    - abatacept: 125 mg - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la două săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
    – adalimumab (original şi biosimilar): 40 mg - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
    – certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni.
    – etanercept (original şi biosimilar): pentru doza de 50 mg/săpt. se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile pentru 6 luni, apoi 25 mg/săpt., cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
    – golimumab: 50 mg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
    – infliximab (original sau biosimilar): utilizat în doza care a indus remisiunea, se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic, cu grija de a nu depăşi 16 săptămâni între administrări.
    – rituximab (original şi biosimilar): 1.000 mg x 2, readministrare doar în cazul reluării activităţii bolii (creşterea DAS28 cu peste 1.2, cu trecerea într-o categorie superioară de activitate a bolii (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA) sau existenţa unei boli cu activitate reziduală (DAS28 peste 3,2).
    – tocilizumab: 8 mg/kg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la două luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
    – baricitinib: 4 mg/zi sau 2 mg/zi - la cei cu 4 mg/zi se reduce doza la 2 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
    – tofacitinib: 10 mg/zi - se reduce doza la 5 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.
        Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) sau contraindicaţii pentru acestea:
    1. criterii valabile pentru toate medicamentele biologice şi sintetice ţintite (tsDMARDs):
    1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant;
    1.2. tratamentul biologic şi sintetic ţintit (tsDMARDs) este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere şi continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;
    1.3. antecedente de hipersensibilitate la abatacept, adalimumab (original şi biosimilar), baricitinib, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), rituximab (original şi biosimilar), tocilizumab, tofacitinib, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;
    1.4. sarcina/alăptarea: la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol;
    1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;
    1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
    1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic;
    1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice şi sintetice ţintite (tsDMARDs), conform rezumatului caracteristicilor fiecărui produs;
    1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;
    1.10. pierderea calităţii de asigurat;
    1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.
    2. criterii particulare:
    2.1. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;
    2.2. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului) şi rituximab (original şi biosimilar): pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);
    2.3. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului): pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like;
    2.4. pentru baricitinib: pacienţi cu număr absolut de limfocite < 0,5 x 10^9 celule/L, număr absolut de neutrofile < 1 x 10^9 celule/L, valoare a hemoglobinei < 8 g/dL, pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml/minut şi pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
    2.5. pentru tofacitinib: pacienţi cu număr absolut de limfocite < 750 celule/mmc, număr absolut de neutrofile < 1000 celule/mmc, scăderea hemoglobinei cu mai mult de 2 g/dL sau hemoglobină < 8 g/dL (confirmată prin testare repetată), insuficienţă hepatică severă (clasa Child Pugh C).
    III. Prescriptori
        Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament:
    - informaţii demografice şi generale despre pacient;
    – diagnosticul cert de PR, confirmat conform criteriilor ACR/EULAR (2010);
    – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau nonarticulare;
    – antecedente semnificative şi comorbidităţi;
    – starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, VAS, deficite funcţionale)
    – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ),
    – rezultatele screening-ului pentru TB (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;
    – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv;
    – alte teste de laborator relevante,
    – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/echografic), opţional, acolo unde este aplicabil;
    – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici sau sintetici ţintiţi (tsDMARDs) (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);
    – preparatul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică;
    – nivelul indicilor compoziţi: DAS28 şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/remisiune stringentă;
    – apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi.
        Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal.
        Pentru iniţierea terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs).
        Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) recomandat.
    Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat."

    18. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 109 cod (L044L): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZISUL CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 109 cod (L044L): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZISUL CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI
        Psoriazis vulgar - generalităţi
        Psoriazisul vulgar este o afecţiune cutanată cronică, cu determinism genetic, a cărei frecvenţă în populaţia generală este de 0,91 - 8,5%.
        Psoriazis vulgar - clasificare
        Clasificarea severităţii psoriazisului vulgar are în vedere indicatori clinici: suprafaţa tegumentului afectat de psoriazis, regiunea topografică afectată şi caracteristicile afectării cutanate sintetizate în scorul PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Pentru calculul suprafeţei tegumentare afectate se consideră că suprafaţa unei palme a pacientului reprezintă 1% din suprafaţa sa corporală (S corp). Pentru evaluarea pacienţilor se folosesc şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) şi se apreciază răspunsul terapeutic.
    - PSO cu afectare uşoară: afectare sub 2% din S corp;
    – PSO cu afectare medie: afectare 2 - 10% din S corp;
    – PSO cu afectare severă: afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari, cuantificate prin scoruri de zona.
        Psoriazis - cuantificare rezultate terapeutice obţinute
        Evaluarea psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI.

┌──────────┬───┬───────┬──────────┬──────────┐
│ │cap│trunchi│m. │m. │
│ │ │ │superioare│inferioare│
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Eritem │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Induraţie │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Descuamare│ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│subtotal │ │ │ │ │
│parţial │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│factorul A│ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│factor │0,1│0,3 x │0,2 x │0,4 x │
│corecţie │x │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Subtotal │ │ │ │ │
├──────────┼───┴───────┴──────────┴──────────┤
│PASI │ │
└──────────┴─────────────────────────────────┘


┌───────────────────┬───────────────────┐
│leziuni │fără marcate │
├─┬─────────────────┼───┬───┬───┬───┬───┤
│E│eritem │0 │1 │2 │3 │4 │
├─┼─────────────────┼───┼───┼───┼───┼───┤
│I│induraţie │0 │1 │2 │3 │4 │
├─┼─────────────────┼───┼───┼───┼───┼───┤
│D│descuamare │0 │1 │2 │3 │4 │
└─┴─────────────────┴───┴───┴───┴───┴───┘

        factorul A corespunzător ariei afectate
        1 pentru 10%
        2 pentru 10 - 30%
        3 pentru 30 - 50%
        4 pentru 50 - 70%
        5 pentru 70 - 90%
        6 pentru 90 - 100%
        Diagnosticul pacienţilor cu psoriazis vulgar
    - diagnosticul pacientului suferind de psoriazis vulgar se realizează pe baza examenului clinic cu obiectivare prin scorul PASI, NAPSI, PSSI, ESIF etc. (alte scoruri pot fi colectate în scop de cercetare: BSA, PGA etc.);
    – calitatea vieţii pacientului suferind de psoriazis vulgar se evaluează pe baza scorului DLQI respectiv cDLQI;
    – pentru diagnosticul de certitudine în cazurile selectabile tratamentului biologic este necesară confirmarea prin examen histopatologic;
    – pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenţilor biologici sunt necesare investigaţii pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde sever aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 2, Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, ASAT, ALAT, GGT, electroliţi (sodiu, potasiu), examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară, AgHBs, Ac anti HVC. La iniţierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverinţă de la medicul de familie cu bolile cronice pentru care acesta este în evidenţă. În cazul afecţiunilor cronice care reprezintă contraindicaţii relative este obligatoriu consultul de specialitate.
        Supravegherea terapeutică redată în prezentul protocol este obligatorie pentru toţi pacienţii cu psoriazis vulgar în tratament cu agent biologic. În funcţie de particularităţile medicale ale pacientului, medicul curant va solicita şi alte evaluări paraclinice şi interdisciplinare.
        Tratamentul pacienţilor cu psoriazis
        Nu există tratament curativ pentru psoriazis. Toate medicamentele folosite în prezent realizează tratament supresiv, inducând remisiunea leziunilor sau reducând manifestările clinice până la pragul de torelabilitate al pacientului. Psoriazisul este o afecţiune cu evoluţie cronică, odată declanşată afecţiunea, bolnavul se va confrunta cu ea toată viaţa. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia puseelor evolutive nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrarea unei terapii topice.
        Medicaţia utilizată în psoriazis trebuie să fie eficientă şi sigură în administrarea pe termen lung. Terapia topică cu preparate combinate constituie o modalitate modernă de tratament a psoriazisului vulgar. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii internaţionale (de exemplu terapia cu calcipotriol şi betametazonă, acid salicilic şi mometazona, acid salicilic şi betametazonă), iar continuarea terapiei în ambulator cu medicamente similare asigură succesul terapeutic (de exemplu terapia cu calcipotriol, mometazonă, metilprednisolon, fluticazonă, hidrocortizon butirat). Acest tip de tratament topic este disponibil asiguraţilor potrivit legislaţiei în vigoare. Tratamentul topic al psoriazisului vulgar se adaptează regiunilor topografice afectate: pentru tegumentul cu păr (ex. scalp) se recomandă formele farmaceutice: gel (combinaţii calcipotriol şi dermatocorticoid) sau loţiuni/soluţii (calcipotriol, dermatocorticoizi).
        Tratamentul psoriazisului vulgar cu raze ultraviolete este eficient. Accesul pacienţilor la o cură completă de PUVA - terapie necesită pe de o parte disponibilitatea medicaţiei (8-metoxi psoralen) iar pe de altă parte posibilitatea continuării din ambulator a terapiei iniţiate.
        Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu metotrexat sau cu ciclosporină sau cu retinoizi (acitretin) în funcţie de particularităţile cazului. Pentru remisiunea leziunilor de psoriazis se pot efectua şi tratamente combinate. Apremiplast (medicament încă nerambursat în România) poate fi utilizat în terapia sistemică a psoriazisului vulgar.
        Terapia sistemică actuală cu utilizarea de agenţi biologici (atât molecule originale cât şi biosimilarele acestora) induce remisiuni de lungă durată pacienţilor cu forme moderate sau severe de psoriazis.
        Protocol terapeutic cu agenţi biologici la pacienţii suferinzi de psoriazis vulgar (cronic) în plăci şi placarde - populaţie ţintă
        Pacienţi cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde forme severe.
        Terapiile biologice disponibile în România
       ● Adalimumab - original şi biosimilar - este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc.
        Adulţi
        Adalimumab - original şi biosimilar este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic.
        Doza de Adalimumab - original şi biosimilar recomandată la adulţi este de 80 mg administrată subcutanat ca doză iniţială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza iniţială.
        Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.
        După 16 săptămâni, pacienţii care nu au avut răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice pot beneficia de o creştere a frecvenţei dozei la 40 mg săptămânal (nota bene: pentru maxim 13 săptămâni, o singură dată). Dacă se obţine ţinta terapeutică la doza cu o frecvenţă crescută, după cele maxim 13 săptămâni de administrare, doza se scade la 40 mg la două săptămâni (ritm de administrare uzual). Dacă nu se obţine ţinta terapeutică la doza cu frecvenţă crescută după cele maxim 13 săptămâni de administrare, se ia în considerare schimbarea agentului biologic.
        În cazul pierderii eficacităţii terapeutice la doza uzuală de administrare (non responderi secundari), la pacienţii care nu au beneficiat anterior de tratament cu frecvenţă crescută, se poate lua în calcul o singură dată aceeaşi atitudine terapeutică descrisă mai sus.
        Copii şi adolescenţi
        Adalimumab - original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic şi fototerapii.
        Doza de adalimumab - original şi biosimilar recomandată este de 0,8 mg per kg greutate corporală (până la maxim 40 mg per doză) administrată prin injecţie subcutanată săptămânal, pentru primele două doze şi ulterior o dată la două săptămâni.
        Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament în această perioadă.
        Volumul injecţiei este ales în funcţie de greutatea pacientului (Tabelul 1).
        Tabelul l: Doza de adalimumab - original şi biosimilar în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis vulgar

┌────────┬─────────────────────────────┐
│Greutate│Doza │
│pacient │ │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Doza de inducţie de 20 mg. │
│15 kg │urmată de doza de 20 mg │
│până la │administrată la două │
│< 30 kg │săptămâni începând cu prima │
│ │săptămână după doza iniţială │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Doza de inducţie de 40 mg, │
│ │urmată de doza de 40 mg │
│>30 kg │administrată la două │
│ │săptămâni începând cu prima │
│ │săptămână după doza iniţială │
└────────┴─────────────────────────────┘


        ● Certolizumab pegol este un fragment Fab de anticorp monoclonaluamnizat, recombinat, împotriva factorului de necroză tumorală alfa, produs în E.coli, care a fost pegilat (ataşat unei substanţe chimice numite polietilen glicol). Certolizumab pegol este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienţii adulţi care sunt eligibili pentru terapia biologică.
        Tratamentul se iniţiază cu o doză de încărcare de 400 mg (administrat subcutanat) în săptămânile 0,2 şi 4, după care se continuă terapia cu o doză de 200 mg la fiecare două săptămâni. Poate fi luată în considerare o doză de 400 mg la fiecare două săptămâni pentru pacienţii care nu răspund corespunzător, pentru un interval de maxim 13 săptămâni. Dacă se obţine ţinta terapeutică la doza crescută după cele maxim 13 săptămâni de administrare se revine la doza uzuală (de întreţinere). Dacă nu se obţine această ţintă terapeutică, se ia în considerare schimbarea agentului biologic. Continuarea terapiei trebuie evaluată cu atenţie la pacienţii care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în primele 16 săptămâni de tratament. Unii pacienţi cu răspuns slab iniţial pot înregistra ulterior îmbunătăţiri prin continuarea tratamentului după 16 săptămâni.
        ● Etanercept - original şi biosimilar - este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN.
        Adulţi
        Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA).
        Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu etanercept trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi. Alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului. Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate aceleaşi îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de 50 mg, o dată pe săptămână.
        Copii şi adolescenţi
        Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente.
        Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni. În cazul în care se indică continuarea tratamentului cu etanercept - original şi biosimilar, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână.
        ● Infliximab - original şi biosimilar - este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin produs în celulele hibride murine prin tehnologia ADN-ului recombinat.
        Infliximab - original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienţi adulţi care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicaţie sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA). Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la interval de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi la fiecare 8 săptămâni.
        Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab-original şi biosimilar.
        ● Ixekizumab este un anticorp monoclonal recombinant umanizat produs în celulele OHC. Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică.
        Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămânile 2, 4, 6, 8, 10 şi 12, apoi doza de întreţinere de 80 mg la intervale de 4 săptămâni.
        Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament.
        ● Secukinumab este un anticorp monoclonal complet uman recombinant obţinut în celule ovariene de hamster chinezesc. Secukinumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever, la adulţi care sunt candidaţi pentru terapie sistemică.
        Doza recomandată este de secukinumab 300 mg prin injectare subcutanată în săptămânile 0, 1, 2, 3, 4, urmată de administrarea unei doze lunare de întreţinere.
        Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament.
        ● Ustekinumab - este un anticorp monoclonal IgG1k uman complet anti-interleukină (IL) 12/23 p40 produs de o linie celulară din mielom de origine murină, obţinut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN-ului.
        Adulţi
        Ustekinumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte terapii sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul (MTX) sau PUVA (psoralen şi ultraviolete A).
        Posologia recomandată pentru ustekinumab este o doză iniţială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni.
        La pacienţii care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.
        Pacienţi cu greutate > 100 kg
        Pentru pacienţii cu greutatea > 100 kg doza iniţială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. De asemenea, la aceşti pacienţi, o doză de 45 mg a fost eficace. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare.
        Copii şi adolescenţi
        Tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste, cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care nu obţin un control adecvat sau prezintă intoleranţă la alte terapii sistemice sau fototerapii
        Doza recomandată de ustekinumab se administrează în funcţie de greutatea corporală. Ustekinumab trebuie administrat în săptămânile 0 şi 4 şi ulterior o dată la 12 săptămâni.
        Doza de ustekinumab în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi:

┌──────────────────────────┬───────────┐
│Greutatea corporală în │Doza │
│momentul administrării │recomandată│
│dozei │ │
├──────────────────────────┼───────────┤
│< 60 kg │0,75 mg/kg │
├──────────────────────────┼───────────┤
│≥ 60 - ≤ 100 kg │45 mg │
├──────────────────────────┼───────────┤
│> 100 kg │90 mg │
└──────────────────────────┴───────────┘


        Pentru a calcula volumul injecţiei (ml) la pacienţii < 60 kg, utilizaţi formula următoare: greutatea corporală (kg) x 0,0083 (ml/kg). Volumul calculat trebuie rotunjit până la cea mai apropiată valoare de 0,01 ml şi trebuie administrat folosind o seringă gradată de 1 ml. Este disponibil un flacon de 45 mg pentru pacienţii copii şi adolescenţi care au nevoie de o doză inferioară celei de 45 mg.
        ● Guselkumab este un anticorp monoclonal uman complet de tip IGG1 care are ca ţintă IL23 (interleukina23 p19) exprimat pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat.
        Guselkumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severă la pacienţii adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică.
        Doza terapeutică recomandată este de 100 mg administrată subcutanat în săptămânile 0, 4, urmată de o doză de întreţinere la fiecare 8 săptămâni. Se poate lua în considerare oprirea tratamentului pentru pacienţii care nu au prezentat niciun răspuns după 16 săptămâni de tratament.
        ● Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip IGG1, care are ca ţintă IL23 (interleukina23 p19), produs în celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat.
        Risankizumab este indicat în tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severă la pacienţii adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică.
        Doza terapeutică recomandată este de 150 mg administrată subcutanat în săptămânile 0, 4 şi apoi la intervale de 12 săptămâni.
        Pentru pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 16 săptămâni trebuie luată în considerare oprirea tratamentului. La unii pacienţi cu răspuns slab, răspunsul se poate îmbunătăţi prin continuarea tratamentului pe o perioadă mai lungă de 16 săptămâni.
        Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologiei pentru pacienţii adulţi (peste 18 ani)
        Criterii de eligibilitate ale pacienţilor adulţi pentru tratamentul cu agenţi biologici:
    - pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI ≥ 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari-cuantificate prin scorurile specifice de zonă - NAPSI, PSSI, ESIF) de peste 6 luni. Când pacientul prezintă leziuni atât în zonele speciale cât şi în alte zone ale corpului şi se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI şi PSSI) se ia în consideraţie scorul cel mai sever
        şi
    – DLQI ≥ 10
        şi
    – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică
        şi
    – eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii:
        ● a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale (NAPSI, PSSI, ESIF) de la iniţierea tratamentului
        şi
    – îmbunătăţire a scorului DLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice şi cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu):
        o metotrexat 15 mg - 30 mg/săptămână
        o acitretin 25 - 50 mg zilnic
        o ciclosporină 2 - 5 mg/kgc zilnic
        o fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA terapie (minim 4 şedinţe/săptămână)
        sau
        ● a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice
        sau
        ● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite
        sau
        ● are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate.
        Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii copii (cu vârsta între 4 şi 18 ani)
        Criterii de eligibilitate ale pacienţilor copii (4 - 18 ani) pentru tratamentul cu agenţi biologici:
    - pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari - cuantificate prin scorurile specifice de zonă - NAPSI, PSSI, ESIF) de peste 6 luni. Când pacientul prezintă leziuni atât în zonele speciale cât şi în alte zone ale corpului şi se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI şi PSSI) se ia în consideraţie scorul cel mai sever.
        şi
    – pacientul are vârstă între 4 - 18 ani
        şi
    – scor cDLQI ≥ 10
        şi
    – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică
        şi
    – eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează (îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii):
        ● a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale de la iniţierea tratamentului şi îmbunătăţire a scorului cDLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice şi cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu):
        o metotrexat 0,2 - 0,7 mg/kg corp/săptămână
        o acitretin 0,5 - 1/kg corp zilnic
        o ciclosporină 0,4 mg/kgc zilnic - conform RCP
        o fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA la pacient peste vârsta de 12 ani
        sau
        ● a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice
        sau
        ● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite
        sau
        ● are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate.
        Criterii de alegere a terapiei biologice
        Alegerea agentului biologic se va face în funcţie de caracteristicile clinice ale bolii, de vârsta pacientului, de comorbidităţile pre-existente, de experienţa medicului curant şi de facilităţile locale. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect).
        Consimţământul pacientului
        Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapiei biologice. Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice sau la schimbarea unui biologic cu altul (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 4 - 17 ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către părinţi sau tutori legali (a se vedea Anexa 3).
        Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici
        Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză complexă, examen fizic şi investigaţiile cerute înainte de iniţierea terapiei biologice.
        Se vor exclude (contraindicaţii absolute):
    1. pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste;
    2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (cu excepţia acelor terapii pentru care această contraindicaţie nu se regăseşte în rezumatul caracteristicilor produsului);
    3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab, ixekizumab, secukinumab, ustekinumab, guselkumab, risankizumab la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;
    4. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (excepţie pentru situaţii de urgenţă unde se solicită avizul explicit al medicului infecţionist)
    5. hepatită cronică activă cu virusul hepatitei B (excepţie: pentru pacienţii aflaţi în tratament pentru hepatită cronică activă se solicită avizul medicului curant infecţionist/gastroenterolog);
    6. orice contraindicaţii absolute recunoscute agenţilor biologici.
        Contraindicaţii relative:
    1. PUVA-terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina
    2. infecţie HIV sau SIDA
    3. sarcina şi alăptarea (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);
    4. readministrarea după un interval liber de peste 20 săptămâni în cazul infliximab necesită precauţii conform rezumatului caracteristicilor produsului;
    5. afecţiuni maligne sau premaligne (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);
    6. boli cu demielinizare (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);
    7. se recomandă iniţierea terapiei cu agenţi biologici după consult de specialitate gastroenterologie şi/sau de boli infecţioase la pacienţii care asociază afecţiuni hepato-biliare (inclusiv infecţie cu virusul hepatitei B sau C) sau boli inflamatorii intestinale (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs).
    8. orice contraindicaţii relative recunoscute agenţilor biologici.
    EVALUAREA TRATAMENTULUI
        Evaluarea tratamentului este realizată pentru siguranţa pacientului şi pentru demonstrarea eficacităţii terapeutice.
        Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statutului clinic şi biologic al pacientului. Sunt esenţiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariţiei unor evenimente medicale care necesită intervenţia medicului.
        Eficacitatea clinică se defineşte prin obţinerea unui răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice.
        Ţinta terapeutică se defineşte prin:
    - scăderea cu 50% a scorului PASI faţă de momentul iniţial (inclusiv 50% din scorurile specifice pentru regiunile topografice speciale afectate - NAPSI, PSSI, ESIF). Când pacientul prezintă leziuni atât în zonele speciale cât şi în alte zone ale corpului şi se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI şi PSSI) se ia în consideraţie scorul cel mai sever.
        şi
    – scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI faţă de momentul iniţial.
        Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii ţintei terapeutice nu s-a obţinut ţinta terapeutică. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. În situaţiile în care se impune întreruperea temporară a terapiei biologice (deşi pacientul se încadra în ţinta terapeutică - de ex. sarcină, intervenţie chirurgicală etc.), tratamentul poate fi reluat cu acelaşi medicament (cu excepţia Infliximab, conform rezumatul caracteristicilor produsului), după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice.
        Dacă se întrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioadă de minim 12 luni, este necesară reluarea terapiei convenţională sistemică şi doar în cazul unui pacient nonresponder (conform definiţiei anterioare) sau care prezintă reacţii adverse importante şi este eligibil conform protocolului se poate iniţia o terapie biologică. Dacă întreruperea tratamentului biologic este de durată mai mică şi pacientul este responder conform definiţiei de mai sus, se poate continua terapia biologică.
        Calendarul evaluărilor:
    1. evaluare pre-tratament
    2. evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice la 3 luni pentru toate preparatele biologice
    3. prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice.
    4. monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice (vezi 3.).
    1. Evaluarea pre-tratament
        Pacientul trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin următoarele investigaţii:

┌────────────────┬─────────────────────┐
│Severitatea │PASI (sau scoruri de │
│bolii │zonă NAPSI, PSSI, │
│ │ESIF) şi DLQI │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(simptomatologie│ │
│şi examen │ │
│clinic) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- testul cutanat │
│Infecţie TBC │tuberculinic sau │
│ │- IGRA │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├─────────────────────┤
│ │- creatinina, uree, │
│ │electroliţi (Na⁺, │
│ │K⁺), TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT │
│Teste serologice├─────────────────────┤
│ │- hepatita B (AgHBs) │
│ ├─────────────────────┤
│ │- hepatita C (Ac anti│
│ │HVC) │
│ ├─────────────────────┤
│ │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Radiologie │Radiografie │
│ │cardio-pulmonară │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificative │ │
└────────────────┴─────────────────────┘


    2. Evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice
        Pacientul trebuie evaluat pentru siguranţa terapeutică şi eficacitatea clinică la 3 luni de la iniţierea terapiei cu agent biologic prin următoarele investigaţii:

┌────────────────┬─────────────────────┐
│Severitatea │PASI (sau scoruri de │
│bolii │zonă) şi DLQI │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(simptomatologie│ │
│şi examen │ │
│clinic) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├─────────────────────┤
│Teste serologice│- creatinina. uree, │
│ │electroliţi (Na⁺, │
│ │K⁺). TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificative │ │
└────────────────┴─────────────────────┘


    3. Prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice

┌─────────────┬────────────────────────┐
│ │PASI (atingerea PASI 50)│
│ │sau scoruri de zonă │
│Severitatea │reduse la jumătate │
│bolii │(NAPSI, PSSI, ESIF) şi │
│ │DLQI (scăderea scorului │
│ │cu 5 puncte) │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │HLG, VSH │
│ ├────────────────────────┤
│Teste │creatinina, uree, │
│serologice │electroliţi (Na⁺, K⁺), │
│ │TGO (ASAT), TGP (ALAT), │
│ │GGT │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Urina │Analiza urinii │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │după caz │
│semnificative│ │
└─────────────┴────────────────────────┘


    4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice

┌─────────────────────────────────┬────────────────┐
│ │Monitorizare │
├────────────────┬────────────────┼────────────────┤
│ │- PASI │ │
│ │(menţinerea PASI│ │
│ │50) sau scoruri │ │
│ │de zonă reduse │ │
│ │la jumătate, │ │
│ │faţă de valoarea│ │
│Severitatea │iniţială (NAPSI,│la fiecare 6 │
│bolii │PSSI, ESIF) │luni │
│ │- DLQI │ │
│ │(menţinerea │ │
│ │reducerii │ │
│ │scorului cu 5 │ │
│ │puncte faţă de │ │
│ │valoarea │ │
│ │iniţială). │ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Manifestări │ │
│ │clinice │ │
│ │(simptome şi/sau│ │
│Stare generală │semne) sugestive│ │
│(simptomatologie│pentru: │la fiecare 6 │
│şi examen │infecţii, boli │luni │
│clinic) │cu │ │
│ │demielinizare, │ │
│ │insuficienţă │ │
│ │cardiacă, │ │
│ │malignităţi etc.│ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │După primele 12 │
│ │ │luni pentru │
│ │ │pacienţii care │
│ │ │nu au avut │
│ │ │chimioprofilaxie│
│ │ │în acest │
│ │ │interval este │
│ │ │obligatorie │
│ │ │testarea │
│ │ │cutanată sau │
│ │ │IGRA. Începând │
│ │ │cu al doilea an │
│ │ │şi pentru │
│ │ │aceştia se │
│ │- testul cutanat│solicită doar │
│ │tuberculinic │avizul medicului│
│Infecţie TBC │sau │pneumolog │
│ │- IGRA │Pentru ceilalţi │
│ │ │pacienţi doar │
│ │ │evaluarea anuală│
│ │ │a medicului │
│ │ │pneumo-ftiziolog│
│ │ │Dacă se │
│ │ │consideră │
│ │ │necesar de către│
│ │ │medicul │
│ │ │pneumo-ftiziolog│
│ │ │sau dermatolog │
│ │ │se efectuează │
│ │ │din nou │
│ │ │analizele (test │
│ │ │cutanat sau │
│ │ │IGRA). │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │HLG, VSH │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │creatinina, │ │
│ │uree, │ │
│ │electroliţi │la fiecare 6 │
│ │(Na⁺, K⁺), TGO │luni │
│Teste serologice│(ASAT), TGP │ │
│ │(ALAT), GGT │ │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │hepatita B │anual │
│ │(AgHBs) │ │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │hepatita C (Ac │anual │
│ │anti HVC) │ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Urina │analiza urinii │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Radiologie │radiografie │anual │
│ │cardio-pulmonară│ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Alte date de │ │ │
│laborator │după caz │după caz │
│semnificative │ │ │
└────────────────┴────────────────┴────────────────┘


        Recomandări privind evaluarea infecţiei TBC
        Tuberculoza este o complicaţie potenţial fatală a tratamentului cu agenţi biologici. Riscul de a dezvolta tuberculoză trebuie evaluat obligatoriu la toţi pacienţii înainte de a se iniţia tratamentul cu agenţi biologici. Evaluarea va cuprinde: anamneza, examenul clinic, radiografia pulmonară postero-anterioară şi un test imunodiagnostic: fie testul cutanat tuberculinic (TCT), fie IGRA (interferon-gamma release assay cum este de exemplu: Quantiferon TB GOLD). Orice suspiciune de tuberculoză activă (clinică sau radiologică), indiferent de localizare (i.e. pulmonară sau extrapulmonară: articulară, digestivă, ganglionară etc), trebuie să fie confirmată sau infirmată prin metode de diagnostic specifice de către medicul cu specialitatea respectivă în funcţie de localizare.
        Sunt consideraţi cu risc crescut de tuberculoză pacienţii care prezintă cel puţin una din următoarele caracteristici:
    - test imunodiagnostic pozitiv: TCT ≥ 5 mm (diametru transversal al induraţiei) sau QFTG ≥ 0,35 UI/mL (în condiţiile unui test valid);
    – leziuni pulmonare sechelare fibroase/călcare pe radiografia pulmonară cu un volum însumat estimat ≥ 1 cmc, fără istoric de tratament de tuberculoză;
    – contact recent cu un pacient cu tuberculoză pulmonară BAAR+.
        Tratamentul cu agenţi biologici se recomandă a fi iniţiat după minim o lună de tratament al ITBL (infecţia tuberculoasă latentă); în situaţii speciale (urgenţă) el poate fi început şi mai devreme cu acordul medicului pneumolog. Întrucât această strategie preventivă nu elimină complet riscul de tuberculoză, se recomandă supravegherea atentă a pacienţilor sub tratament cu agenţi biologici pe toată durata lui prin:
    - monitorizarea clinică şi educaţia pacientului pentru a raporta orice simptome nou apărute; în caz de suspiciune de tuberculoză indiferent de localizare, se va face rapid un demers diagnostic pentru confirmarea/infirmarea suspiciunii.
    – repetarea testului imunodiagnostic (de preferinţă acelaşi cu cel iniţial) după 12 luni în cazul în care primul test a fost negativ şi pacientul nu a avut altă indicaţie de tratament al ITBL, apoi doar consult anual cu avizul medicului pneumolog.
    – Pacientul care a urmat un tratament complet şi corect a unei ITBL după evaluarea iniţială cu un test imunodiagnostic pozitiv, nu necesită repetarea testului imunodiagnostic întrucât acesta poate rămâne pozitiv timp îndelungat în absenţa persistenţei ITBL, doar consult anual cu avizul medicului pneumolog.
        Schimbarea agentului biologic
        În cazul pacienţilor care nu ating sau nu menţin ţinta terapeutică la tratamentul cu un agent biologic sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului agent biologic, medicul curant va recomanda schimbarea terapiei cu alt agent biologic original sau biosimilar pe care pacientul nu l-a utilizat anterior. Este permisă schimbarea agentului biologic cu un alt agent biologic (alt DCI) din aceeaşi clasă terapeutică doar o singură dată succesiv. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul său original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. De asemenea, nu se va folosi agentul biologic original după biosimilarul său ce nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă.
        În cazul schimbării agentului biologic, se recomandă respectarea prevederilor din rezumatul caracteristicilor fiecărui produs. PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiază de medici din specialitatea dermatologie-venerologie şi se continuă de către medicul din specialitatea dermatologie-venerologie sau medicul de familie pe baza scrisorii medicale.
    ANEXA 1

    SCORUL DLQI pentru adulţi şi SCORUL CDLQI pentru copii
        Scorul DLQI
        Scorul DLQI - Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecţiune cutanată.
        Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul:
        Scorul DLQI pentru adulţi

┌─────────────────┬────────────────────┐
│Unitatea │Data: │
│sanitară: │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Nume pacient: │Diagnostic: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Semnătură │Nume şi parafa │
│pacient: │medic: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Adresa: │Scor: │
└─────────────────┴────────────────────┘

        Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare.
    1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană la nivelul pielii?
        Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc
    2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs ?
        Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc
    3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei şi a grădinii?
        Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc
        Nerelevant
    4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-aţi îmbrăcat?
        Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc
        Nerelevant
    5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de relaxare?
        Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc
        Nerelevant
    6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport?
        Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc
        Nerelevant
    7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu?
        Da/Nu
        Nerelevant
        Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii?
        Mult/Puţin/Deloc
    8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii apropiaţi sau rude?
        Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc
        Nerelevant
    9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale?
        Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc
        Nerelevant
    10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp?
        Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc
        Nerelevant
        Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc.
        (C) AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992.
        Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:
    - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului
    – 1 pentru "puţin
    – 2 pentru "mult"
    – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.
        Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală.
        Interpretarea scorului:
        0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului
        2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului
        6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului
        11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului
        21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului.
        Scorul DLQI pentru copii (cDLQI)

┌──────────────────┬───────────────────┐
│Unitatea sanitară:│ │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Data: │Scor: │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Nume: │Vârsta: │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Nume părinţi: │Nume şi parafa │
│ │medic │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Adresa: │Diagnostic: │
└──────────────────┴───────────────────┘

        Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare.
    1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de mâncărime, rană, durere sau ai simţit nevoia de a te scărpina?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
    2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
    3. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat pielea relaţiile cu prietenii?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
    4. În ultima săptămâna, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălţăminte diferită sau specială din cauza pielii?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
    5. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta ieşitul afară, jocurile sau activităţile preferate?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
    6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
    7. Ultima săptămână a fost de şcoală? Dacă da: Cât de mult ţi-a influenţat pielea lucrul la şcoală?
        Oprirea şcolii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
        Ultima săptămână a fost vacanţă? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele plăcerea vacanţei?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
    8. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că ţi-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au pus întrebări sau te-au evitat?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
    9. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat problema ta de piele somnul?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
    10. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele?
        Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc
        Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc.
        (C) M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor.
        Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:
    - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului
    – 1 pentru "puţin"
    – 2 pentru "mult"
    – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.
        Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală.
        Interpretarea scorului:
        0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului
        2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului
        6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului
        11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului
        21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului.
    ANEXA 2

           Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu psoriazis
           vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic DATE GENERALE
        Pacient:
        Nume .........................................................
        Prenume ......................................................
        Data naşterii (zi/lună/an): __/__/____
        CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]
        Adresă corespondenţă/telefon: ................................
        Pacientul a semnat declaraţia de consimţământ DA [ ] NU [ ]
        Anexaţi un exemplar DA [ ] NU [ ]
        Nume medic de familie + adresă corespondenţă: ..........................
        Medic curant dermatolog:
        Nume .................. Prenume ........................................
        Unitatea sanitară ......................................................
        Adresa de corespondenţă ................................................
        Telefon: ................ Fax ................. E-mail .................
        Parafa:
        Semnătura: I. CO-MORBIDITĂŢI:
        Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii).

┌────────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică │ │ │ │
│coronariană/IM │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli │ │ │ │
│demielinizante │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat -│ │ │ │
│tratament cu: │ │ │ │
│dietă [ ] oral [│ │ │ │
│] insulină [ ] │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcere trofice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice │ │ │ │
│locale [ ] - │ │ │ │
│generale [ ] │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii │ │ │ │
│postperfuzionale│ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴──┴──────────┴─────────┘


    II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament)
        Diagnostic cert de psoriazis: anul ____ luna __
        Data debutului: anul ____ luna __
        La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie, cu parafa şi semnătura medicului anatomopatolog şi autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog.
    III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei
        (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)

┌──────────┬────┬─────────┬───────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │Data │Data │întreruperii,│
│Medicament│Doză│începerii│opririi│reacţii │
│ │ │ │ │adverse*), │
│ │ │ │ │ineficienţă │
│ │ │ │ │etc.) │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴───────┴─────────────┘

        *) Termenul de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează în această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei.
        În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la altă terapie actuală.
    IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:

┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │ │ │Puteţi │
│ │ │ │confirma că │
│ │Doza │Din │pacientul │
│Medicament│actuală│data│foloseşte │
│ │ │de: │continuu │
│ │ │ │această doză -│
│ │ │ │DA/NU │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│1. │ │ │ │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│2. │ │ │ │
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘


    V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS:

┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Data │Observaţii │
│Medicament│Doză│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘


    VI. EVALUARE CLINICĂ:
        Data: ___/___/____
        Greutate (kg): ___
        Talie (cm): ______

┌───────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor PASI │ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor DLQI │ │ │ │
│(se vor │ │ │ │
│anexa │ │ │ │
│formularele│ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│pacient şi │ │ │ │
│SEMNATE ŞI │ │ │ │
│PARAFATE DE│ │ │ │
│MEDICUL │ │ │ │
│DERMATOLOG │ │ │ │
│CURANT) │ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Regiuni │ │ │ │
│topografice│ │ │ │
│speciale │ │ │ │
│afectate │ │ │ │
│(DA/NU) │ │ │ │
│NAPSI │ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│PSSI │ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│ESIF │ │ │ │
└───────────┴─────────┴─────────┴──────┘


    VII. EVALUARE PARACLINICĂ:
        Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog.
        Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.

┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemogramă: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofîle│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sodiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Potasiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│AgHBs │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Ac anti HVC │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tubercul in ic │ │ │ │
│sau IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘


    VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS:
        INIŢIERE [ ]
        Agent biologic (denumire comercială) ...................... (DCI) ..................

┌─┬────────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │interval │data │doza│mod │
│ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │
├─┼────────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │
│ │luni │ │ │ │
└─┴────────────┴─────────────┴────┴────────────┘

        CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI)
        Agent biologic (denumire comercială) .................... (DCI) ........................
        DOZĂ de continuare ..............................
        Interval de administrare ........................
        Mod de administrare .............................
        SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC [ ]
        Agent biologic ineficient/care a produs o reacţie adversă (denumire comercială) ..................
       (DCI) ...............
        Agent biologic nou introdus (denumire comercială) ................ (DCI) .........................

┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘

        În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse):
        .........................................................
        .........................................................
    IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat):
        .........................................................
    X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT:
        Bună [ ]
        Necorespunzătoare [ ]
    XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI:
        .........................................................
        .........................................................
        NOTĂ:
        Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de Psoriazis. Este obligatorie introducerea în Registrul Naţional de Psoriazis şi a pacienţilor care au terapie convenţională sistemică din momentul iniţierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de către medicul dermatolog curant (cu menţionarea la rubrica de observaţii din Registru a documentelor justificative - nr. de înregistrare consultaţie, reţetă etc) pentru a avea dovada eligibilităţii acestuia.
        Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare a atingerii ţintei terapeutice, la şase luni de la iniţierea terapiei biologice şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate).
        După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate.
    Declaraţie de consimţământ pacient adult
                          DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul/Subsemnata ........................ menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv într-o eventuală sarcină şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicaţiile date.
        Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor.
        [ ] (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog.
        Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. ..............

┌──────────────────────────────────┬──────────────────────────────────┐
│Pacient: (completaţi cu MAJUSCULE)│Medic: (completaţi cu majuscule) │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┤
│NUME │NUME │
│..................................│..................................│
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┤
│PRENUME │PRENUME │
│........................... │........................... │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┤
│Semnătura pacient: │Semnătura şi parafa medic: │
└──────────────────────────────────┴──────────────────────────────────┘

        Data: __/__/____
    ANEXA 3

        Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului pediatric (4 - 18 ani) cu
                 psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat
                       în tratament cu agent biologic PACIENT

┌─────────────────────────────┬──────────────────────────────┐
│Nume │Prenume │
│.............................│..............................│
├─────────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│Data naşterii: [ ] [ ] [ ] [ │CNP: [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [│
│] [ ] [ ] [ ] [ ] │] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] │
└─────────────────────────────┴──────────────────────────────┘

        Adresa ...................................
        Telefon ..................................
        Medic curant dermatolog:
        Nume ..................................... Prenume ....................................
        Unitatea sanitară .....................................................................
        Adresa de corespondenţă ...............................................................
        Telefon: .................... Fax.................... E-mail ..........................
        Parafa:
        Semnătura:
    I. CO-MORBIDITĂŢI:
        Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)

┌────────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(luna/an) │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică │ │ │ │
│coronariană/IM │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli │ │ │ │
│demielinizante │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastra-duodenal │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat -│ │ │ │
│tratament cu: │ │ │ │
│dietă |_| oral |│ │ │ │
│_| insulină |_| │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcere trofice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice locale │ │ │ │
│|_| - generale |│ │ │ │
│_| │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii │ │ │ │
│postperfuzionale│ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴──┴──────────┴─────────┘


    II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament)
        Diagnostic cert de psoriazis: anul ____ luna ___
        Data debutului: anul ____ luna ___
        La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog.
    III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei
        (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)

┌──────────┬────┬─────────┬────────────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │ │ │întreruperii,│
│Medicament│Doza│Data │Data │reacţii │
│ │ │începerii│întreruperii│adverse, │
│ │ │ │ │ineficienţă │
│ │ │ │ │sau a fost │
│ │ │ │ │bine tolerat)│
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴────────────┴─────────────┘

        În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la MTX, furnizaţi detalii privitor la altă terapie de fond actuală.
    IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE

┌──┬───────┬────┬──────────────────────┐
│ │ │Din │Puteţi confirma că │
│ │Doza │data│pacientul foloseşte │
│ │actuală│de │continuu această doză?│
│ │ │ │DA/NU │
├──┼───────┼────┼──────────────────────┤
│1.│ │ │ │
├──┼───────┼────┼──────────────────────┤
│2.│ │ │ │
└──┴───────┴────┴──────────────────────┘


    V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS

┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Data │Observaţii │
│Medicament│Doza│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘


    VI. EVALUARE CLINICĂ
        Data: __/__/____
        Greutate (kg): ___ Talie (cm): __

┌───────────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor PASI │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor cDLQI (se │ │ │ │
│vor anexa │ │ │ │
│formularele │ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│părinţi sau │ │ │ │
│aparţinătorilor│ │ │ │
│legali) │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Regiuni │ │ │ │
│topografice │ │ │ │
│speciale │ │ │ │
│afectate (DA/ │ │ │ │
│NU) NAPSI │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│PSSI │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│ESIF │ │ │ │
└───────────────┴─────────┴─────────┴──────┘


    VII. EVALUARE PARACLINICĂ:
        Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog.
        Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.

┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemograma: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sodiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Potasiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│AgHBs │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Ac anti HVC │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘


    VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS:
        INIŢIERE [ ]
        Agent biologic (denumire comercială) ................ (DCI) ....................

┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘

        CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI DE LA INIŢIERE ŞI APOI DIN 6 IN 6 LUNI)
        Agent biologic (denumire comercială) ................... (DCI) .................
        DOZĂ de continuare .........................
        Interval de administrare....................
        Mod de administrare.........................
        SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC [ ]
        Agent biologic ineficient/care a produs o reacţie adversă (denumire comercială) .................. (DCI) ..............
        Agent biologic nou introdus (denumire comercială) .............. (DCI) ....................

┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘

        În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse):
        .............................................................
        .............................................................
    IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat):
        .............................................................
        .............................................................
    X. Complianţa la tratament:
        Bună [ ]
        Necorespunzătoare [ ]
    XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI:
        .............................................................
        .............................................................
        NOTĂ:
        Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc în Registrul Naţional de psoriazis.
        Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice, apoi la 6 luni de la iniţiere şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate).
        După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc.) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate.
    Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric
                                  CONSIMŢĂMÂNT PACIENT Copilul .................................................,
        CNP copil: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]
        Subsemnaţii .............................................,
        CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]
        CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]
        (se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor)
        Domiciliaţi în str. ................., nr. ...., bl. ...., sc. ...., et. ....., ap. ..., sector ...., localitatea ..............., judeţul ............., telefon ..........., în calitate de reprezentant legal al copilului .........................., diagnosticat cu .................... sunt de acord să urmeze tratamentul cu ...............................
        Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse biologice.
        Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente.
        Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.
        [ ] (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei pacienta nu este însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunţat medicul curant dermato-venerolog.
        Medicul specialist care a recomandat tratamentul:
        .............................................................
        Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului
        .............................................................

┌─────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Data │Semnătura părinţilor sau aparţinătorilor legali │
├─────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │...........................................................................│
├─────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │...........................................................................│
├─────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │Semnătura pacientului (copil peste vârsta de 14 ani) (facultativ) │
├─────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │...........................................................................│
├─────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Semnătura│ │
│şi parafa│ │
│medicului│ │
└─────────┴───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

"

    19. Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 151 cod (V002D): DCI DEFERASIROXUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 151 cod (V002D): DCI DEFERASIROXUM
    DEFINIŢIA AFECŢIUNII
        ● Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în:
        o beta-talasemia majoră şi intermedia
        o sindroame mielodisplazice
        o aplazie medulară
        o alte anemii
        o boli hemato-oncologice politransfuzate
        o transplant medular
        ● Sindroamele talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT)
        ● Evoluţie progresivă spre deces în absenţa tratamentului transfuzional şi a tratamentului chelator de fier. CRITERII DE INCLUDERE:
        ● tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge frecvente (> 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună) la pacienţii cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult
        ● atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienţi:
        o la pacienţii copii cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge (> 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună), cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani,
        o la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge ocazionale (< 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult,
        o la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi, cu vârsta de 2 ani sau mai mult cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în alte situaţii decât sindroamele talasemice (aplazia medulară, anemia diseritropietica, alte anemii ereditare, sindroame mielodisplazice, alte boli hemato-oncologice politransfuzate, transplant medular)
        ● tratamentul supraîncărcării cronice cu fier care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani şi peste această vârstă. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
    – Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate
        Doze:
    - după transfuzia a aprox. 20 unităţi masă eritrocitară sau concentraţia serică de feritină > 1000 μg/l
        ● doza iniţială de 14 mg/Kgc/zi;
        ● poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 21 mg/kg la pacienţii care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ > 4 unităţi/lună pentru un adult)
    – la valori ale feritinei serice sub 1000 micrograme/l încărcarea cu fier este controlată cu o doză de 7 - 10 mg/Kgc/zi;
    – tratament zilnic în funcţie de valoarea feritinei serice, pentru obţinerea unei balanţe negative a fierului.
        Ajustarea dozei
    - la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei
    – ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier)
    – la pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu doze de 21 mg/kg (de exemplu concentraţia plasmatică a feritinei persistă la valori peste 2500 μg/l şi nu indică o tendinţă de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 28 mg/kg
    – la pacienţii cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg: reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg după ce s-a realizat controlul (concentraţia plasmatică a feritinei persistă sub 2500 μg/l şi indică o tendinţă de scădere în timp)
    – la pacienţii la care concentraţia plasmatică de feritină a atins valoarea ţintă (de regulă, între 500 şi 1000 μg/l): reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg pentru menţinerea nivelurilor de feritină în intervalul ţintă.
        Forma farmaceutică.
    - Deferasiroxum comprimate pentru dispersie orală 125 mg, 250 mg şi 500 mg
    – Deferasiroxum comprimate filmate 180 mg, 360 mg
        Deferasiroxum comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasiroxum, formula comprimate pentru dispersie orală. În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg.
        Dozele corespondente pentru formulele diferite sunt prezentate în tabelul de mai jos.
        Tabelul 1: Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge

┌─────────────┬────────────┬────────────┬──────────┬───┬──────────┐
│ │Comprimate │Comprimate │ │ │ │
│ │filmate/ │pentru │Transfuzii│ │Feritină │
│ │granule │dispersie │ │ │plasmatică│
│ │ │orală │ │ │ │
├─────────────┼────────────┼────────────┼──────────┼───┼──────────┤
│ │ │ │După 20 │ │ │
│ │ │ │unităţi │ │ │
│Doza iniţială│14 mg/kg/zi │20 mg/kg/zi │(aprox. │ │ │
│ │ │ │100 ml/kg)│ │ │
│ │ │ │de ME │ │ │
├─────────────┼────────────┼────────────┼──────────┤ │ │
│ │ │ │> 14 ml/kg│ │ │
│ │ │ │/lună de │ │ │
│ │ │ │ME (aprox.│ │ │
│ │21 mg/kg/zi │30 mg/kg/zi │> 4 │ │ │
│ │ │ │unităţi/ │sau│> 1000 μg/│
│ │ │ │lună │ │1 │
│ │ │ │pentru un │ │ │
│Doze iniţiale│ │ │adult) │ │ │
│alternative ├────────────┼────────────┼──────────┤ │ │
│ │ │ │< 7 ml/kg/│ │ │
│ │ │ │lună de ME│ │ │
│ │ │ │(aprox. < │ │ │
│ │7 mg/kg/zi │10 mg/kg/zi │2 unităţi/│ │ │
│ │ │ │lună │ │ │
│ │ │ │pentru un │ │ │
│ │ │ │adult) │ │ │
├─────────────┼────────────┼────────────┼──────────┼───┼──────────┤
│Pentru │ │ │ │ │ │
│pacienţii │O treime din│Jumătate din│ │ │ │
│bine │doza de │doza de │ │ │ │
│controlaţi cu│deferoxamină│deferoxamină│ │ │ │
│deferoxamină │ │ │ │ │ │
├─────────────┴────────────┴────────────┴──────────┴───┴──────────┤
│Monitorizare Lunar │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Interval-ţintă 500 - 1000 μg/l │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │
├─────────────┬───────────────────────────────────────────────────┤
│ │Creştere │
│ ├────────────┬────────────┬──────────────┬──────────┤
│ │3,5 - 7 mg/ │5-10 mg/kg/ │ │ │
│ │kg/zi │zi │ │> 2500 μg/│
│ │Până la 28 │Până la 40 │ │l │
│ │mg/kg/zi │mg/kg/ zi │ │ │
│Trepte de ├────────────┴────────────┴──────────────┴──────────┤
│ajustare (la │Scădere │
│fiecare 3 - 6├────────────┬────────────┬──────────────┬──────────┤
│luni) │3,5-7 mg/kg/│5-10 mg/kg/ │ │ │
│ │zi │zi │ │< 2500 μg/│
│ │La pacienţii│La pacienţii│ │l │
│ │trataţi cu >│trataţi cu >│ │ │
│ │21 mg/kg/zi │30 mg/kg/zi │ │ │
│ ├────────────┴────────────┼──────────────┼──────────┤
│ │Când se atinge │ │500-1000 │
│ │valoarea-ţintă │ │μg/l │
├─────────────┼────────────┬────────────┼──────────────┴──────────┤
│Doza maximă │28 mg/kg/zi │40 mg/kg/zi │ │
├─────────────┼────────────┴────────────┴──────────────┬──────────┤
│Se va avea în│ │ │
│vedere │ │< 500 μg/l│
│întreruperea │ │ │
│tratamentului│ │ │
└─────────────┴────────────────────────────────────────┴──────────┘


    – Sindroame talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT)
        Tratamentul de chelare trebuie început atunci când concentraţia hepatică de fier [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 μg/l
        Doza iniţială
        Doza zilnică iniţială recomandată de deferasirox la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp
        Ajustarea dozei
    - la fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creştere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă CHF a pacientului este > 7 mg Fe/g mu sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 μg/l şi nu prezintă o tendinţă descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experienţă cu doze peste acest nivel la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii.
    – dacă feritina plasmatică este ≤ 2000 μg/l, doza nu trebuie să depăşească 7 mg/kg
    – la pacienţii la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puţin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g mu sau feritina plasmatică este < 2000 μg/l
    – dacă feritina plasmatică < 300 μg/l, tratamentul trebuie oprit.
        În cazul trecerii de la administrarea de comprimate pentru dispersie orală la utilizarea de comprimate filmate, doza administrată sub formă de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza administrată sub formă de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită până la cea mai apropiată concentraţie a unul comprimat întreg.
        Dozele corespondente pentru ambele forme farmaceutice sunt prezentate în tabelul de mai jos.
        Tabelul 2: Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

┌────────────┬──────────┬──────────┬────────────┬───┬──────────┐
│ │Comprimate│Comprimate│Concentraţie│ │ │
│ │filmate/ │pentru │hepatică de │ │Feritină │
│ │granule │dispersie │fer (CHF)* │ │plasmatică│
│ │ │orală │ │ │ │
├────────────┼──────────┼──────────┼────────────┼───┼──────────┤
│Doza │7 mg/kg/zi│10 mg/kg/ │≥ 5 mg Fe/g │sau│> 800 μg/l│
│iniţială │ │zi │ms │ │ │
├────────────┼──────────┼──────────┼────────────┼───┴──────────┤
│Monitorizare│ │ │ │Lunar │
├────────────┴──────────┴──────────┴────────────┴──────────────┤
│ │
├────────────┬─────────────────────────────────────────────────┤
│ │Creştere │
│ ├──────────┬──────────┬────────────┬───┬──────────┤
│Trepte de │3,5 - 7 mg│5-10 mg/kg│≥ 7 mg Fe/g │ │> 2000 μg/│
│ajustare (la│/kg/zi │/zi │ms │ │l │
│fiecare 3-6 ├──────────┴──────────┴────────────┴───┴──────────┤
│luni) │Scădere │
│ ├──────────┬──────────┬────────────┬───┬──────────┤
│ │3,5-7 mg/ │5-10 mg/kg│< 7 mg Fe/g │ │≤ 2000 μg/│
│ │kg/zi │/zi │ms │ │l │
├────────────┼──────────┼──────────┼────────────┴───┴──────────┤
│ │14 mg/kg/ │20 mg/kg/ │ │
│ │zi │zi │ │
│ │7 mg/kg/zi│10 mg/kg/ │ │
│ │ │zi │ │
│Doza maximă ├──────────┴──────────┼────────────┬───┬──────────┤
│ │La adulţi │ │ │ │
│ ├─────────────────────┤neevaluat │şi │< 2000 μg/│
│ │La copii şi │ │ │l │
│ │adolescenţi │ │ │ │
├────────────┴─────────────────────┼────────────┼───┼──────────┤
│Întreruperea tratamentului │< 3 mg Fe/g │sau│< 300 μg/l│
│ │ms │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┴───┴──────────┤
│Readministrarea tratamentului │Nerecomandată │
└───────────────────────────────