Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Email RSS Trimite prin Yahoo Messenger pagina:   ANEXĂ din 11 martie 2022  pentru modificarea şi completarea anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, şi a normelor metodologice privind implementarea acestora    Twitter Facebook
Cautare document
Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!
X

 ANEXĂ din 11 martie 2022 pentru modificarea şi completarea anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, şi a normelor metodologice privind implementarea acestora

EMITENT: Ministerul Sănătăţii
PUBLICAT: Monitorul Oficial nr. 242 bis din 11 martie 2022
──────────
    Conţinută de ORDINUL nr. 702/133/2022, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 242 din 11 martie 2022.
──────────
    1. La anexa nr. 1, în tabel, poziţia 95 se modifică şi va avea următorul cuprins:
    "

┌───┬────────┬─────────────────────────┐
│NR.│Cod │DENUMIRE │
│ │Protocol│ │
├───┼────────┼─────────────────────────┤
│ │ │SOMATROPINUM LA COPII, IN│
│95 │H006E │PERIOADA DE TRANZIŢIE ŞI │
│ │ │LA ADULŢI CU DEFICIT AL │
│ │ │HORMONULUI DE CREŞTERE │
└───┴────────┴─────────────────────────┘

"

    2. La anexa nr. 1, în tabel, după poziţia 286 se introduc 12 noi poziţii, poziţiile 287-298, cu următorul cuprins:
    "

┌───┬────────────┬────────────────────────┐
│NR.│Cod Protocol│DENUMIRE │
├───┼────────────┼────────────────────────┤
│287│A16AX08 │TEDUGLUTIDUM │
├───┼────────────┼────────────────────────┤
│288│B02AB02 │INHIBITOR ALFA 1 │
│ │ │PROTEINAZA UMANA │
├───┼────────────┼────────────────────────┤
│289│L01EK03 │TIVOZANIBUM │
├───┼────────────┼────────────────────────┤
│290│L01XC37 │POLATUZUMAB VEDOTIN │
├───┼────────────┼────────────────────────┤
│291│L01XE31 │NINTEDANIBUM (OFEV) │
├───┼────────────┼────────────────────────┤
│292│L01XE54 │GILTERITINIB │
├───┼────────────┼────────────────────────┤
│293│L04AA25-SHUa│ECULIZUMABUM │
├───┼────────────┼────────────────────────┤
│294│L04AA25-HPN │ECULIZUMABUM │
├───┼────────────┼────────────────────────┤
│295│M03BX04 │TOLPERISONUM │
├───┼────────────┼────────────────────────┤
│296│N04BC07 │APOMORFINUM │
├───┼────────────┼────────────────────────┤
│297│N07XX06 │TETRABENAZINUM │
├───┼────────────┼────────────────────────┤
│298│R07AX30 │LUMACAFTORUM+IVACAFTORUM│
└───┴────────────┴────────────────────────┘

"

    3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 22 cod (A04AA55): DCI COMBINAţII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 22 cod (A04AA55): DCI COMBINAŢII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM)
    I. Indicaţie terapeutică:
    - prevenirea senzaţiei de greaţă şi a vărsăturilor acute şi tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat ce conţine cisplatină
    II. Stadializarea afecţiunii: EMESIS-UL
    - Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei)
    – Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie)
    – Cu debut tardiv (apărut între 24 h şi 120 h postchimioterapie
    III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
    - vârsta: peste 18 ani
    – tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt emetogene
    IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
        Doza: Trebuie să se administreze o capsulă de 300 mg/0,5 mg cu aproximativ o oră înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie.
        Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se utilizează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron
    V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)
    - parametrii clinici:
        ● răspuns complet (fără emeză şi fără medicaţie de urgenţă)
        ● control complet (răspuns complet şi nu mai mult de greaţă uşoară)
        ● fără greaţă (conform Scala Likert)
    – parametrii paraclinici: în timpul tratamentului cu palonosetron/netupitant nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale şi EKG
    – periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituite
    VI. Criterii de excludere din tratament:
    - Reacţii adverse severe - nu este cazul
    – Comorbidităţi - nu este cazul
    – Non-responder: nu există criterii de excludere/renunţare la medicaţie antiemetică la pacienţii care prezintă emeză refractară la tratament şi necesită medicaţie de urgenţă
    VII. Reluare tratament (condiţii) - NA
    VIII. Prescriptori: Medici din specialităţile oncologie medicală şi oncologie hematologică."

    4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 95 cod (H006E): DCI SOMATROPINUM LA COPII ŞI ÎN PERIOADA DE TRANZIŢIE se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 95 cod (H006E): DCI SOMATROPINUM LA COPII, ÎN PERIOADA DE TRANZIŢIE ŞI LA ADULŢI CU DEFICIT AL HORMONULUI DE CREŞTERE
        Tratamentul cu hormon de creştere este disponibil de peste cincizeci de ani, la ora actuală fiind un produs biosintetic, GH uman recombinant (rhGH), cu administrare zilnică. Asigurarea securităţii terapeutice rămâne o preocupare majoră a acestei terapii, de aceea NU se recomandă administrarea acestui preparat în afara indicaţiilor din acest protocol.
    A. COPII
        SCOPUL TRATAMENTULUI CU rhGH LA COPII
         Promovarea pe termen scurt şi lung a unei creşteri liniare compensatorii la anumite categorii de copii hipostaturali - deficit de hormon de creştere (GH), sindrom Turner, mutaţii SHOX, copii născuţi mici pentru vârsta gestaţională (SGA nerecuperat), copii cu boli renale cronice.
        Atingerea potenţialului genetic şi familial propriu fiecărui individ, atingerea înălţimii finale a populaţiei de referinţă, dacă este posibil - pentru categoriile sus-menţionate.
        Substituţia GH după închiderea cartilajelor de creştere la copii cu deficit reconfirmat de GH - perioada de tranziţie.
    I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CREŞTERE
    I.1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu rhGH
    I.1.1. Terapia cu rhGH (somatropinum) este indicată la copiii cu deficienţă demonstrabilă de hormon de creştere (GH), prin integrarea criteriilor auxologice cu investigaţii biochimice, hormonale şi auxologice.
        Următoarele criterii trebuie îndeplinite cumulativ*):
    - Criteriul auxologic
    – Talie ≤ -2,5 DS faţă de media pentru vârstă sau sex
        sau
        Talie între -2 şi -2,5 DS şi accentuarea deficitului statural cu 0,5 DS/an sau cu 0,7 DS/2 ani
        sau cu 1 DS/interval nedefinit
        sau
        Talie între -2 şi -2,5 DS şi talie mai mică cu 1,6 DS sub talia ţintă genetic
    - Vârsta osoasă trebuie să fie peste 2 ani întârziere faţă de vârsta cronologică
    – Copilul (în general peste 3 ani) trebuie să aibă 2 teste DIFERITE negative ale secreţiei GH (anexa 1) sau 1 test negativ şi o valoare a IGF-1 în ser mai mică decât limita de jos a normalului pentru vârstă. În cursul testelor sunt necesare minim 4 probe de GH.
    – Primingul este obligatoriu la fete ≥ 13 ani şi la băieţi ≥ 14 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertar
        Se recomandă efectuarea priming-ului la fete cu vârsta cronologică ≥ 10 ani şi băieţi ≥ 11 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertar atunci când talia finală predictată este cu mai puţin de 2 DS sub media populaţiei de referinţă (în limite normale).
        *)EXCEPŢII/SITUAŢII PARTICULARE:
        Copiii cu deficit GH dobândit post iradiere sau postoperator fără creştere recuperatorie sau care se încadrează la punctul 1.1.
    - la această categorie de pacienţi terapia cu somatropinum se va iniţia după minim 1 an de la momentul stabilirii statusului de vindecare/remisie/staţionar (în funcţie de diagnosticul etiologic şi de tipul terapiei aplicate) şi obligatoriu cu avizul scris al oncologului şi/sau neurochirurgului.
        Pacienţii cu deficit de GH dobândit postoperator şi/sau postiradiere nu necesită documentarea prin testarea dinamică a deficitului de GH dacă valoarea IGF1 este sub limita inferioară a normalului pentru vârstă şi sex sau dacă asociază minim un alt deficit hipofizar.
        Nou-născuţii**), sugarii şi copiii mici (1 - 3 ani) cu suspiciune înaltă de deficit congenital de GH (hipoglicemii persistente şi/sau recurente la care au fost excluse toate celelalte cauze pediatrice de hipoglicemii), care au imagistică cerebrală sugestivă (neurohipofiză ectopică + hipoplazie hipofizară + anomalii de tijă) şi/sau coexistenţa a cel puţin încă unui deficit de hormoni hipofizari) - pot beneficia de terapia cu Somatropinum fără testarea în dinamică a secreţiei.
        **) La nou născut cu vârsta < 7 zile este nevoie şi de o valoare GH < 5 ng/ml.
        Nanismul idiopatic este considerat o tulburare a axului GH - IGF1 şi are aceeaşi indicaţie de principiu dacă îndeplineşte concomitent toate următoarele condiţii:
    - au statură mai mică sau egală -3 DS faţă de talia medie normală pentru vârstă şi sex;
    – statură mai mică de 2 DS faţă de talia medie parentală exprimată în DS;
    – au VO normală sau întârziată faţă de vârsta cronologică;
    – au IGF 1 normal sau mai mic pentru vârstă;
    – fără istoric de boli cronice, cu status nutriţional normal (IMC ≥ -2 DS pentru vârstă şi sex conform criteriilor OMS) la care au fost excluse alte cauze de faliment al creşterii
        Această indicaţie se codifică 251.
    I.1.2. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandată fetelor cu sindrom Turner şi copiilor de ambele sexe cu deficitul genei SHOX (deleţie completă sau mutaţii).
        Următoarele CRITERII TREBUIE ÎNDEPLINITE CUMULATIV:
    - Confirmarea citogenetică sau moleculară este obligatorie;
    – Se recomandă iniţierea tratamentului la vârstă cât mai mică (dar nu înainte de 3 ani de vârstă), de îndată ce există dovada falimentului creşterii (talie sub -1,8 DS faţă de media populaţiei normale) şi părinţii/aparţinătorii sunt informaţi în legătură cu riscurile şi beneficiile acestei terapii;
    – Se recomandă introducerea la o vârstă adecvată (11 - 12 ani) a terapiei cu hormoni sexuali pentru sindromul Turner; deleţia unuia dintre cromozomii X distal de Xq24 nu este considerat sindrom Turner fiind catalogat ca şi insuficienţă ovariană primară;
    – La fetele cu sindrom Turner, în cazul prezenţei cromozomului Y în întregime sau fragmente (evidenţiate prin FISH, cariotip) se recomandă gonadectomia profilactică înainte de începerea tratamentului. Prezenţa la examenul clinic a unor semne de masculinizare/virilizare impune precauţie şi consultarea unui centru de genetică moleculară pentru testarea moleculară a fragmentelor de cromozom Y criptic.
        Această indicaţie se codifică 865.
    I.1.3. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă la copiii cu boală renală cronică (filtrat glomerular sub 75/ml/min/1.73 mp sup corp) cu condiţia să îndeplinească toate condiţiile de mai jos:
    - talie ≤ -2 DS;
    – criteriile de velocitate descrise la 1.1;
    – status nutriţional optim;
    – anomaliile metabolice minimizate;
    – terapia steroidă redusă la minim.
        În timpul terapiei este obligatoriu:
    - Asigurarea unui aport caloric adecvat şi a unui aport proteic optim;
    – Corectarea anemiei;
    – Corectarea acidozei (bicarbonat seric > 22 mEq/l);
    – Tratarea osteodistrofiei renale (Nivelul fosforului seric nu mai mare de 1,5 ori faţă de limita superioară pentru vârstă, PTH < 800 pg/ml pentru IRC std 5 şi PTH < 400 pg/ml pentru IRC std 2 - 4);
    – Administrare de derivaţi de vitamina D.
        Această indicaţie se codifică 251.
    I.1.4. Terapia cu rhGH (somatropin) la copiii mici pentru vârsta gestaţională (SGA, MVG) este indicată şi este parte a acestui ghid. Terapia se administrează la copiii care îndeplinesc toate următoarele criterii:
    - Au greutatea la naştere sub 2 DS sau/şi lungimea sub 2 DS raportat la valorile normale corespunzătoare vârstei gestaţionale (anexa 2);
    – Au la 4 ani o statură ≤ -2,5 DS;
    – Au vârsta osoasă normală/mai mică decât vârsta cronologică;
    – Au IGF-1 mai mic sau normal pentru vârstă.
        Sindromul Russell Silver (SRS) este considerat o formă de nanism SGA şi are aceeaşi indicaţie de principiu.
        Diagnosticul necesită confirmarea medicului specialist genetician (prin diagnostic molecular sau clinic conform criteriilor Netchine-Harbison - anexa 3 - după efectuarea diagnosticului diferenţial).
        Consideraţii de terapie:
    - Boala necesită îngrijire multidisciplinară (comisie alcătuită din medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil);
    – Vârsta recomandată de începere a tratamentului este de 4 ani;
    – Copiii cu SRS cu vârstă mai mică de 4 ani pot fi avuţi în vedere pentru terapia cu Somatropinum în cazuri selectate şi cu avizul comisiei multidisciplinare (alcătuite din medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil);
    – Se recomandă temporizarea iniţierii terapiei până la corectarea deficitului caloric.
        Această indicaţie se codifică 261.
        Consideraţii tehnice
        Standardele antropometrice recomandate pentru înălţime sunt curbele sintetice pentru România - anexa 4 (Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu CP, Gherlan I, Mărginean O, Preda C, Procopiuc C, Vulpoi C, Hermanussen M. Development of Synthetic Growth Charts for Romanian Population. Acta Endocrinologica (Buc), 2016, 12 (3): 309-318)
        Standardele antropometrice pentru definirea nou-născutului cu greutate mică la naştere sunt cele publicate de OMS în urma studiului INTERGROWTH-21^st - anexa 2 (Villar et al. Lancet 2014;384:857-68)
        Aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich & Pyle, 1959
        Dozarea GH trebuie realizată cu ajutorul unor metode imunologice care identifică izoforma de 22 kDa, folosind standardul internaţional acceptat (IRP IS 98/574)
        Valoarea limită (cutoff) pentru GH în cursul testelor este de 7 ng/ml inclus
        Testele recomandate pentru diagnosticul deficitului de GH sunt cuprinse în anexa 1
        Diagnosticul şi tratamentul hipotiroidismului central sau periferic (inclusiv subclinic) înainte de testele dinamice este obligatoriu.
        DS talie medie parentală = [(DS talie mamă + DS talie tată)/2] x 0,72 Primingul se va realiza:
    - la fete cu Oestrogel 1/2 regleta/zi (adică 0,75 mg/zi estradiol) 4 zile, cu test efectuat a 5-a zi
    – la băieţi cu testim/androgel 1/2 doza (25 mg/zi) 4 zile cu test efectuat a 5-a zi sau Testosterone propionat 50 mg - testare după 7 zile
    – atât la fete cât şi la băieţi fi-estradiol 2 mg (1 mg/kg corp sub 20 kg) pentru 2 zile apoi testare.
    I.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu rhGH
        (* evaluări nu mai vechi de 3 luni, ** evaluări nu mai vechi de 6 luni):
    – criterii antropometrice*
    – radiografie pumn mână nondominantă pentru vârsta osoasă**;
    – dozare IGF-1*;
    – dozare GH după minim 2 teste de stimulare (testele din anexa 4)**.
    – biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină*
    – dozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene*; atunci când contextul clinic o impune evaluarea funcţiei suprarenale sau gonadice*.
    – imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale** (la pacienţii de la punctul 1.1).
    – în funcţie de categoria de pacienţi eligibili se mai recomandă: teste genetice, cariotip, filtrat glomerular*, excludere documentată a altor cauze de hipostatură - talie părinţi, screening pentru boala celiacă sau alte enteropatii, parazitoze, deficit proteo-energetic, boli organice: cardiace, renale, hepatice).
    II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU SOMATROPINUM LA COPIII CU DEFICIENŢĂ STATURALĂ
        Deficienţa staturală produce invaliditate permanentă dacă nu este tratată. În această situaţie "prioritizarea" este inacceptabilă din punct de vedere etic, după normele europene.
    III. SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A COPIILOR CU DEFICIENŢĂ STATURALĂ
        Terapia cu rhGH (somatropin) trebuie iniţiată şi monitorizată, în toate circumstanţele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copii. Se administrează somatropină biosintetică în injecţii subcutanate zilnice în dozele recomandate pentru fiecare tip de afecţiune - între 25 - 60 mcg/kg corp/zi până la terminarea creşterii (a se vedea mai jos paragraful IV.3. "situaţii de oprire definitivă a tratamentului") sau apariţia efectelor adverse serioase (vezi prospectele). Administrarea preparatelor de somatropină biosimilare se face după scheme asemănătoare. Se va folosi doza minimă eficientă şi dozele se vor manipula în funcţie de încadrarea diagnostică şi de răspunsul la terapie.
    IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU rhGH (SOMATROPINUM)
    IV.1. Iniţierea şi monitorizarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copil dintr-o clinică de endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie (Bucureşti, Cluj, Tg. Mureş, Iaşi, Timişoara, Constanţa, Craiova, Sibiu) numit evaluator.
        Se apreciază la interval de 6 luni următorii parametri:
    - auxologici
    – de laborator (hemogramă, biochimie, IGF1, funcţie tiroidiană şi dacă este cazul adrenală, gonadică, evaluarea metabolismului glucidic)
    – clinic (efecte adverse)
    – aderenţa la tratament
        Vârsta osoasă se va monitoriza la 6 - 24 luni în mod individualizat.
    IV.2. Criterii de apreciere a eficienţei terapiei:
        În cursul primului an de tratament:
    - în nanismul prin deficit GH un câştig DS talie de cel puţin 0,5
    – în nanismele GH suficiente un câştig în DS talie de cel puţin 0,3
        În cursul următorilor ani de tratament:
    - reducerea progresivă a deficitului statural (DS) cu excepţia cazurilor în care înălţimea a ajuns deja pe canalul genetic de creştere.
        Rezultatul reevaluării poate fi:
    - Ajustarea dozei zilnice
    – Oprirea temporară (minim 6 luni) sau definitivă a tratamentului.
    IV.3. Situaţii de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creşterii:
    - Vârsta osoasă 14 ani la fete şi 15,5 ani la băieţi sau
    – Viteza de creştere sub 2,5 cm pe an sau
    – Atingerea taliei dorite sau
    – Refuzul părinţilor, al susţinătorilor legali sau al copilului peste 12 ani
    – Neîndeplinirea criteriului de eficienţă terapeutică specific de la punctul IV.2.
    V. Prescriptori: medici endocrinologi şi/sau medici nefrologi (pentru I.1.3 - boala cronică de rinichi). Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse), vor efectua ajustarea dozei la modificările de greutate, vor monitoriza corectitudinea administrării şi complianţa între evaluări.
    B. PACIENT CU DEFICIT DE GH AFLAT ÎN PERIOADA DE TRANZIŢIE (COPILĂRIE- ADULT):
        Perioada de tranziţie la pacienţii cu deficit de hormon de creştere (DGH) cu debut în copilărie- este definită ca o etapă de dezvoltare care începe la mijlocul adolescentei până la 6-7 ani după atingerea înălţimii adulte.
        Chiar dacă o viteză de creştere sub 2 cm pe an la un adolescent indică faptul că creşterea statură se încheie, o creştere somatică dependentă de hormonul de creştere (GH) va continua în următorii ani; hormonul de creştere are efecte asupra metabolismului osos şi lipidic, compoziţiei corpului şi calităţii vieţii (QoL), şi după atingerea înălţimii adulte;
        Diagnosticul de DGH persistent este important, deoarece pacienţii necesită continuarea tratamentului cu hormon de creştere uman recombinant (rhGH) pentru a obţine mineralizarea completă a scheletului şi pentru a preveni potenţialele modificări ale compoziţiei corporale şi ale metabolismului lipidic găsite la adulţii cu DGH.
        După oprirea tratamentului cu rhGH în scopul promovării creşterii (atingerea vârstei osoase/vitezei de creştere conform pct. IV.3 de la lit. A) pacientul va fi reevaluat în vederea stabilirii statusului de persistenţa a deficitului GH şi oportunităţii iniţierii tratamentului cu somatropinum în doză substitutivă.
        Reevaluarea în acest scop se va face la interval de 1- 2 luni după întreruperea terapiei de promovare a creşterii cu Somatropinum - de către medicul care a iniţiat şi monitorizat terapia în scopul promovării creşterii.
        Retestarea nu este necesară la:
        ● pacienţii în tranziţie cu deficite hormonale hipofizare multiple (≥ 3) indiferent de cauză şi niveluri scăzute de IGF-1 seric (<-2,0 SDS);
        ● la pacienţii cu defecte genetice dovedite care afectează axele hipotalamo-hipofizare;
        ● la pacienţii cu defecte structurale ale regiunii hipotalamo-hipofizare cu excepţia neurohipofizei ectopice
        La aceşti pacienţi terapia cu rhGH poate fi continuată în scop substitutiv.
        Pacienţi care se vor reevalua printr-un test de stimulare de GH în faza de tranziţie:
    ● pacienţi cu DGH izolat idiopatic, care au niveluri de IGF-1 seric normal- scăzute (între 0 şi -2 SDS) sau scăzute (< -2 SDS);
        ● pacienţi cu DGH idiopatic care asociază încă un deficit adenohipofizar;
        ● pacienţi cu DGH izolat cu hipoplazie hipofizară sau neurohipofiza ectopică;
        ● istoric de iradiere craniană (la aceşti pacienţi - se are în vedere retestarea şi mai târziu în timpul perioadei de tranziţie sau la vârsta adultă- dacă dovedesc status de suficienţă GH la prima testare fiind cunoscut că riscul de dezvoltare a DGH persistent după radioterapie este cu atât mai crescut cu cât dozele de radiaţii sunt mai mari şi cu cât durata de timp de la terapie este mai mare.
        Atunci când sunt prezente şi alte deficite hipofizare ele trebuie substituite adecvat înainte de retestare;
        La pacienţii cu DGH izolat idiopatic - şi IGF-1 seric ≥ 0 SDS, - retestarea şi terapia cu rhGH nu sunt necesare; cu toate acestea, este rezonabil să se continue urmărirea pe termen lung în cazul în care dezvoltă DGH întârziat.
        Pot fi utilizate ca şi teste de stimulare ale secreţiei GH:
    - Testul la insulină ITT (folosind cut-off: GH = 5,0 ng/ml dar dacă testul este contraindicat sau nu este fezabil să fie efectuat se poate efectua)
    – Testul la Arginina + GHRH* ( folosind cut-off în funcţie de IMC): IMC < 25 kg/mp- GH < 11 ng/ml; IMC 25-30 kg/mp - GH < 8 ng/ml; IMC > 30 kg/mp, GH < 4 ng/ml) sau
    – Testul la glucagon (folosind un cut-off GH de 3 ng/ml) sau
    – Testul Macimorelină* (folosind un cut-off GH = 2,8 ng/ml).
        (* preparatele nu sunt înregistrate în România)
        În momentul întreruperii rhGH şi reevaluării statusului axei GH-IGF1, pacientul trebuie să aibă şi o evaluare completă care să includă: compoziţia corporală, densitatea minerală osoasă, profilul lipidic şi glucidic. Dacă DGH este confirmat şi este reinstituită terapia rhGH în scop substitutiv - aceste examene trebuiesc efectuate periodic, aşa cum este prezentat în secţiunea C.
        La reluarea terapiei cu rhGH la pacienţii în tranziţie, poate fi luată în considerare doza rhGH la 50% din doza utilizată în copilărie.
        Ulterior se poate trece la doza pentru persoanele de sub 30 ani respectiv 0,4- 0,5 mg/zi. Nivelurile serice de IGF-1 trebuie monitorizate pentru a evita depăşirea limitei superioare a intervalului normal (IGF-1 > 2 SDS). Doza trebuie modificată în funcţie de răspunsul clinic, nivelurile serice de IGF-1, efectele secundare şi considerentele individuale ale pacientului. Pacienţii vor fi monitorizaţi ca tineri adulţi conform secţiunii C.
    C. ADULŢI CU DEFICIT AL HORMONULUI DE CREŞTERE
        Introducere
        Deficitul de hormon de creştere la adult (DGHA) este o entitate clinică bine conturată, important de diagnosticat datorită consecinţelor sale. Astfel DGHA se poate asocia cu reducerea calităţii vieţii, în special prin reducerea forţei musculare şi a capacităţii de efort, alterarea compoziţiei corporale (reducerea masei musculare şi creşterea ţesutului adipos), osteopenie/osteoporoza. Însă DGHA este de asemenea asociat cu insulinorezistenţa şi alterarea factorilor de risc cardiovascular. Pe termen lung, este cunoscut faptul că pacienţii cu hipopituitarism şi deficit de GH au o prevalenţă crescută a bolilor cardiovasculare (Toogood A 2004) şi a diabetului zaharat (Abs R 1999). În prezent, există studii care au arătat că tratamentul cu hormon de creştere ameliorează insulinorezistenţa, factorii de risc cardiovascular şi calitatea vieţii.
        Pacienţii cu hipopituitarism şi DGHA care primesc doar tratament convenţional, fără tratament cu hormon de creştere, au o mortalitate crescută (Rosen T 1990, Tomlinson JW 2001, Bates AS 1996). Svensson a arătat într-un studiu prospectiv ca tratamentul cu GH timp de 3 ani s-a asociat cu o reducere a mortalităţii la rate similare cu populaţia generală (Svensson J 2004).
        La nivel internaţional, există protocol de tratament al deficitului de GH la adulţi, elaborat în aprilie 1997 de GH Research Society (GRS), care a convenit pentru organizarea unui workshop internaţional, care a formulat Ghidurile de Consens pentru Diagnosticul şi Tratamentul Adulţilor cu DGHA, ghiduri care au fost aprobate la nivel internaţional de către autorităţile de sănătate şi asociaţiile profesionale.
        Recomandările GRS au fost modificate după organizarea celui de-al doilea workshop, în 13-15 martie 2007, la Sydney Australia, unde au fost înglobate în ghiduri noutăţile care au apărut în ultimii 10 ani (1).
        Obiectivele terapiei stabilite în ghidul de consens(1)
    I.1. Tratamentul cu GH la adulţii cunoscuţi cu DGH din copilărie şi care au atins înălţimea finală
        ● Scopul tratamentului după oprirea creşterii liniare este acela de a dobândi dezvoltarea somatică completă incluzând acumularea de masă osoasă şi masă musculară
        ● Terapia de substituţie cu GH este bine să fie continuată la toţi adulţii tineri cu DGHA persistent după atingerea înălţimii finale
        ● Adolescenţii cu DGH care refuză tratamentul trebuie să fie atent monitorizaţi. Evidenţa unor anomalii ale compoziţiei corporale trebuie să fie un indicator puternic pentru reînceperea tratamentului cu GH, după o nouă discuţie cu pacientul.
    I.2. Tratamentul cu GH la pacienţii cu DGHA dobândit în viaţa adultă:
        ● îmbunătăţire a compoziţiei corporale
        ● prezervării masei scheletale
        ● normalizarea factorilor de risc cardiovascular
        ● menţinerea statusului IGF-1
        ● nivel optim de funcţionare fizică şi psihologică
    I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CREŞTERE LA ADULT (DGHA)
    I.1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu rhGH (care necesită testarea prealabila pentru DGHA)
    1. Adulţii cu DGH cu debut în copilărie care nu au beneficiat de iniţierea tratamentului substitutiv la începutul perioadei de tranziţie;
    2. Pacienţii cu semne şi simptome de boală hipotalamo hipofizară
    3. Pacienţii care au fost supuşi radioterapiei craniene, terapiei chirurgicale sau antitumorale. La această categorie de pacienţi terapia cu somatropinum se va iniţia după minim 1 an de la momentul stabilirii statusului de vindecare/remisie/staţionar (în funcţie de diagnosticul etiologic şi de tipul terapiei aplicate) şi obligatoriu cu avizul scris al oncologului.
    4. Pacienţii care au suferit leziuni cerebrale traumatice (LCT) sau hemoragie subarahnoidiană la care testarea pentru DGHA trebuie luată în calcul nu mai devreme de 12 luni de la producerea traumatismului.
        N.B. DGHA izolat, idiopatic care poate apărea de novo la adulţi, mai ales odată cu înaintarea în vârstă, nu este recunoscut ca entitate cu indicaţie de terapie substitutivă cu rhGH.
    I.2. Testele diagnostice pentru DGHA
    1. IGF-1 +/- IGF BP3
    2. Testul de toleranţă la insulină (TTI)
    3. Testul la glucagon
    4. Testul la GHRH şi arginină hidroclorid
    5. Testul GHRH+growth hormone-releasing peptide (GHRP)
    6. Testul la macimorelin
    I.2.1. Ierarhizarea centrelor în care se poate efectua testarea:
        Screening-ul DGHA prin măsurarea IFG1 bazal poate fi făcută de orice medic specialist endocrinolog.
        Evaluarea completă pe baza protocolului prezent şi completarea recomandărilor de tratament se va face doar în centrele universitare agreate, şi anume în clinicile de endocrinologie din Bucureşti, Cluj Napoca, Iaşi, Timişoara, Tg Mureş, Sibiu, Craiova şi Constanţa
    I.2.2. Efectuarea testelor dinamice (Vezi anexa 5)
    1. TTI - testul recomandat; evaluează integritatea axei hipotalamo-hipofizare şi are avantajul stimulării ACTH.
    2. Glucagon - alternativa potrivită pentru cazurile când TTI este contraindicat sau când GHRH sau GHRP nu sunt disponibile
    3. GHRH + arginină hidroclorid - evaluează capacitatea secretorie maximală
    4. GHRH + growth hormone-releasing peptide (GHRP) - evaluează capacitatea secretorie maximală
    5. Macimorelin - agonist sintetic al receptorului GH-relinei, cu administrare orală, aprobat de EMA pentru testarea rezervei de GH la adulţi,
        Nota:1. Pentru pacienţii care au 3 sau mai mult de 3 deficienţe ale hormonilor hipofizari deja în tratament de substituţie şi o concentraţie serică a IGF-1 sub limita inferioară a normalului pentru vârsta şi sex au probabilitate > de 97% de a avea DGHA, nu se efectuează testele de stimulare
        Nota:2. Pacienţii adulţi tineri cu DGH cu debut în copilărie trataţi cu rhGH pentru promovarea creşterii şi ulterior cu terapie rhGH de substituţie introdusă în perioada de tranziţie timpurie- conform secţiunii B- vor continua tratamentul fără retestare
        Nota:3. La celelalte categorii de pacienţi, este suficient un singur test de stimulare pentru diagnosticul de DGHA.
    I.2.3. Valorile prag la testele de stimulare (cutoff)
        Pragul pentru diagnosticul DGHA variază în funcţie de tipul testului ales
        ● Pentru TTI şi testul cu glucagon, valoarea prag (cutoff) pentru GH este < de 3μg/l
        ● Pentru GHRH + arginina hidroclorid:
    - IMC < 25 kg/mp, GH < 11 μg/l
    – IMC 25- 30 kg/mp, GH < 8 μg/l
    – IMC > 30 kg/ mp, GH < 4 μg/l
        ● Pentru Macimorelin valoarea prag (cutoff) pentru GH este < 2,8 μ/l (ng/dl)
        ● Testele de stimulare trebuie efectuate doar în unităţile specializate de boli endocrine, unde astfel de teste sunt realizate frecvent.
        ● Dozarea GH trebuie realizată cu ajutorul unor metode imunologice care identifică izoforma de 22 kDa, folosind standardul internaţional acceptat (IRP IS 98/574)
        ● Standardul internaţional aprobat de OMS pentru IGF-1 este 02/254 (ref 10).
    I.2.4. Limitările testelor de stimulare:
        ● Variabilitatea interindividuală în ceea ce priveşte răspunsul la teste
        ● TTI este contraindicat la pacienţii cu cardiopatie ischemică, comiţialitate
        ● Testele combinate explorează atât hipotalamusul cât şi glanda pituitară, astfel încât DGHA determinată de o afecţiune hipotalamică să nu fie omisă
        ● TTI a demonstrat cea mai mare sensibilitate şi specificitate în primii 5 ani după iradiere, fapt demonstrat de studiile cu pacienţi trataţi prin iradiere craniană
        ● TTI este necesar să fie efectuat şi în cazul pacienţilor care au primit iradiere craniană, şi la care nivelul GH după efectuarea testului GHRH + arginina este normal
        ● La pacienţii cu iradiere craniană şi la cei cu leziuni inflamatorii şi infiltrative, DGHA poate apărea la câţiva ani după prima iradiere
        ● Arginina hidroclorid, Clonidina, L-DOPA nu sunt teste utilizate pentru adulţi
    I.3. Markerii biochimici pentru acţiunea GH
        ● IGF-1 - valoare de screening bună pentru pacienţii tineri < 40 de ani şi BMI < 25kg/mP cu evidenţă de hipopituitarism
        ● Un IGF-1 normal nu exclude un DGHA la orice vârstă
        Nivelurile de IGF-1 sunt dependente de mulţi factori:
    - La pacienţii obezi, secreţia de GH este suprimată, dar nivelul de IGF-1 este normal
    – La pacienţii subnutriţi, IGF-1 este scăzut
        ● Nu există nici o altă alternativă superioară IGF-1, pentru a aprecia acţiunea GH
    II. Tratamentul pacienţilor adulţi cu DGHA
        Scopul tratamentului de substituţie cu GH este acela de a corecta anomaliile metabolice, funcţionale sau psihologice asociate DGHA. Toţi pacienţii care au documentat DGHA sever sunt eligibili pentru terapia de substituţie cu GH.
    II.1. Ghidurile pentru stabilirea dozei optime
        ● Secreţia de GH este mai mare la pacienţii tineri faţă de cei în vârstă şi la femei comparativ cu bărbaţii
        ● Doza iniţială recomandată este menţionată în secţiunea IV la schema de tratament a adulţilor cu deficit de GH
        ● Stabilirea dozei în funcţie de greutatea corporală nu este recomandată din cauza existenţei unei mari variaţii interindividuale în absorbţie, în senzitivitatea la GH, şi în lipsa unei dovezi clare că administrarea unei doze de substituţie mai mari este necesară pentru pacienţii cu greutate corporală mai mare. Este recomandat ca GH să fie administrat seara la culcare pentru a mima secreţia de GH din timpul nopţii.
        ● Creşterea dozelor trebuie să fie graduală, individualizată şi condusă în funcţie de răspunsul clinic şi biochimic apreciat prin dozarea IGF1 plasmatic la fiecare 6 săptămâni, după orice modificare de doză
        ● Dozele recomandate pentru adolescenţi în perioada de tranziţie sunt intermediare între dozele necesare pentru perioada de creştere şi cele necesare pentru adulţi
    II.2. Interacţiunile hormonale
        Terapia cu hormoni sexuali
        ● Terapia de substituţie cu steroizi sexuali trebuie să fie optimizată înainte de testarea GH sau iniţierea terapiei de substituţie cu GH
        ● Studierea interacţiunilor între terapia de substituţie cu steroizi sexuali şi acţiunea GH a demonstrat că estrogenii administraţi pe cale orală diminuează acţiunea GH, conducând la necesitatea administrării unor doze mai mari de GH
        ● Este preferabil ca terapia de substituţie cu estrogeni la pacientele cu hipopituitarism să fie administrată pe cale transdermică datorită interacţiunilor cu GH şi necesitatea creşterii dozelor de GH
        ● Terapia de substituţie cu hormoni sexuali după perioada normală de menopauză trebuie să fie bazată pe recomandările normale pentru populaţia generală
        ● Orice modificare în regimul terapeutic estrogenic necesită o reevaluare a dozajului de GH
        ● Spre deosebire de terapia estrogenică, aceste considerente nu se aplică terapiei de substituţie androgenice
        Terapia de substituţie slucocorticoidă
        ● GH şi IGF-1 influenţează metabolismul glucocorticoizilor prin reglarea activităţii 11 fi hidroxisteroid dehidrogenazei, tip 1 (11 fi-HSD1), enzimă care converteşte cortizonul inactiv în cortizol. Iniţierea terapiei de substitutie cu GH poate demasca o insuficienţă adrenală secundară la unii pacienţi prin reducerea activităţii 11 β-HSD1
        ● La pacienţii cu insuficienţă adrenală centrală, iniţierea terapiei cu GH poate necesita creşterea dozei de hidrocortizon
        ● Este necesară monitorizarea atentă a pacienţilor, în ceea ce priveşte greutatea, apetitul, sau dispoziţia pentru evaluarea necesarului de glucocorticoizi şi eventuala modificare a dozelor de glucocorticoizi
        Terapia de substituţie tiroidiană
        ● Măsurarea TSH nu este de ajutor la pacienţii cu hipopituitarism
        ● GH creşte conversia periferică a tiroxinei în triiodotironină
        ● GH poate releva un hipotiroidism central preexistent, care este recunoscut printr-o scădere a nivelului seric fT4 sub limita normală
        ● La pacienţii cu terapie de substituţie tiroxinică, terapia cu GH poate necesita ajustarea dozelor de hormoni tiroidieni
    II.3. Monitorizarea eficienţei
        ● Examinarea clinică atentă, precum monitorizarea greutăţii, înălţimii şi indexului de masă corporală sunt necesare înainte de începerea terapiei
        ● Pentru monitorizarea răspunsului la terapia GH poate fi folosit ca parametru obiectiv compoziţia corporală. Compoziţia corporală poate fi măsurată prin antropometrie simplă (ca de exemplu: circumferinţa taliei, pliuri cutanate) sau prin bioimpedanţa sau DXA. Recomandările internaţionale acceptate privind circumferinţa taliei sunt cele definite de Federaţia Internaţională a Diabetului şi când vor fi disponibile, ghidurile naţionale. Compoziţia corporală trebuie să fie evaluată cel puţin o dată pe an. Beneficiul aşteptat este de reducere a masei grase şi îmbunătăţirea procentului de masă slabă.
        ● DXA este folosită ca metodă sigură pentru evaluarea densităţii osoase (DMO), un parametru important al terapiei de substituţie cu GH. În primul an de tratament, densitatea osoasă minerală poate scădea din cauza remodelării osoase. DXA este recomandată să fie efectuată la fiecare 2 ani. Dacă DMO măsurată prin DXA la iniţierea tratamentului este redusă, la doi ani se va evalua necesitatea introducerii altor modalităţi terapeutice pentru afectarea osoasă.
        ● IGF-1 seric este un indicator al acţiunii hepatice GH şi este cel mai util marker seric pentru titrarea dozei de GH. În cazul ajustării dozei, evaluarea trebuie să fie efectuată nu mai devreme de 6 săptămâni după schimbarea dozei. Valorile IGF-1 trebuie să fie menţinute sub limita superioară a normalului (pentru vârsta şi sexul pacientului), inclusiv pentru acei pacienţi care au DGHA dovedit şi care prezintă valori ale IGF-1 normale. După stabilirea dozei optime de tratament cu rhGH, monitorizarea eficienţei şi complianţei la tratament se face prin evaluarea IGF1 seric la 6 luni.
        ● Pacienţii cu hipopituitarism au un risc crescut de boala cardiovasculară. Nu există date care să ateste efectele terapiei GH asupra evenimentelor cardiace. O meta-analiză de studii clinice controlate placebo a indicat o îmbunătăţire a unor markeri ca presiunea diastolică, masa totală de ţesut adipos, LDL (low density lipoprotein), sau colesterol care a apărut odată cu terapia de substituţie cu GH. Pe lângă măsurarea circumferinţei taliei, aceşti markeri ai riscului cadiovascular trebuie monitorizaţi în fiecare an la toţi pacienţii. Obiectivele tratamentului cardiovascular pentru pacienţii adulţi cu DGHA trebuie să fie asemănător cu cel adresat populaţiei generale. Glicemia a jeun trebuie să fie monitorizată anual din cauza creşterii prevalenţei obezităţii la aceşti pacienţi.
        ● Calitatea vieţii (QoL) la pacienţii adulţi cu DGHA este deteriorată: nivelele de energie, satisfacerea partenerului, zilele de boala. Chestionare specifice relaţionate la afecţiune QoL trebuie să fie validate pentru fiecare ţară.
    II.4. Siguranţa terapiei cu rhGH
        Rezistenţa la insulină
        ● Tratamentul cu GH este recunoscut ca o terapie sigură dacă standardele de tratament sunt urmate corect
        ● Terapia cu GH nu este asociată cu o creştere a incidenţei diabetului zaharat de tip 1 sau 2. Poate creşte rezistenţa la insulină şi poate determina o înrăutăţire a toleranţei la glucoză. Indivizii predispuşi către diabetul zaharat de tip 2, cum ar fi cei cu istoric familial pozitiv, obezi sau vârstnici necesită o monitorizare atentă. Dacă diabetul zaharat de tip 2 este diagnosticat, trebuie să fie tratat similar cu oricare alt pacient cu această afecţiune, iar terapia de substituţie cu GH continuată.
        Recurenţa tumorilor pituitare/hipotalamice
        ● Nu există nicio dovadă că recurenţa tumorilor hipotalamice sau pituitare este influenţată de terapia de substituţie cu GH
        ● Înainte ca terapia de substituţie cu GH să fie iniţiată, trebuie să fie efectuată imagistica pituitară.
        ● Pacienţii cu tumori reziduale trebuie să fie monitorizaţi regulat
        ● Terapia cu substituţie cu GH nu impune intensificarea urmăririi pacienţilor cu tumori hipofizare faţă de monitorizarea lor uzuală.
        Riscul de malignizare
        ● Nu există dovezi care să ateste că terapia de substituţie cu GH la pacienţii adulţi creşte riscul malignizării de novo sau recurenţei
        ● Terapia cu GH la copiii supravieţuitori ai tratamentului împotriva cancerului creşte uşor riscul relativ de a face o neoplazie secundară, dar la adulţi nu sunt date comparabile
        ● Terapia cu GH trebuie oprită la oricare pacient cu neoplazie malignă activă până când aceasta este controlată
        ● Recomandările curente pentru prevenirea cancerului şi depistării precoce în populaţia generală trebuie să fie implementate
    III. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu rhGH
        Evaluarea iniţială:
    - evaluarea clinică: circumferinţa taliei, înălţime, greutate, TA, IMC
    – dozarea IGF-1
    – GH bazal şi prin teste dinamice
    – profilul hormonal hipofizar
    – glicemia a jeun, HbAlC
    – profilul lipidic
    – hemoleucograma
    – RMN dacă există microadenoame pituitare sau tumora reziduală pituitară post-chirurgicală
    – DXA
    – +/- analiza compoziţiei corporale prin bioimpedanţă sau DXA
        Evaluări intermediare pentru stabilirea dozei optime de tratament:
    - dozare IGF1 plasmatic la fiecare 6 săptămâni, pentru orice ajustare a dozei de rhGH.
        Evaluări la intervale de 6 luni:
    - evaluarea clinică: circumferinţa taliei, înălţime, greutate, TA, IMC
    – evaluarea efectelor adverse
    – criterii antropometrice (în perioada de tranziţie)
    – dozare IGF-1
    – glicemia a jeun, HbAlC
    – hemoleucograma
        Evaluări anuale (suplimentar faţă de evaluarea la 6 luni)
    - profilul lipidic
    – RMN dacă există microadenoame pituitare sau tumora reziduală pituitară post-chirurgicală
    – Pacienţii cu terapie de substituţie tiroidiană, glucocorticoidă şi gonadală necesită ajustări ale dozelor după începerea tratamentului de substituţie cu GH
    – analiza de masă corporală
        Evaluări la 2 ani (suplimentar faţă de evaluarea anuală):
    - DXA
    IV. SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A ADULŢILOR CU DGH
        Terapia cu rhGH (somatropin) trebuie iniţiată şi monitorizată, în toate circumstanţele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la adulţi.
        Se administrează somatropină biosintetică în injecţii subcutanate zilnice în dozele recomandate.
        Tratamentul de iniţiere:
        ● Vârsta < 30 ani: 0,4-0,5 mg/zi (vezi şi secţiunea B)
        ● Vârsta 30- 60 ani: 0,2-0,3 mg/zi
        ● Vârsta > 60 ani: 0,1-0,2 mg/zi
        Se recomanda doze mici de GH (0,1-0,2 mg/zi) la toţi pacienţii cu diabet sau care sunt susceptibili de intoleranţă la glucoză.
        Intervalul de ajustare a dozelor:
        La 2 luni, se pot creşte dozele cu 0,1-0,2 mg/zi bazate pe răspunsul clinic, valorile IGF-1, efecte adverse, precum şi pe considerentele individuale ca intoleranţă la glucoză. Intervale mai mari de timp precum şi creşteri mici ale dozelor sunt necesare la pacienţii în vârstă.
        Durata terapiei cu GH
    - Dacă beneficiile sunt atinse, tratamentul trebuie continuat, dar dacă nu apar beneficii obiective după cel puţin 2 ani de tratament, terapia cu GH trebuie întreruptă.
    – Dacă pacienţii doresc întreruperea terapiei cu GH, după o perioada de 6 luni de pauză, reluarea terapiei trebuie luată în consideraţie.
        Terapia cu GH necesită o judecată clinică serioasă şi o atentă sinteză a multor variabile care trebuie să fie integrate cu expertiza specialiştilor endocrinologi cu experienţă.
        Înainte ca terapia cu GH să fie începută, clinicienii trebuie să ia în consideraţie monitorizarea semnelor clinice de DGHA, dozele optime pentru celelalte terapii de substituţie cu alţi hormoni care pot influenţa dozajul GH.
        Răspunsul la terapia GH este determinat de multe variabile ca vârsta, sex, adipozitate, sau medicaţia concomitentă. Există o variabilitate mare individuală în ceea ce priveşte răspunsul la GH.
    V. Prescriptori: medici endocrinologi, după iniţiere în centrele de referinţă. Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse), vor efectua ajustarea dozei, vor monitoriza corectitudinea administrării şi complianţa între evaluări. Evaluarea anuală sub tratament se va face în centrele de referinţă sus menţionate.
    ANEXA 1

    Teste de stimulare a secreţiei de GH (se vor efectua două teste diferite, în zile diferite, în condiţiile disponibilităţii preparatului şi a absenţei contraindicaţiilor)

┌────────────┬───────────────┬─────────────┬────────────────┬─────────────────┐
│Test │Doza │Metoda │Orar recoltare │Observaţii │
│ │ │ │(min) │ │
├────────────┼───────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │Atenţie la │
│ │ │Administrare │ │administrare la │
│ │ │în perfuzie │ │copii cu probleme│
│Arginină │ │(soluţie │ │hepatice, renale │
│hidrocloridă│11 ml/kgc (0,5 │salină 10%, │0-30-60-90 │Prelungirea │
│5% │g/Kgc) │30 g în 300 │ │infuziei poate │
│ │ │ml), în 30 │ │duce la iritaţie │
│ │ │min │ │locală, flushing,│
│ │ │ │ │greţuri, │
│ │ │ │ │vărsături │
├────────────┼───────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Administrare │ │Administrarea │
│ │ │în perfuzie │ │GH-RH determină │
│ │ │(soluţie │ │flush facial în │
│ │Arginină 0,5 g/│salină 10%, │ │majoritatea │
│Arginină - │KgC în piv de │30 g în 300 │0-30-60-90 │cazurilor │
│GHRH*) │30 min │ml), în 30 │120-150 │Greaţă, │
│ │GHRH │min 1 mcg/kg │ │parestezii, │
│ │ │(doza maximă │ │afectarea │
│ │ │100 mcg) inj │ │gustului │
│ │ │i.v bolus │ │ │
├────────────┼───────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────────┤
│ │0,03 mg/kgc, │Administrare │ │Greţuri, │
│Glucagon │maxim 1 mg - │nediluat │0-60-120-150-180│vărsături, crampe│
│ │intramuscular │ │ │abdominale │
├────────────┼───────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │Nu la pacienţi cu│
│ │ │ │ │afectare cardiacă│
│ │ │ │ │Poate cauza │
│ │ │ │ │slăbiciune, │
│ │ │ │ │scădere TA │
│ │ │ │ │sistolică cu 10 -│
│ │ │ │ │25 mmHG şi │
│ │ │ │ │diastolică cu 5 -│
│ │ │se recomandă │ │15 mmHg │
│ │ │abord venos │ │În caz de │
│ │0,15 mg/mp, │permanent │ │hipotensiune │
│Clonidina │maximum 0,25 mg│prin linie │0-60-90-120 │persistentă şi │
│ │- per os │i.v cu ser │ │simptomatică după│
│ │ │fiziologic │ │aport hidric şi │
│ │ │ │ │sodat per os se │
│ │ │ │ │recomandă │
│ │ │ │ │menţinerea │
│ │ │ │ │clinostatismului,│
│ │ │ │ │linie IV cu SF în│
│ │ │ │ │ritm rapid, │
│ │ │ │ │eventual inj i.v │
│ │ │ │ │de hidrocortizon/│
│ │ │ │ │dopamină │
├────────────┼───────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────────┤
│ │ │- se │ │ │
│ │ │recomandă │ │Risc de │
│ │ │abord venos │ │convulsii, comă │
│ │ │permanent │ │hipoglicemia │
│ │ │prin linie │ │Validarea │
│ │ │i.v cu ser │ │testului cu │
│ │ │fiziologic │ │documentarea │
│ │ │- se │ │hipoglicemiei │
│ │ │recomandă │ │(scăderea sub 40 │
│ │0.05 - 0.2 U/ │monitorizarea│ │mg/dl (2,2 mmol/ │
│ │kgc │glicemiei cu │ │l) sau cu 50% │
│ │individualizată│glucometru la│ │faţă de valoarea │
│Insulina │în funcţie de │fiecare │0-15-30-45-60-90│iniţială) este │
│ │vârstă, IMC, │moment de │ │necesară doar în │
│ │status │recoltare sau│ │cazul lipsei de │
│ │pubertar, │dacă │ │răspuns a GH │
│ │reactivitate │pacientul │ │Hipoglicemia │
│ │ │este │ │persistentă şi cu│
│ │ │simptomatic │ │afectarea stării │
│ │ │- la semne │ │de conştienţă se │
│ │ │clinice de │ │va corecta cu │
│ │ │hipoglicemie │ │glucoză 10% (nu │
│ │ │se poate │ │33%) administrată│
│ │ │administra │ │i.v │
│ │ │gustare de │ │ │
│ │ │carbohidraţi │ │ │
└────────────┴───────────────┴─────────────┴────────────────┴─────────────────┘

        *) este indicat pentru testare doar în perioada de tranziţie
    ANEXA 2

        Standardele OMS de definire a nou-născutului mic pentru vârsta gestaţională (SGA) (Villar et al. Lancet 2014;384:857-68)

┌──────────────────────────────────────┐
│GREUTATE LA NAŞTERE (kg) - BĂIEŢI │
├────────────────────────────┬────┬────┤
│Vârsta gestaţională │-2 │0 │
│(săptămâni + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 0 │1.13│1.95│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 1 │1.17│1.99│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 2 │1.21│2.03│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 3 │1.25│2.07│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 4 │1.29│2.11│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 5 │1.33│2.15│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 6 │1.37│2.18│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 0 │1.40│2.22│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 1 │1.44│2.26│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 2 │1.48│2.29│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 3 │1.51│2.33│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 4 │1.55│2.36│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 5 │1.58│2.40│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 6 │1.62│2.43│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 0 │1.65│2.47│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 1 │1.69│2.50│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 2 │1.72│2.53│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 3 │1.75│2.57│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 4 │1.78│2.60│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 5 │1.82│2.63│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 6 │1.85│2.66│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Vârsta gestaţională │-2 │0 │
│(săptămâni + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 0 │1.88│2.69│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 1 │1.91│2.72│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 2 │1.94│2.75│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 3 │1.97│2.78│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 4 │2.00│2.81│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 5 │2.03│2.84│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 6 │2.06│2.87│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 0 │2.08│2.89│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 1 │2.11│2.92│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 2 │2.14│2.95│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 3 │2.17│2.97│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 4 │2.19│3.00│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 5 │2.22│3.03│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 6 │2.24│3.05│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 0 │2.27│3.08│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 1 │2.29│3.10│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 2 │2.32│3.12│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 3 │2.34│3.15│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 4 │2.37│3.17│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 5 │2.39│3.19│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 6 │2.41│3.22│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 0 │2.43│3.24│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 1 │2.46│3.26│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 2 │2.48│3.28│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 3 │2.50│3.30│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Vârsta gestaţională │-2 │0 │
│(săptămâni + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 4 │2.52│3.32│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 5 │2.54│3.34│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 6 │2.56│3.36│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 0 │2.58│3.38│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 1 │2.60│3.40│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 2 │2.62│3.42│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 3 │2.64│3.44│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 4 │2.66│3.46│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 5 │2.68│3.48│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 6 │2.70│3.49│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 0 │2.71│3.51│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 1 │2.73│3.53│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 2 │2.75│3.55│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 3 │2.76│3.56│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 4 │2.78│3.58│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 5 │2.80│3.59│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 6 │2.81│3.61│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 0 │2.83│3.62│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 1 │2.84│3.64│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 2 │2.86│3.65│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 3 │2.87│3.67│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 4 │2.88│3.68│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 5 │2.90│3.69│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 6 │2.91│3.71│
└────────────────────────────┴────┴────┘


┌──────────────────────────────────────┐
│LUNGIME NAŞTERE (cm) - BĂIEŢI │
├────────────────────────────┬────┬────┤
│Vârsta gestaţională │-2 │0 │
│(săptămâni + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 0 │39.4│43.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 1 │39.6│44.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 2 │39.8│44.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 3 │40.0│44.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 4 │40.2│44.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 5 │40.4│44.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 6 │40.6│44.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 0 │40.8│45.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 1 │41.0│45.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 2 │41.1│45.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 3 │41.3│45.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 4 │41.5│45.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 5 │41.7│45.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 6 │41.8│45.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 0 │42.0│46.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 1 │42.2│46.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 2 │42.3│46.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 3 │42.5│46.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 4 │42.6│46.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 5 │42.8│46.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 6 │43.0│46.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 0 │43.1│47.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 1 │43.2│47.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Vârsta gestaţională │-2 │0 │
│(săptămâni + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 2 │43.4│47.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 3 │43.5│47.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 4 │43.7│47.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 5 │43.8│47.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 6 │44.0│47.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 0 │44.1│47.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 1 │44.2│47.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 2 │44.4│48.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 3 │44.5│48.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 4 │44.6│48.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 5 │44.7│48.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 6 │44.9│48.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 0 │45.0│48.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 1 │45.1│48.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 2 │45.2│48.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 3 │45.3│48.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 4 │45.5│49.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 5 │45.6│49.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 6 │45.7│49.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 0 │45.8│49.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 1 │45.9│49.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 2 │46.0│49.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 3 │46.1│49.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 4 │46.2│49.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 5 │46.3│49.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Vârsta gestaţională │-2 │0 │
│(săptămâni + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 6 │46.4│49.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 0 │46.5│49.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 1 │46.6│50.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 2 │46.7│50.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 3 │46.8│50.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 4 │46.9│50.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 5 │47.0│50.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 6 │47.1│50.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 0 │47.2│50.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 1 │47.3│50.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 2 │47.4│50.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 3 │47.5│50.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 4 │47.5│50.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 5 │47.6│50.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 6 │47.7│51.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 0 │47.8│51.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 1 │47.9│51.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 2 │48.0│51.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 3 │48.0│51.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 4 │48.1│51.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 5 │48.2│51.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 6 │48.3│51.4│
└────────────────────────────┴────┴────┘


┌──────────────────────────────────────┐
│GREUTATE LA NAŞTERE (kg) - FETE │
├────────────────────────────┬────┬────┤
│Vârsta gestaţională │-2 │0 │
│(săptămâni + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 0 │1.15│1.85│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 1 │1.19│1.89│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 2 │1.23│1.93│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 3 │1.27│1.97│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 4 │1.31│2.01│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 5 │1.35│2.05│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 6 │1.38│2.09│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 0 │1.42│2.13│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 1 │1.46│2.16│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 2 │1.49│2.20│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 3 │1.53│2.24│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 4 │1.56│2.27│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 5 │1.59│2.31│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 6 │1.63│2.34│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 0 │1.66│2.38│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 1 │1.69│2.41│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 2 │1.72│2.44│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 3 │1.75│2.48│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 4 │1.78│2.51│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 5 │1.81│2.54│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 6 │1.84│2.57│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 0 │1.87│2.60│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 1 │1.90│2.63│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Vârsta gestaţională │-2 │0 │
│(săptămâni + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 2 │1.93│2.66│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 3 │1.96│2.69│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 4 │1.99│2.72│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 5 │2.01│2.74│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 6 │2.04│2.77│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 0 │2.06│2.80│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 1 │2.09│2.83│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 2 │2.11│2.85│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 3 │2.14│2.88│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 4 │2.16│2.90│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 5 │2.19│2.93│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 6 │2.21│2.95│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 0 │2.23│2.97│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 1 │2.25│3.00│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 2 │2.27│3.02│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 3 │2.30│3.04│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 4 │2.32│3.06│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 5 │2.34│3.09│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 6 │2.36│3.11│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 0 │2.38│3.11│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 1 │2.40│3.15│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 2 │2.41│3.17│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 3 │2.43│3.19│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 4 │2.45│3.21│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 5 │2.47│3.22│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Vârsta gestaţională │-2 │0 │
│(săptămâni + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 6 │2.48│3.24│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 0 │2.50│3.26│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 1 │2.52│3.28│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 2 │2.53│3.29│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 3 │2.55│3.31│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 4 │2.56│3.33│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 5 │2.58│3.34│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 6 │2.59│3.36│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 0 │2.61│3.37│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 1 │2.62│3.39│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 2 │2.63│3.40│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 3 │2.64│3.41│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 4 │2.66│3.43│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 5 │2.67│3.44│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 6 │2.68│3.45│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 0 │2.69│3.46│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 1 │2.70│3.48│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 2 │2.71│3.49│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 3 │2.72│3.50│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 4 │2.73│3.51│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 5 │2.74│3.52│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 6 │2.75│3.53│
└────────────────────────────┴────┴────┘


┌──────────────────────────────────────┐
│LUNGIME NAŞTERE (cm) - FETE │
├────────────────────────────┬────┬────┤
│Vârsta gestaţională │-2 │0 │
│(săptămâni + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 0 │39.5│43.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 1 │39.7│43.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 2 │39.9│43.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 3 │40.1│43.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 4 │40.3│44.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 5 │40.5│44.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│33 + 6 │40.6│44.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 0 │40.8│44.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 1 │41.0│44.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 2 │41.1│44.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 3 │41.3│45.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 4 │41.4│45.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 5 │41.6│45.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│34 + 6 │41.8│45.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 0 │41.9│45.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 1 │42.1│45.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 2 │42.2│45.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 3 │42.3│46.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 4 │42.5│46.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 5 │42.6│46.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│35 + 6 │42.8│46.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 0 │42.9│46.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 1 │43.0│46.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Vârsta gestaţională │-2 │0 │
│(săptămâni + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 2 │43.2│46.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 3 │43.3│46.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 4 │43.4│47.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 5 │43.5│47.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│36 + 6 │43.7│47.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 0 │43.8│47.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 1 │43.9│47.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 2 │44.0│47.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 3 │44.1│47.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 4 │44.2│47.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 5 │44.4│47.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│37 + 6 │44.5│47.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 0 │44.6│48.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 1 │44.7│48.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 2 │44.8│48.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 3 │44.9│48.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 4 │45.0│48.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 5 │45.1│48.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│38 + 6 │45.2│48.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 0 │45.3│48.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 1 │45.4│48.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 2 │45.5│48.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 3 │45.6│48.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 4 │45.6│49.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 5 │45.7│49.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│Vârsta gestaţională │-2 │0 │
│(săptămâni + zile) │ │ │
├────────────────────────────┼────┼────┤
│39 + 6 │45.8│49.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 0 │45.9│49.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 1 │46.0│49.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 2 │46.1│49.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 3 │46.2│49.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 4 │46.2│49.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 5 │46.3│49.6│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│40 + 6 │46.4│49.7│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 0 │46.5│49.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 1 │46.6│49.8│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 2 │46.6│49.9│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 3 │46.7│50.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 4 │46.8│50.0│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 5 │46.8│50.1│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│41 + 6 │46.9│50.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 0 │47.0│50.2│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 1 │47.1│50.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 2 │47.1│50.3│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 3 │47.2│50.4│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 4 │47.3│50.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 5 │47.3│50.5│
├────────────────────────────┼────┼────┤
│42 + 6 │47.4│50.6│
└────────────────────────────┴────┴────┘


    ANEXA 3

    Criteriile clinice de definire (Netchine-Harbison) a sindromului Silver Russell (minim 4 din 6 criterii, incluzând obligatoriu fruntea proeminentă şi macrocefalia relativă)

┌─────────────┬────────────────────────┐
│Criteriu │Definiţie │
│Clinic │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Născut mic │ │
│pentru vârsta│≤ -2 DS pentru vârsta │
│gestaţională │gestaţională │
│(greutate şi/│ │
│sau lungime) │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Falimentul │Talie la 24 ± 1 luni ≤ │
│creşterii │-2 DS sau │
│postnatale │talie ≤ -2 DS în urma │
│ │taliei ţintă genetic │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Circumferinţa craniană │
│Macrocefalie │la naştere ≥ 1.5 DS │
│relativă la │deasupra greutăţii la │
│naştere │naştere şi/sau lungimii │
│ │exprimate în DS │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Protruzia frunţii │
│Frunte │anterior de planul │
│bombată │facial pe imaginea din │
│ │profil în perioada micii│
│ │copilării (1 - 3 ani) │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Diferenţa de lungime a │
│ │membrelor ≥ 0,5 cm sau │
│ │asimetria braţelor │
│Asimetrie │Diferenţa de lungime a │
│corporeală │membrelor < 0,5 cm cu │
│ │minim alte două părţi │
│ │ale corpului asimetric │
│ │(una neinteresând faţa) │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │IMC ≤ -2 DS la 24 luni │
│Tulburări de │sau utilizarea actuală a│
│hrănire şi/ │unei sonde gastrice sau │
│sau IMC │utilizarea │
│scăzut │ciproheptadinei pentru │
│ │stimularea apetitului │
└─────────────┴────────────────────────┘


    ANEXA 4


┌────┬──────┬──────┬────┬────┬──────┬─────┬────┬────┬──────┬─────┬────┬────┬──────┬──────┐
│Fete│Vârsta│Medie │DS │Fete│Vârsta│Medie│DS │Fete│Vârsta│Medie│DS │Fete│Vârsta│Medie │
│ │ │(cm) │(cm)│ │ │(cm) │(cm)│ │ │(cm) │(cm)│ │ │(cm) │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │0 │50.33 │1.97│2 │8 │92.70│3.85│5 │4 │112.4│4.86│8 │ │128.33│
│ │ │ │ │ani │luni │ │ │ani │luni │4 │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │1 │53.55 │2.09│2 │9 │93.43│3.88│5 │5 │112.9│4.88│8 │1 │128.78│
│ │lună │ │ │ani │luni │ │ │ani │luni │9 │ │ani │lună │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │2 │56.78 │2.22│2 │10 │94.16│3.92│5 │6 │113.5│4.90│8 │2 │129.23│
│ │luni │ │ │ani │luni │ │ │ani │luni │4 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │3 │60.01 │2.34│2 │11 │94.90│3.96│5 │7 │114.0│4.92│8 │3 │129.68│
│ │luni │ │ │ani │luni │ │ │ani │luni │9 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │4 │62.25 │2.38│3 │ │95.63│4.00│5 │8 │114.6│4.95│8 │4 │130.13│
│ │luni │ │ │ani │ │ │ │ani │luni │4 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │5 │64.49 │2.42│3 │1 │96.27│4.04│5 │9 │115.1│4.97│8 │5 │130.58│
│ │luni │ │ │ani │lună │ │ │ani │luni │9 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │6 │66.73 │2.46│3 │2 │96.90│4.08│5 │10 │115.7│4.99│8 │6 │131.03│
│ │luni │ │ │ani │luni │ │ │ani │luni │4 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │7 │68.20 │2.51│3 │3 │97.54│4.12│5 │11 │116.2│5.01│8 │7 │131.47│
│ │luni │ │ │ani │luni │ │ │ani │luni │9 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │8 │69.67 │2.56│3 │4 │98.18│4.16│6 │ │116.8│5.04│8 │8 │131.92│
│ │luni │ │ │ani │luni │ │ │ani │ │4 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │9 │71.14 │2.61│3 │5 │98.82│4.20│6 │1 │117.3│5.06│8 │9 │132.37│
│ │luni │ │ │ani │luni │ │ │ani │lună │6 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │10 │72.42 │2.66│3 │6 │99.45│4.24│6 │2 │117.8│5.09│8 │10 │132.82│
│ │luni │ │ │ani │luni │ │ │ani │luni │7 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│ │11 │73.70 │2.70│3 │7 │100.0│4.28│6 │3 │118.3│5.11│8 │11 │133.27│
│ │luni │ │ │ani │luni │9 │ │ani │luni │9 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│ │74.98 │2.75│3 │8 │100.7│4.32│6 │4 │118.9│5.14│9 │ │133.72│
│ │ │ │ │ani │luni │3 │ │ani │luni │0 │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│1 │76.02 │2.82│3 │9 │101.3│4.35│6 │5 │119.4│5.16│9 │1 │134.19│
│ │lună │ │ │ani │luni │7 │ │ani │luni │2 │ │ani │lună │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│2 │77.06 │2.90│3 │10 │102.0│4.39│6 │6 │119.9│5.19│9 │2 │134.67│
│ │luni │ │ │ani │luni │0 │ │ani │luni │3 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│3 │78.10 │2.97│3 │11 │102.6│4.43│6 │7 │120.4│5.21│9 │3 │135.14│
│ │luni │ │ │ani │luni │4 │ │ani │luni │5 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│4 │79.13 │3.04│4 │ │103.2│4.47│6 │8 │120.9│5.24│9 │4 │135.61│
│ │luni │ │ │ani │ │8 │ │ani │luni │7 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│5 │80.17 │3.11│4 │1 │103.8│4.50│6 │9 │121.4│5.26│9 │5 │136.09│
│ │luni │ │ │ani │lună │6 │ │ani │luni │8 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│6 │81.21 │3.19│4 │2 │104.4│4.52│6 │10 │122.0│5.29│9 │6 │136.56│
│ │luni │ │ │ani │luni │4 │ │ani │luni │0 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│7 │82.15 │3.24│4 │3 │105.0│4.55│6 │11 │122.5│5.31│9 │7 │137.04│
│ │luni │ │ │ani │luni │2 │ │ani │luni │1 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│8 │83.09 │3.30│4 │4 │105.6│4.57│7 │ │123.0│5.34│9 │8 │137.51│
│ │luni │ │ │ani │luni │0 │ │ani │ │3 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│9 │84.02 │3.36│4 │5 │106.1│4.60│7 │1 │123.4│5.37│9 │9 │137.98│
│ │luni │ │ │ani │luni │8 │ │ani │lună │7 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│10 │84.96 │3.41│4 │6 │106.7│4.62│7 │2 │123.9│5.39│9 │10 │138.46│
│ │luni │ │ │ani │luni │6 │ │ani │luni │1 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│1 an│11 │85.90 │3.47│4 │7 │107.3│4.64│7 │3 │124.3│5.42│9 │11 │138.93│
│ │luni │ │ │ani │luni │4 │ │ani │luni │5 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│2 │ │86.83 │3.53│4 │8 │107.9│4.67│7 │4 │124.8│5.45│10 │ │139.41│
│ani │ │ │ │ani │luni │2 │ │ani │luni │0 │ │ani │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│2 │1 │87.57 │3.57│4 │9 │108.5│4.69│7 │5 │125.2│5.48│10 │1 │139.90│
│ani │lună │ │ │ani │luni │0 │ │ani │luni │4 │ │ani │lună │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│2 │2 │88.30 │3.61│4 │10 │109.0│4.72│7 │6 │125.6│5.51│10 │2 │140.40│
│ani │luni │ │ │ani │luni │8 │ │ani │luni │8 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│2 │3 │89.03 │3.65│4 │11 │109.6│4.74│7 │7 │126.1│5.54│10 │3 │140.90│
│ani │luni │ │ │ani │luni │6 │ │ani │luni │2 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│2 │4 │89.76 │3.69│5 │ │110.2│4.77│7 │8 │126.5│5.57│10 │4 │141.40│
│ani │luni │ │ │ani │ │4 │ │ani │luni │7 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│2 │5 │90.50 │3.73│5 │1 │110.7│4.79│7 │9 │127.0│5.60│10 │5 │141.90│
│ani │luni │ │ │ani │lună │9 │ │ani │luni │1 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│2 │6 │91.23 │3.77│5 │2 │111.3│4.81│7 │10 │127.4│5.63│10 │6 │142.39│
│ani │luni │ │ │ani │luni │4 │ │ani │luni │5 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│2 │7 │91.96 │3.81│5 │3 │111.8│4.84│7 │11 │127.8│5.66│10 │7 │142.89│
│ani │luni │ │ │ani │luni │9 │ │ani │luni │9 │ │ani │luni │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│Fete│Vârsta│Medie │DS │Fete│Vârsta│Medie│DS │Fete│Vârsta│Medie│DS │ │ │ │
│ │ │(cm) │(cm)│ │ │(cm) │(cm)│ │ │(cm) │(cm)│ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│10 │8 │143.39│6.81│13 │4 │157.7│6.51│16 │ │163.1│5.83│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │8 │ │ani │ │5 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│10 │9 │143.89│6.85│13 │5 │158.0│6.47│16 │1 │163.2│5.83│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │7 │ │ani │lună │0 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│10 │10 │144.38│6.89│13 │6 │158.3│6.43│16 │2 │163.2│5.83│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │6 │ │ani │luni │4 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│10 │11 │144.88│6.93│13 │7 │158.6│6.38│16 │3 │163.2│5.82│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │5 │ │ani │luni │9 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │ │145.38│6.97│13 │8 │158.9│6.34│16 │4 │163.3│5.82│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │luni │4 │ │ani │luni │4 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │1 │145.89│6.98│13 │9 │159.2│6.29│16 │5 │163.3│5.82│ │ │ │
│ani │lună │ │ │ani │luni │3 │ │ani │luni │8 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │2 │146.40│7.00│13 │10 │159.5│6.25│16 │6 │163.4│5.82│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │2 │ │ani │luni │3 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │3 │146.91│7.01│13 │11 │159.8│6.20│16 │7 │163.4│5.81│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │1 │ │ani │luni │7 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │4 │147.42│7.02│14 │ │160.1│6.16│16 │8 │163.5│5.81│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │ │0 │ │ani │luni │2 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │5 │147.93│7.03│14 │1 │160.2│6.14│16 │9 │163.5│5.81│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │lună │6 │ │ani │luni │7 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │6 │148.44│7.04│14 │2 │160.4│6.13│16 │10 │163.6│5.80│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │3 │ │ani │luni │1 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │7 │148.95│7.05│14 │3 │160.5│6.11│16 │11 │163.6│5.80│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │9 │ │ani │luni │6 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │8 │149.45│7.06│14 │4 │160.7│6.09│17 │ │163.7│5.80│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │6 │ │ani │ │0 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │9 │149.96│7.07│14 │5 │160.9│6.07│17 │1 │163.7│5.80│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │2 │ │ani │lună │4 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │10 │150.47│7.08│14 │6 │161.0│6.06│17 │2 │163.7│5.79│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │9 │ │ani │luni │7 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│11 │11 │150.98│7.09│14 │7 │161.2│6.04│17 │3 │163.8│5.79│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │5 │ │ani │luni │1 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │ │151.49│7.11│14 │8 │161.4│6.02│17 │4 │163.8│5.79│ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │luni │2 │ │ani │luni │4 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │1 │151.92│7.07│14 │9 │161.5│6.00│17 │5 │163.8│5.79│ │ │ │
│ani │lună │ │ │ani │luni │8 │ │ani │luni │8 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │2 │152.35│7.04│14 │10 │161.7│5.99│17 │6 │163.9│5.79│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │5 │ │ani │luni │1 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │3 │152.77│7.00│14 │11 │161.9│5.97│17 │7 │163.9│5.79│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │1 │ │ani │luni │5 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │4 │153.20│6.97│15 │ │162.0│5.95│17 │8 │163.9│5.79│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │ │8 │ │ani │luni │8 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │5 │153.63│6.93│15 │1 │162.1│5.94│17 │9 │164.0│5.78│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │lună │6 │ │ani │luni │2 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │6 │154.05│6.90│15 │2 │162.2│5.93│17 │10 │164.0│5.78│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │5 │ │ani │luni │6 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │7 │154.48│6.86│15 │3 │162.3│5.92│17 │11 │164.0│5.78│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │4 │ │ani │luni │9 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │8 │154.91│6.83│15 │4 │162.4│5.91│18 │ │164.1│5.78│ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │3 │ │ani │ │3 │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │9 │155.33│6.80│15 │5 │162.5│5.90│ │ │ │ │ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │2 │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │10 │155.76│6.76│15 │6 │162.6│5.89│ │ │ │ │ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │1 │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│12 │11 │156.19│6.73│15 │7 │162.7│5.88│ │ │ │ │ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │0 │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│13 │ │156.62│6.69│15 │8 │162.7│5.87│ │ │ │ │ │ │ │
│ani │ │ │ │ani │luni │9 │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│13 │1 │156.91│6.65│15 │9 │162.8│5.86│ │ │ │ │ │ │ │
│ani │lună │ │ │ani │luni │8 │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│13 │2 │157.20│6.60│15 │10 │162.9│5.85│ │ │ │ │ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │7 │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────┼──────┼──────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼─────┼────┼────┼──────┼──────┤
│13 │3 │157.49│6.56│15 │11 │163.0│5.84│ │ │ │ │ │ │ │
│ani │luni │ │ │ani │luni │6 │ │ │ │ │ │ │ │ │
└────┴──────┴──────┴────┴────┴──────┴─────┴────┴────┴──────┴─────┴────┴────┴──────┴──────┘


┌──────┬──────┬──────┬────┬──────┬──────┬──────┬────┬──────┬──────┬──────┬────┬──────┬──────┬─────┬────┐
│Băieţi│Vârsta│Medie │DS │Băieţi│Vârsta│Medie │DS │Băieţi│Vârsta│Medie │DS │Băieţi│Vârsta│Medie│DS │
│ │ │(cm) │(cm)│ │ │(cm) │(cm)│ │ │(cm) │(cm)│ │ │(cm) │(cm)│
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│ │0 │50.63 │2.03│2 ani │8 luni│94.13 │3.94│5 ani │4 luni│113.30│4.86│8 ani │ │129.5│5.64│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │1 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│ │1 lună│54.18 │2.17│2 ani │9 luni│94.87 │3.98│5 ani │5 luni│113.84│4.89│8 ani │1 lună│129.9│5.66│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │7 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│ │2 luni│57.73 │2.30│2 ani │10 │95.62 │4.02│5 ani │6 luni│114.39│4.92│8 ani │2 luni│130.4│5.68│
│ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │3 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│ │3 luni│61.28 │2.44│2 ani │11 │96.36 │4.06│5 ani │7 luni│114.93│4.95│8 ani │3 luni│130.8│5.70│
│ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │9 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│ │4 luni│63.57 │2.46│3 ani │ │97.10 │4.11│5 ani │8 luni│115.48│4.98│8 ani │4 luni│131.3│5.72│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │5 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│ │5 luni│65.86 │2.48│3 ani │1 lună│97.70 │4.14│5 ani │9 luni│116.03│5.01│8 ani │5 luni│131.8│5.75│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │0 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│ │6 luni│68.15 │2.50│3 ani │2 luni│98.31 │4.17│5 ani │10 │116.57│5.04│8 ani │6 luni│132.2│5.77│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │6 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│ │7 luni│69.65 │2.54│3 ani │3 luni│98.91 │4.20│5 ani │11 │117.12│5.07│8 ani │7 luni│132.7│5.79│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │2 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│ │8 luni│71.15 │2.57│3 ani │4 luni│99.51 │4.24│6 ani │ │117.66│5.09│8 ani │8 luni│133.1│5.81│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │8 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│ │9 luni│72.65 │2.61│3 ani │5 luni│100.12│4.27│6 ani │1 lună│118.17│5.12│8 ani │9 luni│133.6│5.83│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │4 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│ │10 │73.93 │2.68│3 ani │6 luni│100.72│4.30│6 ani │2 luni│118.68│5.14│8 ani │10 │134.1│5.85│
│ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │0 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│ │11 │75.22 │2.75│3 ani │7 luni│101.32│4.33│6 ani │3 luni│119.18│5.16│8 ani │11 │134.5│5.88│
│ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │6 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│1 an │ │76.50 │2.83│3 ani │8 luni│101.92│4.37│6 ani │4 luni│119.69│5.18│9 ani │ │135.0│5.90│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │2 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│1 an │1 lună│77.54 │2.89│3 ani │9 luni│102.53│4.40│6 ani │5 luni│120.20│5.20│9 ani │1 lună│135.4│5.92│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │5 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│1 an │2 luni│78.58 │2.96│3 ani │10 │103.13│4.43│6 ani │6 luni│120.70│5.23│9 ani │2 luni│135.8│5.94│
│ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │8 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│1 an │3 luni│79.63 │3.03│3 ani │11 │103.73│4.47│6 ani │7 luni│121.21│5.25│9 ani │3 luni│136.3│5.97│
│ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │2 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│1 an │4 luni│80.67 │3.09│4 ani │ │104.34│4.50│6 ani │8 luni│121.72│5.27│9 ani │4 luni│136.7│5.99│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │5 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│1 an │5 luni│81.71 │3.16│4 ani │1 lună│104.90│4.52│6 ani │9 luni│122.22│5.29│9 ani │5 luni│137.1│6.02│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │8 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│1 an │6 luni│82.76 │3.23│4 ani │2 luni│105.47│4.54│6 ani │10 │122.73│5.31│9 ani │6 luni│137.6│6.04│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │2 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│1 an │7 luni│83.66 │3.29│4 ani │3 luni│106.03│4.56│6 ani │11 │123.24│5.34│9 ani │7 luni│138.0│6.07│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │5 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│1 an │8 luni│84.57 │3.35│4 ani │4 luni│106.59│4.58│7 ani │ │123.74│5.36│9 ani │8 luni│138.4│6.09│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │8 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│1 an │9 luni│85.47 │3.41│4 ani │5 luni│107.16│4.60│7 ani │1 lună│124.23│5.38│9 ani │9 luni│138.9│6.11│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │2 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│1 an │10 │86.38 │3.48│4 ani │6 luni│107.72│4.62│7 ani │2 luni│124.71│5.41│9 ani │10 │139.3│6.14│
│ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │5 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│1 an │11 │87.28 │3.54│4 ani │7 luni│108.29│4.64│7 ani │3 luni│125.19│5.43│9 ani │11 │139.7│6.16│
│ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │8 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│2 ani │ │88.19 │3.60│4 ani │8 luni│108.85│4.66│7 ani │4 luni│125.67│5.45│10 ani│ │140.2│6.19│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │2 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│2 ani │1 lună│88.93 │3.64│4 ani │9 luni│109.42│4.68│7 ani │5 luni│126.15│5.48│10 ani│1 lună│140.6│6.22│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │4 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│2 ani │2 luni│89.68 │3.68│4 ani │10 │109.98│4.70│7 ani │6 luni│126.63│5.50│10 ani│2 luni│141.0│6.25│
│ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │7 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│2 ani │3 luni│90.42 │3.73│4 ani │11 │110.55│4.72│7 ani │7 luni│127.11│5.52│10 ani│3 luni│141.5│6.28│
│ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │0 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│2 ani │4 luni│91.16 │3.77│5 ani │ │111.11│4.74│7 ani │8 luni│127.59│5.55│10 ani│4 luni│141.9│6.31│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │3 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│2 ani │5 luni│91.90 │3.81│5 ani │1 lună│111.66│4.77│7 ani │9 luni│128.07│5.57│10 ani│5 luni│142.3│6.34│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │5 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│2 ani │6 luni│92.65 │3.85│5 ani │2 luni│112.20│4.80│7 ani │10 │128.55│5.59│10 ani│6 luni│142.7│6.37│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │8 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│2 ani │7 luni│93.39 │3.89│5 ani │3 luni│112.75│4.83│7 ani │11 │129.03│5.62│10 ani│7 luni│143.2│6.40│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │1 │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│Băieţi│Vârsta│Medie │DS │Băieţi│Vârsta│Medie │DS │Băieţi│Vârsta│Medie │DS │ │ │ │ │
│ │ │(cm) │(cm)│ │ │(cm) │(cm)│ │ │(cm) │(cm)│ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│10 ani│8 luni│143.64│6.43│13 ani│4 luni│160.58│8.12│16 ani│ │174.77│7.06│ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│10 ani│9 luni│144.0 │6.46│13 ani│5 luni│161.19│8.15│16 ani│1 lună│174.90│7.03│ │ │ │ │
│ │ │6 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│10 ani│10 │144.4 │6.49│13 ani│6 luni│161.80│8.17│16 ani│2 luni│175.03│6.99│ │ │ │ │
│ │luni │9 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│10 ani│11 │144.9 │6.52│13 ani│7 luni│162.41│8.19│16 ani│3 luni│175.17│6.96│ │ │ │ │
│ │luni │2 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│11 ani│ │145.3 │6.55│13 ani│8 luni│163.02│8.22│16 ani│4 luni│175.30│6.92│ │ │ │ │
│ │ │5 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│11 ani│1 lună│145.8 │6.60│13 ani│9 luni│163.63│8.24│16 ani│5 luni│175.43│6.89│ │ │ │ │
│ │ │4 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│11 ani│2 luni│146.3 │6.65│13 ani│10 │164.24│8.27│16 ani│6 luni│175.57│6.85│ │ │ │ │
│ │ │3 │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│11 ani│3 luni│146.8 │6.70│13 ani│11 │164.85│8.29│16 ani│7 luni│175.70│6.81│ │ │ │ │
│ │ │2 │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│11 ani│4 luni│147.3 │6.76│14 ani│ │165.46│8.32│16 ani│8 luni│175.83│6.78│ │ │ │ │
│ │ │1 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│11 ani│5 luni│147.8 │6.81│14 ani│1 lună│165.95│8.28│16 ani│9 luni│175.97│6.74│ │ │ │ │
│ │ │0 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│11 ani│6 luni│148.2 │6.86│14 ani│2 luni│166.44│8.24│16 ani│10 │176.10│6.71│ │ │ │ │
│ │ │9 │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│11 ani│7 luni│148.7 │6.91│14 ani│3 luni│166.93│8.20│16 ani│11 │176.23│6.67│ │ │ │ │
│ │ │9 │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│11 ani│8 luni│149.2 │6.96│14 ani│4 luni│167.41│8.16│17 ani│ │176.37│6.64│ │ │ │ │
│ │ │8 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│11 ani│9 luni│149.7 │7.01│14 ani│5 luni│167.90│8.12│17 ani│1 lună│176.43│6.63│ │ │ │ │
│ │ │7 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│11 ani│10 │150.2 │7.06│14 ani│6 luni│168.39│8.08│17 ani│2 luni│176.49│6.61│ │ │ │ │
│ │luni │6 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│11 ani│11 │150.7 │7.11│14 ani│7 luni│168.88│8.05│17 ani│3 luni│176.55│6.60│ │ │ │ │
│ │luni │5 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│12 ani│ │151.2 │7.16│14 ani│8 luni│169.37│8.01│17 ani│4 luni│176.62│6.59│ │ │ │ │
│ │ │4 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│12 ani│1 lună│151.8 │7.23│14 ani│9 luni│169.86│7.97│17 ani│5 luni│176.68│6.58│ │ │ │ │
│ │ │2 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│12 ani│2 luni│152.3 │7.31│14 ani│10 │170.35│7.93│17 ani│6 luni│176.74│6.57│ │ │ │ │
│ │ │9 │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│12 ani│3 luni│152.9 │7.38│14 ani│11 │170.84│7.89│17 ani│7 luni│176.81│6.56│ │ │ │ │
│ │ │7 │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│12 ani│4 luni│153.5 │7.45│15 ani│ │171.33│7.85│17 ani│8 luni│176.87│6.54│ │ │ │ │
│ │ │4 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│12 ani│5 luni│154.1 │7.52│15 ani│1 lună│171.61│7.79│17 ani│9 luni│176.93│6.53│ │ │ │ │
│ │ │2 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│12 ani│6 luni│154.6 │7.59│15 ani│2 luni│171.90│7.72│17 ani│10 │176.99│6.52│ │ │ │ │
│ │ │9 │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│12 ani│7 luni│155.2 │7.66│15 ani│3 luni│172.19│7.65│17 ani│11 │177.06│6.51│ │ │ │ │
│ │ │7 │ │ │ │ │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│12 ani│8 luni│155.8 │7.74│15 ani│4 luni│172.47│7.59│18 ani│ │177.12│6.50│ │ │ │ │
│ │ │4 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│12 ani│9 luni│156.4 │7.81│15 ani│5 luni│172.76│7.52│ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │2 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│12 ani│10 │156.9 │7.88│15 ani│6 luni│173.05│7.46│ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │luni │9 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│12 ani│11 │157.5 │7.95│15 ani│7 luni│173.33│7.39│ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │luni │7 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│13 ani│ │158.1 │8.02│15 ani│8 luni│173.62│7.33│ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │4 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│13 ani│1 lună│158.7 │8.05│15 ani│9 luni│173.91│7.26│ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │5 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│13 ani│2 luni│159.3 │8.07│15 ani│10 │174.19│7.19│ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │6 │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼──────┼────┼──────┼──────┼─────┼────┤
│13 ani│3 luni│159.9 │8.10│15 ani│11 │174.48│7.13│ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │7 │ │ │luni │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
└──────┴──────┴──────┴────┴──────┴──────┴──────┴────┴──────┴──────┴──────┴────┴──────┴──────┴─────┴────┘


    ANEXA 5

        Teste de stimulare a secreţiei de GH

┌────────────┬───────────────┬─────────────┬──────────────┬─────────────┐
│Test │Doza │Metoda │Orar recoltare│Observaţii │
│ │ │ │(min) │ │
├────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │ │Administrare │ │Administrarea│
│ │ │în perfuzie │ │GH-RH │
│ │ │(soluţie │ │determină │
│ │- Arginină 0,5 │salină 10%, │ │flush facial │
│Arginină │g/KgC în piv de│30 g în 300 │0-30-60-90-120│în │
│hidroclorid-│30 min │ml), în 30 │150 │majoritatea │
│GHRH │- GHRH │min │ │cazurilor │
│ │ │1 mcg/kg │ │Greaţă, │
│ │ │(doza maximă │ │parestezii, │
│ │ │100 mcg) inj │ │afectarea │
│ │ │i.v bolus │ │gustului │
├────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │0,03 mg/kgc, │ │ │Greţuri, │
│Glucagon │maxim 1 mg - │Administrare │0-60-120-150 │vărsături, │
│ │intramuscular │nediluat │180 │crampe │
│ │ │ │ │abdominale │
├────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │Risc de │
│ │ │ │ │convulsii, │
│ │ │- se │ │comă │
│ │ │recomandă │ │hipoglicemică│
│ │ │abord venos │ │Validarea │
│ │ │permanent │ │testului cu │
│ │ │prin linie │ │documentarea │
│ │ │i.v cu ser │ │hipoglicemiei│
│ │ │fiziologic │ │(scăderea sub│
│ │ │-se recomandă│ │40 mg/dl (2,2│
│ │0.05 - 0.2 U/ │monitorizarea│ │mmol/l) sau │
│ │kgc │glicemiei cu │ │cu 50% faţă │
│ │individualizată│glucometru la│ │de valoarea │
│ │în funcţie de │fiecare │0-15-30-45- │iniţială) │
│Insulina │vârstă, IMC, │moment de │6090 │este necesară│
│ │status │recoltare sau│ │doar în cazul│
│ │pubertar, │dacă │ │lipsei de │
│ │reactivitate │pacientul │ │răspuns a GH │
│ │ │este │ │Hipoglicemia │
│ │ │simptomatic │ │persistentă │
│ │ │- la semne │ │şi cu │
│ │ │clinice de │ │afectarea │
│ │ │hipoglicemie │ │stării de │
│ │ │se poate │ │conştientă se│
│ │ │administra │ │va corecta cu│
│ │ │gustare de │ │glucoză 10% │
│ │ │carbohidraţi │ │(nu 33%) │
│ │ │ │ │administrată │
│ │ │ │ │i.v │
├────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │Poate cauza │
│ │ │ │ │disgeuzie. Se│
│ │ │ │ │recomanda │
│ │ │Soluţia orală│ │efectuarea │
│ │ │se │ │EKG si │
│Macimorelin │0.5 mg/kgcorp │administrează│30-45-60-90 │întreruperea │
│ │ │în 30 de │ │medicaţiei ce│
│ │ │minute │ │poate │
│ │ │ │ │determina │
│ │ │ │ │prelungirea │
│ │ │ │ │QT. │
└────────────┴───────────────┴─────────────┴──────────────┴─────────────┘

"

    5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 188 cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 188 cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUM
    I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII
    - Mielomul multiplu (MM)
    II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC
    - În combinaţie cu daratumumab şi dexametazonă, cu lenalidomidă şi dexametazonă, şi respectiv în combinaţie numai dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat anterior cel puţin o linie terapeutică.
    – Indicat în combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN actualizate
    III. CRITERII DE EXCLUDERE
    - hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
    – sarcină şi alăptarea
    IV. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE DOZA DE ADMINISTRAT
    - se calculează pe suprafaţa corporală până la maxim 2,2 mp;
    – pacienţii cu o suprafaţă corporală mai mare de 2,2 mp vor primi doza calculată pentru 2,2 mp; nu se ajustează doza pentru modificări ale greutăţii mai mici sau egale cu 20%.
        Carfilzomibum în combinaţie cu daratumumab şi cu dexametazonă
        Un ciclul terapeutic are 28 zile.
        Carfilzomib:
    - PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16);
        urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28).
    – Se începe cu o doză de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se creşte în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/mp (maxim = 123 mg)
    – Începând cu ciclul 2 de tratament, se administrează 56 mg/mp pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu
        Daratumumab:
    - Daratumumab se administrează intravenos în doză de 16 mg/kg greutate corporală reală; cu o doză
    – fracţionată de 8 mg/kg în zilele 1 şi 2 ale ciclului 1 de tratament. Ulterior, daratumumab
    – se administrează în doză de 16 mg/kg o dată pe săptămână în zilele 8, 15 şi 22 ale ciclului 1 de tratament
    – şi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclului 2 de tratament, apoi o dată la 2 săptămâni timp de 4 cicluri de
    – tratament (ciclurile 3 - 6 de tratament) şi, apoi, o dată la 4 săptămâni în ciclurile rămase sau până la
    – progresia bolii.
    – Alternativ, daratumumab poate fi administrat subcutanat în doză de 1800 mg în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclului 1 de tratament şi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclului 2 de tratament, apoi o dată la 2 săptămâni timp de 4 cicluri de tratament (ciclurile 3 6 de tratament) şi, apoi, o dată la 4 săptămâni în ciclurile rămase sau până la progresia bolii
        În zilele în care se administrează mai mult de unul dintre aceste medicamente, ordinea recomandată de administrare este următoarea: dexametazonă, medicamente pre-perfuzie pentru daratumumab, carfilzomib, daratumumab şi medicamente post-perfuzie pentru daratumumab
        Dexametazona:
    - 40 mg oral sau intravenos în zilele: 1,8,15,22 ale ciclului de 28 zile.
    – Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib
        Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicităţi inacceptabile.
        Carfilzomibum în combinaţie cu lenalidomidă şi cu dexametazonă
        Un ciclul terapeutic are 28 zile.
        Carfilzomib:
    - PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16);
        urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28) .
    – Se începe cu o doză de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se creşte în ziua 8 a ciclului 1 la 27 mg/mp (maxim = 60 mg). * Alternativ carfilzomib se poate administra săptămânal în doza de 56 mg/mp (maxim 123 mg)
    – În ciclurile 2-12 de tratament, se administrează 27 mg/mp pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu
    – Începând cu ciclul 13 de tratament, dozele de carfilzomib din ziua 8 şi 9 nu se mai administrează
        Lenalidomida:
    - se administrează în doză de 25 mg pe cale orală, în zilele 1-21
    – Se va avea în vedere reducerea în funcţie de necesităţi a dozei iniţiale de lenalidomidă conform recomandărilor din varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă, de exemplu în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală la începutul tratamentului
        Dexametazona:
    - 40 mg oral sau intravenos în zilele: 1, 8, 15, 22 ale ciclului de 28 zile.
    – Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib
        Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicităţi inacceptabile. Tratamentul cu Carfilzomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru o perioadă mai mare de 18 cicluri trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc.
        Carfilzomibum în combinaţie cu dexametazonă
        Un ciclul terapeutic are 28 zile.
        Carfilzomib:
    - PEV 30 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16);
        urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28).
    – Se începe cu o doza de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se creşte în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/mp (maxim = 123 mg). *Alternativ carfilzomib se poate administra săptămânal în doza de 70 mg/mp (maxim 154 mg)
        Dexametazona:
    - 20 mg oral sau intravenos în zilele: 1+2, 8+9, 15+16, 22+23 ale ciclului de 28 zile.
    – Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib.
        Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicităţi inacceptabile.
        Tratament complementar:
    - Profilaxie antivirală - pentru reducerea riscului reactivării herpes zoster
    – Se recomandă profilaxia antitrombotica - după evaluarea riscurilor şi în funcţie de statusul pacientului
    – Hidratare şi monitorizare hidro-electrolitică
        Hidratare adecvată înainte de administrarea dozei în cazul ciclului 1 de tratament, în special la pacienţii cu risc crescut de sindrom de liză tumorală sau toxicitate renală.
        ● Se recomandă hidratare atât oral (30 ml/kg/zi timp de 48 ore înainte de ziua 1 din ciclul 1) cât şi intravenos (250-500 ml de lichide adecvate înainte de administrarea fiecărei doze din ciclul 1)
        ● Se administrează suplimentar 250-500ml de lichide intravenoase, după necesităţi, după administrarea carfilzomibului în ciclul 1.
        Hidratarea orală şi/sau intravenoasă trebuie continuată, în funcţie de necesităţi, în ciclurile subsecvente.
        Toţi pacienţii se monitorizează pentru evitarea încărcării hidrice; volumul total al fluidelor administrate se ajustează în funcţie de starea clinică la pacienţii cu insuficienţă cardiacă la momentul începerii tratamentului sau la care există riscul apariţiei insuficienţei cardiace
        Nivelele potasiului seric trebuie monitorizate lunar, sau mai frecvent în funcţie de:
        ● datele clinice
        ● nivelele măsurate înaintea începerii tratamentului
        ● terapia concomitentă utilizată
        ● comorbidităţi
        MODIFICăRI DE DOZĂ.
        Poate fi necesară reducerea sau întreruperea dozei, în funcţie de gradul reacţiilor adverse apărute pe parcursul terapiei hematologice sau nonhematologice.

┌────────────────┬─────────────────────┐
│Toxicitate │Măsură recomandată │
│hematologică │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │• Se întrerupe │
│ │administrarea - Dacă │
│ │nivelul revine la ≥ │
│ │0,5 x 10^9/l, se │
│ │continuă cu aceeaşi │
│ │doză │
│• Număr absolut │• Pentru scăderi │
│de neutrofile < │ulterioare < 0,5 x 10│
│0,5 x 10^9/l │^9/l, se respectă │
│(vezi pct. 4.4) │recomandările │
│ │anterioare şi se are │
│ │în vedere următoarea │
│ │doză mai mică pentru │
│ │reiniţierea │
│ │tratamentului cu │
│ │carfilzomiba │
├────────────────┼─────────────────────┤
│• Neutropenie │ │
│febrilă │ │
│• Număr absolut │• Se întrerupe │
│de neutrofile < │administrarea │
│0,5 x 10^9/l şi │• Dacă numărul │
│temperatura │absolut de neutrofile│
│corporală │revine la nivelul │
│măsurată la │iniţial şi dacă febra│
│nivel bucal > │dispare, se reia │
│38,5°C sau două │tratamentul cu │
│măsurători │aceeaşi doză │
│consecutive > │ │
│38,0°C pe durata│ │
│a 2 ore │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │• Se întrerupe │
│ │administrarea - Dacă │
│ │nivelul revine ≥ 10 x│
│ │10^9/l şi/sau │
│ │sângerarea este │
│• Număr de │controlată se │
│trombocite < 10 │continuă cu aceeaşi │
│x 10^9/l sau │doză │
│semne de │• Pentru scăderi │
│sângerare cu │ulterioare < 10 x 10^│
│trombocitopenie │9/l, se respectă │
│(vezi pct. 4.4) │recomandările │
│ │anterioare şi se are │
│ │în vedere următoarea │
│ │doză mai mică pentru │
│ │reiniţierea │
│ │tratamentului cu │
│ │carfilzomib │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Toxicitate │ │
│nehematologică │Măsură recomandată │
│(renală) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │• Se întrerupe │
│ │administrarea şi se │
│ │continuă │
│ │monitorizarea │
│• Nivel al │funcţiei renale │
│creatininei │(creatinina serică │
│serice ≥ 2 x │sau clearance al │
│nivelul iniţial │creatininei) - │
│sau │Tratamentul cu │
│• Clearance al │carfilzomib se reia │
│creatininei < 15│când îmbunătăţirea │
│ml/min (sau │funcţiei renale │
│clearance-ul │atinge un nivel în │
│creatininei │limita a 25% faţă de │
│scade ≤ 50% faţă│iniţial; se │
│de nivelul │reiniţiază │
│iniţial) sau │tratamentul cu │
│necesitatea │următoarea doză mai │
│iniţierii │micăa │
│dializei (vezi │• La pacienţii │
│pct. 4.4) │dializaţi trataţi cu │
│ │Kyprolis, doza │
│ │trebuie administrată │
│ │după efectuarea │
│ │dializei │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Alte tipuri de │ │
│toxicitate │Măsură recomandată │
│nehematologică │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │• Se opreşte │
│ │tratamentul până la │
│• Toate │remisiunea acestora │
│celelalte tipuri│sau până la revenirea│
│de toxicitate │la nivelul iniţial │
│nehematologică │• Se are în vedere │
│de grad 3 sau 4 │reiniţierea │
│(vezi pct. 4.4) │următorului tratament│
│ │planificat cu │
│ │următoarea doză mai │
│ │mica^a │
└────────────────┴─────────────────────┘

        Treptele de reducere a Carfilzomibum:

┌─────────────┬───────────┬────────┬────────┬────────┐
│ │Doză de │Prima │A doua │A treia │
│Regim │carfilzomib│reducere│reducere│reducere│
│ │ │de doză │de doză │de doză │
├─────────────┼───────────┼────────┼────────┼────────┤
│Carfilzomibum│ │ │ │ │
│+ daratumumab│56 mg/mp │45 mg/mp│36 mg/mp│27 mg/mp│
│+ │ │ │ │ │
│dexametazona │ │ │ │ │
├─────────────┼───────────┼────────┼────────┼────────┤
│Carfilzomibum│ │ │ │ │
│+ │ │ │ │ │
│lenalidomida │27 mg/mp │20 mg/mp│15 mg/mp│ │
│+ │ │ │ │ │
│dexametazona │ │ │ │ │
├─────────────┼───────────┼────────┼────────┼────────┤
│Carfilzomibum│ │ │ │ │
│+ │ │ │ │ │
│lenalidomida │ │ │ │27 mg/ │
│+ │56 mg/mp │45 mg/mp│36 mg/mp│mpa │
│dexametazona │ │ │ │ │
│(administrare│ │ │ │ │
│săptămânală) │ │ │ │ │
├─────────────┼───────────┼────────┼────────┼────────┤
│Carfilzomibum│ │ │ │27 mg/ │
│+ │56 mg/mp │45 mg/mp│36 mg/mp│mpa │
│dexametazona │ │ │ │ │
├─────────────┼───────────┼────────┼────────┼────────┤
│Carfilzomibum│ │ │ │ │
│+ │ │ │ │ │
│dexametazona │70 mg/mp │56 mg/mp│45 mg/mp│36 mg/mp│
│(administrare│ │ │ │ │
│săptămânală) │ │ │ │ │
└─────────────┴───────────┴────────┴────────┴────────┘


        Durata perfuziei cu carfilzomibum rămâne neschimbată pe perioada reducerii dozei. Dacă simptomatologia nu se rezolva, carfilzomibul se întrerupe.
    V. MONITORIZARE
        La iniţierea terapiei şi periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului):
    - criteriile IMWG de evaluare a bolii
    – examen clinic
    – electrocardiograma; consult cardio-vascular (dacă se impune)
    – hemoleucograma completă
    – coagulogramă
    – probe hepatice (transaminaze, bilirubina)
    – probe renale
    – electroliţi
        PRECAUŢII ŞI ATENŢIONĂRI:
        ● afecţiuni cardiace
    - pacienţii cu semne/simptome de insuficienta cardiacă cls III/IV NYHA, cu istoric recent de infarct miocardic (în ultimele 4 luni), şi pacienţii cu angină sau aritmii necontrolate trebuiesc evaluaţi cardiologic înaintea începerii tratamentului pentru optimizarea statusului (atenţie particulară pe tensiunea arterială şi managementul lichidelor); ulterior, trebuiesc trataţi cu grijă, rămânând sub strictă observaţie.
    – riscul de insuficienţă cardiacă este mai mare la pacienţii peste 75 ani
    – se opreşte carfilzomibum în cazul evenimentelor adverse gr 3 şi 4 până la recuperare; se reia cu o doză redusă în funcţie de evaluarea risc/beneficiu
        ● nu se poate exclude prelungirea intervalului QT
        ● tromboembolismul venos - pacienţii cu risc sau cu antecedente trebuiesc atent monitorizaţi; tromboprofilaxie
        ● toxicitate hepatică şi renală - evaluare iniţială şi monitorizare ulterioară a probelor hepatice şi renală
        ● metode contraceptive pentru femeile la vârsta fertilă
        REACŢII ADVERSE:
    - toxicitate cardiacă: insuficienţă cardiacă; infarct miocardic; ischemie miocardică; hipertensiune arterială
    – toxicitate pulmonară: dispnee; hipertensiune pulmonară; infecţii
    – toxicitatea renală: insuficienţă renală acută
    – toxicitate hepatică
    – toxicitate hematologică: trombocitopenie şi hemoragii
    – evenimente tromboembolice venoase
    – sindrom de liză tumorală
    – reacţii alergice legate de perfuzie
        CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE
        Definiţia răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel nr.1):
        Tabel nr. 1

┌──────────────┬───────────────────────┐
│Subcategorie │Criterii de răspuns │
│de răspuns │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR plus ASO-PCR │
│CR molecular │negative, sensibilitate│
│ │10^-5 │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR strict plus │
│ │Absenţa PC cu aberaţii │
│ │fenotipice (clonale) la│
│ │nivelul MO, după │
│CR │analiza unui număr │
│imunofenotipic│total minim de 1 milion│
│ │de celule medulare prin│
│ │citometrie de flux │
│ │multiparametric (cu > 4│
│ │culori) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR conform definiţiei │
│ │de mai jos plus Raport │
│ │normal al FLC şi │
│CR strict │Absenţa PC clonale, │
│(sCR) │evaluate prin │
│ │imunohistochimie sau │
│ │citometrie de flux cu 2│
│ │- 4 culori │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Rezultate negative la │
│ │testul de imunofixare │
│ │în ser şi urină şi │
│CR │Dispariţia oricăror │
│ │plasmocitoame de la │
│ │nivelul ţesuturilor moi│
│ │şi │
│ │:: 5% PC în MO │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Proteina M decelabilă │
│ │prin imunofixare în ser│
│ │şi urină, dar nu prin │
│ │electroforeză sau │
│VGPR │Reducere de cel puţin │
│ │90% a nivelurilor │
│ │serice de protein M │
│ │plus Protein M urinară │
│ │< 100 mg/24 ore │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Reducere ≥ a proteinei │
│ │M serice şi reducerea │
│ │proteinei M urinare din│
│ │24 ore cu ≥ 90% sau │
│ │până la < 200 mg în 24 │
│ │ore │
│ │Dacă proteina M serică │
│ │şi urinară nu sunt │
│ │decelabile este │
│ │necesară o reducere ≥ │
│ │50% a diferenţei dintre│
│ │nivelurile FLC │
│ │implicate şi cele │
│ │neimplicate, în locul │
│ │criteriilor care │
│ │reflectă statusul │
│ │proteinei M. │
│PR │Dacă proteina M serică │
│ │şi urinară nu sunt │
│ │decelabile, iar testul │
│ │lanţurilor uşoare │
│ │libere este │
│ │nedecelabil, o reducere│
│ │≥50% a PC este necesară│
│ │în locul proteinei M, │
│ │dacă procentul iniţial │
│ │al PC din MO a fost ≥ │
│ │30% │
│ │Pe lângă criteriile │
│ │enumerate mai sus, este│
│ │necesară o reducere │
│ │≥ 50% a dimensiunilor │
│ │plasmocitoamelor de la │
│ │nivelul ţesuturilor │
│ │moi, dacă acestea au │
│ │fost iniţial prezente. │
└──────────────┴───────────────────────┘

        PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial; ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere.
    VI. PRESCRIPTORI
    - Medici specialişti/primari hematologi
    – Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog."

    6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 207 cod (L047E): DCI TRIPTORELINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 207 cod (L047E): DCI TRIPTORELINUM
    A. PUBERTATE PRECOCE
        Pubertatea precoce se defineşte prin apariţia semnelor de dezvoltare pubertară la o vârstă mai mică cu 2 DS decât vârsta medie de intrare în pubertate; semnele clinice sugestive pentru debutul pubertar sunt: stadiul B2 (Tanner) la fete, stadiul G2 (testiculi cu dimensiuni mai mari de 2,5 cm diametru longitudinal) la băieţi şi/sau apariţia pilozităţii puboaxilare P2 la ambele sexe.
        Deşi la o privire superficială instalarea precoce a pubertăţii nu pare a avea impacte majore asupra stării de sănătate, instalarea precoce a pubertăţii se asociază cu o talie finală adultă mică, cu un impact psihologic negativ asupra fetiţelor menstruate la vârste mici şi, se pare, cu un risc mai mare de dezvoltare a neoplasmului mamar.
        Pubertatea precoce se însoţeşte de o accelerare a vitezei de creştere (caracteristică pubertară), dar de închiderea prematură a cartilajelor de creştere, astfel încât talia adultă finală va fi mai mică decât talia ţintă genetic. O serie de studii observaţionale au descris o talie medie de 152 cm în cazul fetelor şi de 156 cm în cazul băieţilor cu pubertate precoce, ceea ce corespunde unei diferenţe de înălţime faţă de media populaţională de 10 cm în cazul sexului feminin şi de 20 cm în cazul sexului masculin (Bar şi colab 1995, Kauli şi colab., 1997).
        Pubertatea precoce adevărată se defineşte ca fiind apariţia semnelor de dezvoltare pubertară ca urmare a activării gonadostatului hipotalamic, cu creşterea eliberării pulsatile de GnRH ("gonadotropin releasing hormon") şi consecutiv creşterea secreţiei de LH şi FSH.
        La sexul feminin cea mai frecventă este pubertatea precoce adevărată idiopatică, a cărei etiologie este necunoscută; în cazul băieţilor pubertatea precoce adevărată se datorează mai ales unor cauze tumorale hipotalamo-hipofizare.
        Tratamentul de elecţie al pubertăţii precoce adevărate este cu superagonişti de GnRH, care determină scăderea eliberării pulsatile hipofizare de LH şi FSH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH.
        Tratamentul se adresează îndeosebi pubertăţii precoce adevărate idiopatice, dar şi pubertăţii precoce adevărate secundare pseudopubertăţii precoce din sindroamele adrenogenitale congenitale. De asemeni se adresează şi pubertăţii precoce datorate hamartomului de tuber cinereum (anomalie congenitală SNC), precum şi pubertăţilor precoce determinate de cauze organice cerebrale, numai dacă după rezolvarea etiologică procesul de maturizare precoce persistă.
        Eficienţa tratamentului asupra vitezei de creştere, a maturizării osoase (apreciate prin radiografia de carp mână nondominantă) şi asupra taliei finale este cu atât mai mare cu cât tratamentul este iniţiat mai rapid.
    I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelin
    1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu triptorelin
    A. Pacientul prezintă diagnostic clinic şi paraclinic de pubertate precoce adevărată idiopatică stabilit astfel:
    a) Criterii clinice:
    a1. vârsta mai mică de 8 ani la sexul feminin şi 9 ani la sexul masculin;
    - accelerarea vitezei de creştere (> 6 cm/an) remarcată de părinţi sau de medicul pediatru ori medicul de familie;
    – progresia rapidă (în mai puţin de 6 luni) de la un stadiu pubertar la altul;
    – apariţia semnelor clinice de debut pubertar: telarha la sexul feminin/creşterea dimensiunilor testiculilor (diametru longitudinal peste 2,5 cm sau volum testicular peste 3-4 ml)/adrenarha la ambele sexe;
    – talie superioară vârstei cronologice.
    a2. pubertatea precoce idiopatică centrală cu debut de graniţă (vârsta 8 - 9 ani la sexul feminin şi respectiv 9 - 10 ani la sexul masculin) beneficiază de tratament dacă (este suficient un singur criteriu):
    - au vârsta osoasă ≤ 12 ani şi talia adultă predictată < 2 DS faţă de talia lor ţintă genetic; sau
    – asociază progresia rapidă a semnelor de pubertate (un stadiu de dezvoltare pubertară în 6 luni);
        sau
    – asociază patologie neuropsihică; sau
    – se estimează dezvoltarea de complicaţii/comorbidităţi la vârsta adultă
    b) Criterii paraclinice:
    - vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an;
    – test la superagonist de GnRH solubil (triptorelin solubil) sugestiv pentru un debut pubertar adevărat (LH la 4 ore de la administrare triptorelin solubil 100 μg/m^2sc > 5 ± 0,5 mUI/ml, E2 la 24 ore de la administrarea triptorelin solubil ≥ 70 ± 10 pg/ml)
    – volum uterin apreciat prin ecografia utero-ovariană ≥ 1,8 ml şi/sau identificarea ecografică a endometrului diferenţiat;
    – aspect al ovarelor la ecografia utero-ovariană sugestiv pentru debutul pubertar (ovare simetrice, volum mediu ovarian ≥ 1,9 ml şi aspect multifolicular al ovarelor);
    – dacă determinările serice hormonale bazale evidenţiază LH ≥ 1 mUI/ml şi/sau estradiol ≥ 30 pg/ml*) nu se mai impune efectuarea testului la triptorelin solubil (*) o valoare a estradiolului ≥ 30 pg/ml cu valori supresate ale gonadotropilor sugerează pubertate precoce periferică care se va evalua suplimentar şi care nu beneficiază per primam de terapie cu superagonişti de GnRH).
        N.B. Dintre criteriile paraclinice cea mai mare pondere diagnostică o are profilul hormonal.
    B. Sunt excluşi de la tratamentul cu triptorelin pacienţii care prezintă pubertate precoce adevărată de cauză tumorală, înainte de rezolvarea etiologică sau pacienţii cu pseudopubertate precoce; fac excepţie pacienţii care dezvoltă pubertate precoce adevărată secundar activităţii gonadice independente, caz în care se va asocia terapia cu triptorelin la terapia specifică a pseudopubertăţii precoce adevărate. De asemeni se exclud pacienţii a căror vârstă osoasă depăşeşte 12,5 - 13 ani la momentul diagnosticării.
    2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu triptorelin (evaluări nu mai vechi de 3 luni):
        Caracteristici clinice de pubertate precoce, certificate de:
    a. vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an
    b. niveluri plasmatice crescute de LH, FSH, estradiol/testosteron plasmatic bazal sau după stimulare cu Triptorelin solubil
    c. aspect ecografic pelvin sugestiv pentru debutul pubertar (sex feminin).
    3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu triptorelin:
    - Biochimie generală: glicemie, transaminaze, uree, creatinină
    – Dozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene, suprarenale sau hipofizare atunci când contextul clinic o impune.
    – Imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale.
    II. Criterii de prioritizare pentru protocolul de tratament cu triptorelin la pacienţii cu pubertate precoce adevărată
        Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de:
    A. Criterii clinice:
    - vârstă - cu cât vârsta este mai mică şi tratamentul este mai precoce, cu atât eficienţa este mai mare, câştigul taliei finale fiind mai important;
    – gradul de progresie a maturizării - se vor trata de elecţie copiii care trec dintr-un stadiu pubertar în următorul în mai puţin de 3 luni;
    – gradul dezvoltării pubertare Tanner;
    – talia estimată - cu cât aceasta este mai redusă, indicaţia de tratament este mai puternică.
    B. Criterii paraclinice:
    - nivele de FSH, LH estradiol plasmatic/testosteron plasmatic bazale sugestive pentru debut pubertar sau răspuns amplu la testele de stimulare cu triptorelin solubil;
    – diferenţierea endometrului la ecografia utero-ovariană
    – avans rapid al vârstei osoase.
    III. Schema terapeutică a pacientului cu pubertate precoce adevărată în tratament cu triptorelin
        Terapia cu Triptorelin se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Protocolul terapeutic cu Triptorelin.
        Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze aparţinătorii asupra eficacităţii, a reacţiilor adverse şi a vizitelor periodice pentru administrarea şi monitorizarea tratamentului. Tratamentul se iniţiază şi se controlează doar în centrele specializate în tratarea şi monitorizarea acestei afecţiuni.
        Preparatul de 3,75 mg se va administra intramuscular profund la intervale de 26 - 28 zile în dozele menţionate în prospect (medicul evaluator va dispune manipularea dozelor nu doar în funcţie de greutate, ci şi de supresibilitatea axului gonadotrop-gonadal).
        Preparatul de 11.25 mg se va utiliza la copiii cu greutatea peste 20 kg şi se va administra intramuscular profund la 3 luni.
    IV. Criteriile de evaluare a eficacităţii terapeutice urmărite în monitorizarea pacienţilor din protocolul terapeutic cu triptorelin
        Evaluările şi reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor vor fi efectuate de un medic în specialitatea endocrinologie dintr-o unitate sanitară cu paturi numit mai jos medic evaluator.
    1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
        La interval de 6 luni
    2. Criterii de eficacitate terapeutică:
    A. Criterii de control terapeutic optim:
    - Simptomatologie şi semne clinice controlate: încetinirea vitezei de creştere, stagnarea sau chiar regresia semnelor pubertare
    – Încetinirea procesului de maturizare osoasă
    – LH şi estradiol/testosteron plasmatic bazale în limite prepubertare
    – Aspect involuat la ecografia utero-ovariană
    – Îmbunătăţirea prognosticului de creştere
    B. Criterii de control terapeutic satisfăcător:
    - Simptomatologie şi semne clinice controlate
    – LH, FSH şi estradiol/testosteron plasmatic bazale - valori prepubertare
    – Aspect involuat la ecografia utero-ovariană
    – Menţinerea prognosticului de creştere nefavorabil
    3. Criterii de ineficienţă terapeutică (necesită reevaluarea frecvenţei de administrare):
    - Simptomatologie evolutivă
    – Avansarea vârstei osoase
    – Valori ale FSH, LH şi estradiol/testosteron plasmatic în limite pubertare
    – Prognostic de creştere nefavorabil
    4. Procedura de monitorizare a terapiei:
    a. Iniţierea terapiei cu triptorelin se va face pentru 6 luni de tratament.
    b. După 6 luni pacientul revine la evaluator pentru aprecierea eficacităţii şi monitorizare şi ciclul se repetă.
    c. Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu triptorelin sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va decide întreruperea terapiei. Decizia de întrerupere a terapiei va fi adusă şi la cunoştinţa medicilor care au continuat prescrierea, după caz.
    5. Evaluarea rezultatului terapeutic la 6 luni şi decizia de a continua sau opri acest tratament se va face cu ajutorul parametrilor de evaluare obligatorii. Reavizarea terapiei pentru următoarele 6 luni se va face în condiţiile criteriilor de eficacitate terapeutică A sau B.
    V. Criteriile de excludere (întrerupere) a tratamentului cu triptorelin al pacienţilor cu pubertate precoce (este suficient un singur criteriu)
    - Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A sau B;
    – Apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor la tratamentul cu triptorelin documentate;
    – Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare;
    – Atingerea unei vârste apropiate de vârsta medie la care se produce un debut pubertar normal.
        N.B.: întreruperea terapiei cu Triptorelin înainte de atingerea vârstei osoase de parametri pubertari (12 ani) atrage după sine evoluţia rapidă spre sudarea cartilajelor de creştere cu pierderi semnificative ale taliei finale.
    VI. Prescriptori
        Iniţierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea endocrinologie; continuarea terapiei se poate face şi de către medicul de familie, în dozele şi durata indicată de specialist în scrisoarea medicală.
    B. ENDOMETRIOZA
        Endometrioza se defineşte prin prezenţa unui ţesut asemănător endometrului (mucoasei uterine) în afara localizării sale normale, cel mai adesea în trompele uterine, ovare sau la nivelul ţesuturilor pelvine.
        Endometrioza afectează cu precădere femeile cu vârste între 25 şi 40 ani şi reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze ale infertilităţii (30 - 40% dintre pacientele cu endometrioză sunt sterile).
        Endometrioza poate fi clasificată în funcţie de severitate, în mai multe stadii (conform American Fertility Society AFS):
    - Stadiul I - Endometrioza minoră
    – Stadiul II - Endometrioza uşoară
    – Stadiul III - Endometrioza moderată
    – Stadiul IV - Endometrioza severă
        Tratamentul medical al endometriozei se poate realiza cu analogi agonişti de GnRH, de tipul triptorelinei, care determină stoparea eliberării pulsatile a FSH şi LH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH şi intrarea în repaus a ţesutului endometriozic.
    I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelină
        Criterii clinice
        în timpul menstruaţiei:
    - flux menstrual abundent (menoragie)
    – menstruaţie care durează mai mult de 8 zile
    – dismenoree (menstruaţie dureroasă) - durerea survine în general în a doua zi a menstruaţiei, apoi se agravează în mod progresiv. Crampele menstruale pot începe înainte de menstruaţie, persistă mai multe zile şi pot fi asociate cu dureri de spate sau cu dureri abdominale.
        Alte simptome survin mai rar şi apar de obicei în preajma ovulaţiei (uneori fără nicio legătură cu ciclul menstrual):
    - sângerări în afara menstruaţiei
    – dureri declanşate de schimbare poziţiei
    – dureri ale membrelor inferioare sau la nivelul vezicii
    – dureri în timpul actului sexual (dispareunie)
    – probleme urinare
        Apariţia durerilor, repetabilitatea şi caracterul lor progresiv sunt indicii ce pot duce spre diagnosticul de endometrioză.
        Criterii paraclinice
        Examinarea ultrasonografică transvaginală şi/sau RMN-ul cu protocol de endometrioza evidenţiază leziuni sugestive de endometrioza.
        Laparoscopia cu biopsie nu este obligatorie pentru stabilirea diagnosticului de endometrioză, investigaţiile imagistice menţionate şi examenul clinic pot stabili diagnosticul.
    II. Schema de tratament cu triptorelină
        Doza recomandată este de 3,75 mg triptorelin i.m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), numai după o atentă pregătire a injecţiei, fără nici o pierdere de lichid (efectuat strict conform modului de administrare). Tratamentul trebuie să înceapă în primele 5 zile ale ciclului.
        Administrarea dozei de 11.25 mg ca şi tratament poate fi o opţiune, iar tratamentul trebuie administrat pentru o perioada de cel puţin 3 luni dar fără a depăşi 6 luni (se administrează deci o fiolă i.m., maximum două fiole, a doua la 3 luni de la prima administrare).
         Durata tratamentului: aceasta depinde de gravitatea iniţială a endometriozei şi de evoluţia sub tratament a manifestărilor sale clinice (funcţionale şi anatomice). Tratamentul cu triptorelină în endometrioză poate fi urmat 3 luni până la maxim 6 luni având în vedere reacţiile adverse ale tratamentului. Nu este indicat să se înceapă un al doilea tratament cu triptorelin sau cu alţi analogi GNRH. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu triptorelină sau lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie, va decide întreruperea terapiei.
    III. Prescriptori
    Medici din specialitatea obstetrică ginecologie."

    7. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 286 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 287 cod (A16AX08): DCI TEDUGLUTIDUM cu următorul cuprins:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 287 cod (A16AX08): DCI TEDUGLUTIDUM
        Teduglutida un analog al peptidei 2 asemănătoare glucagonului (GLP-2), obţinut prin tehnologia ADN-ului recombinant pe celule de Escherichia coli.
    I. Indicaţia terapeutică
        Teduglutida este indicată în tratamentul pacienţilor cu vârsta de 1 an şi peste cu sindrom de intestin scurt (SIS). Pacienţii trebuie să fie stabili după o perioadă de adaptare intestinală după chirurgie.
    II. Criterii de includere în tratament:
        ● Pacienţi cu vârsta de 1 an şi peste cu sindrom de intestin scurt (SIS).
        ● Pacienţii trebuie să fie stabili după o perioadă de adaptare intestinală după chirurgie
        ● În cazul pacienţilor copii şi adolescenţi, înaintea iniţierii tratamentului cu teduglutidă trebuie efectuată testarea hemoragiilor oculte în materiile fecale.
        ● În cazul pacienţilor adulţi, înainte de iniţierea terapiei cu teduglutidă trebuie efectuată o colonoscopie pentru evaluarea polipilor însoţită de înlăturarea acestora.
        ● Colonoscopia/sigmoidoscopia este obligatorie în caz de hemoragii inexplicabile în scaun.
        ● Pacienţi cu sindrom de intestin scurt, după o perioadă de minim 6 luni de nutriţie parenterală
    III. Doze şi mod de administrare
        Tratamentul trebuie iniţiat doar sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratarea SIS.
        Iniţierea şi monitorizarea trebuie să fie efectuată doar după ce este rezonabil să se considere că pacientul este stabil în urma unei perioade de adaptare intestinală. Optimizarea şi stabilizarea fluidelor administrate parenteral şi suportului nutriţional trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului.
        Doze
        Copii şi adolescenţi (≥1 an)
        Doza recomandată de teduglutidă la copii şi adolescenţi (cu vârste între 1 an şi 17 ani) este de 0,05 mg/kg corp, o dată pe zi. Volumele de injecţie în funcţie de greutatea corporală la utilizarea flaconului cu concentraţia de 1,25 mg şi de 5 mg sunt prezentate în Tabelul 1. La pacienţii cu o greutate corporală >20 kg, trebuie utilizat flaconul cu concentraţia de 5 mg.
        Dacă se omite o doză, aceasta trebuie injectată cât mai curând posibil în ziua respectivă..
        Tabelul 1

┌───────────┬──────────────────────────┐
│Greutate │Concentraţia de 1,25 mg │
│corporală │Volum de injecţie │
├───────────┼──────────────────────────┤
│5-6 kg │0,10 ml │
├───────────┼──────────────────────────┤
│7-8 kg │0,14 ml │
├───────────┼──────────────────────────┤
│9-10 kg │0,18 ml │
├───────────┼──────────────────────────┤
│11-12 kg │0,22 ml │
├───────────┼──────────────────────────┤
│13-14 kg │0,26 ml │
├───────────┼──────────────────────────┤
│15-16 kg │0,30 ml │
├───────────┼──────────────────────────┤
│17-18 kg │0,34 ml │
├───────────┼──────────────────────────┤
│19-20 kg │0,38 ml │
├───────────┼──────────────────────────┤
│>20 kg │Utilizaţi flaconul cu │
│ │concentraţia de 5 mg │
└───────────┴──────────────────────────┘


        Adulţi (peste 18 ani)
        Doza recomandată de teduglutidă este de 0,05 mg/kg greutate corporală, administrată o dată pe zi. Volumele de injecţie în funcţie de greutatea corporală sunt prezentate în Tabelul 2. Având în vedere heterogenitatea populaţiei de pacienţi care suferă de SIS, în cazul unor pacienţi poate fi avută în vedere o scădere treptată, atent monitorizată, a dozei zilnice în vederea optimizării tolerabilităţii tratamentului.
        În cazul în care administrarea unei doze este omisă, aceasta trebuie injectată cât mai repede posibil în ziua respectivă.
        Pentru pacienţii care au renunţat la nutriţia parenterală, se recomandă continuarea tratamentului.
        Tabelul 2

┌──────────────────┬───────────────────┐
│ │Concentraţia de 5 │
│Greutate corporală│mg │
│ │Volum de injecţie │
├──────────────────┼───────────────────┤
│38-41 kg │0,20 ml │
├──────────────────┼───────────────────┤
│42-45 kg │0,22 ml │
├──────────────────┼───────────────────┤
│46-49 kg │0,24 ml │
├──────────────────┼───────────────────┤
│50-53 kg │0,26 ml │
├──────────────────┼───────────────────┤
│54-57 kg │0,28 ml │
├──────────────────┼───────────────────┤
│58-61 kg │0,30 ml │
├──────────────────┼───────────────────┤
│62-65 kg │0,32 ml │
├──────────────────┼───────────────────┤
│66-69 kg │0,34 ml │
├──────────────────┼───────────────────┤
│70-73 kg │0,36 ml │
├──────────────────┼───────────────────┤
│74-77 kg │0,38 ml │
├──────────────────┼───────────────────┤
│78-81 kg │0,40 ml │
├──────────────────┼───────────────────┤
│82-85 kg │0,42 ml │
├──────────────────┼───────────────────┤
│86-89 kg │0,44 ml │
├──────────────────┼───────────────────┤
│90-93 kg │0,46 ml │
└──────────────────┴───────────────────┘


        Mod de administrare:
        Soluţia reconstituită trebuie administrată o dată pe zi prin injecţie subcutanată, alternativ între cele 4 cadrane ale abdomenului. În cazul în care în urma injecţiei în abdomen se constată apariţia durerii, a cicatrizării sau ţesutul se întăreşte, injecţia poate fi administrată şi în coapsă. Teduglutida nu trebuie administrată intravenos sau intramuscular.
    IV. Criterii de excludere
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau urmele reziduale de tetraciclină.
        ● Tumoră malignă activă sau suspectată.
        ● Pacienţi cu antecedente de neoplazii ale tractului gastrointestinal, inclusiv ale sistemului hepatobiliar şi ale pancreasului, în ultimii cinci ani.
        ● Pacienţi cu enterită de radiaţie, sclerodermie, boală celiacă, refractară sau sprue tropical.
        ● Pacienţi cu boală Crohn activă sau boli concomitente necontrolate.
        ● Pacienţi cu imunosupresie intensivă.
    V. Evaluarea răspunsului şi durata tratamentului cu teduglutidă
        Evaluarea clinică realizată de către medic trebuie să ţină seama de obiectivele individuale de tratament şi preferinţele pacientului. Tratamentul trebuie oprit dacă nu se obţine o ameliorare generală a afecţiunii pacientului. Eficacitatea şi siguranţa la toţi pacienţii trebuie să fie atent monitorizată în mod continuu, în conformitate cu ghidurile clinice de tratament.
        Efectul tratamentului trebuie evaluat după 6 luni. La copiii cu vârsta sub doi ani, tratamentul trebuie evaluat după 12 săptămâni. Date limitate provenite din studiile clinice au evidenţiat că este posibil ca unii pacienţi să răspundă mai târziu la tratament (adică, cei la care este prezervată continuitatea colonului sau ileonul distal/terminal este încă prezent); dacă nu se obţine ameliorarea generală după 12 luni de tratament, trebuie reconsiderată necesitatea continuării tratamentului.
    VI. Medici prescriptori: Tratamentul se iniţiază de către medicul în specialitatea gastroenterologie,gastroenterologie pediatrica, pediatrie, medicină internă, terapie intensivă neonatală, anestezie şi terapie intensivă."

    8. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 287 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 288 cod (B02AB02): DCI INHIBITOR ALFA 1 PROTEINAZA UMANĂ cu următorul cuprins:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 288 cod (B02AB02): DCI INHIBITOR ALFA 1 PROTEINAZA UMANĂ
    I. Indicaţii terapeutice:
        Inhibitor de alfa 1 proteinaza umană (IA1PU) este indicat ca tratament de întreţinere, pentru a încetini progresia emfizemului la pacienţi adulţi diagnosticaţi cu Deficit de Alfa 1 Antitripsină sever (deficit de inhibitor al alfa1 proteinazei) şi emfizem pulmonar: genotipurile PiZZ, PiZNull, PiNullNull, PiSZ
        Evaluarea şi decizia terapeutică pentru pacient trebuie efectuată de către un cadru medical cu experienţă în managementul deficitului de Alfa 1 Antitripsină.
        Diagnosticul deficienţei AAT
        Valoare plasmatică Alfa 1 Antitripsină poate fi folosită ca punct de plecare atunci când clinic se suspectează un deficit de alfa-1 antitripsină, însă este insuficientă, fiind necesară întotdeauna o confirmare genotipică sau fenotipică.
        Genotiparea/fenotiparea/secvenţierea genică confirmă diagnosticul de deficit de AAT şi permit încadrarea în una din cele peste 120 de forme genetice. Nu toate genotipurile se pretează la tratament de augmentare, ci doar formele PiZZ, PiZNull, PiNullNull, PiSZ.
    II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
    a) Criterii de includere în tratament:
    - Pacienţi adulţi cu vârsta > 18 ani.
    – Valoare plasmatică Alfa 1 Antitripsinei < 80 mg/dl.
    – Pacienţi cu boală pulmonară obstructivă cu VEMS ≤ 65%.
    – Pacienţi cu genotipurile PiZZ, PiZNull, PiNullNull, PiSZ
    b) Criterii de excludere:
    - Deficienţa de Imunoglobulină A (IgA) cu anticorpi cunoscuţi anti-IgA.
    – Pacienţi cu alte genotipuri decât PiZZ, PiZNull, PiNullNull, PiSZ
    – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţii produsului.
    – Fumător activ (fumatul trebuie să se oprească cu cel puţin 6 luni înainte de începerea tratamentului).
    – Noncomplianţă la terapia de augmentare.
    III. Tratament
    a) Doze şi mod de administrare:
        Primele 4 - 6 perfuzii trebuie administrate sub supravegherea unui cadru medical cu experienţă şi într-un centru medical apt pentru intervenţie promptă în caz de reacţii de hipersensibilitate, inclusiv şoc anafilactic sau alte evenimente legate de administrarea repetată de inhibitori ai proteinazei derivaţi din plasmă umană.
        Deoarece informaţiile despre utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrare sunt limitate, este recomandată şi administrarea următoarelor doze sub supraveghere medicală (a se vedea capitolul V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare - subcapitolul c. Tratamentul la domiciliu/autoadministararea)
    - Doza recomandată de IA1PU este de 60 mg/kg administrată perfuzabil o dată pe săptămână.
    – Produsul trebuie reconstituit, administrat şi manipulat cu prudenţă, folosind tehnica aseptică pentru a menţine sterilitatea produsului.
    – Pulberea trebuie reconstituită cu ajutorul dispozitivului de transfer şi a flaconului de 20 ml solvent (apă pentru preparate injectabile) şi filtrat în timpul administrării folosind un set de administrare intravenoasă cu un filtru adecvat pentru perfuzie.
    – După reconstituire trebuie administrat numai intravenos prin perfuzie folosind o linie separată de perfuzie dedicată la o viteză de perfuzare de aproximativ 0,08 ml/kg corp/minut. Doza recomandată de 60 mg/kg corp va dura aproximativ 15 minute.
    b) Perioada de tratament
        IA1PU se administrează pe o perioadă nedefinită.
        Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative sau în cazul în care medicul curant sau pacientul decid oprirea tratamentului.
    IV. Contraindicaţii:
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (Clorură de sodiu, Fosfat de sodiu monohidrat, Manitol)
    – Pacienţi cu deficit de IgA cu anticorpi cunoscuţi împotriva IgA, datorită riscului de hipersensibilitate severă şi reacţii anafilactice.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
    a) Trasabilitatea (reconstituirea istoricului produsului administrat)
        Pentru a îmbunătăţi trasabilitatea medicamentelor biologice, trebuie înregistrate obligatoriu numele şi lotul produsului administrat. În Formularul de evaluare al pacientului - subcapitol Tratament actual (vezi Anexa 2).
        Viteza de perfuzare recomandată (prezentată la capitolul mod de administrare) trebuie respectată obligatoriu.
        Starea clinică a pacientului şi semnele vitale, trebuie să fie monitorizate atent pe parcursul perfuziei, pentru primele 4 - 6 perfuzii.
        La apariţia oricărui eveniment, reacţii care ar putea fi legate de administrarea medicaţiei, viteza de perfuzare trebuie scăzută sau administrarea trebuie oprită, după cum o cere starea clinică a pacientului.
        Dacă simptomele dispar imediat după oprire, perfuzia poate fi reluată la o viteză mai redusă, confortabilă pentru pacient.
    b) Hipersensibilitate
        Reacţii de hipersensibilitate pot să apară, inclusiv la pacienţii care au tolerat un tratament anterior cu inhibitor al afla1 proteinazei umane.
        IA1PU poate conţine urme de IgA.
        Pacienţii cu deficit selectiv sau sever de IgA pot dezvolta anticorpi împotriva IgA şi au un risc mai mare de a dezvolta reacţii de hipersensibilitate şi anafilactice severe. Reacţiile de tip alergic sau anafilactic pot necesita întreruperea imediată a perfuziei, în funcţie severitatea reacţiei.
        În caz de şoc anafilactic trebuie administrat tratamentul medical de urgenţă.
    c) Tratamentul la domiciliu (auto-administrarea)
        Informaţiile privitoare la utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrarea sunt limitate.
        Riscurile potenţiale asociate cu tratamentul la domiciliu (auto-administrarea) sunt legate de manipularea şi administrarea medicamentului, precum şi de tratamentul reacţiilor adverse, în primul rând a celor de hipersensibilitate.
        Pacienţii trebuie informaţi despre primele semne ale reacţiilor de hipersensibilitate. Decizia dacă un pacient este potrivit pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrare se ia de către medicul curant care va asigura instruirea adecvată.
        Deoarece utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrarea sunt limitate, este recomandată administrarea sub supraveghere medicală.
        Deoarece informaţiile despre utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrare sunt limitate, este recomandată şi administrarea următoarelor doze sub supraveghere medicală (vezi capitolul III.a. Doze şi mod de administrare).
    d) Agenţi transmisibili
        Vaccinarea adecvată (hepatita A şi B), trebuie avută în vedere la pacienţii care primesc cu regularitate/în mod repetat inhibitori ai proteinazei derivaţi din plasmă umană.
    e) Fumatul
        Fumul de tutun este un factor important de risc pentru dezvoltarea şi progresia emfizemului.
        Se recomandă ferm întreruperea fumatului şi evitarea fumului de tutun din mediul ambiant.
    f) Conţinutul de sodiu - Informaţii pentru pacienţii care necesită dietă hiposodată
    - IA1PU 1000 mg pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă conţine aproximativ 37 mg (1,6 mmoli) sodiu per flacon, echivalent cu 1,9% din cantitatea maximă de sodiu recomandată zilnic pentru un adult.
    – 4000 mg pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă conţine aproximativ 149 mg (6,5 mmoli) sodiu per flacon echivalentă cu 7,4% din cantitatea maximă de sodiu recomandată zilnic pentru un adult.
    – 5000 mg pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă conţine aproximativ 186 mg (8,1 mmoli) sodiu per flacon echivalent cu 9,3% din cantitatea maximă de sodiu recomandată zilnic pentru un adult.
    g) Interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiuni
        Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.
    h) Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
        Sarcina
        Nu au fost efectuate studii la animale privind efectele IA1PU asupra funcţiei de reproducere, iar siguranţa utilizării sale pe durata sarcinii la om nu a fost stabilită în studii clinice controlate. Deoarece inhibitorul alfa1 proteinazei este o proteină umană endogenă, se consideră puţin probabil ca acesta să aibă un efect nociv asupra fătului atunci când este administrată în dozele recomandate. Cu toate acestea, IA1PU trebuie administrată cu precauţie la femeile gravide.
        Alăptarea
        Nu se cunoaşte dacă IA1PU/metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Excreţia în lapte a inhibitorului alfa1 proteinazei umane nu a fost studiată la animale. Trebuie luată decizia fie de a continua/întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu IA1PU, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu inhibitor al alfa1 proteinazei umane pentru femeie.
        Fertilitatea
        Nu au fost efectuate studii la animale privind efectele IA1PU asupra fertilităţii, iar efectele sale asupra fertilităţii la om nu au fost stabilite în studii clinice controlate. Deoarece inhibitorul alfa1 proteinazei umane este o proteină umană endogenă, nu se anticipează reacţii adverse asupra fertilităţii atunci când este administrat în dozele recomandate.
    VI. Monitorizarea tratamentului
        La iniţierea tratamentului este recomandată o evaluare iniţială care să cuprindă HRCT toracic, probe complexe respiratorii (în cazul în care aceasta nu este accesibilă se recomandă cel puţin spirometrie şi DLCO), proba de efort (cel puţin test de mers 6 minute). Se va adăuga un istoric amănunţit al bolii, istoricul de fumat (fumatul activ contraindică terapia de augmentare), precum şi istoric legat de vaccinare. Înainte de iniţierea tratamentului se recomandă vaccinare pentru hepatita A şi B.
        ● Monitorizarea pe durata tratamentului se va face cel puţin anual (în cazul în care starea clinică o cere poate fi mai frecventă) şi va consta în spirometrie, test de mers. Deşi nu este apanajul secţiilor de pneumologie, evaluarea minuţioasă a funcţiei hepatice (cu analize de laborator şi fibroscan) în clinică dedicată este recomandată anual. Nu se recomandă repetarea CT toracic altfel decât atunci când situaţia clinică o impune. Se va recomanda anual vaccinare împotriva gripei, precum şi cu vaccinul pneumococic conjugat şi neconjugat, conform recomandărilor în vigoare.
    VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
        Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul contrar indicaţiei medicale.
        Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei la tratament sau a lipsei complianţei.
        Refuzul pacientului de a efectua investigaţiile necesare monitorizării bolii (vezi paragraful monitorizare).
    VIII. Prescriptori
        Tratamentul va fi iniţiat, continuat şi urmărit de medici specialişti pneumologi.
        Evaluarea şi decizia terapeutică pentru pacient trebuie efectuată de către un cadru medical cu experienţă în managementul deficitului de Alfa 1 Antitripsină.
    a) Modalităţi de prescriere
        Medicul curant va întocmi un dosar care va conţine următoarele informaţii:
    1. Istoricul pacientului - cu detalii asupra criteriilor de includere/excludere
    2. Confirmarea diagnosticului: valoarea plasmatică şi genotipare, fenotipare sau secvenţiere genică
    3. Raport CT
    4. Explorare funcţională respiratorie (minim spirometrie şi DLCO), teste de mers
    5. Alte investigaţii care să certifice îndeplinirea criteriilor de includere/excludere;
    6. Declaraţie de consimţământ informat a pacientului privind tratamentul recomandat (anexa nr. 1)*);
        * Consimţământul informat este obligatoriu la iniţierea tratamentului.
        Consimţământul informat este obligatoriu şi în timpul tratamentului dacă pacientul este luat în evidenţa medicului curant.
        Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat, care face parte integrantă din dosarul pacientului.
    7. Formular de evaluare a pacientului cu Deficit de Alfa 1 Antitripsină (anexa nr. 2)
    ANEXA 1

    CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT AL PACIENTULUI CU DEFICIT DE ALFA-1 ANTITRIPSINĂ Subsemnatul/Subsemnata ............. CNP ................
        Domiciliat/ă în localitatea .........., Str. .........., nr. ..., bl. ..., sc. ...., et. ...., ap. ...., sector/judeţ ..........., telefon ............,
        având diagnosticul de ...................... declar că sunt de acord să urmez tratamentul cu inhibitor al alfa1 proteinazei umane.
        Aţi fost diagnosticat/diagnosticată de către medicul dumneavoastră curant cu deficit de alfa-1 antitripsină. Aceasta este o boală cronică, genetică, caracterizată prin pierderea precoce a structurii pulmonare, cu apariţia degradării precoce, a simptomelor respiratorii (tuse, respiraţie grea, infecţii şi agravări periodice), şi a insuficienţei respiratorii, mai ales la pacienţii fumători sau la cei cu expunere semnificativă la noxe respiratorii.
        Această boală are nevoie de multe teste pentru a obţine un diagnostic corect şi necesită urmărire permanentă. Pentru diagnosticul acestei boli este necesară testarea valorii plasmatice a alfa-1 antitripsinei, precum şi genotiparea, fenotiparea sau secvenţiere genică. Doar anumite variante genetice ale bolii pot beneficia de tratament specific. Pentru evaluarea bolii se folosesc adesea computerul tomograf cu înaltă rezoluţie, explorarea funcţională respiratorie complexă (inclusiv cu factor de transfer prin membrana alveolo-capilară), testul de mers 6 minute. Există posibilitatea să aveţi şi boală de ficat asociată deficitului de alfa-1 antitripsină. În acest sens, evaluarea în secţie de gastroenterologie este necesară pe parcursul bolii.
        Fiecare pacient diagnosticat cu această boală are o evoluţie unică a bolii: cu perioade de stabilitate, alţii cu agravare rapidă a bolii sau cu agravare lentă în timp. Esenţial pentru a încetini evoluţia bolii este oprirea definitivă a fumatului, alte atitudini de dorit sunt vaccinarea antigripală, antipneumococică, antihepatită A şi B, şi antiSARS-CoV2, menţinerea unei greutăţi adecvate, efectuarea constantă a efortului fizic în limita toleranţei. Controalele medicale periodice (anual sau ori de câte ori aveţi nevoie) sunt necesare, iar medicaţia inhalatorie este deseori recomandată şi trebuie continuată. Dacă oxigenarea dumneavoastră ajunge la un nivel inacceptabil, medicul dumneavoastră poate considera necesar să vă suplimenteze nivelul de oxigen prin oxigenoterapie cronică la domiciliu. Boala dumneavoastră poate evolua sever şi poate necesita, la un moment dat, transplant pulmonar.
        Medicamentul despre care discutăm în acest consimţământ a fost dovedit eficient în această boală, el putând stopa sau încetini declinul bolii , prelungi viaţa şi îmbunătăţi calitatea vieţii.
    Pentru a putea lua acest medicament trebuie să cunoaşteţi riscurile şi beneficiile pentru a putea lua o decizie în cunoştinţă de cauză. Acest proces este cunoscut sub denumirea de "consimţământ exprimat în cunoştinţă de cauză
        Citiţi cu atenţie informaţiile şi discutaţi-le cu oricine doriţi. Această persoană poate fi o rudă sau un prieten apropiat. Dacă aveţi întrebări, adresaţi-vă medicului pneumolog sau asistentei medicale specializate.
        Odată ce veţi fi informat despre riscurile şi beneficiile acestui tratament şi despre analizele şi controalele necesare pentru a putea beneficia în continuare de el, veţi fi rugat să semnaţi acest formular de consimţământ exprimat în cunoştinţă de cauză pentru a vă putea include în program.
        Decizia dumneavoastră de a lua acest tratament este voluntară. Acest lucru înseamnă că puteţi urma acest tratament dacă doriţi sau puteţi să refuzaţi dacă nu doriţi. Acordul sau refuzul de a urma acest tratament prin program nu vă va afecta îngrijirea medicală. De asemenea, puteţi opri tratamentul şi activităţile legate de el în orice moment, fără justificare. Dacă alegeţi să nu urmaţi acest tratament puteţi discuta cu medicul dumneavoastră despre îngrijirea medicală obişnuită sau despre alte tratamente pentru deficitul de alfa-1 antitripsină.
        Dacă, în orice moment în timpul tratamentului, manifestaţi orice simptome neobişnuite, vă rugăm să vă adresaţi medicului pneumolog sau asistentei specializate.
        Este posibil ca pe parcursul tratamentului să aflăm lucruri noi pe care trebuie să le cunoaşteţi. De asemenea, putem afla eventualele motive pentru care aţi putea opri tratamentul. În acest caz, veţi fi informat cu privire la orice date noi. Puteţi decide, apoi, dacă doriţi să luaţi în continuare tratamentul. Medicul pneumolog poate decide oprirea tratamentului din orice motiv justificat. Iată câteva exemple de motive pentru care ar trebui să întrerupeţi tratamentul:
        ● Tratamentul nu este eficient
        ● Continuarea administrării tratamentului ar fi nocivă pentru dumneavoastră
        ● Nu respectaţi instrucţiunile
        ● Rămâneţi însărcinată
        ● Programul Naţional este anulat
        Dacă hotărâţi să opriţi tratamentul şi controalele necesare, trebuie să comunicaţi acest lucru medicului pneumolog.
        Tratamentul prescris prin acest program se numeşte inhibitor al alfa1 proteinazei umane. Denumirea comercială a medicamentului este Respreeza. Medicamentul se regăseşte sub formă de pulbere, în flacoane de 1000, 4000 sau 5000 mg pulbere ce urmează să fie reconstituită cu 20 ml solvent. Tratamentul se administrează exclusiv prin perfuzie intravenoasă lentă, sub supraveghere medicală, iar frecvenţa administrării perfuziei este săptămânală. Cantitatea de pulbere care vi se va administra în cadrul unei perfuzii depinde de greutatea dumneavoastră corporală (60 mg/kg corp).
        Tratamentul acesta trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti pneumologi.
        Informaţiile privitoare la utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrarea sunt limitate. Riscurile potenţiale asociate cu tratamentul la domiciliu (auto-administrarea) sunt legate de manipularea şi administrarea medicamentului, precum şi de tratamentul reacţiilor adverse, în primul rând a celor de hipersensibilitate. Deoarece utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrarea sunt limitate, este recomandată administrarea sub supraveghere medicală.
        Tratamentul se administrează pe o perioadă nedefinită. În caz de reacţii adverse, dacă tratamentul va fi considerat ineficient sau nu va putea fi tolerat, atunci tratamentul se opreşte.
        Se contraindică acest medicament dacă aveţi sub 18 ani, hipersensibilitate la inhibitorul alfa1 proteinazei umane, sau la oricare dintre excipienţi, precum şi la cei cu deficit de IgA cu anticorpi cunoscuţi împotriva IgA. Nu veţi primi acest medicament decât dacă aţi oprit fumatul pentru o perioadă de cel puţin 6 luni şi dacă veţi susţine sevrajul fumatului.
        Reacţii adverse posibile:
        ● Hipersensibilitate
        Pot să apară reacţii de hipersensibilitate, inclusiv la pacienţii care au tolerat un tratament anterior cu inhibitor al afla1 proteinazei umane. Medicaţia poate conţine urme de IgA. Pacienţii cu deficit selectiv sau sever de IgA pot dezvolta anticorpi împotriva IgA şi, prin urmare, au un risc mai mare de a dezvolta reacţii de hipersensibilitate şi anafilactice potenţial severe. Reacţiile suspectate de tip alergic sau anafilactic pot necesita întreruperea imediată a perfuziei, în funcţie de natura şi severitatea reacţiei. În caz de şoc, trebuie administrat tratamentul medical de urgenţă.
        ● Reacţii adverse frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) pot fi: ameţeală, durere de cap, respiraţie grea, greaţă.
        ● Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sunt reacţiile de tip hipersensibilitate, erupţii cutanate, bufeuri, amorţeli.
        ● Foarte rare (< 1/10000) sunt: reacţii anafilactice, durere toracică, febră, frison, transpiraţii excesive, mâncărimi ale pielii.
        ● Cu frecvenţă necunoscută s-au raportat: umflături la nivelul ochilor, buzelor, feţei, durere la nivelul ganglionilor limfatici.
        Orice reacţie adversă suspectată trebuie discutată cu medicul dumneavoastră curant, care poate decide (sau nu) oprirea tratamentului.
        Alte atenţionări:
        Agenţi transmisibili
        Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor rezultate din utilizarea medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selecţia donatorilor, screening-ul donărilor individuale şi al rezervelor de plasmă pentru identificarea markerilor specifici de infecţie şi includerea în procesul tehnologic a unor etape eficiente pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor. În ciuda acestor măsuri, atunci când sunt administrate medicamente preparate din sânge sau plasmă umană, posibilitatea transmiterii agenţilor infecţioşi nu poate fi exclusă în totalitate. Aceasta se aplică, de asemenea, virusurilor necunoscute sau celor nou-apărute, precum şi altor agenţi patogeni. Măsurile luate sunt considerate eficiente pentru virusurile încapsulate cum este virusul imuno-deficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) şi virusul hepatitei C (VHC), precum şi pentru virusurile neîncapsulate cum sunt virusul hepatitei A (VHA) şi parvovirusul B19.
        Vaccinarea adecvată (hepatita A şi B), trebuie avută în vedere la pacienţii care primesc cu regularitate/în mod repetat inhibitori ai proteinazei derivaţi din plasmă umană
        Sarcina
        Nu au fost efectuate studii la animale privind efectele inhibitorului alfa1 proteinazei umane asupra funcţiei de reproducere, iar siguranţa utilizării sale pe durata sarcinii la om nu a fost stabilită în studii clinice controlate. Deoarece inhibitorul alfa1 proteinazei este o proteină umană endogenă, se consideră puţin probabil ca medicaţia să aibă un efect nociv asupra fătului atunci când este administrată în dozele recomandate. Cu toate acestea, inhibitorul alfa1 proteinazei umane trebuie administrată cu precauţie la femeile gravide.
        Alăptarea
        Nu se cunoaşte dacă inhibitorului alfa1 proteinazei umane/metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Excreţia în lapte a inhibitorului alfa1 proteinazei umane nu a fost studiată la animale. Trebuie luată decizia fie de a continua/întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu inhibitorului alfa1 proteinazei umane, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu inhibitor al alfa1 proteinazei umane pentru femeie.
        Fertilitatea
        Nu au fost efectuate studii la animale privind efectele inhibitorului alfa1 proteinazei umane asupra fertilităţii, iar efectele sale asupra fertilităţii la om nu au fost stabilite în studii clinice controlate. Deoarece inhibitorul alfa1 proteinazei umane este o proteină umană endogenă, nu se anticipează reacţii adverse asupra fertilităţii atunci când este administrat în dozele recomandat
        Monitorizarea pe durata tratamentului se va face cel puţin anual (în cazul în care starea clinică o cere poate fi mai frecventă) şi va consta în spirometrie, test de mers. Deşi nu este apanajul secţiilor de pneumologie, se recomandă evaluare minuţioasă a funcţiei hepatice (cu analize de laborator şi fibroscan) în clinică dedicată este recomandată anual. Nu se recomandă repetarea CT toracic altfel decât atunci când situaţia clinică o impune. Se va recomanda anual vaccinare împotriva gripei, precum şi cu vaccinul pneumococic conjugat şi neconjugat, conform recomandărilor în vigoare.
        Am fost informat asupra importanţei şi consecinţelor administrării acestei terapii.
        Am fost informat că există o probabilitate ca tratamentul să nu fie eficace.
        Declar că sunt de acord cu instituirea acestui tratament şi cu toate examenele clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficace.
        Declar că sunt de acord să urmez instrucţiunile medicului, să răspund la întrebări şi să semnalez în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.
        Mă oblig să anunţ medicul curant în cazul în care trebuie să iau alte medicamente decât cele prescrise de acesta.
        Declar că sunt de acord cu întreruperea tratamentului în cazul apariţiei reacţiilor adverse care nu pot fi gestionate prin reducerea dozelor sau lipsei de răspuns terapeutic.
        Medicul specialist care a recomandat tratamentul .............
        Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului ............
        Vă rugăm să răspundeţi la întrebările de mai jos încercuind răspunsul potrivit:
    1. Aţi discutat cu medicul curant despre tratamentul pe care îl veţi urma?
        DA/NU
    2. Aţi înţeles care sunt beneficiile şi riscurile acestui tratament?
        DA/NU
    3. Sunteţi de acord să urmaţi acest tratament?
        DA/NU
    4. Aţi înţeles că reacţiile adverse ale acestui tratament (cum ar fi greaţa, dispneea, ameţeala, reacţiile alergice, precum cele de hipersensibilitate, anafilactice, urticarie) pot avea consecinţe asupra sănătăţii dumneavoastră şi pot impune oprirea tratamentului?
        DA/NU
        În cazul în care aveţi reacţii adverse puteţi suna la medicul curant Dr. ..............
        Tel. ........... sau la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Adresa: Str. Aviator Sănătescu 48, Sector 1, Bucureşti, Cod 011478, Tel: 021-317.11.00; 021-317.11.01; 021-317.11.02; 021-317.11.04; 021-316.10.79; 0757.117.259. Fax: 021-316.34.97
        Email: adr@anm.ro

┌─────────────────────────────┬───────────────────┐
│Nume şi prenume pacient │Data │
│.............................│...................│
├─────────────────────────────┼───────────────────┤
│Semnătură pacient │ │
│........................... │ │
├─────────────────────────────┼───────────────────┤
│ │ │
├─────────────────────────────┼───────────────────┤
│Nume şi prenume medic │Data │
│...................... │...................│
├─────────────────────────────┼───────────────────┤
│Semnătură şi parafă medic │ │
│........................... │ │
└─────────────────────────────┴───────────────────┘


    ANEXA 2

    Formular de evaluare pacient cu modificare
                     genetică DAAT (Deficit de Alfa1 AntiTripsina) Din punct de vedere al istoricului, în cazul evaluării iniţiale se va insista pe momentul diagnostic şi antecedente.
        În cazul reevaluărilor, se va insista asupra modificărilor survenite de la ultima evaluare.
        Nume ........... Prenume ...............
        CNP ............
        Număr de telefon ............... Număr de telefon 2 .................
        Adresa .........................
        Adresa e-mail ..................
        Genotip/fenotip identificat .............. Valoare plasmatică ...................
        Data identificării .............. Data ultimei evaluări: ........................
        Vârsta primelor simptome şi manifestările
        ..........................................................
        ..........................................................
        ..........................................................
        Diagnostice pulmonare cunoscute
        ..........................................................
        ..........................................................
        ..........................................................
        Exacerbări în ultimul an:
        ..........................................................
        ..........................................................
        ..........................................................
        Tratament actual
        RESPREEZA: INHIBITOR DE ALFA 1 PROTEINAZĂ UMANĂ
        Data administrării ............. Număr lot produs administrat ...............
        ..........................................................
        ..........................................................
        ..........................................................
        Istoric fumat ........... Număr PA ..........
        Sevrat ..................
        Istoric noxe
        ..........................................................
        ..........................................................
        ..........................................................
        Istoricul afecţiunilor concomitente (inclusiv hepatice - se vor ataşa analize şi fibroscan)
        ..........................................................
        ..........................................................
        ..........................................................
        Tratament concomitent
        ..........................................................
        ..........................................................
        ..........................................................
        Simptome curente
        ..........................................................
        ..........................................................
        ..........................................................
        Modificări clinice semnificative (BMI = ......, SaO_2 = ......, AV = .......)
        ..........................................................
        ..........................................................
        ..........................................................
        Spirometrie (opţional pletismografie, tlco) (se vor ataşa)
        ..........................................................
        ..........................................................
        ..........................................................
        6MWT (se va ataşa)
        ..........................................................
        ..........................................................
        ..........................................................
        CT toracic (se va ataşa rezultatul) - doar pentru prima evaluare
        ..........................................................
        ..........................................................
        ..........................................................
        Gazometrie (dacă este necesară; în acest caz se va ataşa)
        ..........................................................
        ..........................................................
        ..........................................................
        CAT .......
        mMRC ......
        Opţionale (Analize/ecocardiografie/ CT/ecografie abdominală; se vor ataşa)
        ..........................................................
        ..........................................................
        ..........................................................
        Istoric vaccinal, cu data aproximativă a ultimei vaccinări:
        Antigripal .......................
        Antipneumococic: .................
        Antihepatită A şi B ..............
        AntiSARS COV-2 ...................

┌────────────────┬─────────────────────┐
│Data │Medic │
└────────────────┴─────────────────────┘

"

    9. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 288 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 289 cod (L01EK03): DCI TIVOZANIBUM cu următorul cuprins:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 289 cod (L01EK03): DCI TIVOZANIBUM
    I. Indicaţia terapeutică - Carcinom celular renal:
        TIVOZANIB este indicat în tratamentul de primă linie la pacienţii adulţi cu carcinom renal (renal cell carcinoma RCC) în stadiu avansat şi la pacienţii adulţi netrataţi anterior cu inhibitori ai căii VEGFR şi mTOR, în caz de progresie a bolii după un tratament anterior cu citokine pentru RCC în stadiu avansat.
    II. Criterii de includere în tratament
        ● vârsta ≥ 18 ani
        ● diagnostic de carcinom renal non-urotelial, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile toate tipurile histologice de carcinom renal, cu excepţia celor uroteliale)
        ● pacienţi cu stadiu avansat (boala recidivată/metastatică):
    - care nu au primit tratament sistemic anterior cu VEGFR şi mTOR
    – după tratament anterior cu citokine (interferon şi/sau interleukina-2)
        ● status de performanţă ECOG - 0, 1 sau 2
        ● funcţie hematologică, renală şi hepatică adecvate (în opinia medicului curant)
    III. Criterii de excludere
        ● pacienţi cu status de performanţă > 2
        ● tratament anterior cu inhibitori VEGFR sau mTOR
        ● pacienţi cu funcţie biologică alterată (în opinia medicului curant)
        ● pacienţi cu afecţiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbţia medicamentului pe cale orală
        ● hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
        ● insuficienţă hepatică severă
    IV. Doza şi mod de administrare:
        Doza recomandată de tivozanib este de 1340 micrograme o dată pe zi, timp de 21 zile, cu o pauză de 7 zile, pentru a efectua un ciclu de tratament complet de 4 săptămâni.
        Nu trebuie administrată mai mult de o doză de Tivozanib pe zi.
        Tivozanib trebuie administrat pe cale orală. Tivozanib poate fi luat cu sau fără alimente. Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi cu un pahar de apă şi nu trebuie deschise.
        Nu se administrează concomitent cu preparate din plante ce conţin sunătoare (Hypericum perforatum)
        Apariţia unor reacţii adverse poate impune întreruperea temporară şi/sau scăderea dozei de tivozanib.
        În cazul omiterii unei doze, nu trebuie administrată o doză de substituţie pentru a compensa doza uitată. Următoarea doză trebuie administrată la următorul moment stabilit anterior, conform schemei.
        În cazul în care pacientul prezintă vărsături, nu trebuie să utilizeze o doză de substituţie; următoarea doză trebuie administrată la următorul moment stabilit anterior, conform schemei.
        În cazul în care este necesară reducerea dozei, doza de tivozanib poate fi scăzută la 890 micrograme o dată pe zi, cu schemă normală de tratament de 21 zile cu doză zilnică, urmată de o perioadă de pauză de 7 zile.
        Modificările recomandate ale dozei de Tivozanib în caz de apariţie a reacţiilor adverse - se găsesc în RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului).
        Durata tratamentului - până la progresia bolii sau până la o toxicitate inacceptabilă, precum şi în cazul refuzul pacientului de a continua terapia.
    V. Monitorizarea tratamentului:
        Evaluare pre-terapeutică:
        ● Hemoleucograma cu formula leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT)
        ● Alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină; electroliţi)
        ● Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei
        ● Evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie)
        ● Evaluare imagistică (ex CT torace, abdomen şi pelvis; +/- scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni)
        Monitorizarea răspunsului la tratament şi a toxicităţii:
        ● Evaluare imagistică - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (între 2 şi maxim 6 luni, ideal la fiecare 2 - 3 luni)
        ● Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora
        ● Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare
    VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului
        Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:
        ● Eşecul tratamentului (pacienţii cu progresie radiologică/deteriorare clinică)
        ● Efecte secundare (toxice) nerecuperate
        ● Decizia medicului
        ● Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul
    VII. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare:
        Hipertensiune arterială
        În studiile clinice cu tivozanib, a apărut hipertensiune arterială (inclusiv hipertensiune arterială severă persistentă). La aproximativ o treime din pacienţi, hipertensiunea arterială a apărut în primele 2 luni de tratament. Tensiunea arterială trebuie să fie controlată cu atenţie înainte de iniţierea tratamentului cu tivozanib. În timpul tratamentului, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru hipertensiune arterială şi trataţi, dacă este necesar, cu medicamente anti-hipertensive, conform practicilor medicale standard. În caz de hipertensiune arterială persistentă, în ciuda tratamentului anti-hipertensiv, doza de tivozanib trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt şi re-iniţiat cu o doză mai mică după ce tensiunea arterială este controlată, conform evaluării clinice. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare în cazurile de hipertensiune arterială severă persistentă, sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă sau alte complicaţii ale hipertensiunii arteriale. Totuşi, pacienţii cărora li se administrează medicamente anti-hipertensive trebuie monitorizaţi pentru hipotensiune arterială atunci când tivozanibul este întrerupt temporar sau permanent.
        Evenimente tromboembolice arteriale
        În studiile clinice cu tivozanib, au apărut evenimente tromboembolice arteriale (ETA). Factorii de risc pentru ETA includ bolile maligne, vârsta > 65 ani, hipertensiune arterială, diabet zaharat, fumat, hipercolesterolemie şi boală tromboembolică preexistentă. Tivozanib nu a fost studiat la pacienţii care au prezentat un ETA în cele 6 luni anterioare iniţierii studiului clinic. Tivozanib trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care prezintă risc sau care au prezentat astfel de evenimente (cum ar fi infarct miocardic, accident vascular cerebral).
        Evenimente tromboembolice venoase
        În studiile clinice cu tivozanib, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase (ETV) incluzând embolia pulmonară şi tromboza venoasă profundă. Factorii de risc pentru ETV includ intervenţii chirurgicale majore, traume multiple, ETV preexistente, vârsta înaintată, obezitate, insuficienţă cardiacă sau respiratorie şi imobilitate prelungită. Tivozanib nu a fost studiat la pacienţii care au prezentat un ETV în cele 6 luni anterioare iniţierii studiului clinic. Decizia privind tratamentul, în special la pacienţii care prezintă risc de ETV, trebuie să se bazeze pe evaluarea individuală a raportului beneficiu/risc.
        Insuficienţă cardiacă
        În studiile clinice cu tivozanib utilizat în monoterapie pentru tratarea pacienţilor cu CCR, a fost raportată insuficienţă cardiacă. Semnele sau simptomele insuficienţei cardiace trebuie monitorizate periodic pe durata tratamentului cu tivozanib. Abordarea evenimentelor de insuficienţă cardiacă poate necesita întreruperea temporară sau permanentă a terapiei şi/sau scăderea dozei de tivozanib, plus tratamentul cauzelor principale potenţiale ale insuficienţei cardiace, de exemplu hipertensiune arterială.
        Hemoragie
        În studiile clinice cu tivozanib, au fost raportate evenimente hemoragice. Tivozanib trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care prezintă risc sau au antecedente de sângerare. În cazul în care orice sângerare necesită intervenţie medicală, tratamentul cu tivozanib trebuie întrerupt temporar.
        Proteinurie
        Proteinuria a fost raportată în studiile clinice cu tivozanib. Se recomandă monitorizarea proteinuriei înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe parcursul tratamentului. Pentru pacienţii care prezintă proteinurie de grad 2 (> 1,0 - 3,4 g/24 ore) sau grad 3 (≥ 3,5 g/24 ore), doza de tivozanib trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt temporar. În cazul în care pacienţii dezvoltă proteinurie de grad 4 (sindrom nefrotic), tratamentul cu tivozanib trebuie întrerupt permanent. Factorii de risc pentru proteinurie includ hipertensiunea arterială.
        Hepatotoxicitate
        În studiile clinice cu tivozanib, au fost raportate creşteri ale valorilor serice ale ALT, AST şi bilirubinei. Majoritatea creşterilor valorilor serice ale AST şi ALT nu au fost însoţite de creşteri concomitente ale valorilor bilirubinemiei. Valorile AST, ALT, bilirubinei şi fosfatazei alcaline trebuie monitorizate înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe parcursul tratamentului cu tivozanib, din cauza riscului potenţial de hepatotoxicitate.
        Tivozanib nu se recomandă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie trataţi doar cu o capsulă de tivozanib de 1340 micrograme o dată la două zile, deoarece pot prezenta un risc crescut de reacţii adverse din cauza expunerii mari induse de doza de 1340 micrograme administrată în fiecare zi. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când se administrează tivozanib la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Tivozanib trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, cu monitorizarea atentă a tolerabilităţii.
        Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
        În studiile clinice, un singur caz de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) a fost confirmat după tratamentul cu tivozanib. SEPR este o tulburare neurologică ce se poate manifesta prin cefalee, convulsii, letargie, confuzie, orbire şi alte tulburări de vedere şi neurologice. Poate să apară hipertensiune arterială uşoară până la severă. Diagnosticul de SEPR se confirmă prin imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM). Tratamentul cu tivozanib trebuie întrerupt permanent la pacienţii ce prezintă semne sau simptome ale SEPR. Siguranţa re-iniţierii tratamentului cu tivozanib la pacienţii cu antecedente de SEPR nu este cunoscută şi trebuie utilizat numai cu prudenţă la aceşti pacienţi.
        Prelungire a intervalului QT
        În studiile clinice cu tivozanib, a fost raportată prelungirea intervalului QT. Prelungirea intervalului QT poate determina un risc crescut de aritmii ventriculare. Se recomandă utilizarea tivozanibului cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau alte afecţiuni cardiace preexistente şi la cei cărora li se administrează alte medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT. Se recomandă monitorizarea iniţială şi periodică a electrocardiogramelor şi menţinerea valorilor electroliţilor (de exemplu calciu, magneziu, potasiu) în limitele normale.
        Perforaţie/fistulă gastrointestinală
        Se recomandă monitorizarea periodică a simptomelor de perforaţie sau fistulă gastrointestinală pe parcursul tratamentului cu tivozanib şi utilizarea cu prudenţă a tivozanibului la pacienţii cu risc de perforaţie sau fistulă GI.
        Complicaţii ale procesului de cicatrizare (vindecare a rănilor)
        Din motive de prudenţă, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu tivozanib la pacienţii supuşi unor proceduri chirurgicale majore. Decizia de reluare a tratamentului cu tivozanib după intervenţia chirurgicală trebuie să se bazeze pe evaluarea clinică a procesului adecvat de cicatrizare (vindecarea rănilor).
        Hipotiroidism
        În studiile clinice cu tivozanib, a fost raportat hipotiroidism. S-a observat că hipotiroidismul apare oricând în timpul tratamentului cu tivozanib, dezvoltându-se încă din primele două luni de la iniţierea tratamentului. Factorii de risc pentru hipotiroidism includ antecedente de hipotiroidism şi utilizarea medicamentelor anti-tiroidiene. Funcţia tiroidei trebuie monitorizată înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe parcursul tratamentului cu tivozanib. Hipotiroidismul trebuie tratat conform practicilor medicale standard.
        Vârstnici
        Disfonia, diareea, oboseala, scăderea în greutate, scăderea apetitului alimentar şi hipotiroidismul au apărut mai frecvent la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. Profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să fie conştienţi că pacienţii vârstnici pot prezenta risc crescut de reacţii adverse.
        Tartrazină
        Capsulele Fotivda 890 micrograme conţin tartrazină (E102) care poate provoca reacţii alergice.
        Anevrisme şi disecţii arteriale
        Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienţi cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme şi/sau disecţii arteriale. Înainte de începerea administrării Fotivda, acest risc trebuie luat cu atenţie în considerare la pacienţii cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.
    VIII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale şi de către medicii de familie desemnaţi."

    10. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 289 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 290 cod (L01XC37): DCI POLATUZUMAB VEDOTIN cu următorul cuprins:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 290 cod (L01XC37): DCI POLATUZUMAB VEDOTIN
    I. Indicaţia terapeutică
        Polatuzumab vedotin, în asociere cu bendamustină şi rituximab, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom difuz cu celulă mare B (DLBCL) recidivat/refractar, care nu sunt candidaţi pentru transplantul de celule stem hematopoietice.
    II. Criterii de includere
        Pacienţii adulţi cu limfom difuz cu celulă mare B (DLBCL) cu boală recidivată sau refractară, după administrarea a cel puţin un regim anterior de chimioterapie sistemică.
    III. Criterii de excludere
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienţii din compoziţia produsului;
        ● Infecţii active grave;
        ● Polatuzumab vedotin nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode contraceptive decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
    IV. Tratament
        ● Se administrează 6 cicluri de tratament cu polatuzumab vedotin în asociere cu rituximab şi bendamustina.
        ● Fiecare ciclu de tratament durează 21 de zile.
        ● Dacă pacientul nu a fost deja premedicat, premedicaţia cu un antihistaminic şi un antipiretic trebuie administrată pacienţilor înaintea administrării Polatuzumab vedotin.
        Doze recomandate:
        ● Polatuzumab vedotin administrat intravenos, în doza de 1,8 mg/kg, în ziua 2 a ciclului 1 şi ziua 1 a ciclurilor 2 - 6; se recomandă să nu se depăşească doza de 240 mg/ciclu
        ● Rituximab administrat intravenos, în doză de 375 mg/mp în ziua 1 a ciclurilor 1 - 6;
        ● Bendamustina administrat intravenos, în doză de 90 mg/mp zi, în zilele 2 şi 3 ale ciclului 1 şi în zilele 1 şi 2 ale ciclurilor 2 - 6.
        Doze omise sau întârziate:
        Dacă aţi omis o doză planificată de Polatuzumab vedotin, aceasta trebuie administrată cât mai repede posibil, iar calendarul administrării trebuie ajustat astfel încât să se menţină un interval de 21 zile între doze.
        Modificări ale dozei:
        Viteza de perfuzie a Polatuzumab vedotin trebuie încetinită sau perfuzia trebuie întreruptă dacă pacientul manifestă o reacţie la administrarea perfuziei. Polatuzumab vedotinPolatuzumab vedotin trebuie întrerupt imediat şi definitiv dacă pacientul manifestă o reacţie ce pune în pericol viaţa.
        Modificări ale dozei de Polatuzumab vedotin în cazul neuropatiei periferice (NP)

┌───────────┬──────────────────────────┐
│Severitatea│ │
│NP în Ziua │ │
│1 a │Modificarea dozei │
│oricărui │ │
│ciclu │ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Întrerupeţi dozele de │
│ │Polatuzumab vedotin până │
│ │la ameliorarea la un grad │
│ │≤ 1. │
│ │Dacă pacientul ajunge la │
│ │un grad ≤ 1 în Ziua 14 sau│
│ │înainte de Ziua 14, │
│ │reîncepeţi administrarea │
│ │de Polatuzumab vedotin cu │
│Gradul 2 - │o doză redusă definitiv la│
│3 │1,4 mg/kg. │
│ │Dacă a avut loc o reducere│
│ │anterioară a dozei la 1,4 │
│ │mg/kg, întrerupeţi │
│ │administrarea Polatuzumab │
│ │vedotin. │
│ │Dacă pacientul nu a ajuns │
│ │la un grad ≤ 1 în Ziua 14 │
│ │sau înainte de Ziua 14, │
│ │întrerupeţi administrarea │
│ │Polatuzumab vedotin. │
├───────────┼──────────────────────────┤
│Gradul 4 │Întrerupeţi administrarea │
│ │Polatuzumab vedotin. │
└───────────┴──────────────────────────┘


        Modificări ale dozei de Polatuzumab vedotin, bendamustină şi rituximab în cazul mielosupresiei

┌───────────────┬──────────────────────┐
│Severitatea │ │
│mielosupresiei │Modificarea doze*) │
│în Ziua 1 a │ │
│oricărui ciclu │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Întrerupeţi tot │
│ │tratamentul până când │
│ │valoarea ANC revine la│
│ │> 1000/µl. │
│ │Dacă valoarea ANC │
│ │revine la > 1000/ µl │
│ │în Ziua 7 sau înainte │
│ │de Ziua 7, reluaţi tot│
│ │tratamentul fără nicio│
│ │reducere suplimentară │
│ │a dozelor. Dacă │
│ │valoarea ANC revine la│
│Gradul 3-4 │> 1000/µl după Ziua 7:│
│Neutropenie │• reluaţi tot │
│ │tratamentul cu o │
│ │reducere a dozei de │
│ │bendamustină de la 90 │
│ │mg/mp la 70 mg/mp sau │
│ │de la 70 mg/mp la 50 │
│ │mg/mp. │
│ │• dacă a avut loc o │
│ │reducere anterioară a │
│ │dozei de bendamustină │
│ │la 50 mg/mp , │
│ │întrerupeţi tot │
│ │tratamentul. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Întrerupeţi tot │
│ │tratamentul până când │
│ │valoarea trombocitelor│
│ │revine la > 75000/µl. │
│ │Dacă valoarea │
│ │trombocitelor revine │
│ │la > 75000/µl în Ziua │
│ │7 sau înainte de Ziua │
│ │7, reluaţi tot │
│ │tratamentul fără nicio│
│ │reducere a dozelor. │
│ │Dacă valoarea │
│ │trombocitelor revine │
│Gradul 3 – 4 │la > 75000/µl după │
│Trombocitopenie│Ziua 7: │
│ │• reluaţi tot │
│ │tratamentul cu o │
│ │reducere a dozei de │
│ │bendamustină de la 90 │
│ │mg/mp la 70 mg/mp sau │
│ │de la 70 mg/mp la 50 │
│ │mg/mp. │
│ │• dacă a avut loc o │
│ │reducere anterioară a │
│ │dozei de bendamustină │
│ │la 50 │
│ │mg/mp , întrerupeţi │
│ │tot tratamentul. │
└───────────────┴──────────────────────┘

        *) În situaţia în care cauza primară este datorată limfomului, poate să nu fie necesară reducerea dozei de bendamustină.
        Modificări ale dozei în cazul reacţiilor legate de perfuzie

┌───────────┬──────────────────────────┐
│Severitatea│ │
│IRR în Ziua│ │
│1 a │Modificarea dozei │
│oricărui │ │
│ciclu │ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Întrerupeţi perfuzia de │
│ │Polatuzumab vedotin şi │
│ │administraţi tratament de │
│ │susţinere. │
│ │Pentru primul caz de │
│ │wheezing grad 3, │
│ │bronhospasm, sau urticarie│
│ │generalizată, întrerupeţi │
│ │permanent Polatuzumab │
│ │vedotin. │
│ │În cazul wheezing-ului sau│
│ │urticariei de grad 2 │
│ │recurente, sau pentru │
│ │recurenţa oricăror │
│ │simptome de grad 3, │
│ │întrerupeţi permanent │
│ │Polatuzumab vedotin. │
│ │În caz contrar, la │
│Gradul 1 - │rezolvarea completă a │
│3 │simptomelor, perfuzia │
│IRR │poate fi reluată la 50% │
│ │din rata atinsă înainte de│
│ │întrerupere. În absenţa │
│ │reacţiilor asociate │
│ │perfuziei, rata perfuziei │
│ │poate crescută în trepte │
│ │cu câte 50 mg/oră la │
│ │fiecare 30 minute. │
│ │Pentru următorul ciclu, │
│ │administraţi în perfuzie │
│ │Polatuzumab vedotin timp │
│ │de 90 minute. Dacă nu apar│
│ │reacţii legate de │
│ │perfuzie, perfuziile │
│ │ulterioare pot fi │
│ │administrate timp de 30 │
│ │minute. Administraţi │
│ │premedicaţie pentru toate │
│ │ciclurile │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Întrerupeţi perfuzia de │
│ │Polatuzumab vedotin │
│Grad 4 │imediat. │
│IRR │Administraţi tratament de │
│ │susţinere. │
│ │Întrerupeţi permanent │
│ │Polatuzumab vedotin. │
└───────────┴──────────────────────────┘


    V. Întreruperea tratamentului
        ● Progresia bolii sub tratament sau pierderea beneficiului clinic
        ● Toxicitate inacceptabilă
        ● Decizia pacientului
    VI. Prescriptori
    Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau oncologie clinică."

    11. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 290 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 291 cod (L01XE31): DCI NINTEDANIBUM (OFEV) cu următorul cuprins:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 291 cod (L01XE31): DCI NINTEDANIBUM (OFEV)
    I. Indicaţii terapeutice:
        Pneumopatii interstiţiale difuze - fenotip fibrozant progresiv (PID-FFP) la adulţi (cu excepţia Fibrozei pulmonare idiopatice - Protocol terapeutic L014AE - C2-P6.20).
    a) Diagnostic:
        Pneumopatia interstiţială difuză - fenotipul fibrozant progresiv reprezintă un grup divers de pneumopatii interstiţiale difuze (PID) care au caracteristici similare din punct de vedere genetic, fiziopatologic şi clinic şi care sunt caracterizate de o evoluţie fibrozantă, progresivă.
        Acest fenotip poate fi observat în numeroase subtipuri de PID:
        ● Pneumonita de hipersensibilitate - forma cronică, fibrozantă;
        ● Pneumopatie interstiţială difuză - formă nespecifică idiopatică (iNSIP), fibrozantă;
        ● Pneumopatie interstiţială neclasificabilă, fibrozantă;
        ● Pneumopatie interstiţială difuză cu fenomene autoimune, fibrozantă;
        ● Sarcoidoza cu afectare interstiţială pulmonară fibrozantă, progresivă;
        ● Colagenozele cu afectare interstiţială difuză progresivă (de exemplu: poliartrita reumatoidă, boala mixtă de ţesut conjunctiv, scleroza sistemică, polimiozită/dermatomiozită, sindrom Sjogren, sindrom antisintetazic, lupusul eritematos sistemic, etc.)
        ● Fibroza pulmonară familială şi/sau genetică;
        ● Fibroelastoza pleuro-pulmonară;
        ● Pneumopatiile interstiţiale difuze fibrozante progresive induse de medicamente;
        ● Pneumopatiile interstiţiale difuze fibrozante progresive induse de expunerea profesională (silicoză, azbestoză, etc.);
        ● Alte tipuri de PID fibrozante.
        Diagnosticul de PID-FFP este susţinut de următoarele:
        ● Simptome: de obicei pacienţii acuză tuse seacă progresivă, dispnee progresivă de efort, toleranţă scăzută la efort;
        ● Semne clinice: auscultaţia pulmonară poate pune în evidenţă raluri crepitante fine sau "in velcro", anomalii articulare sau cutanate (în colagenoze), uneori hipocratism digital;
        ● Serologie: prezenţa autoanticorpilor circulanţi poate susţine un diagnostic de colagenoză;
        ● Radiologie: tomografia computerizată cu rezoluţie înaltă (high resolution computed tomography, HRCT) poate evidenţia leziuni de tip interstiţial ce modifică arhitectura normală a plămânului:
    - opacităţi de tip reticular, bronşiectazii/bronşiolectazii de tracţiune cu sau fără leziuni de "fagure de miere" sau
    – opacităţi de tip "geam mat"/condensare alveolară cu opacităţi de tip reticular şi bronşiectazii/bronşiolectazii de tracţiune supraadăugate.
        ● Probele funcţionale respiratorii: scăderea CVF cu raport VEMS/CVF normal sau crescut peste valoarea inferioară limită a normalului (lower limit normal, LLN), scăderea CPT, scăderea VR, scăderea factorului de transfer al CO (DLco). De obicei acestea se întâlnesc în disfuncţiile ventilatorii de tip restrictiv;
        ● Proceduri suplimentare: lavajul bronhiolo-alveolar (LBA), ecografia endobronşică cu puncţie-biopsie transbronşică ganglionară, biopsia pulmonară transbronşică, criobiopsia transbronşică sau biopsia pulmonară chirurgicală, testul de mers 6 minute, testul de efort cardio-pulmonar pot fi utilizate la nevoie în stabilirea unui diagnostic de certitudine.
        Discuţia multidisciplinară reprezintă standardul de aur în diagnosticul PID-FFP. La aceasta participă medici specialişti pneumologi, reumatologi, radiologi şi anatomo-patologi (după caz).
    b) Progresivitatea fibrozei poate fi evidenţiată pe unul din următoarele:
        ● pe HRCT - progresia leziunilor de tip fibrotic în ultimele 3 - 24 luni însoţită de agravarea simptomelor respiratorii (de exemplu aprecierea gradului de dispnee pe scala mMRC - modified Medical Research Council) sau scăderea CVF ≥ 5% din valoarea prezisă; SAU
        ● scăderea CVF cu ≥ 10% din valoarea prezisă în ultimele 3 - 24 de luni; SAU
        ● scăderea CVF ≥ 5% din valoarea prezisă şi agravarea simptomelor în ultimele 3 - 24 luni; SAU
        ● scăderea factorului de transfer cu ≥ 15% în ultimele 3 - 24 de luni; SAU
        ● testul de mers 6 minute cu scăderea distanţei parcurse cu > 50 metri în ultimele 3 - 24 luni SAU desaturarea semnificativă (cel puţin 4%).
        Evaluarea progresivităţii PID-FFP va fi stabilită de medicul specialist pneumolog. În cazul colagenozelor sau pneumopatiei interstiţiale difuze cu fenomene autoimune progresivitatea PID-FFP va fi stabilită împreună cu medicul reumatolog.
    II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
    1. Criterii de includere în tratamentul cu nintedanib (criteriul d. se aplică după caz):
    a) Adult (> 18 ani);
    b) Diagnostic de pneumopatie interstiţială difuză - fenotip fibrozant progresiv;
    c) Obiectivarea progresivităţii fibrozei;
    d) Răspunsul insuficient la tratamentul de primă linie (dacă acesta există sau este aplicabil), de exemplu:
    - tratamentul cortizonic (singur sau în asociere cu imunosupresoare) în sarcoidoză;
    – evitarea expunerii la agentul etiologic şi tratament cortizonic în pneumonita de hipersensibilitate;
    – tratamentul cortizonic/imunosupresor în colagenozele cu afectare interstiţială pulmonară.
    2. Criterii de excludere:
    a) Intoleranţă la nintedanibum sau excipienţi, arahide sau soia
    b) Sarcină în evoluţie sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepţie eficient.
    c) Insuficienţa hepatică moderată sau severă (Clasa Child-Pugh B, C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N)
    d) Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau boală renală terminală care necesită dializă
    e) Utilizare concomitentă cu ketoconazol, eritromicină, ciclosporină
    III. Tratamentul cu nintedanibum:
        Doze: Doza uzuală este de 1 cp a 150 mg de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore, fără necesitatea titrării dozei la iniţierea tratamentului. Capsulele trebuie administrate cu alimente, înghiţite întregi, cu apă şi nu trebuie mestecate sau zdrobite.
        Doza zilnică de 100 mg de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată numai la pacienţii care nu tolerează doza zilnică de 150 mg de două ori pe zi. Dacă este omisă o doză, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform programului de administrare, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară. Doza zilnică maximă recomandată de 300 mg nu trebuie depăşită.
        Durata tratamentului: Nintedanibum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum sau în cazul în care medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient.
        Efecte secundare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra potenţialelor efecte secundare şi de a obţine confirmarea în scris a acestei informări.
    IV. Contraindicaţii:
        ● Hipersensibilitate la nintedanibum, excipienţi, arahide sau soia;
        ● Insuficienţa hepatică moderată şi severă (Clasa Child-Pugh B sau C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N);
        ● Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min);
        ● Afecţiuni congenitale cu risc hemoragic;
        ● Sindroame de hipocoagulabilitate congenitale;
        ● Accident vascular cerebral recent;
        ● Ischemie miocardică acută (dacă pacientul se află în perioada de tratament cu nintedanibum se întrerupe administrarea);
        ● Perforaţia gastrică sau intestinală (nu se permite reluarea tratamentului).
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare:
        ● Monitorizarea cardiologică atentă a pacienţilor cu interval QT lung;
        ● Se opreşte tratamentul cu nintedanibum înaintea oricărei intervenţii chirurgicale şi se poate relua după minim 4 săptămâni postoperator, dacă pacientul este considerat vindecat;
        ● Au fost raportate cazuri de hemoragie în perioada ulterioară punerii pe piaţă (inclusiv la pacienţi cu sau fără tratament cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie).
        Prin urmare, acestor pacienţi trebuie să li se administreze tratament cu nintedanibum numai dacă beneficiul prevăzut depăşeşte riscul potenţial.
        Tratamentul cu nintedanibum poate fi asociat cu corticosteroizi, imunosupresoare sau alte tipuri de medicamente adaptate fiecărui pacient în parte.
    VI. Monitorizarea tratamentului
        Este obligaţia medicului curant. Ea constă în:
        ● Evaluare clinică şi biologică (transaminaze, bilirubină, fosfataza alcalină) cel puţin o dată pe lună în primele 6 luni apoi minim o dată la trei luni;
        ● Evaluare funcţională respiratorie la 3 - 6 luni (minim spirometrie şi DLco);
        ● Evaluare imagistică - cel puţin o dată la 2 ani prin examen HRCT.
    VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
        Oprirea tratamentului cu nintedanibum:
        ● Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul contrar indicaţiei medicale.
        ● Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei la tratament care nu răspunde la scăderea dozei sau în cazul unui efect considerat insuficient.
        ● Refuzul pacientului de a efectua investigaţiile necesare monitorizării PID-FFP (vezi paragraful monitorizare).
    VIII. Prescriptori
        Tratamentul va fi iniţiat, continuat şi monitorizat de medicii în specialitatea pneumologie şi reumatologie. Modalităţi de prescriere:
        Medicul curant va întocmi un dosar ce va consta în:
    1. Istoricul clinic al pacientului (ce va prezenta detalii asupra criteriilor de includere/excludere);
    2. Raportul HRCT însoţit de imagini pe CD sau stick de memorie;
    3. Raportul anatomo-patologic (dacă este cazul);
    4. Explorare funcţională respiratorie (minim spirometrie şi DLco);
    5. Alte investigaţii care să certifice îndeplinirea criteriilor de includere/excludere;
    6. Declaraţie de consimţământ informat a pacientului privind tratamentul recomandat (Anexa nr. 1)*);
        *) Consimţământul informat este obligatoriu la iniţierea tratamentului, precum şi pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat, care face parte integrantă din dosarul pacientului.
    7. Fişa pacientului cu PID-FFP (Anexa nr. 2).
    ANEXA 1

    CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT AL PACIENTULUI CU
             PNEUMOPATIE INTERSTIŢIALĂ DIFUZĂ - FENOTIP FIBROZANT PROGRESIV Subsemnatul/Subsemnata ............. CNP ........................
        Domiciliat/ă în localitatea ............., Str. ..........., nr. ..., bl. ..., sc. ..., et. ..., ap. ..., sector/judeţ .........., telefon ............,
        având diagnosticul de .................. declar că sunt de acord să urmez tratamentul cu Nintedanibum.
        Aţi fost diagnosticat/diagnosticată de către medicul dumneavoastră curant cu pneumopatie interstiţială difuză - fenotip fibrozant progresiv (PID-FFP). Aceasta este o boală cronică, caracterizată prin îngroşarea/cicatrizarea ţesutului pulmonar. Această îngroşare cuprinde pereţii alveolelor, ceea ce îngreunează intrarea oxigenului în sânge. Oxigenul insuficient şi plămânul modificat duc la respiraţie grea (la început mai ales la efort) şi tuse seacă.
        Această boală are nevoie de multe teste pentru a obţine un diagnostic corect şi necesită urmărire permanentă. Cele mai importante investigaţii sunt: computerul tomograf cu înaltă rezoluţie, explorarea funcţională respiratorie complexă (inclusiv cu factor de transfer prin membrana alveolo-capilară), gazometria, testul de mers 6 minute, bronhoscopia cu lavaj bronhiolo-alveolar şi chiar biopsia pulmonară (aceste investigaţii variază de la caz la caz).
        Fiecare pacient diagnosticat cu această boală are o evoluţie unică a bolii: cu perioade de stabilitate, alţii cu agravare rapidă a bolii sau cu agravare lentă în timp. Sunt lucruri pe care le poţi face pentru a menţine starea de bine: oprirea fumatului, vaccinarea antigripală, antipneumococică şi antiSARS-CoV2, menţinerea unei greutăţi adecvate, urmărirea saturaţiei sângelui la domiciliu cu ajutorul unui dispozitiv numit pulsoximetru (se fixează pe deget şi măsoară saturaţia oxigenului care ar trebui să fie peste 90%). Dacă această saturaţie scade la valori la care medicul dumneavoastră consideră necesar, se poate suplimenta nivelul de oxigen prin oxigenoterapie cronică la domiciliu. Boala dumneavoastră poate evolua sever şi poate necesita, la un moment dat, transplant pulmonar.
        Medicamentul despre care discutăm în acest consimţământ a fost dovedit eficient în această boală, el putând stopa declinul bolii şi prelungi viaţa.
        Pentru a putea lua acest medicament trebuie să cunoaşteţi riscurile şi beneficiile pentru a putea lua o decizie în cunoştinţă de cauză. Acest proces este cunoscut sub denumirea de "consimţământ exprimat în cunoştinţă de cauză". Citiţi cu atenţie informaţiile şi discutaţi-le cu oricine doriţi. Aceasta persoană poate fi o rudă sau un prieten apropiat. Dacă aveţi întrebări, adresaţi-vă medicului pneumolog sau asistentei medicale specializate. Odată ce veţi fi informat despre riscurile şi beneficiile acestui tratament şi despre analizele şi controalele necesare pentru a putea beneficia în continuare de el, veţi fi rugat să semnaţi acest formular de consimţământ exprimat în cunoştinţă de cauză pentru a vă putea include în program. Decizia dumneavoastră de a lua acest tratament este voluntară. Acest lucru înseamnă că puteţi urma acest tratament dacă doriţi sau puteţi să refuzaţi dacă nu doriţi. Acordul sau refuzul de a urma acest tratament prin program nu vă va afecta îngrijirea medicală. De asemenea, puteţi opri tratamentul şi activităţile legate de el în orice moment, fără justificare. Dacă alegeţi să nu urmaţi acest tratament puteţi discuta cu medicul dumneavoastră despre îngrijirea medicală obişnuită sau despre alte tratamente pentru PID-FFP.
        Dacă, în orice moment în timpul tratamentului, manifestaţi orice simptome neobişnuite, vă rugăm să vă adresaţi medicului pneumolog sau asistentei specializate.
        Este posibil ca pe parcursul tratamentului să aflăm lucruri noi pe care trebuie să le cunoaşteţi. De asemenea, putem afla eventualele motive pentru care aţi putea opri tratamentul. În acest caz, veţi fi informat cu privire la orice date noi. Puteţi decide, apoi, dacă doriţi să luaţi în continuare tratamentul. Medicul pneumolog poate decide oprirea tratamentului din orice motiv justificat. Iată câteva exemple de motive pentru care ar trebui să întrerupeţi tratamentul:
        ● Tratamentul nu este eficient
        ● Continuarea administrării tratamentului ar fi nocivă pentru dumneavoastră
        ● Nu respectaţi instrucţiunile
        ● Rămâneţi însărcinată
        ● Programul este anulat
        Dacă hotărâţi să opriţi tratamentul şi controalele necesare, trebuie să comunicaţi acest lucru medicului pneumolog.
        Tratamentul prescris prin acest program se numeşte Nintedanib. Denumirea comercială a medicamentului este Ofev. Este o capsulă gelatinoasă, moale, de culoarea piersicii cea de 100 mg şi de culoare maro cea de 150 mg. Fiecare capsulă poate conţine 100 mg şi respectiv 150 mg de nintedanib. Tratamentul acesta trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti pneumologi sau reumatologi. Trebuie să luaţi acest tratament conform instrucţiunilor şi nu trebuie folosit la nimic altceva.
        Doza zilnică este de 150 mg de două ori pe zi. Dacă această doză nu este tolerată, se recomandă 100 mg de două ori pe zi. Nintedanibul se administrează pe o perioadă nedefinită. În caz de reacţii adverse, dozele pot fi ajustate sau oprite temporar până la dispariţia reacţiei. Dacă tratamentul cu 100 mg de două ori pe zi nu poate fi tolerat, atunci tratamentul se opreşte. Capsulele trebuie luate cu alimente, înghiţite întregi, cu apă şi nu trebuie mestecate sau zdrobite.
        Se contraindică acest medicament dacă aveţi hipersensibilitate la nintedanib, arahide sau soia.
        Reacţii adverse posibile:
        ● Reacţii găsitor-intestinale: greaţă, vărsături, diaree. Este importantă administrarea medicaţiei împreună cu alimentaţia. Personalul medical trebuie anunţat pentru scăderea dozelor sau oprirea momentană a medicaţiei şi reintroducerea ei după dispariţia simptomelor.
        ● Afectarea funcţiei ficatului: în cazul creşterii valorilor enzimelor de citoliză hepatică (TGO, TGP), fosfataza alcalină, gama glutamiltransferaza cu sau fără creşterea valorii bilirubinei, trebuie anunţat medicul curant şi acesta va lua decizia ajustării/opririi tratamentului conform recomandărilor. Dacă aveţi insuficienţă hepatică doza poate fi redusă sau nu poate fi luat deloc acest medicament, în funcţie de decizia medicului. Datorită acestei posibile reacţii adverse sunt necesare analize ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi ulterior periodic.
        ● Hemoragia: administrarea acestui medicament se poate asocia cu un risc crescut de hemoragie. Trebuie să anunţaţi medicul înainte de începerea tratamentului dacă luaţi medicamente anticoagulante (pentru "subţierea sângelui").
        ● Evenimente tromboembolice arteriale: Se impune prudenţă la administrarea medicamentului dacă aveţi risc cardiovascular crescut. Se poate chiar întrerupe tratamentul dacă apar semne şi simptome de ischemie miocardică acută: durere sau presiune la nivelul pieptului, durere la nivelul gâtului, maxilarului, umărului, braţului, bătăi rapide ale inimii, respiraţie dificilă, greaţă, vărsături.
        ● Tromboembolie venoasă: din cauza mecanismului de acţiune al medicamentului ar putea fi un risc crescut. Anunţaţi medicul dacă aveţi durere, umflare, înroşire, senzaţie de căldura la nivelul unui membru.
        ● Perforaţii găsitor-intestinale: din cauza mecanismului de acţiune al medicamentului ar putea fi un risc crescut de perforaţie gastro-intestinală. Anunţaţi medicul dacă aţi avut o intervenţie chirurgicală recentă în zona abdominală, medicamentul trebuie administrat la peste o lună. De asemenea trebuia anunţat medicul în caz de durere severă la nivelul abdomenului, febră, vărsături, rigiditate abdominală.
        ● Hipertensiune arterială: deoarece acest medicament poate creşte tensiunea arterială, se recomandă măsurarea tensiunii arteriale periodic. De asemenea se impune prudenţă dacă aveţi intervalul QTc prelungit.
        ● Complicaţii ale vindecării plăgilor: din cauza mecanismului de acţiune al medicamentului, vindecarea plăgilor poate fi afectată.
        ● Reacţii alergice: anunţaţi medicul dacă aveţi alergie cunoscută la soia sau arahide.
        Alte atenţionări:
    - Poate provoca afectare fetală la om. Dacă sunteţi femeie la vârsta fertilă, trebuie să evitaţi să rămâneţi însărcinată pe perioada tratamentului prin măsuri contraceptive adecvate (inclusiv metode contraceptive de barieră, deoarece nu a fost investigat efectul nintedanibului asupra eficacităţii contraceptivelor orale);
    – Are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, de aceea se recomandă prudenţă;
    – Ar putea produce trombocitopenie;
    – Poate interacţiona cu alte medicamente: ketoconazol, eritromicină, ciclosporină, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, sunătoare etc. Trebuie anunţat medicul în cazul administrării altor medicamente.
        Monitorizarea tratamentului se va efectua:
    - Examen clinic şi analize de sânge periodic conform indicaţiilor;
    – Probe funcţionale respiratorii la interval de 3 - 6 luni;
    – Computer tomograf de înaltă rezoluţie cel puţin o dată la 2 ani.
        Am fost informat asupra importanţei şi consecinţelor administrării acestei terapii.
        Am fost informat că există o probabilitate ca tratamentul să nu fie eficace.
        Declar că sunt de acord cu instituirea acestui tratament şi cu toate examenele clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficace.
        Declar că sunt de acord să urmez instrucţiunile medicului, să răspund la întrebări şi să semnalez în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.
        Mă oblig să anunţ medicul curant în cazul în care trebuie să iau alte medicamente decât cele prescrise de acesta (ex ketoconazol, eritromicină, ciclosporină, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, sunătoare etc).
        Declar că sunt de acord cu întreruperea tratamentului în cazul apariţiei reacţiilor adverse care nu pot fi gestionate prin reducerea dozelor sau lipsei de răspuns terapeutic.
        Medicul specialist care a recomandat tratamentul:
        ............................
        Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului:
        ............................
        Vă rugăm să răspundeţi la întrebările de mai jos încercuind răspunsul potrivit:
    1. Aţi discutat cu medicul curant despre tratamentul pe care îl veţi urma?
        DA/NU
    2. Aţi înţeles care sunt beneficiile şi riscurile acestui tratament?
        DA/NU
    3. Sunteţi de acord să urmaţi acest tratament?
        DA/NU
    4. Aţi înţeles că reacţiile adverse ale acestui tratament (cum ar fi greaţa, vărsăturile, diareea, oboseala, anorexia, durerile abdominale, fenomenele trombocite) pot avea consecinţe asupra sănătăţii dumneavoastră şi pot impune oprirea tratamentului?
        DA/NU
        În cazul în care aveţi reacţii adverse puteţi suna la medicul curant Dr. ..............
        Tel. ............ sau la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Adresa: Str. Aviator Sănătescu 48, Sector 1, Bucureşti, Cod 011478, Tel: 021-317.11.00; 021-317.11.01; 021-317.11.02; 021-317.11.04; 021-316.10.79; 0757.117.259. Fax: 021-316.34.97
        E-mail: adr@anm.ro

┌─────────────────────────────┬───────────────────┐
│Nume şi prenume pacient │Data │
│.............................│...................│
├─────────────────────────────┼───────────────────┤
│Semnătură pacient │ │
│........................... │ │
├─────────────────────────────┼───────────────────┤
│ │ │
├─────────────────────────────┼───────────────────┤
│Nume şi prenume medic │Data │
│...................... │...................│
├─────────────────────────────┼───────────────────┤
│Semnătură şi parafă medic │ │
│........................... │ │
└─────────────────────────────┴───────────────────┘


    ANEXA 2

    Fişa Pacientului cu Pneumopatie
                   Interstiţială Difuză - Fenotip Fibrozant Progresiv (a se vedea imaginea asociată)
 (a se vedea imaginea asociată)
 (a se vedea imaginea asociată)
 (a se vedea imaginea asociată)
 (a se vedea imaginea asociată)
 (a se vedea imaginea asociată)
 (a se vedea imaginea asociată)
 (a se vedea imaginea asociată)
 (a se vedea imaginea asociată)
 (a se vedea imaginea asociată)
"

    12. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 291 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 292 cod (L01XE54): DCI GILTERITINIB cu următorul cuprins:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 292 cod (L01XE54): DCI GILTERITINIB
    I. Indicaţia terapeutică:
        Leucemie Acută Mieloidă (LAM) refractară sau recidivantă cu mutaţie FLT3
    II. Criterii de Includere:
        Pacienţii adulţi cu leucemie acută mieloidă (LAM) refractară sau recidivantă cu mutaţie FLT3. Înainte de administrarea gilteritinib, pacienţii cu LAM refractară sau recidivantă trebuie să aibă confirmarea unei mutaţii a tirozin-kinazei-3 similare FMS (FLT3) (duplicare tandem internă [internal tandem duplication, ITD] sau în domeniul tirozin-kinazei [tyrosine kinase domain, TKD]). Gilteritinib poate fi reluat pentru pacienţii în urma unui transplant de celule stem hematopoietice (TCSH).
    III. Contraindicaţii:
    a) Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi.
    b) Insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh)
    IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
        Tratamentul cu Gilteritinib trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea terapiilor anticanceroase şi se administrează în monoterapie.
        Doze
        Doza iniţială recomandată este de 120 mg de gilteritinib (trei comprimate a 40 mg) o dată pe zi.
        În absenţa unui răspuns [pacientul nu a obţinut remisiunea completă compozită (RCc)] după 4 săptămâni de tratament), doza poate fi crescută la 200 mg (cinci comprimate de 40 mg) o dată pe zi, dacă este tolerată sau justificată clinic.
        Se recomandă continuarea tratamentului până când pacientul nu mai obţine beneficii clinice Gilteritinib sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Răspunsul ar putea fi întârziat; prin urmare, se recomandă continuarea tratamentului timp de cel puţin 6 luni, pentru a permite obţinerea unui răspuns clinic.
        Recomandările privind întreruperea, reducerea şi încetarea dozei de Gilteritinib la pacienţii cu LMA refractară sau recidivantă:

┌───────────────┬──────────────────────┐
│Criterii │Doza de Gilteritinib │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │● Dacă se suspectează │
│ │apariţia sindromului │
│ │de diferenţiere, │
│ │administraţi │
│ │corticosteroizi şi │
│ │iniţiaţi monitorizare │
│ │hemodinamică. │
│ │● Întrerupeţi │
│ │tratamentul cu │
│ │gilteritinib dacă │
│ │semnele şi/sau │
│Sindrom de │simptomele severe │
│diferenţiere │persistă mai mult de │
│ │48 de ore de la │
│ │iniţierea │
│ │tratamentului cu │
│ │corticosteroizi. │
│ │● Reluaţi tratamentul │
│ │cu gilteritinib la │
│ │aceeaşi doză atunci │
│ │când semnele şi │
│ │simptomele se │
│ │ameliorează până la │
│ │gradul 2*a) sau un │
│ │grad inferior. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Sindrom de │ │
│encefalopatie │● Opriţi tratamentul │
│posterioară │cu gilteritinib. │
│reversibilă │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │● Întrerupeţi │
│ │tratamentul cu │
│ │gilteritinib. │
│ │● Reluaţi tratamentul │
│ │cu gilteritinib la │
│Interval QTcF >│doză redusă [80 mg sau│
│500 msec │120 mg*b)] atunci când│
│ │intervalul QTcF revine│
│ │până în 30 msec faţă │
│ │de nivelul de │
│ │referinţă sau ≤ 480 │
│ │msec. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Interval QTcF │● Confirmaţi cu ECG în│
│crescut cu >30 │ziua 9. │
│msec la ECG în │● Dacă este confirmat,│
│ziua 8 a │luaţi în considerare │
│ciclului 1 │reducerea dozei la 80 │
│ │mg. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │● Întrerupeţi │
│ │tratamentul cu │
│ │gilteritinib până la │
│ │remedierea │
│Pancreatită │pancreatitei. │
│ │● Reluaţi tratamentul │
│ │cu gilteritinib la │
│ │doză redusă [80 mg sau│
│ │120 mg*b)]. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │● Întrerupeţi │
│Alte efecte de │tratamentul cu │
│toxicitate de │gilteritinib până la │
│gradul 3a sau │soluţionarea │
│mai ridicat, │toxicităţii sau │
│care se │ameliorarea acesteia │
│consideră │până la gradul 1*a). │
│asociate │• Reluaţi tratamentul │
│tratamentului. │cu gilteritinib la │
│ │doză redusă [80 mg sau│
│ │120 mg*b)]. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │● Întrerupeţi │
│ │tratamentul cu │
│ │gilteritinib cu o │
│ │săptămână înaintea │
│ │administrării │
│ │regimului de │
│ │condiţionare pentru │
│Planificarea │TCSH. │
│TCSH. │● Tratamentul poate fi│
│ │reluat la 30 de zile │
│ │după TCSH, dacă │
│ │transplantarea a avut │
│ │succes, pacientul nu a│
│ │avut boală acută grefă│
│ │contra gazdă de gradul│
│ │≥2 şi a fost în RCc*c)│
└───────────────┴──────────────────────┘

        *a) Gradul 1 este uşor, gradul 2 este moderat, gradul 3 este sever, gradul 4 poate pune viaţa în pericol.
        *b) Doza zilnică poate fi redusă de la 120 mg la 80 mg sau de la 200 mg la 120 mg.
        *c) RCc este definită ca rata de remisiune a tuturor RC, RCp [RC obţinut cu excepţia recuperării incomplete a trombocitelor (<100 x 10^9/L)] şi RCi (a obţinut toate criteriile pentru RC cu excepţia recuperării hematologice incomplete cu neutropenie reziduală <1 x 10^9/L cu sau fără recuperarea completă a trombocitelor).
        Nota:
        Gilteritinib este destinat administrării orale. Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente. Acestea trebuie înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie rupte sau zdrobite. Gilteritinib trebuie administrat la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Dacă o doză este omisă sau nu este administrată la ora obişnuită, trebuie să administraţi doza cât mai curând posibil în aceeaşi zi şi trebuie să reveniţi la programul normal în ziua următoare. Dacă apar vărsături după administrarea dozei, pacienţilor nu trebuie să li se mai administreze încă o doză, ci trebuie să revină la programul normal în ziua următoare.
    V. Monitorizarea tratamentului şi Precauţii:
        ● Se recomandă efectuarea de teste biochimice, care să includă nivelul creatin-fosfokinazei înainte de iniţierea tratamentului, în ziua 15 şi lunar pe tot parcursul tratamentului.
        ● Se recomandă efectuarea unei electrocardiograme (ECG) înaintea iniţierii tratamentului cu gilteritinib, în zilele 8 şi 15 ale ciclului 1 şi înaintea începerii următoarelor trei luni de tratament. Tratamentul cu gilteritinib trebuie întrerupt la pacienţii care au QTcF >500 msec. Decizia de a reintroduce tratamentul cu gilteritinib după un eveniment de prelungire a QT ar trebui să se bazeze pe o analiză atentă a beneficiilor şi riscurilor. Dacă tratamentul cu gilteritinib este reintrodus la o doză redusă, trebuie efectuată o ECG după ziua 15 de la administrare şi înainte de începerea următoarelor trei luni de tratament.
        ● Dacă se suspectează apariţia sindromului de diferenţiere, trebuie iniţiată terapia cu corticosteroizi, sub monitorizare hemodinamică, până la remedierea simptomelor. Dacă semnele şi/sau simptomele severe persistă mai mult de 48 de ore de la iniţierea tratamentului cu corticosteroizi, tratamentul cu gilteritinib trebuie întrerupt până când semnele şi simptomele nu mai sunt severe. Tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus treptat după remedierea simptomelor şi trebuie administrat cel puţin 3 zile. Simptomele sindromului de diferenţiere pot să recidiveze în cazul întreruperii premature a tratamentului cu corticosteroizi.
        ● Dacă se suspectează apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR), aceasta trebuie confirmată prin metode de imagistică medicală, preferabil prin imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM). Se recomandă întreruperea tratamentului cu gilteritinib la pacienţii care dezvoltă SEPR.
        ● Pacienţii care dezvoltă semne şi simptome ce sugerează apariţia pancreatitei trebuie evaluaţi şi monitorizaţi. Tratamentul cu gilteritinib trebuie întrerupt şi poate fi reluat la doză redusă atunci când semnele şi simptomele de pancreatită au fost remediate
        ● Gilteritinib nu este recomandat pentru pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh), deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost evaluate pentru această populaţie.
        ● Administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A/P-gp poate determina reducerea expunerii la gilteritinib şi, în consecinţă, un risc de lipsă de eficacitate. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a gilteritinib cu inductori puternici ai CYP3A4/P-gp. Se impune precauţia la prescrierea concomitentă a gilteritinib şi a medicamentelor puternic inhibitoare ale CYP3A, P-gp şi/sau proteinei de rezistenţă la cancer mamar (BCRP) (cum sunt, dar fără a se limita la, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi claritromicină), deoarece acestea pot creşte expunerea la gilteritinib. Trebuie luată în calcul prescrierea unor medicamente alternative, care nu inhibă puternic activitatea CYP3A, P-gp şi/sau BCRP. În situaţiile în care nu există alternative terapeutice satisfăcătoare, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru a observa cazurile de toxicitate pe parcursul administrării gilteritinib.
        ● Gilteritinib poate reduce efectele medicamentelor care ţintesc receptorul 5HT2B sau receptorii nespecifici sigma. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a gilteritinib cu aceste medicamente, cu excepţia cazului în care această combinaţie este considerată esenţială pentru îngrijirea pacientului.
        ● La femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă efectuarea unui test de sarcină cu şapte zile înainte de iniţierea tratamentului cu gilteritinib. Se recomandă ca femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode eficiente de contracepţie (metode care asigură un risc de sarcină sub 1%) pe parcursul tratamentului şi timp de 6 luni după tratament. Nu se ştie dacă tratamentul cu gilteritinib poate reduce eficienţa contraceptivelor hormonale şi, prin urmare, femeile care folosesc contraceptive hormonale ar trebui să adauge o metodă de contracepţie cu barieră. Bărbaţii cu potenţial de reproducere trebuie sfătuiţi să utilizeze metode eficiente de contracepţie pe parcursul tratamentului şi timp de cel puţin 4 luni după ultima doză de gilteritinib. Gilteritinib nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri contraceptive eficiente. Alăptarea trebuie întreruptă pe parcursul tratamentului cu gilteritinib şi timp de cel puţin două luni după ultima doză.
    VI. Prescriptori: tratamentul se iniţiază şi se continua de către medicii în specialitatea hematologie sau oncologie clinică."

    13. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 292 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 293 cod (L04AA25-SHUa): DCI ECULIZUMABUM cu următorul cuprins:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 293 cod (L04AA25-SHUa): DCI ECULIZUMABUM
        Introducere
        Sindroamele de microangiopatie trombotică (MAT) reunesc un spectru larg de afecţiuni cu manifestări clinice şi histologice comune. Odată cu elucidarea mecanismelor patogenice, clasificarea clinică a MAT a fost treptat înlocuită de clasificarea etiologică, fapt ce a permis dezvoltarea unor terapii specifice.
        Sindromul hemolitic uremic atipic (SHUa), mediat de defecte ale activităţii căii alterne a cascadei complementului, este o afecţiune genetică rară, cronică, caracterizată prin injurie endotelială severă şi tromboză microvasculară, la nivel capilar şi arteriolar. Din punct de vedere clinic, tromboza microvasculară determină trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică şi injurie de organ. Deşi afectarea renală este întâlnită în majoritatea cazurilor, tabloul clinic poate fi dominat de afectare multiorgan (pulmonară, digestivă, neurologică, cardiacă).
        În aproximativ 60-70% din cazuri, hiperactivarea cascadei complementului este determinată de mutaţii ale proteinelor reglatoare ale căii alterne sau formarea unor autoanticorpi împotriva acestor proteine. Identificarea anomaliei genetice subiacente are importanţă diagnostică şi prognostică (permiţând evaluarea răspunsului la tratament, riscul de recădere la oprirea tratamentului şi riscul de recădere post-transplant renal)(Tabel 1).
        Tabel 1. Anomaliile genetice şi prognosticul pacienţilor cu SHUa asociat cu defecte ale cascadei complementului

┌──────────────┬─────────┬────────────┬───────┬──────────────┐
│ │ │ │Rata de│ │
│ │ │ │deces │ │
│ │ │Rata de │sau BCR│Riscul de │
│Proteina │Frecvenţa│remisiune cu│stadiul│recădere │
│afectată │(%) ’ │plasmafereză│final │posttransplant│
│ │ │(%) │la 5 şi│renal (%) │
│ │ │ │10 ani │ │
│ │ │ │(%) │ │
├──────────────┼─────────┼────────────┼───────┼──────────────┤
│Factor H │20-30 │60 │70-80 │80-90 │
├──────────────┼─────────┼────────────┼───────┼──────────────┤
│Proteina CFHR │6 │70-80 │30-40 │20 │
│1/3 │ │ │ │ │
├──────────────┼─────────┼────────────┼───────┼──────────────┤
│ │ │Fără │ │ │
│MCP │10-15 │indicaţie de│<20 │15-20 │
│ │ │plasmafereză│ │ │
├──────────────┼─────────┼────────────┼───────┼──────────────┤
│Factor I │4-10 │30-40 │60-70 │70-80 │
├──────────────┼─────────┼────────────┼───────┼──────────────┤
│Factor B │1-2 │30 │70 │1 caz raportat│
├──────────────┼─────────┼────────────┼───────┼──────────────┤
│C3 │5-10 │40-50 │6 │40-50 │
├──────────────┼─────────┼────────────┼───────┼──────────────┤
│Trombomodulina│5 │60 │60 │1 caz raportat│
└──────────────┴─────────┴────────────┴───────┴──────────────┘

        Adaptat după Noris et al. AtypicalHemolytic Uremic Syndrome. NEJM2009
        Abrevieri: CFHR, complement factor H related proteins; MCP, membrane cofactor protein.
        Prognosticul pacienţilor cu SHUa depinde de anomalia genetică subiacentă, 60-70% dintre pacienţii cu mutaţia genei care codifică factorul H dezvoltă boală cronică de rinichi stadiul final în primul an de la diagnostic, iar până la 90% dintre aceştia prezintă recăderea bolii pe grefa renală. Comparativ, pacienţii cu un defect izolat al genei ce codifică MCP (CD46, o proteină ataşată suprafeţelor celulare) obţin o remisiune clinică fără plasmafereză şi prezintă o rată mică de recădere pe grefa renală. În plus, mortalitatea acestor pacienţilor cu SHUa este de aproximativ 2-4% în rândul populaţiei adulte şi de 8-14% în rândul populaţiei pediatrice.
        Deşi în ultimele trei decenii, terapia cu plasmă (plasmafereza sau administrarea de plasmă proaspătă congelată-PPI) a reprezentat prima linie de tratament în această afecţiune, variabilitatea răspunsului la tratament, prognosticul sever al acestor pacienţi şi rata mare de complicaţii au impus identificarea unor ţinte terapeutice specifice. În anul 2011, FDA (Food and Drug Administration) a aprobat Eculizumab pentru tratamentul SHUa mediat de defecte ale activităţii cascadei complementului.
        Eculizumab- Molecula
        Eculizumab-ul este un anticorp monoclonal umanizat, de tipul IgG2/4k, ce conţine o regiune de complementaritate murină inclusă într-un cadru format din lanţuri grele şi uşoare umane. Eculizumab este un inhibitor al cascadei complementului prin legarea cu o afinitate crescută de proteina C5, blocarea clivării acesteia în C5a şi C5b şi prevenirea formării complexului de atac al membranei (C5b-9).
        La pacienţii cu SHUa, activitatea farmacodinamică a eculizumab-ului se corelează direct proporţional cu nivelul seric al acestuia, iar blocarea completă a activităţii cascadei complementului se produce la niveluri serice cuprinse între 50-100 μg/mL. Pentru un pacient de 70 kg, eculizumab-ul are un clearance de 14.6 mL/h, ce corespunde unui timp de înjumătăţire de aproximativ 12 zile. La pacienţi care efectuează plasmafereză, clearence-ul medicamentului creşte la 3660 mL/h şi timp de înjumătăţire scade la 1.26 ore. Eculizumab este metabolizat de către enzimele lizozomale din celulele sistemului reticuloendotelial.
    I. Indicaţia terapeutică
        Eculizumab este indicat pentru tratarea adulţilor şi copiilor cu:
        ● Sindrom hemolitic uremic atipic (SHUa)
    II. Criterii de eligibilitate pentru tratament
    1. Criterii de includere
        Pacienţi cu microangiopatie trombotică mediată de defecte ale cascadei complementului dovedită prin:
        ● Anemie hemolitică microangiopatică (scăderea hemoglobinei, a haptoglobinei, creşterea LDH, prezenţa reticulocitozei şi a schistocitelor pe frotiul sangvin periferic). De menţionat că sunt cazuri de MAT care nu întrunesc toate criteriile pentru anemia hemolitică microangiopatică (ex: forme limitate renal).
        ● Trombocitopenie
        ● Afectare de organ
    - Rinichi: injurie renală acută, HTA, oligoanuria, proteinurie, hematurie, dovada histologică a microangiopatiei trombotice formă acută/cronică (criteriul nu este obligatoriu)
    – Afectare extrarenală: neurologică, digestivă, pulmonară, cardiacă, cutanată, oculară.
        ● Excluderea altor cauze de microangiopatie trombotică (Figura 1)
    - Dozarea activităţii proteazei ADAMTS13
    – Excluderea cauzelor infecţioase (sindrom hemolitic uremic secundar infecţiei cu Escherichia coli (E.coli) entero-patogen (SHU-STEC)
    – Excluderea cauzelor medicamentoase, bolilor autoimune/neoplaziilor, sepsis.
        ● Confirmarea dereglării căii alterne a complementului (Tabel 2, Figura 2). Începerea tratamentului cu Eculizumab nu trebuie să fie condiţionată de rezultatul acestor teste (greu accesibile, rezultat disponibil după perioade lungi de timp)
    - Dozarea nivelului seric al componentelor complementului (C3 şi C4)
    – Teste funcţionale (CH50 şi AP50)
    – Cuantificarea produşilor de degradare: C3d, Bb, C5b-C9.
    – Determinarea autoanticorpilor anti-factor I sau H.
    – Teste genetice (criteriul este recomandat pentru evaluarea prognosticului, dar nu este obligatoriu; mutaţii vor fi identificate la 60-70% dintre pacienţi).
        Figura 1. Algoritmul de diagnostic şi management al unui pacient cu tablou clinic de microangiopatie trombotică. Algoritm adaptat după Brocklebank et al şi Goodship et al. Abrevieri: MAT, microangiopatie trombotică; Hb, hemoglobină; IRA, injurie renală acută; LDH, lactat dehidrogenaza; CID, coagulare intravasculară diseminată; MER, masă eritrocitară; TSFR, terapie de substituţie a funcţiei renale; PTT, purpura trombotică trombocitopenică; SHU, sindrom hemolitic uremic; PE, plasmafereză; STEC, Shiga-toxinE.Coli; HIV, virusul imunodeficienţei umane; LES, lupus eritematos sistemic; CRS, criză renală sclerodermică. (a se vedea imaginea asociată)

        Tratamentul este recomandat să fie iniţiat cât mai precoce (<24-48 ore) pentru remiterea fenomenelor de microangiopatie trombotică şi prevenirea recăderilor pe termen lung. În populaţia pediatrică, se recomandă iniţierea de primă intenţie a tratamentului cu eculizumab. La adult, se recomandă terapie iniţială cu plasmă pentru o durată maximă de 5 zile, în scopul efectuării screening-ului pentru purpura trombotică trombocitopenică şi excluderea cauzelor secundare de microangiopatie trombotică (Figura 1).
        Tabel 2. Screening-ul pentru formele de SHU asociat defectului căii alterne a complementului

┌────────────────────────────────────────┐
│Tipul de investigaţie │
├────────────────┬───────────────────────┤
│ │Complementul hemolitic │
│ │total (CH50), │
│Teste │activitatea hemolitică │
│funcţionale │a căii alterne a │
│ │complementului (AP50), │
│ │evaluarea activităţii │
│ │factorului H │
├────────────────┼───────────────────────┤
│Cuantificarea │ │
│calitativă si │Nivelul seric al C3 şi │
│cantitativă a │C4 │
│componentelor │Determinarea nivelului │
│complementului │seric al factorului H, │
│si a proteinelor│I, B, properdinei, MCP │
│reglatoare │ │
├────────────────┼───────────────────────┤
│Cuantificarea │Determinarea nivelului │
│produşilor de │seric al C3d, Bb şi al │
│degradare ai │complexului de atac al │
│complementului │membranei solubil │
│ │(sMAC) │
├────────────────┼───────────────────────┤
│Determinarea │Anticorpi anti-factor H│
│autoanticorpilor│şi anti-factor I │
├────────────────┼───────────────────────┤
│ │Mutaţii ale genelor │
│ │care codifică factorul │
│Teste genetice │H, I, B, C3, MCP, CFHR │
│ │1-5 trombomodulina, │
│ │diacilglicerolkinaza*ɛ)│
└────────────────┴───────────────────────┘

        Adaptat după Angioi et al. Diagnosis of complement alternative pathwaydisorders. Kidney Int. 2016
        Abrevieri: MCP, membrane cofactorprotein; sMAC, complexul de atact al membranei solubil, CFHR, complement factor H related proteins.
        Figura 2. Algoritm de screening al anomaliilor genetice la un pacient cu SHU mediat de dereglarea activităţii sistemului complement. Evaluarea paraclinică a activităţii cascadei complementului la un pacient cu SHU începe prin teste funcţionale (CH50, AP50) şi cantitative (C3, C4). Evidenţierea unei hiperactivări a căii alterne trebuie urmată de teste genetice pentru a identifica anomalia/anomaliile genetice patogenice. Screening-ul secvenţial în funcţie de frecvenţa mutaţiilor genetice optimizează raportul cost-eficienţă în ceea ce priveşte diagnosticul SHU mediat de dereglarea sistemului complement. Abrevieri: CH50, complementul hemolitic total; AP50, activitatea hemolitică a căii alterne a complementului; SHU, sindrom hemolitic uremic; FH, factor H; FI, factor I; MCP, membrane cofactorprotein, sMAC, complexul de atac al membranei solubil. Adaptat după Brenner&Rector's The Kidney. (a se vedea imaginea asociată)

    2. Criterii de excludere/contraindicaţii:
        ● ADAMTS13 < 10%
        ● Test scaun pozitiv pentru Escherichia coli (E.coli) enteropatogen
        ● Confirmarea unui tip de microangiopatie trombotică secundara (cauze medicamentoase, boli autoimune/neoplazii, transplant medular, sepsis)
        ● Hipersensibilitate la eculizumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţii produsului.
        ● Tratamentul cu Eculizumab nu trebuie iniţiat la pacienţii:
    - cu infecţie netratată cu Neisseria meningitidis.
    – nevaccinaţi recent împotriva Neisseria meningitidis, cu excepţia cazului în care li se administrează tratament antibiotic profilactic adecvat timp de 2 săptămâni după vaccinare.
    III. Tratament
        Tratamentul suport este esenţial în managementul oricărei microangiopatii trombotice (reechilibrare hidroelectrolitică, transfuzii de masă eritrocitară, terapie de supleere a funcţiei renale, evitarea administrării de masă trombocitară). După confirmarea MAT, investigaţiile ulterioare trebuie orientate pentru identificare etiologiei subiacente. În faza acută, urgenţa o constituie confirmarea/infirmarea unei PTT, astfel încât dozarea activităţii proteazei ADAMTS13 trebuie efectuată înainte de începerea plasmaferezei. La pacientul adult, până la obţinerea tuturor investigaţiilor, trebuie considerat diagnosticul de PTT şi iniţiată plasmafereza în primele 24 de ore de la diagnostic datorită mortalităţii ridicate în absenţa tratamentului. La copii, PTT este rară, iar tratamentul de primă intenţie este eculizumab-ul.
        La iniţierea tratamentului consimţământul informat al pacientului sau aparţinătorilor legali/părintelui (anexa nr 1) este obligatoriu.
        Obiectivele tratamentului
        ● Normalizarea parametrilor hematologici (normalizarea trombocitelor, corectarea hemoglobinei, normalizarea LDH/haptoglobinei)
        ● Normalizarea funcţiei renale şi ameliorarea manifestărilor extrarenale
        ● Prevenirea necesităţii terapiei cu plasmă (PE/PPI).
        ● Prevenirea recăderilor
        ● Prevenirea complicaţiilor infecţioase
        Mod de administrare. Doze
        Regim standard
        Adulţi (>18 ani)
        ● Regim de inducţie: 900 mg/săptămână,administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute), săptămânal, în primele 4 săptămâni.
        ● Regim de menţinere: 1200 mg/săptămână în săptămână 5, administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute), apoi 1200 mg la fiecare 2 săptămâni (14 ± 2 zile).
        ● Regim de administrare: administrare intravenoasă pe parcursul a 25-45 min.
        ● Durată: pe toată durata vieţii sau dacă există criterii clinice de oprire a tratamentului.
        Copii (<18 ani)
        ● Pacienţii cu o greutate de peste 40 kg vor primi un regim identic cu cel al adulţilor
        ● Pacienţii cu o greutate de sub 40 kg vor primi un regim ajustat în funcţie de greutatea corporală
        Tabel 3. Ajustare dozelor de eculizumab în funcţie de greutatea corporală la pacienţii pediatrici

┌──────────┬──────────┬────────────────┐
│Greutate │Regim de │Regim de │
│corporală │inducţie │menţinere │
│(kg) │ │ │
├──────────┼──────────┼────────────────┤
│ │600 mg/ │900 mg în săpt. │
│30-39 │săpt., 2 │3, apoi 900 mg/2│
│ │săptămâni │săpt. │
├──────────┼──────────┼────────────────┤
│ │600 mg/ │600 mg în săpt. │
│20-29 │săpt., 2 │3, apoi 600 mg/2│
│ │săptămâni │săpt. │
├──────────┼──────────┼────────────────┤
│ │600 mg/ │300 mg în săpt. │
│10-29 │săpt., 1 │2, apoi 300 mg/2│
│ │săptămână │săpt. │
├──────────┼──────────┼────────────────┤
│ │300 mg/ │300 mg în săpt. │
│5-9 │săpt., 1 │2, apoi 300 mg/3│
│ │săptămână │săpt. │
└──────────┴──────────┴────────────────┘


        Pacienţii care primesc terapii cu plasma (plasmafereza sau transfuzie cu plasmă) necesită suplimentarea dozei cu Eculizumab
        Regimuri alternative
        Deşi nu există studii care să adreseze problema duratei tratamentului cu eculizumab, este recomandat ca administrarea acestuia să fie făcută pe toată durata vieţii, datorită riscului de recădere odată cu oprirea tratamentului. Cu toate acestea, există puţine dovezi care să susţină utilitatea menţinerii tratamentului pe tot parcursul vieţii pentru toţi pacienţii, în timp ce riscul infecţios este semnificativ (în special în cazul infecţiilor cu germeni încapsulaţi, ex: Neisseria meningitidis). În plus, există date de farmacocinetică şi farmacodinamică care arată că, în majoritatea cazurilor, dozele de inducţie şi întreţinere folosite în cadrul regimului standard determină niveluri serice ale eculizumab-ului de peste 100 μg/mL (nivelul ţintă pentru blocarea completă a activităţii complementului fiind de 50-100 μμg/mL).
        Studii care au urmărit evoluţia pacienţilor cu SHUa după oprirea eculizumab-ului au identificat o rată de recădere de aproximativ 30%, recăderile fiind mai frecvent întâlnite la pacienţii care prezentau mutaţii patogenice (Factor H, MCP), iar reintroducerea rapidă a tratamentului cu eculizumab (<48 ore) a determinat remiterea completă a MAT, fără a determina sechele pe termen lung. Aceste observaţii susţin posibilitatea opririi tratamentului cu eculizumab, cel puţin în cazul anumitor pacienţi, cu monitorizarea strictă a pacienţilor pentru eventualele recăderi.
        Tabel 4. Propuneri de regimuri de administrare a eculizumab-ului cu oprirea sau reducerea dozelor:

┌──┬────────┬───────────────────────────────────────┐
│1.│Terapie │Oprirea tratamentului │
│ │standard│ │
├──┼────────┼──────────┬────────────────────────────┤
│ │ │Eculizumab│ │
│ │Terapie │(nivel │ │
│2.│standard│ţintă │Oprirea tratamentului │
│ │ │50-100 g/ │ │
│ │ │mL) │ │
├──┼────────┼──────────┼──────────────┬─────────────┤
│ │ │Eculizumab│Scăderea dozei│ │
│ │Terapie │(nivel │de eculizumab │Oprirea │
│3.│standard│ţintă │fără blocarea │tratamentului│
│ │ │50-100 g/ │completă a │ │
│ │ │mL) │complementului│ │
├──┼────────┼──────────┼──────────────┴─────────────┤
│ │ │Eculizumab│ │
│ │Terapie │(nivel │Scăderea dozei de eculizumab│
│4.│standard│ţintă │fără blocarea completă a │
│ │ │50-100 g/ │complementului │
│ │ │mL) │ │
├──┼────────┼──────────┴────────────────────────────┤
│5.│Terapie │Eculizumab │
│ │standard│(nivel ţintă 50-100 g/mL) │
├──┼────────┴───────────────────────────────────────┤
│6.│Terapie standard │
└──┴────────────────────────────────────────────────┘

        Legendă:
    1. Regimul standard se administrează pentru o perioadă de 3 luni cu oprirea ulterioară a eculizumab-ului (ex: pacienţi cu un prim episod de SHUa pe rinichi nativ, cu remisiune clinică/paraclinică completă la 3 luni de zile).
    2. Regimul standard se va administra pentru o perioadă de 3 luni, apoi dozele vor fi scăzute pentru obţinerea unui nivel ţintă de 50-100 μg/mL, iar după o perioadă de monitorizare tratamentul va fi oprit (ex: pacienţi cu o primă recădere de SHUa pe rinichi nativ, la mai mult de 12 luni de la oprirea tratamentului, şi la care se obţine o remitere completă a fenomenelor de MAT)
    3. Regimul standard se va administra pentru o perioadă de 3 luni, apoi dozele vor fi scăzute pentru obţinerea unui nivel ţintă de 50-100 μg/mL, tratamentul fiind oprit după o perioadă de tratament cu doze scăzute de eculizumab pentru o blocare incompletă (CH50 sub 30%) a activităţii complementului (ex: pacienţi cu o primă recădere de SHUa pe rinichi nativ, la 3-12 luni de la oprirea tratamentului, şi la care se obţine o remitere completă a fenomenelor de MAT)
    4.5. Tratamentul cu eculizumab va fi continuat pe o perioadă indefinită cu o blocare incompletă (4) sau completă (5) a activităţii complementului (ex: pacienţi cu recăderi pe grefa renală, pacienţi cu recăderi în contextul blocării incomplete ale activităţii complementului)
    6. Regim standard (ex: pacienţi cu recăderi multiple în contextul blocării adecvate a activităţii complementului)
        Recomandări privind profilaxia recurenţei SHUa post-transplant renal
        ● Se recomandă amânarea transplantului renal timp de cel puţin 6 luni după iniţierea dializei, datorită şansei de recuperare a funcţiei renale în primele luni de la începerea tratamentului cu eculizumab.
        ● Se recomandă efectuarea transplantului renal după remiterea fenomenelor de renale/extrarenale de MAT.
        ● Indicaţie de utilizare a tratamentului cu eculizumab la pacienţii transplantaţi renal se evaluează în funcţie de riscul de recădere al bolii (necesită evaluarea genetică a cascadei complementului).
        Tabel 5. Profilaxia recăderii SHUa pe grefa renală

┌─────────────────────┬────────────────┐
│Riscul de recădere │Strategia de │
│ │prevenţie │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Risc crescut │● Profilaxia cu │
│(50-100%) (Tabel 1 si│eculizumab este │
│2, Figura 2) │indicată │
│● Istoric de recădere│● Profilaxia │
│precoce │este indicată │
│● Prezenţa unei │din momentul │
│mutaţii patogenice │efectuării │
│● Prezenţa unei │transplantului │
│mutaţii de tip │renal │
│„gain-of-function” │ │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Risc moderat │ │
│● Pacienţi fără │ │
│mutaţie identificată │ │
│● Pacienţi cu mutaţii│ │
│cu semnificaţie │ │
│patogenică incertă │● Profilaxia cu │
│● Prezenţa unei │eculizumab este │
│mutaţii izolate a │indicată │
│factorului I │ │
│● Prezenţa unui titru│ │
│persistent scăzut de │ │
│anticorpi anti-factor│ │
│H │ │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Risc scăzut │ │
│● Mutaţie izolată a │ │
│MCP │ │
│● Istoric de titru │● Fără │
│pozitiv de anticorpi │profilaxie │
│anti-factor H, dar │ │
│titru negativ la │ │
│ultima evaluare │ │
└─────────────────────┴────────────────┘


    IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Măsuri adjuvante
        ● Profilaxia meningitei meningococice înaintea administrării tratamentului cu eculizumab prin vaccinare pentru tulpinile A,B,C, W, Y:
    a) Pacienţii trebuie vaccinaţi cu cel puţin 2 săptămâni înaintea administrării primei doze de eculizumab (Vaccin pentru tulpinile A, ,C, W, Y + vaccin pentru tulpina B (mai frecventă în Europa)
    b) Dacă vaccinarea se produce cu mai puţin de 2 săptămâni înaintea administrării primei doze de eculizumab, se recomandă profilaxia antibiotică în paralel.
    c) În anumite situaţii, se recomandă continuarea profilaxiei antibiotice pe toată durata tratamentului cu eculizumab până la 2-3 luni după oprirea acestuia.
        Deoarece vaccinarea anti-meningococică poate activa suplimentar complementul, pacienţii cu boli mediate de complement, inclusiv HPN, SHUa, pot prezenta semne şi simptome de activitate crescută a bolii subiacente, cum sunt hemoliza (HPN),microangiopatie trombotică (SHUa), de aceea aceştia trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a depista aceste manifestări după vaccinarea recomandată.
        ● La copii este recomandată şi vaccinarea pentru pneumococ şi Haemophilus Influenzae.
    V. Monitorizarea tratamentului

┌──────────────┬────────────────┬────────────────┐
│ │Obiective, │Periodicitatea, │
│Evaluare │criterii şi │recomandări │
│ │mijloace │ │
├──────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Date demografice│Iniţial │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │ │Iniţial, │
│ │Examen clinic │ulterior la │
│ │complet │fiecare │
│ │ │administrare a │
│ │ │medicamentului │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │Monitorizarea │ │
│ │eventualelor │ │
│ │semne şi │ │
│ │simptome de MAT │ │
│ │(tensiune │ │
│ │arterială, │ │
│ │peteşii, icter, │ │
│ │fatigabilitate, │Permanent la │
│ │oligurie, │domiciliu │
│Generală │bandeletă │ │
│ │urinară pentru │ │
│ │monitorizarea │ │
│ │proteinuriei şi │ │
│ │hematuriei), │ │
│ │monitorizarea │ │
│ │evenimentelor │ │
│ │infecţioase │ │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │Educarea │ │
│ │pacienţilor │ │
│ │pentru │ │
│ │monitorizarea │ │
│ │strictă a │Permanent │
│ │oricăror semne/ │ │
│ │simptome de │ │
│ │meningită │ │
│ │meningococică │ │
├──────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Funcţie renală │ │
│ │(uree, │ │
│ │creatinină │ │
│ │serică, acid │ │
│ │uric, rata │ │
│ │filtrării │Iniţial, │
│ │glomerulare) │ulterior la │
│Renală ├────────────────┤fiecare │
│ │Proteinurie/24 │administrare a │
│ │ore, hematurie │medicamentului │
│ ├────────────────┤ │
│ │Tensiune │ │
│ │arterială │ │
│ ├────────────────┤ │
│ │Diureza │ │
├──────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Trombocite │ │
│ ├────────────────┤ │
│ │Hemoglobină │ │
│ ├────────────────┤ │
│ │Lactat │ │
│ │dehidrogenaza │ │
│ ├────────────────┤Iniţial, │
│ │Haptoglobina │ulterior la │
│Hematologică │serică │fiecare │
│ ├────────────────┤administrare a │
│ │Procentul de │medicamentului │
│ │reticulocite │ │
│ ├────────────────┤ │
│ │Prezenţa/absenţa│ │
│ │schistocitelor │ │
│ │pe frotiul │ │
│ │sangvin │ │
│ │periferic │ │
├──────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Monitorizarea │ │
│ │manifestărilor │ │
│ │extrarenale │ │
│Afectare │clinic şi │Permanent │
│extrarenală │paraclinic │ │
│ │adaptată în │ │
│ │funcţie de │ │
│ │organul afectat │ │
├──────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │C3 şi C4 seric │Iniţial │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │Determinarea │ │
│ │cantitativă a │Iniţial │
│ │factorul H,I, B,│ │
│ │properdinei, MCP│ │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │Determinarea │ │
│ │activităţii │ │
│ │cascadei │Iniţial │
│ │complementului │ │
│Documentarea │prin CH50 şi │ │
│dereglării │AP50 │ │
│activităţii ├────────────────┼────────────────┤
│cascadei │Evaluarea │ │
│complementului│prezenţei │ │
│(conform tabel│autoanticorpilor│Iniţial │
│2) │anti-factor H şi│ │
│ │I │ │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │Cuantificarea │ │
│ │produşilor de │ │
│ │degradare ai │ │
│ │complementului │Iniţial │
│ │(C3d, Bb şi │ │
│ │complexul de │ │
│ │atac membranar │ │
│ │sC5b-9) │ │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │Teste genetice │Iniţial │
├──────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Nivelul seric al│ │
│Monitorizarea │eculizumab-ului │Iniţial, lunar │
│eficaciţăţii │(ţintă: 50-100 │ │
│terapiei cu │µg/mL) │ │
│eculizumab ├────────────────┼────────────────┤
│ │CH50 (ţintă: │Iniţial, lunar │
│ │<10%) │ │
├──────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │AP50 (ţintă: │Iniţial, lunar │
│ │<10%) │ │
├──────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Teste │ │
│ │alternative │ │
│ │(C3d, C3, C5, │În funcţie de │
│ │C5a, sC5b-9, │disponibilitatea│
│ │testul de │fiecărui centru │
│ │activare a │în parte (teste │
│ │complementului │în curs de │
│ │pe suprafaţa │validare) │
│ │endoteliului │ │
│ │[15]) │ │
├──────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Indicatori │ │
│ │hematologici de │ │
│ │MAT (trombocite,│ │
│ │hemoglobină, │Iniţial, lunar │
│ │LDH, │ │
│ │haptoglobină, │ │
│ │reticulocite, │ │
│ │schistocite) │ │
└──────────────┴────────────────┴────────────────┘


    VI. Indicaţii de întrerupere a tratamentului
        ● Lipsa de complianţă la tratament sau la evaluarea periodică;
        ● Reacţii adverse severe la medicament (complicaţii infecţioase)
        ● Co-morbidităţi ameninţătoare de viaţă, cu prognostic rezervat;
        ● Deşi nu există criterii clare de oprire a tratamentului cu eculizumab, indicaţia poate fi personalizată în cazul fiecărui pacient în funcţie de riscul de recădere, numărul de recăderi anterioare, răspunsul la tratament, tipul mutaţiei şi în absenţa oricăror manifestări clinice sau paraclinice ale microangiopatiei trombotice (Tabel 1, 4 şi 5).
    VII. Prescriptori
        Medici din specialităţile nefrologie, nefrologie pediatrică, pediatrie , terapie intensivă, hematologie şi onco-hematologie pediatrică.
    ANEXA 1

    CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT PENTRU ADMINISTRAREA TERAPIEI BIOLOGICE DE BLOCARE A COMPLEMENTULUI (ECULIZUMAB) INTRODUCERE
        Acest consimţământ este adresat adulţilor care suferă de Sindromul hemolitic uremic atipic (SHUa) şi părinţilor ai căror copii au SHUa. Documentul oferă informaţii despre Eculizumab, cum va fi administrat şi informaţii importante de siguranţă pe care trebuie cunoscute.
        CE ESTE ECULIZUMAB?
        Eculizumab este un medicament folosit pentru a trata pacienţii cu Sindrom Hemolitic Uremic atipic şi hemoglobinurie paroxistică nocturnă în care sistemul imun al complementului are un rol central. Este un tip de anticorp monoclonal uman. Anticorpii sunt substanţe care în sânge pot lega ţinte specifice. Uman se referă la faptul că au fost fabricaţi pentru a fi cât mai asemănători cu anticorpii umani. Monoclonal înseamnă că toată medicaţia provine dintr-o singură clonă de anticorp şi toate moleculele produse sunt identice.
        SHUa este o boală în care o parte specifică a sistemului imun, numită sistemul complementului, este hiperactivă, de obicei datorată unui defect genetic în reglarea normală a sistemului complementului. Sistemul complementului este întotdeauna activ şi atunci când este hiperactiv poate distruge ţesuturile şi organele propriului corp. Produce aceasta prin afectarea vaselor mici de sânge şi prin formarea de trombi care pot împiedica circulaţia sângelui spre ţesuturi şi organe. Acest proces poartă denumirea medicală de Microangiopatie Trombotică (MAT). MAT în SHUa poate cauza distrugeri în multe organe, incluzând rinichii, creierul, inima, intestine, pancreas, ficat, ochi, piele.
        Eculizumab este un anticorp care leagă una din părţile sistemului complementului şi o face inactivă. Aşadar Eculizumab previne/reduce distrugerea vaselor de sânge mici şi formarea cheagurilor de sânge, reduce simptomatologia şi distrugerea de organe în cadrul acestei afecţiuni. Cum SHUa este o boală cronică, Eculizumab este prevăzut ca tratament pentru termen-lung.
        Întrebări frecvente
        Care sunt datele de siguranţă referitoare la Eculizumab?
        INFORMAŢII DE SIGURANŢĂ IMPORTANTE
        Cum Eculizumab blochează o parte a sistemului imun, creşte riscul infecţiei cu un tip de bacterie, numită Neisseria meningitidis. Aceasta poate cauza meningită care este o inflamare puternică a creierului sau infecţie severă a sângelui.
        Aceste infecţii necesită îngrijire de specialitate urgentă, deoarece poate fi rapid fatale sau ameninţătoare de viaţă sau pot fi urmate de dizabilităţi majore.
        Este important să înţelegeţi măsurile de precauţie care trebuiesc luate pentru a reduce riscul acestor infecţii şi ceea ce trebuie făcut dacă sunteţi îngrijoraţi că aţi putea avea această infecţie (vezi mai jos).
        Înainte de a începe tratamentul cu Eculizumab trebuie să fiţi vaccinaţi împotriva infecţiei meningococice sau să fiţi pe tratament profilactic antibiotic. În unele cazuri poate fi necesar tratamentul antibiotic profilactic de lungă durată pentru a reduce riscul infecţiei cu Neisseria meningitides, până când vaccinul va avea timp să îşi facă efectul.
        Medicul dumneavoastră curant sau asistenta vor avea grijă să primiţi acest vaccin cu cel puţin 2 săptămâni înaintea primei administrări intravenoase, sau dacă nu e posibil, veţi primi un antibiotic pentru cel puţin 2 săptămâni, pentru a reduce riscul infecţiei pe durata tratamentului.
    Copii şi adolescenţii cu vârsta mai mică de 18 ani, vor fi vaccinaţi împotriva haemophilus influenza şi infecţiei pneumococice, conform programului naţional de vaccinare, cu cel puţin 2 săptămâni înainte de a începe terapia cu Eculizumab şi vor urma recomandările naţionale de vaccinare pentru fiecare grupă de vârstă. Dacă vaccinarea nu este posibilă datorită urgenţei necesităţii iniţierii tratamentului cu Eculizumab, terapia antibiotică profilactivă va fi administrată.
        Care sunt simptomele care ar trebui să mă alerteze în timpul tratamentului?
        Vaccinarea reduce riscul de a devolta infecţia, dar nu elimină riscul complet.
        Va trebui să fiţi conştienţi de semnele şi simptomele infecţiei şi să informaţi imediat medicul dumneavoastră curant, dacă aveţi una din următoarele simptome:
        ● Dureri de cap cu greaţă şi vărsături
        ● Dureri de cap cu gât sau ceafă înţepenită
        ● Febră
        ● Erupţie
        ● Confuzie
        ● Dureri musculare severe combinate cu simptome de gripă
        ● Sensibilitate la lumină
        ! Pentru părinţii/reprezentanţii legali ai nou-născuţilor şi copiilor mici, este necesară o atenţie crescută, deoarece simptomele tipice de dureri de cap, febra şi înţepenirea cefei (redoare de ceafă), pot fi greu de detectat la aceştia, aşadar trebuie să fiţi atenţi şi la alte simptome precum inactivitate, iritabilitate, vomă, scăderea apetitului alimentar.
        Dacă nu puteţi contacta medicul dumneavoastră, mergeţi la departamentul de Urgenţe şi descrieţi situaţia medicală şi terapia primită.
        Care sunt paşii pe care ar trebui să-i urmez înainte de a începe tratamentul?
        Înainte începerii tratamentului cu Eculizumab, medicul curant va discuta importanta următoarelor aspecte:
        ● Primirea vaccinului împotriva meningitei pentru a reduce riscul infecţiei cu bacteria Neisseria meningitidis
        ● Înţelegerea simptomelor asociate acestei infecţii şi ceea ce trebuie făcut dacă sunt prezente simptome
        ● Dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră este tratat cu terapia de blocare a a complementului, înţelegerea faptului că trebuie vaccinaţi împotriva haemophilus influenza şi infecţiei pneumococice, în conformitate cu programul naţional de vaccinare, cu cel puţin 2 săptămâni înainte de a iniţia tratamentul cu Eculizumab
        ● Continuarea şi întreruperea tratamentului cu Eculizumab trebuie să fie monitorizată cu grijă de către medicul curant
        Medicul sau asistenta vor avea grijă să primiţi vaccinul împotriva infecţiei meningococice cu 2 săptămâni înaintea primei administrări şi în unele cazuri administrarea unui antibiotic specific pentru a reduce riscul infecţiei cu Neisseria meningitides.
        În plus, veţi fi monitorizaţi cu grijă, pentru depistarea infecţiei meningococică şi a altor infecţii, pe durata tratamentului.
        Cum încep terapia cu Eculizumab?
        Eculizumab trebuie prescris de către un medic.
        Veţi primi un pachet de început care conţine:
        ● Cardul de siguranţă al pacientului: este foarte importantă identificarea rapidă şi tratarea anumitor tipuri de infecţie la pacienţii care primesc Eculizumab; aşadar veţi primi un Card de siguranţă care conţine simptomele specifice pe care dumneavoastră trebuie întotdeauna să le urmăriţi. Purtaţi cu dumneavoastră întotdeauna acest card şi arătaţi-l oricărui reprezentant al sistemului medical.
        ● Broşura de informare a pacientului/părintele pacientului cu SHUa
        ● Medicul dumneavoastră vă va oferi participarea în Registrul SHUa
        Cum se administrează Eculizumab ?
        Eculizumab este administrat prin injectare intravenoasă (introducerea unei soluţii în venă). Injectarea durează între 25 şi 45 minute (max 90 min). Trebuie preparată şi administrată de către medic sau altă persoană calificată (asistentă medicală) în domeniul sănătăţii. Aşa cum se întâmplă cu toate medicamentele administrate intravenos, Eculizumab poate cauza reacţii adverse imediate sau întârziate. Vă rugăm, contactaţi medicul dacă aceasta se întâmplă.
        După fiecare injectare veţi fi monitorizaţi pentru o oră. Veţi observa cu atenţie instrucţiunile date de medicul dumneavoastră.
        Care sunt dozele de Eculizumab folosite?
        Pentru adulţi:
        Faza iniţială:
        În fiecare săptămână din primele patru săptămâni, medicul va va administra o perfuzie intravenoasă cu Eculizumab diluat. Fiecare perfuzie conţine o doză de 900mg (3 flacoane a 30 ml) şi va dura 25-45 minute (până la 90 min)
        Faza de menţinere:
        În săptămâna a cincea, medicul va va administra o perfuzie intravenoasă de Eculizumab diluat, 1200 mg (4 flacoane de 30 ml) pe parcursul a 25-45 minute (până la 90 min).
    După a cincea săptămână, medicul d-voastră va va administra 1200 mg (4 flacoane a 30 ml)
        Dozele pentru copii sunt după cum urmează (în funcţie de greutate):

┌──────────┬──────────┬────────────────┐
│Greutate │Regim de │Regim de │
│corporală │inducţie │menţinere │
│(kg) │ │ │
├──────────┼──────────┼────────────────┤
│ │600 mg/ │900 mg în săpt. │
│30-39 │săpt., 2 │3, apoi 900 mg/2│
│ │săptămâni │săpt. │
├──────────┼──────────┼────────────────┤
│ │600 mg/ │600 mg în săpt. │
│20-29 │săpt., 2 │3, apoi 600 mg/2│
│ │săptămâni │săpt. │
├──────────┼──────────┼────────────────┤
│ │600 mg/ │300 mg în săpt. │
│10-29 │săpt., 1 │2, apoi 300 mg/2│
│ │săptămână │săpt. │
├──────────┼──────────┼────────────────┤
│ │300 mg/ │300 mg în săpt. │
│5-9 │săpt., 1 │2, apoi 300 mg/3│
│ │săptămână │săpt. │
└──────────┴──────────┴────────────────┘

        Peste greutatea de 40 kg, se foloseşte doza recomandată adulţilor
        Este foarte important să nu lipsiţi sau amânaţi oricare dintre programările de administrare a tratamentului, în vederea continuării blocării eficiente a activării complementului şi a prevenirii/reducerii distrugerii vaselor de sânge mici şi formării cheagurilor de sânge.
        Cât timp trebuie să iau Eculizumab?
        Deoarece SHUa este o boala cronica Eculizumab este prevăzut ca un tratament de durată.
        Pacienţii care au început tratamentul cu Eculizumab trebuie să continue să primească această terapie, chiar dacă se simt mai bine.
        Întreruperea sau încheierea tratamentului cu Eculizumab poate cauza revenirea simptomelor SHUa, după oprirea tratamentului cu Eculizumab
        Unii pacienţi care au întrerupt tratamentul cu Eculizumab au prezentat revenirea semnelor şi simptomelor SHUa. Nu trebuie să întrerupeţi tratamentul cu Eculizumab fără să discutaţi aceasta cu medicul dumneavoastră.
        Dacă plănuiţi să opriţi tratamentul cu Eculizumab, înainte trebuie să vorbiţi cu medicul dumneavoastră despre posibilele efecte secundare şi riscuri.
        Acestea pot fi:
    - Urinare scăzută (probleme cu rinichii),
    – Confuzie sau schimbare în starea dumneavoastră de alertă.
    – Modificare ale testelor de sânge: o scădere semnificativă a numărului de trombocite, deoarece ele sunt folosite în formarea cheagurilor de sânge, o creştere semnificativă a distrugerii celulelor roşii, sau o creştere a nivelului seric de creatinină (afectare renală acută)
    – Dureri de piept sau angină, scurtarea respiraţiei
        Sunt şi alte consideraţii pe care trebuie să le am în vedere cât primesc Eculizumab?
        Riscurile infecţioase
        Datorită modului în care Eculizumabul acţionează în organismul dumneavoastră, acesta trebuie administrat cu precauţie, dacă aveţi o infecţie sistemică
        Reacţii alergice
        Eculizumab conţine o proteină care pot cauza reacţii alergice la anumiţi oameni. Dacă prezentaţi semne şi simptome după ce aţi primit Eculizumab, adresaţi-vă unui medic. Cu toate acestea, reacţiile alergice raportate au fost extrem de rare.
        Alte medicaţii
        Este important să înţelegeţi că anumite medicamente pe care le primiţi nu trebuie schimbate fără a va consulta medicul. Vă rugăm, fiţi siguri că medicul dumneavoastră ştie toate medicamentele pe care le luaţi.
        Disfuncţii Renale (rinichi) şi Hepatice (ficat)
        Dacă suferiţi de insuficienţă renală sau hepatică, vă rog să informaţi medicul înainte de tratament.
        Sarcina
        Spuneţi medicului înaintea începerii tratamentului cu Eculizumab dacă sunteţi însărcinată sau plănuiţi să rămâneţi însărcinată. Eculizumab străbate placenta şi poate fi regăsit în sângele fătului sau nou-născutului
        Alăptarea
        Eculizumab poate trece în laptele pe care copilul dumneavoastră îl primeşte.
        Copii şi adolescenţii
        Nu există date care să sugereze că sunt necesare precauţii speciale la persoanele cu vârsta mai mică de 18 ani care sunt tratate cu Eculizumab.
        Persoanele vârstnice
        Nu există date care să sugereze că sunt necesare precauţii speciale la persoanele vârstnice- deşi experienţa administrării de Eculizumab la această grupă de vârstă este încă limitată.
        Efecte adverse
        ECULIZUMAB este în general bine tolerat. Cele mai comune reacţii adverse raportate în studiile clinice au fost: dureri de cap, ameţeală, greaţă, febră (pirexie) şi scăderea numărului de celule albe din sânge (leucopenie). Durerile de cap frecvent sunt moderate şi nu persistă după faza iniţială de administrare a medicamentului.
        Subsemnatul ........................... pacient/aparţinător legal/părinte copil .............................., internat în secţia ....................., în urma parcurgerii acestor informaţii despre produs (DCI: Eculizumab) precum şi a informaţiilor medicale oferite de medicul curant în Sindromul hemolitic uremic atipic, declar pe propria răspundere că sunt de acord cu administrarea acestui medicament.
        Menţionez că mi s-au explicat şi am înţeles riscurile evoluţiei în absenţa acestui tratament, precum şi cele legate de administrarea lui, inclusive efectele lui adverse, conform rezumatului caracteristicilor produsului.
        Menţionez, de asemenea, că mi s-a răspuns la toate întrebările legate de boală şi de schema terapeutică şi nu am neclarităţi.
        Am fost informat/ă de obligativitatea imunizării împotriva infecţiei meningococice, pneumococice şi cu Haemophilus inluenzae şi sunt de acord cu procurarea şi efectuarea acestora în cel mai scurt timp.

┌─────────────────────────────┬───────────────────┐
│Nume şi prenume pacient │Data │
│.............................│...................│
├─────────────────────────────┼───────────────────┤
│Semnătură pacient/aparţinător│ │
│/părinte │ │
│........................... │ │
├─────────────────────────────┼───────────────────┤
│ │ │
├─────────────────────────────┼───────────────────┤
│Nume şi prenume medic │Data │
│...................... │...................│
├─────────────────────────────┼───────────────────┤
│Semnătură medic │ │
│........................... │ │
└─────────────────────────────┴───────────────────┘

"

    14. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 293 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 294 cod (L04AA25-HPN): DCI ECULIZUMABUM cu următorul cuprins:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 294 cod (L04AA25-HPN): DCI ECULIZUMABUM
        Introducere
        Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală clonală a celulelor stem hematopoietice, caracterizată prin hemoliza nonimună, care produce un sindrom anemic cronic, diferite deficienţe de organ şi complicaţii trombotice.
        HPN este cauzată de mutaţii somatice la nivelul genei PIGA (Xp22.1), genă care codifică o proteină implicată în biosinteza glycosyl-phosphatidyl-inositol (GPI). Mutaţia implică o deficienţă totală sau parţială a ansamblului de proteine (CD55 şi CD59 în special), proteine care sunt ataşate la suprafaţa membranei celulare prin ancora GPI, şi au rol în legarea complementului.
        Prima descriere a bolii datează din anul 1882 şi a fost redescoperită de Marchiafavain în anul 1911.
        HPN poate să se declanşeze la orice vârstă, dar de obicei debutează în special la adulţii tineri, în jurul vârstei de 30 de ani. Diagnosticul este de obicei întârziat cel puţin 1 an, chiar 10 ani în unele cazuri, datorită polimorfismului bolii. Prevalenţa acesteia este de aproximativ 1/500.000.
        Aproximativ 35% dintre pacienţii cu HPN decedează în primii 5 ani de la diagnostic.
        Manifestările clinice sunt variabile şi includ anemie hemolitică, tromboze ale vaselor de calibru mare şi mediu (vene hepatice, abdominale, creier şi piele), precum şi un deficit moderat până la sever al hematopoiezei, care poate duce la pancitopenie.
        În general, anemia se manifestă prin paloare, oboseală şi dispnee. Datorita hemolizei intravasculare cronice, se caracterizează prin hemoglobinurie care este evidenţiată prin producţia de urină închisă la culoare din timpul nopţii şi dimineaţa, chiar hemoragică, context în care pacienţii pot prezenta şi fenomene de insuficienţă renală, sindrom icteric. Pacienţii prezintă frecvent spasme esofagiene (disfagie) care crează dureri şi un disconfort permanent, împiedicând alimentarea şi hidratarea, dureri lombare, dispnee ca urmare a sindromului anemic şi afectării pulmonare, iar prin creşterea bilirubinei, crize de litiază biliară.
        Pentru toate aceste manifestări şi complicaţii, pacienţii cu HPN pot necesita intervenţii chirurgicale frecvente, repetate, ceea ce le scade şi mai mult calitatea vieţii.
        În funcţie de localizare, tromboza (care afectează peste 40% dintre pacienţi) se poate prezenta prin durere abdominală, ischemie intestinală, hepatomegalie, ascită şi cefalee. Pacienţii pot prezenta epistaxis sau sângerări gingivale.
        HPN este o boală cronică cu crize hemolitice care pot fi induse de anumiţi factori, cum ar fi vaccinarea, intervenţii chirurgicale, anumite antibiotice şi infecţii. Aplazia medulară poate apare în cca 20% din cazuri de HPN.
        Diagnosticul se bazează pe demonstrarea prin imunofenotipare prin citometrie în flux (flow- citometrie) a prezenţei clonei HPN, consensurile actuale recomandând utilizarea markerilor FLAER, CD157, CD59 pentru evidenţierea deficitului pe cel puţin doua linii hematopoietice dintre următoarele: eritrocitară, granulocitară şi monocitară. Analiza moleculară nu este utilizată deoarece mutaţiile responsabile de boala nu sunt nici omogene nici repetitive. Diagnosticul diferenţial include toate celelalte forme de anemie (în special anemie hemolitică autoimună), tromboze ale arterei mezenterice, obstrucţia de venă portă şi tromboza de vena renală.
        Eculizumab
        Eculizumabul este un anticorp monoclonal umanizat, de tipul IgG2/4K, ce conţine o regiune de complementaritate murină inclusă într-un cadru format din lanţuri grele şi uşoare umane. Eculizumabul este un inhibitor al cascadei complementului prin legarea cu o afinitate crescută de proteina C5, blocarea clivării acesteia în C5a şi C5b şi prevenirea formării complexului de atac al membranei (C5b-9).
    I. Indicaţia terapeutică (potrivit recomandărilor din raportul HTA)
        Eculizumab este indicat pentru tratarea adulţilor cu Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN) şi aprobat pentru pacienţii cu istoric de transfuzii.
        Nu se indică tratamentul cu eculizumab pentru componenta aplastică a anemiei la pacienţii cu HPN, în absenţa criteriilor de hemoliză.
    II. Criterii de eligibilitate pentru tratament în hemoglobinuria paroxistică nocturnă
    1. Criterii de includere
        Pacienţi cu diagnostic de hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN) cu hemoliză intravasculară mediată de defecte ale cascadei complementului dovedită prin (toate cele trei criterii):
        ● Hemoliză intravasculară semnificativă (scăderea hemoglobinei, a haptoglobinei, creşterea LDH > 1,5 x nivelul maxim normal, prezenţa reticulocitozei şi a schizocitelor pe frotiul sanguin periferic) cu evidenţa deficitului de organ (cel puţin un deficit):
    - Anemie semnificativă cu dependenţă/istoric de transfuzii
    – Tromboză venoasă sau arterială
    – Hipertensiune sau insuficienţă pulmonară neexplicată de altă patologie
    – Insuficienţă renală neexplicată de altă patologie
    – Durere abdominală recurentă sau disfagie care necesită spitalizare sau analgezie cu opiacee
        ● Prezenţa clonei majore leucocitare HPN ≥ 10% identificată prin imunofenotipare prin citometrie în flux conform ghidurilor internaţionale (cel puţin două dintre liniile hematopoietice eritrocitară, granulocitară şi monocitară utilizând cel puţin markerii FLAER, CD157 pentru monocite şi granulocite (ambii markeri obligatoriu), CD59 (pentru eritrocite).
        ● Excluderea altor cauze de hemoliză intravasculară.
    2. Criterii de excludere/contraindicaţii:
        ● Infirmarea HPN ca şi cauză pentru hemoliza intravasculară
        ● Lipsa criteriilor de anemie semnificativă cu deficit de organ şi/sau istoric de transfuzii
        ● Clona majoră HPN sub 10% (evaluată prin imunofenotipare prin citometrie în flux conform ghidurilor internaţionale menţionate la criteriile de includere)
        ● Hipersensibilitate la Eculizumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţii produsului.
        ● Refuzul vaccinării împotriva Neisseria meningitidis
        ● Tratamentul cu Eculizumab nu trebuie iniţiat la pacienţii:
    - cu infecţie netratată cu Neisseria meningitidis.
    – nevaccinaţi recent împotriva Neisseria meningitidis, cu excepţia cazului în care li se administrează tratament antibiotic profilactic adecvat timp de 2 săptămâni după vaccinare
    III. Tratament Obiectivele tratamentului
        ● Normalizarea parametrilor hematologici (normalizarea trombocitelor, corectarea hemoglobinei, normalizarea LDH/haptoglobinei)
        ● Prevenirea recăderilor, crizelor de hemoliză, necesarului transfuzional
        La iniţierea tratamentului consimţământul informat al pacientului (anexa nr. 1) este obligatoriu.
        Mod de administrare. Doze.
        Eculizumab trebuie administrat de către personalul medical şi sub supravegherea unui medic specializat în abordarea terapeutică a pacienţilor cu tulburări hematologice, renale, neuromusculare sau neuroinflamatorii.
        La pacienţii care au prezentat o bună toleranţă a perfuziilor la clinică, poate fi luată în considerare administrarea perfuziilor la domiciliu. Administrarea perfuziilor la domiciliu trebuie luată în urma evaluării şi recomandării medicului curant. Perfuziile la domiciliu trebuie administrate de către un profesionist calificat din domeniul sănătăţii.
        Doze.
        Schema de dozaj pentru HPN pentru pacienţii adulţi (vârsta ≥ 18 ani) constă dintr-o perioadă de atac cu durata de 4 săptămâni, urmată de o perioadă de întreţinere:
        ● Perioada de atac: 600 mg Eculizumab, administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute), săptămânal, în primele 4 săptămâni;
        ● Perioada de întreţinere: 900 mg Eculizumab, administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute) în a cincea săptămână, urmate de 900 mg Eculiumab administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute) la intervale de 14 ± 2 zile
        Pacienţii trebuie monitorizaţi timp de o oră după administrarea perfuziei. În cazul apariţiei unui eveniment advers în timpul administrării Eculizumab, rata de perfuzie poate fi scăzută sau întreruptă, la decizia medicului. Dacă rata de perfuzie este scăzută, timpul total de perfuzie nu trebuie să depăşească două ore la adulţi.
    IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Vârstnici
        Eculizumab poate fi administrat la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. Nu există dovezi conform cărora sunt necesare precauţii speciale, atunci când sunt tratate persoanele vârstnice - deşi experienţa privind utilizarea Eculizumab la acest grup de pacienţi este încă limitată.
        Insuficienţă renală
        La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei.
        Insuficienţă hepatică
        Siguranţa şi eficacitatea Eculizumab nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
        Atenţionări
        Nu se aşteaptă ca Eculizumab să afecteze componenta aplastică a anemiei la pacienţii cu HPN.
        Infecţie meningococică
        Datorită mecanismului său de acţiune, utilizarea Eculizumab creşte sensibilitatea pacientului la infecţia meningococică (provocată de Neisseria meningitidis). Boala meningococică se poate produce din cauza oricărui serogrup.
        Pentru a reduce riscul infecţiei, toţi pacienţii trebuie să fie vaccinaţi cu cel puţin 2 săptămâni înainte de a li se administra Eculizumab, cu excepţia cazului în care întârzierea tratamentului cu Eculizumab depăşeşte riscurile de a dezvolta o infecţie meningococică.
        Pacienţilor care iniţiază tratamentul cu Eculizumab la mai puţin de 2 săptămâni de la administrarea unui vaccin tetravalent împotriva infecţiilor meningococice trebuie să li se administreze un tratament profilactic cu antibiotice adecvate, cu o durată de două săptămâni de la vaccinare.
        În anumite situaţii, se recomandă continuarea profilaxiei antibiotice pe toată durata tratamentului cu eculizumab până la 2-3 luni după oprirea acestuia.
        Se recomandă vaccinurile contra serogrupurilor A, C, Y, W 135 şi B, acolo unde acestea sunt disponibile, pentru prevenirea serogrupurilor meningococice frecvent patogene. Pacienţii trebuie vaccinaţi în conformitate cu ghidurile medicale curente privind vaccinările.
        Vaccinarea poate activa suplimentar complementul. În consecinţă, pacienţii cu boli mediate de complement, inclusiv HPN, SHUa, MGg refractară şi TSNMO, pot prezenta semne şi simptome crescute ale bolii subiacente, cum sunt hemoliza (HPN), MAT (SHUa), exacerbarea MG (MGg refractară) sau recidiva (TSNMO). Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a depista simptomele bolii după vaccinarea recomandată.
        Este posibil ca vaccinarea să nu fie suficientă pentru prevenirea infecţiei meningococice. Trebuie avute în vedere recomandările oficiale privind utilizarea corespunzătoare a chimioterapicelor antibacteriene. S-au raportat cazuri de infecţie meningococică severă sau letală la pacienţii trataţi cu Eculizumab. Sepsisul este o manifestare frecventă a infecţiilor meningococice la pacienţii trataţi cu Eculizumab. Se recomandă monitorizarea tuturor pacienţilor pentru observarea primelor semne ale infecţiei meningococice, examinarea imediată în cazul suspectării infecţiei şi tratament antibiotic adecvat, dacă este cazul. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la aceste semne şi simptome şi cum să se adreseze fără întârziere pentru a obţine asistenţă medicală. Medicii trebuie să discute cu pacienţii despre avantajele şi riscurile tratamentului cu Eculizumab şi trebuie să asigure pacienţilor o broşură de informare şi un card pentru siguranţa pacienţilor.
        Alte infecţii sistemice
        Datorită mecanismului său de acţiune, tratamentul cu Eculizumab trebuie să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu infecţii sistemice active. Pacienţii pot prezenta sensibilitate crescută la infecţii, în special cele determinate de Neisseria şi de bacterii încapsulate. Au fost raportate infecţii grave cu specii de Neisseria (altele decât Neisseria meningitidis), inclusiv infecţii gonococice diseminate.
        Se recomandă informarea pacienţilor prin prospectul medicamentului, pentru a creşte gradul de conştientizare legat de posibilitatea apariţiei unor infecţii grave şi pentru a identifica semnele şi simptomele acestora. Medicii trebuie să informeze pacienţii cu privire la profilaxia gonoreei.
        Sarcina
        La femeile aflate la vârsta fertilă trebuie luată în considerare utilizarea contracepţiei adecvate în scopul prevenirii sarcinii în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 5 luni după ultima doză de tratament cu eculizumab.
        Dacă tratamentul cu Eculizumab este considerat necesar în timpul sarcinii, după analiza individuală a raportului beneficiu/risc efectuată de medicul curant, se recomandă monitorizare atentă maternă şi fetală.
        Alăptarea
        Nu se anticipează efecte asupra nou-născutului/sugarului alăptat, deoarece datele limitate disponibile sugerează că eculizumab nu se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, din cauza limitărilor datelor disponibile, beneficiile alăptării din punct de vedere al dezvoltării şi sănătăţii trebuie luate în considerare în conjuncţie cu necesitatea clinică a administrării de eculizumab la mamă şi cu orice reacţii adverse posibile asupra copilului alăptat, cauzate de eculizumab sau de afecţiunea de fond a mamei.
        Fertilitatea
        Nu a fost efectuat niciun studiu specific cu eculizumab cu privire la fertilitate
    V. Monitorizarea tratamentului
        Se recomandă continuarea tratamentului cu Eculizumab pe toată durata vieţii pacientului, cu excepţia cazului în care condiţiile clinice impun întreruperea tratamentului cu Eculizumab.
        Pacienţii cu HPN trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor hemolizei intravasculare, inclusiv prin valorile serice de lactat dehidrogenază (LDH).
        De asemenea, pacienţii cu HPN trataţi cu Eculizumab trebuie monitorizaţi pentru depistarea hemolizei intravasculare prin măsurarea valorilor LDH şi poate fi necesară modificarea dozei în timpul schemei recomandate de dozaj, de 14 +/- 2 zile, în timpul fazei de întreţinere (până la fiecare 12 zile).
    VI. Indicaţii de întrerupere a tratamentului
        ● Lipsa de complianţă la tratament sau la evaluarea periodică;
        ● Reacţii adverse severe la medicament (complicaţii infecţioase)
        ● Comorbidităţi ameninţătoare de viaţă, cu prognostic rezervat;
        ● Decizia medicului curant, împreună cu pacientul, de a opri terapia
        ● Decizia unilaterala a pacientului de a opri terapia
        ● Deşi nu există criterii clare de oprire a tratamentului cu eculizumab, indicaţia poate fi personalizată în cazul fiecărui pacient în funcţie de riscul de recădere, numărul de recăderi anterioare, răspunsul la tratament.
        Atenţionări legate de întreruperea tratamentului:
        ● Dacă pacienţii cu HPN întrerup tratamentul cu Eculizumab, aceştia trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea semnelor şi simptomelor hemolizei intravasculare grave. Hemoliza gravă se identifică prin valori serice de LDH mai mari decât valorile anterioare tratamentului, asociate cu oricare dintre următoarele elemente: o scădere absolută mai mare de 25% a mărimii clonei de HPN (în absenţa diluţiei datorate transfuziei) în interval de o săptămână sau mai scurt; o valoare a hemoglobinei de <5 g/dl sau o scădere de >4 g/dl în interval de o săptămână sau mai scurt; angină; modificări ale stării mintale; o creştere de 50% a creatininemiei; sau tromboză.
        ● Pacienţii care întrerup tratamentul cu Eculizumab trebuie monitorizaţi timp de minimum 8 săptămâni pentru a se detecta hemoliza gravă sau alte reacţii.
        ● În cazul în care se produce o hemoliză gravă ca urmare a întreruperii tratamentului cu Eculizumab, se vor avea în vedere următoarele proceduri/tratamente: transfuzie (masă eritrocitară) sau exsanguino transfuzie dacă eritrocitele HPN reprezintă >50% din totalul eritrocitelor măsurate prin citometrie în flux; tratament anticoagulant; corticosteroizi; sau reluarea tratamentului cu Eculizumab. În studiile clinice HPN, 16 pacienţi au întrerupt regimul de tratament cu Eculizumab. Nu au fost depistate semne de hemoliză gravă.
    VIII. Prescriptori
        Medici din specialitatea hematologie.
    ANEXA 1

    CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT PENTRU ADMINISTRAREA
    TERAPIEI BIOLOGICE DE BLOCARE A COMPLEMENTULUI (ECULIZUMAB) INTRODUCERE
        Acest consimţământ este adresat adulţilor care suferă de Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN). Documentul oferă informaţii despre Eculizumab, cum va fi administrat şi informaţii importante de siguranţă pe care trebuie cunoscute.
        CE ESTE ECULIZUMAB?
        Eculizumab este un medicament folosit pentru a trata pacienţii cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă în care sistemul imun al complementului are un rol central. Este un tip de anticorp monoclonal uman. Anticorpii sunt substanţe care în sânge pot lega ţinte specifice. Uman se referă la faptul ca au fost fabricaţi pentru a fi cât mai asemănători cu anticorpii umani. Monoclonal înseamnă ca toată medicaţia provine dintr-o singură clonă de anticorp şi toate moleculele produse sunt identice.
        Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală clonală a celulelor stem hematopoietice, caracterizată prin hemoliza nonimună, care produce un sindrom anemic cronic, diferite deficienţe de organ şi complicaţii trombotice. Manifestările clinice sunt variabile şi includ anemie hemolitică, tromboze ale vaselor de calibru mare şi mediu (vene hepatice, abdominale, creier şi piele), precum şi un deficit moderat până la sever al hematopoiezei, care poate duce la pancitopenie.
        În general, anemia se manifestă prin paloare, oboseală şi dispnee. Datorită hemolizei intravasculare cronice, se caracterizează prin hemoglobinurie care este evidenţiată prin producţia de urină închisă la culoare din timpul nopţii şi dimineaţa, chiar hemoragică, context în care pacienţii pot prezenta şi fenomene de insuficienţă renală, sindrom icteric. Pacienţii prezintă frecvent spasme esofagiene (disfagie) care crează dureri şi un disconfort permanent, împiedicând alimentarea şi hidratarea, dureri lombare, dispnee ca urmare a sindromului anemic şi afectării pulmonare, iar prin creşterea bilirubinei, crize de litiază biliară.
        Eculizumab este un anticorp care leagă una din părţile sistemului complementului şi o face inactivă. Aşadar Eculizumab previne/reduce distrugerea vaselor de sânge mici şi formarea cheagurilor de sânge, reduce simptomatologia şi distrugerea de organe în cadrul acestei afecţiuni. Cum HPN este o boala cronică, Eculizumab este prevăzut ca tratament pentru termen-lung.
        Întrebări frecvente
        Care sunt datele de siguranţă referitoare la Eculizumab?
        INFORMAŢII DE SIGURANŢĂ IMPORTANTE
        Cum Eculizumab blochează o parte a sistemului imun, creşte riscul infecţiei cu un tip de bacterie, numită Neisseria meningitidis. Aceasta poate cauza meningită care este o inflamare puternică a creierului sau infecţie severă a sângelui.
        Aceste infecţii necesită îngrijire de specialitate urgentă, deoarece poate fi rapid fatale sau ameninţătoare de viaţă sau pot fi urmate de dizabilităţi majore.
        Este important să înţelegeţi măsurile de precauţie care trebuiesc luate pentru a reduce riscul acestor infecţii şi ceea ce trebuie făcut dacă sunteţi îngrijoraţi ca aţi putea avea aceasta infecţie (vezi mai jos).
        Înainte de a începe tratamentul cu Eculizumab trebuie să fiţi vaccinaţi împotriva infecţiei meningococice sau să fiţi pe tratament profilactic antibiotic. În unele cazuri poate fi necesar tratamentul antibiotic profilactic de lungă durată pentru a reduce riscul infecţiei cu Neisseria meningitides, până când vaccinul va avea timp să îşi facă efectul.
        Medicul dumneavoastră curant sau asistenta vor avea grijă să primiţi acest vaccin cu cel puţin 2 săptămâni înaintea primei administrări intravenoase, sau dacă nu e posibil, veţi primi un antibiotic pentru cel puţin 2 săptămâni, pentru a reduce riscul infecţiei pe durata tratamentului.
        Care sunt simptomele care ar trebui să mă alerteze în timpul tratamentului?
        Vaccinarea reduce riscul de a devolta infecţia, dar nu elimina riscul complet.
        Va trebui să fiţi conştienţi de semnele şi simptomele infecţiei şi să informaţi imediat medicul dumneavoastră curant, dacă aveţi una din următoarele simptome:
        ● Dureri de cap cu greaţă şi vărsături
        ● Dureri de cap cu gât sau ceafă înţepenită
        ● Febra
        ● Erupţie
        ● Confuzie
        ● Dureri musculare severe combinate cu simptome de gripă
        ● Sensibilitate la lumină
        Dacă nu puteţi contacta medicul dumneavoastră, mergeţi la departamentul de Urgenţe şi descrieţi situaţia medicală şi terapia primită.
        Care sunt paşii pe care ar trebui să-i urmez înainte de a începe tratamentul?
        Înainte începerii tratamentului cu Eculizumab, medicul curant va discuta importanţa următoarelor aspecte:
        ● Primirea vaccinului împotriva meningitei pentru a reduce riscul infecţiei cu bacteria eisseria meningitidis
        ● Înţelegerea simptomelor asociate acestei infecţii şi ceea ce trebuie făcut dacă sunt prezente simptome
        ● Continuarea şi întreruperea tratamentului cu Eculizumab trebuie să fie monitorizată cu grijă de către medicul curant
        Medicul sau asistenta vor avea grija să primiţi vaccinul împotriva infecţiei meningococice cu 2 săptămâni înaintea primei administrări şi în unele cazuri administrarea unui antibiotic specific pentru a reduce riscul infecţiei cu Neisseria meningitides.
        În plus, veţi fi monitorizaţi cu grijă, pentru depistarea infecţiei meningococice şi a altor infecţii, pe durata tratamentului.
        Cum încep terapia cu Eculizumab?
        Eculizumab trebuie prescris de către un medic.
        Veţi primi un pachet de început care conţine:
        ● Cardul de siguranţă al pacientului: este foarte importantă identificarea rapidă şi tratarea anumitor tipuri de infecţie la pacienţii care primesc Eculizumab; aşadar veţi primi un Card de siguranţă care conţine simptomele specifice pe care dumneavoastră trebuie întotdeauna să le urmăriţi. Purtaţi cu dumneavoastră întotdeauna acest card şi arătaţi-l oricărui reprezentant al sistemului medical.
        ● Broşura de informare a pacientului cu HPN
        ● Medicul dumneavoastră va va oferi participarea în Registrul HPN
        Cum se administrează Eculizumab ?
        Eculizumab este administrat prin injectare intravenoasă, sub formă de perfuzie intravenoasă care durează între 25 şi 45 minute (max 90 min). Trebuie preparată şi administrată de către medic sau altă persoană calificată (asistenta medicală) în domeniul sănătăţii. Aşa cum se întâmplă cu toate medicamentele administrate intravenos, Eculizumab poate cauza reacţii adverse imediate sau întârziate. Va rugăm, contactaţi medicul dacă aceasta se întâmplă.
        După fiecare injectare veţi fi monitorizaţi pentru o oră. Veţi observa cu atenţie instrucţiunile date de medicul dumneavoastră.
        Care sunt dozele de Eculizumab folosite?
        Faza iniţială
        În fiecare săptămână din primele patru săptămâni, medicul va administra o perfuzie intravenoasă cu Eculizumab diluat. Fiecare perfuzie conţine o doză de 600mg (2 flacoane a 30 ml) şi va dura 25-45 minute (până la 90 min).
        Faza de menţinere:
        În săptămâna a cincea, medicul va va administra o perfuzie intravenoasă de Eculizumab diluat, 900mg (3 flacoane de 30ml) pe parcursul a 25-45 minute (până la 90 min).
        După a cincea săptămână, medicul d-voastră va administra 900 mg (3 flacoane a 30 ml), la fiecare 2 săptămâni, ca tratament de lungă durată. Terapia poate fi individualizată şi intervalul între administrări poate creşte.
        Este foarte important să nu lipsiţi sau amânaţi oricare dintre programările de administrare a tratamentului, în vederea continuării blocării eficiente a activării complementului şi a prevenirii/reducerii distrugerii vaselor de sânge mici şi formării cheagurilor de sânge.
        Cât timp trebuie să iau Eculizumab?
        Deoarece HPN este o boală cronică Eculizumab este prevăzut ca un tratament de durată.
        Pacienţii care au început tratamentul cu Eculizumab trebuie să continue să primească această terapie, chiar dacă se simt mai bine.
        Întreruperea sau încheierea tratamentului cu Eculizumab poate cauza revenirea simptomelor HPN, după oprirea tratamentului cu Eculizumab
        Toţi pacienţii care au întrerupt tratamentul cu Eculizumab au prezentat revenirea semnelor şi simptomelor HPN. Nu trebuie să întrerupeţi tratamentul cu Eculizumab fără să discutaţi aceasta cu medicul dumneavoastră.
        Dacă plănuiţi să opriţi tratamentul cu Eculizumab,înainte trebuie să vorbiţi cu medicul dumneavoastră despre posibilele efecte secundare şi riscuri.
        Acestea pot fi:
    - Urinare scăzută (probleme cu rinichii),
    – Confuzie sau schimbare în starea dumneavoastră de alertă.
    – Modificare ale testelor de sânge: o scădere semnificativă a numărului de trombocite, deoarece ele sunt folosite în formarea cheagurilor de sânge, o creştere semnificativă a distrugerii celulelor roşii, sau o creştere a nivelului seric de creatinină (afectare renală acută)
    – Dureri de piept sau angină, scurtarea respiraţiei
        Sunt şi alte consideraţii pe care trebuie să le am în vedere cât primesc Eculizumab?
        Riscurile infecţioase
        Datorită modului în care Eculizumabul acţionează în organismul dumneavoastră, acesta trebuie administrat cu precauţie, dacă aveţi o infecţie sistemică
        Reacţii alergice
        Eculizumab conţine o proteină care pot cauza reacţii alergice la anumiţi oameni. Dacă prezentaţi semne şi simptome după ce aţi primit Eculizumab, adresaţi-vă unui medic. Cu toate acestea, reacţiile alergice raportate au fost extrem de rare.
        Alte medicaţii
        Este important să înţelegeţi că anumite medicamente pe care le primiţi nu trebuie schimbate fără a va consulta medicul. Vă rugăm, fiţi siguri că medicul dumneavoastră ştie toate medicamentele pe care le luaţi.
        Disfuncţii Renale (rinichi) şi Hepatice (ficat)
        Dacă suferiţi de insuficienţă renală sau hepatică, vă rog să informaţi medicul înainte de tratament.
        Sarcina
        Spuneţi medicului înaintea începerii tratamentului cu Eculizumab dacă sunteţi însărcinată sau plănuiţi să rămâneţi însărcinată. Eculizumab străbate placenta şi poate fi regăsit în sângele fătului sau nou-născutului
        Alăptarea
        Datele limitate disponibile sugerează că eculizumab nu se excretă în laptele uman, însă nu poate fi exclusă posibilitatea ca Eculizumab să treacă în laptele pe care copilul dumneavoastră îl primeşte.
        Persoanele vârstnice
        Nu există date care să sugereze că sunt necesare precauţii speciale la persoanele vârstnice- deşi experienţa administrării de Eculizumab la această grupă de vârsta este încă limitată.
        Efecte adverse
        Eculizumab este în general bine tolerat. Cele mai comune reacţii adverse raportate în studiile clinice au fost: dureri de cap, ameţeală, greaţă, febră (pirexie) şi scăderea numărului de celule albe din sânge (leucopenie). Durerile de cap frecvent sunt moderate şi nu persistă după faza iniţială de administrare a medicamentului.
        Subsemnatul ..................................., în calitate de pacient diagnosticat cu HPN, internat în secţia ....................., în urma parcurgerii acestor informaţii despre produs (DCI: Eculizumabum) precum şi a informaţiilor medicale oferite de medicul curant în Hemoglobinuria paroxistică nocturnă, declar pe propria răspundere că sunt de acord cu administrarea acestui medicament.
        Menţionez că mi s-au explicat şi am înţeles riscurile evoluţiei în absenţa acestui tratament, precum şi cele legate de administrarea lui, inclusiv efectele lui adverse, conform rezumatului caracteristicilor produsului Eculizumab.
        Menţionez, de asemenea, că mi s-a răspuns la toate întrebările legate de boală şi de schema terapeutică şi nu am neclarităţi.
        Am fost informat/ă de obligativitatea imunizării împotriva infecţiei meningococice şi sunt de acord cu procurarea şi efectuarea acestuia în cel mai scurt timp.

┌─────────────────────────────┬───────────────────┐
│Nume şi prenume pacient │Data │
│.............................│...................│
├─────────────────────────────┼───────────────────┤
│Semnătură pacient/aparţinător│ │
│/părinte │ │
│........................... │ │
├─────────────────────────────┼───────────────────┤
├─────────────────────────────┼───────────────────┤
│Nume şi prenume medic │Data │
│...................... │...................│
├─────────────────────────────┼───────────────────┤
│Semnătură medic │ │
│........................... │ │
└─────────────────────────────┴───────────────────┘

"

    15. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 294 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 295 cod (M03BX04): DCI TOLPERISONUM cu următorul cuprins:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 295 cod (M03BX04): DCI TOLPERISONUM
    I. INDICAŢIE TERAPEUTICĂ:
        Tratamentul simptomatic al spasticităţii după accident vascular cerebral la adulţi.
    II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
        Tolperisonul este un medicament care acţionează asupra sistemului nervos central. Este indicat pentru tratamentul tonusului musculaturii scheletice crescut patologic după un accident vascular cerebral la adulţi.
    III. CRITERII DE EXCLUDERE/CONTRAINDICAŢII:
        ● Pacienţii care suferă de insuficienţă renală sau hepatică severe
        ● Pacienţii care au alergie la tolperison, la medicamente care conţin eperison sau la oricare dintre celelalte componentele menţionate în prospectul medicamentului
        ● Pacienţii care suferă de Miastenia gravis
        ● Pacienţii care alăptează.
    IV. TRATAMENT
        Deşi tolperisonul este un compus cu acţiune centrală, potenţialul său de sedare (scădere a atenţiei) este mic. În cazul administrării concomitente cu alte relaxante musculare cu acţiune centrală, trebuie luată în considerare reducerea dozei de tolperison.
        Comprimatele se administrează după mese, cu un pahar de apă. Consumul insuficient de alimente poate reduce efectul tolperisonului.
        Dozele recomandate sunt de:
        ● 1-3 comprimate 50 mg tolperison de trei ori pe zi
        ● 1 comprimat 150 mg tolperison de trei ori pe zi
    V. PRECAUŢII. ATENŢIONĂRI
        ● Tolperisonul poate creşte efectele unor medicamente, cum sunt: tioridazina (antipsihotic), tolderodina (utilizată pentru tratamentul incontinenţei urinare), venlaxflaxina (antidepresiv), atomoxetina (utilizată pentru tratamentul tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenţie - ADHD), desipramina (antidepresiv), dextrometorfanul (pentru suprimarea tusei), metoprololul (un beta-blocant utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale şi anginei pectorale (durerii în piept)), nebivololul (un beta- blocant utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale şi insuficienţei cardiace) şi perfenazina (antipsihotic).
        ● Tolperisonul măreşte efectul acidului niflumic; de aceea trebuie luată în calcul reducerea dozei de acid niflumic sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) în cazul administrării concomitente.
        ● Reacţii de hipersensibilitate
        Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent pe parcursul experienţei după punerea pe piaţă a medicamentelor care conţin tolperison au fost reacţii de hipersensibilitate. Reacţiile de hipersensibilitate au variat de la reacţii uşoare la nivelul pielii la reacţii sistemice severe (de exemplu şoc alergic).
        Se pare că femeile, pacienţii mai în vârstă sau cei trataţi concomitent cu alte medicamente (în principal cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene - AINS) prezintă un risc mai mare de a prezenta reacţii de hipersensibilitate. De asemenea, pacienţii cu antecedente de alergie la medicamente, boli sau afecţiuni alergice (cum sunt: atopia, febra fânului, astmul bronşic, dermatita atopică cu nivele mari ale IgE în ser, urticaria) sau cei care suferă în acelaşi timp de infecţii virale sunt supuşi unui risc mai mare de a prezenta reacţie alergică la acest medicament.
        Primele semne ale hipersensibilităţii sunt: înroşire a feţei, erupţie trecătoare pe piele, mâncărime severă la nivelul pielii (cu noduli), respiraţie şuierătoare, respiraţie dificilă, cu sau fără umflare a feţei, buzelor, limbii şi/sau gâtului, dificultate la înghiţire, bătăi rapide ale inimii, tensiune arterială mică, scădere rapidă a tensiunii arteriale.
    VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
        Insuficienţă renală
        Controlul medical de rutină va include monitorizarea frecventă a funcţiei rinichilor şi a bolii dumneavoastră pe parcursul tratamentului cu tolperisonul deoarece a fost observată o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse la acest grup de pacienţi.
        Insuficienţă hepatică
        Controlul medical de rutină va include monitorizarea frecventă a funcţiei ficatului pe parcursul tratamentului cu tolperison deoarece a fost observată o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse la acest grup de pacienţi.
    VII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI
        Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienţii care dezvoltă insuficienţă renală sau hepatice severe, sau reacţii alergice pe perioada tratamentului cu tolperison.
    VIII. PRESCRIPTORI
    Tratamentul cu tolperisonum trebuie iniţiat de către un medic în specialitatea neurologie, medicină fizică şi de reabilitare şi poate fi continuat şi de medicul de familie în dozele şi pe durata menţionate în scrisoarea medicală."

    16. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 295 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 296 cod (N04BC07): DCI APOMORFINUM cu următorul cuprins:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 296 cod (N04BC07): DCI APOMORFINUM
        DEFINIŢIA AFECŢIUNII
        Boala Parkinson este a doua boală neurodegenerativă ca frecvenţă după boala Alzheimer. Ca regulă generală, vârsta de debut a bolii este între 40 şi 70 ani, cu un vârf în decada a 6-a de vârstă, având o prevalenţă de circa 1% la vârsta de 65 ani şi de 3,5% la 85 ani. Sindromul parkinsonian, definitoriu din punct de vedere clinic pentru diagnostic, se poate întâlni în boala Parkinson primară, o serie de sindroame Parkinson-plus (sindroame parkinsoniene atipice) cât şi secundar diferitelor etiologii (vasculare, traumatice, infecţios-inflamatorii, toxice, medicamentoase, etc.).
        Din punct de vedere etiopatogenic, boala Parkinson primară este consecinţa unui proces degenerativ neuronal difuz al sistemului nervos central, în care primele leziuni apar în trunchiul cerebral inferior şi care, progresând, determină la un moment dat o degenerescenţă şi a celulelor dopaminergice din substanţa neagră mezencefalică (pars compacta), suficient de mare pentru a dezorganiza sistemul de control al activităţii motorii de la nivelul ganglionilor bazali.
        Boala Parkinson primară este o afecţiune cu evoluţie progresivă, care începe cu mulţi ani înaintea debutului clinic şi care are o evoluţie continuă după aceea în următorii circa 15 ani sau mai mult. Viteza de progresie este variabilă de la pacient la pacient.
        DIAGNOSTICUL AFECŢIUNII
        DIAGNOSTICUL de boală Parkinson se bazează pe evidenţierea clinică a tabloului motor de PARKINSONISM asociat sau nu şi cu alte semne non-motorii, urmat de realizarea unui diagnostic diferenţial cu alte afecţiuni care pot avea un tablou clinic asemănător ( v. Ghidul de diagnostic şi tratament al SNR ).
        Alături de examenul clinic, investigaţia de prima linie care trebuie efectuată este examenul IRM cerebral, singurul dintre investigaţiile de rutină care poate exclude cele mai multe dintre afecţiunile însoţite clinic de parkinsonism. În cazurile în care examenul IRM cerebral nu este disponibil imediat, trebuie efectuat obligatoriu cel puţin un examen CT cerebral.
        TRATAMENTUL AFECŢIUNII
        În stadiile mai avansate de evoluţie, tratamentul este prin definiţie un tip de terapie bazat pe asocieri multiple de medicamente, care necesită de la o etapa la alta reevaluare şi individualizare şi este în conformitate cu ghidurile de tratament internaţionale, adoptate şi de Societatea de Neurologie din România în ghidul naţional de terapie a bolii Parkinson. Pe măsură ce boala progresează în timp, tulburările motorii în special, dar şi celelalte simptome parkinsoniene se agravează, ajungând să afecteze calitatea vieţii zilnice şi independenţa pacientului pentru efectuarea activităţilor curente.
        O a doua mare problemă care se ridică la majoritatea acestor pacienţi este apariţia complicaţiilor medicamentoase induse de medicaţia dopaminergică, în mod particular de levodopa. De aceea, pe de o parte se impune introducerea la un moment dat a tratamentului cu levodopa (dacă nu a fost introdus chiar de la început), deoarece acest medicament este în prezent cel mai eficient din punct de vedere al controlului simptomatologiei motorii, dar, pe de altă parte, creşte riscul de apariţie a fluctuaţiilor motorii şi non-motorii precum şi a diskineziilor induse de levodopa. Pentru pacienţii cu boala Parkinson în stadiu avansat în care apar fluctuaţii motorii şi/sau non-motorii asociate sau nu cu diskinezii se păstrează asocierea medicamentoasă bazată pe levodopa asociată cu inhibitor de decarboxilază şi entacapone, cu agonist dopaminergic, eventual şi cu rasagilină sau selegilină şi se tentează ajustarea dozelor şi ajustarea orarului de administrare a medicamentelor.
        Chiar în situaţia în care pacientul are o schemă terapeutică complexă şi completă, corect utilizată, la un moment dat în evoluţie este posibil ca intervalele de "off" să fie lungi şi/sau severe iar diskineziile să fie dizabilitante.
        Conform protocolului de tratament, în această situaţie se recomandă fie înlocuirea preparatului de levodopa utilizat cu o formă orală dispersibilă de levodopa, fie, cu cele mai eficiente rezultate clinice, administrarea parenterală a unui agonist dopaminergic (apomorfina) (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006).
    I. Indicaţie terapeutică:
        Tratamentul fluctuaţiilor motorii (fenomenul "on-off") la pacienţii cu boală Parkinson insuficient controlată prin administrarea altor medicamente antiparkinsoniene.
    II. Criterii de includere în tratament:
        În situaţia în care apare o agravare semnificativă a simptomatologiei parkinsoniene, cu perioade semnificative de "off", deşi pacientul are o schemă terapeutică complexă şi completă, corect utilizată, se recomandă administrarea parenterală a unui agonist dopaminergic (apomorfina). Apomorfina este recomandată ca soluţie terapeutică pentru: fenomenul de deteriorare de sfârşit de doză ("wearing-off"), pentru răspunsul de tip "delayed-on/no-on", pentru fenomenele de "off" (motorii şi non-motorii), pentru fenomenele de "on-off". (Ref. Ghidul de diagnostic şi tratament în boala Parkinson al Societăţii de Neurologie din România)
        Pacienţii selectaţi pentru tratamentul cu apomorfina trebuie să fie capabili să recunoască debutul propriilor simptome "off" şi să-şi injecteze singuri sau, ca alternativă, să aibă la dispoziţie o persoană care îi îngrijeşte, capabilă să efectueze injecţia atunci când este necesar.
        Înainte de a începe tratamentul cu apomorfina, trebuie optimizat tratamentul cu levodopa al pacientului, levodopa fiind administrată în asociere sau nu cu agonişti de dopamină.
        De regulă, va trebui ca pacienţii trataţi cu apomorfină să înceapă să ia domperidonă cu cel puţin două zile înainte de iniţierea terapiei. Doza de domperidonă trebuie să fie titrată la doza minimă eficace şi întreruptă cât mai curând posibil.
        Înainte de a se decide iniţierea tratamentului cu domperidonă şi apomorfină, trebuie evaluaţi factorii de risc pentru prelungirea intervalului QT la fiecare pacient, pentru a asigura faptul că beneficiile depăşesc riscurile. Evaluarea trebuie să se facă înainte de iniţierea tratamentului, precum şi în timpul tratamentului.
        Trebuie să se efectueze o electrocardiogramă: înainte de tratamentul cu domperidonă, în faza de iniţiere a tratamentului, ulterior, în funcţie de necesităţile clinice.
    III. Criterii de excludere a pacienţilor din tratament
        ● pacienţii care au contraindicaţie la apomorfină:
    - pacienţii cu depresie respiratorie, demenţă, boli psihotice sau insuficienţă hepatică
    – copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
        ● tratamentul cu apomorfină HCl nu trebuie administrat la pacienţii care prezintă un răspuns "on" la tratamentul cu levodopa, asociat cu diskinezie sau distonie severe.
        ● apomorfina nu trebuie administrat pacienţilor care au o hipersensibilitate cunoscută la apomorfină sau la orice excipienţi ai medicamentului.
        ● apomorfina nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
    IV. Schema de tratament: doze şi mod de administrare
        Mod de administrare
        Apomorfina Pen 10 mg/ml soluţie injectabilă (face obiectul unui contract cost-volum) se administrează pe cale subcutanată prin injecţie intermitentă, în bolus.
        Doze - Determinarea dozei prag
        Doza adecvată pentru fiecare pacient este stabilită treptat, utilizând scheme terapeutice în cadrul cărora dozele sunt crescute progresiv. Este sugerată următoarea schemă terapeutică:
        1 mg de apomorfină HCl (0,1 ml), adică aproximativ 15 - 20 micrograme/kg, poate fi injectat subcutanat în timpul perioadei hipokinetice sau "off" iar pacientul trebuie ţinut sub observaţie timp de 30 minute, în vederea apariţiei unui răspuns motor. Dacă nu există răspuns sau se obţine un răspuns inadecvat, se injectează subcutanat o a doua doză de apomorfină HCl 2 mg (0,2 ml) iar pacientul este ţinut sub observaţie timp de alte 30 minute, în vederea apariţiei unui răspuns adecvat.
        Dozele pot fi crescute prin utilizarea de injecţii progresive, cu un interval de cel puţin patruzeci de minute între administrările succesive, până când se obţine un răspuns motor satisfăcător.
        Stabilirea tratamentului
    După ce s-a determinat doza adecvată, se poate administra o singură injecţie subcutanată la nivelul părţii inferioare a abdomenului sau părţii externe a coapsei, la primele semne de apariţie ale unui episod "off". Modificarea dozei poate fi efectuată în funcţie de răspunsul pacientului.
        Doza optimă de clorhidrat de apomorfină variază de la persoană la persoană dar, odată stabilită, rămâne relativ constantă pentru fiecare pacient.
        Doza zilnică de apomorfina variază în limite largi între pacienţi, în mod obişnuit fiind cuprinsă în intervalul 3 - 30 mg, administrată sub formă de 1 - 10 injecţii şi uneori nu mai puţin de 12 injecţii zilnic. Se recomandă ca doza totală zilnică de apomorfină HCl să nu depăşească 100 mg, iar injecţiile administrate separat în bolus nu trebuie să depăşească 10 mg.
    V. PRECAUŢII. ATENŢIONĂRI
        ● Apomorfina HCl trebuie administrat cu prudenţă la pacienţi cu boli renale, pulmonare sau cardiovasculare precum şi la persoane predispuse la greaţă şi vărsături. Se recomandă prudenţă suplimentară în timpul iniţierii tratamentului la pacienţii vârstnici şi/sau debilitaţi.
        ● Deoarece administrarea de apomorfină poate provoca hipotensiune arterială, chiar şi în cazul în care este administrat tratament prealabil cu domperidonă, se impune atenţie la pacienţii cu cardiopatie preexistentă sau la pacienţii cărora li se administrează medicamente vasoactive, cum sunt antihipertensivele, în special la pacienţii cu hipotensiune posturală preexistentă.
        ● Deoarece administrarea de apomorfină, în special la doze mari, poate provoca prelungirea intervalului QT, se impune prudenţă atunci când se tratează pacienţi cu risc de aritmie de tipul torsadei vârfurilor. Atunci când se utilizează în asociere cu domperidona, trebuie să fie evaluaţi cu atenţie factorii de risc ai fiecărui pacient. Factorii de risc importanţi includ afecţiuni cardiace preexistente grave, de exemplu insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă hepatică gravă sau dezechilibre electrolitice semnificative. Trebuie evaluate, de asemenea, medicaţiile care pot afecta echilibrul electrolitic, metabolismul CYP3A4 sau intervalul QT. Se recomandă monitorizarea pentru decelarea eventualelor efecte asupra intervalului QTc. Pacientului trebuie să i se spună să raporteze posibilele simptome cardiace, inclusiv palpitaţii, sincopă sau cvasi- sincopă.
        ● Pacienţii trebuie să raporteze modificările clinice care ar putea conduce la hipokaliemie, de exemplu gastroenterita sau iniţierea terapiei cu diuretice. La fiecare vizită medicală trebuie să fie reevaluaţi factorii de risc.
        ● Administrarea de apomorfină este asociată cu reacţii subcutanate locale. Acestea pot fi uneori reduse prin schimbarea locurilor de injectare pentru a evita zonele cu nodularităţi sau induraţii.
        ● La pacienţii cărora li s-a administrat apomorfină s-au raportat anemie hemolitică şi trombocitopenie. Analizele hematologice trebuie efectuate la intervale periodice, ca şi în cazul administrării levodopei concomitent cu apomorfina.
        ● Se impune prudenţă când se asociază apomorfina cu alte medicamente, în special cu cele cu un indice terapeutic îngust. Medicamentele neuroleptice pot avea efect antagonist, dacă sunt utilizate concomitent cu apomorfina. Interacţiunea între clozapină şi apomorfină este posibilă; cu toate acestea, clozapina poate fi utilizată, de asemenea, pentru reducerea simptomelor complicaţiilor neuropsihice. Chiar şi în cazul în care este administrată în asociere cu domperidona, apomorfina poate potenţa efectele antihipertensive ale acestor medicamente. Se recomandă evitarea administrării concomitente a apomorfinei cu alte medicamente despre care se cunoaşte faptul că prelungesc intervalul QT.
        ● Problemele neuropsihice coexistă la mulţi pacienţi cu boală Parkinson avansată acestea pot fi exacerbate de către apomorfină. Se impune o atenţie specială atunci când se administrează apomorfină la aceşti pacienţi.
        ● Administrarea de apomorfină a fost asociată cu apariţia somnolenţei şi cu apariţia episoadelor de somn cu debut brusc, în special la pacienţii cu boală Parkinson. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui lucru şi sfătuiţi să aibă grijă în cazul în care conduc vehicule sau folosesc utilaje în timpul tratamentului cu apomorfină. Pacienţii care au prezentat somnolenţă şi/sau un episod de somn cu debut brusc trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. În plus, poate fi luată în considerare o reducere a dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului.
    ● Tulburări ale controlului impulsurilor - Pacienţii trebuie monitorizaţi regulat pentru dezvoltarea de tulburări ale controlului impulsurilor. Pacienţii şi îngrijitorii trebuie să fie conştientizaţi de faptul că simptomele comportamentale ale tulburărilor de control al impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, cumpăratul compulsiv, creştere necontrolată a apetitului şi consumul compulsiv de alimente pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici, inclusiv apomorfina. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei/întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei dacă apar astfel de simptome.
        ● Sindromul de dereglare a dopaminei (SDD) este o tulburare adictivă care conduce la utilizarea excesivă a medicamentului, observată la unii pacienţi trataţi cu apomorfină. Înainte de iniţierea tratamentului, pacienţii şi îngrijitorii trebuie să fie avertizaţi cu privire la riscul potenţial de apariţie a SDD.
    Apomorfina Pen 10 mg/ml soluţie injectabilă în pen multidoză conţine bisulfit de sodiu, care poate provoca rareori reacţii alergice severe şi bronhospasm. apomorfina Pen 10 mg/ml conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per 10 ml, adică este în esenţă "fără sodiu".
    VI. ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI
        Întreruperea definitivă a tratamentului poate fi luată în considerare la pacienţii care au prezentat somnolenţă şi/sau un episod de somn cu debut brusc şi care sunt nevoiţi să conducă vehiculele sau să folosească utilaje. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei până la întreruperea tratamentului la pacienţii cu tulburări ale controlului impulsurilor.
    VII. PRESCRIPTORI:
    Tratamentul cu apomorfină trebuie iniţiat în cadrul unei clinici de specialitate. Pacientul trebuie supravegheat de către un medic neurolog cu experienţă în tratamentul bolii Parkinson."

    17. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 296 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 297 cod (N07XX06): DCI TETRABENAZINUM cu următorul cuprins:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 297 cod (N07XX06): DCI TETRABENAZINUM
        Tetrabenazina este un medicament care acţionează la nivelul sistemului nervos central, probabil printr-o depleţie reversibilă a monoaminelor cerebrale.
    I. INDICAŢIE TERAPEUTICĂ
        Tratamentul simptomatic al mişcărilor involuntare în boala Huntington.
    II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
        ● Vârsta > 18 ani
        ● Pacient cu diagnostic confirmat de boala Huntington care prezintă mişcări involuntare (de tip coreic, atetozic, etc.) care interferă cu calitatea vieţii acestuia
    III. CRITERII DE EXCLUDERE/CONTRAINDICAŢII
        ● Pacienţii alergici la tetrabenazină
        ● Pacienţii trataţi cu rezerpină
        ● Pacienţii trataţi cu inhibitori de monoaminooxidază (MAO)
        ● Pacienţii cu afecţiuni hepatice
        ● Pacienţii diagnosticaţi cu boală Parkinson
        ● Pacienţii diagnosticaţi cu depresie
        ● Pacienţii care prezintă ideaţie de auto-vătămare sau suicide
        ● Pacientele care alăptează
        ● Pacienţii diagnosticaţi cu feocromocitom
        ● Pacienţii diagnosticaţi cu o tumoră dependent de prolactină (de ex. cancer mamar, tumori hipofizare)
    IV. TRATAMENT
        Comprimatele se administrează cu un pahar cu apă. Tratamentul se începe cu jumătate de comprimat de 25 de mg o dată pe zi (12,5 mg tetrabenazină), frecvenţa administrării poate fi crescută la până la trei doze pe zi şi doza poate fi escaladată treptat, cu câte o jumătate de comprimat la 3-4 zile, până la doza maximă admisă, de 8 comprimate (200 de mg) zilnic sau până la apariţia efectelor adverse (sedare, parkinsonism, depresie). Dacă după 7 zile de administrare a dozei maxime admise sau tolerate nu apare nicio ameliorare a mişcărilor involuntare este puţin probabil ca această ameliorare să survină ulterior.
    V. PRECAUŢII. ATENŢIONĂRI
        Nu se recomandă a se prescrie Tetrabenazina în asociere cu următoarele medicamente: levo-dopa, rezerpină, inhibitori de MAO-B, anumite antidepresive, opioizi, beta-blocante, antihipertensive, hipnotice, neuroleptice.
        Se recomandă abţinerea de la consumul de alcool pe tot parcursul tratamentului cu tetrabenazină.
        Antidepresivele care inhibă CYP2D6 (fluoxetină, paroxetină, terbinafină, moclobemidă, chinidină) pot creşte concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ al tetrabenazinei şi dozele au nevoie de ajustare adesea.
        Tetrabenazina nu trebuie administrată în timpul sarcinii şi alăptării.
        Este posibil ca tetrabenazina să inducă somnolenţă la anumiţi pacienţi şi în acest fel să interfere cu capacitatea de a conduce vehicule şi utilaje, există însă o variabilitate de răspuns individual importantă.
    VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
        Este necesară monitorizarea tensiunii arteriale (scăderea tensiunii arteriale este un efect advers care apare la până 10% dintre pacienţi). Pacienţii trebuie urmăriţi pentru detectarea apariţiei efectelor adverse celor mai frecvente, şi anume somnolenţa (mai ales la doze mari), depresia, parkinsonismul.
    VII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI
        Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare în condiţia:
        ● alergiei la tetrabenazină
        ● apariţiei unor reacţii adverse semnificative, care interferă cu calitatea vieţii pacienţilor (somnolenţă, depresie, parkinsonism, etc.).
        ● dacă după 7 zile de administrare a dozei maxime admise sau tolerate nu apare nicio ameliorare a mişcărilor involuntare
    VIII. PRESCRIPTORI
        Tratamentul cu tetrabenazină trebuie iniţiat/recomandat/continuat de către un medic din specialitatea neurologie."

    18. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 297 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 298 cod (R07AX30): DCI LUMACAFTORUM+IVACAFTORUM cu următorul cuprins:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 298 cod (R07AX30): DCI LUMACAFTORUM+IVACAFTORUM
    I. INDICAŢII TERAPEUTICE
        Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi) comprimate este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu fibroză chistică (FC), cu vârsta de 6 ani şi peste, cu genotip homozigot pentru mutaţia F508del la nivelul genei CFTR.
    II. CRITERII DE INCLUDERE
        ● Pacienţii diagnosticaţi cu fibroză chistică având genotip homozigot pentru mutaţia F508 prin test genetic
        ● Testul sudorii la începerea tratamentului (nu este obligatoriu)
        ● Vârsta de 6 ani şi peste
        ● Consimţământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienţii sau părinţii, respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimţământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere şi de oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.
    III. CRITERII DE EXCLUDERE
        ● Vârsta sub 6 ani
        ● Pacienţii cu fibroză chistică şi genotip heterozigot F508
        ● Refuzul semnării consimţământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.
        ● Pacienţii cu intoleranţă la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză (pentru componenta de ivacaftor)
    IV. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI
    1. Efecte adverse respiratorii severe (bronhospasm, dispnee, scăderea marcată a FEV1 faţă de valoarea iniţială)
    2. Pacient necompliant la evaluările periodice
    3. Renunţarea la tratament din partea pacientului
    4. Întreruperea din cauza reacţiilor adverse (altele decât cele respiratorii)
    5. Creşteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN şi sunt asociate cu bilirubină ce creşte de mai mult de 2 ori peste LSN). În aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate şi riscurile posibile ale reluării tratamentului şi se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu.
    V. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
        Lumacaftor/ivacaftor se poate iniţia doar de către medicii care îşi desfăşoară activitatea în centre destinate evaluării şi tratamentului fibrozei chistice şi doar la pacienţii cu genotip homozigot DF508. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă şi validată, pentru a confirma prezenţa acestui genotip.

┌──────┬────────────────────┬──────────┐
│ │ │Doza │
│Vârstă│Doza │zilnică │
│ │ │totală │
├──────┼────────────────────┼──────────┤
│Între │2 comprimate de │lumacaftor│
│6 şi │lumacaftor 100 mg/ │400 mg/ │
│11 ani│ivacaftor 125 mg la │ivacaftor │
│ │interval de 12 ore │500 mg │
├──────┼────────────────────┼──────────┤
│12 ani│2 comprimate de │lumacaftor│
│şi │lumacaftor 200 mg/ │800 mg/ │
│peste │ivacaftor 125 mg la │ivacaftor │
│ │interval de 12 ore │500 mg │
└──────┴────────────────────┴──────────┘

        Administrare:
        Medicaţia trebuie administrată sincron cu alimente având un conţinut lipidic, la o masă sau o gustare la care se asociază enzime pancreatice.
        Comprimate: Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare.
        Nu se administrează cu suc de grepfruit sau de portocale roşii, ceai de sunătoare. Atenţionări şi precauţii speciale:
        Dacă pacientul uită să ia o doză, o poate primi în interval de 6 ore de la momentul uzual în care primea respectiva doză şi ar putea să primească doza următoare conform orei prescrise anterior. Dacă pacientul pierde o doză în interval mai mare de 6 ore va primi doar doza următoare.
        Dozele de Lumacaftor/Ivacaftor pot fi modificate în cazul asocierii cu medicamente inhibitoare CYP3A şi la pacienţii cu afectare hepatică sau renală semnificativă.
        În eventualitatea unei creşteri semnificative a transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN şi sunt asociate cu bilirubină ce creşte de mai mult de 2 ori peste LSN), administrarea dozelor trebuie întreruptă şi trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După rezolvarea creşterilor transaminazelor, trebuie să fie evaluat raportul risc/beneficiu al reluării tratamentului.
        Tabel 1. Recomandări privind ajustarea dozei la pacienţii cu afectare hepatică

┌───────────┬───────────────┬──────────┐
│Afectare │ │Doza │
│hepatică │Ajustare doză │zilnică │
│ │ │totală │
├───────────┼───────────────┼──────────┤
│ │ │Pentru │
│ │ │pacienţii │
│ │ │cu vârsta │
│ │ │cuprinsă │
│ │ │între 6 şi│
│ │ │11 ani │
│ │ │400 mg │
│Afectare │ │lumacaftor│
│uşoară │Nu necesită │+ 500 mg │
│(Child- │ajustarea │ivacaftor │
│Pugh Class │dozei! │Pentru │
│A) │ │pacienţii │
│ │ │cu vârsta │
│ │ │de 12 ani │
│ │ │şi peste │
│ │ │800 mg │
│ │ │lumacaftor│
│ │ │+ 500 mg │
│ │ │ivacaftor │
├───────────┼───────────────┼──────────┤
│ │Pentru │ │
│ │pacienţii cu │ │
│ │vârsta cuprinsă│Pentru │
│ │între 6 şi 11 │pacienţii │
│ │ani │cu vârsta │
│ │2 comprimate de│cuprinsă │
│ │100 mg/125 mg │între 6 şi│
│ │dimineaţa + 1 │11 ani │
│ │comprimat de │300 mg │
│Afectare │100 mg/125 mg │lumacaftor│
│moderată │seara (12 ore │+ 375 mg │
│(Child- │mai târziu) │ivacaftor │
│Pugh Class │Pentru │Pentru │
│B) │pacienţii cu │pacienţii │
│ │vârsta de 12 │cu vârsta │
│ │ani şi peste │de 12 ani │
│ │2 comprimate de│şi peste │
│ │200 mg/125 mg │600 mg │
│ │dimineaţa + 1 │lumacaftor│
│ │comprimat de │+ 375 mg │
│ │200 mg/125 mg │ivacaftor │
│ │seara (12 ore │ │
│ │mai târziu) │ │
├───────────┼───────────────┼──────────┤
│ │Pentru │Pentru │
│ │pacienţii cu │pacienţii │
│ │vârsta cuprinsă│cu vârsta │
│ │între 6 şi 11 │cuprinsă │
│ │ani │între 6 şi│
│ │1 comprimat de │11 ani │
│ │100 mg/125 mg │200 mg │
│ │dimineaţa + 1 │lumacaftor│
│ │comprimat de │+ 250 mg │
│ │100 mg/125 mg │ivacaftor │
│ │seara (12 ore │sau o doză│
│Afectare │mai târziu) sau│zilnică │
│hepatică │o doză zilnică │redusă │
│severă │redusă │Pentru │
│(Child-Pugh│Pentru │pacienţii │
│clasa C) │pacienţii cu │cu vârsta │
│ │vârsta de 12 │de 12 ani │
│ │ani şi peste │şi peste │
│ │1 comprimat de │400 │
│ │200 mg/125 mg │mg │
│ │dimineaţa + 1 │lumacaftor│
│ │comprimat de │+ 250 mg │
│ │200 mg/125 mg │ivacaftor │