Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro

Trimite prin Yahoo Messenger pagina: ORDIN nr. 1.201 din 2 octombrie 2006 pentru aprobarea Ghidului privind reducerea riscului de transmitere a encefalopatiilor spongiforme animale prin medicamentele de uz uman

Cautare document

Termen: Tipul actului: Anul publicarii actului:

Cautare document

Termen: Tipul actului: Anul publicarii actului:

Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!

ORDIN nr. 1.201 din 2 octombrie 2006 pentru aprobarea Ghidului privind reducerea riscului de transmitere a encefalopatiilor spongiforme animale prin medicamentele de uz uman

EMITENT: MINISTERUL SANATATII PUBLICE
PUBLICAT: MONITORUL OFICIAL nr. 835 din 10 octombrie 2006

Comenteaza legea

ORDIN nr. 1.201 din 2 octombrie 2006
pentru aprobarea Ghidului privind reducerea riscului de transmitere a encefalopatiilor spongiforme animale prin medicamentele de uz uman
EMITENT: MINISTERUL SĂ?NĂ?TĂ?ŢII PUBLICE
PUBLICAT ÎN: MONITORUL OFICIAL nr. 835 din 10 octombrie 2006

Având în vedere:
- prevederile titlului XVII "Medicamentul" din <>Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sãnãtãţii;
- <>Ordonanta Guvernului nr. 125/1998 privind înfiinţarea, organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului, aprobatã cu modificãri şi completãri prin <>Legea nr. 594/2002 , cu modificãrile şi completãrile ulterioare,
în temeiul <>Hotãrârii Guvernului nr. 862/2006 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sãnãtãţii Publice,
vazand Referatul de aprobare al Direcţiei farmaceutice nr. E.N. 4.709/2006,

ministrul sãnãtãţii publice emite urmãtorul ordin:

ART. 1
Se aproba Ghidul privind reducerea riscului de transmitere a encefalopatiilor spongiforme animale prin medicamentele de uz uman, potrivit anexei care face parte integrantã din prezentul ordin.
ART. 2
La data intrãrii în vigoare a prezentului ordin se abroga orice dispoziţie contrarã.
ART. 3
Prezentul ordin se publica în Monitorul Oficial al României, Partea I.

Ministrul sãnãtãţii publice,
Gheorghe Eugen Nicolaescu

Bucureşti, 2 octombrie 2006.
Nr. 1.201.

ANEXA

GHID
privind reducerea riscului de transmitere a
encefalopatiilor spongiforme animale prin medicamentele de uz uman

1. Introducere
1.1. Context ştiinţific
Encefalopatiile spongiforme transmisibile (EST) sunt maladii neurodegenerative cronice caracterizate prin acumularea unei izoforme anormale a unei glicoproteine celulare cunoscute ca PrP (sau proteina prion). Izoforma anormala a Prp (Prp^Sc) se deosebeşte de Prp normalã prin rezistenta sa crescutã la tratamentele denaturante prin proteaza sau caldura. Forma anormala Prp^Sc este consideratã de cãtre mulţi ca fiind agentul infectios rãspunzãtor de transmiterea EST.
EST la animale includ:
- encefalopatia spongiforma bovina (ESB), la bovine;
- scrapie la oi şi capre;
- boala casectizanta cronica a cervideelor (cerbi şi elani);
- encefalopatia transmisibila a nurcilor de crescatorie;
- encefalopatia spongiforma felina (ESF) la pisicile domestice şi la felinele mari ţinute în captivitate;
- encefalopatia spongiforma la ungulatele exotice în grãdinile zoologice.
La om, encefalopatiile spongiforme includ diferitele forme ale maladiei Creutzfeldt-Jakob (MCJ), Kuru, sindromul Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) şi Insomnia Fatala Familialã (IFF).
Au fost semnalate cazuri de transmitere iatrogena a encefalopatiilor spongiforme. La oaie, scrapia a fost transmisã accidental, ca urmare a utilizãrii unui vaccin impotriva virusului Louping I11, preparat dintr-un amestec de creier şi splina ovina, tratate cu formaldehida, în care fuseserã încorporate din neatentie materiale provenind de la oi infectate. La om au fost raportate cazuri de transmitere a MCJ care au fost atribuite administrãrii parenterale a hormonului de creştere şi a gonadotropinei, obţinute din hipofize provenite de la cadavre umane. Unele cazuri de MCJ au fost atribuite şi utilizãrii instrumentelor contaminate în chirurgia cerebrala şi în transplanturile de meninge şi de cornee umane.
Cativa factori acţioneazã ca bariere naturale care limiteazã transmiterea EST între specii. Transmisibilitatea este afectatã de specia de origine, de susa şi doza de prion, calea de expunere şi, la anumite specii, de alela gazda a genei PrP. Barierele între specii pot fi trecute în circumstanţe corespunzãtoare.
ESB a fost recunoscuta pentru prima data în Marea Britanie în anul 1986. A fost afectat un numãr mare de bovine şi de turme individuale. Este clar faptul ca ESB este o maladie transmisã prin hrana şi ca este asociata unei alimentatii bazate pe carne şi fãina de oase provenind de la animale afectate de EST. Unele cazuri de ESB au apãrut şi în alte tari, fie la animale importate din Marea Britanie, fie la animale indigene. Exista dovezi convingatoare ca noua varianta a maladiei Creutzfeldt-Jakob (vMCJ) este cauzatã de agentul responsabil de ESB la bovine. De aceea continua sa fie justificatã o prudenta permanenta în cazul în care materii biologice provenite de la specii afectate în mod natural de aceste maladii, cu deosebire specia bovina, sunt utilizate la fabricarea medicamentelor.
Scrapia este raspandita la nivel mondial şi au apãrut cazuri în cele mai multe tari europene. Scrapia are cea mai mare incidenta în Marea Britanie. Deşi oamenii au fost expusi de peste 200 de ani la scrapie aparuta în mod natural la oi, nicio dovada epidemiologica nu permite stabilirea unei legãturi directe între scrapie şi formele umane de encefalopatii spongiforme. Subzistã totuşi riscul teoretic şi în prezent necuantificabil ca oile sa fi fost hranite cu suplimente alimentare proteice contaminate cu ESB. Dacã o astfel de alimentaţie cauzeazã o infectie recidivanta la oi, aceasta poate fi diagnosticata ca scrapie la oi şi poate constitui un risc de EST umane. În plus, trebuie admis ca orice agent ESB introdus în populaţia rumegatoarelor mici prin intermediul unei alimentatii contaminate este susceptibil de a fi reciclat şi amplificat.
1.2. Conformitatea cu reglementãrile
Evaluarea riscului. - Dat fiind ca utilizarea materiilor prime şi a materialelor de start derivate din animale este inevitabila pentru fabricarea anumitor medicamente şi ca eliminarea completa a riscului la sursa este rareori posibila, mãsurile luate pentru a gestiona riscul de transmitere a EST animale pe calea medicamentelor vizeazã reducerea riscului la minimum mai curând decât eliminarea. În consecinta, conformitatea cu reglementãrile se demonstreaza printr-un rezultat favorabil al evaluãrii riscului, luându-se în considerare toţi factorii pertinenţi identificati în prezentul ghid.
Aspecte juridice. - Prezentul ghid a cãpãtat putere de lege în baza anexei nr. I la Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European şi a Consiliului, modificatã prin Directiva 2003/63/CE , referitoare la medicamentele de uz uman. Aceasta directiva dispune ca solicitantii autorizaţiei de punere pe piata a medicamentelor de uz uman sa demonstreze ca medicamentele sunt fabricate în conformitate cu versiunea cea mai recenta a prezentului ghid, publicatã în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene. Aceasta obligaţie continua şi dupã acordarea autorizaţiei de punere pe piata.
Prin definitie, principiul materialelor cu risc specificat, definit în Regulamentul (CE) nr. 999/2001 al Parlamentului European şi al Consiliului, nu se aplica medicamentelor. Utilizarea substanţelor derivate din tesuturile cu o infectiozitate ridicatã trebuie sa fie deplin justificatã dupã o evaluare adecvatã a raportului risc/beneficiu.
Prezentul ghid trebuie citit în corelatie cu diferite instrumente juridice comunitare, inclusiv cu deciziile Comisiei implementate în mod progresiv dupã anul 1991. Dupã caz, referintele la aceste decizii sunt prezentate în text. Declaraţiile de poziţie şi notele explicative ale Comitetului pentru Medicamente Brevetate (Committee for Proprietary Medicinal Products = CPMP) *1) şi ale Comitetului pentru Medicamente Veterinare (Committee for Veterinary Medicinal Products = CVMP) sunt aplicabile în scopul demonstrãrii conformitatii cu reglementãrile, dacã nu se indica altfel în prezentul ghid.
-----------
*1) Între timp, acest comitet a fost înlocuit de Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman (Committee for Human Medicinal Products = CHMP).

O monografie generalã intitulata "Produse cu risc de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme animale" figureazã în Farmacopeea Europeanã (FE). Aceasta monografie face trimitere la un capitol general al FE care este identic cu prezentul ghid. Aceasta monografie constituie baza care permite emiterea de certificate de conformitate, ca o procedura pentru demonstrarea conformitatii cu reglementãrile privind EST pentru substantele şi materialele utilizate în fabricarea medicamentelor de uz uman şi veterinar.
Clarificãri aduse ghidului. - Cum înţelegerea ştiinţificã a EST şi, în special, a patogenezei bolii este în curs de dezvoltare, din când în când CHMP şi Grupul sau de lucru pentru biotehnologie, în colaborare cu CVMP şi Grupul sau de lucru pentru imunologie, pot fi solicitate în viitor sa dezvolte îndrumãri suplimentare sub forma unor declaraţii de poziţie sau note explicative în scopul clarificarii prezentului ghid. Aceste îndrumãri suplimentare vor fi publicate de Comisie, vor fi postate pe web site-ul Agenţiei Europene pentru Evaluarea Medicamentelor (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products = EMEA) *) şi vor fi luate în considerare în cadrul certificãrii de cãtre Directoratul European pentru Calitatea Medicamentului (European Directorate for the Quality of Medicines = EDQM).
---------
*) Între timp, aceasta denumire a fost înlocuitã cu Agenţia Europeanã a Medicamentelor (European Medicines Agency, cu pãstrarea acronimului EMEA).

Implementarea ghidului revizuit. - În cazul tuturor medicamentelor autorizate în Uniunea Europeanã a fost demonstrata conformitatea cu Ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agenţilor infectiosi responsabili de encefalopatia spongiforma animala prin medicamentele de uz uman şi veterinar (EMEA/410/01-Rev.1), conform prevederilor juridice care figureazã în anexa nr. I la Directiva 2001/82/CE (medicamente de uz veterinar) sau în Directiva 2001/83/CE , modificatã prin Directiva 2003/63/CE (medicamente de uz uman). Ghidul revizuit trebuie aplicat prospectiv, adicã pentru toate medicamentele care vor fi autorizate sau a cãror autorizaţie de punere pe piata va fi reînnoitã dupã data intrãrii în vigoare a prezentului ghid revizuit.
2. Domeniu de aplicare a ghidului
Speciile de animale relevante pentru EST. - Bovinele, oile, caprele şi animalele care sunt în mod natural susceptibile la infectia cu agenţii encefalopatiei spongiforme transmisibile sau susceptibile de a fi infectate pe cale orala, altele decât primatele umane *2) sau neumane, sunt definite ca "specii de animale relevante pentru EST" *3).
-----------
*2) Ghiduri şi declaraţii de poziţie au fost publicate de Comitetul pentru Medicamente Brevetate şi de Grupul sau de lucru pentru biotehnologie pentru medicamentele derivate din tesuturi umane în privinta MCJ şi a vMCJ. Aceste explicaţii pot fi accesate pe web site-ul http://www.emea.eu.int.
*3) Porcii şi pasarile, specii animale de un interes deosebit pentru fabricarea medicamentelor, nu sunt sensibile la infectia naturala pe cale orala. De aceea, acestea nu sunt specii relevante în înţelesul prezentului ghid. Tot asa, cainii, iepurii şi pestii nu reprezintã nici ei animale relevante pentru EST în sensul prezentului ghid.

Materiale. - Prezentul ghid se referã la materiale provenite de la "speciile animale relevante pentru EST", utilizate la prepararea:
- substanţelor active;
- excipientilor şi adjuvantilor;
- materiilor prime şi de start, a reactivilor utilizaţi în procesul de fabricaţie (de exemplu: albumina serica bovina, enzime, medii de cultura, inclusiv cele pentru prepararea bãncilor de celule "de lucru" sau a bãncilor noi de celule "master" pentru medicamentele care fac obiectul unei noi autorizaţii de punere pe piata).
Prezentul ghid se aplica, de asemenea, materialelor care intra în contact direct cu echipamentele utilizate la fabricarea medicamentului sau care intra în contact cu medicamentul şi care dispun de un potenţial contaminant.
Materialele utilizate la calificarea unitãţilor de producţie şi a echipamentelor, de exemplu mediile de cultura utilizate în testele de simulare a umplerii pentru validarea procesului de umplere aseptica, sunt considerate conforme cu prezentul ghid, cu condiţia ca constituentii sa provinã din tesuturi cu infectiozitate nedecelabila (tesuturi de categoria C), pentru care a fost luat în considerare riscul de contaminare incrucisata cu tesuturile potenţial infectate (vezi secţiunea 3.3) şi care provin din tari din categoria GBR I/II (vezi secţiunea 3.2). Aceste informaţii trebuie sa figureze în dosarul de autorizare de punere pe piata şi sa fie verificate în timpul inspectiilor de rutina referitoare la buna practica de fabricaţie (BPF).
Alte materiale, de exemplu, agenţii de curatare, de dedurizare şi lubrifianţii care vin în contact cu medicamentul în procesul de fabricaţie, în faza finala sau la ambalarea primara sunt considerate conforme cu prezentul ghid dacã sunt derivate din seu în condiţiile descrise la secţiunea a 6-a.
Loturi de samanta, bãnci de celule şi fermentaţie/ fabricaţie de rutina. - În ceea ce priveşte demonstrarea conformitatii cu reglementãrile, seminţele master sau bãncile de celule master care figureazã în cererile de autorizare de punere pe piata prezentate dupã 1 iulie 2000 (pentru medicamentele de uz uman) sunt acoperite de prezentul ghid.
Seminţele master şi bãncile de celule master:
- pentru antigene de vaccin;
- pentru un medicament obţinut prin biotehnologie în sensul partii A a anexei la Regulamentul Consiliului (CEE) nr. 2.309/93**);
---------
**) Între timp, acest regulament a fost înlocuit cu Regulamentul Parlamentului European şi al Consiliului (CE) nr. 726/2004.

- pentru alte medicamente care utilizeazã loturi de seminţe şi sisteme de bãnci de celule în fabricarea lor, care au fãcut deja obiectul unei aprobãri pentru fabricarea unui constituent al unui medicament autorizat, sunt considerate în conformitate cu prezentul ghid, chiar dacã sunt încorporate în cereri de autorizare de punere pe piata prezentate dupã 1 iulie 2000 (pentru medicamentele de uz uman).
Pentru bãncile de celule master şi de seminţe master, stabilite înainte de 1 iulie 2000 (pentru medicamentele de uz uman), dar încã neautorizate drept constituent al unui medicament, trebuie sa se demonstreze ca îndeplinesc cerinţele prezentului ghid. Dacã pentru unele materii prime sau de start ori pentru unii reactivi utilizaţi pentru stabilirea acestor seminţe sau bãnci de celule nu sunt disponibile dovezile documentate complete, solicitantul trebuie sa prezinte o evaluare a riscului descrisã la secţiunea 4.
Seminţele de lucru sau bãncile de celule stabilite, utilizate pentru fabricarea medicamentelor autorizate înainte de 1 iulie 2000 (pentru medicamentele de uz uman), care au fãcut obiectul unei evaluãri a riscului, condusã în mod corespunzãtor de cãtre autoritatea competenta a statelor membre sau de cãtre EMEA şi declarata acceptabilã, trebuie considerate, de asemenea, a fi conforme.
Totuşi, dacã materialele provenite din "speciile de animale relevante pentru EST" sunt utilizate în procedee de fermentaţie/fabricaţie de rutina sau în stabilirea seminţelor de lucru ori a bãncilor de celule de lucru, solicitantul trebuie sa demonstreze ca acestea îndeplinesc cerinţele prezentului ghid.
3. Consideratii de ordin general
3.1. Principii ştiinţifice pentru reducerea riscului
Când producãtorii au posibilitatea sa aleagã, este preferata utilizarea materialelor care provin din "specii animale nerelevante pentru EST" sau a materialelor de origine neanimala. Justificarea utilizãrii de materiale derivate din "speciile de animale relevante pentru EST" mai curând decât de materiale care provin din "speciile de animale nerelevante pentru EST" sau de origine neanimala va trebui furnizatã. Dacã materiile din "speciile de animale relevante pentru EST" vor trebui utilizate, atunci trebuie luate în considerare toate mãsurile pentru a reduce riscul transmiterii EST.
Testele de diagnosticare uşor aplicabile pentru determinarea infectiozitatii EST în vivo nu sunt încã disponibile. Diagnosticul se bazeazã pe confirmarea post-mortem a leziunilor cerebrale caracteristice, prin histopatologie şi/sau prin detectarea PrP^Sc prin tehnica Western Blot sau imunodozaj. Demonstrarea infectiozitatii prin inocularea tesuturilor suspecte la unele specii-tinta sau la animale de laborator poate fi, de asemenea, utilizata pentru confirmare. Totuşi, datoritã perioadelor lungi de incubatie pentru toate EST, rezultatele testelor în vivo nu sunt disponibile decât dupã mai multe luni sau mai mulţi ani.
Utilizarea mai multor teste de diagnosticare în vivo capabile sa detecteze PrP^Sc în probele de creier provenind de la animale infectate a fost aprobatã, dar aceste teste sunt în cea mai mare parte mai puţin sensibile decât dozarea infectiozitatii în vivo. Totuşi, depistarea animalelor-sursa prin determinãri în vitro poate impiedica utilizarea animalelor în stadiile finale de incubatie a maladiei şi poate furniza informaţii asupra statutului epidemiologic al unei tari sau regiuni.
Reducerea riscului de transmitere a EST se bazeazã pe 3 parametri complementari:
- animalele-sursa şi originea lor geograficã;
- natura materiei animale utilizate la fabricare şi toate procedeele adoptate pentru a evita contaminarea incrucisata cu materialele cu risc mai ridicat;
- procedeul/procedeele de fabricaţie, inclusiv sistemul de asigurare a calitãţii adoptat pentru a garanta reproductibilitatea şi trasabilitatea.
3.2. Animale utilizate ca surse de materii prime
Materialele-sursa utilizate pentru producerea materialelor destinate fabricãrii medicamentelor trebuie sa fie derivate din animale apte consumului uman dupã inspectarea ante- şi post-mortem, în conformitate cu condiţiile Comunitãţii sau cu condiţii echivalente (tari terţe), cu excepţia materialelor provenite de la animale vii care au fost gãsite sanatoase dupã examinarea clinica.
3.2.1. Originea geograficã
3.2.1.1. Materiale bovine
Doua organizaţii sunt implicate în prezent în evaluarea statutului ESB al unei tari sau zone specifice. În primul rând, Organizaţia Internationala a Epizootiilor (Organisation Internaţionale des Epizooties = OIE) *4) stabileşte criteriile de evaluare a statutului ţãrilor, în capitolul codului sanitar internaţional pentru animale, referitor la ESB. OIE furnizeazã, de asemenea, o lista a cazurilor de ESB semnalate în lume. În al doilea rând, Comitetul Ştiinţific Director al Comisiei Europene (European Commission Scientific Steering Committee = SCC) *5) a stabilit un sistem de clasificare a ţãrilor în funcţie de riscul lor geografic la ESB (Geographical BSE-risk = GBR).
----------
*4) http://www.oie.int
*5) Comitetul Ştiinţific Director înfiinţat prin Decizia Comisiei 97/404/CE trebuie sa asiste Comisia pentru a obţine cea mai buna consiliere ştiinţificã posibila cu privire la chestiunile referitoare la sãnãtatea consumatorilor. Din mai 2003, funcţiile sale au fost preluate de Agenţia Europeanã pentru Siguranta Alimentelor (European Food Safety Agency = EFSA): http://www.efsa.eu.int.

Regulamentul (CE) nr. 999/2001 al Parlamentului European şi al Consiliului, stabilind regulile de prevenire, control şi eradicare a anumitor encefalopatii spongiforme transmisibile (regulamentul EST), a intrat în vigoare la 1 iulie 2001. Deşi medicamentele, dispozitivele medicale şi cosmetice sunt excluse din domeniul de aplicare a acestui regulament, principiile referitoare la determinarea statutului ESB trebuie sa fie luate în considerare la repartizarea statutului ESB al unei tari sau regiuni date în diferite categorii.
Pentru scopurile prezentului ghid, clasificarea GBR a SSC trebuie sa fie utilizata ca indicator al statutului unei tari date. Totuşi, dacã unele tari sunt clasate conform Regulamentului (CE) nr. 999/2001, trebuie sa fie utilizata aceasta clasificare.
Clasificarea Comitetului Ştiinţific Director al Comisiei Europene
Clasificarea Comitetului Ştiinţific Director al Comisiei Europene pentru riscul geografic de ESB (GBR) oferã o indicaţie a nivelului de probabilitate a prezentei uneia sau a mai multor bovine afectate de o infectie clinica ori preclinica cu ESB într-o ţara sau regiune data. O definitie a 4 categorii este furnizatã în tabelul urmãtor.


 ┌─────────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────┐
 │Nivelul GBR  │Prezenta uneia sau a mai multor bovine clinic ori preclinic    │
 │             │infectate cu ESB într-o regiune geograficã/o ţara              │
 ├─────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │ I           │Foarte puţin probabil                                          │
 ├─────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │ II          │Puţin probabil, dar nu exclus                                  │
 ├─────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │ III         │Posibil, dar neconfirmat sau confirmat la un nivel scãzut      │
 ├─────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │ IV          │Confirmat la un nivel ridicat *1)                              │
 ├─────────────┴───────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │ *1) ≥ 100 cazuri/1 milion de bovine adulte pe an                            │
 └─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Raporturile de evaluare a GBR în tari sunt disponibile pe web site-ul SSC *6).
--------
*6) http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/outcome en.html

Dacã statutul ESB al unei tari nu a fost clasificat de SSC, atunci va fi înaintatã o evaluare a riscului care sa ţinã cont de criteriile utilizate de SSC pentru clasificarea GBR.
Dacã exista posibilitatea unei alegeri, animalele trebuie sa provinã din tari cu cel mai scãzut GBR posibil, cu excepţia situaţiilor în care este justificatã utilizarea materialelor provenite din tari cu un risc GBR mai ridicat. Aprovizionarea cu unele dintre materialele identificate în secţiunea 6, "Consideratii specifice" se poate face din tari cu GBR de nivel III sau, în anumite cazuri, de nivel IV, cu condiţia ca controalele şi cerinţele specificate mai jos în secţiunile corespunzãtoare sa fie aplicate. Pe lângã aceasta excepţie, animalele nu trebuie sa provinã din tari cu GBR de nivel IV, iar în cazul utilizãrii animalelor din categoria III, justificãrile trebuie sa fie furnizate întotdeauna.
3.2.1.2. Oi şi capre (rumegatoare mici)
Au fost semnalate cazuri clinice de scrapie aparuta în mod natural într-un anumit numãr de tari din intreaga lume. Întrucât ESB la oi ar putea fi cu usurinta diagnosticata greşit drept scrapie, ca o mãsura de precautie, aprovizionarea cu materiale derivate din rumegatoarele mici trebuie sa ţinã cont de prevalenta celor doua maladii - ESB şi scrapie - în ţara şi de tesuturile din care sunt obţinute materialele.
Principiile referitoare la "cirezile de bovine cu risc neglijabil de ESB (închise)" (vezi secţiunea 3.2.2) pot fi, de asemenea, aplicate în contextul rumegatoarelor mici, pentru a dezvolta un cadru care sa permitã definirea statutului ESB al unei turme de rumegatoare mici. În ceea ce priveşte oile, datoritã ingrijorarii referitoare la posibilitatea apariţiei de ESB la oaie, utilizarea unuia sau mai multor genotipuri, a cãror rezistenta la infectarea cu ESB/scrapie a fost stabilitã, va trebui luatã în considerare la stabilirea turmelor fãrã EST. Totuşi, sensibilitatea specifica a unui genotip nu a fost suficient studiata la capre.
Materialele derivate de la rumegatoare mici trebuie sa provinã de preferinta din tari care au antecedente lungi de absenta a scrapiei, precum Noua Zeelanda sau Australia, ori din turme dovedite ca sunt fãrã EST. Dacã materialul este de alta origine se va cere o justificare.
3.2.2. Cirezi de bovine cu risc de ESB neglijabil (închise)
Cea mai sigura aprovizionare se face din tari în care prezenta ESB este foarte puţin probabila, adicã tari cu GBR de nivel I. Alte tari pot avea sau au avut cazuri de ESB la un moment dat, iar conceptul practic de "cirezi de bovine cu risc neglijabil de ESB (închise)" a fost dezvoltat de SSC şi aprobat de CPMP şi CVMP. Criteriile referitoare la stabilirea şi menţinerea unei "cirezi de bovine cu risc neglijabil de ESB (închise)" sunt specificate în opinia SSC din 22-23 iulie 1999 *7).
---------
*7) Opinia ştiinţificã a SSC privind condiţiile legate de "cirezile de bovine cu risc neglijabil de ESB (închise), adoptatã la şedinţa din 22-23 iulie 1999, http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out56 en.html.

Pentru moment nu este posibila cuantificarea reducerii riscului geografic al ESB la bovinele provenite din cirezi cu risc de ESB neglijabil (închise). Aceasta reducere a riscului este totuşi presupusa importanta. De aceea, aprovizionarea din asemenea cirezi închise de bovine va trebui luatã în considerare la evaluarea riscului, împreunã cu clasificarea GBR a tarii.
3.3. Pãrţi de animale, lichide biologice şi secretii utilizate ca materii de start
La un animal infectat cu EST, diferitele organe şi secretii au un nivel de infectiozitate variat *8). Tabelele din anexa la prezentul ghid *9) rezuma datele actuale referitoare la repartiţia infectiozitatii şi a PrP Sc la bovinele afectate de ESB şi la oile sau caprele afectate de scrapie.
--------
*8) Dacã trebuie sa fie utilizate materiale din "specii animale relevante pentru TSE", trebuie luatã în considerare utilizarea de materiale cu cea mai scãzutã categorie de risc.
*9) Tabelele de clasificare a tesuturilor se bazeazã pe cele mai recente "Ghiduri OMS privind encefalopatiile spongiforme transmisibile în legatura cu produsele farmaceutice şi biologice" (februarie 2003), WHO/BCT/QSD/03.01.

Informaţiile care figureazã în tabele se bazeazã exclusiv pe observaţiile asupra maladiilor survenite natural sau prin infectie experimentala primara pe cale orala (la bovine), dar nu includ date legate de modelele care utilizeazã suse de EST adaptate la animalele experimentale, deoarece fenotipurile de suse care au suportat mai multe pasaje pot diferi într-un mod semnificativ şi imprevizibil de fenotipurile maladiei naturale. Deoarece detectarea imunohistochimica şi/sau prin western blot a proteinelor gazde prost repliate (PrP^Sc) s-a dovedit a fi un marker surogat al infectiozitatii, rezultatele determinãrii PrP^Sc au fost prezentate în paralel cu datele biotestelor. Tesuturile sunt grupate în 3 categorii majore de infectiozitate, indiferent de stadiul bolii:
categoria A: tesuturi cu infectiozitate ridicatã: tesuturi ale sistemului nervos central (SNC), care ating un titru ridicat de infectiozitate în ultimele stadii pentru toate EST, şi anumite tesuturi anatomic asociate cu SNC;
categoria B: tesuturi cu infectiozitate scãzutã: tesuturi periferice care s-au dovedit pozitive pentru infectiozitate şi/sau PrP^Sc în cel puţin o forma de EST;
categoria C: tesuturi fãrã infectiozitate detectabila: tesuturi care au fost examinate pentru infectiozitate, fãrã a se fi detectat vreo infectiozitate, şi/sau pentru PrP^Sc, cu rezultate negative.
Tesuturile din categoria A şi substantele derivate din ele nu trebuie utilizate pentru fabricarea medicamentelor, decât atunci când se justifica (vezi secţiunea 5).
Deşi categoria de tesuturi cu risc scãzut (tesuturi din categoria B) include aproape sigur unele tesuturi (de exemplu sânge) care prezintã un risc mai scãzut decât altele (de exemplu tesuturi limforeticulare), datele referitoare la nivelurile de infectiozitate ale acestor tesuturi sunt prea limitate pentru a subimparti categoria în diferite niveluri de risc. Este evident, de asemenea, ca plasarea unui tesut dat într-o categorie sau în alta poate fi specifica bolii sau speciei şi supusã revizuirii pe mãsura apariţiei de noi date.
În ceea ce priveşte evaluarea riscului (vezi secţiunea 4), fabricantii şi/sau deţinãtorii/solicitantii autorizaţiei de punere pe piata trebuie sa ţinã cont de tabelele de clasificare a tesuturilor prevãzute în anexa la prezentul ghid *10).
----------
*10) Introducerea acestui sistem de clasificare a tesuturilor în 3 categorii nu invalideaza evaluarile riscului bazate pe clasificarea în 4 categorii utilizata anterior, realizatã pentru medicamentele autorizate.

Categoriile prezentate în tabel au doar caracter orientativ şi este important sa fie luate în considerare urmãtoarele aspecte:
- În anumite situaţii se poate produce o contaminare incrucisata între tesuturi aparţinând unor categorii diferite de infectiozitate. Riscul potenţial va fi influentat de circumstanţele în care au fost prelevate tesuturile, în special prin contactul dintre unele tesuturi cu infectiozitate scãzutã sau nedetectabila (tesuturi din categoriile B şi C) cu unele tesuturi cu infectiozitate crescutã (tesuturi din categoria A). Astfel, contaminarea incrucisata între anumite tesuturi poate creste, de asemenea, dacã animalele infectate sunt sacrificate cu ajutorul unui pistol cu tija perforanta sau dacã creierul şi/sau maduva spinarii sunt sectionate cu fierastraul. Riscul de contaminare incrucisata va fi redus dacã fluidele biologice sunt recoltate cu lezarea minima a tesuturilor, dacã elementele celulare sunt indepartate şi dacã sangele fetal este colectat evitandu-se orice contaminare cu tesuturi materne sau fetale, cum ar fi placenta ori lichidele amniotic şi alantoidian. Pentru anumite tesuturi este foarte dificil sau chiar imposibil de evitat o contaminare incrucisata cu tesuturi din categoria A (de exemplu craniul). Acest aspect trebuie sa fie luat în considerare în evaluarea riscului.
- Pentru anumite clase de substanţe, tehnicile utilizate la asomarea/sacrificarea animalului pot fi importante pentru reducerea riscului potenţial *11), datoritã probabilitatii de rãspândire a particulelor cerebrale în organele periferice, mai ales în plamani. Trebuie descrise tehnicile de asomare/ sacrificare, precum şi procedurile de eliminare a tesuturilor cu infectiozitate crescutã. Procedurile de prelevare a tesuturilor/organelor animale utilizate şi mãsurile instaurate pentru a se evita contaminarea incrucisata cu un material cu risc ridicat trebuie sa facã, de asemenea, obiectul unei descrieri detaliate.
---------
*11) Opinia SSC privind metodele de asomare şi riscul de ESB (Riscul de diseminare a anumitor particule din creier în sânge şi carcasa la aplicarea anumitor metode de asomare), adoptat la şedinţa din 10-11 ianuarie 2002, http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out245 en.pdf

- Riscul de contaminare a tesuturilor sau organelor de materiale din sistemul nervos central, sedii potenţiale ale unei infectiozitati ESB, datorat metodelor utilizate pentru asomarea animalului cu ocazia sacrificarii, depinde de urmãtorii factori:
- gradul de infectiozitate relativã cu ESB în creierul animalelor sacrificate;
- întinderea leziunilor cerebrale;
- diseminarea particulelor cerebrale în corpul animalului.
Aceşti factori trebuie luati în considerare împreunã cu clasificarea GBR a animalelor-sursa, cu varsta animalelor în cazul bovinelor şi cu determinarile post-mortem pe bovine printr-o metoda validatã.
Principiile fundamentale indicate mai sus pot fi, de asemenea, aplicate oilor şi caprelor.
Riscul datorat contaminarii incrucisate va depinde de mai mulţi factori complementari incluzând:
- mãsurile adoptate pentru a se evita contaminarea în timpul prelevarii tesuturilor (vezi mai sus);
- nivelul de contaminare (cantitatea de tesut contaminant);
- cantitatea şi tipul de materiale prelevate în acelaşi timp.
Producãtorii sau solicitantii/deţinãtorii de autorizaţie de punere pe piata trebuie sa ţinã cont de riscul asociat contaminarii incrucisate.
3.4. Varsta animalelor
Avându-se în vedere faptul ca infectiozitatea EST se acumuleaza în timpul unei perioade de incubatie de mai mulţi ani, este mai prudent ca sursa de aprovizionare sa fie reprezentatã de animale ţinere.
3.5. Procedeul de fabricaţie
Evaluarea reducerii globale a riscului EST al unui medicament trebuie sa ţinã cont de mãsurile de control instituite privind:
- sursa de aprovizionare cu materii prime/de start; şi
- procesul de fabricaţie.
Controlul surselor de aprovizionare este un criteriu foarte important pentru a ajunge la o siguranta acceptabilã a medicamentului, avându-se în vedere rezistenta doveditã cu documente a agenţilor EST fata de cele mai multe proceduri de inactivare.
Sistemele de asigurare a calitãţii, cum ar fi certificarea ISO 9000, HACCP *12) sau BPF, trebuie puse în aplicare pentru a monitoriza procesul de producţie şi producţia pe serie (definirea seriei, separarea seriilor, curãţenia între serii). Trebuie puse în aplicare proceduri care sa asigure trasabilitatea, precum şi autoverificarea şi auditul furnizorilor de materii prime/de start.
--------
*12) Hazard Analysis Critical Control Point (Analiza riscurilor şi controlul punctelor critice).

Anumite proceduri de producţie pot contribui considerabil la reducerea riscului de contaminare prin agenţii EST, de exemplu procedurile utilizate la fabricarea derivatilor din seu (vezi secţiunea 6). Cum procedee la fel de riguroase nu pot fi aplicate la un numãr mare de produse, procedeele care implica o acţiune fizica, cum ar fi precipitarea sau filtrarea pentru a elimina materiile bogate în prioni, sunt probabil mai adecvate decât tratamentele chimice. Va trebui sa fie prezentatã o descriere a procesului de fabricaţie, care cuprinde controalele efectuate în cursul procesului de fabricaţie, iar etapele care ar putea contribui la reducerea sau eliminarea contaminarii prin agenţii EST vor trebui sa fie discutate. Oricând sunt implicate locatii diferite de fabricaţie, etapele efectuate în fiecare locatie trebuie sa fie clar identificate. Mãsurile puse în aplicare pentru a garanta trasabilitatea fiecãrui lot de producţie de la materia-sursa trebuie sa fie descrise.
Procesul de curãţenie. - Curatarea echipamentului de procesare poate fi dificil de validat în ceea ce priveşte eliminarea agenţilor EST. A fost semnalat faptul ca dupã expunerea la preparate cu titru ridicat în agenţi EST, poate rãmâne o infectiozitate decelabila legatã la suprafata otelului inoxidabil. Se estimeaza ca eliminarea tuturor proteinelor adsorbite prin utilizarea de dezinfectanti care elibereazã hidroxid de sodiu sau clor (de exemplu, clor 20.000 ppm timp de o ora) constituie o abordare acceptabilã în cazul aparatelor care nu pot fi înlocuite şi au fost expuse la materiale potenţial contaminate. Dacã sunt utilizate materiale din categoria A la fabricarea unui produs, trebuie sa fie folosite aparate dedicate, dacã nu se justifica altfel.
Dacã sunt utilizate materiale cu risc la fabricarea unui medicament, procedurile de curatare, inclusiv mãsurile de control, trebuie puse în aplicare pentru a reduce riscul de contaminare incrucisata între seriile de producţie. Asemenea proceduri sunt cu atât mai importante dacã materiale care aparţin unor categorii diferite de risc sunt manipulate în aceeaşi fabrica şi cu acelaşi echipament.
Validarea eliminãrii/inactivarii. - Studiile de validare a procedurilor de eliminare/inactivare pentru EST sunt dificil de interpretat, pentru ca este necesar sa se ia în considerare natura materialului contaminat intentionat şi relevanta lui pentru situaţia realã, protocolul studiului (care include reducerea de scala a procedeelor) şi metoda de detectare a agentului (dozare în vitro sau în vivo). Sunt necesare cercetãri suplimentare pentru a se ajunge la un acord privind "preparatul contaminat intentionat" cel mai adecvat pentru studiile de validare. De aceea, studiile de validare nu sunt în general solicitate în prezent. Totuşi, dacã se pretinde ca medicamentul este sigur în privinta EST pe baza capacitãţii proceselor de fabricaţie de a elimina sau inactiva agenţii EST, asemenea afirmaţii vor trebui justificate prin studii de validare adecvate.
Pe lângã o aprovizionare corespunzãtoare, fabricantii sunt incurajati sa-şi continue investigaţiile privind metodele de eliminare şi inactivare pentru a identifica etapele/procesele care ar fi utile în asigurarea eliminãrii sau inactivarii agenţilor infectiosi ai EST. În orice caz, un proces de producţie trebuie elaborat, ori de câte ori este posibil, ţinându-se cont de informaţiile disponibile privind metodele presupuse a fi eficiente în inactivarea sau eliminarea agenţilor infectiosi ai EST.
4. Evaluarea riscului asociat materialelor sau substanţelor utilizate în fabricarea şi prepararea unui medicament, în contextul conformitatii cu reglementãrile Evaluarea riscului asociat EST trebuie sa ia în considerare cu atentie toţi parametrii prezentaţi în secţiunea 3.1 (Principii ştiinţifice pentru reducerea riscului).
Dupã cum se indica în introducerea la prezentul ghid, conformitatea cu reglementãrile se demonstreaza printr-un rezultat favorabil al evaluãrii riscului. Evaluarile riscului, conduse de cãtre fabricantii şi/sau deţinãtorii sau solicitantii autorizaţiei de punere pe piata, pentru diferite materiale sau substanţe provenite din "speciile animale relevante pentru EST", utilizate la fabricarea unui medicament, trebuie sa arate ca ţin cont de toţi factorii de risc asociaţi cu EST şi, dacã este posibil, ca riscul a fost redus la minimum prin aplicarea principiilor descrise în prezentul ghid. Certificatele de conformitate EST, eliberate de EDQM, pot fi utilizate de cãtre deţinãtorii sau solicitantii de autorizaţie de punere pe piata ca baza a evaluãrilor riscului.
O evaluare globalã a riscului pentru un medicament, condusã de cãtre deţinãtorii sau solicitantii de autorizaţie de punere pe piata, trebuie sa ţinã cont de evaluarile riscului pentru fiecare dintre diferitele materiale care provin din "speciile de animale relevante pentru EST" şi, dupã caz, de reducerea sau eliminarea agenţilor EST, prin etapele de fabricaţie a substanţei active şi/sau a medicamentului finit.
Determinarea finala a conformitatii cu reglementãrile rãmâne la latitudinea autoritãţii competente.
Revine fabricantilor şi/sau deţinãtorilor ori solicitanţilor autorizaţiei de punere pe piata a medicamentelor de uz uman de a selecta şi justifica mãsurile de control utilizate pentru un anumit derivat din "specii de animale relevante pentru EST", ţinând cont de stadiul ştiinţei şi tehnologiei.
5. Evaluarea raportului risc/beneficiu
Pe lângã parametrii mentionati în secţiunile 3 şi 4, pentru acceptarea unui medicament particular care conţine materiale derivate din "speciile de animale relevante pentru EST" sau care ar putea sa le conţinã ca rezultat al procedeului de fabricaţie, se va tine cont de urmãtorii factori:
- calea de administrare a medicamentului;
- cantitatea de material de origine animala utilizata în medicament;
- doza terapeuticã maxima (doza zilnica şi durata tratamentului);
- utilizarea prevãzutã a medicamentului şi beneficiul sau clinic.
Dacã nu se justifica altfel, tesuturile cu infectiozitate ridicatã (tesuturi din categoria A) şi substantele care deriva din ele nu trebuie sa fie utilizate la fabricarea medicamentelor, a materialelor de start sau a produselor intermediare (inclusiv substantele active, excipientii şi reactivii). Va trebui sa fie furnizatã o justificare ca niciun alt material nu poate fi utilizat. În aceste circumstanţe excepţionale şi justificate, utilizarea de tesuturi cu infectiozitate ridicatã va putea fi luatã în considerare pentru fabricarea substanţelor active, dacã dupã efectuarea unei evaluãri a riscului, asa cum se descrie în secţiunea 4, şi ţinând cont de utilizarea clinica prevãzutã, poate fi prezentatã o analiza pozitiva a raportului risc/beneficiu de cãtre solicitantii autorizaţiei de punere pe piata. Substantele provenite din materiale din categoria A, dacã utilizarea lor este justificatã, trebuie sa fie produse din animale care provin din tari GBR I.
6. Consideratii specifice
Urmãtoarele materiale preparate din "speciile de animale relevante pentru EST" sunt considerate în conformitate cu prezentul ghid, cu condiţia sa corespundã cel puţin condiţiilor specificate mai jos. Informaţiile relevante sau un certificat de conformitate acordat de EDQM trebuie sa fie furnizate de cãtre solicitantul/deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata.
6.1. Colagen
Colagenul este un component proteic fibros al tesutului conjunctiv al mamiferelor.
În ceea ce priveşte colagenul, documentele care demonstreaza conformitatea cu prezentul ghid trebuie sa fie furnizate ţinându-se cont de dispoziţiile indicate în secţiunile 3-5. În plus, trebuie sa fie luate în considerare urmãtoarele aspecte:
- pentru colagenul produs din oase, sunt aplicabile condiţiile specificate pentru gelatina (vezi mai jos);
- colagenul produs din tesuturi de tipul pieilor nu prezintã, în general, risc masurabil de EST, cu condiţia ca contaminarea prin materii potenţial infectate, de exemplu scurgerea sângelui şi/sau a tesuturilor sistemului nervos central, sa fie evitata în timpul prelevarii.
6.2. Gelatina
Gelatina este o proteina naturala, solubila, gelifianta sau nu, obţinutã prin hidrolizarea parţialã a colagenului produs din oase, piele, tendoane ori muschi de animale.
În ceea ce priveşte gelatina, documentele care demonstreaza conformitatea cu acest capitol trebuie sa fie furnizate ţinându-se cont de dispoziţiile indicate în secţiunile 3-5. În plus, trebuie sa fie luate în considerare urmãtoarele aspecte:
(i) Materialul-sursa utilizat
Gelatina utilizata în medicamente poate fi fabricata din oase sau piele.
- Pielea ca material de start. - Pe baza cunoştinţelor actuale, pielea utilizata pentru producerea de gelatina reprezintã un material-sursa mai sigur decât osul. Totuşi este foarte recomandabil sa fie puse în aplicare mãsuri care sa permitã evitarea contaminarii incrucisate cu materiale potenţial infectate cu ocazia prelevarii.
- Oasele ca material de start. - Dacã sunt utilizate oasele la fabricarea gelatinei, trebuie aplicate condiţii de producţie mai stricte (vezi mai jos). În orice caz, eliminarea craniului şi a maduvei spinarii din materialul de start este consideratã ca o prima mãsura de precautie care afecteazã în mare mãsura siguranta produsului. Pe cat posibil, oasele trebuie sa provinã din tari cu nivel GBR I sau II. Oasele provenite din tari din categoria GBR III pot fi utilizate dacã gelatina este fabricata în condiţiile definite mai jos şi dacã vertebrele bovinelor cu varsta peste 12 luni sunt eliminate din materialele prime/de start *13).
--------
*13) Regulamentul CE nr. 1774/2002 al Parlamentului European şi al Consiliului stabilind norme sanitare privind subprodusele animale nedestinate consumului uman se va aplica, dacã nu se justifica altfel. În ceea ce priveşte fabricarea gelatinei şi a colagenului sau importul materiei prime pentru o asemenea fabricare pentru utilizarea în produsele farmaceutice, se vor utiliza numai materii din animale apte pentru consumul uman. Utilizarea vertebrelor provenite de la asemenea animale din ţãrile de categoria II, care, conform evaluãrii riscului, este sigura, va continua sa fie permisã.

(ii) Metode de fabricaţie
În ceea ce priveşte gelatina obţinutã din piele, nu este prevãzutã nicio mãsura specifica referitoare la condiţiile de procesare, cu condiţia sa fie puse în aplicare mãsuri de control pentru a evita o contaminare incrucisata, atât în timpul prelevarii pielii, cat şi în timpul procesului de fabricaţie.
Totuşi, va trebui sa se ţinã cont de modul de fabricare când sunt utilizate oasele ca material de start.
- Oasele (inclusiv vertebrele) destinate producţiei de gelatina, care utilizeazã tratament acid, trebuie sa provinã numai din tari care aparţin categoriei GBR I sau II. Un tratament alcalin suplimentar (pH 13,1 ora) al oaselor/oseinei poate creste suplimentar siguranta relativã la EST a gelatinei de os obţinute prin tratament acid.
Pentru oasele care provin dintr-o ţara de categorie GBR III se va aplica procedeul alcalin. Totuşi, aceasta metoda de fabricaţie este opţionalã pentru oasele provenite din tari de categorie GBR I şi II.
- Pentru un procedeu tipic de fabricaţie alcalina, oasele sunt fin macinate, degresate cu apa fierbinte şi demineralizate cu acid clorhidric diluat (la o concentraţie minima de 4% şi pH < 1,5), cel puţin doua zile, pentru a produce oseina. Urmeazã apoi un tratament alcalin cu o soluţie saturata de var (hidroxid de calciu) (pH minim 12,5) pentru o perioada de cel puţin 20 de zile. Gelatina este extrasa, spalata, filtrata şi concentrata. O etapa de încãlzire instantanee (sterilizare) se aplica la 138-140°C, timp de 4 secunde. Gelatina din piele de bovine poate fi şi ea produsã prin procedeul alcalin. Oasele de bovine pot fi tratate şi printr-un procedeu acid. Etapa tratamentului cu hidroxid de calciu este în acest caz înlocuitã cu un pretratament acid, timp în care oseina este imbibata peste noapte la pH < 4.
6.3. Derivati din sânge bovin
Serul fetal bovin este în mod curent utilizat pentru culturile de celule. Serul fetal bovin va trebui sa fie obţinut din fetusi prelevati în abatoare de la vaci sanatoase şi apte pentru consum uman; va fi prelevata totalitatea uterului şi sangele fetal se va recolta într-un spaţiu sau o zona dedicata, prin punctie cardiaca, într-un sistem de colectare închis, utilizându-se tehnici aseptice.
Serul de vitel nou-nãscut este obţinut din viţei cu varsta de pana la 20 de zile, iar serul de vitel, din animale cu varsta de pana la 12 luni. În cazul serului bovin provenit dintr-un donator, cu condiţia ca acesta sa provinã de la animale cu varsta mai mica de 36 de luni, statutul EST al cirezii donatoare va trebui sa fie bine definit şi dovedit prin documente. În toate cazurile, serul va fi prelevat, potrivit protocoalelor specificate, de cãtre personal calificat în aceste proceduri, pentru a preveni contaminarea incrucisata cu tesuturi cu risc ridicat.
În ceea ce priveşte derivatele din sânge bovin, documentele care demonstreaza conformitatea cu prezentul ghid trebuie sa fie furnizate ţinându-se cont de dispoziţiile specificate în secţiunile 3-5. În plus, urmãtoarele aspecte trebuie luate în considerare:
(i) Trasabilitatea
Trasabilitatea pana la abatorul de origine trebuie sa fie asigurata pentru fiecare serie de ser sau plasma. Abatoarele trebuie sa detina liste disponibile de ferme din care provin animalele. Dacã serul este produs din animale vii, documentele de trasabilitate care garanteazã determinarea fermelor de origine trebuie sa fie disponibile pentru fiecare serie de ser.
(ii) Originea geograficã
Deşi infectiozitatea tesuturilor asociata cu ESB la bovine este mai limitatã fata de scrapie la oi şi capre, ca o mãsura de precautie, sangele bovin trebuie sa provinã din tari clasificate GBR I sau II, dacã nu se justifica altfel.
(iii) Metode de asomare
Dacã materialul este prelevat de la animale sacrificate în abator, metoda de sacrificare este importanta pentru a garanta siguranta materialului. S-a demonstrat ca asomarea cu un pistol cu bolt captiv, cu sau fãrã spinalizare, ori cu ajutorul unui pistol pneumatic, mai ales dacã injecteaza aer, poate distruge creierul şi disemina materie cerebrala în fluxul sanguin. Riscul poate fi considerat neglijabil în cazul utilizãrii unui pistol nepenetrabil sau în cazul asomarii prin electronarcoza *14). De aceea, metodele de asomare trebuie sa fie descrise pentru procedeul de prelevare a sângelui bovin.
----------
*14) Opinia SSC privind metodele de asomare şi riscul ESB (Riscul de diseminare de particule cerebrale în sânge şi carcasa la aplicarea anumitor metode de asomare), adoptat la şedinţa din 10-11 ianuarie 2002, http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf.

Dacã este autorizata sursa de aprovizionare din tari unde au fost detectate cazuri de ESB (GBR III), va trebui utilizat pentru asomare un asomator nepenetrabil.
6.4. Derivati din seu
Seul este grasimea obţinutã din tesuturi, inclusiv zonele subcutanate, abdominale şi intermusculare şi oasele. Seul utilizat ca material de start pentru fabricarea derivatilor din seu trebuie sa provinã din materiale de categoria 3 sau echivalent, asa cum este definit în Regulamentul (CE) nr. 1.774/2002 *15) al Parlamentului European şi al Consiliului la 3 octombrie 2002, care stabileşte regulile aplicabile subproduselor animale nedestinate consumului uman.
----------
*15) OJ L 273, 10.10.2002, p. 1.

Derivatii din seu, precum glicerolul şi acizii grasi, fabricati din seu prin procedee riguroase, au fãcut obiectul unor consideratii specifice ale CPMP şi CVMP şi este puţin probabil sa fie infectiosi. Din acest motiv, asemenea materiale fabricate în condiţii cel puţin la fel de riguroase ca acelea menţionate mai jos vor fi considerate ca fiind în conformitate cu prezentul ghid, oricare ar fi originea lor geograficã sau natura tesuturilor din care provin derivatii de seu. Exemple de proceduri riguroase sunt:
- transesterificarea sau hidroliza sub presiune, la o temperatura de cel puţin 200°C, timp de cel puţin 20 de minute (pentru producţia glicerolului, a acizilor grasi şi a esterilor acizilor grasi);
- saponificarea cu o soluţie de NaOH 12 M (pentru producţia glicerolului şi a sapunului):
- producţia pe serii: la o temperatura de cel puţin 95°C, timp de cel puţin 3 ore;
- producţia continua: la o temperatura de cel puţin 140°C, sub presiune timp de cel puţin 8 minute sau echivalent;
- distilare la o temperatura de 200°C.
Este puţin probabil ca derivatii din seu fabricati în aceste condiţii sa prezinte vreun risc EST şi vor fi de aceea consideraţi ca fiind în conformitate cu prezentul ghid.
În cazul derivatilor din seu produşi în alte condiţii, trebuie demonstrata conformitatea cu prezentul ghid.
6.5. Cãrbune animal
Carbunele animal este preparat prin carbonizarea tesuturilor animale, precum oasele, la temperaturi mai mari de 800°C. Dacã nu se justifica altfel, materialul de start pentru fabricarea carbunelui animal trebuie sa fie din categoria 3 sau echivalenta, în conformitate cu definitia din Regulamentul (CE) nr. 1.774/2002 al Parlamentului European şi al Consiliului din 3 octombrie 2002, care stabileşte regulile aplicabile subproduselor animale nedestinate consumului uman. Oricare ar fi originea lor geograficã sau natura tesuturilor din care provin, în scopul conformitatii cu reglementãrile, carbunele animal va trebui considerat în conformitate cu prezentul ghid.
Este puţin probabil ca, fiind fabricat în aceste condiţii, carbunele animal sa prezinte un oarecare risc EST şi va fi de aceea considerat ca fiind în conformitate cu prezentul ghid. Pentru carbunele animal produs în alte condiţii, trebuie demonstrata conformitatea cu prezentul ghid.
6.6. Lapte şi derivate din lapte
În baza cunoştinţelor ştiinţifice actuale şi oricare ar fi originea lui geograficã, este puţin probabil ca laptele sa prezinte vreun risc de contaminare prin agenţii EST.
Anumite materiale, printre care lactoza, sunt extrase din zer, lichidul provenit din coagularea laptelui în producţia de branza. Coagularea poate implica utilizarea cheagului de vitel, un extract din abomasum sau cheag obţinut de la alte rumegatoare. CPMP şi CVMP au efectuat o evaluare a riscului asociat lactozei şi altor derivati ai zerului produşi utilizând cheagul de vitel şi au concluzionat ca riscul de EST este neglijabil dacã cheagul de vitel este produs în conformitate cu procedura descrisã în raportul de evaluare a riscului *16). Concluzia a fost girata de SSC *17), care a efectuat, de asemenea, o evaluare a riscului de EST asociat cheagului în general *18).
---------
*16) Comitetul pentru Medicamente Brevetate şi Grupul sau de lucru pentru biotehnologie au realizat o evaluare a riscului lactozei preparate utilizând cheag de vitel. Evaluarea riscului a inclus sursa de animale, excizia abomasumurilor şi existenta unor proceduri bine definite de asigurare a calitãţii. Calitatea oricãror substituenti de lapte utilizaţi ca furaj pentru animalele de la care sunt obţinute abomasumurile este deosebit de importanta. Raportul poate fi accesat la http://www.emea.eu.int.
*17) Declaraţie provizorie privind siguranta cheagului de vitel pentru fabricarea lactozei, adoptatã de SSC la şedinţa sa din 4-5 aprilie 2002 (http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out255_en.pdf).
*18) SSC a emis o opinie privind siguranta cheagului animal în privinta riscurilor de EST animale, şi în special ESB, adoptatã la şedinţa sa din 16 mai 2002 (http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf).

Este puţin probabil ca derivatele din lapte, fabricate în condiţiile de mai jos, sa prezinte un oarecare risc EST şi vor fi de aceea considerate ca fiind în conformitate cu prezentul ghid:
- laptele provine de la animale sanatoase, în aceleaşi condiţii ca şi laptele colectat pentru consumul uman; şi
- niciun alt produs provenit de la rumegatoare, cu excepţia cheagului de vitel, nu este utilizat în prepararea acestor derivate (de exemplu, cazeina hidrolizata de enzime pancreatice).
În cazul derivatelor din lapte obţinute prin alte procedee sau utilizându-se cheaguri provenind de la alte specii de rumegatoare, trebuie demonstrata conformitatea cu prezentul ghid.
6.7. Derivate din lana
Derivatele din lana şi din par de rumegatoare, cum ar fi lanolina şi alcoolii de lana derivati din par, trebuie sa fie considerate ca fiind în conformitate cu prezentul ghid, cu condiţia ca lana şi parul sa fie prelevate de la animale vii.
Este puţin probabil ca derivatele din lana obţinute din lana prelevata de la animale sacrificate, declarate apte pentru consumul uman, şi al cãror proces de fabricaţie (pH, temperatura şi durata tratamentului) satisface cel puţin una dintre condiţiile de tratament stipulate mai jos sa prezinte vreun risc EST şi vor fi de aceea considerate ca fiind în conformitate cu prezentul ghid:
- tratament la pH ≥ 13 (iniţial; corespunzãtor unei concentratii a NaOH de cel puţin 0,1 M), la o temperatura ≥ 60°C, timp de cel puţin o ora, efectuat în mod normal în timpul fazei de reflux a tratamentului alcalin organic;
- distilare moleculara la o temperatura ≥ 220°C, sub presiune scãzutã.
În cazul derivatelor din lana produse în alte condiţii, trebuie demonstrata conformitatea cu prezentul ghid.
6.8. Aminoacizi
Aminoacizii pot fi obţinuţi prin hidroliza materialelor provenite din diverse surse.
Dacã nu se justifica altfel, materialul de start pentru fabricarea aminoacizilor trebuie sa fie din categoria 3 sau echivalenta, în conformitate cu definitia Regulamentului (CE) nr. 1.774/2002 al Parlamentului European şi al Consiliului din 3 octombrie 2002, care stabileşte regulile aplicabile subproduselor animale nedestinate consumului uman.
Este puţin probabil ca aminoacizii preparati în condiţiile de tratament urmãtoare, în conformitate cu Decizia Comisiei 98/256/CE *19) şi cu Decizia Comisiei 2001/376/CE *20), sa prezinte un oarecare risc EST şi vor fi de aceea consideraţi ca fiind în conformitate cu prezentul ghid:
---------
*19) OJ L 113, 15.4.1998, p. 32.
*20) OJ L 132, 15.5.2001, p. 17.

- aminoacizii produşi din piele sunt obţinuţi printr-un procedeu care implica o expunere a materialului la un pH de 1-2, apoi la un pH mai mare de 11, urmatã de un tratament termic la o temperatura de 140°C timp de 30 de minute, la o presiune de 3 bari;
- aminoacizii sau peptidele rezultate trebuie sa fie filtrati dupã producere; şi
- este efectuatã o analiza utilizându-se o metoda sensibila şi validatã pentru a controla absenta oricãrei macromolecule intacte reziduale, cu o limita fixatã corespunzãtoare.
Conformitatea cu prezentul ghid a aminoacizilor preparati în alte condiţii trebuie sa fie demonstrata.

ANEXA
la ghid

CATEGORII MAJORE DE INFECTIOZITATE

Tabelele de mai jos sunt adaptate dupã "Ghidul OMS referitor la encefalopatiile spongiforme transmisibile în legatura cu produsele farmaceutice şi biologice" (februarie 2003).

Legenda:
+ = prezenta infectiozitatii sau a PrP^EST*1),
--------
*1) În textul principal al acestui ghid, izoformele anormale ale proteinelor prion sunt denumite PrP^Sc. Totuşi, aceste tabele fiind transcrise direct din ghidul OMS menţionat mai sus, s-a pãstrat nomenclatura OMS pentru proteinele prion anormale PrP^EST.

- = absenta infectiozitatii sau a PrP^EST,
NT = netestat,
? = rezultate discutabile sau incerte.

Categoria A: Tesuturi cu infectiozitate ridicatã


 ┌──────────────────────┬──────────────────────────┬──────────────────────────┐
 │                      │         Bovine           │      Oi şi capre         │
 │       Tesuturi       ├──────────────────────────┼──────────────────────────┤
 │                      │           ESB            │         Scrapie          │
 │                      ├───────────────┬──────────┼───────────────┬──────────┤
 │                      │Infectiozitate │ PrP^EST  │Infectiozitate │ PrP^EST  │
 │                      │       *1)     │          │       *1)     │          │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Creier                │ +             │ +        │ +             │ +        │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Maduva spinarii       │ +             │ +        │ +             │ +        │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Retina, nerv optic    │ +             │ NT       │ NT            │ +        │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Ganglioni rahidieni   │ +             │ NT       │ NT            │ +        │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Ganglioni trigeminali │ +             │ NT       │ NT            │ +        │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Hipofiza *1)          │ -             │ NT       │ +             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Dura mater *2)        │ NT            │ NT       │ NT            │ NT       │
 ├──────────────────────┴───────────────┴──────────┴───────────────┴──────────┤
 𗈕. Dozarile biologice de infectiozitate a tesuturilor bovine au fost efec-  │
 │tuate fie pe bovine, fie pe soareci (sau amândouã); şi majoritatea dozarilor│
 │biologice de infectiozitate a tesuturilor de oaie şi/sau capra au fost      │
 │efectuate numai pe soareci. În ceea ce priveşte oile şi caprele, nu toate   │
 │rezultatele sunt concordante la amândouã speciile.                          │
 ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
 𗈖. Nu s-au raportat date experimentale privind infectiozitatea la hipofiza  │
 │sau dura-mater umane, dar resturi de dura-mater de cadavru şi hormonii de   │
 │creştere derivati de la hipofize de cadavru au transmis maladia la zeci de  │
 │persoane, de aceea hipofiza şi dura-mater trebuie sa fie incluse în catego- │
 │ria tesuturilor cu risc ridicat.                                            │
 └────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Categoria B: Tesuturi cu infectiozitate scãzutã


 ┌──────────────────────┬──────────────────────────┬──────────────────────────┐
 │                      │         Bovine           │      Oi şi capre         │
 │       Tesuturi       ├──────────────────────────┼──────────────────────────┤
 │                      │           ESB            │         Scrapie          │
 │                      ├───────────────┬──────────┼───────────────┬──────────┤
 │                      │Infectiozitate │ PrP^EST  │Infectiozitate │ PrP^EST  │
 │                      │       *1)     │          │       *1)     │          │
 ├──────────────────────┴───────────────┴──────────┴───────────────┴──────────┤
 │Sistemul nervos periferic                                                   │
 ├──────────────────────┬───────────────┬──────────┬───────────────┬──────────┤
 │Nervi periferici      │ -             │ NT       │ +             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Plexuri enterice      │ NT            │ +        │ NT            │ +        │
 ├──────────────────────┴───────────────┴──────────┴───────────────┴──────────┤
 │Tesuturi limforeticulare                                                    │
 ├──────────────────────┬───────────────┬──────────┬───────────────┬──────────┤
 │Splina                │ -             │ -        │ +             │ +        │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Ganglioni limfatici   │ -             │ -        │ +             │ +        │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Amigdale              │ +             │ NT       │ +             │ +        │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Membrana nictitanta   │ NT            │ -        │ NT            │ +        │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Timus                 │ -             │ NT       │ +             │ NT       │
 ├──────────────────────┴───────────────┴──────────┴───────────────┴──────────┤
 │Tub digestiv                                                                │
 ├──────────────────────┬───────────────┬──────────┬───────────────┬──────────┤
 │Esofag                │ -             │ NT       │ NT            │ +        │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Pre-stomac *2) (numai │ -             │ NT       │ NT            │ +        │
 │pentru rumegatoare)   │               │          │               │          │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Stomac/abomasum *2)   │ -             │ NT       │ NT            │ +        │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Duoden                │ -             │ NT       │ NT            │ +        │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Jejun                 │ -             │ NT       │ NT            │ +        │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Ileon *3)             │ +             │ +        │ +             │ +        │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Intestin gros         │ -             │ NT       │ +             │ +        │
 ├──────────────────────┴───────────────┴──────────┴───────────────┴──────────┤
 │Tesuturi reproducatoare                                                     │
 ├──────────────────────┬───────────────┬──────────┬───────────────┬──────────┤
 │Placenta              │ -             │ NT       │ +             │ +        │
 ├──────────────────────┴───────────────┴──────────┴───────────────┴──────────┤
 │Alte tesuturi                                                               │
 ├──────────────────────┬───────────────┬──────────┬───────────────┬──────────┤
 │Plaman *)             │ -             │ NT       │ -             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Ficat                 │ -             │ NT       │ +             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Rinichi *)            │ -             │ -        │ -             │ -        │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Glanda suprarenala    │ NT            │ NT       │ +             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Pancreas              │ -             │ NT       │ +             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Maduva osoasa         │ +             │ NT       │ +             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Vase sanguine         │ -             │ NT       │ NT            │ +        │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Mucoasa olfactiva     │ -             │ NT       │ +             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Tesut gingival *)     │ NT            │ NT       │ NT            │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Glanda salivara       │ -             │ NT       │ +             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Cornee *4) *)         │ NT            │ NT       │ NT            │ NT       │
 ├──────────────────────┴───────────────┴──────────┴───────────────┴──────────┤
 │Lichide organice                                                            │
 ├──────────────────────┬───────────────┬──────────┬───────────────┬──────────┤
 │Lichid cefalo-rahidian│ -             │ NT       │ +             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Sânge *5)             │ -             │ NT       │ +             │ -        │
 ├──────────────────────┴───────────────┴──────────┴───────────────┴──────────┤
 │*1) Limitat la ileonul distal la bovine.                                    │
 ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │*2) Stomacul rumegatoarelor (reticulum, rumen şi omasum) este de consum     │
 │curent ca şi stomacul veritabil (abomasum). Abomasumul bovinelor (şi uneori │
 │al oilor) este şi o sursa de cheag.                                         │
 ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │*3) La bovine şi la oi, numai ileonul distal face obiectul dozarilor bio-   │
 │logice de infectiozitate.                                                   │
 ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │*4) Deoarece numai unul sau doua cazuri de MCJ au fost în mod plauzibil     │
 │atribuite transplantului de cornee dintre sutele de mii de primitori, cor-  │
 │neea se claseaza în categoria tesuturilor cu risc scãzut; determinarile     │
 │efectuate pe alte tesuturi ale camerei anterioare (cristalinul, umoarea     │
 │apoasa, irisul, conjunctivita) au dat rezultate negative atât pentru vMCJ   │
 │cat şi pentru alte EST, nicio dovada epidemiologica nu a permis asocierea   │
 │acestora cu transmiterea iatrogena a maladiei.                              │
 ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │*5) Primele raportari asupra transmiterii maladiei la rozatoare prin sangele│
 │pacientilor afectaţi cu sMCJ nu au fost confirmate, iar evaluarea ansamblului
 │de date experimentale şi epidemiologice referitoare la transmiterea de EST  │
 │prin sânge, compuşi din sânge sau produse plasmatice terapeutice nu sugereaza
 │transmiterea prin sangele pacientilor afectaţi de o forma "clasica" de EST. │
 │Datele acumulate nu sunt suficiente pentru a se putea face aceasi afirmatie │
 │referitoare la sangele pacientilor afectaţi de vMCJ. Sangele fetal al vite- │
 │lului nu conţine nicio infectiozitate detectata, dar la oile genotipic sus- │
 │ceptibile la scrapia naturala sau ESB indusa experimental, transfuzia de mari
 │cantitãţi de sânge a permis transmiterea maladiei la oile sanatoase. Infec- │
 │tiozitatea a fost de asemenea demonstrata în studii pe tulpini de EST adap- │
 │tate la rozatoare.                                                          │
 ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │* Aceste tesuturi au fost clasate în categoria B; tesuturi cu infectiozitate│
 │scãzutã, deoarece infectiozitatea şi/sau PrP^EST fost decelata în MCJ umanã │
 │(vMCJ sau alta).                                                            │
 └────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Categoria C: Tesuturi fãrã infectiozitate detectabila


 ┌──────────────────────┬──────────────────────────┬──────────────────────────┐
 │                      │         Bovine           │      Oi şi capre         │
 │       Tesuturi       ├──────────────────────────┼──────────────────────────┤
 │                      │           ESB            │         Scrapie          │
 │                      ├───────────────┬──────────┼───────────────┬──────────┤
 │                      │Infectiozitate │ PrP^EST  │Infectiozitate │ PrP^EST  │
 │                      │       *1)     │          │       *1)     │          │
 ├──────────────────────┴───────────────┴──────────┴───────────────┴──────────┤
 │Tesuturi reproducatoare                                                     │
 ├──────────────────────┬───────────────┬──────────┬───────────────┬──────────┤
 │Testicule             │ -             │ NT       │ -             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Prostata/Epididim/    │ -             │ NT       │ -             │ NT       │
 │Vezica seminala       │               │          │               │          │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Sperma                │ -             │ NT       │ NT            │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Ovar                  │ -             │ NT       │ -             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Uter (negravid)       │ -             │ NT       │ -             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Lichide placentare    │ -             │ NT       │ NT            │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Fetus *1)             │ -             │ NT       │ -             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Embrion *1)           │ -             │ NT       │ ?             │ NT       │
 ├──────────────────────┴───────────────┴──────────┴───────────────┴──────────┤
 │Tesuturi musculo-scheletice                                                 │
 ├──────────────────────┬───────────────┬──────────┬───────────────┬──────────┤
 │Os                    │ -             │ NT       │ NT            │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Muschi scheletic *2)  │ -             │ NT       │ -             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Limba                 │ -             │ NT       │ NT            │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Inima/ pericard       │ -             │ NT       │ -             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Tendon                │ -             │ NT       │ NT            │ NT       │
 ├──────────────────────┴───────────────┴──────────┴───────────────┴──────────┤
 │Alte tesuturi                                                               │
 ├──────────────────────┬───────────────┬──────────┬───────────────┬──────────┤
 │Trahee                │ -             │ NT       │ NT            │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Piele                 │ -             │ NT       │ -             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Tesut adipos          │ -             │ NT       │ NT            │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Glanda tiroida        │ NT            │ NT       │ -             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Glanda mamara/ uger   │ -             │ NT       │ NT            │ NT       │
 ├──────────────────────┴───────────────┴──────────┴───────────────┴──────────┤
 │Lichide organice, secreatii şi excretii                                     │
 ├──────────────────────┬───────────────┬──────────┬───────────────┬──────────┤
 │Lapte *3)             │ -             │ NT       │ -             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Colostru *4)          │ NT            │ NT       │ -             │ -        │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Sânge cordonal        │ -             │ NT       │ NT            │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Saliva                │ NT            │ NT       │ -             │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Transpiratie          │ NT            │ NT       │ NT            │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Lacrimi               │ NT            │ NT       │ NT            │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Mucus nazal           │ NT            │ NT       │ NT            │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Urina *4) *5)         │ -             │ NT       │ NT            │ NT       │
 ├──────────────────────┼───────────────┼──────────┼───────────────┼──────────┤
 │Fecale                │ -             │ NT       │ -             │ NT       │
 ├──────────────────────┴───────────────┴──────────┴───────────────┴──────────┤
 │ *1) Embrionii proveniţi de la bovinele afectate de ESB nu au transmis ma-  │
 │ladia la soareci, dar pe tesuturile fetale ale viteilor nu s-a efectuat     │
 │nicio alta determinare de infectiozitate decât cele de sânge (dozare biolo- │
 │gica negativa la soarece). Viteii nãscuţi din vaci care au primit embrioni  │
 │proveniţi de la bovine afectate de ESB au supravietuit pe perioade de obser-│
 │vare de pana la şapte ani, iar examinarea creierelor atât ale vacilor nea-  │
 │fectate, cat şi ale viteilor acestora, nu a evidenţiat encefalopatia spongi-│
 │forma nici PrP^EST.                                                         │
 ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │ *2) Inocularea pe calea intracerebrala a omogenatelor de muschi nu a trans-│
 │mis maladia la: 1) primate, de la oameni afectaţi de sMCJ; 2) soareci sau   │
 │bovine, de la bovine afectate cu ESB; 3) soareci, de la oi şi capre cu scra-│
 │pie naturala sau indusa experimental. Totuşi, rapoarte mai vechi descriu    │
 │cazuri izolate de transmitere din tesut muscular de capra şi hamster, iar un│
 │studiu mai recent descrie o transmitere din muschi de soareci de tip salbatic
 │şi de tip transgenic, dar deoarece fiecare dintre aceste studii au fost     │
 │conduse cu tulpini EST care au suferit mai multe pasaje, relevanta lor refe-│
 │ritoare la maladia naturala rãmâne nedeterminatã. Un raport recent referitor│
 │la un caz uman descrie un pacient afectat de MCJ şi care prezintã o miozita │
 │de includere cu prezenta din abundenta a PrP^EST în muschiul afectat. Dupã  │
 │numeroase deliberãri, comitetul a decis totuşi sa menţinã muschiul în câte- │
 │goria de tesuturi "fãrã infectiozitate detectata", pana când vor deveni     │
 │disponibile mai multe informaţii despre infectiile naturale necomplicate.   │
 ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │ *3) Dovada ca infectiozitatea nu este prezenta în lapte figureazã în: ob-  │
 │servatiile epidemiologice tempo-spatiale, care nu au permis detectarea trans-
 │miterii materne; observaţiile clinice efectuate pe mai mult de o suta de    │
 │viţei alaptati de vaci infectate şi care nu au dezvoltat ESB; şi observaţiile
 │experimentale care arata ca administrarea intracerebrala sau orala la soareci
 │a laptelui de la vacile infectate nu a dus la transmiterea maladiei. În pre-│
 │zent se efectueazã experimentele care constau din concentrarea unui volum   │
 │mare de lapte provenit de la vaci infectate experimental şi testarea acestuia
 │pentru a se determina prezenta PrP^EST.                                     │
 ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │ *4) Cazurile izolate de transmitere a infectiozitatii MCJ prin sânge cor-  │
 │donal, colostru şi urina umanã nu au fost niciodatã confirmate şi sunt      │
 │considerate improbabile.                                                    │
 ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │ *5) Un tip de PrP care nu a fost niciodatã semnalat anterior, intitulat    │
 │PrP^U, a fost identificat în urina pacientilor afectaţi de MCJ sporadica şi │
 │familialã, dar semnificatia acestuia referitoare la riscul de transmitere   │
 │urmeazã de a fi determinata.                                                │
 └────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

------------

Newsletter GRATUIT

Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email

Tags: Monitorul Oficial, Acte Monitorul Oficial, Ordin, Ministerul Sanatatii Publice, ORDIN nr. 1.201 din 2 octombrie 2006

Comentarii

Fii primul care comenteaza.

MonitorulJuridic.ro este un proiect:

Atentie, Juristi!

5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR

Legea GDPR a modificat Contractele, Cererile sau Notificarile obligatorii

Va oferim Modele de Documente conform GDPR + Clauze speciale

Descarcati GRATUIT Raportul Special "5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR"